CN1136218C - 制备3-(取代的苯基)-5-(噻吩基或呋喃基)-1,2,4-三唑的方法以及在其中使用的新中间体 - Google Patents

制备3-(取代的苯基)-5-(噻吩基或呋喃基)-1,2,4-三唑的方法以及在其中使用的新中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN1136218C
CN1136218C CNB998124990A CN99812499A CN1136218C CN 1136218 C CN1136218 C CN 1136218C CN B998124990 A CNB998124990 A CN B998124990A CN 99812499 A CN99812499 A CN 99812499A CN 1136218 C CN1136218 C CN 1136218C
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
chloro
formula
compound
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB998124990A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1324356A (zh
Inventor
M��L����ʲ
M·L·阿什
M·W·杰特勒
�Ƥ��ɭ
N·R·皮尔森
��Ī������
D·R·罗莫
С
J·W·小胡尔
�յ»�����
D·E·普德霍利兹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Corteva Agriscience LLC
Original Assignee
Dow AgroSciences LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow AgroSciences LLC filed Critical Dow AgroSciences LLC
Publication of CN1324356A publication Critical patent/CN1324356A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1136218C publication Critical patent/CN1136218C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/58—Derivatives of thiocarboxylic acids, the doubly-bound oxygen atoms being replaced by nitrogen atoms, e.g. imino-thio ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

