CN1274349A - 制备三唑啉硫酮衍生物的方法 - Google Patents

制备三唑啉硫酮衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1274349A
CN1274349A CN98809960A CN98809960A CN1274349A CN 1274349 A CN1274349 A CN 1274349A CN 98809960 A CN98809960 A CN 98809960A CN 98809960 A CN98809960 A CN 98809960A CN 1274349 A CN1274349 A CN 1274349A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbon atom
group
substituting group
chloro
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN98809960A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1137104C (zh
Inventor
M·尧特拉特
D·埃尔德曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of CN1274349A publication Critical patent/CN1274349A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1137104C publication Critical patent/CN1137104C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

在一种新的制备其中R1和R2具有说明书所给出的含义的式(Ⅰ)的三唑啉硫酮衍生物的方法中，将式(Ⅱ)的三唑衍生物与硫在非质子极性稀释剂存在下在140—160℃的温度下反应。选择各反应组分的量使得就每摩尔式(Ⅱ)的三唑衍生物而言存在6—15摩尔的硫。在反应期间将空气通过反应混合物。

Description

制备三唑啉硫酮衍生物的方法
本发明涉及制备三唑啉硫酮衍生物的新方法，已知所述三唑啉硫酮衍生物是具有杀微生物活性、特别是杀真菌活性的活性化合物。
已知三唑啉硫酮衍生物可以通过如下方法制备：将相应的三唑衍生物依次与强碱和硫反应然后将其水解(参见WO-A96-16048)。该方法的收率很好。但是，该方法的缺点是其所需的反应条件在工业规模难以保持。这样，例如，使用丁基锂作为碱不仅非常昂贵，而且需要及其复杂的安全措施。
此外，已知三唑啉硫酮衍生物可以通过如下方法制备：将相应的三唑衍生物直接与硫在高温下反应(参见WO-A96-16048)。但是，该方法的缺点是只能以相对较低的收率得到所需产物。
现已发现，式(I)的三唑啉硫酮衍生物
Figure A9880996000041
其中
R1和R2相同或不同，分别表示任选被取代的烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳基链烯基、任选被取代的芳氧基烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，
可以通过将式(II)的三唑衍生物
其中
R1和R2分别如上所定义，
与硫在非质子极性稀释剂存在下在140-160℃的温度下反应制备，
其中选择反应组分的量使得就每摩尔式(II)的三唑衍生物而言存在6-15摩尔的硫，
并且在反应期间使空气通过反应混合物。
极其出人意料的是，本发明的方法可以以比现有技术的方法高得多的收率或在简单得多的条件下制备式(I)的三唑啉硫酮衍生物。
本发明的方法具有许多优点。正如以上所提到的，可以以高收率合成式(I)的三唑啉硫酮衍生物。此外，所需的原料和反应物可以通过简单的方法制备并且可以大量获得。最后，另一个优点是，可以毫无困难地进行各反应步骤和分离反应产物。
如果使用2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯-苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇作为原料并将其与十倍摩尔量的硫粉在二甲基甲酰胺存在下在150℃反应，则本发明方法的过程可以用如下反应流程来说明。
式(II)是对进行本发明方法时所需的原料三唑衍生物的一般定义。优选使用如下式(II)化合物，其中
R1表示1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中，这些烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷氧基、在烷氧基部分有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基和3-7个碳原子的环烷基，
或者
表示2-6个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷氧基和3-7个碳原子的环烷基，
或者
表示3-7个碳原子的环烷基，其中，这些环烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、氰基和1-4个碳原子的烷基，
或者
表示在芳基部分有6-10个碳原子并且在直链或支链烷基部分有1-4个碳原子的芳烷基，其中的芳基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示在芳基部分有6-10个碳原子并且在链烯基部分有2-4个碳原子的芳基链烯基，其中的芳基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示在芳基部分有6-10个碳原子并且在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的芳氧基烷基，其中的芳基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示6-10个碳原子的芳基，其中这些基团中的每一个都可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示含有1-3个杂原子如氮、硫和/或氧的任选地与苯环稠合的5或6元杂芳族基团，其中，这些基团可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的羟基烷基、3-8个碳原子的羟基炔基、1或2个碳原子的烷氧基、1或2个碳原子的烷硫基、各含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子如氟或氯原子的卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷硫基、甲酰基、在各烷氧基部分含有1或2个碳原子的二烷氧基甲基、2-4个碳原子的酰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-3个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
R2表示1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中，这些烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷氧基、在烷氧基部分有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基和3-7个碳原子的环烷基，
或者
表示2-6个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷氧基和3-7个碳原子的环烷基，
或者
表示3-7个碳原子的环烷基，其中，这些环烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、氰基和1-4个碳原子的烷基，
或者
表示在芳基部分有6-10个碳原子并且在直链或支链烷基部分有1-4个碳原子的芳烷基，其中的芳基部分都可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示在芳基部分有6-10个碳原子并且在链烯基部分有2-4个碳原子的芳基链烯基，其中的芳基部分都可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示在芳基部分有6-10个碳原子并且在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的芳氧基烷基，其中的芳基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示6-10个碳原子的芳基，其中这些基团中的每一个都可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示含有1-3个杂原子如氮、硫和/或氧的任选地与苯环稠合的5或6元杂芳族基团，其中，这些基团可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的羟基烷基、3-8个碳原子的羟基炔基、1或2个碳原子的烷氧基、1或2个碳原子的烷硫基、各含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子如氟或氯原子的卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷硫基、甲酰基、在各烷氧基部分含有1或2个碳原子的二烷氧基甲基、2-4个碳原子的酰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-3个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基。
特别优选使用如下式(II)的三唑衍生物，其中
