KR101208748B1 - 2-치환-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트의 제조 및 용도 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 2-치환-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트 화합물의 제조 방법이 개시된다. 이 방법은 화학식 R1OC(O)C(H)(X)C(R2a)(R2b)C(O)Y(즉 화학식 II)(여기에서, X 및 Y는 이탈기이고 L, R1, R2a 및 R2b는 명세서에서 정의된 바와 같다)의 숙신산 유도체를 화학식 LNHNH2(즉, 화학식 III)의 치환 히드라진과 적절한 산 제거제 및 용매 존재하에 접촉시키는 것을 포함한다. X1, R6, R7, R8a, R8b, R9 및 n은 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물의 제조 방법도 개시된다. R1, R2a, R2b, R3, R4 및 R5가 명세서에 정의된 바와 같고; X는 Cl, Br 또는 I이고; Y는 F, Cl, Br 또는 I이며; 단 R2a 및 R2b는 각각 H이고, X 및 Y가 각각 Cl이면 R1은 벤질이아니고 R2a 및 R2b는 각각 페닐이고, X 및 Y가 각각 Cl이면, R1은 메틸 또는 에틸이 아닌, 화학식 II의 화합물을 중량 기준으로 약 20 내지 99% 포함하는 조성물도 개시된다. 화학식 R1OC(O)C(H)(X)C(R2a)(R2b)CO2H(즉 화학식 VI)의 화합물(여기에서 R2a 및 R2b는 H이고, X는 Br이며, R1은 메틸이다)을 약 90중량% 이상 포함하는 결정질 조성물도 개시된다.
2-치환-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트, 숙신산 유도체, 치환 히드라진, 산 제거제, 용매
Description
추가의 2-치환-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트 제조 방법이 요구되고 있다. 상기 화합물은 농작물 보호제, 의약품, 사진 현상제 및 기타 순도 높은 화학물질의 제조를 위한 유용한 중간체를 포함한다. 미국 특허 제 3,153,654 호 및 PCT 공개 제 WO 03/015519 호는 염기 존재하에 말레이트 또는 푸마레이트 에스테르를 치환 히드라진과 축합시키는 것에 의한 2-치환-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트의 제조를 기술한다. 그러나, 잠재적으로 수율이 더 높은 방법의 제공이 여전히 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 II의 숙신산 유도체를 하기 화학식 III의 치환 히드라진과 적절한 산 제거제(scavenger) 및 용매 존재하에 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 2-치환-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
L은 H, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 3차 알킬, -C(O)R3, -S(O)2R3 또는 -P(O)(R3)2이고;
R1은 임의로 치환된 탄소 부분이며;
R2a는 H, OR4 또는 임의로 치환된 탄소 부분이고;
R2b는 H 또는 임의로 치환된 탄소 부분이며;
각각의 R3은 독립적으로 OR5, N(R5)2 또는 임의로 치환된 탄소 부분이고;
R4는 임의로 치환된 탄소 부분이며;
각각의 R5는 임의로 치환된 탄소 부분들로부터 선택된다.
상기 화학식에서,
X는 이탈기이고;
Y는 이탈기이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 Ia의 화합물을 사용해서 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
X1은 할로겐이고;
R6은 CH3, F, Cl 또는 Br이며;
R7은 F, Cl, Br, I, CN 또는 CF3이고;
R8a는 H 또는 C1-C4알킬이며;
R8b는 H 또는 CH3이고;
각각의 R9는 독립적으로 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬, C1-C4할로알킬, C2-C4할로알케닐, C2-C4할로알키닐, C3-C6할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알킬아미노, C2-C8디알킬아미노, C3-C6시클로알킬아미노, (C1-C4알킬)(C3-C6시클로알킬)아미노, C2-C4알킬카르보닐, C2-C6알콕시카르보닐, C2-C6알킬아미노카르보닐, C3-C8디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6트리알킬실릴이며;
Z는 N 또는 CR10이고;
R10은 H 또는 R9이며;
n는 0 내지 3의 정수이다.
상기 화학식에서, R1은 임의로 치환된 탄소 부분이다.
이 방법은 상기한 바와 같은 방법에 의해 화학식 Ia의 화합물(즉, 화학식 I의 화합물에 속한다)을 제조하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 중량을 기준으로 하여 약 20 내지 99%의 화학식 II의 화합물(여기에서 R1, R2a, R2b, R3, R4 및 R5는 상기한 바와 같고; X는 Cl, Br 또는 I이며; Y는 F, Cl, Br 또는 I이고; 단, R2a 및 R2b가 각각 H이고, X 및 Y가 각각 Cl이면, R1은 벤질이 아니고, R2a 및 R2b가 각각 페닐이고, X 및 Y가 각각 Cl이면, R1은 메틸 또는 에틸이 아니다)을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 약 90중량% 이상의 하기 화학식 VI의 화합물을 포함하는 결정질 조성물을 제공한다.
상기 화학식에서, R2a 및 R2b는 H이고, X 는 Br이며, R1은 메틸이다.
본 명세서에 있어서, 용어 "탄소 부분"은 라디칼을 나머지 분자에 연결하는 탄소를 포함하는 라디칼을 지칭한다. 치환기 R1, R2a, R2b, R3, R4 및 R5가 반응 중심으로부터 분리되기 때문에, 이들은 합성 유기 화학의 최신 방법에 의해 제조할 수 있는 다양한 종류의 탄소-기재 기를 포함할 수 있다. 치환기 L은 수소에 더해서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 3차 알킬, -C(O)R3, -S(O)2R3 또는 -P(O)(R3)2로부터 선택되는 다양한 라디칼을 포함할 수 있는데, 이것은 본 발명 방법의 고리화 구조와 입체전자적으로 협력한다. 그러므로 본 발명의 방법은 일반적으로 광범위한 화학식 II의 화합물 및 화학식 I의 생성물 화합물에 적용할 수 있다.
그러므로 "탄소 부분"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 알킬, 알케닐 및 알키닐을 포함한다. "탄소 부분"은 또한 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화일 수 있는 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 게다가, 불포화 고리는 휘켈(Hueckel)의 법칙이 충족된다면 방향족일 수 있다. 탄소 부분의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 함께 연결된 복수의 고리를 포함하는 다환 고리 구조를 형성할 수 있다. 용어 "카르보시클릭 고리"는 고리 주쇄를 형성하는 원자가 탄소로부터만 선택되는 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로시클릭 고리"는 고리 주쇄 원자들 중 1개 이상이 탄소가 아닌 고리를 지칭한다. "포화 카르보시클릭"은 서로 단일 결합에 의해서 연결된 탄소 원자들로 구성된 주쇄를 갖는 고리를 지칭하는데; 특별한 언급이 없다면, 나머지 탄소 원자가는 수소 원자가 차지한다. 용어 "방향족 고리 구조"는 다환 고리 구조 중 1개 이상의 고리가 방향족인 완전 불포화 카르보사이클 및 헤테로사이클을 지칭한다. 방향족은 고리 원자들 각각이 본질적으로 동일한 평면에 있고 고리 평면에 대해 수직인 p-궤도를 갖는데, 여기에서 (4n+2)π전자들은, n이 0이거나 양의 정수일 때, 휘켈의 법칙에 부합되도록, 고리에 결합된다. 용어 "방향족 카르보시클릭 고리 구조"는 완전 방향족 카르보사이클 및 다환 고리 구조의 1개 이상의 고리가 방향족인 카르보사이클을 포함한다. 용어 "비방향족 카르보시클릭 고리 구조"는 완전 포화 카르보사이클과 부분 또는 완전 불포화 카르보사이클을 지칭하는데, 여기에서 고리 구조의 고리들 중 어느 것도 방향족이 아니다. 용어 "방향족 헤테로시클릭 고리 구조" 및 "헤테로방향족 고리"는 완전 방향족 헤테로사이클 및 다환 고리 구조 중 1개 이상의 고리가 방향족인 헤테로사이클을 포함한다. 용어 "비방향족 헤테로사이클 고리 구조"는 완전 포화 헤테로사이클과 부분 또는 완전 불포화 헤테로사이클을 지칭하는데, 여기에서 고리 구조의 고리들 중 어느 것도 방향족이 아니다. 용어 "아릴"은 1개 이상의 고리가 방향족이고, 방향족 고리가 나머지 분자로의 연결 부분을 제공하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 또는 고리 구조를 지칭한다.