利用硫代亚胺酸酯中间体制备具有杀虫活性的3-(取代的苯基)-5-(噻吩基或呋喃基)-1，2，4-三唑的新合成方法。

Description

制备3-(取代的苯基)-5-(噻吩基或呋喃基)-1，2，4-三唑的 方法以及在其中使用的新中间体
本发明提供了制备具有杀虫活性的3-(取代苯基)-5-(噻吩基或呋喃基)-1，2，4-三唑的新合成方法和中间体。
WO 98/47894公开了一系列具有高度活性的杀虫剂。虽然该专利申请公开了制备该化合物的合适的实验室方法，但是仍然需要可在工业上应用的制备方法。
本发明提供了制备式(1)化合物的方法
Figure C9981249900061
其中
Ar是取代苯基；
Y是O或S；
R3选自H、卤素、低级烷基、(C7-C21)直链或支链烷基、羟基、低级烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、低级链烯基、低级链炔基、卤代链烯基、CN、NO2、COR6、CO2R6、CON(R6)2、(C3-C6)环烷基、S(O)mR6、-OSO2R6、SCN、-(CH2)nR6、-CH＝CHR6、-C≡CR6、-(CH2)qOR6、-(CH2)qSR6、-(CH2)qNR6R6、-O(CH2)qR6、-S(CH2)qR6、-NR6(CH2)qR6、
Figure C9981249900062
或
Figure C9981249900064
吡啶基、取代的吡啶基、异噁唑基、取代的异噁唑基、萘基、取代的萘基、苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基、嘧啶基、取代的嘧啶基、吡唑基、或取代的吡唑基；
R4和R5独立地为H、卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN、CO2R6、CON(R6)2、或S(O)m烷基，或者
如果R4和R5是连接在相邻的碳原子上，它们可以连接以形成可被1个或2个卤素、低级烷基、低级烷氧基或卤代烷基取代的5元或6元饱和或不饱和碳环；
R6是H、低级烷基、卤代烷基、低级链烯基、低级链炔基、苯基、或取代的苯基；
m是0、1、或2；
n是1或2；
p是2-6的整数；且
q是0或1；所述方法包括下述步骤：
(a)将式(2)化合物或其酸加成盐
Figure C9981249900071
其中Ar定义同式(1)，且R7是低级烷基，与式(3)酰氯
Figure C9981249900072
其中Y、R3、R4、和R5定义同式(1)，在惰性有机溶剂中在有机碱或无机碱存在下反应，以生成式(4)加成物中间体其中Ar、Y、R3、R4、和R5定义同式(1)，并且R7是低级烷基；和
(b)任选将所述加成物中间体分离，和
(c)将所述加成物中间体与甲基肼反应，以生成式(1)化合物。
式(4)加成物中间体是新化合物，它们是本发明的重要方面。
根据使用它们来制备的终产物的所需特性而优选的加成物中间体是式(4a)所示的那些化合物，其中R1和R2独立地为F或Cl；R3、R4、和R5独立地为H、CH3、Cl或Br；和R7是低级烷基。
最优选的加成物中间体是定义如下的式(4a)化合物，其中R1是Cl，R2是F，R7是CH3，以及：(a)R3、R4、和R5各是氯；(b)R3和R4各是Br，且R5是H；或者(c)R3是CH3，R4是Cl或Br，且R5是H。
在本发明的一个优选实施方案中，提供了式(1b)化合物的制备方法，其中将式(2a)化合物或其酸加成盐其中R1和R2独立地为F或Cl，且R7是低级烷基，与式(3a)酰氯
Figure C9981249900091
其中R3、R4和R5独立地为H、CH3、Cl或Br反应以生成式(4b)加成物中间体
其中R1、R2、R3、R4、R5、和R7定义同上，
并且在分离或不分离所述式(4b)加成物中间体的情况下，将所述加成物中间体与甲基肼反应，以生成式(1b)化合物
Figure C9981249900093
其中R1、R2、R3、R4、和R5定义同上。
另一方面，本发明提供了式(2a)化合物的甲基硫酸酯盐。
Figure C9981249900094
在本文中，除非另外指出，否则所有温度都是以摄氏度给出的，并且所有百分比都是重量百分比。
术语“低级烷基”是指(C1-C6)直链烃链以及(C3-C6)支链和环状烃基。
术语“低级链烯基”和“低级链炔基”是指分别含有至少一个双键或三键的(C2-C6)直链烃链和(C3-C6)支链烃基。
术语“低级烷氧基”是指-O-低级烷基。
术语“卤代甲基”和“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的甲氧基或低级烷基。
术语“卤代甲氧基”和“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的甲基或低级烷氧基。
术语“烷氧基烷基”是指被低级烷氧基取代的低级烷基。
术语“取代的萘基”、“取代的噻吩基”、“取代的嘧啶基”、“取代的吡唑基”、“取代的吡啶基”、和“取代的异噁唑基”是指被一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代的环系：卤素、卤代(C1-C4)烷基、CN、NO2、(C1-C4)烷基、(C3-C4)支链烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、或卤代(C1-C4)烷氧基。
术语“取代的苯基”是指被一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代的苯基：卤素、(C1-C10)烷基、支链(C3-C6)烷基、卤代(C1-C7)烷基、羟基(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、卤代(C1-C7)烷氧基、苯氧基、苯基、NO2、OH、CN、(C1-C4)链烷酰基、苯甲酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、苯氧基羰基、或苯甲酰氧基。
术语“取代的苯磺酰基”是指对氯苯磺酰基和对甲苯磺酰基。
除非另外指出，否则当陈述基团可被一个或多个选自确定组的取代基取代时，取代基可独立地选自该特定组。
式(2)硫代苯甲亚胺酸烷基酯(benzthioimidates)在文献中是已知的。在本发明中它们优选以酸加成盐的形式使用。例如，可使用四氟硼酸、氯化氢、溴化氢、碘化氢等。甲基硫酸酯盐(methylsulfate salt)是优选的。
硫代亚胺酸酯可通过将相应的硫代酰胺烷基化而容易地制得，而硫代酰胺木耳可从商业渠道获得，或者可由酰胺( Phosphorus Sulfur(1985)，25(3)，297-305)或腈( Chem.-Ztg.(1980)，104(12)，365-7； J.Chem.Soc.(1952)，742； Can.J.Chem.(1985)，63，3075)制得。
酰氯(3)与亚胺酸酯(2)生成加成物(4)的反应通常是在任何惰性溶剂中在任何有机碱或无机碱存在下进行的。
式(4)化合物与甲基肼生成预期三唑的反应通常具有良好收率和高度区域专一性。《合成》Synthesis，483(1983)中给出了类似方法的上述应用的实例。至于区域专一性，可能生成的不需要的副产物是所需产物3-(取代的苯基)-5-(噻吩基或呋喃基)-1，2，4-三唑的5-(取代的苯基)-3-噻吩基或呋喃基异构体。
式(1)化合物还可如下述比较实施例所示由苯甲亚胺酸烷基酯制得。然而，已经发现，使用硫代苯甲亚胺酸烷基酯的本发明方法提供了显著提高的收率。
                     比较实施例1
简言之，用三乙胺作为酸清除剂将2-氟-6-氯苯甲亚胺酸乙酯(5)与3，4，5-三氯-2-噻吩甲酰氯(3a)在甲苯中反应。然后将未分离的假定中间体(6)与甲基肼在回流状态下反应3小时，以35％的收率获得了1-甲基-3-(2-氯-6-氟)苯基-5-(3，4，5-三氯-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑(1a)。
下面更详细地描述该合成的各步骤。A.2-氯-6-氟苯甲酰胺
使用R.Balicki和L.Kaczmarek，《合成通信》 Syn.Comm.，23，3149(1993)的方法。向装配有磁搅拌器的1L园底烧瓶中加入丙酮(60mL)、水(60mL)、2-氯-6-氟苯甲腈(14.5g，93.5mmol)、脲(22.5g，374mmol)、30％过氧化氢(42.4g，374mmol)、和碳酸钾(1.3g，9.0mmol)。将所得浆状液在室温搅拌过夜。再加入另外部分的脲(11.2g)、30％过氧化氢(41g)、丙酮(30mL)和碳酸钾(0.63g)，将该混合物再搅拌2小时。再次加入另外部分的脲(11.2g)、30％过氧化氢(41g)、丙酮(30mL)和碳酸钾(0.63g)，将该混合物搅拌过夜。将丙酮真空除去，用二氯甲烷提取该残余物，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，将溶剂真空除去，获得了15.8g(收率为97.5％)2-氯-6-氟苯甲酰胺(GC证实纯度为97％)：mp140-141℃；
1H NMR(CDCl3)d7.2-7.4(m，2H)，7.0(m，1H)，6.3(s，b，1H)，5.9(s，b，1H).B. 2-氯-6-氟苯甲亚胺酸乙酯(5)
在氮气氛下向装配有机械搅拌器、温度计、冷凝器、滴液漏斗的1L园底烧瓶中加入二氯甲烷(240mL)和2-氯-6-氟苯甲酰胺(8.65g，50mmol)。将该混合物的温度冷却至大约0℃，以使反应温度不超过0℃的速度滴加四氟硼酸三乙基氧鎓(55mL 1M溶液)。容许所得混合物变暖以在冷却的条件下搅拌1小时，移去冷却浴，混合物的温度升至室温，并在室温搅拌过夜。由于转化不完全，将该混合物冷却至5℃，再滴加11mL 1M四氟硼酸三乙基氧鎓溶液。移去冷却浴，将该混合物再搅拌24小时。将该混合物冷却至0℃，再滴加另一部分四氟硼酸三乙基氧鎓(10mL)，移去冷却浴，将该混合物在室温搅拌19小时。将温度降至0℃，滴加碳酸钾溶液(50％)。搅拌15分钟后，分离各层，用二氯甲烷洗涤水层，合并有机层，干燥(硫酸钠)，将溶剂真空除去，获得了油状物：2-氯-6-氟苯甲亚胺酸乙酯(94％)，原料(5％)。该产物不进一步纯化而直接使用。C. 由2-氯-6-氟苯甲亚胺酸乙酯(5)制备1-甲基-3-(2-氯-6-氟)苯 基-5-(3，4，5-三氯-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑(1a)
在氮气氛下向装配有磁搅拌器和冷凝器的50mL一颈园底烧瓶中加入3，4，5-三氯-2-噻吩基甲酸(0.69g，3mmol)、EDC(20mL)、亚硫酰氯(0.53g，0.32mL，4.5mmol)和几滴DMF。将该混合物回流3小时，真空除去溶剂至恒定重量。向装配有冷凝器并含有2-氯-6-氟苯甲亚胺酸乙酯(94％纯度，0.60g，3.0mmol)、三乙胺(0.10g，0.14mL，6.0mmol)和甲苯(10mL)的三颈烧瓶中滴加溶于甲苯(10mL)中的3，4，5-三氯-2-噻吩甲酰氯。将该混合物的温度升至回流点，并在该温度维持3小时。向该回流的混合物中滴加溶于甲苯中的甲基肼(0.86g，1.0mL，9mmol)。将该混合物回流1小时。将甲苯真空除去，通过柱色谱法纯化该残余物，获得了1-甲基-3-(2-氯-(3-氟)苯基-5-(3，4，5-三氯-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑(1a)：0.42g(收率为35％)，在19.1分钟的GC[Mez80]，摩尔质量395/397/399。
