JP4610740B2 - ３−（置換フェニル）−５−チエニル又はフリル）−１，２，４−トリアゾールの製造法及びそこで用いられる新規な中間体 - Google Patents
３−（置換フェニル）−５−チエニル又はフリル）−１，２，４−トリアゾールの製造法及びそこで用いられる新規な中間体 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
本発明は、殺虫性の３−（置換フェニル）−５−チエニル又はフリル）−１，２，４−トリアゾールの製造のための新規な合成法及び中間体を提供する。
【０００２】
ＷＯ ９８／４７８９４は一連の高度に活性な新規な殺虫剤を開示している。その特許出願は該化合物の製造のための適した実験室法を開示しているが、商業的に適用可能な製造法に対する要求がある。
【０００３】
本発明は、式（１）
【０００４】
【化１６】
【０００５】
［式中、
Ａｒは置換フェニルであり；
ＹはＯ又はＳであり；
Ｒ3はＨ、ハロ、低級アルキル、（Ｃ7−Ｃ21）直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロアルケニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）mＲ6、−ＯＳＯ2Ｒ6、ＳＣＮ、−（ＣＨ2）nＲ6、−ＣＨ＝ＣＨＲ6、−Ｃ≡ＣＲ6、−（ＣＨ2）qＯＲ6、−（ＣＨ2）qＳＲ6、−（ＣＨ2）qＮＲ6Ｒ6、−Ｏ（ＣＨ2）qＲ6、−Ｓ（ＣＨ2）qＲ6、−ＮＲ6（ＣＨ2）qＲ6、
【０００６】
【化１７】
【０００７】
ピリジル、置換ピリジル、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、ナフチル、置換ナフチル、フェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、ピリミジル、置換ピリミジル、ピラゾリル又は置換ピラゾリルから選ばれ；
Ｒ4及びＲ5は独立してＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2又はＳ（Ｏ）mアルキルであるか、あるいは
Ｒ4とＲ5が隣接炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって５もしくは６員の飽和もしくは不飽和炭素環式環を形成することができ、それは１もしくは２つのハロ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロアルキル基により置換されていることができ；
Ｒ6はＨ、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル又は置換フェニルであり；
ｍは０、１又は２であり；
ｎは１又は２であり；
ｐは２〜６の整数であり；
ｑは０又は１である］
の化合物の製造法を提供するものであり、それは：
（ａ）式（２）
【０００８】
【化１８】
【０００９】
［式中、
Ａｒは式（１）において定義した通りであり、Ｒ7は低級アルキルである］
の化合物又はそれらの酸付加塩を式（３）
【００１０】
【化１９】
【００１１】
［式中、
Ｙ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は式（１）において定義した通りである］
の酸塩化物と、不活性有機溶媒中で、有機もしくは無機塩基の存在下において反応させ、式（４）
【００１２】
【化２０】
【００１３】
［式中、
Ａｒ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は式（１）において定義した通りであり、Ｒ7は低級アルキルである］
のアダクト−中間体（ａｄｄｕｃｔ−ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）を製造し；
（ｂ）場合により該アダクト中間体を単離し、
（ｃ）該アダクト−中間体をメチルヒドラジンと反応させて式（１）の化合物を製造する
段階を含んでなる。
【００１４】
式（４）のアダクト−中間体は新規な化合物であり、それらは本発明の重要な側面である。
【００１５】
それらを用いて製造することができる最終的生成物の望ましい性質に基づいて好ましいアダクト−中間体は、式
【００１６】
【化２１】
【００１７】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は独立してＦ又はＣｌであり；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立してＨ、ＣＨ3、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｒ7は低級アルキルである］
のものである。
【００１８】
最も好ましいアダクト中間体は、
Ｒ1がＣｌであり、Ｒ2がＦであり、Ｒ7がＣＨ3であり：
（ａ）Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がそれぞれＣｌであるか；
（ｂ）Ｒ3及びＲ4がそれぞれＢｒであり、Ｒ5がＨであるか；あるいは
（ｃ）Ｒ3がＣＨ3であり、Ｒ4がＣｌ又はＢｒであり、Ｒ5がＨである
式（４ａ）のものである。
【００１９】
本発明の他の側面において、本発明は式
【００２０】
【化２２】
【００２１】
の化合物の硫酸メチル塩を提供する。
【００２２】
本明細書を通じて、他にことわらない限り、すべての温度は摂氏度で示し、すべてのパーセンテージは重量パーセンテージである。
【００２３】
「低級アルキル」という用語は（Ｃ1−Ｃ6）直鎖状炭化水素鎖ならびに（Ｃ3−Ｃ6）分枝鎖状及び環状炭化水素基を指す。
【００２４】
「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」という用語は、それぞれ少なくとも１つの二重もしくは三重結合を含有する（Ｃ2−Ｃ6）直鎖状炭化水素鎖及び（Ｃ3−Ｃ6）分枝鎖状炭化水素基を指す。
【００２５】
「低級アルコキシ」という用語は−Ｏ−低級アルキルを指す。
【００２６】
「ハロメチル」及び「ハロアルキル」という用語は、１つもしくはそれより多いハロ原子で置換されたメチル及び低級アルキル基を指す。
【００２７】
「ハロメトキシ」及び「ハロアルコキシ」という用語は、１つもしくはそれより多いハロ原子で置換されたメトキシ及び低級アルコキシ基を指す。
【００２８】
「アルコキシアルキル」という用語は、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を指す。
【００２９】
「置換ナフチル」、「置換チエニル」、「置換ピリミジル」「置換ピラゾリル」、「置換ピリジル」及び「置換イソオキサゾリル」という用語は、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）分枝鎖状アルキル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから独立して選ばれる１つもしくはそれより多い基で置換された環系を指す。
【００３０】
「置換フェニル」という用語は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、分枝鎖状（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、ベンゾイル、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル又はベンゾイルオキシから独立して選ばれる１つもしくはそれより多い基で置換されたフェニル基を指す。
【００３１】
「置換ベンゼンスルホニル」という用語は、ｐ−クロロベンゼンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニルを指す。
【００３２】
他にことわらなければ、基が、同定される群（ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｃｌａｓｓ）から選ばれる１つもしくはそれより多い置換基で置換されていることができると記載する場合、置換基はその種類から独立して選ばれ得ることが意図されている。
【００３３】
式（２）のアルキルベンズチオイミダートは文献で既知である。それらは本発明において好ましくは酸付加塩として用いられる。例えばテトラフルオロホウ酸、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素などを用いることができる。硫酸メチル塩が好ましい。
【００３４】
チオイミダートは対応するチオアミドのアルキル化を介して容易に得ることができ、チオアミド自身は商業的に入手可能であるか、又はアミド（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｓｕｌｆｕｒ（１９８５），２５（３），２９７−３０５）又はニトリル（Ｃｈｅｍ．−Ｚｔｇ．（１９８０），１０４（１２），３６５−７；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５２），７４２；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８５），６３，３０７５）から製造され得る。
【００３５】
付加物（４）を与える酸塩化物（３）とイミダート（２）の反応は一般に、いずれの不活性溶媒中でも、いずれの有機もしくは無機塩基を用いても行われ得る。
【００３６】
式（４）の化合物とメチルヒドラジンとの反応は、一般に高い収率で、且つ高度の位置特異性を以て所望のトリアゾールを与える。以前の類似の方法の適用の例がＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，４８３（１９８３）に示されている。位置特異性に関し、望ましくない可能な共生成物は、望ましい３−（置換フェニル）−５−チエニル又はフリル−１，２，４−トリアゾールの５−（置換フェニル）−３−チエニル又はフリル異性体である。
【００３７】
以下の比較実施例に示す通り、アルキルベンズイミダートを用いて出発して式（１）の化合物を製造することもできる。しかしながら、アルキルベンズチオイミダートを用いる本発明の方法が有意により高い収率を与えることが見いだされた。
【００３８】
比較実施例１
【００３９】
【化２３】
【００４０】
簡単には、エチル ２−フルオロ−６−クロロベンズイミダート（５）と塩化３，４，５−トリクロロ−２−チエノイル（３ａ）の反応がトルエン中で、酸掃去剤としてトリエチルアミンを用いて行われた。単離されなかった推定される中間体（６）を次いでメチルヒドラジンと還流において３時間反応させ、１−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニル−５−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ａ）が３５％の収率で得られた。以下の項（ｐａｒａｇｒａｐｈ）は合成の各段階をもっと詳細に記載する。
Ａ．２−クロロ−６−フルオロベンズアミド
Ｒ．Ｂａｌｉｃｋｉ ａｎｄ Ｌ．Ｋａｃｚｍａｒｅｋ，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，２３，３１４９（１９９３）の方法を用いた。磁気撹拌機が備えられた１Ｌの丸底フラスコ中にアセトン（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１４．５ｇ、９３．５ミリモル）、尿素（２２．５ｇ、３７４ミリモル）、３０％過酸化水素（４２．４ｇ、３７４ミリモル）及び炭酸カリウム（１．３ｇ、９．０ミリモル）を加えた。得られるスラリを室温で終夜撹拌した。追加分の尿素（１１．２ｇ、３０％過酸化水素（４１ｇ）、アセトン（３０ｍＬ）及び炭酸カリウム（０．６３ｇ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。再び追加分の尿素（１１．２ｇ、３０％過酸化水素（４１ｇ）、アセトン（３０ｍＬ）及び炭酸カリウム（０．６３ｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。アセトンを真空中で除去し、残留物を塩化メチレンで抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で除去し、１５．８ｇ（９７．５％収率）の２−クロロ−６−フルオロベンズアミド（ＧＣにより純度９７％）を得た：融点１４０〜１４１℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ ７．２−７．４（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．３（ｓ，ｂ，１Ｈ），５．９（ｓ，ｂ，１Ｈ）。
Ｂ．エチル ２−クロロ−６−フルオロベンズイミダート（５）
機械的撹拌機、温度計、コンデンサー、滴下ロートが備えられた１Ｌの丸底フラスコ中に、窒素の雰囲気下において、塩化メチレン（２４０ｍＬ）及び２−クロロ−６−フルオロベンズアミド（８．６５ｇ、５０ミリモル）を加えた。混合物の温度を約０℃に冷却し、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムの溶液（５５ｍＬの１Ｍ溶液）を温度が０℃より高く上昇しないような速度で滴下した。得られる混合物を温め、冷却して１時間撹拌し（ａｌｌｏｗｅｄ ｔｏ ｗａｒｍ ｔｏ ｓｔｉｒ ｃｏｌｄ ｆｏｒ １ ｈｒ）、冷却浴を除去し、混合物を室温に温め、その温度で終夜撹拌した。転化が不完全なので、混合物を５℃に冷却し、追加の１１ｍＬのテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムの１Ｍ溶液を滴下した。冷却浴を除去し、混合物をさらに２４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、追加分のテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（１０ｍＬ）を滴下し、浴を除去し、混合物を室温で１９時間撹拌した。温度を０℃に下げ、炭酸カリウムの溶液（５０％）を滴下した。１５分間撹拌した後、層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄し、有機物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空中で除去し、油を得た：エチル ２−クロロ−６−フルオロベンズイミダート（９４％）、出発材料（５％）。この材料をさらに精製することなく用いた。
Ｃ．エチル ２−クロロ−６−フルオロベンズイミダート（５）からの１−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニル−５−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ａ）の製造
磁気撹拌機及びコンデンサーが備えられた５０ｍＬの１つ口（ｏｎｅ ｎｅｃｋｅｄ）丸底フラスコ中に、窒素の雰囲気下で、３，４，５−トリクロロ−２−チエニルカルボン酸（０．６９ｇ、３ミリモル）、ＥＤＣ（２０ｍＬ）、塩化チオニル（０．５３ｇ、０．３２ｍＬ、４．５ミリモル）及び数滴のＤＭＦを加えた。混合物を３時間還流させ、一定の重量になるまで溶媒を真空中で除去した。コンデンサーが備えられ、エチル ２−クロロ−６−フルオロベンズイミダート（純度９４％、０．６０ｇ、３．０ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１０ｇ、０．１４ｍＬ、６．０ミリモル）及びトルエン（１０ｍＬ）を含有する３つ口フラスコに、トルエン（１０ｍＬ）中に溶解された塩化３，４，５−トリクロロ−２−チエノイルを滴下した。混合物の温度を還流の点とし、その温度に３時間保持した。還流している混合物に、トルエン中に溶解されたメチルヒドラジン（０．８６ｇ、１．０ｍＬ、９ミリモル）を滴下した。混合物を１時間還流させた。トルエンを真空中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーを介して精製し、１−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニル−５−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ａ）を得た：０．４２ｇ（３５％収率）、ＧＣ［Ｍｅｚ８０］１９．１分において、質量 ３９５／３９７／３９９。
【００４１】
実施例１
【００４２】
【化２４】
【００４３】
簡単には、酸掃去剤としてトリエチルアミンを用い、トルエン中でメチル ２−フルオロ−６−クロロベンズチオイミダートヨウ化水素酸塩（２ａ）と塩化３，４，５−トリクロロ−２−チエノイル（３ａ）との反応を行った。単離されなかった推定中間体（４ａ）を次いでメチルヒドラジンと、還流において３時間反応させ、１−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニル−５−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ａ）を７８％の収率で得た。
【００４４】