R1表示1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中，这些烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、在烷氧基部分有1-2个碳原子的烷氧基亚氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示2-5个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示3-6个碳原子的环烷基，其中，这些环烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基，
或者
表示在直链或支链烷基部分有1-4个碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在链烯基部分有2-4个碳原子的苯基链烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示可以被相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其中，这些基团可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、羟甲基、羟乙基、含有4-6个碳原子的羟基炔基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基、甲酰基、二甲氧基甲基、乙酰基和丙酰基，
R2表示1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中，这些烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、在烷氧基部分有1-2个碳原子的烷氧基亚氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示2-5个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示3-6个碳原子的环烷基，其中，这些环烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基，
或者
表示在直链或支链烷基部分有1-4个碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在链烯基部分有2-4个碳原子的苯基链烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示可以被相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其中，这些基团可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、羟甲基、羟乙基、含有4-6个碳原子的羟基炔基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基、甲酰基、二甲氧基甲基、乙酰基和丙酰基。
非常特别优选使用如下式(II)的三唑衍生物，其中
R1表示正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其中，这些基团均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示2-5个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示1-甲基-环己基、环己基、1-氯-环丙基、1-氟-环丙基、1-甲基-环丙基、1-氰基-环丙基、环丙基、1-甲基-环戊基或1-乙基-环戊基，
或者
表示在直链或支链烷基部分有1-2个碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在链烯基部分有2-4个碳原子的苯基链烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示可以被相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其中，这些基团可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、羟甲基、羟乙基、含有4-6个碳原子的羟基炔基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基、甲酰基、二甲氧基甲基、乙酰基和丙酰基，
R2表示正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其中，这些基团均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示2-5个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示1-甲基-环己基、环己基、1-氯-环丙基、1-氟-环丙基、1-甲基-环丙基、1-氰基-环丙基、环丙基、1-甲基-环戊基或1-乙基-环戊基，
或者
表示在直链或支链烷基部分有1-2个碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在链烯基部分有2-4个碳原子的苯基链烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示可以被相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其中，这些基团可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、羟甲基、羟乙基、含有4-6个碳原子的羟基炔基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基、甲酰基、二甲氧基甲基、乙酰基和丙酰基。
式(II)的三唑衍生物是已知的或者可以通过已知的方法制备(参见EP-A-0015756、EP-A-0040345、EP-A-0052424、EP-A-0061835、EP-A-0297345和EP-A-0470463)。
当进行本发明的方法时，硫一般以粉末形式使用。
进行本发明方法的适宜的稀释剂是所有常用的非质子极性有机溶剂。优选使用酰胺如二甲基甲酰胺，还有N-烷基吡咯烷酮如N-辛基吡咯烷酮和N-十二烷基吡咯烷酮，以及还有N-烷基己内酰胺如N-甲基己内酰胺和N-辛基己内酰胺。
当进行本发明的方法时，反应温度可以在一定的范围内变化。通常，反应在140℃-160℃的温度下进行，优选在150℃-160℃之间进行。
本发明的方法一般在常压下进行。然而，也可以在升高的压力下进行本发明的方法。
当进行本发明的方法时，对于每摩尔式(II)的三唑衍生物，通常使用6-15摩尔、优选8-13摩尔的硫。在反应期间，将空气流通过反应混合物。通过常规的方法进行后处理。通常，将反应混合物过滤，然后减压浓缩，剩下的残留物溶于微与水混溶的有机溶剂中，洗涤有机相，干燥并浓缩。可以通过常规方法如通过色谱法或重结晶法除去可能存在于所得产物中的任何杂质。
可以按照本发明方法制备的三唑啉硫酮衍生物可以以下式的“硫酮”的形式存在
Figure A9880996000171
或以下式互变异构的“硫醇”的形式存在
Figure A9880996000172
为了简便，在每种情况下仅给出“硫酮”的形式。
可以按照本发明方法制备的三唑啉硫酮衍生物是具有杀微生物、特别是杀真菌活性的活性化合物(参见WOA96-16048)。
以下通过实施例说明本发明的方法。
制备实施例
实施例1
搅拌下，将50g(0.16mol)[2-(1-氯-环丙基)-3-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、50g(1.6mol)硫粉和100ml二甲基甲酰胺于150℃加热16小时。在此期间，将一个连续的空气流通过反应混合物，然后将反应混合物冷却至室温并过滤。将过滤残留物用100ml二甲基甲酰胺洗涤。合并有机相，减压浓缩，剩余的残留物用已经加热到60℃的甲苯洗涤三次，每次用甲苯100ml。合并有机相，先用100ml 10％的盐酸水溶液洗涤，然后用10％的氢氧化钠水溶液洗涤三次，每次用100ml。将合并后的碱水相再用甲苯萃取一次。用硫酸钠干燥合并后的有机相，然后减压浓缩。得到6.8g产物，根据HPLC分析，该产物含有83.5％2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇。
将碱水相通过加入50ml浓盐酸酸化，然后用温热的甲苯萃取三次，每次用甲苯100ml。用硫酸钠干燥合并后的有机相，然后减压浓缩至大约40ml的体积。冷却和接种后，过滤出结晶出来的黄色固体。得到41.2g产物。根据HPLC分析，该产物含有91.4％2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-硫酮-1-基)-丙-2-醇。因此，计算的收率为理论量的75％。
比较实施例
实施例A
Figure A9880996000181
-20℃下，将3.12g(10mmol)2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇和45ml无水四氢呋喃的混合物与8.4ml(21mmol)正丁基锂的己烷溶液混合并于0℃搅拌30分钟。然后，将反应混合物冷却至-70℃，与0.32g(10mmol)硫粉混合并于-70℃搅拌30分钟。将混合物升温至-10℃，与冰水混合并加入稀硫酸调至pH5。将混合物反复用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。由此得到3.2g产物，根据气相色谱分析，该产物含有95％2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-硫酮-1-基)-丙-2-醇。用甲苯重结晶后，该物质的熔点为138-139℃。
实施例B
Figure A9880996000191
搅拌下，将3.12g(10mmol)2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇、0.96g(30mmol)硫粉和20ml无水N-甲基吡咯烷酮于200℃加热44小时。然后将反应混合物减压(0.2毫巴)浓缩。将得到的粗产物(3.1g)用甲苯重结晶。由此得到0.7g(理论产量的20％)固体状2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-硫酮-1-基)-丙-2-醇，熔点138-139℃。