                      实施例1
Figure C9981249900131
简言之，用三乙胺作为酸清除剂将2-氟-6-氯硫代苯甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(2a)与3，4，5-三氯-2-噻吩甲酰氯(3a)在甲苯中反应。然后将未分离的假定中间体(4a)与甲基肼在回流状态下反应3小时，以78％的收率获得了1-甲基-3-(2-氯-6-氟)苯基-5-(3，4，5-三氯-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑(1a)。
下面更详细地描述该合成的各步骤。A. 制备2-氯-6-氟硫代苯甲酰胺
向装配有机械搅拌器、干冰冷凝器、滴液漏斗、和通向装有漂白剂的阱的出口的250mL三颈园底烧瓶中加入吡啶(45mL)、2-氯-6-氟苯甲腈(15.5g，0.1mol)、三乙胺(13.4g，18.6mL，0.133mol)、和硫化钠水合物(36.0g，0.15mol)。用冰浴将所得溶液的温度降至大约5℃。向该搅拌的浆状液中滴加浓盐酸(25.8g，0.266mol)。盐酸的加入速度使得该反应混合物的温度不超过25℃，加入时间为20分钟。移去冷却浴，将该浆状液升至室温并搅拌过夜。再向该混合物中加入40克硫化钠和50mL盐酸，并搅拌过夜。再加入40克硫化钠和50mL盐酸，将该混合物搅拌一个周末。将该混合物倒入水中(2L)，并用乙醚提取。依次用稀硫酸、水、盐水洗涤乙醚层，干燥(硫酸镁)，将溶剂真空除去，获得了16.1g粗产物，用乙酸乙酯重结晶，获得了2-氯-6-氟硫代苯甲酰胺，为浅黄色结晶：熔点为156-158℃。B. 制备2-氯-6-氟硫代苯甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(2a)
向装配有磁搅拌器的50mL三颈园底烧瓶中加入2-氯-6-氟硫代苯甲酰胺(3.78g，20mmol)和丙酮(20mL)。滴加碘甲烷(2.84g，1.24mL，20mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜，并通过HPLC(60/40乙腈/水)监测。滤除固体，用丙酮以少量多次方式洗涤，获得了2-氯-6-氟硫代苯甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐，为浅黄色固体：3.1g(收率为46.9％)：1H NMR(DMSO-d6)δ7.7(m，1H)，7.5(m，2H)，2.7(s，3H).C. 由2-氯-6-氟硫代苯甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(2a)制备1-甲基-3- (2-氯-6-氟)苯基-5-(3，4，5-三氯-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑(1a)
在氮气氛下，向装配有磁搅拌器和冷凝器的50mL一颈园底烧瓶中加入3，4，5-三氯-2-噻吩基甲酸(0.69g，3mmol)、EDC(20mL)、亚硫酰氯(0.53g，0.32mL，4.5mmol)和几滴DMF。将该混合物回流3小时，真空除去溶剂至恒定重量。向装配有冷凝器并含有2-氯-6-氟硫代苯甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.99g，3.0mmol)、三乙胺(0.20g，0.28mL，12mmol)和甲苯(20mL)的三颈烧瓶中滴加溶于甲苯(10mL)中的3，4，5-三氯-2-噻吩甲酰氯。将该混合物的温度升至回流点，并在该温度维持3小时。向该回流的混合物中滴加溶于甲苯中的甲基肼(0.86g，1.0mL，18mmol)。将该混合物回流1小时。将甲苯真空除去，通过硅胶色谱法纯化该残余物，获得了0.87g(收率为73％)，在19.1分钟的GC[Mez80]，摩尔质量395/397/399。
因此，与使用苯甲亚胺酸烷基酯而不是本发明所需的硫代苯甲亚胺酸烷基酯的方法相比，本发明方法提供了显著提高的产率(73％对35％)。
制备2-氯-6-氟硫代苯甲亚胺酸甲酯的优选方法是生成甲基硫酸酯盐。
                    实施例2
     用硫酸二甲酯制备2-氯-6-氟硫代苯甲亚胺酸甲酯
Figure C9981249900151
向装配有磁搅拌器的25mL三颈园底烧瓶中加入2-氯-6-氟硫代苯甲酰胺(1.89g，10.0mmol)和甲苯(10mL)。滴加硫酸二甲酯，使用迪安-斯达克榻分水器将该混合物在回流状态下搅拌。滤除固体，用甲苯以少量多次方式洗涤，获得了2-氯-6-氟硫代苯甲亚胺酸甲酯，为浅黄色固体：2.7g(收率为87％)：1H NMR(DMSO-d6)δ7.7(m，1H)，7.5(m，2H)，3.3(s，3H)，2.7(s，3H)，HPLC分析表明纯度为98％。
将实施例2结果与实施例1B结果比较，结果很清楚地发现实施例2有显著改善。实施例2有更高收率(87％对46％)，生成了更纯的产物(98％对96％)，并且从原始成本和处理的角度来看，实施例2使用的试剂硫酸二甲酯更为便宜。
下述实施例举例说明了包括使用甲基硫酸酯盐和分离加成物中间体的完整方法。
                      实施例3A. 2-氯-6-氟苯硫代甲酰胺
称量2-氯-6-氟苯甲腈(99.1％，62.2g，0.40mol)和三乙胺(78mL，56.6g，0.56mol)以及180mL(176.04g，2.23mol)吡啶置于装配有冷凝器和顶部电动搅拌器的1升三颈园底烧瓶中。用缓慢的氮气流吹扫该反应器并排放到13％漂白剂溶液内。将该搅拌的溶液在CCl4/干冰浴中冷却至-19℃，以0.4g/分钟的速度在液面下鼓入H2S气体(33.6g，0.99mol)，历时82分钟。在通入气体期间，溶液温度升至-11℃。将该黄绿色溶液逐渐升温至25℃，搅拌过夜，同时用缓慢的氮气流吹扫该反应器顶部空间并排放到漂白剂溶液内。将该溶液倒入1.6升冰水中，搅拌，在布氏漏斗上收集所得白色结晶，并用水洗涤。风干2小时后，将潮湿的滤饼在真空烘箱中于65℃干燥，获得了54.5g 2-氯-6-氟硫代苯甲酰胺(收率为72％重量)，熔点为155-160℃，GC面积％纯度为98.8％，并含有1.2％2-氯-6-氟苯甲腈。B. 2-氯-6-氟硫代苯甲亚胺酸甲酯甲基硫酸酯盐
将2-氯-6-氟硫代苯甲酰胺(21.9g，0.12mol)和硫酸二甲酯(12mL，16.0g，0.13mol)一起在100mL甲苯中搅拌回流2小时。将该浆状液冷却至25℃，在玻璃布氏漏斗上收集白色结晶，并用少量丙酮洗涤。减压干燥1小时后，获得了35.5g 2-氯-6-氟硫代苯甲亚胺酸甲酯甲基硫酸酯盐，熔点为147-151℃，名义收率为96％。
用冷的异丙醇将该盐样品重结晶，然后在真空烘箱中于75℃干燥，获得了白色结晶，熔点：152-157℃。元素分析结果总结在下表中。
计算值 实测值
C 34.23％ 34.47％
H 3.51％ 3.61％
N 4.44％ 4.45％
Cl 11.23％ 11.27％
S 20.31％ 20.16％
C. 2-氯-6-氟-N-[(3，4，5-三氯-2-噻吩)羰基]硫代苯甲亚胺酸甲酯
将2-氯-6-氟硫代苯甲亚胺酸酯甲基硫酸酯盐(35.5g，0.11mol)和155mL甲苯置于具有底部排放口和顶部搅拌器的1升三颈园底烧瓶中。用冰浴将该溶液冷却，向该浆状液中加入三乙胺(32mL，23.2g，0.23mol)。注意到有轻微放热。在0℃用30分钟滴加3，4，5-三氯-2-噻吩甲酰氯(30.69g，0.12mol)。冷却1小时后，移去冰浴，并将该混合物在25℃搅拌3天。将该溶液用水洗涤(2×250mL)，将甲苯蒸发，获得了41.3g黄褐色固体。将该固体用CH3CN洗涤，过滤，干燥，获得了32.8g白色固体，熔点124-126℃，产率为70.2％重量。
通过用温热的CH3CN重结晶、然后在真空烘箱中于60℃干燥3小时获得了纯化的加成物样品；熔点125-128℃。元素分析结果总结在下表中。
计算值 实测值
C 37.43％ 37.18％
H 1.45％ 1.43％
N 3.36％ 3.62％
Cl 34.00％ 34.08％
F 4.55％ 5.30％
S 15.37％ 15.64％
D. 1-甲基-3-(2-氯-6-氟)苯基-5-(3，4，5-三氯-2-噻吩基)-1H- 1，2，4-三唑
将C部分的加成物中间体(6.1g，0.0146mol)和75mL甲苯置于250mL三颈烧瓶中，并加热回流。用1小时向该回流溶液中滴加甲基肼(1.6mL，1.39g，0.0301mol)在25mL甲苯中的溶液。将该溶液再回流2小时，然后冷却至25℃，依次用碳酸钠水溶液和水洗涤，将有机相蒸发，获得了粘稠的油状残余物。GC面积％分析表明，区域异构体的比例为13.7/1，所需异构体占绝大多数。用少量CH3CN研制该油状残余物，在冰箱中于0℃冷却1小时，在布氏漏斗上收集所得白色结晶，减压干燥，获得了4.1g(70％)所需产物，熔点为128-130.5℃，GC面积％纯度为98.3％，并含有1.4％区域异构体杂质。
反应方案I中举例说明了优选的合成方法：
该方法的第一个步骤涉及制备硫代酰胺原料。在1，4-二氧杂环己烷中用硫酸二甲酯将该硫代酰胺转化成硫代亚胺酸酯。对于该转化，可使用在文献中已知的任何亚胺酸酯形成方法。可使用常用的甲基化试剂，例如甲基碘、甲基溴和硫酸二甲酯。可使用与该反应条件相容的任何常用溶剂，其中甲苯、乙腈、1，4-二氧杂环己烷、THF、和1，2-二氯乙烷是最适宜的。反应温度可以为室温-溶剂的回流温度。可将硫代亚胺酸酯以其盐的形式分离出来，或者不分离而直接用于下一步转化中。
然后用3-甲基-2-噻吩甲酰氯(“酰氯”)将该硫代亚胺酸酯酰化，以生成酰基硫代亚胺酸酯加成物。对于该转化，可使用任何已知的酰化条件。可使用任何常用的有机碱和无机碱，其中碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶和三乙胺是最适宜的。优选的溶剂包括1，4-二氧杂环己烷、THF、二氯甲烷、和1，2-二氯乙烷，然而也可使用与该反应条件相容的任何溶剂。0℃-60℃的反应温度是合适的，接近室温的温度是最适宜的。通过用水将该反应混合物稀释、并过滤然后风干来分离该酰基硫代亚胺酸酯。该酰基硫代亚胺酸酯一般足够纯，可以直接用于下述环化步骤。
通过用甲基肼处理将该酰基硫代亚胺酸酯环化成1，2，4-三唑环系。甲基肼可以直接加入或者以在相容溶剂例如水中的溶液形式加入。可使用与反应条件相容的任何溶剂，其中甲苯、1，4-二氧杂环己烷、THF、和短链醇是优选的。甲基肼可一次性加到该反应混合物中，或者用1小时时间分批加入。可在室温-所用溶剂的回流温度下进行该环化。根据所用反应条件，中间体3与其异构体副产物4的比例为6∶1-40∶1。
在80℃的环化温度下使用1，4-二氧杂环己烷以获得30∶1的异构体比例是最适宜的。后处理包括除去溶剂，然后用合适的溶剂例如95％乙醇进行结晶。或者，可用水将该反应混合物稀释并过滤，以获得中间体3。进行风干，获得了其纯度足以使其可用于下面的溴化步骤的产物。
在反应方案I中说明的最后两个步骤是将三唑3溴化以生成二溴中间体2，然后除去其中一个溴原子。可以使用在文献中已知的任何标准溴化试剂，其中Br2是最适宜的。可在25℃-溶剂的回流温度下使用2-5摩尔当量的Br2。反应时间为1小时-24小时。可使用与溴化条件相容的任何溶剂例如1，4-二氧杂环己烷、1，2-二氯乙烷、和乙酸。可通过在质子受体例如乙酸钠存在下进行该反应来将生成的HBr中和。发现使用4当量Br2在含有乙酸钠的乙酸中进行该反应是最合适的。