R1, R2a, R2b, R3, R4 및 R5에 대해 정의된 탄소 부분과 L에 대해 정의된 아릴 및 3차 알킬 라디칼은 임의로 치환된다. 이들 탄소 부분들과 관련된 용어 "임의로 치환된"은 비치환되거나 1개 이상의 비수소 치환기를 갖는 탄소 부분을 지칭한다. 유사하게, 용어 아릴 및 3차 아릴과 연관된 "임의로 치환된"은 비치환되거나 1개 이상의 비수소 치환기를 갖는 아릴 및 3차 알킬 라디칼을 지칭한다. 임의 치환기의 예는, 각각이 더 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 히드록시카르보닐, 포르밀, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알키닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 시클로알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 시클로알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알케닐술피닐, 알키닐술피닐, 시클로알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알케닐옥시카르보닐아미노, 알키닐옥시카르보닐아미노 및 아릴옥시카르보닐아미노; 및 할로겐, 시아노 및 니트로를 포함한다. 임의 추가 치환기는 할로알킬, 할로알케닐 및 할로알콕시와 같은 L, R1, R2a, R2b, R3, R4 및 R5에 대한 추가 치환 라디칼을 제공하기 위해 치환기 자체에 대해 상기 설명된 것들과 같은 기들로부터 독립적으로 선택된다. 다른 예로서, 알킬아미노는 알킬에 의해 더 치환되어, 다알킬아미노로될 수 있다. 두개의 치환기들 각각 또는 치환기 및 지지 분자 구조 및 라디칼 연결부로부터 1개 또는 2개의 수소 원자가 제거되는 것에 의해 치환기들이 함께 연결되어서 치환기를 지지하는 분자 구조에 융합되거나 매달린 환 및 다환 구조를 형성할 수 있다. 예를 들면, 예를 들어 페닐 고리에 부착된, 인접한 히드록시 및 메톡시기를 함께 결합시켜서 연결 기 -O-CH2-O-를 포함하는 융합 디옥솔란 구조를 형성한다. 히드록시기 및 그것이 부착되는 분자 구조를 함께 연결해서 시클릭 에테르, 예를 들면 에폭시드를 형성할 수 있다. 치환기의 예는 산소도 포함하는데, 이것이 탄소에 부착될 때 카르보닐 작용기를 형성한다. 유사하게, 탄소에 부착되는 황은 티오카르보닐 작용기를 형성한다. L, R1, R2a, R2b, R3, R4 또는 R5 부분들 내부에서, 치환기들을 함께 연결해서 환 및 다환 구조를 형성할 수 있다. R1, R2a 및 R2b의 다른 예는 R1, R2a 및 R2b 부분들 중 2개 이상이 동일한 라디칼에 포함되는 실시태양이다(즉 고리 구조가 형성된다). 피라졸리딘 부분이 하나의 고리를 구성하기 때문에, R2a(또는 OR4) 또는 R2b와 같은 라디칼 중에 포함된 R1 부분은 융합 이환 또는 다환 고리 구조를 형성할 것이다. 동일한 라디칼 중에 포함된 두개의 R2a 및 R2b 부분들은 스피로 고리 구조를 형성할 것이다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 "알킬티오" 또는 "할로알킬"과 같이 복합 용어로 사용되는 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 여러 부틸, 펜틸 또는 헥실 이성질체를 포함한다. "3차 알킬"은 나머지 분자에 연결된 탄소 원자가 라디칼 중의 3 탄소 원자들에도 부착되는 분지쇄 알킬 라디칼이다. "3차 알킬"의 예는 -C(CH3)3, -C(CH3)2CH2CH3 및 -C(CH3)(CH2CH3)(CH2)2CH3을 포함한다. "알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알켄, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및 여러 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 이성질체를 포함한다. "알케닐"은 또한 폴리엔, 예컨대 1,2-프로파디에닐 및 2,4-헥사디에닐을 포함한다. "알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알킨, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 여러 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 이성질체를 포함한다. "알키닐"은 또한 복수의 삼중 결합을 포함하는 부분, 예컨대 2,5-헥사디이닐을 포함할 수 있다. "알콕시"는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시 및 여러 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 이성질체를 포함한다. "알케닐옥시"는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐옥시 부분을 포함한다. "알케닐옥시"의 예는 H2C=CHCH2O, (CH3)2C=CHCH2O, (CH3)CH=CHCH2O, (CH3)CH=C(CH3)CH2O 및 CH2=CHCH2CH2O를 포함한다. "알키닐옥시"는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐옥시 부분을 포함한다. "알키닐옥시"의 예는 HC≡CCH2O, CH3C≡CCH2O 및 CH3C≡CCH2CH2O를 포함한다. "알킬티오"는 분지쇄 또는 직쇄 알킬티오 부분들, 예컨대 메틸티오, 에틸티오 및 여러 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오 이성질체를 포함한다. "알킬술피닐"은 알킬술피닐기의 거울상이성질체를 모두 포함한다. "알킬술피닐"의 예는 CH3S(O), CH3CH2S(O), CH3CH2CH2S(O), (CH3)2CHS(O) 및 여러 부틸술피닐, 펜틸술피닐 및 헥실술피닐 이성질체를 포함한다. "알킬술포닐"의 예는 CH3S(O)2, CH3CH2S(O)2, CH3CH2CH2S(O)2, (CH3)2CHS(O)2 및 여러 부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐 이성질체를 포함한다. "알킬아미노", "알케닐티오", "알케닐술피닐", "알케닐술포닐", "알키닐티오", "알키닐술피닐", "알키닐술포닐" 등은 상기 예와 유사하게 정의된다. "알킬카르보닐"의 예는 C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH3 및 C(O)CH(CH3)2를 포함한다. "알콕시카르보닐"의 예는 CH3OC(=O), CH3CH2OC(=O), CH3CH2CH2OC(=O), (CH3)2CHOC(=O) 및 여러 부톡시- 또는 펜톡시카르보닐 이성질체를 포함한다. "시클로알킬"은, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 용어 "시클로알콕시"는 산소 원자를 통해 연결된 동일한 기, 예컨대 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시를 포함한다. "시클로알킬아미노"는 아미노 질소 원자가 시클로알킬 라디칼 및 수소 원자에 부착된다는 것을 의미하고 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노 및 시클로헥실아미노와 같은 기를 포함한다. "(알킬)(시클로알킬)아미노"는 수소 원자가 알킬 라디칼에 의해 치환된 시클로알킬아미노기를 의미하며; 예는 (메틸)(시클로프로필)아미노, (부틸)(시클로부틸)아미노, (프로필)시클로펜틸아미노, (메틸)시클로헥실아미노 등과 같은 기를 포함한다. "시클로알케닐"은 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐과 같은 기와 1,3- 및 1,4-시클로헥사디에닐기와 같은 1개 이상의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다.
단독으로 또는 "할로알킬"과 같은 복합 용어로 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요드를 포함한다. 용어 "1-2 할로겐"은 치환기에 대해 가능한 위치들 중 1 또는 2개의 위치가 독립적으로 선택되는 할로겐일 수 있다는 것을 지칭한다. 게다가, "할로알킬"과 같은 복합 용어로 사용될 때, 상기 알킬은 동일하거나 다를 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. "할로알킬"의 예는 F3C, ClCH2, CF3CH2 및 CF3CCl2를 포함한다.
용어 "술포네이트"는 황 원자가 탄소 부분으로 결합되고, 산소 원자는 나머지 분자에 부착되어서 술포네이트 라디칼에 대한 부착 지점으로 작용하는, -OS(O)2-를 포함하는 라디칼을 지칭한다. 통상적으로 사용되는 술포네이트는 -OS(O)2Me, -OS(O)2Me, -OS(O)2-n-Pr, -OS(O)2CF3, -OS(O)2Ph 및 -S(O)2Ph-4-Me를 포함한다.
치환기 중 탄소 원자의 총수는 Ci-Cj로 표시되는데, 여기에서 i 및 j는, 예를 들면 1 내지 3의 수이며; 예를 들면 C1-C3알킬은 메틸 내지 프로필을 나타낸다.
본 발명의 방법에 적합한 화학식 I, II 및 III의 크기에 대한 정확한 제한은 없지만, 전형적으로 화학식 I은 탄소수 5-100, 보다 일반적으로 5-50, 가장 일반적으로 5-25, 및 헤테로원자수 5-25, 보다 일반적으로 5-15, 가장 일반적으로 5-10을 갖는다. 전형적으로 화학식 II는 탄소수 5-50, 보다 일반적으로 5-25, 가장 일반적으로 5-12, 및 헤테로원자수 5-15, 보다 일반적으로 5-10, 가장 일반적으로 5-7을 갖는다. 전형적으로 화학식 III은 탄소수 0-50, 보다 일반적으로 6-25, 가장 일반적으로 6-13, 및 헤테로원자수 2-12, 보다 일반적으로 2-7 및 가장 일반적으로 2-5를 갖는다. 헤테로원자는 통상적으로 할로겐, 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택된다. 화학식 I 및 II 중 3개의 헤테로원자는 카르복실레이트 에스테르기(R1OC(O)-) 중 2개의 산소 원자 및 기타 카르보닐 라디칼 중의 산소 원자이다. 화학식 I 및 III 중의 두개의 헤테로원자는 피라졸리딘 고리 및 전구체 히드라진 중의 2개의 질소 원자이다. X 및 Y는 전형적으로 각각 1개 이상의 헤테로원자를 포함한다.
R1, R2a, R2b, R3, R4 및 R5의 크기에 대한 정확한 제한은 없지만, R1, R2a, R2b, R3, R4 및 R5의 임의로 치환된 알킬 부분들은 통상적으로 탄소수 1 내지 6, 보다 일반적으로 1 내지 4, 가장 일반적으로 1 내지 2를 알킬 사슬 중에 포함한다. R1, R2a, R2b, R3, R4 및 R5의 임의로 치환된 알케닐 및 알키닐 부분들은 탄소수 2 내지 6, 보다 일반적으로 2 내지 4, 가장 일반적으로 2 내지 3을 알케닐 또는 알키닐 사슬 중에 포함한다. L의 임의로 치환된 3차 알킬 부분들은 탄소수 4 내지 10, 보다 일반적으로 4 내지 8, 가장 일반적으로 4 내지 6을 갖는다.