以下の項は合成の各段階をもっと詳細に記載している。
【００４５】
Ａ．２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミドの製造
機械的撹拌機、ドライアスイコンデンサー、滴下ロート及び漂白剤で満たされたトラップへの出口が備えられた２５０−ｍＬの３つ口丸底フラスコ中にピリジン（４５ｍＬ）、２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１５．５ｇ、０．１モル）、トリエチルアミン（１３．４ｇ、１８．６ｍＬ、０．１３３モル）及び硫化ナトリウム水和物（３６．０ｇ、０．１５モル）を加えた。得られる溶液の温度を氷浴を用いて約５℃に下げた。撹拌されているスラリに濃塩酸（２５．８ｇ、０．２６６モル）を滴下した。塩酸の滴下の速度は、反応混合物の温度が２５℃を越えないような速度であり、滴下時間は２０分であった。冷却浴を除去し、スラリを室温に温め、終夜撹拌した。追加の４０グラムの硫化ナトリウム及び５０ｍＬの塩酸を混合物に加え、終夜撹拌した。追加の４０グラムの硫化ナトリウム及び５０ｍＬの塩酸を加え、混合物を週末を経て撹拌した。混合物を水（２Ｌ）中に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を希硫酸、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で除去し、１６．１ｇの粗生成物を得、それを酢酸エチルから再結晶して２−クロロ−６−フルオロ−ベンズチオアミドを明黄色の結晶として得た：融点１５６〜１５８℃。
【００４６】
Ｂ．メチル ２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダートヨウ化水素酸塩（２ａ）の製造
磁気撹拌機が備えられた５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミド（３．７８ｇ、２０ミリモル）及びアセトン（２０ｍＬ）を加えた。ヨードメタン（２．８４ｇ、１．２４ｍＬ、２０ミリモル）を滴下し、ＨＰＣＬ（６０／４０ アセトニトリル／水）を介して監視しながら、混合物を室温で終夜撹拌した。濾過を介して固体を取り出し、少しづつのアセトンで洗浄してメチル ２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダートヨウ化水素酸塩を明黄色の固体として得た：３．１ｇ（４６．９％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．７（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ）。
【００４７】
Ｃ．２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダートヨウ化水素酸塩（２ａ）からの１−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニル−５−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ａ）の製造
磁気撹拌機及びコンデンサーが備えられた５０ｍＬの１つ口丸底フラスコ中に、窒素の雰囲気下で、３，４，５−トリクロロ−２−チエニルカルボン酸（０．６９ｇ、３ミリモル）、ＥＤＣ（２０ｍＬ）、塩化チオニル（０．５３ｇ、０．３２ｍＬ、４．５ミリモル）及び数滴のＤＭＦを加えた。混合物を３時間還流させ、一定の重量になるまで溶媒を真空中で除去した。コンデンサーが備えられ、メチル ２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダートヨウ化水素酸塩（０．９９ｇ、３．０ミリモル）及びトリエチルアミン（０．２０ｇ、０．２８ｍＬ、１２ミリモル）及びトルエン（２０ｍＬ）を含有する３つ口フラスコに、トルエン（１０ｍＬ）中に溶解された塩化３，４，５−トリクロロ−２−チエノイルを滴下した。混合物を還流の点とし、その温度に３時間保持した。還流している混合物に、トルエン中に溶解されたメチルヒドラジン（０．８６ｇ、１．０ｍＬ、１８ミリモル）を滴下した。混合物を１時間還流させ、トルエンを真空中で除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、０．８７ｇ（７３％収率）を得た、ＧＣ［Ｍｅｚ８０］１９．１分において、質量 ３９５／３９７／３９９。
【００４８】
かくして本発明の方法は、本発明が必要とするアルキルベンズチオイミダートの代わりにアルキルベンズイミダートを用いる方法より有意に高い収率（３５％に対して７３％）を与えた。
【００４９】
メチル ２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダートの製造のための好ましい方法は、硫酸メチル塩を与える。
【００５０】
実施例２
硫酸ジメチルを用いる
メチル２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダートの製造
【００５１】
【化２５】
【００５２】
磁気撹拌機が備えられた２５−ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミド（１．８９ｇ、１０．０ミリモル）及びトルエン（１０ｍＬ）を加えた。硫酸ジメチルを滴下し、混合物をＤｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップを用いて還流において撹拌した。濾過を介して固体を取り出し、少しづつのトルエンで洗浄し、メチル ２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダートを明黄色の固体として得た：２．７ｇ（８７％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．７（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析により純度９８％。
【００５３】
実施例２の結果を実施例１Ｃの結果と比較すると、実施例２が有意な改良であることが明らかである。実施例２は収率がより高く（４６％に対して８７％）、より純粋な生成物を与え（９６％に対して９８％）、原価及び廃棄問題の両方の点でずっと安価な試薬、硫酸ジメチルを用いる。
【００５４】
以下の実施例は、硫酸メチル塩の使用及びアダクト中間体の単離が導入された完全な方法を示す。
【００５５】
実施例３
Ａ．２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミド
コンデンサー及びオーバーヘッド電気撹拌機（ｏｖｅｒｈｅａｄ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｓｔｉｒｒｅｒ）が備えられた１−Ｌの３つ口丸底フラスコ中に２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（９９．１％、６２．２ｇ、０．４０モル）をＥｔ3Ｎ（７８ｍＬ、５６．６ｇ、０．５６モル）及び１８０ｍＬ（１７６．０４ｇ、２．２３モル）のピリジンと一緒に量り込んだ。反応器をＮ2のゆっくりした流れでパージし、１３％漂白剤溶液に排気した。撹拌溶液をＣＣｌ4／ドライアイス浴中で−１９℃に冷却し、Ｈ2Ｓガス（３３．６ｇ、０．９９モル）を液体表面の下に、０．４ｇ／分の速度で、８２分間かけて散布した。ガスの添加の間に、溶液の温度は−１１℃に上昇した。黄色−緑色の溶液が徐々に２５℃に温まるのを許し、反応器の頭空間を漂白剤溶液中にゆっくりとＮ2パージしながら終夜撹拌した。溶液を１．６Ｌの氷水中に注ぎ、撹拌し、得られる白色の結晶をブフナーロート上に集め、追加の水で濯いだ。２時間の空気乾燥の後、湿ったフィルターケークを６５℃で５時間真空炉乾燥し、融点が１５５〜１６０℃で９８．８％のＧＣ面積％純度を有し、１．２％の２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルを含有する５４．５ｇの２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミド（７２％の重量％収率）を得た。
【００５６】
Ｂ．メチル ２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダート硫酸メチル塩
２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミド（２１．９ｇ、０．１２モル）及び硫酸ジメチル（１２ｍＬ、１６．０ｇ、０．１３モル）を１００ｍＬのトルエン中で２時間一緒に撹拌し、還流させた。スラリを２５℃に冷却し、白色の結晶をガラスのブフナーロート上に集め、少量のアセトンで濯いだ。１時間空気吸引乾燥した後、３５．５ｇのメチル ２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダート硫酸メチル塩が得られ、融点は１４７〜１５１℃であり、９６％の公称重量％収率を示した。
【００５７】
この塩の試料を冷イソプロパノールから再結晶し、続いて７５℃において真空炉乾燥し、融点が１５２〜１５７℃の白色の結晶を得た。元素分析の結果を下記の表にまとめる。
【００５８】
【表１】
【００５９】
Ｃ．メチル−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［（３，４，５−トリクロロ−２−チオフェン）カルボニル］−ベンゼンカルボキシイミドチオエート。
【００６０】
【化２６】
【００６１】
底部排水口（ｂｏｔｔｏｍ ｄｒａｉｎ）及びオーバーヘッド撹拌機を有する１Ｌの３つ口丸底フラスコ中に２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダート硫酸メチル塩（３５．５ｇ、０．１１モル）及び１５５ｍＬのトルエンを入れた。氷浴を用いて溶液を冷却し、このスラリにトリエチルアミン（３２ｍＬ、２３．２ｇ、０．２３モル）を加えた。穏やかな発熱が注目された。塩化３，４，５−トリクロロ−２−チオフェンカルボニル（３０．６９ｇ、０．１２モル）の溶液を０℃において３０分かけて滴下した。１時間の冷却の後、氷浴を除去し、混合物を２５℃で３日間撹拌した。溶液を２回の２５０ｍＬづつの水で洗浄し、トルエンを蒸発させて４１．３ｇの淡褐色の固体を得た。この固体をＣＨ3ＣＮで洗浄し、濾過し、乾燥して融点が１２４〜１２６℃の３２．８ｇの白色の固体を７０．２％の重量％収率で得た。
【００６２】
温ＣＨ3ＣＮから再結晶し、続いて６０℃において３時間真空炉乾燥することにより、付加物の精製試料が得られた；融点１２５〜１２８℃。元素分析の結果を下記の表にまとめる。
【００６３】
【表２】
【００６４】
Ｄ．１−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニル−５−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール。
【００６５】
Ｃ部のアダクト中間体（６．１ｇ、０．０１４６モル）及び７５ｍＬのトルエンを２５０ｍＬの３つ口フラスコ中に入れ、還流させた。還流している溶液に、２５ｍＬのトルエン中の溶液としてのメチルヒドラジン（１．６ｍＬ、１．３９ｇ、０．０３０１モル）を１時間かけて滴下した。溶液をさらに２時間還流させ、次いで２５℃に冷却し、Ｎａ2ＣＯ4水溶液、次いで水で洗浄し、有機相を蒸発させて粘性の油状残留物を得た。ＧＣ面積％分析による位置異性体の比率は、所望の異性体が優勢の１３．７／１であった。油状残留物を小容量のＣＨ3ＣＮを用いて摩砕し、フリーザーで０℃に１時間冷却し、得られる白色の結晶をブフナーロート上に集め、空気−吸引乾燥し、融点が１２８〜１３０．５℃であり、９８．３％のＧＣ面積％純度を有し、１．４％の位置異性体不純物を含有する所望の生成物を４．１ｇ（７０％）得た。
【００６６】
好ましい合成法を以下のスキームＩに示す：
【００６７】
【化２７】
【００６８】
この方法の第１段階はチオアミド出発材料の製造を含む。チオアミドを１，４−ジオキサン中で硫酸ジメチルを用いてチオイミダートに転化した。この変換のために文献で既知のいずれの既知のイミダート生成法を用いることもできる。通常のメチル化剤、例えばヨウ化メチル、臭化メチル及び硫酸ジメチルを用いることができる。反応条件と適合性のいずれの通常の溶媒を用いることもでき、トルエン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ及び１，２−ジクロロエタンが最も簡便である。反応温度は室温から溶媒の還流温度の範囲である。チオイミダートはその塩として単離することができ、又は単離せずに次の変換に直接用いることができる。
【００６９】
次にチオイミダートを塩化３−メチル−２−チオフェンカルボニル（「酸塩化物」）を用いてアシル化し、アシルチオイミダート付加物を得た。この変換のためにいずれの既知のアシル化条件を用いることもできる。いずれの通常の有機及び無機塩基を用いることもでき、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ピリジン及びトリエチルアミンが最も簡便である。好ましい溶媒には１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジクロロメタン及び１，２−ジクロロエタンが含まれるが、反応条件と適合性のいずれの溶媒を用いることもできる。０o〜６０℃の範囲内の反応温度が適しており、室温近くの温度が最も簡便である。反応混合物を水で希釈し、濾過し、続いて空気乾燥することにより、アシルチオイミダートを単離した。このアシルチオイミダートは、続く環化段階において直接用いるために十分な純度のものであった。
【００７０】
メチルヒドラジンを用いる処理により、アシルチオイミダートを１，２，４−トリアゾール環系に環化した。メチルヒドラジンをニート（ｎｅａｔ）で又は水のような適合性の溶媒中の溶液として加えることができた。反応条件と適合性のいずれの溶媒を用いることもでき、トルエン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ及び短鎖アルコール類が好ましい。メチルヒドラジンを一度に反応混合物に加えるか、あるいは１時間かけて分けて加えることができる。環化は室温から、用いられている溶媒の還流温度の温度範囲内で行われ得る。中間体３対そのオフ−異性体（ｏｆｆ−ｉｓｏｍｅｒ）４の比率は、用いられる反応条件に依存して６：１〜４０：１の範囲である。
【００７１】
【化２８】
【００７２】
８０℃の環化温度で１，４−ジオキサンを用い、３０：１の異性体の比率を得るのが最も簡便であることが見いだされた。仕上げは溶媒の除去及び続く９５％ＥｔＯＨのような適した溶媒からの結晶化を含んだ。あるいは又、反応混合物を水で希釈し、濾過して中間体３を得ることができた。空気乾燥は、次の臭素化段階のために十分な純度の生成物を与えた。
【００７３】
スキームＩに示した最後の２段階は、ジブロモ中間体２を与えるトリアゾール３の臭素化及びそれに続く臭素原子の１つの除去である。文献で既知のいずれの標準的臭素化試薬も用いることができ、Ｂｒ2が最も簡便である。２〜５モル当量のＢｒ2を２５oから溶媒の還流温度までの温度で用いることができる。反応の時間は１時間〜２４時間の範囲である。１，４−ジオキサン、１，２−ジクロロエタン及び酢酸のような臭素化条件と適合性のいずれの溶媒を用いることもできる。酢酸ナトリウムのようなプロトン受容体の存在下で反応を行うことにより、生成するＨＢｒを中和することができる。４当量のＢｒ2を用い、酢酸ナトリウムを含む酢酸中で反応を行うのが最も簡便であることが見いだされた。
【００７４】
ジブロモ類似体２を単離することができるか、あるいは必要なら単離せずに次の化学的変換に直接進むことができる。最後の段階に、亜鉛末を反応混合物に加えてチオフェン環上の５−臭素を還元して除去する。いずれの既知の芳香族ハロゲン還元の方法も用いられ得るが、亜鉛末が最も簡便であることが見いだされた。２〜３当量の亜鉛を用いることができる；未反応Ｂｒ2を還元するために余分のモル当量が必要であった。還元の温度は２５o〜９０℃の範囲であった。この還元は高度に選択的であり、チオフェン環の４−臭素を作用されずに残す。反応混合物を水で希釈し、続いて濾過することにより、生成物は簡単に単離される。
【００７５】
別の好ましい合成法を以下のスキームＩＩに示す：
【００７６】
【化２９】
【００７７】
スキームＩＩの各段階のための条件は以下の通りである：ａ）Ｈ2Ｓ／Ｅｔ3Ｎ／ピリジン、−２０℃、ｂ）（ＣＨ3Ｏ）2ＳＯ2、１，４−ジオキサン、８０℃、ｃ）ピリジン、４−ブロモ−ＴＡＣ、３０℃、ｄ）ＭｅＮＨＮＨ2／Ｈ2Ｏ、１，４−ジオキサン、８０℃。
【００７８】
スキームＩの段階ｃで用いられる塩化４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボニルはスキームＩＩＩに示す方法を用いて製造され得る：
【００７９】
【化３０】
【００８０】
スキームＩＩＩの各段階のための条件は以下の通りである：ｅ）Ｂｒ2／スクシンイミド、ｆ）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＤＰＰＰ、０．２モル％、ＣＯ圧、ＥｔＯＨ、ＮａＯＡｃ、ｇ）ｉ）２Ｂｒ2／２ＮａＯＡｃ／ＨＯＡｃ、８０℃、ｉｉ）Ｚｎ末、ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ、ｈ）ＮａＯＨ／Ｈ2Ｏ、ｉ）ＳＯＣｌ2／ＤＭＦ、１，２−ＤＣＥ。