可将二溴类似物2分离，或者如果需要的话，可不进行分离而将其直接用于下一化学转化。在最后一个步骤中，将锌粉加到该反应混合物中以将噻吩环上的5-溴还原掉。可使用任何已知的芳香卤还原方法，但是发现锌粉是最适宜的。可使用2-3当量锌；需要额外的摩尔当量来还原未反应的Br2。该还原反应的温度为25℃-90℃。该还原具有高度选择性，并保持噻吩环的4-溴不受影响。通过用水将该反应混合物稀释、然后过滤来方便地分离出产物。
下述反应方案II中举例说明了另一优选的合成方法：
                     反应方案II
Figure C9981249900201
反应方案II中各步骤的条件如下：a)H2S/Et3N/吡啶，-20℃，b)(CH3O)2SO2，1，4-二氧杂环己烷，80℃，c)吡啶，4-溴-TAC，30℃，d)MeNHNH2/H2O，1，4-二氧杂环己烷，80℃。
在反应方案I的步骤c中使用的4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酰氯可通过在反应方案III中举例说明的方法制得：
                    反应方案III
Figure C9981249900202
反应方案III中各步骤的条件如下：e)Br2/琥珀酰亚胺，f)10％Pd/C，双(二苯基膦基丙烷)(DPPP)，0.2mol％，CO压力，EtOH，NaOAc，g)i)2 Br2/2 NaOAc/HOAc，80℃，ii)锌粉，HOAc/H2O，h)NaOH/H2O，i)SOCl2/DMF，1，2-二氯乙烷(1，2-DCE)。
反应方案III举例说明了在步骤g中使用3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯作为中间体，但是可使用3-甲基-2-噻吩甲酸的任何短链烷基酯。这些短链烷基酯包括但不限于甲酯、乙酯、丙酯或丁酯。3-甲基-2-噻吩甲酸的甲酯或乙酯是最适宜的。
本发明的一个方面是通过2-溴-3-甲基噻吩的钯催化羧化来制备3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯的新方法。
3-甲基-2-噻吩甲酸甲酯可通过2-溴-3-甲基噻吩与碳酸二甲酯进行格氏反应而制得。3-甲基-2-噻吩甲酸的甲酯或乙酯可通过用适当醇进行Fisher酯化反应而制得，或者通过将3-甲基-2-噻吩甲酰氯与适当醇反应而制得。
反应方案IV中举例说明了另一优选的实施方案：
                     反应方案IV
Figure C9981249900211
在反应方案IV中说明的实施方案的值得注意的特征包括：
1)使用硫代苯甲亚胺酸酯的甲基硫酸酯盐；
2)在各步骤中使用1，2-二氯乙烷作为溶剂；
3)该合成在不分离中间体的情况下以一锅法进行；
4)在最后步骤中加入辛烷以促进产物结晶。
在下文中详细地描述反应方案IV中的各步骤：
该方法的第一步涉及将2-氯-6-氟苯甲腈转化成硫代酰胺。对于该硫代酰胺形成反应，可使用化学文献中的任何已知方法。可使用硫化钠作为硫来源，但是已经发现使用硫化氢气体是最适宜的。所用反应温度为-35℃-50℃，其中-10℃-室温是最适宜的。可使用与该反应相容的任何常用溶剂。吡啶和乙醇是合适的。可使用任何常用胺类碱例如三乙胺。
对于接下来的3个不同化学转化，不分离两个中间体而在一个处理步骤中进行是最适宜的。如果需要的话，可分离这两个中间体并确定其特征。在第一个转化中，将2-氯-6-氟硫代苯甲酰胺转化成硫代亚胺酸甲酯。对于该转化，可使用在文献中已知的任何亚胺酸酯形成方法。可使用常用的甲基化试剂，例如甲基碘、甲基溴和硫酸二甲酯。可使用与该反应条件相容的任何常用溶剂，其中甲苯、乙腈、THF、和1，2-二氯乙烷是最适宜的。反应温度为室温-溶剂的回流温度。可将硫代亚胺酸酯以其盐的形式分离出来，或者不分离而直接用于下一转化中。
然后用3，4，5-三氯-2-噻吩甲酰氯将该硫代亚胺酸酯酰化，以生成酰化的加成物。如果需要的话，可分离该加成物并确定其特征，但是据发现不分离直接使用是最适宜的。对于该转化，可使用任何已知的酰化条件。可使用任何常用的有机碱和无机碱，其中碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶和三乙胺是最适宜的。优选的溶剂包括THF、二氯甲烷、和1，2-二氯乙烷，但是可使用与该反应条件相容的任何溶剂。0℃-60℃的反应温度是合适的，接近室温的温度是最适宜的。
最后通过用甲基肼处理将该酰化加成物环化成1，2，4-三唑环系。可采取使用肼以生成未取代三唑、然后甲基化的两步法，但是直接使用甲基肼是方便的。甲基肼可直接加入或者以在相容溶剂例如水中的溶液形式加入。可使用与反应条件相容的任何溶剂，其中甲苯、THF、和1，2-二氯乙烷是优选的。甲基肼可一次性加到该反应混合物中，或者用1小时时间分批加入。可在室温-所用溶剂的回流温度下进行该环化。根据所用反应条件，所需产物与其异构体副产物的比例为1∶4-50∶1。在70℃的环化温度下使用1，2-二氯乙烷是最适宜的，获得比例为38∶1的1-甲基-3-(2-氯-6-氟)苯基-5-(3，4，5-三氯-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑与其异构体副产物。
                          实施例4
该实施例举例说明反应方案IV的方法。A. 在吡啶/三乙胺溶剂中制备2-氯-6-氟硫代苯甲酰胺
称量2-氯-6-氟苯甲腈(99.1％，62.2g，0.40mol)和三乙胺(78mL，56.6g，0.56mol)以及180mL(176.04g，2.23mol)吡啶置于装配有冷凝器和顶部电动搅拌器的1升三颈园底烧瓶中。用缓慢的氮气流吹扫该反应器并排放到13％漂白剂溶液内。将该搅拌的溶液在CCl4/干冰浴中冷却至-19℃，以0.4g/分钟的速度在液面下鼓入H2S气体(33.6g，0.99mol)，历时82分钟。在通入气体期间，溶液温度升至-11℃。将该黄绿色溶液逐渐升温至25℃，搅拌过夜，同时用缓慢的氮气流吹扫该反应器顶部空间并排放到漂白剂溶液内。将该溶液倒入1.6升冰水中，搅拌，在布氏漏斗上收集所得白色结晶，并用水洗涤。风干2小时后，将潮湿的滤饼在真空烘箱中于65℃干燥，获得了54.5g 2-氯-6-氟硫代苯甲酰胺(收率为72％重量)，熔点为155-160℃，GC面积％纯度为98.8％，并含有1.2％2-氯-6-氟苯甲腈。B. 在乙醇/三乙胺溶剂中制备2-氯-6-氟硫代苯甲酰胺
称量2-氯-6-氟苯甲腈(99.1％，15.2g，0.10mol)和三乙胺(41mL，29.8g，0.29mol)以及54mL 95％乙醇置于装配有冷凝器和顶部电动搅拌器的1升三颈园底烧瓶中。用冰浴将该溶液冷却至0℃，并以0.2g/分钟的速度在液面下鼓入H2S气体(13.5g，0.40mol)，历时70分钟。继续用冰浴冷却2小时，然后将该烧瓶的温度逐渐升至室温。将该黄色溶液倒入置于1升锥形瓶内的426g搅拌的冰水中，在布氏漏斗上收集所得白色固体，并用水洗涤。将滤饼溶于1，2-二氯乙烷中，并用旋转蒸发仪(67℃浴)蒸发至干以确保干燥，获得了13.42g(收率为72％重量)硫代酰胺，为白色固体。C. 3，4，5-三氯-2-噻吩甲酰氯
将20.4g(0.088mol)3，4，5-三氯-2-噻吩甲酸、7.3mL(0.1mol)亚硫酰氯、0.2mL DMF和80mL 1，2-二氯乙烷的混合物加热回流3小时。加热1小时后，该反应混合物变成澄清溶液。将该混合物冷却至室温，真空浓缩，置于高度真空中，获得了22.0g(＞98％wt)油状物，该油状物在放置时固化，形成灰白色粉末，熔点37-41℃。D. 1-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(3，4，5-三氯-2-噻吩基)-1H- 1，2，4-三唑
将94.82g(0.5mol)2-氯-6-氟硫代苯甲酰胺、50mL(0.525mol)硫酸二甲酯、和800mL 1，2-二氯乙烷的混合物加热回流1小时。LC分析表明完全转化成了硫代亚胺酸酯。用冰浴将该反应溶液冷却至室温，从溶液中沉淀出了硫代亚胺酸酯盐。向该浓浆状液中加入100mL(1.25mol)吡啶。该盐立即溶于溶液中，之后马上沉淀出了吡啶盐。进一步冷却至10℃后，分三批加入溶于200mL1，2-二氯乙烷中的125g(0.5mol)3，4，5-三氯-2-噻吩甲酰氯。在每次加入期间，该反应混合物的温度升至20℃，在下一次加入前让其冷却至10℃。将该反应混合物在室温搅拌0.5小时。LC分析表明大部分是酰化的硫代亚胺酸酯，并且硫代亚胺酸酯原料的面积％小于2％。向该浆状液中加入1.0升水，并分离各层。对有机层进行的LC内标分析表明该酰化中间体的总收率为94％。将该1，2-二氯乙烷溶液加热至70℃，用20分钟通过泵加入40mL(0.75mol)甲基肼在60mL水中的溶液。将该反应混合物的温度维持在70-73℃。将该溶液再加热2小时，此时GC分析表明没有任何剩余的酰化中间体，并且所需产物/异构体副产物的比例为38∶1。将该反应混合物冷却至室温，加入500mL辛烷，然后加入1升0.5N LiOH。搅拌10分钟后，分离各层。然后将有机溶液与750mL 2％漂白剂溶液搅拌0.25小时以除去残余的硫醇化合物。在该反应期间，该混合物的温度升至31℃。分离各层，用旋转蒸发仪将1，2-二氯乙烷浓缩，获得了黄褐色沙状沉淀。将该固体过滤，在真空烘箱中于40℃干燥，获得了144.8g(73％重量)所需产物，为黄褐色结晶粉末。GC分析表明异构体副产物＜2％面积，LC内标分析表明纯度为98％，1-甲基-3-(2-氯-6-氟)苯基-5-(3，4，5-三氯-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑的总的分离收率为72％。
                         实施例5 3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(3-甲基-4-溴-2-噻吩基)-1H-1，2，4-
                          三唑下述实施例举例说明反应方案I的方法。A.2-氯-6-氟硫代苯甲酰胺
将2-氯-6-氟苄腈(1230g，7.91mol)与Et3N(1.5L，10.76mol)和吡啶(2.4L，29.67mol)一起称量到22L夹套玻璃反应器(没有底部排放口)内，在氮气氛围下将该搅拌溶液冷却至-18℃。将该反应器通入氮气的矿物油鼓泡器的排气口通到含有16L 12％漂白溶液的坛中。用5.5小时将硫化氢气体(407g，11.94mol)通到该冷却的反应器溶液的液面下面。期间反应器温度从-18℃升至-4℃。将该溶液在-7℃搅拌过夜(16小时)，通过GC分析样品以确保2，6-氯氟苄腈(2，6-CFBN)完全转化，然后通过把该反应器溶液真空转移到含有以300RPM搅拌的14L冷水的另一22L烧瓶中来终止反应(注：在良好搅拌的冷水容器中终止反应可产生易于过滤产物的细小白色颗粒)。真空转移完成后，向该搅拌的浆状液中再加入2L冷水。将该白色固体的浅黄色浆状液从反应终止容器排放到瓶子中，通过经由粗玻璃布氏漏斗过滤来收集固体产物，然后用过量去离子水洗涤该固体产物。将该白色固体减压干燥3小时，在玻璃盘中风干过夜，然后在真空烘箱中于50℃、0.3mmHg干燥8小时，获得了1004g(67％)干燥的2-氯-6-氟硫代苯甲酰胺，熔点：153-157℃。B.2-氯-6-氟-N-[(3-甲基-2-噻吩)羰基]硫代苯甲亚胺酸甲酯