상기한 바와 같이, R1, R2a, R2b, R3, R4 및 R5의 탄소 부분들은 (그 중에서도 특히) 방향족 고리 또는 고리 구조일 수 있다. L의 아릴 부분은 방향족 고리 또는 고리 구조이다. 방향족 고리 또는 고리 구조의 예는 각각의 고리 또는 고리 구조가 임의로 치환된 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 방향족 8-, 9- 또는 10-원 융합 카르보비시클릭 고리 구조 및 방향족 8-, 9- 또는 10-원 융합 헤테로비시클릭 고리 구조를 포함한다. 이들 R1, R2a, R2b, R3, R4 및 R5 탄소 부분 및 L의 아릴 부분에 관련된 용어 "임의로 치환된"은 비치환되거나 1개 이상의 비수소 치환기를 갖는 탄소 부분을 지칭한다. 이들 탄소 부분들은 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 수소 원자를 비수소 치환기로 치환하는 것에 의해 가능할 수 있듯이 다수의 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 일반적으로 임의의 치환기의 수(존재한다면)는 1 내지 4의 범위이다. 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐의 한 예는 예시(Exhibit) 1의 U-1로 도시된 바와 같은 고리인데, 여기에서 Rv는 임의의 비수소 치환기이고, r은 0 내지 4의 정수이다. 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 방향족 8-, 9- 또는 10-원 융합 카르보비시클릭 고리 구조의 예는 예시 1에 U-85로 도시된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 나프틸기, 및 U-86으로 도시된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기인데, 여기에서 Rv는 임의의 치환기이며, r은 0 내지 4의 정수이다. 1 내지 4개의 치환기로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족의 예는 예시 1에 도시된 고리 U-2 내지 U-53을 포함하는데, 여기에서 Rv는 임의의 치환기이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 방향족 8-, 9- 또는 10-원 융합 헤테로시클릭 고리 구조의 예는 예시 1에 도시된 U-54 내지 U-84를 포함하는데, 여기에서 Rv는 임의의 치환기, 예를 들면 R9와 같은 치환기이고, r은 0 내지 4의 정수이다. L, R1, R2a, R2b, R3, R4 및 R5의 다른 예는 예시 1에 U-87로 도시된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 벤질기, 및 U-88로 도시된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 벤조일기를 포함하는데, 여기에서 Rv는 임의의 치환기이고, r은 0 내지 4의 정수이다.
Rv기가 구조 U-1 내지 U-85에 도시되었지만, 이들은 임의의 치환기이기 때문에 이들이 꼭 존재하는 것은 아니다. 그의 원자가를 채우기 위해 치환기를 필요로 하는 질소 원자는 H 또는 Rv로 치환된다. 몇몇 U기들은 4개 미만의 Rv기로만 치환될 수 있다는 것을 주목한다(예를 들면, U-14, U-15, U-18 내지 U-21 및 U-32 내지 U-34는 단지 1개의 Rv로만 치환될 수 있다). (Rv)r 및 U기 사이의 부착지점이 떠있는 것으로 도시될 때, (Rv)r는 U기의 임의의 가능한 탄소 원자 또는 질소 원자에 부착될 수 있다. U기의 부착 지점이 떠있는 것으로 도시될 때, U기는 화학식 I, II 및 III의 나머지에 U기의 임의의 가능한 탄소 원자를 통해 수소 원자의 치환에 의해 부착될 수 있다는 것을 주목한다.
예시 1
상기한 바와 같이, R1, R2a, R2b, R3, R4 및 R5의 탄소 부분들은 (그 중에서도 특히) 포화 또는 부분 포화 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리일 수 있는데, 이것은 임의로 더 치환될 수 있다. 이들 R1, R2a, R2b, R3, R4 및 R5의 탄소 부분들과 관련된 용어 "임의로 치환된"은 비치환이거나 1개 이상의 비수소 치환기를 갖는 탄소 부분을 지칭한다. 이들 탄소 부분들은 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 수소 원자를 비수소 치환기로 치환하는 것에 의해 가능할 수 있듯이 다수의 임의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 일반적으로, 선택 치환기의 수는 (존재한다면) 1 내지 4의 범위이다. 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리의 예는 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬 및 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬을 포함한다. 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리의 예는 임의로 치환된, C(=O), SO 또는 S(O)2로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 구성원을 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 상기 R1, R2a, R2b, R3, R4 및 R5의 탄소 부분의 예는 예시 2에 G-1 내지 G-35로 도시되어 있는 것들을 포함한다. 이들 G기 위의 부착 지점이 떠 있는 것으로 도시된다면, G기는 G기의 가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 수소 원자의 치환에 의해 화학식 I 및 II의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 임의 치환기는 수소 원자의 치환에 의해 임의의 가능한 탄소 또는 질소에 부착될 수 있다(상기 치환기는 임의 치환기이기 때문에 예시 2에 도시되어 있지 않다). G가 G-24 내지 G-31, G-34 및 G-35로부터 선택된 고리를 포함할 때, Q2는 O, S, NH 또는 치환 N으로부터 선택될 수 있다는 것을 주목한다.
예시 2
R1, R2a, R2b, R3, R4 및 R5의 탄소 부분 및 L의 아릴 및 3차 알킬 부분들은 임의로 치환될 수 있다는 것을 주목한다. 상기한 바와 같이, R1, R2a, R2b, R3, R4 및 R5의 탄소 부분들은 통상적으로, 그 중에서도 특히, 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되는 U기 또는 G기를 포함할 수 있다. L 아릴 부분은 일반적으로, 그 중에서도 특히, 1 내지 4개의 치환기로 임의로 더 치환되는, U기를 포함할 수 있다. 그러므로 R1, R2a, R2b, R3, R4 및 R5의 탄소 부분들은 U-1 내지 U-88 또는 G-1 내지 G-35로부터 선택된 U기 또는 G기를 포함할 수 있으며, (동일하거나 다를 수 있는) 1 내지 4개의 U 또는 G기를 포함하는 추가 치환기로 더 치환될 수 있는데, 중심 U 또는 G기 및 치환기 U 또는 G기 모두는 임의로 더 치환될 수 있다. L 부분은 U-1 내지 U-88로부터 선택된 U기 또는 3차 알킬 라디칼을 포함할 수 있으며, (동일하거나 다를 수 있는) 1 내지 4개의 U 또는 G기를 포함하는 추가 치환기로 더 치환될 수 있는데, 중심 U기(또는 3차 알킬 라디칼) 및 치환기 U 또는 G기 모두는 임의로 더 치환될 수 있다. 특히 1 내지 3개의 추가 치환기로 임의로 치환된 U기를 포함하는 L 탄소 부분들을 주목한다. 예를 들면, L은 U-11일 수 있는데, 여기에서 1-질소에 부착된 Rv는 예시 3에 도시된 바와 같은 기 U-41이다.
예시 3
일반적으로 정의되는 바와 같이, "이탈기"는 친핵성 치환 반응 중에 치환 가능한 원자 또는 원자의 기를 지칭한다. 보다 특히, "이탈기"는 치환기 X 및 Y를 지칭하는데, 이것은 본 발명에 따른 반응에서 치환된다. 당업계 숙련인에게 알려져 있는 바와 같이, 친핵성 반응 이탈기는 치환될 때 그와 함께 결합 전자 쌍을 운반한다. 따라서 치환에 대한 이탈기의 성능은 일반적으로 결합 전자 쌍을 운반하는 이탈기 종의 안정성과 서로 관련되어 있다. 이러한 반응에 있어서, 강한 이탈기(예를 들면, Br, Cl, I 및 술포네이트, 예컨대 OS(O)2CH3)는 강산의 공액 염기로 간주될 수 있는 치환 종을 형성한다. 높은 전기음성도 때문에, 플루오라이드(F) 또한 아실 플루오라이드에서와 같이 강한 sp2 탄소 중심으로부터의 이탈기일 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 반응시킴으로서 제조된다.
상기 반응식에서, R1, R2a, R2b, L, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다. 화학식 V의 중간체 화합물이 때때로 단리될 수 있지만, 화학식 I의 상응하는 화합물로 실온에서 자발적으로 고리화되기 때문에 일반적으로 그런 것은 아니다. 고리화는 때때로 실온에서 서서히 진행되지만, 승온에서 유용한 속도로 진행된다.
화학식 I의 5-옥소-피라졸린 생성물은 반응식 1에서 락탐으로 도시되어 있지만, 당업계 숙련인이라면 이것이 반응식 2에 도시된 바와 같은 화학식 Ib의 락톨과 호변이성체 관계라는 것을 알 수 있을 것이다.
상기 반응식에서, R1, R2a, R2b 및 L은 상기 정의한 바와 같다.
