DE69936592T2

DE69936592T2 - Verfahren zur herstellung von 3-(substitutierte phenyl)-5-thienyl(oder furyl)- 1,2,4-triazolen und die im vefahren verwendeten zwischenprodukte

Info

Publication number: DE69936592T2
Application number: DE69936592T
Authority: DE
Inventors: Mary L. Zionsville ASH; Mark W. Carmel ZETTLER; Norman R. Carmel PEARSON; Duane R. Midland ROMER; John W. Midland HULL; David E. Midland PODHOREZ
Original assignee: Dow AgroSciences LLC
Current assignee: Corteva Agriscience LLC
Priority date: 1998-10-23
Filing date: 1999-10-22
Publication date: 2008-04-30
Anticipated expiration: 2019-10-23
Also published as: CN1136218C; HUP0104115A3; KR100795030B1; AU769981B2; DE69936592D1; BR9914673A; IL142599A; BR9914673B1; WO2000024738A1; EP1123291B1; JP2002528450A; AU1225300A; ATE367388T1; EP1123291A1; US6329528B1; JP4610740B2; CN1324356A; HUP0104115A2; HU228839B1; DK1123291T3

Description

Diese Erfindung stellt neue Syntheseverfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung insektizider 3-(substituierter Phenyl)-5-thienyl oder furyl)-1,2,4-triazole bereit.
WO 98/47894 offenbart eine Reihe hochwirksamer neuer Insektizide. Obwohl die Patentanmeldung geeignete Laborverfahren zur Herstellung der Verbindungen offenbart, besteht ein Bedarf für ein kommerziell erhältliches Herstellungsverfahren. Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) bereit,
wobei
Ar substituiertes Phenyl;
Y O oder S ist;
R³ ausgewählt ist aus H, Halogen, Niederalkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₇-C₂₁)-Alkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkoxy, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Halogenalkenyl, CN, NO₂, COR⁶, CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, S(O)_mR⁶, -OSO₂R⁶, SCN, -(CN₂)_nR⁶, -CH=CHR⁶, -C≡CR⁶, -(CH₂)_qOR⁶, -(CH₂)_qSR⁶, -(CH₂)_qNR⁶R⁶, -O(CH₂)_qR⁶, -S(CH₂)_qR⁶, -NR⁶(CH₂)_qR⁶,
Pyridyl,
substituiertes Pyridyl, Isoxazolyl, substituiertes Isoxazolyl, Naphthyl, substituiertes Naphthyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Thienyl, substituiertes Thienyl, Pyrimidyl, substituiertes Pyrimidyl, Pyrazolyl oder substituiertes Pyrazolyl;
R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, CN, CO₂R⁶, CON(R⁶)₂ oder S(O)_m-Alkyl sind, oder
R⁴ und R⁵ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbozyklischen Ring bilden können, welcher mit 1 oder 2 Halogenen, Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Halogenalkylgruppen substituiert sein kann, wenn R⁴ und R⁵ an benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden sind.
R⁶ H, Niederalkyl, Halogenalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist;
m 0, 1 oder 2 ist;
n 1 oder 2 ist;
p eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; und
q 0 oder 1 ist;
wobei das Verfahren die Schritte umfasst:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (2)
wobei Ar wie in Formel (1) definiert ist und R⁷ Niederalkyl oder ein Säureadditionssalz davon ist, mit einem Säurechlorid der Formel (3)
wobei Y, R³, R⁴ und R⁵ wie in Formel (1) definiert sind, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base zur Erzeugung eines Additions-Zwischenproduktes der Formel (4)
wobei Ar, Y, R³, R⁴ und R⁵ wie in Formel (1) definiert sind und R⁷ Niederalkyl ist; und
(b) ggf. Isolieren des Additions-Zwischenproduktes, und
(c) Umsetzen des Additions-Zwischenproduktes mit Methylhydrazin zur Erzeugung der Verbindung der Formel (1).