【００８１】
スキームＩＩＩは、段階ｇで用いられる中間体として３−メチル−２−チオフェンカルボン酸エチルを用いることを示しているが、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸のいずれの短鎖アルキルエステルを用いることもできる。これらにはメチル、エチル、プロピル又はブチルが含まれるが、これらに限られるわけではない。最も簡便なのは３−メチル−２−チオフェンカルボン酸のメチルもしくはエチルエステルである。
【００８２】
本発明の１つの側面は、２−ブロモ−３−メチルチオフェンのパラジウム−触媒カルボキシル化を介するエチル−３−メチル−２−チオフェンカルボキシレートの新規な製造である。
【００８３】
２−ブロモ−３−メチルチオフェンと炭酸ジメチルのグリニャール反応により３−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチルを製造することができる。適したアルコールを用いるＦｉｓｈｅｒエステル化によるか、あるいは３−メチル−２−チオフェンカルボン酸塩化物の適したアルコールとの反応により、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸のメチルもしくはエチルエステルのいずれかを製造することができる。
【００８４】
さらに別の好ましい態様をスキームＩＶに示す：
【００８５】
【化３１】
【００８６】
スキームＩＶに示した態様の注目すべき特徴には：
１）ベンズチオイミドの硫酸メチル塩を用いること；
２）各段階において１，２−ジクロロエタンを溶媒として用いること；
３）中間体の単離なしで、１つの容器で合成を行うこと；
４）生成物の結晶化を促進するために、最終段階にオクタンを加えること
が含まれる。
【００８７】
下記にスキームＩＶの各段階を詳細に記載する：
この方法の第１段階は２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルのチオアミドへの転化を含む。このチオアミド生成反応のために、化学文献において既知のいずれの方法を用いることもできる。硫黄源として硫化ナトリウムを用いることができるが、硫化水素ガスを用いるのが最も簡便であることが見いだされた。用いられる反応温度は−３５o〜５０℃の範囲内であり、−１０o〜室温が最も簡便である。反応条件と適合性のいずれの通常の溶媒も用いることができる。ピリジン及びエタノールが適している。例えばトリエチルアミンのようないずれの通常のアミン塩基を用いることもできる。
【００８８】
次の３つの個別の化学的変換は、２つの中間体を単離せずに１つのプロセス段階において最も簡便に行われる。必要なら、２つの中間体を単離し、特性化することができる。第１の変換において、２−クロロ−６−フルオロチオベンズアミドをメチルチオイミダートに転化する。この変換のために、文献において既知のいずれのイミダート生成法を用いることもできる。ヨウ化メチル、臭化メチル及び硫酸ジメチルのような通常のメチル化剤を用いることができる。反応条件と適合性のいずれの通常の溶媒を用いることもでき、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ及び１，２−ジクロロエタンが最も簡便である。反応温度は室温から溶媒の還流温度の範囲である。チオイミダートをその塩として単離するかあるいは単離せずに次の変換において直接用いることができる。
【００８９】
チオイミダートを次に塩化３，４，５−トリクロロ−２−チオフェンカルボニルを用いてアシル化し、アシル化付加物を得る。必要ならこの付加物を単離し、特性化することができるが、最も簡便には単離せずに直接用いられることが見いだされた。この変換のために、いずれの既知のアシル化条件を用いることもできる。いずれの通常の有機及び無機塩基を用いることもでき、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ピリジン及びトリエチルアミンが最も簡便である。好ましい溶媒にはＴＨＦ、ジクロロメタン及び１，２−ジクロロエタンが含まれるが、反応条件と適合性のいずれの溶媒も用いることができる。０o〜６０℃の範囲内の反応温度が適しており、室温近くの温度が最も簡便である。
【００９０】
アシル化付加物を最後に、メチルヒドラジンを用いる処理により１，２，４−トリアゾール環系に環化する。ヒドラジンを用いて非置換トリアゾールを得、続いてメチル化する２段階法を用いることができるが、直接メチルヒドラジンを用いるのが簡便である。メチルヒドラジンはニートで、あるいは水のような適合性の溶媒中の溶液として加えられ得る。反応条件と適合性のいずれの溶媒も用いることができ、トルエン、ＴＨＦ及び１，２−ジクロロエタンが好ましい。メチルヒドラジンを一度に反応混合物に加えるか、あるいは１時間かけて分けて加えることができる。室温から、用いられている溶媒の還流温度の温度範囲内で環化を行うことができる。所望の生成物対そのオフ−異性体の比率は、用いられる反応条件に依存して１：４〜５０：１の範囲である。７０℃の環化温度において１，２−ジクロロエタンを用い、１−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニル−５−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール対その「オフ−異性体」の３８：１の比率を得るのが最も簡便である。
【００９１】
実施例４
この実施例はスキームＩＶの方法を示す。
【００９２】
Ａ．ピリジン／トリエチルアミン溶媒中における２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミドの製造
コンデンサー及びオーバーヘッド電気撹拌機が備えられた１−Ｌの３つ口丸底フラスコ中に２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（９９．１％、６２．２ｇ、０．４０モル）をＥｔ3Ｎ（７８ｍＬ、５６．６ｇ、０．５６モル）及び１８０ｍＬ（１７６．０４ｇ、２．２３モル）のピリジンと一緒に量り込んだ。反応器をＮ2のゆっくりした流れでパージし、１３％漂白剤溶液に排気した。撹拌溶液をＣＣｌ4／ドライアイス浴中で−１９℃に冷却し、Ｈ2Ｓガス（３３．６ｇ、０．９９モル）を液体表面の下に、０．４ｇ／分の速度で、８２分間かけて散布した。ガスの添加の間に、溶液の温度は−１１℃に上昇した。黄色−緑色の溶液が徐々に２５℃に温まるのを許し、反応器の頭空間を漂白剤溶液中にゆっくりとＮ2パージしながら終夜撹拌した。溶液を１．６Ｌの氷水中に注ぎ、撹拌し、得られる白色の結晶をブフナーロート上に集め、追加の水で濯いだ。２時間の空気乾燥の後、湿ったフィルターケークを６５℃で５時間真空炉乾燥し、融点が１５５〜１６０℃で９８．８％のＧＣ面積％純度を有し、１．２％の２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルを含有する５４．５ｇの２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミド（７２％の重量％収率）を得た。
【００９３】
Ｂ．エタノール／トリエチルアミン溶媒中における２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミドの製造
コンデンサー及びオーバーヘッド電気撹拌機が備えられた１−Ｌの３つ口丸底フラスコ中に２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（９９．１％、１５．２ｇ、０．１０モル）をＥｔ3Ｎ（４１ｍＬ、２９．８ｇ、０．２９モル）及び５４ｍＬの９５％エタノールと一緒に量り込んだ。氷浴を用いて溶液を０℃に冷却し、Ｈ2Ｓガス（１３．５ｇ、０．４０モル）を液体表面の下に、０．２ｇ／分の速度で７０分間かけて散布した。氷浴冷却を２時間続け、次いでフラスコが徐々に室温に温まるのを許した。黄色溶液を１Ｌの三角フラスコ中の４２６ｇの撹拌氷水中に注ぎ、得られる白色の固体をブフナーロート上に集め、追加の水で濯いだ。このフィルターケークを１，２−ジクロロエタン中に溶解し、回転蒸発器（６７℃浴）上で蒸発乾固して確実に乾燥し、１３．４２ｇ（７２％の重量％収率）のチオアミドを白色の固体として得た。
【００９４】
Ｃ．塩化３，４，５−トリクロロ−２−チオフェンカルボニル
２０．４ｇ（０．０８８モル）の３，４，５−トリクロロ−２−チオフェンカルボン酸、７．３ｍＬ（０．１モル）の塩化チオニル、０．２ｍＬのＤＭＦ及び８０ｍＬの１，２−ジクロロエタンの混合物を還流温度で３時間加熱した。反応混合物は１時間の加熱の後に透明な溶液になった。混合物を室温に冷まし、真空中で濃縮し、高真空に暴露して２２．０ｇ（＞９８重量％）の油を得、それは放置すると融点が３７o〜４１℃のオフ−ホワイト色の粉末に固化した。
【００９５】
Ｄ．１−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
９４．８２ｇ（０．５モル）の２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミド、５０ｍＬ（０．５２５モル）の硫酸ジメチル及び８００ｍＬの１，２−ジクロロエタンの混合物を還流温度で１時間加熱した。ＬＣ分析はチオイミダートへの完全な転化を示した。反応溶液を氷−浴冷却を用いて室温に冷却し、チオイミダート塩を溶液から沈殿させた。高粘度のスラリに１００ｍＬ（１．２５モル）のピリジンを加えた。塩は即座に溶液中に溶解し、続いてすぐにピリジン塩が沈殿した。さらに１０℃に冷却した後、２００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中に溶解された１２５ｇ（０．５モル）の塩化３，４，５−トリクロロ−２−チオフェンカルボニルを３回にわけて加えた。各添加の間に反応混合物の温度は２０℃に上昇し、次の添加の前に冷まして１０℃に戻した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＬＣ分析は主なアシル化チオイミダート及び＜２面積％の出発チオイミダートを示した。スラリに１．０Ｌの水を加え、層を分離した。有機物のＬＣ内部標準分析はアシル化中間体の９４％のインポット（ｉｎ−ｐｏｔ）収率を示した。１，２−ジクロロエタン溶液を７０℃に加熱し、６０ｍＬの水中の４０ｍＬ（０．７５モル）のメチルヒドラジンの溶液を、ポンプを介して２０分かけて加えた。反応混合物の温度を７０o〜７３℃に保持した。溶液をさらに２時間加熱し、その時にＧＣ分析はアシル化中間体が残っていないこと、及び所望の生成物／オフ−異性体の３８：１の比率を示した。反応混合物を室温に冷却し、５００ｍＬのオクタン及び続いて１Ｌの０．５Ｎ ＬｉＯＨを加えた。１０分間撹拌した後、層を分離した。次いで有機溶液を７５０ｍＬの２％漂白剤溶液と一緒に０．２５時間撹拌し、残るメルカプタン化合物を除去した。この反応の間に混合物の温度は３１℃に上昇した。層を分離し、回転−蒸発器上で１，２−ジクロロエタンを濃縮すると、淡褐色の砂状の沈殿が生成した。この固体を濾過し、４０℃において真空炉乾燥に暴露し、１４４．８ｇ（７３重量％）の所望の生成物を淡褐色の結晶性粉末として得た。ＧＣ分析は＜０．２面積％のオフ−異性体を示し、ＬＣ内部標準分析は９８％の純度を示し、１−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニル−５−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの全体的な７２％の単離収率（ｏｖｅｒａｌｌ ｉｓｏｌａｔｅｄ ７２％ ｙｉｅｌｄ）を示した。
【００９６】
実施例５
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−メチル−
４−ブロモ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
この実施例はスキームＩの方法を示す。
【００９７】
Ａ．２−クロロ−６−フルオロベンゼンカルボチオアミド
２２Ｌのジャケット付きガラス反応器（底部排水口なし）中に２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１２３０ｇ、７．９１モル）をＥｔ3Ｎ（１．５Ｌ、１０．７６モル）及びピリジン（２．４Ｌ、２９．６７モル）と一緒に量り込み、撹拌溶液をＮ2のブランケット下で−１８℃に冷却した。反応器Ｎ2パージ鉱油バブラーを１６Ｌの１２％漂白剤溶液を含有するカーボイに排気した。硫化水素ガス（４０７ｇ、１１．９４モル）を冷反応器溶液の表面より下に、５．５時間に及んで導入した。この時間の間に、反応器温度は−１８℃から−４℃に上昇した。溶液を−７℃で終夜撹拌し（１６時間）、ＧＣにより試料採取して２，６−ＣＦＢＮの完全な転化を確証し、次いで３００ＲＰＭで撹拌されている１４Ｌの冷水を含有する第２の２２Ｌフラスコ中に反応器溶液を真空転移させることにより急冷した（注：十分に撹拌されている冷水の槽中への急冷は、容易に濾過される生成物の小さい白色粒子を与える）。真空転移が完了した後、撹拌スラリにさらに２Ｌの冷水を加えた。白色固体の明黄色スラリを急冷槽からびん中に流し出し、粗いガラスのブフナーロートを介する濾過により固体生成物を集め、続いて過剰の脱イオン水で固体生成物を洗浄した。白色固体を３時間空気吸引乾燥し、ガラス皿中で終夜空気乾燥し、次いで５０℃で、０．３ｍｍＨｇにおいて真空炉中で８時間乾燥し、融点が１５３〜１５７℃の乾燥２−クロロ−６−フルオロベンゼンカルボチオアミドを１００４ｇ（６７％）得た。
【００９８】
Ｂ．メチル ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［（３−メチル−２−チオフェン）カルボニル］ベンゼンカルボキシイミドチオエート
２２Ｌのジャケット付きガラス反応器に、Ｎ2パージ下で６Ｌの１，４−ジオキサンをポンプを介して加えた。機械的撹拌機を始動させた後、１１４０ｇ（６．０モル）の２−クロロ−６−フルオロベンゼンカルボチオアミドを反応器に加え、続いて６３０ｍＬ（６．６５モル）の硫酸ジメチルを加えた。反応混合物を８０℃に１．５時間加熱した。加熱の経過の間に、反応混合物は５５℃近くで溶液になり、反応の進行と共に沈殿が再生した。ＬＣ分析は＜２面積％の出発チオアミド及び９６面積％のメチル ２−クロロ−６−フルオロベンゼンカルボキシイミドチオエートメチルスルホネート塩（「チオイミダート」）を示した。反応混合物を３０℃に冷却し、１．２Ｌ（１５モル）のピリジンを加えた。反応温度が下がって３０℃未満に戻った時、９７０ｇ（６．０４モル）の塩化３−メチル−２−チオフェンカルボニル（「酸塩化物」）をＰＥ滴下ロートを介して２０分かけて加えた。この添加の間に７度の発熱が観察された。室温で１時間撹拌した後、ＬＣ分析は＜３面積％のチオイミダート及び９３面積％のアシルチオイミダートを示した。反応混合物に９Ｌの水を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。クロックフィルター（ｃｒｏｃｋ ｆｉｌｔｅｒ）を介し、母液を第２の２２Ｌガラス反応器中に真空除去しながら、混合物を濾過した。白色の固体をガラス皿中で終夜空気乾燥し、９８ＬＣ面積％の白色の粉末を２０００ｇ得た。この材料をさらに精製することなく、次の段階で直接用いた。
【００９９】
Ｃ．３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
２２Ｌのジャケット付きガラス反応器に、Ｎ2パージ下で、９Ｌの１，４−ジオキサンをポンプを介して加えた。Ｎ2パージ出口を１２Ｌの新しい１２重量％漂白剤溶液を含有するカーボイに連結した。撹拌されているジオキサンに１９７０ｇ（６モル）のメチル ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［（３−メチル−２−チオフェン）カルボニル］ベンゼンカルボキシイミド−チオエートを加え、混合物を８０℃に加熱した。加熱の間に混合物は透明な溶液になった。８０℃に達したら、６００ｍＬの水中の４００ｍＬ（７．５モル）のメチルヒドラジンの溶液をポンプを介して２０分かけて加えた。混合物を８０℃近辺に３．５時間加熱し、その時ＧＣ面積分析は２％の出発アシルチオイミダート、９４％の所望の生成物及び３％のオフ−異性体４を示した。反応混合物を３０℃に冷却し、ブリーチトラップ（ｂｌｅａｃｈ ｔｒａｐｐｉｎｇ）に連結された回転蒸発器に真空転移させた。反応混合物を濃縮して琥珀色の油とし、８００ｍＬの９５％ＥｔＯＨ中に溶解し、４Ｌの三角フラスコに移した。溶液を引掻き、表題化合物の種晶を添加し、冷蔵庫内で終夜結晶化させた。濾過の後、沈殿をガラス皿中で終夜空気乾燥し、９９ＧＣ面積％の１３７６ｇのオフ−ホワイト色の粉末を得た。この材料をさらに精製することなく、次の段階において直接用いた。
【０１００】
Ｄ．３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−メチル−４−ブロモ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