이들 호변이성체는 용이하게 평형을 유지하므로, 이들은 화학적으로 평형 상태인 것으로 간주된다. 특별한 언급이 없다면, 화학식 I에 대한 모든 설명은 화학식 Ib를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
용이한 합성, 양호한 수율, 보다 높은 순도, 보다 낮은 비용 및(또는) 생성물 유용성으로 인해 본 발명의 방법이 바람직한데, 여기에서 L은 바람직하게는 H, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 3차 알킬이다. 보다 바람직하게는, L은 H 또는 임의로 치환된 아릴이다. 보다 더 바람직하게는, L은 임의로 치환된 아릴이다. 가장 바람직하게는, L은 페닐 또는 피리딜인데, 각각이 임의로 치환된다. R1은 바람직하게는 C1-C16알킬, C1-C16알케닐 또는 C1-C16알키닐인데, 각각은 할로겐, C1-C4알콕시 또는 페닐로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 보다 바람직하게는 R1은 C1-C4알킬이다. 보다 더 바람직하게는, R1은 C1-C2알킬이다. 가장 바람직하게는 R1은 메틸이다. 바람직하게는 R2a는 H 또는 임의로 치환된 탄소 부분이다. 보다 바람직하게는 R2a는 H이다. 가장 바람직하게는 R2a 및 R2b는 각각 H이다. 바람직하게는, 각각의 R3은 독립적으로 OR5 또는 임의로 치환된 탄소 부분으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 각각의 R3은 임의로 치환된 탄소 부분으로부 터 독립적으로 선택된다. 보다 더 바람직하게는, 각각의 R3은 할로겐 또는 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6알킬, 또는 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는, 각각의 R3은 C1-C4알킬, 페닐 또는 4-메틸페닐로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R5는 할로겐 또는 C1-C4알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 각각의 R5는 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 방법에 있어서, 화학식 II의 출발 화합물의 이탈기가 먼저 치환되어서 화학식 V의 중간체 화합물이 형성되고, 그로부터 이탈기 X가 치환되어 화학식 I의 최종 생성물이 형성된다. 본 발명의 방법에서는 일반적으로 강한 이탈기가 X 및 Y로서 적합하다. 바람직하게는, 이탈기 Y가 이탈기 X보다 먼저 치환될 수 있도록 그들의 상대적인 치환성을 고려해서 이탈기 X 및 Y를 선택한다. 그러나 친핵성 치환은 잠재적으로 에스테르의 2-위치에 비해서 아실 중심에서 더 빠르기 때문에, 강한 이탈기의 조합은 대부분 본 방법의 X 및 Y로서의 기능을 잘 수행한다. X는 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 술포네이트(예를 들면, OS(O)2CH3, OS(O)2CF3, OS(O)2Ph, OS(O)2Ph-4-Me)이다. 보다 바람직하게는, X는 Cl, Br 또는 I이다. 보다 더 바람직하게는, X는 Cl 또는 Br이다. 가장 바람직하게는, X는 Br이다. Y는 바람직하게는, F, Cl, Br 또는 I이다. 보다 바람직하게는, Y는 Cl 또는 Br이다. 가장 바람직하게는, Y는 Cl이다. X가 Br이고 Y가 Cl인 조합이 본 발명의 방법에 따라 신속하게 축합되어 높은 수율 및 위치선택성으로 화학식 I의 화합물을 형성하는데 주목한다.
이 반응은 적합한 산 제거제 존재하에 수행된다. 본 발명의 방법에 대한 적합한 산 제거제는 염기, 및 전형적으로 염기로 여겨지지는 않지만 히드로겐 클로라이드 및 히드로겐 브로마이드와 같은 강산과 반응해서 이를 소비할 수 있는 화학 화합물을 포함한다. 비염기성 산 제거제는 에폭시드, 예컨대 프로필렌 옥사이드, 및 올레핀, 예컨대 2-메틸프로펜을 포함한다. 염기는 이온성 염기 및 비이온성 염기를 포함한다. 비이온성 염기는 유기 아민을 포함한다. 최상의 결과를 제공하는 유기 염기는 적절하게 염기성일 뿐만 아니라 친핵성인 아민, 예를 들면 N,N-디에틸아닐린을 포함한다. 유용한 이온성 염기는 알칼리 및 알칼리토금속 원소의 플루오라이드, 옥사이드, 히드록사이드, 카르보네이트, 카르복실레이트 및 포스페이트를 포함한다. 예를 들면 NaF, MgO, CaO, LiHCO3, Li2CO3, LiOH, NaOAc, NaHCO3, Na2CO3, Na2HPO4, Na3PO4, KHCO3, K2CO3, K2HPO4 및 K3PO4를 포함한다. 알칼리금속 원소를 포함하는 무기 카르보네이트 및 포스페이트 염기가 특히 우수한 결과를 나타낸다(예를 들면, LiHCO3, Li2CO3, Li2HPO4, Li3PO4, NaHCO3, Na2CO3, Na2HPO4 및 Na3PO4). 특히 이들 중에서, 낮은 비용 및 우수한 결과를 위해서는 NaHCO3, Na2CO3, Na2HPO4 및 Na3PO4이다. 특히 바람직하게는 NaHCO3 및 Na3PO4이다. 가장 바람직하게는 NaHCO3이다. 바람직하게는 2 당량 이상의 산 제거제가 본 발명의 방법에 사용된다. 전형적으로는 약 2 내지 2.5당량의 산 제거제가 사용된다. 예를 들면, L이 -S(O)2R3인 화학식 III의 비교적 산성인 히드라진의 반응에 대해서는, 화학식 V의 중간체의 형성 도중에 화학식 III의 히드라진 부분의 탈양성자화를 피하기 위해 강 염기가 아닌 산 제거제를 먼저 첨가한 다음에, 화학식 I의 최종 생성물을 형성하는 축합을 촉진하기 위해 화학식 V의 히드라진 부분을 탈양성자화하기 위한 강 염기를 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
적합한 용매는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 메틸술폭시드, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등을 포함한다. 니트릴 용매, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 부티로니트릴이 흔히 최적의 수율 및 생성물 순도를 제공한다. 낮은 비용과 우수한 이용성으로 인해 본 발명의 방법에 대한 용매로서 아세토니트릴이 특히 바람직하다.
본 발명의 방법은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있지만, 전형적으로는 약 -10 내지 80℃에서 수행된다. 화학식 V의 중간체 화합물은 80℃ 이상에서 형성될 수 있지만, 보다 낮은 온도, 예컨대 약 0℃ 내지 주위 온도(예를 들면, 약 15 내지 25℃)에서 형성함으로써 최상의 수율 및 순도가 달성된다. 전형적으로 반응물의 첨가 도중에 반응 혼합물이 -5 내지 5℃, 가장 편리하게는 약 0℃로 냉각된다. 반응물이 혼합된 후에, 온도는 전형적으로 주위 온도 부근으로 상승된다. 그 다음에 화학식 V의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 고리화 속도를 상승시키기 위해서, 약 30 내지 80℃ 범위의 온도가 통상적으로 사용되며, 보다 전형적으로는 약 30 내지 60℃, 가장 전형적으로는 약 40℃이다.
용매의 증발, 크로마토그래피 및 결정화와 같은 당업계 숙련인에게 알려져 있는 통상적인 방법에 의해 화학식 I의 생성물을 분리할 수 있다. 2 내지 5 범위의 pKa를 갖는 산을 첨가하면 과량의 염기를 완충하고 물 및 열을 포함하는 분리 단계(예컨대 증류에 의한 용매의 제거) 도중의 화학식 I의 생성물의 비누화 및 분해를 방지할 수 있다. 아세트산이 이러한 목적에 적합하다. 게다가, 화학식 I의 특정 생성물의 농축 용액에 아세트산과 같은 산을 첨가하면 그의 결정화를 촉진할 수 있다.
본 발명의 바람직한 방법은, 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 화학식 II의 출발 화합물이 화학식 IIa이고, 화학식 III의 출발 화합물은 화학식 IIIa이고, 화학식 I의 생성물 화합물은 화학식 Ia인 방법을 포함한다.
상기 반응식에서 R1은 화학식 I 및 II에 대해 정의한 바와 같고;
X 및 Y는 화학식 II에 대해 정의한 바와 같으며;
각각의 R9는 독립적으로 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬, C1-C4할로알킬, C2-C4할로알케닐, C2-C4할로알키닐, C3-C6할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알킬아미노, C2-C8디알킬아미노, C3-C6시클로알킬아미노, (C1-C4알킬)(C3-C6시클로알킬)아미노, C2-C4알킬카르보닐, C2-C6알콕시카르보닐, C2-C6알킬아미노카르보닐, C3-C8디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6트리알킬실릴이고;
Z는 N 또는 CR10이고;
R10은 H 또는 R9이며;
n은 0 내지 3의 정수이다.
당업계 숙련인은 화학식 Ia는 화학식 I에 속하며, 화학식 IIa는 화학식 II에 속하고, 화학식 IIIa는 화학식 III에 속하고, 화학식 Va는 화학식 V에 속한다는 것을 이해할 것이다.
반응식 3의 방법에서 이미 기술된 다양한 임의로 치환된 탄소 부분들이 화학식 Ia의 에스테르에서 R1로서 유용하지만, 일반적으로 R1은 탄수소 18 이하의 라디칼이고 알킬, 알케닐 및 알키닐; 및 각각 알킬 및 할로겐으로 임의로 치환되는 벤질 및 페닐로부터 선택된다. 바람직하게는 R1은 C1-C4알킬이고, 보다 바람직하게는 R1은 C1-C2알킬이며, 가장 바람직하게는 R1은 메틸이다. 바람직하게는 X는 Cl 또는 Br이고, 보다 바람직하게는 X는 Br이다. 바람직하게는 Y는 Cl이다. Z가 N이고, n이 1이며, R9가 Cl 또는 Br이고 3-위치에 존재하는 반응식 3에 도시된 방법을 주목한다.
반응식 4에 도시된 바와 같이, 화학식 VI의 상응하는 카르복실산을 적절한 시약으로 처리해서 카르복실산 작용기의 히드록실 라디칼을 이탈기로 전환시키는 것에 의해 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식에서, R1, R2a, R2b, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
예를 들면, 화학식 IIb의 화합물(즉, Y가 Cl인 화학식 II)은 반응식 5에 도시된 바와 같이 화학식 VI의 상응하는 카르복실산을, 카르복실산을 아실 클로라이드, 예컨대 티오닐 클로라이드(S(O)Cl2)로 전환시키기 위한 시약과 접촉시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응식에서, R1, R2a, R2b 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 VI의 카르복실산의 티오닐 클로라이드와의 반응은 전형적으로는 적절하게 극성인 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 클로로벤젠 또는 톨루엔 존재하에 수행된다. 이 반응은 N,N-디메틸포름아미드의 첨가에 의해 촉매될 수 있다. 전형적으로 이 반응 온도는 약 30 내지 80℃의 범위이다. 디클로로메탄이 용매로서 사용될 때, 이 반응은 편리하게 대략 40℃의 비점에 서 수행된다. 반응에 의해 발생된 히드로겐 클로라이드는 신속히 제거하는 것이 바람직하며, 히드로겐 클로라이드의 용해도를 제한하는 용매의 비등에 의해 촉진될 수 있다. 비점이 적절하기 때문에, 디클로로메탄이 용매로서 바람직하다.