EP-A-0609459 beschreibt die Herstellung von 2-Aryl-5-(alkyenyl, aryl oder cycloalkyl)-1,3,4-triazolen unter Verwendung des Umsetzens eines Arylimidats oder Thioimidats mit einem Alkenyl, Aryl oder Cycloalkyl-Säurechlorid, um eine Zwischenverbindung Acyliminoester oder Thioester zu ergeben, welches mit einem Alkylhydrazin umgesetzt wird.
Additions-Zwischenprodukte der Formel (4) sind neue Verbindungen, und sie sind ein wichtiger Aspekt der Erfindung.
Additions-Zwischenprodukte, die bevorzugt auf wünschenswerten Eigenschaften der Endprodukte beruhen, können zur Herstellung von denjenigen der Formel (4a)
verwendet werden,
wobei
R¹ und R² unabhängig voneinander F oder Cl sind;
R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander H, CH₃, Cl oder Br sind; und
R⁷ Niederalkyl ist.
Am stärksten bevorzugte Additions-Zwischenprodukte sind diejenigen der Formel (4a), wobei R¹ Cl ist, R² F ist, R⁷ CH₃ ist, und:

(a) R³, R⁴ und R⁵ jeweils Cl sind;
(b) R³ und R⁴ jeweils Br und R⁵ H ist; oder
(c) R³ CH₃ ist, R⁴ Cl oder Br ist, und R⁵ H ist.