在氮气净化下，通过泵将6L 1，4-二氧杂环己烷加到22L夹套玻璃反应器内。开始用机械搅拌器搅拌后，向反应器中加入1140g(6.0mol)2-氯-6-氟硫代苯甲酰胺，然后加入630mL(6.65mol)硫酸二甲酯。将该反应混合物在80℃加热1.5小时。在加热期间，该反应混合物在接近55℃时变成溶液，随着反应的进行又形成了沉淀。LC分析表明，硫代酰胺的面积＜2％，2-氯-6-氟硫代苯甲亚胺酸甲酯甲磺酸酯盐(“硫代亚胺酸酯”)的面积为96％。将该反应混合物冷却至30℃，并加入1.2L(15mol)吡啶。当反应温度降至30℃以下时，用20分钟通过PE滴液漏斗加入970g(6.04mol)3-甲基-2-噻吩甲酰氯(“酰氯”)。在加入期间观察到七度放热。在室温搅拌1小时后，LC分析表明，硫代亚胺酸酯的面积＜3％，酰基硫代亚胺酸酯的面积为93％。向该反应混合物中加入9L水，将该混合物在室温搅拌1小时。将该混合物经由瓮式滤器过滤以把母液真空转移到另一22L玻璃反应器中。将该白色固体在玻璃盘中风干过夜，获得了2000g白色粉末，98％LC面积。不进行进一步纯化将该产物直接用于下一步骤。C.3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(3-甲基-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑
在氮气净化下，通过泵将9L 1，4-二氧杂环己烷加到22L夹套玻璃反应器内。将该氮气的出口连接到含有12L新制备的12％wt漂白溶液的坛中。向该搅拌的二氧杂环己烷中加入1970g(6mol)2-氯-6-氟-N-[(3-甲基-2-噻吩)羰基]硫代苯甲亚胺酸甲酯，将该混合物加热至80℃。在加热期间，该混合物变成了澄清溶液。达到80℃后，用20分钟通过泵加入400mL(7.5mol)甲基肼在600mL水中的溶液。将该混合物在大约80℃加热3.5小时，GC面积分析表明，混合物含有2％酰基硫代亚胺酸酯原料，94％所需产物，和3％异构体副产物4。将该反应混合物冷却至30℃，并真空转移到与漂白捕集器相连的旋转蒸发仪中。将该反应混合物浓缩成琥珀色油状物，溶于800mL 95％乙醇中，并转移到4L锥形瓶中。刮擦该溶液，并加入本标题化合物的晶种，在冰箱中结晶过夜。过滤后，将沉淀在玻璃盘中风干过夜，获得了1376g灰白色粉末，99％GC面积。不进行进一步纯化将该产物直接用于下一步骤。D.3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(3-甲基-4-溴-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑
称重固体形式的三唑--3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(3-甲基-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑(1715g，5.57mol)和无水乙酸钠(1830g，22.3mol)并置于缓慢通入氮气下的22L夹套玻璃反应器中，然后加入8.5L冰醋酸。将该混合物加热，在66℃时，用40分钟通过蠕动泵以将反应温度保持在低于85℃的速度加入Br2(1.15L，22.3mol)在2.5L冰醋酸中的溶液。在加热期间，大多数固体溶解。将该搅拌的红色溶液在80℃加热1小时，然后取出样本，并通过GC进行分析，结果证实有99％以上的原料转化成了二溴中间体。给夹套施以冷却，向该溶液中加入1695g冰，这使得温度从70℃降至50℃。在38℃时，用40分钟以每批55 g的方式分批加入锌粉(815g，12.5mol)以除去过量Br2。在该加入期间，反应器温度升至71℃。然后在氮气流通过该反应器的条件下用50分钟以每批50g的方式再分批加入锌粉(650g，9.9mol)，以安全地驱除H2。在加入第二部分锌粉期间，给夹套施以加热(85℃)以将该反应混合物的温度升至78℃(注：在该温度加入锌会导致释放出氢气，并且应当以一定速度进行以控制氢气释放速度，同时留心发生燃烧和爆炸危险)。锌粉加入完成后，将该反应器在78℃搅拌15分钟，然后通过GC分析样品(注：如果没有足够时间进行过滤，可将反应器在80℃保持过夜以使产物维持溶解)。将该溶液在粗玻璃布氏漏斗(在100℃预热)上经由硅藻土层趁热过滤以除去残余的锌颗粒。用少量另外的冰醋酸洗涤硅藻土滤饼。用冷水将该澄清的浅黄色滤液稀释，同时进行搅拌直至达到混浊点并且产物开始结晶。然后加入过量冷水以沉淀出剩余固体产物。一部分稀释是在4L锥形烧瓶中于磁搅拌下进行的，另一部分稀释是在另一22L反应器中进行的。从反应器中过滤出大约八部分溶液(每部分2L)，使用约18L冷水。在粗玻璃布氏漏斗上收集白色固体产物，用去离子水洗涤，减压干燥几小时，然后转移到玻璃托盘上并风干过夜。最后在真空烘箱中于0.3mmHg和30℃干燥2.5小时，获得了2236g 3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(3-甲基-4-溴-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑，为白色固体(理论产量为2154g)，熔点：118-120℃。GC面积％分析表明纯度为98.1％。
                     实施例6
            4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酰氯该实施例举例说明反应方案III的方法。A.通过2-溴-3-甲基噻吩的钯催化羰基化来制备3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯(反应方案III，步骤f)
将2-溴-3-甲基噻吩(Lancaster，26.4g，0.149mol)、Pd(OAc)2(0.213g，0.95mmol)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.49g，1.2mmol)、碳酸钠(21.1g，0.20mol)、和200mL无水乙醇置于450mL Hastalloy-C搅拌的压力反应器中，用氮气净化，然后用490psig CO加压，将该搅拌的反应器在120℃加热36小时。通过气相色谱法分析该反应混合物，结果表明分别有1.3％和96.9％(面积％)溴甲基噻吩原料和羰基化产物。冷却并减压后，过滤该反应器中的内容物，蒸发，获得了浅黄色油状物/固体混合物。用1，2-二氯乙烷和水提取该残余物，将有机相蒸发，获得了油状物。将该油状物过滤以除去残余的盐，获得了20.7g(产率为81％重量)3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯，为橙色油状物。13C NMR{1H}CDCl3：δ162.8，145.9，131.7，129.9，127.0，60.6，15.9，14.4ppm.B.4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯(反应方案III，步骤g)
将3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯(20.0g，0.118mol)和氢氧化钠(12.3g，0.307mol)在乙酸(75mL)中的溶液加热至60℃。以维持反应混合物温度低于85℃的速度滴加溴(46.9g，0.294mol)。当加入完成后，将所得溶液在85℃搅拌6小时，这时通过气相色谱法/质谱法进行的分析表明已完全转化成了4，5-二溴-3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯。将该溶液冷却至50℃，以每批3克的方式分批加入锌粉(15.4g，0.263mol)，这样可控制放热以将温度维持在85℃以下。加入完成后，将所得浆状液在85℃搅拌1小时。将该溶液经由小的硅藻土床趁热过滤。加入水(300mL)，用庚烷(300mL)提取该混合物。将有机相用水洗涤，浓缩至干，获得了26.9g(89％)灰白色油状物，该油状物在室温放置时会缓慢结晶。通过类似方式可将3-甲基-2-噻吩甲酸甲酯以97％的产率转化成4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸甲酯。C.4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸(反应方案III，步骤h)
向4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯(5.0g，0.0201mol)在THF/MeOH/H2O(4∶1∶1，v/v/v，50mL)内的溶液中加入NaOH(1.00g，0.0251mol)，将所得混合物在室温搅拌过夜。通过加入6N盐酸(100mL)和水(100mL)将该混合物酸化。滤出所形成的细小白色沉淀，用水洗涤，干燥，获得了3.80g(86％)4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸，为细小白色固体，熔点：188-189℃。D.4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酰氯(反应方案III，步骤i)
将1.11g(5mmol)4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸、0.44mL(6mmol)亚硫酰氯、5滴DMF、和10mL 1，2-二氯乙烷的浆状液在80℃加热1.5小时。将该澄清溶液冷却，并用旋转蒸发仪浓缩。将残余物溶于5mL 1，2-二氯乙烷中，并用旋转蒸发仪再次浓缩，获得了1.2g黄褐色固体，纯度为97％(GC面积)。该酰氯不进一步纯化而直接使用。
                     实施例7
3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(4-溴-3-甲基-2-噻吩基)-1H-
                      1，2，4-三唑该实施例举例说明反应方案II的方法。A.2-氯-6-氟-N-[(4-溴-3-甲基-2-噻吩)羰基]硫代苯甲亚胺酸甲酯(反应方案II，步骤c)
将0.95g(5mmol)2-氯-6-氟硫代苯甲酰胺、0.5mL(5.5mmol)硫酸二甲酯、和10mL 1，4-二氧杂环己烷在80℃加热1小时。将该澄清溶液冷却至室温，形成了白色沉淀。向该浆状液中加入1.0mL(12.5mmol)吡啶，然后加入1.2g(5mmol)4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酰氯。该反应混合物变成了棕色，并形成了树胶状不溶物，这使得难以进行搅拌。将该混合物在50℃加热1.5小时。将该混合物倒在冰上，形成了在搅拌下固化的树胶状固体。继续搅拌1小时，将该混合物过滤，获得了1.74g(85％wt)黄褐色粉末，熔点：106℃-109℃。该产物不进一步纯化而直接使用。B.3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(4-溴-3-甲基-2-噻吩基)-1H-1，2，4-三唑(反应方案II，步骤d)
将1.22g(3mmol)2-氯-6-氟-N-[(4-溴-3-甲基-2-噻吩)羰基]硫代苯甲亚胺酸甲酯在5mL 1，4-二氧杂环己烷中的混合物加热至75℃。向该溶液中一次性加入在0.5mL水中的0.24mL(4.5mmol)甲基肼。加热1.5小时后，将该溶液冷却并倒在冰上。将初始形成的树胶状固体搅拌1小时并过滤，获得了1.03g(89％)灰白色粉末。GC分析表明，预期产物与异构体副产物的比例(面积比)为96.4/1.7。