トリアゾール、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１７１５ｇ、５．５７モル）及び無水酢酸ナトリウム（１８３０ｇ、２２．３モル）を２２Ｌのジャケット付きガラス反応器中に、ゆっくりしたＮ2パージ下で固体として量り込み、続いて８．５Ｌの氷ＡｃＯＨを量り込んだ。混合物の加熱を開始し、６６℃において２．５Ｌの氷ＡｃＯＨ中のＢｒ2の溶液（１．１５Ｌ、２２．３モル）をペリスタポンプにより、反応温度を８５℃未満に保つ速度で４０分間かけて加えた。加熱の間に固体のほとんどは溶解した。撹拌されている赤い溶液を８０℃で１時間加熱し、次いで試料を取り出し、ＧＣにより分析してジブロモ中間体への＞９９％の転化を確かめた。ジャケットに冷却剤を負荷し（ｃｏｏｌｉｎｇ ｗａｓ ｐｌａｃｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｊａｃｋｅｔ）、１６９５ｇの氷を溶液に加え、それは温度を７０℃から５０℃に下げた。３８℃において亜鉛粉末（８１５ｇ、１２．５モル）を５５ｇづつ、４０分間かけて加え、過剰のＢｒ2を消散させた。この添加の間に反応器温度は７１℃に上昇した。次いで追加の亜鉛粉末（６５０ｇ、９．９モル）を５０ｇづつ、５０分間かけ、Ｎ2流を反応器に通過させながら加え、Ｈ2ガスを安全に消散させた。この２回目分の亜鉛粉末の添加の間に、ジャケット加熱（８５℃）を適用して反応混合物を７８℃とした（注：この時点における亜鉛添加はＨ2ガスを発生させ、発生の速度を調節する速度で行われ、且つ引火性及び爆発の危険に対する警戒が維持されなければならない）。亜鉛添加が完了した後、反応器を７８℃で１５分間撹拌し、次いでＧＣ分析のために試料採取した（注：濾過を行うために十分な時間がない場合には、反応器をこの点で８０℃に終夜保持し、生成物を溶解したまま保つことができる）。（１００℃であらかじめ温められた）粗いガラスのブフナーロート上のセライトの層を介して溶液を温濾過し、残留亜鉛粒子を除去した。セライトケークを少量の追加の氷ＡｃＯＨで洗浄した。透明な明黄色の濾液を撹拌しながら冷水で、曇り点に達し、生成物の結晶化が始まるまで希釈した。次いで過剰の冷水を加え、固体生成物の残りを沈殿させた。この希釈の一部は４Ｌの三角フラスコ中で磁気撹拌を用いて行われ、一部は第２の２２Ｌ反応器中で行われた。反応器から大体８つの２Ｌづつの溶液を濾過し、約１８Ｌの急冷水を用いた。白色の固体生成物を粗いガラスのブフナーロート上に集め、追加の脱−イオン水で濯ぎ、数時間空気吸引乾燥し、次いでガラス皿に移し、終夜空気乾燥した。０．３ｍｍＨｇ及び３０℃における２．５時間の最終的真空炉乾燥を行い、２２３６ｇの３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−メチル−４−ブロモ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを、融点が１１８〜１２０℃の白色の固体（理論値＝２１５４ｇ）として得た。ＧＣ面積％分析は９８．１％の純度を示した。
【０１０１】
実施例６
塩化４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボニル
この実施例はスキームＩＩＩの方法を示す。
【０１０２】
Ａ．２−ブロモ−３−メチルチオフェンのパラジウム触媒カルボニル化を介する３−メチル−２−チオフェンカルボン酸エチル（スキームＩＩＩ、段階ｆ）
２−ブロモ−３−メチルチオフェン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、２６．４ｇ、０．１４９モル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．２１３ｇ、０．９５ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．４９ｇ、１．２ミリモル）、Ｎａ2ＣＯ3（２１．１ｇ、０．２０モル）及び２００ｍＬの無水ＥｔＯＨを４５０ｍＬのハスタロイ−Ｃ撹拌圧力反応器に入れ、Ｎ2でパージし、次いで４９０ｐｓｉｇのＣＯで加圧し、撹拌反応器を１２０℃に３６時間加熱した。ガスクロマトグラフィーによる反応混合物の分析は、それぞれ１．３％及び９６．９％の面積％の出発ブロモメチルチオフェン及びカルボニル化生成物を示した。冷却及び排気の後、反応器の内容物を濾過し、蒸発させて明黄色の油／固体混合物を得た。この残留物を１，２−ジクロロエタン及び水で抽出し、有機相を蒸発させて油を得た。この油を濾過して残留塩を除去すると２０．７ｇ（８１％の重量％収率）のオレンジ色の油を３−メチル−２−チオフェンカルボン酸エチルとして与えた。13Ｃ ＮＭＲ｛1Ｈ｝ ＣＤＣｌ3：δ １６２．８，１４５．９，１３１．７，１２９．９，１２７．０，６０．６，１５．９，１４．４ｐｐｍ。
【０１０３】
Ｂ．４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸エチル（スキームＩＩＩ、段階ｇ）
酢酸（７５ｍＬ）中の３−メチル−２−チオフェンカルボン酸エチル（２０．０ｇ、０．１１８モル）及び水酸化ナトリウム（１２．３ｇ、０．３０７モル）の溶液を６０℃に加熱した。反応混合物の温度を＜８５℃に維持するような速度で臭素（４６．９ｇ、０．２９４モル）を滴下した。滴下が完了したら、得られる溶液を８５℃で６時間撹拌し、その時点にガスクロマトグラフィー／質量分析による分析は、４，５−ジブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸エチルへの完全な転化を示した。溶液を５０℃に冷まし、発熱を調節して８５℃未満に留まるように３グラムづつ亜鉛末（１５．４ｇ、０．２３６モル）を加えた。添加が完了したら、得られるスラリを８５℃で１時間撹拌した。セライトの小さい床を介して溶液を熱濾過した。水（３００ｍＬ）を加え、混合物をヘプタン（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、次いで濃縮乾固して２６．９ｇ（８９％）のオフホワイト色の油を得、それは周囲温度で放置するとゆっくり結晶化した。類似のやり方で３−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチルを４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチルに９７％の収率で転化することができる。
【０１０４】
Ｃ．４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸（スキームＩＩＩ、段階ｈ）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４：１：１、ｖ／ｖ／ｖ、５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸エチル（５．０ｇ、０．０２０１モル）の溶液にＮａＯＨ（１．００ｇ、０．０２５１モル）を加え、得られる混合物を周囲温度で終夜撹拌した。６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えることにより混合物を酸性化した。得られる微細な白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して３．８０ｇ（８６％）の４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を融点が１８８〜１８９℃の微細な白色の固体として得た。
Ｄ．塩化４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボニル（スキームＩＩＩ、段階ｉ）
１．１１ｇ（５ミリモル）の４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸、０．４４ｍＬ（６ミリモル）の塩化チオニル、５滴のＤＭＦ及び１０ｍＬの１，２−ジクロロエタンのスラリを８０℃で１．５時間加熱した。透明な溶液を冷却し、回転−蒸発器上で濃縮した。残留物を５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中に溶解し、回転−蒸発器上で再濃縮し、純度が９７％（ＧＣ面積）の１．２ｇの淡褐色の固体を得た。この酸塩化物をさらに精製することなく用いた。
【０１０５】
実施例７
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−ブロモ−
３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
この実施例はスキームＩＩの方法を示す。
【０１０６】
Ａ．メチル ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［（４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェン）カルボニル］ベンゼンカルボキシイミドチオエート（スキームＩＩ、段階ｃ）
０．９５ｇ（５ミリモル）の２−クロロ−６−フルオロベンゼンカルボチオアミド、０．５ｍＬ（５．５ミリモル）の硫酸ジメチル及び１０ｍＬの１，４−ジオキサンの混合物を８０℃で１時間加熱した。透明な溶液を室温に冷まし、そこで白色の沈殿が生成した。スラリに１．０ｍＬ（１２．５ミリモル）のピリジン、続いて１．２ｇ（５ミリモル）の塩化４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボニルを加えた。反応混合物は色が褐色に変わり、ガム状の不溶性材料が生成し、それが撹拌を困難にした。混合物を５０℃で１．５時間加熱した。混合物を氷上に注ぎ、ガム状固体が生成し、それは撹拌すると固化した。撹拌を１時間続け、混合物を濾過して融点が１０６o〜１０９oの淡褐色の粉末を１．７４ｇ（８５重量％）得た。この材料をさらに精製することなく用いた。
【０１０７】
Ｂ．３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−ブロモ−３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（スキームＩＩ、段階ｄ）
５ｍＬの１，４−ジオキサン中の１．２２ｇ（３ミリモル）のメチル ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［（４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェン）カルボニル］ベンゼンカルボキシイミドチオエートの混合物を７５℃に加熱した。溶液に、０．５ｍＬの水中の０．２４ｍＬ（４．５ミリモル）のメチルヒドラジンを一度に加えた。ここで１．５時間加熱した後、溶液を冷却し、氷上に注いだ。最初に生成するガム状固体を１時間撹拌し、濾過して１．０３ｇ（８９重量％）のオフ−ホワイト色の粉末を得た。ＧＣ分析は所望の生成物対オフ−異性体の９６．４／１．７の面積比を示した。
本発明は、殺虫性の３−（置換フェニル）−５−チエニル又はフリル）−１，２，４−トリアゾールの製造のための新規な合成法及び中間体を提供する。
【０００２】
ＷＯ ９８／４７８９４は一連の高度に活性な新規な殺虫剤を開示している。その特許出願は該化合物の製造のための適した実験室法を開示しているが、商業的に適用可能な製造法に対する要求がある。
【０００３】
本発明は、式（１）
【０００４】
【化１６】
［式中、
Ａｒは置換フェニルであり；
ＹはＯ又はＳであり；
Ｒ3はＨ、ハロ、低級アルキル、（Ｃ7−Ｃ21）直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロアルケニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）mＲ6、−ＯＳＯ2Ｒ6、ＳＣＮ、−（ＣＨ2）nＲ6、−ＣＨ＝ＣＨＲ6、−Ｃ≡ＣＲ6、−（ＣＨ2）qＯＲ6、−（ＣＨ2）qＳＲ6、−（ＣＨ2）qＮＲ6Ｒ6、−Ｏ（ＣＨ2）qＲ6、−Ｓ（ＣＨ2）qＲ6、−ＮＲ6（ＣＨ2）qＲ6、
【０００６】
【化１７】
ピリジル、置換ピリジル、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、ナフチル、置換ナフチル、フェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、ピリミジル、置換ピリミジル、ピラゾリル又は置換ピラゾリルから選ばれ；
Ｒ4及びＲ5は独立してＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2又はＳ（Ｏ）mアルキルであるか、あるいは
Ｒ4とＲ5が隣接炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって５もしくは６員の飽和もしくは不飽和炭素環式環を形成することができ、それは１もしくは２つのハロ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロアルキル基により置換されていることができ；
Ｒ6はＨ、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル又は置換フェニルであり；
ｍは０、１又は２であり；
ｎは１又は２であり；
ｐは２〜６の整数であり；
ｑは０又は１である］
の化合物の製造法を提供するものであり、それは：
（ａ）式（２）
【０００８】
【化１８】
［式中、
Ａｒは式（１）において定義した通りであり、Ｒ7は低級アルキルである］
の化合物又はそれらの酸付加塩を式（３）
【００１０】
【化１９】
［式中、
Ｙ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は式（１）において定義した通りである］
の酸塩化物と、不活性有機溶媒中で、有機もしくは無機塩基の存在下において反応させ、式（４）
【００１２】
【化２０】
［式中、
Ａｒ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は式（１）において定義した通りであり、Ｒ7は低級アルキルである］
のアダクト−中間体（ａｄｄｕｃｔ−ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）を製造し；
（ｂ）場合により該アダクト中間体を単離し、
（ｃ）該アダクト−中間体をメチルヒドラジンと反応させて式（１）の化合物を製造する
段階を含んでなる。
【００１４】
式（４）のアダクト−中間体は新規な化合物であり、それらは本発明の重要な側面である。
【００１５】
それらを用いて製造することができる最終的生成物の望ましい性質に基づいて好ましいアダクト−中間体は、式
【００１６】
【化２１】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は独立してＦ又はＣｌであり；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立してＨ、ＣＨ3、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｒ7は低級アルキルである］
のものである。
【００１８】
最も好ましいアダクト中間体は、
Ｒ1がＣｌであり、Ｒ2がＦであり、Ｒ7がＣＨ3であり：
（ａ）Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がそれぞれＣｌであるか；
（ｂ）Ｒ3及びＲ4がそれぞれＢｒであり、Ｒ5がＨであるか；あるいは
（ｃ）Ｒ3がＣＨ3であり、Ｒ4がＣｌ又はＢｒであり、Ｒ5がＨである
式（４ａ）のものである。
【００１９】
本発明の他の側面において、本発明は式
【００２０】
【化２２】
の化合物の硫酸メチル塩を提供する。
【００２２】
本明細書を通じて、他にことわらない限り、すべての温度は摂氏度で示し、すべてのパーセンテージは重量パーセンテージである。
【００２３】
「低級アルキル」という用語は（Ｃ1−Ｃ6）直鎖状炭化水素鎖ならびに（Ｃ3−Ｃ6）分枝鎖状及び環状炭化水素基を指す。
【００２４】
「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」という用語は、それぞれ少なくとも１つの二重もしくは三重結合を含有する（Ｃ2−Ｃ6）直鎖状炭化水素鎖及び（Ｃ3−Ｃ6）分枝鎖状炭化水素基を指す。
【００２５】
「低級アルコキシ」という用語は−Ｏ−低級アルキルを指す。
【００２６】
「ハロメチル」及び「ハロアルキル」という用語は、１つもしくはそれより多いハロ原子で置換されたメチル及び低級アルキル基を指す。
【００２７】
「ハロメトキシ」及び「ハロアルコキシ」という用語は、１つもしくはそれより多いハロ原子で置換されたメトキシ及び低級アルコキシ基を指す。
【００２８】
「アルコキシアルキル」という用語は、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を指す。
【００２９】
「置換ナフチル」、「置換チエニル」、「置換ピリミジル」「置換ピラゾリル」、「置換ピリジル」及び「置換イソオキサゾリル」という用語は、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）分枝鎖状アルキル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから独立して選ばれる１つもしくはそれより多い基で置換された環系を指す。