In einem weiteren ihrer Aspekte stellt die Erfindung das Methylsulfat-Salz einer Verbindung der Formel
bereit.
Über dieses Dokument hinweg werden alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben und alle prozentualen Anteile sind Gewichtsprozente, soweit nicht anderweitig angegeben.
Die Bezeichnung „Niederalkyl" bezieht sich auf geradkettige (C₁-C₆)-Kohlenwasserstoffketten und verzweigte (C₃-C₆)- und zyklische Kohlenwasserstoffgruppen.
Die Bezeichnungen „Niederalkenyl" und „Niederalkinyl" bezieht sich auf geradkettige (C₂-C₆)-Kohlenwasserstoffketten und verzweigte (C₃-C₆)-Kohlenwasserstoffgruppen, die mindestens eine Doppel- bzw. Dreifachbindung enthalten.
Die Bezeichnung „Niederalkoxy" bezieht sich auf -O-Niederalkyl.
Die Bezeichnungen „Halogenmethyl" und „Halogenalkyl" beziehen sich auf Methoxy- und Niederalkylgruppen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind.
Die Bezeichnungen "Halogenmethoxy" und "Halogenalkoxy" beziehen sich auf Methyl- und Niederalkoxygruppen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind.
Die Bezeichnungen „Alkoxyalkyl" bezieht sich auf eine Niederalkylgruppe, die mit einer Niederalkoxygruppe substituiert ist.
Die Bezeichnungen „substituiertes Naphthyl", „substituiertes Thienyl", „substituiertes Pyrimidyl", „substituiertes Pyrazolyl", „substituiertes Pyridyl" und „substituiertes Isoxaxolyl" bezieht sich auf das Ringsystem, das mit einem oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Halogen (C₁-C₄)-alkyl, CN, NO₂, (C₁-C₄)-Alkyl, verzweigtes (C₃-C₄)-Alkyl, Phenyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Halogen (C₁-C₄)-Alkoxy.
Die Bezeichnung „substituiertes Phenyl" bezieht sich auf eine Phenylgruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, (C₁-C₁₀)-Akyl, verzweigtem (C₃-C₆)-Alkyl, Halogen (C₁-C₇)-Alkyl, Hydroxy (C₁-C₇)-alkyl, (C₁-C₇)-Alkoxy, Halogen (C₁-C₇)-akoxy, Phenoxy, Phenyl, NO₂, OH, CN, (C₁-C₄)-Alkanoyl, Benzoyl, (C₁-C₄)-Alkanoyloxy, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl oder Benzoyloxy.
Die Bezeichnung „substituiertes Benzolsulfonyl" bezieht sich auf p-Chlorbenzolsulfonyl und p-Toluolsulfonyl.
Soweit nicht anderweitig angegeben, ist es beabsichtigt, dass die Substituenten unabhängig voneinander aus der Klasse ausgewählt sein können, wenn angegeben ist, dass eine Gruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die aus einer identifizierten Klasse ausgewählt sind.
Alkylbenzthioimidate der Formel (2) sind in der Literatur bekannt. Sie werden bevorzugt in der vorliegenden Erfindung als Säureadditionssalz verwendet. Zum Beispiel können Tetrafluorborsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff oder dergleichen verwendet werden. Methylsulfat-Salz ist bevorzugt.
Thioimidate sind leicht durch Alkylierung der entsprechenden Thioamide erhältlich, welche wiederum kommerziell erhältlich sind, oder aus dem Amid (Phosphorus Sulfur (1985), 25(3), 297–305) oder Nitril (Chem.-Ztg. (1980), 104(12), 365–7; J. Chem. Soc. (1952), 742; Can. J. Chem. (1985), 63, 3075) hergestellt werden können.
Das Umsetzen des Säurechlorids (3) und des Imidats (2) zur Herstellung des Additionsproduktes (4) kann im Allgemeinen in einem beliebigen inerten Lösungsmittel mit einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden.
Umsetzen der Verbindungen der Formel (4) mit Methylhydrazin ergibt die gewünschten Triazole im Allgemeinen in guter Ausbeute mit einem hohen Ausmaß an Regiospezifität. Ein Beispiel einer früheren Anmeldung eines ähnlichen Verfahrens ist in Synthesis, 483(1983) gegeben. Im Hinblick auf die Regiospezifität sind die unerwünschten möglichen Coprodukte die 5-(substituierten Phenyl)-3-thienyl- oder -furylisomere der gewünschten 3-(substituierten Phenyl)-5-thienyl- oder -furyl-1,2,4-triazole.
Verbindungen der Formel (1) können auch ausgehend von einem Alkylbenzimidat, wie in dem folgenden Vergleichsbeispiel veranschaulicht, hergestellt werden. Man hat jedoch herausgefunden, dass das Verfahren der Erfindung unter Verwendung von Alkylbenzthioimidaten wesentlich bessere Ausbeuten bereitstellt. Vergleichsbeispiel 1
Zusammengefasst wurde das Umsetzen von Ethyl-2-fluor-6-chlorbenzimidat (5) mit 3,4,5-Trichlor-2-thienoylchlorid (3a) in Toluol unter Verwendung von Triethylamin als Säurefänger durchgeführt. Das vermutete Zwischenprodukt (6), welches nicht isoliert wurde, wurde anschließend mit Methylhydrazin 3 h unter Rückfluss erhitzt, um 1-Methyl-3-(2-chlor-6-fluor)phenyl-5-(3,4,5-trichlor-2-thienyl)-1H-1,2,4-triazol (1a) mit 35% Ausbeute zu ergeben. Die folgenden Abschnitte beschreiben jeden Syntheseschritt ausführlicher.
A. 2-Chlor-6-fluorbenzamid