Claims (10)

1.制备式(1)化合物的方法
Figure C9981249900021
其中
Ar是被卤素一或多取代的苯基；
Y是O或S；
R3选自H、卤素、低级烷基；
R4和R5独立地为H、卤素、低级烷基；所述方法包括下述步骤：
(a)将式(2)化合物或其酸加成盐
其中Ar如上定义，且R7是低级烷基，
与式(3)酰氯
其中Y、R3、R4、和R5定义同式(1)，
在惰性有机溶剂中在有机碱或无机碱存在下反应，以生成式(4)加成物中间体
Figure C9981249900024
其中Ar、Y、R3、R4、和R5如上定义，并且R7是低级烷基；和
(b)在预先分离或不分离式(4)加成物中间体的情况下，将所述加成物中间体与甲基肼反应，以生成式(1)化合物。
2.权利要求1的方法，其中使用式(2)反应物的酸加成盐。
3.权利要求2的方法，其中所述式(2)反应物的酸加成盐是氢碘酸盐或甲基硫酸酯盐。
4.权利要求1的方法，其中将式(2a)化合物或其酸加成盐
其中R1和R2独立地为F或Cl，且R7是低级烷基，
与式(3a)酰氯
其中R3、R4和R5独立地为H、CH3、Cl或Br
反应以生成式(4b)加成物中间体
其中R1、R2、R3、R4、R5、和R7同本权利要求前述定义，
并且在分离或不分离所述式(4b)加成物中间体的情况下，将所述加成物中间体与甲基肼反应，以生成式(1b)化合物
其中R1、R2、R3、R4、和R5同本权利要求前述定义。
5.权利要求4的方法，其中R3和R7是CH3，以及R4和R5同时为H或者同时为Br，或者R4是Br而R5是H。
6.权利要求5的方法，其中R1是F，R2是Cl，R4是Br，且R5是H或Br。
7.权利要求6的方法，其中
R5是Br，且将下式所示化合物
与锌粉反应以生成下式所示化合物
8.权利要求1-7任一项的方法，其中将加成物中间体与甲基肼在1，4-二氧杂环己烷中反应。
9.式(4)化合物
其中
Ar是被卤素一或多取代的苯基；
Y是O或S；
R3选自H、卤素、低级烷基；
R4和R5独立地为H、卤素、低级烷基；
R7是低级烷基。
10.权利要求9的化合物，其中所述化合物具有式(4a)所示结构，
其中
R1和R2独立地为F或Cl；
R3、R4、和R5独立地为H、CH3、Cl或Br；且
R7是低级烷基。
CNB998124990A 1998-10-23 1999-10-22 制备3-(取代的苯基)-5-(噻吩基或呋喃基)-1,2,4-三唑的方法以及在其中使用的新中间体 Expired - Fee Related CN1136218C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10531498P 1998-10-23 1998-10-23
US60/105,314 1998-10-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1324356A CN1324356A (zh) 2001-11-28
CN1136218C true CN1136218C (zh) 2004-01-28