【００３０】
「置換フェニル」という用語は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、分枝鎖状（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、ベンゾイル、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル又はベンゾイルオキシから独立して選ばれる１つもしくはそれより多い基で置換されたフェニル基を指す。
【００３１】
「置換ベンゼンスルホニル」という用語は、ｐ−クロロベンゼンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニルを指す。
【００３２】
他にことわらなければ、基が、同定される群（ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｃｌａｓｓ）から選ばれる１つもしくはそれより多い置換基で置換されていることができると記載する場合、置換基はその種類から独立して選ばれ得ることが意図されている。
【００３３】
式（２）のアルキルベンズチオイミダートは文献で既知である。それらは本発明において好ましくは酸付加塩として用いられる。例えばテトラフルオロホウ酸、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素などを用いることができる。硫酸メチル塩が好ましい。
【００３４】
チオイミダートは対応するチオアミドのアルキル化を介して容易に得ることができ、チオアミド自身は商業的に入手可能であるか、又はアミド（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｓｕｌｆｕｒ（１９８５），２５（３），２９７−３０５）又はニトリル（Ｃｈｅｍ．−Ｚｔｇ．（１９８０），１０４（１２），３６５−７；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５２），７４２；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８５），６３，３０７５）から製造され得る。
【００３５】
付加物（４）を与える酸塩化物（３）とイミダート（２）の反応は一般に、いずれの不活性溶媒中でも、いずれの有機もしくは無機塩基を用いても行われ得る。
【００３６】
式（４）の化合物とメチルヒドラジンとの反応は、一般に高い収率で、且つ高度の位置特異性を以て所望のトリアゾールを与える。以前の類似の方法の適用の例がＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，４８３（１９８３）に示されている。位置特異性に関し、望ましくない可能な共生成物は、望ましい３−（置換フェニル）−５−チエニル又はフリル−１，２，４−トリアゾールの５−（置換フェニル）−３−チエニル又はフリル異性体である。
【００３７】
以下の比較実施例に示す通り、アルキルベンズイミダートを用いて出発して式（１）の化合物を製造することもできる。しかしながら、アルキルベンズチオイミダートを用いる本発明の方法が有意により高い収率を与えることが見いだされた。
【００３８】
比較実施例１
【００３９】
【化２３】
簡単には、エチル ２−フルオロ−６−クロロベンズイミダート（５）と塩化３，４，５−トリクロロ−２−チエノイル（３ａ）の反応がトルエン中で、酸掃去剤としてトリエチルアミンを用いて行われた。単離されなかった推定される中間体（６）を次いでメチルヒドラジンと還流において３時間反応させ、１−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニル−５−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ａ）が３５％の収率で得られた。以下の項（ｐａｒａｇｒａｐｈ）は合成の各段階をもっと詳細に記載する。
Ａ．２−クロロ−６−フルオロベンズアミド
Ｒ．Ｂａｌｉｃｋｉ ａｎｄ Ｌ．Ｋａｃｚｍａｒｅｋ，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，２３，３１４９（１９９３）の方法を用いた。磁気撹拌機が備えられた１Ｌの丸底フラスコ中にアセトン（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１４．５ｇ、９３．５ミリモル）、尿素（２２．５ｇ、３７４ミリモル）、３０％過酸化水素（４２．４ｇ、３７４ミリモル）及び炭酸カリウム（１．３ｇ、９．０ミリモル）を加えた。得られるスラリを室温で終夜撹拌した。追加分の尿素（１１．２ｇ、３０％過酸化水素（４１ｇ）、アセトン（３０ｍＬ）及び炭酸カリウム（０．６３ｇ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。再び追加分の尿素（１１．２ｇ、３０％過酸化水素（４１ｇ）、アセトン（３０ｍＬ）及び炭酸カリウム（０．６３ｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。アセトンを真空中で除去し、残留物を塩化メチレンで抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で除去し、１５．８ｇ（９７．５％収率）の２−クロロ−６−フルオロベンズアミド（ＧＣにより純度９７％）を得た：融点１４０〜１４１℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ ７．２−７．４（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．３（ｓ，ｂ，１Ｈ），５．９（ｓ，ｂ，１Ｈ）。
Ｂ．エチル ２−クロロ−６−フルオロベンズイミダート（５）
機械的撹拌機、温度計、コンデンサー、滴下ロートが備えられた１Ｌの丸底フラスコ中に、窒素の雰囲気下において、塩化メチレン（２４０ｍＬ）及び２−クロロ−６−フルオロベンズアミド（８．６５ｇ、５０ミリモル）を加えた。混合物の温度を約０℃に冷却し、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムの溶液（５５ｍＬの１Ｍ溶液）を温度が０℃より高く上昇しないような速度で滴下した。得られる混合物を温め、冷却して１時間撹拌し（ａｌｌｏｗｅｄ ｔｏ ｗａｒｍ ｔｏ ｓｔｉｒ ｃｏｌｄ ｆｏｒ １ ｈｒ）、冷却浴を除去し、混合物を室温に温め、その温度で終夜撹拌した。転化が不完全なので、混合物を５℃に冷却し、追加の１１ｍＬのテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムの１Ｍ溶液を滴下した。冷却浴を除去し、混合物をさらに２４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、追加分のテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（１０ｍＬ）を滴下し、浴を除去し、混合物を室温で１９時間撹拌した。温度を０℃に下げ、炭酸カリウムの溶液（５０％）を滴下した。１５分間撹拌した後、層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄し、有機物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空中で除去し、油を得た：エチル ２−クロロ−６−フルオロベンズイミダート（９４％）、出発材料（５％）。この材料をさらに精製することなく用いた。
Ｃ．エチル ２−クロロ−６−フルオロベンズイミダート（５）からの１−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニル−５−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ａ）の製造
磁気撹拌機及びコンデンサーが備えられた５０ｍＬの１つ口（ｏｎｅ ｎｅｃｋｅｄ）丸底フラスコ中に、窒素の雰囲気下で、３，４，５−トリクロロ−２−チエニルカルボン酸（０．６９ｇ、３ミリモル）、ＥＤＣ（２０ｍＬ）、塩化チオニル（０．５３ｇ、０．３２ｍＬ、４．５ミリモル）及び数滴のＤＭＦを加えた。混合物を３時間還流させ、一定の重量になるまで溶媒を真空中で除去した。コンデンサーが備えられ、エチル ２−クロロ−６−フルオロベンズイミダート（純度９４％、０．６０ｇ、３．０ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１０ｇ、０．１４ｍＬ、６．０ミリモル）及びトルエン（１０ｍＬ）を含有する３つ口フラスコに、トルエン（１０ｍＬ）中に溶解された塩化３，４，５−トリクロロ−２−チエノイルを滴下した。混合物の温度を還流の点とし、その温度に３時間保持した。還流している混合物に、トルエン中に溶解されたメチルヒドラジン（０．８６ｇ、１．０ｍＬ、９ミリモル）を滴下した。混合物を１時間還流させた。トルエンを真空中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーを介して精製し、１−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニル−５−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ａ）を得た：０．４２ｇ（３５％収率）、ＧＣ［Ｍｅｚ８０］１９．１分において、質量 ３９５／３９７／３９９。
【００４１】
実施例１
【００４２】
【化２４】
簡単には、酸掃去剤としてトリエチルアミンを用い、トルエン中でメチル ２−フルオロ−６−クロロベンズチオイミダートヨウ化水素酸塩（２ａ）と塩化３，４，５−トリクロロ−２−チエノイル（３ａ）との反応を行った。単離されなかった推定中間体（４ａ）を次いでメチルヒドラジンと、還流において３時間反応させ、１−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニル−５−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ａ）を７８％の収率で得た。
【００４４】
以下の項は合成の各段階をもっと詳細に記載している。
【００４５】
Ａ．２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミドの製造
機械的撹拌機、ドライアスイコンデンサー、滴下ロート及び漂白剤で満たされたトラップへの出口が備えられた２５０−ｍＬの３つ口丸底フラスコ中にピリジン（４５ｍＬ）、２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１５．５ｇ、０．１モル）、トリエチルアミン（１３．４ｇ、１８．６ｍＬ、０．１３３モル）及び硫化ナトリウム水和物（３６．０ｇ、０．１５モル）を加えた。得られる溶液の温度を氷浴を用いて約５℃に下げた。撹拌されているスラリに濃塩酸（２５．８ｇ、０．２６６モル）を滴下した。塩酸の滴下の速度は、反応混合物の温度が２５℃を越えないような速度であり、滴下時間は２０分であった。冷却浴を除去し、スラリを室温に温め、終夜撹拌した。追加の４０グラムの硫化ナトリウム及び５０ｍＬの塩酸を混合物に加え、終夜撹拌した。追加の４０グラムの硫化ナトリウム及び５０ｍＬの塩酸を加え、混合物を週末を経て撹拌した。混合物を水（２Ｌ）中に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を希硫酸、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で除去し、１６．１ｇの粗生成物を得、それを酢酸エチルから再結晶して２−クロロ−６−フルオロ−ベンズチオアミドを明黄色の結晶として得た：融点１５６〜１５８℃。
【００４６】
Ｂ．メチル ２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダートヨウ化水素酸塩（２ａ）の製造
磁気撹拌機が備えられた５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミド（３．７８ｇ、２０ミリモル）及びアセトン（２０ｍＬ）を加えた。ヨードメタン（２．８４ｇ、１．２４ｍＬ、２０ミリモル）を滴下し、ＨＰＣＬ（６０／４０ アセトニトリル／水）を介して監視しながら、混合物を室温で終夜撹拌した。濾過を介して固体を取り出し、少しづつのアセトンで洗浄してメチル ２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダートヨウ化水素酸塩を明黄色の固体として得た：３．１ｇ（４６．９％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．７（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ）。
【００４７】
Ｃ．２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダートヨウ化水素酸塩（２ａ）からの１−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニル−５−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ａ）の製造
磁気撹拌機及びコンデンサーが備えられた５０ｍＬの１つ口丸底フラスコ中に、窒素の雰囲気下で、３，４，５−トリクロロ−２−チエニルカルボン酸（０．６９ｇ、３ミリモル）、ＥＤＣ（２０ｍＬ）、塩化チオニル（０．５３ｇ、０．３２ｍＬ、４．５ミリモル）及び数滴のＤＭＦを加えた。混合物を３時間還流させ、一定の重量になるまで溶媒を真空中で除去した。コンデンサーが備えられ、メチル ２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダートヨウ化水素酸塩（０．９９ｇ、３．０ミリモル）及びトリエチルアミン（０．２０ｇ、０．２８ｍＬ、１２ミリモル）及びトルエン（２０ｍＬ）を含有する３つ口フラスコに、トルエン（１０ｍＬ）中に溶解された塩化３，４，５−トリクロロ−２−チエノイルを滴下した。混合物を還流の点とし、その温度に３時間保持した。還流している混合物に、トルエン中に溶解されたメチルヒドラジン（０．８６ｇ、１．０ｍＬ、１８ミリモル）を滴下した。混合物を１時間還流させ、トルエンを真空中で除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、０．８７ｇ（７３％収率）を得た、ＧＣ［Ｍｅｚ８０］１９．１分において、質量 ３９５／３９７／３９９。
【００４８】
かくして本発明の方法は、本発明が必要とするアルキルベンズチオイミダートの代わりにアルキルベンズイミダートを用いる方法より有意に高い収率（３５％に対して７３％）を与えた。
【００４９】
メチル ２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダートの製造のための好ましい方法は、硫酸メチル塩を与える。
【００５０】
実施例２
硫酸ジメチルを用いる
メチル２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダートの製造
【００５１】
【化２５】
磁気撹拌機が備えられた２５−ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミド（１．８９ｇ、１０．０ミリモル）及びトルエン（１０ｍＬ）を加えた。硫酸ジメチルを滴下し、混合物をＤｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップを用いて還流において撹拌した。濾過を介して固体を取り出し、少しづつのトルエンで洗浄し、メチル ２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダートを明黄色の固体として得た：２．７ｇ（８７％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．７（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析により純度９８％。
【００５３】
実施例２の結果を実施例１Ｃの結果と比較すると、実施例２が有意な改良であることが明らかである。実施例２は収率がより高く（４６％に対して８７％）、より純粋な生成物を与え（９６％に対して９８％）、原価及び廃棄問題の両方の点でずっと安価な試薬、硫酸ジメチルを用いる。
【００５４】
以下の実施例は、硫酸メチル塩の使用及びアダクト中間体の単離が導入された完全な方法を示す。
【００５５】
実施例３
Ａ．２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミド
コンデンサー及びオーバーヘッド電気撹拌機（ｏｖｅｒｈｅａｄ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｓｔｉｒｒｅｒ）が備えられた１−Ｌの３つ口丸底フラスコ中に２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（９９．１％、６２．２ｇ、０．４０モル）をＥｔ3Ｎ（７８ｍＬ、５６．６ｇ、０．５６モル）及び１８０ｍＬ（１７６．０４ｇ、２．２３モル）のピリジンと一緒に量り込んだ。反応器をＮ2のゆっくりした流れでパージし、１３％漂白剤溶液に排気した。撹拌溶液をＣＣｌ4／ドライアイス浴中で−１９℃に冷却し、Ｈ2Ｓガス（３３．６ｇ、０．９９モル）を液体表面の下に、０．４ｇ／分の速度で、８２分間かけて散布した。ガスの添加の間に、溶液の温度は−１１℃に上昇した。黄色−緑色の溶液が徐々に２５℃に温まるのを許し、反応器の頭空間を漂白剤溶液中にゆっくりとＮ2パージしながら終夜撹拌した。溶液を１．６Ｌの氷水中に注ぎ、撹拌し、得られる白色の結晶をブフナーロート上に集め、追加の水で濯いだ。２時間の空気乾燥の後、湿ったフィルターケークを６５℃で５時間真空炉乾燥し、融点が１５５〜１６０℃で９８．８％のＧＣ面積％純度を有し、１．２％の２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルを含有する５４．５ｇの２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミド（７２％の重量％収率）を得た。
【００５６】
Ｂ．メチル ２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダート硫酸メチル塩
２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミド（２１．９ｇ、０．１２モル）及び硫酸ジメチル（１２ｍＬ、１６．０ｇ、０．１３モル）を１００ｍＬのトルエン中で２時間一緒に撹拌し、還流させた。スラリを２５℃に冷却し、白色の結晶をガラスのブフナーロート上に集め、少量のアセトンで濯いだ。１時間空気吸引乾燥した後、３５．５ｇのメチル ２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダート硫酸メチル塩が得られ、融点は１４７〜１５１℃であり、９６％の公称重量％収率を示した。
【００５７】
この塩の試料を冷イソプロパノールから再結晶し、続いて７５℃において真空炉乾燥し、融点が１５２〜１５７℃の白色の結晶を得た。元素分析の結果を下記の表にまとめる。
【００５８】
【表１】
Ｃ．メチル−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［（３，４，５−トリクロロ−２−チオフェン）カルボニル］−ベンゼンカルボキシイミドチオエート。
【００６０】
【化２６】
底部排水口（ｂｏｔｔｏｍ ｄｒａｉｎ）及びオーバーヘッド撹拌機を有する１Ｌの３つ口丸底フラスコ中に２−クロロ−６−フルオロベンズチオイミダート硫酸メチル塩（３５．５ｇ、０．１１モル）及び１５５ｍＬのトルエンを入れた。氷浴を用いて溶液を冷却し、このスラリにトリエチルアミン（３２ｍＬ、２３．２ｇ、０．２３モル）を加えた。穏やかな発熱が注目された。塩化３，４，５−トリクロロ−２−チオフェンカルボニル（３０．６９ｇ、０．１２モル）の溶液を０℃において３０分かけて滴下した。１時間の冷却の後、氷浴を除去し、混合物を２５℃で３日間撹拌した。溶液を２回の２５０ｍＬづつの水で洗浄し、トルエンを蒸発させて４１．３ｇの淡褐色の固体を得た。この固体をＣＨ3ＣＮで洗浄し、濾過し、乾燥して融点が１２４〜１２６℃の３２．８ｇの白色の固体を７０．２％の重量％収率で得た。
【００６２】
温ＣＨ3ＣＮから再結晶し、続いて６０℃において３時間真空炉乾燥することにより、付加物の精製試料が得られた；融点１２５〜１２８℃。元素分析の結果を下記の表にまとめる。
【００６３】
【表２】
Ｄ．１−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニル−５−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール。
【００６５】
Ｃ部のアダクト中間体（６．１ｇ、０．０１４６モル）及び７５ｍＬのトルエンを２５０ｍＬの３つ口フラスコ中に入れ、還流させた。還流している溶液に、２５ｍＬのトルエン中の溶液としてのメチルヒドラジン（１．６ｍＬ、１．３９ｇ、０．０３０１モル）を１時間かけて滴下した。溶液をさらに２時間還流させ、次いで２５℃に冷却し、Ｎａ2ＣＯ4水溶液、次いで水で洗浄し、有機相を蒸発させて粘性の油状残留物を得た。ＧＣ面積％分析による位置異性体の比率は、所望の異性体が優勢の１３．７／１であった。油状残留物を小容量のＣＨ3ＣＮを用いて摩砕し、フリーザーで０℃に１時間冷却し、得られる白色の結晶をブフナーロート上に集め、空気−吸引乾燥し、融点が１２８〜１３０．５℃であり、９８．３％のＧＣ面積％純度を有し、１．４％の位置異性体不純物を含有する所望の生成物を４．１ｇ（７０％）得た。
【００６６】
好ましい合成法を以下のスキームＩに示す：
【００６７】
【化２７】
この方法の第１段階はチオアミド出発材料の製造を含む。チオアミドを１，４−ジオキサン中で硫酸ジメチルを用いてチオイミダートに転化した。この変換のために文献で既知のいずれの既知のイミダート生成法を用いることもできる。通常のメチル化剤、例えばヨウ化メチル、臭化メチル及び硫酸ジメチルを用いることができる。反応条件と適合性のいずれの通常の溶媒を用いることもでき、トルエン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ及び１，２−ジクロロエタンが最も簡便である。反応温度は室温から溶媒の還流温度の範囲である。チオイミダートはその塩として単離することができ、又は単離せずに次の変換に直接用いることができる。
【００６９】
次にチオイミダートを塩化３−メチル−２−チオフェンカルボニル（「酸塩化物」）を用いてアシル化し、アシルチオイミダート付加物を得た。この変換のためにいずれの既知のアシル化条件を用いることもできる。いずれの通常の有機及び無機塩基を用いることもでき、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ピリジン及びトリエチルアミンが最も簡便である。好ましい溶媒には１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジクロロメタン及び１，２−ジクロロエタンが含まれるが、反応条件と適合性のいずれの溶媒を用いることもできる。０o〜６０℃の範囲内の反応温度が適しており、室温近くの温度が最も簡便である。反応混合物を水で希釈し、濾過し、続いて空気乾燥することにより、アシルチオイミダートを単離した。このアシルチオイミダートは、続く環化段階において直接用いるために十分な純度のものであった。
【００７０】
メチルヒドラジンを用いる処理により、アシルチオイミダートを１，２，４−トリアゾール環系に環化した。メチルヒドラジンをニート（ｎｅａｔ）で又は水のような適合性の溶媒中の溶液として加えることができた。反応条件と適合性のいずれの溶媒を用いることもでき、トルエン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ及び短鎖アルコール類が好ましい。メチルヒドラジンを一度に反応混合物に加えるか、あるいは１時間かけて分けて加えることができる。環化は室温から、用いられている溶媒の還流温度の温度範囲内で行われ得る。中間体３対そのオフ−異性体（ｏｆｆ−ｉｓｏｍｅｒ）４の比率は、用いられる反応条件に依存して６：１〜４０：１の範囲である。
【００７１】
【化２８】
８０℃の環化温度で１，４−ジオキサンを用い、３０：１の異性体の比率を得るのが最も簡便であることが見いだされた。仕上げは溶媒の除去及び続く９５％ＥｔＯＨのような適した溶媒からの結晶化を含んだ。あるいは又、反応混合物を水で希釈し、濾過して中間体３を得ることができた。空気乾燥は、次の臭素化段階のために十分な純度の生成物を与えた。
【００７３】
スキームＩに示した最後の２段階は、ジブロモ中間体２を与えるトリアゾール３の臭素化及びそれに続く臭素原子の１つの除去である。文献で既知のいずれの標準的臭素化試薬も用いることができ、Ｂｒ2が最も簡便である。２〜５モル当量のＢｒ2を２５oから溶媒の還流温度までの温度で用いることができる。反応の時間は１時間〜２４時間の範囲である。１，４−ジオキサン、１，２−ジクロロエタン及び酢酸のような臭素化条件と適合性のいずれの溶媒を用いることもできる。酢酸ナトリウムのようなプロトン受容体の存在下で反応を行うことにより、生成するＨＢｒを中和することができる。４当量のＢｒ2を用い、酢酸ナトリウムを含む酢酸中で反応を行うのが最も簡便であることが見いだされた。
【００７４】
ジブロモ類似体２を単離することができるか、あるいは必要なら単離せずに次の化学的変換に直接進むことができる。最後の段階に、亜鉛末を反応混合物に加えてチオフェン環上の５−臭素を還元して除去する。いずれの既知の芳香族ハロゲン還元の方法も用いられ得るが、亜鉛末が最も簡便であることが見いだされた。２〜３当量の亜鉛を用いることができる；未反応Ｂｒ2を還元するために余分のモル当量が必要であった。還元の温度は２５o〜９０℃の範囲であった。この還元は高度に選択的であり、チオフェン環の４−臭素を作用されずに残す。反応混合物を水で希釈し、続いて濾過することにより、生成物は簡単に単離される。
【００７５】
別の好ましい合成法を以下のスキームＩＩに示す：
【００７６】
【化２９】
スキームＩＩの各段階のための条件は以下の通りである：ａ）Ｈ2Ｓ／Ｅｔ3Ｎ／ピリジン、−２０℃、ｂ）（ＣＨ3Ｏ）2ＳＯ2、１，４−ジオキサン、８０℃、ｃ）ピリジン、４−ブロモ−ＴＡＣ、３０℃、ｄ）ＭｅＮＨＮＨ2／Ｈ2Ｏ、１，４−ジオキサン、８０℃。
【００７８】
スキームＩの段階ｃで用いられる塩化４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボニルはスキームＩＩＩに示す方法を用いて製造され得る：
【００７９】
【化３０】
スキームＩＩＩの各段階のための条件は以下の通りである：ｅ）Ｂｒ2／スクシンイミド、ｆ）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＤＰＰＰ、０．２モル％、ＣＯ圧、ＥｔＯＨ、ＮａＯＡｃ、ｇ）ｉ）２Ｂｒ2／２ＮａＯＡｃ／ＨＯＡｃ、８０℃、ｉｉ）Ｚｎ末、ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ、ｈ）ＮａＯＨ／Ｈ2Ｏ、ｉ）ＳＯＣｌ2／ＤＭＦ、１，２−ＤＣＥ。
【００８１】
スキームＩＩＩは、段階ｇで用いられる中間体として３−メチル−２−チオフェンカルボン酸エチルを用いることを示しているが、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸のいずれの短鎖アルキルエステルを用いることもできる。これらにはメチル、エチル、プロピル又はブチルが含まれるが、これらに限られるわけではない。最も簡便なのは３−メチル−２−チオフェンカルボン酸のメチルもしくはエチルエステルである。
【００８２】
本発明の１つの側面は、２−ブロモ−３−メチルチオフェンのパラジウム−触媒カルボキシル化を介するエチル−３−メチル−２−チオフェンカルボキシレートの新規な製造である。
【００８３】
２−ブロモ−３−メチルチオフェンと炭酸ジメチルのグリニャール反応により３−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチルを製造することができる。適したアルコールを用いるＦｉｓｈｅｒエステル化によるか、あるいは３−メチル−２−チオフェンカルボン酸塩化物の適したアルコールとの反応により、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸のメチルもしくはエチルエステルのいずれかを製造することができる。
【００８４】
さらに別の好ましい態様をスキームＩＶに示す：
【００８５】
【化３１】
スキームＩＶに示した態様の注目すべき特徴には：
１）ベンズチオイミドの硫酸メチル塩を用いること；
２）各段階において１，２−ジクロロエタンを溶媒として用いること；
３）中間体の単離なしで、１つの容器で合成を行うこと；
４）生成物の結晶化を促進するために、最終段階にオクタンを加えること
が含まれる。
【００８７】
下記にスキームＩＶの各段階を詳細に記載する：
この方法の第１段階は２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルのチオアミドへの転化を含む。このチオアミド生成反応のために、化学文献において既知のいずれの方法を用いることもできる。硫黄源として硫化ナトリウムを用いることができるが、硫化水素ガスを用いるのが最も簡便であることが見いだされた。用いられる反応温度は−３５o〜５０℃の範囲内であり、−１０o〜室温が最も簡便である。反応条件と適合性のいずれの通常の溶媒も用いることができる。ピリジン及びエタノールが適している。例えばトリエチルアミンのようないずれの通常のアミン塩基を用いることもできる。
【００８８】
次の３つの個別の化学的変換は、２つの中間体を単離せずに１つのプロセス段階において最も簡便に行われる。必要なら、２つの中間体を単離し、特性化することができる。第１の変換において、２−クロロ−６−フルオロチオベンズアミドをメチルチオイミダートに転化する。この変換のために、文献において既知のいずれのイミダート生成法を用いることもできる。ヨウ化メチル、臭化メチル及び硫酸ジメチルのような通常のメチル化剤を用いることができる。反応条件と適合性のいずれの通常の溶媒を用いることもでき、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ及び１，２−ジクロロエタンが最も簡便である。反応温度は室温から溶媒の還流温度の範囲である。チオイミダートをその塩として単離するかあるいは単離せずに次の変換において直接用いることができる。
【００８９】
チオイミダートを次に塩化３，４，５−トリクロロ−２−チオフェンカルボニルを用いてアシル化し、アシル化付加物を得る。必要ならこの付加物を単離し、特性化することができるが、最も簡便には単離せずに直接用いられることが見いだされた。この変換のために、いずれの既知のアシル化条件を用いることもできる。いずれの通常の有機及び無機塩基を用いることもでき、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ピリジン及びトリエチルアミンが最も簡便である。好ましい溶媒にはＴＨＦ、ジクロロメタン及び１，２−ジクロロエタンが含まれるが、反応条件と適合性のいずれの溶媒も用いることができる。０o〜６０℃の範囲内の反応温度が適しており、室温近くの温度が最も簡便である。
【００９０】
アシル化付加物を最後に、メチルヒドラジンを用いる処理により１，２，４−トリアゾール環系に環化する。ヒドラジンを用いて非置換トリアゾールを得、続いてメチル化する２段階法を用いることができるが、直接メチルヒドラジンを用いるのが簡便である。メチルヒドラジンはニートで、あるいは水のような適合性の溶媒中の溶液として加えられ得る。反応条件と適合性のいずれの溶媒も用いることができ、トルエン、ＴＨＦ及び１，２−ジクロロエタンが好ましい。メチルヒドラジンを一度に反応混合物に加えるか、あるいは１時間かけて分けて加えることができる。室温から、用いられている溶媒の還流温度の温度範囲内で環化を行うことができる。所望の生成物対そのオフ−異性体の比率は、用いられる反応条件に依存して１：４〜５０：１の範囲である。７０℃の環化温度において１，２−ジクロロエタンを用い、１−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニル−５−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール対その「オフ−異性体」の３８：１の比率を得るのが最も簡便である。
【００９１】
実施例４
この実施例はスキームＩＶの方法を示す。
【００９２】
Ａ．ピリジン／トリエチルアミン溶媒中における２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミドの製造
コンデンサー及びオーバーヘッド電気撹拌機が備えられた１−Ｌの３つ口丸底フラスコ中に２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（９９．１％、６２．２ｇ、０．４０モル）をＥｔ3Ｎ（７８ｍＬ、５６．６ｇ、０．５６モル）及び１８０ｍＬ（１７６．０４ｇ、２．２３モル）のピリジンと一緒に量り込んだ。反応器をＮ2のゆっくりした流れでパージし、１３％漂白剤溶液に排気した。撹拌溶液をＣＣｌ4／ドライアイス浴中で−１９℃に冷却し、Ｈ2Ｓガス（３３．６ｇ、０．９９モル）を液体表面の下に、０．４ｇ／分の速度で、８２分間かけて散布した。ガスの添加の間に、溶液の温度は−１１℃に上昇した。黄色−緑色の溶液が徐々に２５℃に温まるのを許し、反応器の頭空間を漂白剤溶液中にゆっくりとＮ2パージしながら終夜撹拌した。溶液を１．６Ｌの氷水中に注ぎ、撹拌し、得られる白色の結晶をブフナーロート上に集め、追加の水で濯いだ。２時間の空気乾燥の後、湿ったフィルターケークを６５℃で５時間真空炉乾燥し、融点が１５５〜１６０℃で９８．８％のＧＣ面積％純度を有し、１．２％の２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルを含有する５４．５ｇの２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミド（７２％の重量％収率）を得た。