Claims (4)

1.制备式(I)的三唑啉硫酮衍生物的方法
其中
R1和R2相同或不同，分别表示任选被取代的烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳基链烯基、任选被取代的芳氧基烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，
其特征在于，将式(II)的三唑衍生物
其中
R1和R2分别如上所定义，
与硫在非质子极性稀释剂存在下在140-160℃的温度下反应制备，
其中选择反应组分的量使得就每摩尔式(II)的三唑衍生物而言存在6-15摩尔的硫，
并且在反应期间使空气通过反应混合物。
2.权利要求1的方法，其特征在于，所用的非质子极性稀释剂是酰胺、N-烷基吡咯烷酮或N-烷基己内酰胺。
3.权利要求1的方法，其特征在于，反应在150-160℃的温度下进行。
4.权利要求1的方法，其特征在于，所用的原料是下式的2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇：
CNB988099608A 1997-10-10 1998-09-26 制备三唑啉硫酮衍生物的方法 Expired - Lifetime CN1137104C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19744706A DE19744706A1 (de) 1997-10-10 1997-10-10 Verfahren zur Herstellung von Triazolinthion-Derivaten
DE19744706.6 1997-10-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1274349A true CN1274349A (zh) 2000-11-22
CN1137104C CN1137104C (zh) 2004-02-04