Family

ID=22305135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998124990A Expired - Fee Related CN1136218C (zh) 1998-10-23 1999-10-22 制备3-(取代的苯基)-5-(噻吩基或呋喃基)-1,2,4-三唑的方法以及在其中使用的新中间体

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6329528B1 (zh)
EP (1) EP1123291B1 (zh)
JP (1) JP4610740B2 (zh)
KR (1) KR100795030B1 (zh)
CN (1) CN1136218C (zh)
AT (1) ATE367388T1 (zh)
AU (1) AU769981B2 (zh)
BR (1) BR9914673B1 (zh)
DE (1) DE69936592T2 (zh)
DK (1) DK1123291T3 (zh)
HU (1) HU228839B1 (zh)
IL (1) IL142599A (zh)
WO (1) WO2000024738A1 (zh)
ZA (1) ZA200102719B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
CA2637335A1 (en) 2006-01-23 2007-08-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
JP2009533452A (ja) 2006-04-13 2009-09-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なチオフェン−カルボキサミド
EP2019826B1 (en) 2006-05-23 2012-08-29 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
CN101484447A (zh) 2006-05-23 2009-07-15 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的噻吩-甲酰胺类
US9073881B2 (en) 2011-09-23 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoic acid derivatives
CN104016962A (zh) * 2014-06-16 2014-09-03 商丘凯瑞达化工有限公司 2-噻吩乙酰氯合成工艺