【００９３】
Ｂ．エタノール／トリエチルアミン溶媒中における２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミドの製造
コンデンサー及びオーバーヘッド電気撹拌機が備えられた１−Ｌの３つ口丸底フラスコ中に２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（９９．１％、１５．２ｇ、０．１０モル）をＥｔ3Ｎ（４１ｍＬ、２９．８ｇ、０．２９モル）及び５４ｍＬの９５％エタノールと一緒に量り込んだ。氷浴を用いて溶液を０℃に冷却し、Ｈ2Ｓガス（１３．５ｇ、０．４０モル）を液体表面の下に、０．２ｇ／分の速度で７０分間かけて散布した。氷浴冷却を２時間続け、次いでフラスコが徐々に室温に温まるのを許した。黄色溶液を１Ｌの三角フラスコ中の４２６ｇの撹拌氷水中に注ぎ、得られる白色の固体をブフナーロート上に集め、追加の水で濯いだ。このフィルターケークを１，２−ジクロロエタン中に溶解し、回転蒸発器（６７℃浴）上で蒸発乾固して確実に乾燥し、１３．４２ｇ（７２％の重量％収率）のチオアミドを白色の固体として得た。
【００９４】
Ｃ．塩化３，４，５−トリクロロ−２−チオフェンカルボニル
２０．４ｇ（０．０８８モル）の３，４，５−トリクロロ−２−チオフェンカルボン酸、７．３ｍＬ（０．１モル）の塩化チオニル、０．２ｍＬのＤＭＦ及び８０ｍＬの１，２−ジクロロエタンの混合物を還流温度で３時間加熱した。反応混合物は１時間の加熱の後に透明な溶液になった。混合物を室温に冷まし、真空中で濃縮し、高真空に暴露して２２．０ｇ（＞９８重量％）の油を得、それは放置すると融点が３７o〜４１℃のオフ−ホワイト色の粉末に固化した。
【００９５】
Ｄ．１−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
９４．８２ｇ（０．５モル）の２−クロロ−６−フルオロベンズチオアミド、５０ｍＬ（０．５２５モル）の硫酸ジメチル及び８００ｍＬの１，２−ジクロロエタンの混合物を還流温度で１時間加熱した。ＬＣ分析はチオイミダートへの完全な転化を示した。反応溶液を氷−浴冷却を用いて室温に冷却し、チオイミダート塩を溶液から沈殿させた。高粘度のスラリに１００ｍＬ（１．２５モル）のピリジンを加えた。塩は即座に溶液中に溶解し、続いてすぐにピリジン塩が沈殿した。さらに１０℃に冷却した後、２００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中に溶解された１２５ｇ（０．５モル）の塩化３，４，５−トリクロロ−２−チオフェンカルボニルを３回にわけて加えた。各添加の間に反応混合物の温度は２０℃に上昇し、次の添加の前に冷まして１０℃に戻した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＬＣ分析は主なアシル化チオイミダート及び＜２面積％の出発チオイミダートを示した。スラリに１．０Ｌの水を加え、層を分離した。有機物のＬＣ内部標準分析はアシル化中間体の９４％のインポット（ｉｎ−ｐｏｔ）収率を示した。１，２−ジクロロエタン溶液を７０℃に加熱し、６０ｍＬの水中の４０ｍＬ（０．７５モル）のメチルヒドラジンの溶液を、ポンプを介して２０分かけて加えた。反応混合物の温度を７０o〜７３℃に保持した。溶液をさらに２時間加熱し、その時にＧＣ分析はアシル化中間体が残っていないこと、及び所望の生成物／オフ−異性体の３８：１の比率を示した。反応混合物を室温に冷却し、５００ｍＬのオクタン及び続いて１Ｌの０．５Ｎ ＬｉＯＨを加えた。１０分間撹拌した後、層を分離した。次いで有機溶液を７５０ｍＬの２％漂白剤溶液と一緒に０．２５時間撹拌し、残るメルカプタン化合物を除去した。この反応の間に混合物の温度は３１℃に上昇した。層を分離し、回転−蒸発器上で１，２−ジクロロエタンを濃縮すると、淡褐色の砂状の沈殿が生成した。この固体を濾過し、４０℃において真空炉乾燥に暴露し、１４４．８ｇ（７３重量％）の所望の生成物を淡褐色の結晶性粉末として得た。ＧＣ分析は＜０．２面積％のオフ−異性体を示し、ＬＣ内部標準分析は９８％の純度を示し、１−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニル−５−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの全体的な７２％の単離収率（ｏｖｅｒａｌｌ ｉｓｏｌａｔｅｄ ７２％ ｙｉｅｌｄ）を示した。
【００９６】
実施例５
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−メチル−
４−ブロモ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
この実施例はスキームＩの方法を示す。
【００９７】
Ａ．２−クロロ−６−フルオロベンゼンカルボチオアミド
２２Ｌのジャケット付きガラス反応器（底部排水口なし）中に２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１２３０ｇ、７．９１モル）をＥｔ3Ｎ（１．５Ｌ、１０．７６モル）及びピリジン（２．４Ｌ、２９．６７モル）と一緒に量り込み、撹拌溶液をＮ2のブランケット下で−１８℃に冷却した。反応器Ｎ2パージ鉱油バブラーを１６Ｌの１２％漂白剤溶液を含有するカーボイに排気した。硫化水素ガス（４０７ｇ、１１．９４モル）を冷反応器溶液の表面より下に、５．５時間に及んで導入した。この時間の間に、反応器温度は−１８℃から−４℃に上昇した。溶液を−７℃で終夜撹拌し（１６時間）、ＧＣにより試料採取して２，６−ＣＦＢＮの完全な転化を確証し、次いで３００ＲＰＭで撹拌されている１４Ｌの冷水を含有する第２の２２Ｌフラスコ中に反応器溶液を真空転移させることにより急冷した（注：十分に撹拌されている冷水の槽中への急冷は、容易に濾過される生成物の小さい白色粒子を与える）。真空転移が完了した後、撹拌スラリにさらに２Ｌの冷水を加えた。白色固体の明黄色スラリを急冷槽からびん中に流し出し、粗いガラスのブフナーロートを介する濾過により固体生成物を集め、続いて過剰の脱イオン水で固体生成物を洗浄した。白色固体を３時間空気吸引乾燥し、ガラス皿中で終夜空気乾燥し、次いで５０℃で、０．３ｍｍＨｇにおいて真空炉中で８時間乾燥し、融点が１５３〜１５７℃の乾燥２−クロロ−６−フルオロベンゼンカルボチオアミドを１００４ｇ（６７％）得た。
【００９８】
Ｂ．メチル ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［（３−メチル−２−チオフェン）カルボニル］ベンゼンカルボキシイミドチオエート
２２Ｌのジャケット付きガラス反応器に、Ｎ2パージ下で６Ｌの１，４−ジオキサンをポンプを介して加えた。機械的撹拌機を始動させた後、１１４０ｇ（６．０モル）の２−クロロ−６−フルオロベンゼンカルボチオアミドを反応器に加え、続いて６３０ｍＬ（６．６５モル）の硫酸ジメチルを加えた。反応混合物を８０℃に１．５時間加熱した。加熱の経過の間に、反応混合物は５５℃近くで溶液になり、反応の進行と共に沈殿が再生した。ＬＣ分析は＜２面積％の出発チオアミド及び９６面積％のメチル ２−クロロ−６−フルオロベンゼンカルボキシイミドチオエートメチルスルホネート塩（「チオイミダート」）を示した。反応混合物を３０℃に冷却し、１．２Ｌ（１５モル）のピリジンを加えた。反応温度が下がって３０℃未満に戻った時、９７０ｇ（６．０４モル）の塩化３−メチル−２−チオフェンカルボニル（「酸塩化物」）をＰＥ滴下ロートを介して２０分かけて加えた。この添加の間に７度の発熱が観察された。室温で１時間撹拌した後、ＬＣ分析は＜３面積％のチオイミダート及び９３面積％のアシルチオイミダートを示した。反応混合物に９Ｌの水を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。クロックフィルター（ｃｒｏｃｋ ｆｉｌｔｅｒ）を介し、母液を第２の２２Ｌガラス反応器中に真空除去しながら、混合物を濾過した。白色の固体をガラス皿中で終夜空気乾燥し、９８ＬＣ面積％の白色の粉末を２０００ｇ得た。この材料をさらに精製することなく、次の段階で直接用いた。
【００９９】
Ｃ．３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
２２Ｌのジャケット付きガラス反応器に、Ｎ2パージ下で、９Ｌの１，４−ジオキサンをポンプを介して加えた。Ｎ2パージ出口を１２Ｌの新しい１２重量％漂白剤溶液を含有するカーボイに連結した。撹拌されているジオキサンに１９７０ｇ（６モル）のメチル ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［（３−メチル−２−チオフェン）カルボニル］ベンゼンカルボキシイミド−チオエートを加え、混合物を８０℃に加熱した。加熱の間に混合物は透明な溶液になった。８０℃に達したら、６００ｍＬの水中の４００ｍＬ（７．５モル）のメチルヒドラジンの溶液をポンプを介して２０分かけて加えた。混合物を８０℃近辺に３．５時間加熱し、その時ＧＣ面積分析は２％の出発アシルチオイミダート、９４％の所望の生成物及び３％のオフ−異性体４を示した。反応混合物を３０℃に冷却し、ブリーチトラップ（ｂｌｅａｃｈ ｔｒａｐｐｉｎｇ）に連結された回転蒸発器に真空転移させた。反応混合物を濃縮して琥珀色の油とし、８００ｍＬの９５％ＥｔＯＨ中に溶解し、４Ｌの三角フラスコに移した。溶液を引掻き、表題化合物の種晶を添加し、冷蔵庫内で終夜結晶化させた。濾過の後、沈殿をガラス皿中で終夜空気乾燥し、９９ＧＣ面積％の１３７６ｇのオフ−ホワイト色の粉末を得た。この材料をさらに精製することなく、次の段階において直接用いた。
【０１００】
Ｄ．３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−メチル−４−ブロモ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
トリアゾール、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１７１５ｇ、５．５７モル）及び無水酢酸ナトリウム（１８３０ｇ、２２．３モル）を２２Ｌのジャケット付きガラス反応器中に、ゆっくりしたＮ2パージ下で固体として量り込み、続いて８．５Ｌの氷ＡｃＯＨを量り込んだ。混合物の加熱を開始し、６６℃において２．５Ｌの氷ＡｃＯＨ中のＢｒ2の溶液（１．１５Ｌ、２２．３モル）をペリスタポンプにより、反応温度を８５℃未満に保つ速度で４０分間かけて加えた。加熱の間に固体のほとんどは溶解した。撹拌されている赤い溶液を８０℃で１時間加熱し、次いで試料を取り出し、ＧＣにより分析してジブロモ中間体への＞９９％の転化を確かめた。ジャケットに冷却剤を負荷し（ｃｏｏｌｉｎｇ ｗａｓ ｐｌａｃｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｊａｃｋｅｔ）、１６９５ｇの氷を溶液に加え、それは温度を７０℃から５０℃に下げた。３８℃において亜鉛粉末（８１５ｇ、１２．５モル）を５５ｇづつ、４０分間かけて加え、過剰のＢｒ2を消散させた。この添加の間に反応器温度は７１℃に上昇した。次いで追加の亜鉛粉末（６５０ｇ、９．９モル）を５０ｇづつ、５０分間かけ、Ｎ2流を反応器に通過させながら加え、Ｈ2ガスを安全に消散させた。この２回目分の亜鉛粉末の添加の間に、ジャケット加熱（８５℃）を適用して反応混合物を７８℃とした（注：この時点における亜鉛添加はＨ2ガスを発生させ、発生の速度を調節する速度で行われ、且つ引火性及び爆発の危険に対する警戒が維持されなければならない）。亜鉛添加が完了した後、反応器を７８℃で１５分間撹拌し、次いでＧＣ分析のために試料採取した（注：濾過を行うために十分な時間がない場合には、反応器をこの点で８０℃に終夜保持し、生成物を溶解したまま保つことができる）。（１００℃であらかじめ温められた）粗いガラスのブフナーロート上のセライトの層を介して溶液を温濾過し、残留亜鉛粒子を除去した。セライトケークを少量の追加の氷ＡｃＯＨで洗浄した。透明な明黄色の濾液を撹拌しながら冷水で、曇り点に達し、生成物の結晶化が始まるまで希釈した。次いで過剰の冷水を加え、固体生成物の残りを沈殿させた。この希釈の一部は４Ｌの三角フラスコ中で磁気撹拌を用いて行われ、一部は第２の２２Ｌ反応器中で行われた。反応器から大体８つの２Ｌづつの溶液を濾過し、約１８Ｌの急冷水を用いた。白色の固体生成物を粗いガラスのブフナーロート上に集め、追加の脱−イオン水で濯ぎ、数時間空気吸引乾燥し、次いでガラス皿に移し、終夜空気乾燥した。０．３ｍｍＨｇ及び３０℃における２．５時間の最終的真空炉乾燥を行い、２２３６ｇの３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−メチル−４−ブロモ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを、融点が１１８〜１２０℃の白色の固体（理論値＝２１５４ｇ）として得た。ＧＣ面積％分析は９８．１％の純度を示した。
【０１０１】
実施例６
塩化４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボニル
この実施例はスキームＩＩＩの方法を示す。
【０１０２】
Ａ．２−ブロモ−３−メチルチオフェンのパラジウム触媒カルボニル化を介する３−メチル−２−チオフェンカルボン酸エチル（スキームＩＩＩ、段階ｆ）
２−ブロモ−３−メチルチオフェン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、２６．４ｇ、０．１４９モル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．２１３ｇ、０．９５ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．４９ｇ、１．２ミリモル）、Ｎａ2ＣＯ3（２１．１ｇ、０．２０モル）及び２００ｍＬの無水ＥｔＯＨを４５０ｍＬのハスタロイ−Ｃ撹拌圧力反応器に入れ、Ｎ2でパージし、次いで４９０ｐｓｉｇのＣＯで加圧し、撹拌反応器を１２０℃に３６時間加熱した。ガスクロマトグラフィーによる反応混合物の分析は、それぞれ１．３％及び９６．９％の面積％の出発ブロモメチルチオフェン及びカルボニル化生成物を示した。冷却及び排気の後、反応器の内容物を濾過し、蒸発させて明黄色の油／固体混合物を得た。この残留物を１，２−ジクロロエタン及び水で抽出し、有機相を蒸発させて油を得た。この油を濾過して残留塩を除去すると２０．７ｇ（８１％の重量％収率）のオレンジ色の油を３−メチル−２−チオフェンカルボン酸エチルとして与えた。13Ｃ ＮＭＲ｛1Ｈ｝ ＣＤＣｌ3：δ １６２．８，１４５．９，１３１．７，１２９．９，１２７．０，６０．６，１５．９，１４．４ｐｐｍ。
【０１０３】
Ｂ．４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸エチル（スキームＩＩＩ、段階ｇ）
酢酸（７５ｍＬ）中の３−メチル−２−チオフェンカルボン酸エチル（２０．０ｇ、０．１１８モル）及び水酸化ナトリウム（１２．３ｇ、０．３０７モル）の溶液を６０℃に加熱した。反応混合物の温度を＜８５℃に維持するような速度で臭素（４６．９ｇ、０．２９４モル）を滴下した。滴下が完了したら、得られる溶液を８５℃で６時間撹拌し、その時点にガスクロマトグラフィー／質量分析による分析は、４，５−ジブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸エチルへの完全な転化を示した。溶液を５０℃に冷まし、発熱を調節して８５℃未満に留まるように３グラムづつ亜鉛末（１５．４ｇ、０．２３６モル）を加えた。添加が完了したら、得られるスラリを８５℃で１時間撹拌した。セライトの小さい床を介して溶液を熱濾過した。水（３００ｍＬ）を加え、混合物をヘプタン（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、次いで濃縮乾固して２６．９ｇ（８９％）のオフホワイト色の油を得、それは周囲温度で放置するとゆっくり結晶化した。類似のやり方で３−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチルを４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチルに９７％の収率で転化することができる。
【０１０４】
Ｃ．４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸（スキームＩＩＩ、段階ｈ）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４：１：１、ｖ／ｖ／ｖ、５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸エチル（５．０ｇ、０．０２０１モル）の溶液にＮａＯＨ（１．００ｇ、０．０２５１モル）を加え、得られる混合物を周囲温度で終夜撹拌した。６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えることにより混合物を酸性化した。得られる微細な白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して３．８０ｇ（８６％）の４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を融点が１８８〜１８９℃の微細な白色の固体として得た。