Family

ID=7845102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB988099608A Expired - Lifetime CN1137104C (zh) 1997-10-10 1998-09-26 制备三唑啉硫酮衍生物的方法

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6172236B1 (zh)
EP (1) EP1021419B1 (zh)
JP (1) JP4004226B2 (zh)
KR (1) KR100572033B1 (zh)
CN (1) CN1137104C (zh)
AT (1) ATE255566T1 (zh)
AU (1) AU9747298A (zh)
BR (1) BR9812873B1 (zh)
DE (2) DE19744706A1 (zh)
DK (1) DK1021419T3 (zh)
ES (1) ES2209214T3 (zh)
HU (1) HU229236B1 (zh)
IL (1) IL135004A (zh)
MX (1) MX221930B (zh)
WO (1) WO1999019307A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102177142A (zh) * 2008-10-07 2011-09-07 巴斯夫欧洲公司 三唑和咪唑化合物、其应用和含有它们的试剂
CN102177143A (zh) * 2008-10-07 2011-09-07 巴斯夫欧洲公司 三唑和咪唑化合物、其应用和含有它们的试剂
CN108546251A (zh) * 2018-04-02 2018-09-18 安徽久易农业股份有限公司 丙硫菌唑的新晶型
CN110981822A (zh) * 2019-11-27 2020-04-10 海利尔药业集团股份有限公司 一种丙硫菌唑ⅰ型晶型的制备方法

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19917617A1 (de) * 1999-04-19 2000-10-26 Bayer Ag -(-)Enantiomeres des 2-[2-(1-Chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlorphenyl) 2-hydroxy-propyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol-3-thions
DE10233171A1 (de) * 2002-07-22 2004-02-12 Bayer Cropscience Ag Kristallmodifikation II des 2-[2-(Chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-propyl]-2,4dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-thions
WO2011069912A1 (de) 2009-12-07 2011-06-16 Basf Se Triazolverbindungen, ihre verwendung sowie sie enthaltende mittel
WO2011069916A1 (de) 2009-12-08 2011-06-16 Basf Se Triazolverbindungen, ihre verwendung als fungizide sowie sie enthaltende mittel
WO2011069894A1 (de) 2009-12-08 2011-06-16 Basf Se Triazolverbindungen, ihre verwendung sowie sie enthaltende mittel
CN102753536A (zh) 2009-12-18 2012-10-24 巴斯夫欧洲公司 制备三唑啉硫酮衍生物及其中间体的方法
AR080525A1 (es) 2010-03-16 2012-04-11 Basf Se Un proceso usando reactivos de grignard
EP2621922A1 (en) 2010-09-30 2013-08-07 Basf Se A process for the synthesis of thio-triazolo-group containing compounds
WO2012146535A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Basf Se Process for the preparation of 2-substituted 2,4-dihydro-[1,2,4]triazole-3-thiones
WO2012146598A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Basf Se Process for the preparation of 2-substituted 4-amino-2,4-dihydro-[1,2,4]triazole-3-thiones
JP2016522800A (ja) 2013-04-12 2016-08-04 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 新規トリアゾリンチオン誘導体
MX2017014848A (es) 2015-05-18 2018-04-20 Viamet Pharmaceuticals Nc Inc Compuestos antifungicos.
BR112019005668A2 (pt) 2016-09-22 2019-06-04 Bayer Ag novos derivados de triazol
CN110267952A (zh) 2017-02-08 2019-09-20 拜耳公司 三唑硫酮衍生物
CN109851568B (zh) * 2019-02-22 2020-07-28 河北诚信集团有限公司 一种丙硫菌唑的提纯方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19528046A1 (de) * 1994-11-21 1996-05-23 Bayer Ag Triazolyl-Derivate
DE19620590A1 (de) * 1996-05-22 1997-11-27 Bayer Ag Sulfonyl-mercapto-triazolyl-Derivate