화학식 VI의 화합물은 용이하고 저렴하게 Y가 Cl인 화학식 II(즉, 화학식 IIb)의 화합물로 전환될 수 있는데, Y는 Cl인 것이 본 발명의 방법에서 바람직하다. 그러나 기타 이탈기도 본 방법에서 Y로서 유용하다. Y가 Cl이 아닌 이탈기인 화학식 II의 화합물은, 화학식 VI의 상응하는 화합물로부터 또는 화학식 IIb의 화합물로부터 직접 당업계 숙련인에게 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들면, 에이취. 더블유. 존슨(H. W. Johnson) & 디. 이. 버블리츠(D. E. Bublitz)의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3150-3152(VI 내지 II(Y가 Br이다))]; 지. 올라(G. Olah) 등의 문헌[Chem. Ber. 1956, 89, 862-864(IIb 내지 II(Y가 F이다))]; 알. 엔. 하젤딘(R. L. Hazeldine)의 문헌[J. Chem. Soc. 1951, 584-587(IIb 내지 II(Y는 I이다))]을 참고한다).
상기한 바와 같이, 화학식 II의 아실 할라이드 화합물은 화학식 VI의 상응하는 카르복실산으로부터, 티오닐 클로라이드(Y가 Cl인 것을 위해) 또는 Y가 다른 할라이드이도록 하기 위한 다른 시약과 접촉시킴으로써, 또는 Y가 Cl인 화학식 II의 화합물을 적절한 시약과 접촉시켜 Y를 또 다른 할로겐으로 전환시킴으로써 용이하게 제조된다. 화학식 II의 아실 할라이드 화합물이 용이하게 제조될 수 있지만, 이들을 100% 농도로 간단하게 분리할 수는 없는데, 이는 이들이 전형적으로 결정질이 아니고 화학적 제조에서 일반적으로 사용하는 감압에서 비점이 전형적으로 그의 분해 온도보다 높아서 증류를 방해하기 때문이다. 감압에서의 용매의 증발 또는 증류와 같은 방법에 의해 화학식 II의 아실 할라이드 화합물로부터 용매를 제거할 수 있긴 하지만, 전형적으로 충분한 양의 용매가 포함되어 화학식 II의 화합물의 농도를 100% 미만으로 남아있도록 한다. 그러나 화학식 II의 화합물을 제조하는데 사용되는 용매는 일반적으로 본 발명의 방법에도 사용할 수 있으므로, 화학식 II의 화합물의 농도가 100% 미만인 화학식 II의 화합물의 조성물로부터 출발해도 본 발명의 방법을 잘 수행할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 방법에 유용한 화학식 II의 화합물의 조성물은 전형적으로 용매, 특히 화학식 II의 화합물을 제조하는데 사용되는 용매도 포함한다. 전형적인 용매는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 클로로벤젠 또는 톨루엔을 포함한다. 전형적으로 상기 조성물은 중량을 기준으로 하여 약 20 내지 99%의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 바람직하게는 상기 조성물은 약 40 내지 99중량%의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게는 상기 조성물은 약 50 내지 99중량%의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 또한 바람직하게는 상기 조성물은 조성물 중 화학식 II 화합물(모든 입체이성질체 포함)의 중량 및 화학식 II의 화합물의 위치이성질체 중량의 합을 기준으로 하여 약 80% 이상의 화학식 II의 화합물을 포함한다. (이 계산을 위해서는, 화학식 II의 화합물의 중량(모든 입체이성질체 포함)을 화학식 II의 화합물의 중량(모든 입체이성질체 포함) 및 화학식 II의 화합물의 위치이성질체의 중량의 합으로 나눈 다음, 나눗셈 몫에 100%를 곱한다. 화학식 II의 위치이성질체는, 예를 들면 X 및 R2a 또는 R2b의 배치 교환을 포함한다.) 보다 바람직하게는, 상기 조성물은 조성물 중 화학식 II의 화합물 및 그의 위치이성질체의 총 중량(즉 상기 중량의 합)을 기준으로 하여 약 90% 이상의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 가장 바람직하게는 상기 조성물은 조성물 중 화학식 II의 화합물 및 그의 위치이성질체의 총 중량을 기준으로 하여 약 94% 이상의 화학식 II의 화합물을 포함한다. Y가 Cl이고 X가 Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Cl 또는 Br, 보다 바람직하게는 Br인 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물이 바람직하다. R2a 및 R2b가 각각 H이고, X 및 Y가 각각 Cl일 때, R1이 벤질이 아니고, R2a 및 R2b가 각각 페닐이고 X 및 Y가 각각 Cl일 때, R1이 메틸 또는 에틸이 아닌 화학식 II의 화합물을 포함하는, 상기 바람직한 조성물을 포함하는 조성물을 주목한다. R2a 및 R2b가 각각 H이고, X는 Br이며, Y는 Cl이고, R1은 메틸인 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물이 특히 바람직하다. 또한, R2a 및 R2b가 각각 H이고, X는 Br이고, Y는 Cl이며, R1이 에틸인 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물이 특히 바람직하다. 본 발명은 또한 바람직한 조성물 및 주목해야 할 조성물을 포함하는 상기 조성물에 포함된 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
화학식 VI의 화합물은 문헌에 개시되어 있는 다양한 화학적 경로에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, R2a 및 R2b가 H이고, X는 Br이며, R1이 에틸인 화학식 VI의 화합물은 유. 애버하드(U. Aeberhard) 등의 문헌[Helv. Chim. Acta 1983, 66, 2740-2759]에 기술되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다. R2a 및 R2b가 H이고, X가 Cl이며, R1이 벤질인 화학식 VI의 화합물은 제이. 이. 볼드윈(J. E. Baldwin) 등의 문헌[Tetrahedron 1985, 41, 5241]에 기술되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다. R2a 및 R2b가 H이고 X가 OS(O)2Me이며, R1이 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 벤질인 화학식 VI의 화합물은 에스. 씨. 아놀드(S. C. Arnold) & 알. 더블유. 렌쯔(R. W. Renz)의 문헌[Makromol. Chem. Macromol. Symp. 1986, 6, 285-303] 및 케이. 후지시로(K. Fujishiro) 등의 문헌[Liquid Crystals 1992, 12(3), 417-429]에 기술되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다. 당업계 숙련인이라면 예로 든 이들 경로가 일반화될 수 있다는 것을 이해한다. 특히 R2a 및 R2b가 H이고, X는 Br이며, R1이 메틸인 화학식 VI의 화합물이 중요한데, 그의 결정성 성질이 정제를 촉진하기 때문이다. 그러므로 본 발명은 또한 약 90중량% 이상, 바람직하게는 약 95중량% 이상의 R2a 및 R2b가 H이고, X는 Br이며, R1이 메틸인 화학식 VI의 화합물을 포함하는 결정질 조성물(예를 들면, 결정)에 관한 것이다. 상기 결정질 조성물 중 불순물은 예를 들면 화학식 VI의 화합물의 위치이성질체 및(또는) 결정 격자 중에 포함된 결정화 용매를 포함할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 문헌에 보고된 다양한 방법에 의해 제조할 수 있는데, 예를 들면 지. 에이취. 콜만(G. H. Coleman)의 문헌[Org. Syn. Coll. Vol. I, 1941, 442-224(L은 아릴이다)]; 오. 디엘스(O. Diels)의 문헌[Chem. Ber. 1914, 47, 2183-2195(L은 -C(O)R3이다)]; 엘. 에프. 오드리에트(L. F. Audrieth) & 엘. 에이취. 다이아몬드(L. H. Diamond)의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 4869-4871(L은 3차 알킬이다)]; 엘. 프리드만(L. Friedman) 등의 문헌[Org. Syn. 1960, 40, 93-95(L은 S(O)2R3이다)]; 및 브이. 에스. 사우로(V. S. Sauro) & 엠. 에스. 워켄틴(M. S. Workentin)의 문헌[Can. J. Chem. 2002, 80, 250-262(L은 P(O)(R3)2이다)]을 참고한다. 당업계 숙련인이라면 상기한 설명을 사용해서 본 발명을 최대한 이용할 수 있을 것으로 생각된다. 그러므로 하기 실시예는 본 발명을 단지 설명하기 위한 것이며, 어떤 식으로도 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 실시예 다음의 단계들은 전체 합성 전환의 각 단계에 대한 과정을 설명하며, 각 단계에 대한 출발 물질들은 그의 과정이 다른 실시예 또는 단계들에 기술되어 있는 특정 제조 방법에 의해 제조된 것이어야 할 필요는 없을 것이다. 크로마토그래피 용매 혼합물 또는 다른 지시가 있는 것을 제외하고는 백분율은 중량에 의한 것이다. 크로마토그래피 용매 혼합물에 대한 부 및 백분율은 특별한 지시가 없다면 부피에 의한 것이다. 1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란으로부터의 하향 ppm으로 보고되는데; "s"는 단일을 의미하고, "d"는 이중을 의미하며, "t"는 삼중을 의미하고, "q"는 사중을 의미하며, "m"은 다중을 의미하고, "dd"는 이중의 이중을 의미하며, "dt"는 삼중의 이중을 의미하고, "br s"는 넓은 단일을 의미한다. "ABX"는 두 양성자 "A" 및 "B"가 그의 스핀-스핀 커플링에 비해 비교적 작은 화학적 이동 차를 가지며 제 3 양성자 "X"는 양성자 "A" 및 "B"에 의한 스핀-스핀 커플링에 비해 비교적 큰 차이로 화학적 이동을 갖는 1H NMR 3-양성자 스핀 시스템을 지칭한다.