Ｄ．塩化４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボニル（スキームＩＩＩ、段階ｉ）
１．１１ｇ（５ミリモル）の４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸、０．４４ｍＬ（６ミリモル）の塩化チオニル、５滴のＤＭＦ及び１０ｍＬの１，２−ジクロロエタンのスラリを８０℃で１．５時間加熱した。透明な溶液を冷却し、回転−蒸発器上で濃縮した。残留物を５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中に溶解し、回転−蒸発器上で再濃縮し、純度が９７％（ＧＣ面積）の１．２ｇの淡褐色の固体を得た。この酸塩化物をさらに精製することなく用いた。
【０１０５】
実施例７
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−ブロモ−
３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
この実施例はスキームＩＩの方法を示す。
【０１０６】
Ａ．メチル ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［（４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェン）カルボニル］ベンゼンカルボキシイミドチオエート（スキームＩＩ、段階ｃ）
０．９５ｇ（５ミリモル）の２−クロロ−６−フルオロベンゼンカルボチオアミド、０．５ｍＬ（５．５ミリモル）の硫酸ジメチル及び１０ｍＬの１，４−ジオキサンの混合物を８０℃で１時間加熱した。透明な溶液を室温に冷まし、そこで白色の沈殿が生成した。スラリに１．０ｍＬ（１２．５ミリモル）のピリジン、続いて１．２ｇ（５ミリモル）の塩化４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボニルを加えた。反応混合物は色が褐色に変わり、ガム状の不溶性材料が生成し、それが撹拌を困難にした。混合物を５０℃で１．５時間加熱した。混合物を氷上に注ぎ、ガム状固体が生成し、それは撹拌すると固化した。撹拌を１時間続け、混合物を濾過して融点が１０６o〜１０９oの淡褐色の粉末を１．７４ｇ（８５重量％）得た。この材料をさらに精製することなく用いた。
【０１０７】
Ｂ．３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−ブロモ−３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（スキームＩＩ、段階ｄ）
５ｍＬの１，４−ジオキサン中の１．２２ｇ（３ミリモル）のメチル ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［（４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェン）カルボニル］ベンゼンカルボキシイミドチオエートの混合物を７５℃に加熱した。溶液に、０．５ｍＬの水中の０．２４ｍＬ（４．５ミリモル）のメチルヒドラジンを一度に加えた。ここで１．５時間加熱した後、溶液を冷却し、氷上に注いだ。最初に生成するガム状固体を１時間撹拌し、濾過して１．０３ｇ（８９重量％）のオフ−ホワイト色の粉末を得た。ＧＣ分析は所望の生成物対オフ−異性体の９６．４／１．７の面積比を示した。
Claims (7)
- （ａ）式（２）
Ａｒはハロ、（Ｃ 1 −Ｃ 10 ）アルキル、分枝鎖状（Ｃ 3 −Ｃ 6 ）アルキル、ハロ（Ｃ 1 −Ｃ 7 ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ 1 −Ｃ 7 ）アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 7 ）アルコキシ、ハロ（Ｃ 1 −Ｃ 7 ）アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ＮＯ 2 、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ 1 −Ｃ 4 ）アルカノイル、ベンゾイル、（Ｃ 1 −Ｃ 4 ）アルカノイルオキシ、（Ｃ 1 −Ｃ 4 ）アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル又はベンゾイルオキシから独立して選ばれる１つもしくはそれより多い基で置換されたフェニルであり；
Ｒ7は（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキルである］
の化合物又はその酸付加塩を式（３）
ＹはＯ又はＳであり；
Ｒ3はＨ、ハロ、（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキル、（Ｃ7−Ｃ21）直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルコキシ、ハロ（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキル、ハロ（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルコキシ、（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルコキシ（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルコキシ（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルコキシ、（Ｃ 2 −Ｃ 6 ）アルケニル、（Ｃ 2 −Ｃ 6 ）アルキニル、ハロ（Ｃ 2 −Ｃ 6 ）アルケニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）mＲ6、−ＯＳＯ2Ｒ6、ＳＣＮ、−（ＣＨ2）nＲ6、−ＣＨ＝ＣＨＲ6、−Ｃ≡ＣＲ6、−（ＣＨ2）qＯＲ6、−（ＣＨ2）qＳＲ6、−（ＣＨ2）qＮＲ6Ｒ6、−Ｏ（ＣＨ2）qＲ6、−Ｓ（ＣＨ2）qＲ6、−ＮＲ6（ＣＨ2）qＲ6、
Ｒ4及びＲ5は独立してＨ、ハロ、（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルコキシ、ハロ（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキル、ハロ（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2又はＳ（Ｏ）mアルキルであるか、あるいは
Ｒ4とＲ5が隣接炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって５もしくは６員の飽和もしくは不飽和炭素環式環を形成することができ、それは１もしくは２つのハロ、（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルコキシ又はハロ（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキル基により置換されていることができ；
Ｒ6はＨ、（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキル、ハロ（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキル、（Ｃ 2 −Ｃ 6 ）アルケニル、（Ｃ 2 −Ｃ 6 ）アルキニル、フェニル、又はハロ、（Ｃ 1 −Ｃ 10 ）アルキル、分枝鎖状（Ｃ 3 −Ｃ 6 ）アルキル、ハロ（Ｃ 1 −Ｃ 7 ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ 1 −Ｃ 7 ）アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 7 ）アルコキシ、ハロ（Ｃ 1 −Ｃ 7 ）アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ＮＯ 2 、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ 1 −Ｃ 4 ）アルカノイル、ベンゾイル、（Ｃ 1 −Ｃ 4 ）アルカノイルオキシ、（Ｃ 1 −Ｃ 4 ）アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル又はベンゾイルオキシから独立して選ばれる１つもしくはそれより多い基で置換されたフェニルであり；
ｍは０、１又は２であり；
ｎは１又は２であり；
ｐは２〜６の整数であり；
ｑは０又は１である］
の酸塩化物と、不活性有機溶媒中で、有機もしくは無機塩基の存在下において反応させ、式（４）
Ａｒ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記で定義した通りであり、Ｒ7は（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキルである］
のアダクト−中間体を製造し；
（ｂ）式（４）のアダクト−中間体をあらかじめ単離し又はせずに、該アダクト−中間体をメチルヒドラジンと反応させて式（１）の化合物を製造する
段階を含んでなる、式（１）
Ａｒ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は式（２）及び（３）で定義した通りである］
の化合物の製造法。 - 式（２）の反応物の酸付加塩を用いる請求項１の方法。
- 式（２）の反応物の酸付加塩がヨウ化水素酸塩又は硫酸メチル塩である請求項２の方法。
- 式（２ａ）
Ｒ1及びＲ2は独立してＦ又はＣｌであり、
Ｒ7は（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキルである］
の化合物又はその酸付加塩を式（３ａ）
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立してＨ、ＣＨ3、Ｃｌ又はＢｒである］
の酸塩化物と反応させて式（４ｂ）
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は上記で定義した通りである］
のアダクト−中間体を製造し、該式（４ｂ）のアダクト−中間体を単離し又はせずに、該アダクト−中間体をメチルヒドラジンと反応させて式（１ｂ）
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記で定義した通りである］
の化合物を製造する
請求項１の方法。 - 式
Ａｒはハロ、（Ｃ 1 −Ｃ 10 ）アルキル、分枝鎖状（Ｃ 3 −Ｃ 6 ）アルキル、ハロ（Ｃ 1 −Ｃ 7 ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ 1 −Ｃ 7 ）アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 7 ）アルコキシ、ハロ（Ｃ 1 −Ｃ 7 ）アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ＮＯ 2 、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ 1 −Ｃ 4 ）アルカノイル、ベンゾイル、（Ｃ 1 −Ｃ 4 ）アルカノイルオキシ、（Ｃ 1 −Ｃ 4 ）アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル又はベンゾイルオキシから独立して選ばれる１つもしくはそれより多い基で置換されたフェニルであり；
ＹはＯ又はＳであり；
Ｒ3はＨ、ハロ、（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキル、（Ｃ7−Ｃ21）直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルコキシ、ハロ（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキル、ハロ（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルコキシ、（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルコキシ（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルコキシ（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルコキシ、（Ｃ 2 −Ｃ 6 ）アルケニル、（Ｃ 2 −Ｃ 6 ）アルキニル、ハロ（Ｃ 2 −Ｃ 6 ）アルケニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）mＲ6、−ＯＳＯ2Ｒ6、ＳＣＮ、−（ＣＨ2）nＲ6、−ＣＨ＝ＣＨＲ6、−Ｃ≡ＣＲ6、−（ＣＨ2）qＯＲ6、−（ＣＨ2）qＳＲ6、−（ＣＨ2）qＮＲ6Ｒ6、−Ｏ（ＣＨ2）qＲ6、−Ｓ（ＣＨ2）qＲ6、−ＮＲ6（ＣＨ2）qＲ6、
Ｒ4及びＲ5は独立してＨ、ハロ、（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルコキシ、ハロ（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキル、ハロ（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2又はＳ（Ｏ）mアルキルであるか、あるいは
Ｒ4とＲ5が隣接炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって５もしくは６員の飽和もしくは不飽和炭素環式環を形成することができ、それは１もしくは２つのハロ、（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルコキシ又はハロ（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキル基により置換されていることができ；
Ｒ6はＨ、（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキル、ハロ（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキル、（Ｃ 2 −Ｃ 6 ）アルケニル、（Ｃ 2 −Ｃ 6 ）アルキニル、フェニル、又はハロ、（Ｃ 1 −Ｃ 10 ）アルキル、分枝鎖状（Ｃ 3 −Ｃ 6 ）アルキル、ハロ（Ｃ 1 −Ｃ 7 ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ 1 −Ｃ 7 ）アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 7 ）アルコキシ、ハロ（Ｃ 1 −Ｃ 7 ）アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ＮＯ 2 、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ 1 −Ｃ 4 ）アルカノイル、ベンゾイル、（Ｃ 1 −Ｃ 4 ）アルカノイルオキシ、（Ｃ 1 −Ｃ 4 ）アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル又はベンゾイルオキシから独立して選ばれる１つもしくはそれより多い基で置換されたフェニルであり；
ｍは０、１又は２であり；
ｎは１又は２であり；
ｐは２〜６の整数であり；
ｑは０又は１であり；
Ｒ7は（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキルである］
の化合物。 - 式（４ａ）
Ｒ1及びＲ2は独立してＦ又はＣｌであり；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立してＨ、ＣＨ3、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｒ7は（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキルである］
を有する請求項５の化合物。 - Ｒ7がメチルであり、Ｒ1がＦであり、Ｒ2がＣｌであり、
（ａ）Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がそれぞれＣｌであるか；
（ｂ）Ｒ3及びＲ4がそれぞれＢｒであり、Ｒ5がＨであるか；あるいは
（ｃ）Ｒ3がＣＨ3であり、Ｒ4がＣｌ又はＢｒであり、Ｒ5がＨである
請求項６の化合物。
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