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102177142A (zh) * 2008-10-07 2011-09-07 巴斯夫欧洲公司 三唑和咪唑化合物、其应用和含有它们的试剂
CN102177143A (zh) * 2008-10-07 2011-09-07 巴斯夫欧洲公司 三唑和咪唑化合物、其应用和含有它们的试剂
CN108546251A (zh) * 2018-04-02 2018-09-18 安徽久易农业股份有限公司 丙硫菌唑的新晶型
WO2019192246A1 (zh) * 2018-04-02 2019-10-10 安徽久易农业股份有限公司 丙硫菌唑的新晶型
CN110981822A (zh) * 2019-11-27 2020-04-10 海利尔药业集团股份有限公司 一种丙硫菌唑ⅰ型晶型的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1021419A1 (de) 2000-07-26
MXPA00003440A (es) 2000-11-01
AU9747298A (en) 1999-05-03
JP4004226B2 (ja) 2007-11-07
HU229236B1 (en) 2013-10-28
KR20010030844A (ko) 2001-04-16
EP1021419B1 (de) 2003-12-03
KR100572033B1 (ko) 2006-04-18
DE59810363D1 (de) 2004-01-15
IL135004A (en) 2004-12-15
DE19744706A1 (de) 1999-04-15
HUP0004852A2 (hu) 2001-05-28
ATE255566T1 (de) 2003-12-15
US6172236B1 (en) 2001-01-09
HUP0004852A3 (en) 2002-02-28
CN1137104C (zh) 2004-02-04
BR9812873B1 (pt) 2009-01-13
BR9812873A (pt) 2000-08-08
WO1999019307A1 (de) 1999-04-22
MX221930B (es) 2004-08-03
DK1021419T3 (da) 2004-04-13
IL135004A0 (en) 2001-05-20
ES2209214T3 (es) 2004-06-16
JP2001519417A (ja) 2001-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1137104C (zh) 制备三唑啉硫酮衍生物的方法
CN1121397C (zh) 制备三唑啉硫酮衍生物的方法
CN1137103C (zh) 制备三唑啉硫酮衍生物的方法
CN100338029C (zh) 2－卤代酰基－3－氨基－丙烯酸－衍生物的制备方法
CN1178924C (zh) 制备三唑啉硫酮衍生物的方法
CN1279683A (zh) 8－甲氧基－喹诺酮羧酸类的制备方法
CN1024347C (zh) 具有苯并噻唑支链的氧代2，3-二氮杂萘基乙酸的制备方法
CN1052979C (zh) 恩丹西酮的制备方法
CN1174961C (zh) 制备三唑啉酮所用的中间体及其制备方法
CN1847218A (zh) 羟基萘二甲酸酰肼及其衍生物和制备它们的方法
CN1104639A (zh) 1-取代的5(4ii)-四唑啉酮的制备方法
CN1041092C (zh) 5-烷氧基〔1,2,4〕三唑并〔1,5,-c〕嘧啶-2(3h)-硫酮及其应用
CN1030911A (zh) 制备喹诺酮羧酸的方法
CN1147475C (zh) 抗疟疾药物的制备方法
CN1533378A (zh) 制备喹唑啉的方法
CN1136218C (zh) 制备3-(取代的苯基)-5-(噻吩基或呋喃基)-1,2,4-三唑的方法以及在其中使用的新中间体
CN1106009A (zh) 咪唑并吡啶类衍生物的制备方法
CN1023480C (zh) 3-芳基-5-烷硫基-4h-1，2，4-三唑衍生物的制备方法
CN1812959A (zh) 制备二氟乙酰乙酸烷基酯的方法
CN1084738C (zh) 1,3－二取代2－硝基胍的制备方法
CN1052484C (zh) 2,2'-二硫双(5-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5,-c]嘧啶)化合物及其应用
CN1466571A (zh) 制备△1－吡咯啉的方法
CN1301696A (zh) 磺酰氨基羰基三唑啉酮盐的制造方法
CN1248576A (zh) 用羧酸制备取代的酰肼的方法
CN1243739C (zh) 制备1,3－二取代的2－硝基胍的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1032396

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH

Free format text: FORMER OWNER: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT

Effective date: 20150610

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20150610

Address after: German Monheim

Patentee after: Bayer Pharma Aktiengesellschaft

Address before: Germany Leverkusen

Patentee before: Bayer Aktiengesellschaft

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20040204

CX01 Expiry of patent term