실시예 1
메틸 2-(3-클로로-2-피리디닐)-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트(화학식 I, 여기에서 R1은 메틸이고, R2a 및 R2b는 H이며, L은 3-클로로-2-피리디닐이다)의 제조
단계 A: 1-메틸 히드로겐 브로모부탄디오에이트의 제조
메틸 히드로겐 (2Z)-2-부텐디오에이트(말레산의 모노메틸 에스테르로도 알려져 있다)(50g, 0.385mol)를 아세트산 중 히드로겐 브로마이드의 용액(141.43g, 33%, 0.577mol)에 0℃에서 1시간 동안 적가했다. 반응 혼합물을 약 5℃에서 하룻밤 동안 저장했다. 그 다음에 용매를 감압에서 제거했다. 톨루엔(100mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압 증발시켰다. 이 방법을 톨루엔(3x100mL)을 더 사용해서 3회 반복했다. 그 다음에 톨루엔(50mL)을 첨가하고, 혼합물을 -2℃로 냉각했다. 헥산(50mL)을 혼합물에 적가했다. 첨가가 완결되면 혼합물을 약 30분간 교반하는데 그 동안 생성물이 결정화되었다. 생성물을 여과에 의해 분리하고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체(63.37g, 81.8% 수율)로서 얻었다. 샘플을 38-40℃에서 용융되는 톨루엔/헥산으로부터 재결정화시켰다.
IR(뉴졸): 1742, 1713, 1444, 1370, 1326, 1223, 1182, 1148, 1098, 996, 967, 909, 852cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ 4.57(ABX 패턴의 X, J=6.1, 8.9Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.35(ABX 패턴에서 AB의 1/2, J=8.8, 17.7Hz, 1H), 3.05(ABX 패턴에서 AB의 1/2, J=6.1, 17.8Hz, 1H).
단계 B: 메틸-2-브로모-4-클로로-4-옥소부타노에이트의 제조
디클로로메탄(7mL) 중의 티오닐 클로라이드(6.54g, 54.9mmol)를 환류 온도에서 가열되는 디클로로메탄(20mL) 중 1-메틸 히드로겐 브로모부탄디오에이트(즉, 단계 A의 생성물)(10g, 47.4mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(5방울)의 혼합물에 30분간 적가했다. 혼합물을 추가 60분간 환류 온도에서 가열한 다음에 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압에서 제거하여 표제 화합물이 기름으로 남도록 했다(11g, 약 100% 수율).
IR(뉴졸): 3006, 2956, 1794, 1743, 1438, 1392, 1363, 1299, 1241, 1153, 1081, 977, 846, 832cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ 4.56(ABX 패턴의 X, J=5.8, 8,5Hz, 1H), 3.87-3.78(m, 4H), 3.53(ABX 패턴에서 AB의 1/2, J=6, 18.5Hz, 1H).
단계 C: 메틸 2-(3-클로로-2-피리디닐)-5-옥소-3-피라졸리딘 카르복실레이트의 제조
아세토니트릴(25mL) 중의 단계 B의 조 생성물(즉, 메틸 2-브로모-4-클로로-4-옥소부타노에이트)(11.0g, ~47.4mmol)을 아세토니트릴(60mL) 중 3-클로로-2(1H)- 피리디논 히드라존(또는 (3-클로로-피리딘-2-일)-히드라진으로도 명명됨)(6.55g, 45.6mmol) 및 중탄산나트륨(9.23g, 0.110mol)의 혼합물에 0℃에서 65분간 첨가했다. 혼합물을 실온으로 데우고 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 데우고 38℃에서 8시간 동안 유지했다. 그 다음에 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 증발에 의해 제거했다. 물(25mL)을 첨가하고, 아세트산(약 1.9mL)을 슬러리가 약 5의 pH를 가질 때까지 첨가했다. 2시간 후에, 생성물을 여과에 의해 분리하고, 물(10mL)로 세정하고, 진공 건조시켜서 표제 화합물을 연황색 고체(11g, 89.8% 수율)를 얻었다. 샘플을 147-148℃에서 용융되는 에탄올로부터 재결정화시켰다.
IR(뉴졸): 1756, 1690, 1581, 1429, 1295, 1202, 1183, 1165, 1125, 1079, 1032, 982, 966, 850, 813cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.16(s,1H), 8.27(dd, J=1.4, 4.6Hz, 1H), 7.93(dd, J=1.6, 7.8Hz, 1H), 7.19(dd, J=4.6, 7.8Hz, 1H), 4.87(ABX 패턴의 X, J=1.6, 9.6Hz, 1H), 3.73(s,3H), 2.90(ABX 패턴에서 AB의 1/2, J=9.7, 16.7Hz, 1H), 2.38(ABX 패턴에서 AB의 1/2, J=1.6, 16.9Hz, 1H).
당업계에 공지되어 있는 방법과 함께 본 발명에서 기술된 방법에 의해, 표 1에 화학식 Ia, IIa, 및 IIIa로 그리고 보다 일반적으로 표 2에 화학식 I, II 및 III으로 기술되어 있는 바와 같이 화학식 II 및 III의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 표에서 다음과 같은 약어가 사용된다: t는 3차, s는 2차, n은 노말, i는 이소, Me는 메틸, Et는 에틸, Pr은 프로필, i-Pr은 이소프로필, t-Bu 는 t-부틸, Ph는 페닐, Bn은 벤질이다(-CH2Ph).
본 발명에 따른 방법에 의해 제조할 수 있는 화합물 중에서, 화학식 Ia의 화합물이 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는데 특히 유용하다.
<화학식 IV>
상기 화학식에서, Z, R3 및 n은 상기 정의한 바와 같고; X1은 할로겐이며; R6은 CH3, F, Cl 또는 Br이고; R7은 F, Cl, Br, I, CN 또는 CF3이며; R8a는 H 또는 C1-C4알킬이고; R8b는 H 또는 CH3이다. 바람직하게는 Z는 N이고, n은 1이며, R3은 Cl 또는 Br이고 3-위치에 존재한다.
화학식 IV의 화합물은 예를 들어, 2001년 9월 27일자로 공개된 PCT 공개 제 WO 01/70671 호, 2003년 2월 27일자로 공개된 PCT 공개 제 WO 03/015519 호, 및 2003년 2월 27일자로 공개된 PCT 공개 제 03/015518 호와, 2003년 3월 27일자로 PCT 공개 제 WO 03/024222 호로 실질적으로 공개된, 2001년 9월 21일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/323,941 호에 기술된 바와 같이 살충제로서 유용하다. 화학식 9 및 화학식 IV의 화합물의 제조는 참고문헌으로 인용되는, 2003년 2월 11일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/446451 호 및 2003년 2월 11자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/446438 호; 및 2003년 2월 27일자로 공개된 PCT 공개 제 WO 03/016283 호에 기술되어 있다.
화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 6-11에 요약된 방법에 의해 화학식 Ia의 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 6에 도시되어 있는 바와 같이, 화학식 Ia의 화합물을 할로겐화제로, 통상적으로 용매 존재하에 처리해서 화학식 6의 상응하는 할로 화합물을 제공한다.
상기 반응식에서, R1, R9, Z 및 n은 상기 정의한 바와 같으며, X1은 할로겐이 다.
사용될 수 있는 할로겐화제는 포스포러스 옥시할라이드, 포스포러스 트리할라이드, 포스포러스 펜타할라이드, 티오닐 클로라이드, 디할로트리알킬포스포란, 디할로디페닐포스포란, 옥살릴 클로라이드, 포스겐, 설퍼 테트라플루오라이드 및 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드를 포함한다. 바람직하게는 포스포러스 옥시할라이드 및 포스포러스 펜타할라이드이다. 완전한 전환을 달성하기 위해서는, 화학식 Ia의 화합물에 대해 0.33 당량 이상의 포스포러스 옥시할라이드(즉, 화학식 Ia에 대한 포스포러스 옥시할라이드의 몰비는 0.33 이상이다)가 사용되어야 하는데, 바람직하게는 약 0.33 내지 1.2당량이다. 완전한 전환을 달성하기 위해서는, 화학식 Ia의 화합물에 대해 0.20당량 이상의 포스포러스 펜타할라이드가 사용되어야 하는데, 바람직하게는 약 0.20 내지 1.0당량이다. 이러한 할로겐화에 대한 전형적인 용매는 할로겐화 알칸, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로부탄 등, 방향족 용매, 예컨대 벤젠, 크실렌, 클로로벤젠 등, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, p-디옥산, 디에틸 에테르 등, 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다. 임의로, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등도 첨가될 수 있다. 임의로 촉매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드도 첨가할 수 있다. 바람직한 방법은 용매가 아세토니트릴이고 염기가 사용되지 않는 방법이다. 전형적으로는 아세토니트릴 용매가 사용될 때 염기나 촉매가 필요하지 않다. 바람직한 방법은 화학식 Ia의 화합물을 아세토니트릴 중에서 혼합하는 것에 의해 수행된다. 할로겐화제를 편리한 시간에 첨가하고 반응 이 완결될 때까지 혼합물을 바람직한 온도에서 유지한다. 반응 온도는 전형적으로는 약 20℃ 내지 아세토니트릴의 비점이고, 반응 시간은 전형적으로는 2시간 미만이다. 반응 물질을 무기 염기, 예컨대 중탄산나트륨, 수산화나트륨 등, 또는 유기 염기, 예컨대 나트륨 아세테이트로 중화시킨다. 원하는 생성물, 화학식 6의 화합물은 추출, 결정화 및 증류를 포함하는 당업계 숙련인에게 알려져 있는 방법에 의해 분리할 수 있다.