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1039459A (en) * 1965-04-01 1966-08-17 Shell Int Research Novel derivatives of 2,6-dichlorothiobenzamide, methods for their preparation, and herbicidal compositions containing them
SU508198A3 (ru) * 1971-07-22 1976-03-25 Группо Лепетит С.П.А. (Фирма) Способ получени производных 1,2,4-триазола
AR241530A1 (es) 1984-12-21 1992-08-31 Ciba Geigy A G Cesionaria De F 1,2,4-triazoles, composicion para el control de pestes y procedimiento para la preparacion de 1,2,4-triazoles.
ZA859576B (en) * 1984-12-21 1986-08-27 Hoffmann La Roche Heterocyclic compounds
ZA866823B (en) * 1985-09-09 1988-04-27 Syntex Inc Naphthalene anti-psoritic agents
JP2729810B2 (ja) * 1988-09-27 1998-03-18 クミアイ化学工業株式会社 フェニルトリアゾール誘導体及び殺虫剤
JP3217846B2 (ja) 1992-03-04 2001-10-15 クミアイ化学工業株式会社 トリアゾール誘導体及び殺虫剤
JPH05310712A (ja) * 1992-04-03 1993-11-22 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジフェニルトリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤
TW226993B (zh) * 1992-05-29 1994-07-21 Kumiai Chemical Industry Co
JP3443134B2 (ja) * 1992-05-29 2003-09-02 クミアイ化学工業株式会社 トリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤
JPH0641093A (ja) * 1992-07-24 1994-02-15 Kumiai Chem Ind Co Ltd シクロアルキルトリアゾール誘導体および害虫防除剤
JPH0641094A (ja) * 1992-07-24 1994-02-15 Kumiai Chem Ind Co Ltd シクロアルケニルトリアゾール誘導体および有害生物防除剤
JP3161827B2 (ja) * 1992-07-31 2001-04-25 クミアイ化学工業株式会社 アルケニルトリアゾール誘導体及び害虫防除剤
WO1994002471A1 (en) * 1992-07-24 1994-02-03 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Triazole derivative, process for producing the same, pest control agent, and pest control method
JP3682075B2 (ja) * 1993-04-16 2005-08-10 クミアイ化学工業株式会社 トリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤
JPH0776577A (ja) * 1993-07-14 1995-03-20 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジフェニルトリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤
JP3496078B2 (ja) * 1993-07-20 2004-02-09 イハラケミカル工業株式会社 新規なヒドラゾン誘導体及びその製造法
AU2630495A (en) * 1994-06-09 1996-01-04 Nippon Soda Co., Ltd. Triazole compound, production process, and pest control agent
JPH07330742A (ja) * 1994-06-09 1995-12-19 Nippon Soda Co Ltd トリアゾール誘導体、製法及び有害生物防除剤
JP3407088B2 (ja) * 1994-06-27 2003-05-19 イハラケミカル工業株式会社 トリアゾール誘導体の製造方法およびその中間体
WO1996001257A1 (fr) * 1994-07-01 1996-01-18 Nippon Soda Co., Ltd. Nouveau compose du type triazol, son procede de production, et agent pesticide
JPH0892224A (ja) * 1994-09-16 1996-04-09 Kumiai Chem Ind Co Ltd ３，５−置換フェニルトリアゾール誘導体および殺虫、殺ダニ剤
JPH08245315A (ja) * 1995-03-16 1996-09-24 Nippon Soda Co Ltd トリアゾール誘導体および有害生物防除剤
JPH08283261A (ja) * 1995-04-07 1996-10-29 Kumiai Chem Ind Co Ltd ３−フェニルトリアゾール誘導体および殺虫、殺ダニ剤
TR199802691T1 (xx) 1997-04-24 1999-07-21 Dow Agrosciences Llc Pestisid etkili 3-(ikameli fenil)-5-(tienil ya da furil)-1,2,4-triazoller

Also Published As

Publication number Publication date
DK1123291T3 (da) 2007-11-05
AU769981B2 (en) 2004-02-12
HUP0104115A2 (hu) 2002-02-28
WO2000024738A1 (en) 2000-05-04
HU228839B1 (hu) 2013-06-28
BR9914673A (pt) 2001-07-17
DE69936592T2 (de) 2008-04-30
EP1123291B1 (en) 2007-07-18
EP1123291A1 (en) 2001-08-16
CN1324356A (zh) 2001-11-28
KR100795030B1 (ko) 2008-01-16
BR9914673B1 (pt) 2010-12-14
US6329528B1 (en) 2001-12-11
IL142599A (en) 2006-08-20
DE69936592D1 (de) 2007-08-30
AU1225300A (en) 2000-05-15
ZA200102719B (en) 2002-06-26
JP2002528450A (ja) 2002-09-03
ATE367388T1 (de) 2007-08-15
KR20010087378A (ko) 2001-09-15
HUP0104115A3 (en) 2002-12-28
JP4610740B2 (ja) 2011-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1136218C (zh) 制备3-(取代的苯基)-5-(噻吩基或呋喃基)-1,2,4-三唑的方法以及在其中使用的新中间体
ZA200106584B (en) Triazole compounds with dopamine-D3-receptor affinity.
CN1582272A (zh) 制备5－(3－氰基苯基)－3－甲酰基苯甲酸化合物的方法
CN1274349A (zh) 制备三唑啉硫酮衍生物的方法
CN101717359B (zh) 吲达帕胺的合成方法
CN1124274C (zh) 可防治粉虱的3－(取代的苯基)－5－噻吩基－1,2,4－三唑化合物
CN104327027B (zh) 一类新型c‑芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CA2501542C (en) Method for the synthesis of a benzimidazole compound
CN110862354A (zh) 双官能团的1,2,3-三氮唑衍生物中间体及制备方法与应用
CN110483475B (zh) 一种氧化银催化法制备苯并噻吩类化合物的方法
CN108610316B (zh) 达格列净的制备方法
CN110759870B (zh) 噁拉戈利中间体的合成方法
CN1812959A (zh) 制备二氟乙酰乙酸烷基酯的方法
CN1116294C (zh) 3－甲氧基甲酰基－4,5二甲基噻吩的合成
KR20160079560A (ko) 피롤 유도체 및 이의 제조 방법
CN1040757C (zh) 双环三唑除草剂制备方法
CN114057717B (zh) 一种喹啉取代的双噁唑啉配体、其合成方法及其应用
CN110981808B (zh) 银与碱协同催化合成非对映2-咪唑啉酮类化合物的方法
KR101220148B1 (ko) 신규한 피라졸 유도체와 이의 제조방법
CN1705673A (zh) 有机化合物的制造方法
CN105622357A (zh) 一种达格列净杂质的合成方法
CN116514773A (zh) 一种Verdinexor(KPT-335)及其盐酸盐的合成方法
CN103509837B (zh) 一种酶法复合化学法制备卡培他滨中间体2’，3’-二-o-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的方法
US20060111434A1 (en) Method for preparing derivatives of fungicidal iodochromones
CN1314891A (zh) 苯并[f]喹啉酮的合成

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20040128

Termination date: 20151022

EXPY Termination of patent right or utility model