반응식 7에 도시되어 있는 바와 같이, X1이 할로겐, 예컨대 Br 또는 Cl인 화학식 6의 화합물은, X2가 다른 할로겐(예를 들면, X1이 Br인 화학식 6을 제조하기 위해서는 Cl) 또는 술포네이트기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트인 화학식 6a의 상응하는 화합물을 각각 히드로겐 브로마이드 또는 히드로겐 클로라이드로 처리하는 것에 의해 제조할 수 있다.
상기 반응식에서, R1, R9 및 n은 화학식 Ia에 대해 상기 정의한 바와 같다.
이 방법에 의해 화학식 6a의 출발 화합물의 X2 할로겐 또는 술포네이트 치환 기가 히드로겐 브로마이드 또는 히드로겐 클로라이드 각각으로부터의 Br 또는 Cl로 치환된다. 반응은 적절한 용매, 예컨대 디브로모메탄, 디클로로메탄, 아세트산, 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴 중에서 수행된다. 반응은 대기압 또는 그 부근에서, 또는 가압 용기에서 대기압을 초과하는 압력하에 수행할 수 있다. 히드로겐 할라이드 출발 물질을 기체 형태로 화학식 6a의 출발 화합물 및 용매를 포함하는 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 화학식 6a의 출발 화합물에서 X2가 할로겐, 예컨대 Cl일 때, 반응은 바람직하게는 반응으로부터 발생되는 히드로겐 할라이드가 정화 또는 기타 적합한 수단에 의해 제거되는 방식으로 수행된다. 별법으로, 히드로겐 할라이드 출발 물질을 순수한 또는 용액 중의 화학식 6a의 출발 화합물과 접촉하기 이전에 먼저 비활성 용매 중에 용해시킬 수 있는데, 이는 그 용매 중에서 고도로 가용성이다(예컨대 아세트산). 화학식 6a의 출발 화합물 중 X2가 할로겐, 예컨대 Cl일 때, 실질적으로 1당량 초과의 히드로겐 할라이드 출발 물질(예를 들면, 4 내지 10당량)이 원하는 전환 정도에 따라서 전형적으로 필요하다. 1당량의 히드로겐 할라이드 출발 물질은 화학식 6a의 출발 화합물의 X2가 술포네이트기인 경우에 고도의 전환을 제공할 수 있지만, 화학식 6a의 출발 화합물이 1개 이상의 염기성 작용기(예를 들면, 질소 포함 헤테로사이클)를 포함하는 경우에는, 1당량 초과의 히드로겐 할라이드 출발 물질이 전형적으로 필요하다. 이 반응은 약 0 내지 100℃, 가장 편리하게는 주위 온도 부근(예를 들면, 약 10 내지 40℃), 보다 바람 직하게는 약 20 내지 30℃에서 수행될 수 있다. 루이스산 촉매(예컨대 X1이 Br인 화학식 6의 화합물을 제조하기 위해서는 알루미늄 트리브로마이드)의 첨가가 반응을 촉진할 수 있다. 화학식 6의 생성물은 추출, 증류 및 결정화를 포함하는 당업계 숙련인에게 공지되어 있는 통상적인 방법에 의해 분리할 수 있다.
X2가 Cl 또는 Br인 화학식 6a의 출발 화합물도 역시 화학식 6이며, 반응식 6에 이미 기술되어 있는 바와 같이 화학식 Ia의 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다. X2가 술포네이트기인 화학식 6a의 출발 화합물도 마찬가지로 화학식 Ia의 상응하는 화합물로부터 표준 방법, 예컨대 술포닐 클로라이드(예를 들면 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드) 및 염기로의 적합 용매 중에서의 처리에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등을 포함한다. 적합한 염기는 3차 아민(예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민) 및 이온성 염기, 예컨대 탄산칼륨 등을 포함한다. 3차 아민이 염기로서 바람직하다. 화학식 Ia의 화합물에 비해 1당량 이상(바람직하게는 약간 과량, 예를 들어 5-10%)의 술포닐 클로라이드 화합물 및 염기가 일반적으로 완전한 전환을 달성하기 위해 사용된다. 이 반응은 전형적으로는 약 -50℃ 내지 용매의 비점, 보다 일반적으로는 약 0℃ 내지 주위 온도(즉, 약 15 내지 30℃)의 온도에서 수행된다. 이 반응은 전형적으로는 수시간 내지 수일내에 완결되며, 반응의 진행은 박층 크로마토그래피 및 1H NMR 스펙트럼 분석과 같은 당업계 숙련인에게 공지되어 있는 방법에 의해 모니터링할 수 있다. 그 댜음, 이 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기상을 건조시켜, 용매를 증발시키는 것과 같이 워크업한다. 원하는 생성물인 X2가 술포네이트기인 화학식 6a의 화합물을 추출, 결정화 및 증류를 포함하는 당업계 숙련인에게 알려져 있는 방법으로 분리할 수 있다.
하기 반응식 8에 도시되어 있는 바와 같이, 화학식 6의 화합물을 임의로 산 존재하에 산화제로 처리한다.
상기 반응식에서, R1, R9, Z, X1 및 n은 반응식 6의 화학식 6에 대해 상기 정의한 바와 같다.
R1이 C1-C4알킬인 화학식 6의 화합물이 이 단계에 대한 출발 물질로서 바람직하다. 산화제는 과산화수소, 유기 과산화물, 과황산칼륨, 과황산나트륨, 과황산암모늄, 모노과황산칼륨(예를 들면, 옥손(Oxone)(등록상표)) 또는 과망간산칼륨일 수 있다. 완전한 전환을 달성하기 위해서는, 화학식 6의 화합물에 대해 1당량 이상의 산화제가 사용되어야 하는데, 바람직하게는 약 1 내지 약 2당량이다. 이러한 산화 는 전형적으로는 용매 존재하에 수행된다. 용매는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, p-디옥산 등, 유기 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 디메틸 카르보네이드 등, 또는 극성 비양성자성 유기물, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등일 수 있다. 산화 단계에 사용하기 적합한 산은 무기산, 예컨대 황산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 벤조산 등을 포함한다. 산이 사용된다면, 화학식 6의 화합물에 대해 0.1당량 초과로 사용되어야 한다. 완전한 전환을 달성하기 위해서는, 1 내지 5당량의 산이 사용될 수 있다. Z가 CR10인 화학식 6의 화합물에 대해서는, 바람직한 산화제는 과산화수소이고 산화는 바람직하게는 산 부재하에 수행된다. Z가 N인 화학식 6의 화합물에 대해서는, 바람직한 산화제는 과황산칼륨이고 산화는 바람직하게는 황산 존재하에 수행된다. 이 반응은 화학식 6의 화합물을 원하는 용매, 및 사용된다면 산 중에서 혼합하여 수행할 수 있다. 그 다음, 산화제를 편리한 속도로 첨가할 수 있다. 반응 온도는 반응을 완결하기에 합당한 반응 시간, 바람직하게는 8시간 미만을 달성하기 위해 전형적으로는 약 0℃ 정도의 낮은 온도로부터 용매의 비점까지 다양하다. 원하는 생성물, 화학식 7의 화합물은 추출, 크로마토그래피, 결정화 및 증류와 같은 당업계 숙련인에게 공지되어 있는 방법에 의해 분리할 수 있다.
R1이 H인 화학식 7의 카르복실산 화합물은, 예를 들면 R1이 C1-C4알킬인 화학식 7의 상응하는 에스테르 화합물로부터의 가수분해에 의해 제조할 수 있다. 카르복실산 에스테르 화합물은 무수 조건하에서의 친핵성 분해 또는 산 또는 염기의 사 용을 포함하는 가수분해 방법을 포함하는 다양한 방법에 의해 카르복실산 화합물로 전환될 수 있다(티. 더블유. 그린(T. W. Greene) 및 피. 지. 엠. 우츠(P. G. M. Wutz)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp.224-269]을 방법 설명에 대해 참고한다). 화학식 7의 화합물에 대해서는, 염기-촉매 가수분해 방법이 바람직하다. 적합한 염기는 알칼리금속(예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨) 수산화물을 포함한다. 예를 들면, 에스테르를 물 및 알콜, 예컨대 에탄올의 혼합물에 용해시킬 수 있다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로의 처리시, 에스테르가 비누화되어 카르복실산의 나트륨 또는 칼륨 염이 제공된다. 강산, 예컨대 염산 또는 황산으로의 산성화 후에, R1이 H인 화학식 7의 카르복실산을 얻는다. 카르복실산은 추출, 증류 및 결정화를 포함하는 당업계 숙련인에게 공지되어 있는 방법에 의해 분리할 수 있다.
R1이 H인 화학식 7의 피라졸카르복실산의 화학식 8의 안트라닐산과의 커플링에 의해 화학식 9의 벤족사지논을 제공한다. 반응식 9에 있어서, 화학식 9의 벤족사지논은 메탄술포닐 클로라이드를 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘 존재하에 R1이 H인 화학식 7의 피라졸카르복실산에 첨가한 후, 화학식 8의 안트라닐을 첨가하고, 그 후의 3차 아민 및 메탄술포닐 클로라이드를 2차로 순차적으로 첨가하여 적접 제조된다.
상기 반응식에서, R6, R7, R9, X1, Z 및 n은 화학식 IV에 대해 상기 정의한 바와 같다. 이 방법은 일반적으로 벤족사지논을 우수한 수율로 제공한다.
반응식 10은 화학식 11의 피라졸산 클로라이드를 화학식 10의 이사토익 무수물과 커플링하여 화학식 9의 벤족사지논을 직접 제공하는 것을 포함하는, 화학식 9의 벤족사지논의 별법 제조를 도시한다.
상기 반응식에서, R6, R7, R9, X1, Z 및 n은 화학식 IV에 대해 정의한 바와 같다.
용매, 예컨대 피리딘 또는 피리딘/아세토니트릴이 이 반응에 적합하다. 화 학식 11의 산 클로라이드는 R1이 H인 화학식 7의 상응하는 산으로부터 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드에 의한 염소화와 같은 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 11에 도시된 바와 같이, 화학식 9의 벤족사지논의 화학식 12의 C1-C4알킬아민 및 (C1-C4알킬)(메틸)아민과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응식에서, R6, R7, R8a, R8b, R9, X1, Z 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
이 반응은 순수한 상태로 또는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디클로로메탄 또는 클로로포름을 포함하는 다양한 적합한 용매 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 최적 온도에서 수행될 수 있다. 벤족사지논의 아민과의 일반적인 반응으로 안트라닐아미드를 제조하는 것은 화학 문헌에 잘 기술되어 있다. 벤족사지논 화학에 대해서는 자콥슨(Jakobsen) 등의 문헌[Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103]을 참고하며 참고문헌으로 인용된다. 코 폴라(Coppola)의 문헌[J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588]도 참고한다.
Claims (29)
- 하기 화학식 II의 숙신산 유도체를, 프로필렌 옥사이드, 2-메틸프로펜, 비이온성 염기 및 이온성 염기로부터 선택되는 산 제거제(scavenger) 및 용매 존재하에 하기 화학식 III의 치환 히드라진과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 2-치환-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트 화합물의 제조 방법.<화학식 I>
상기 화학식에서,L은 H, 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 3차 알킬, -C(O)R3, -S(O)2R3 또는 -P(O)(R3)2이고, 상기 치환될 수 있는 아릴은 U-1 및 U-41에서 선택되며, 치환될 수 있는 3차 알킬은 4 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고;
R1은 C1-C16알킬, C2-C16알케닐 또는 C2-C16알키닐이고, 각각은 할로겐, C1-C4알콕시 또는 페닐에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;R2a는 H, OR4 또는 C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기 및 C2-C6알키닐기에서 선택되는 기이고;R2b는 H 또는 C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기 및 C2-C6알키닐기에서 선택되는 기이며;각각의 R3은 독립적으로 OR5, N(R5)2, 또는 C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기 및 C2-C6알키닐기에서 선택되는 기이고;R4는 C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기 및 C2-C6알키닐기에서 선택되는 기이며;각각의 R5는 C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기 및 C2-C6알키닐기에서 선택되는 기이고;각각의 R9는 독립적으로 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬, C1-C4할로알킬, C2-C4할로알케닐, C2-C4할로알키닐, C3-C6할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알킬아미노, C2-C8디알킬아미노, C3-C6시클로알킬아미노, (C1-C4알킬)(C3-C6시클로알킬)아미노, C2-C4알킬카르보닐, C2-C6알콕시카르보닐, C2-C6알킬아미노카르보닐, C3-C8디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6트리알킬실릴이고;각각의 n은 0, 1, 2 또는 3이다.<화학식 II>
상기 화학식에서,X는 이탈기이고;Y는 이탈기이다.<화학식 III>
- 제 1 항에 있어서, X가 Cl, Br 또는 I인 방법.
- 제 2 항에 있어서, X가 Br인 방법.
- 제 1 항에 있어서, Y가 Cl인 방법.
- 제 1 항에 있어서, R1이 C1-C4알킬인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물이고, 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 IIa의 화합물이며, 화학식 III의 화합물이 하기 화학식 IIIa의 화합물인 방법.<화학식 Ia>
<화학식 IIa>
<화학식 IIIa>
상기 화학식에서,각각의 R9는 독립적으로 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알 킬, C1-C4할로알킬, C2-C4할로알케닐, C2-C4할로알키닐, C3-C6할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알킬아미노, C2-C8디알킬아미노, C3-C6시클로알킬아미노, (C1-C4알킬)(C3-C6시클로알킬)아미노, C2-C4알킬카르보닐, C2-C6알콕시카르보닐, C2-C6알킬아미노카르보닐, C3-C8디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6트리알킬실릴이며;Z는 N 또는 CR10이고;R10은 H 또는 R9이며;n는 0 내지 3의 정수이다. - 제 6 항에 있어서, X가 Br인 방법.
- 제 6 항에 있어서, Y가 Cl인 방법.
- 제 6 항에 있어서, R1이 CH3인 방법.
- 제 6 항의 방법으로 하기 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, 화학식 Ia의 화합물을 사용하는 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.<화학식 IV>
상기 화학식에서,X1은 할로겐이고;R6은 CH3, F, Cl 또는 Br이며;R7은 F, Cl, Br, I, CN 또는 CF3이고;R8a는 H 또는 C1-C4알킬이며;R8b는 H 또는 CH3이고;각각의 R9는 독립적으로 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬, C1-C4할로알킬, C2-C4할로알케닐, C2-C4할로알키닐, C3-C6할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알킬아미노, C2-C8디알킬아미노, C3-C6시클로알킬아미노, (C1-C4알킬)(C3-C6시클로알킬)아미노, C2-C4알킬카르보닐, C2-C6알콕시카르보닐, C2-C6알킬아미노카르보닐, C3-C8디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6트리알킬실릴이며;Z는 N 또는 CR10이고;R10은 H 또는 R9이며;n는 0 내지 3의 정수이다.<화학식 Ia>
상기 화학식에서, R1은 C1-C16알킬, C2-C16알케닐 또는 C2-C16알키닐이고, 각각은 할로겐, C1-C4알콕시 또는 페닐에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. - 제 10 항에 있어서, R1이 C1-C4알킬인 방법.
- 제 11 항에 있어서, Z가 N이고, n이 1이며, R9가 Cl 또는 Br이고 3-위치에 존재하는 방법.
- 중량을 기준으로 하여 20 내지 99%의 하기 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물.<화학식 II>
상기 화학식에서,R1은 C1-C16알킬, C2-C16알케닐 또는 C2-C16알키닐이고, 각각은 할로겐, C1-C4알콕시 또는 페닐에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;R2a는 H, OR4, 또는 C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기 및 C2-C6알키닐기에서 선택되는 기이고;R2b는 H, 또는 C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기 및 C2-C6알키닐기에서 선택되는 기이며;R4는 C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기 및 C2-C6알키닐기에서 선택되는 기이며;X는 Cl, Br 또는 I이며;Y는 F, Cl, Br 또는 I이고;단, R2a 및 R2b가 각각 H이고 X 및 Y가 각각 Cl이면, R1은 벤질이 아니고, R2a 및 R2b가 각각 페닐이고 X 및 Y가 각각 Cl이면, R1은 메틸 또는 에틸이 아니다. - 제 13 항에 있어서,R1이 메틸이고;R2a 및 R2b가 H이며;X가 Br이고;Y가 Cl인 조성물.
- 제 13 항에 있어서,R1이 에틸이고;R2a 및 R2b가 H이며;X가 Br이고;Y가 Cl인 조성물.
- 90중량% 이상의 하기 화학식 VI의 화합물을 포함하는 결정질 조성물.<화학식 VI>
상기 화학식에서, R2a 및 R2b는 H이고, X는 Br이며, R1은 메틸이다. - 아세트산 중의 브롬화수소산에 말레산의 모노메틸 에스테르를 첨가하여 상기 에스테르를 브롬화시키고, 브롬화에 의해 형성된 생성물을 결정화시키는 것을 포함하는, 제 16 항에 따른 조성물의 제조 방법.
- 하기 화학식 VI의 화합물을, 카르복실산을 아실 클로라이드로 전환시키기 위한 시약과 용매 중에서 접촉시키는 것을 포함하는, R1이 C1-C4알킬이고 R2a가 H이고 R2b가 H이고 X가 Br이고 Y가 Cl인 제13항에 따른 조성물의 제조 방법.<화학식 VI>
- 제 18 항에 있어서, 카르복실산을 아실 클로라이드로 전환시키기 위한 시약이 티오닐 클로라이드인 것인 방법.
- 제 18 항에 있어서, 용매가 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 벤젠 또는 톨루엔인 것인 방법.
- 제 20 항에 있어서, 용매가 디클로로메탄인 것인 방법.
- 제 18 항에 있어서, R1이 CH3인 방법.
- 제 22 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물을, 아세트산 중의 브롬화수소산에 말레산의 모노메틸 에스테르를 첨가함으로써 제조하는 방법.
- 하기 화학식 VI의 화합물을, 카르복실산을 아실 클로라이드로 전환시키기 위한 시약과 용매 중에서 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IIa의 화합물의 제조 방법.<화학식 IIa>
상기 화학식에서,R1은 C1-C4알킬이고;X는 Br이고;Y는 Cl이다.<화학식 VI>
상기 화학식에서, R2a 및 R2b는 H이다. - 제 24 항에 있어서, 카르복실산을 아실 클로라이드로 전환시키기 위한 시약이 티오닐 클로라이드인 것인 방법.
- 제 24 항에 있어서, 용매가 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 벤젠 또는 톨루엔인 것인 방법.
- 제 26 항에 있어서, 용매가 디클로로메탄인 것인 방법.
- 제 24 항에 있어서, R1이 CH3인 방법.
- 제 28 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물을, 아세트산 중의 브롬화수소산에 말레산의 모노메틸 에스테르를 첨가함으로써 제조하는 방법.
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