Das Verfahren von R. Balicki und L. Kaczmarek, Syn. Comm. 23, 3149(1993) wurde verwendet. In einen 1 l-Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde Aceton (60 ml), Wasser (60 ml), 2-Chlor-6-fluorbenzonitril (14,5 g, 93,5 mmol), Harnstoff (22,5 g, 374 mmol), 30% Wasserstoffperoxid (42,4 g, 374 mmol) und Kaliumcarbonat (1,3 g, 9,0 mmol) hinzugefügt. Die sich ergebende Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zusätzliche Anteile von Harnstoff (11,2 g, 30% Wasserstoffperoxid (41 g), Aceton (30 ml) und Kaliumcarbonat (0,63 g) wurden hinzugefügt, und das Gemisch wurde für zusätzliche 2 Stunden zum Rühren stehengelassen. Zusätzliche Anteile von Harnstoff (11,2 g, 30% Wasserstoffperoxid (41 g), Aceton (30 ml) und Kaliumcarbonat (0,63 g) wurden wiederum hinzugefügt, und das Gemisch wurde über Nacht zum Rühren stehen gelassen. Das Aceton wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Verbindungen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel wurde. unter Vakuum entfernt, um 15,8 g (97,5% Ausbeute) von 2-Chlor-6-fluorbenzamid (97% Reinheit, mittels GC ermittelt) zu ergeben: Smp 140–141 °C; 1H NMR (CDCl3) d 7,2–7,4 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 6,3 (s, b, 1H), 5,9 (s, b, 1H).
B. Ethyl 2-chlor-6-fluorbenzimidat (5)
In einen 1 l-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer, Kondensator, Tropftrichter ausgestattet war, wurde unter Stickstoffatmosphäre Methylenchlorid (240 ml) und 2-Chlor-6-fluorbenzamid (8,65 g, 50 mmol) hinzugefügt. Die Temperatur des Gemisches wurde auf etwa 0 °C abgekühlt, und eine Lösung von Triethyloxoniumtetrafluorborat (55 ml von 1 M Lsg.) wurde tropfenweise mit einer Geschwindigkeit hinzugefügt, so dass die Temperatur nicht über 0 °C anstieg. Man ließ das sich ergebende Gemisch für 1 h in der Kälte rühren, das Kühlbad wurde entfernt, das Gemisch wurde zum Erwärmen auf Raumtemperatur stehengelassen und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Aufgrund der unvollständigen Umwandlung wurde das Gemisch auf 5 °C abgekühlt und tropfenweise hinzugefügt, und zusätzlich wurde 11 ml von 1 M Lsg. von Triethyloxoniumtetrafluorborat hinzugefügt. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde zum Umrühren für zusätzliche 24 h stehengelassen. Das Gemisch wurde auf 0 °C abgekühlt, und ein zusätzlicher Anteil von Triethyloxoniumtetrafluorborat (10 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt, das Bad wurde entfernt und das Gemisch wurde bei RT für 19 h gerührt. Die Temperatur wurde auf 0 °C abgesenkt und eine Lösung von Kaliumcarbonat (50%) wurde tropfenweise hinzugefügt. Nach dem Umrühren für 15 Min wurden die Phasen getrennt, die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid gewaschen, die organischen Verbindungen wurden vereinigt, getrocknet (Na₂SO₄), und das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt, um ein Öl zu ergeben: Ethyl-2-chlor-6-fluorbenzimidat (94%), Ausgangsmaterial (5%).
Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
C. Herstellung von 1-Methyl-3-(2-chlor-6-fluor)phenyl-5-(3,4,5-trichlor-2-thienyl)-1H-1,2,4-triazol (1a) aus Ethyl-2-chlor-6-fluorbenzimidat (5)
In 50 ml eines Rundkolbens, der mit einem Magnetrührer und einem Kondensator ausgestattet war, wurde unter Stickstoffatmosphäre 3,4,5-Trichlor-2-thienylcarbonsäure (0,69 g, 3 mmol), EDC (20 ml), Thienylchlorid (0,53 g, 0,32 ml, 4,5 mmol) und mehrere Tropfen von DMF hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 3 Stunden zum Erhitzen unter Rückfluss stehengelassen, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum auf ein konstantes Gewicht entfernt. Zu einem Drei-Hals-Kolben, der mit einem Kondensator ausgestattet war und Ethyl-2-chlor-6-fluorbenzimidat (94% Reinheit, 0,60 g, 3,0 mmol) und Triethylamin (0,10 g, 0,14 ml, 6,0 mmol) und Toluol (10 ml) enthielt, wurde tropfenweise 3,4,5-Trichlor-2-thienoylchlorid, welches in Toluol (10 ml) gelöst war, hinzugefügt. Die Temperatur des Gemisches wurde auf Rückflusstemperatur gebracht und für 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Zu dem Rückflussgemisch wurde Methylhydrazin (0,86 g, 1,0 ml, 9 mmol), welches in Toluol gelöst war, tropfenweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Toluol wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde über Säulenchromatographie gereinigt, um 1-Methyl-3-(2-chlor-6-fluor)phenyl-5-(3,4,5-trichlor-2-thienyl)-1H-1,2,4-triazol (1a) zu ergeben: 0,42 g (35% Ausbeute), GC[Mez80] bei 19,1 Min, Masse 395/397/399. Beispiel 1
Zusammengefasst wurde die Reaktion von Methyl-2-fluor-6-chlorbenzthioimidathydroiodid (2a) mit 3,4,5-Trichlor-2-thienoylchlorid (3a) in Toluol unter Verwendung von Triethylamin als Säurefänger durchgeführt. Das vermutete Zwischenprodukt (4a), welches nicht isoliert wurde, wurde anschließend mit Methylhydrazin für 3 h unter Rückfluss erhitzt, um 1-Methyl-3-(2-chlor-6-fluor)phenyl-5-(3,4,5-trichlor-2-thienyl)-1H-1,2,4-triazol (1a) mit 78% Ausbeute zu ergeben.
Die folgenden Abschnitte beschreiben jeden Syntheseschritt ausführlicher.
A. Herstellung von 2-Chlor-6-fluorbenzthioamid
In einen 250 ml-Drei-Hals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, Trockeneiskondensator, Tropftrichter und Auslauföffnung zu einem Auffanggefäß, welches mit Bleichmittel gefüllt war, ausgestattet war, wurde Pyridin (45 ml), 2-Chlor-6-fluorbenzonitril (15,5 g, 0,1 Mol), Triethylamin (13,4 g, 18,6 ml, 0,133 Mol) und Natriumsulfidhydrat (36,0 g, 0,15 Mol) hinzugefügt. Die Temperatur der sich ergebenden Lösung wurde unter Verwendung eines Eisbads auf etwa 5 °C gesenkt. Zu der gerührten Aufschlämmung wurde tropfenweise konzentrierte Salzsäure (25,8 g, 0,266 Mol) hinzugefügt. Die Zugabegeschwindigkeit der Salzsäure wurde so gewählt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches bei einer Zugabezeit von 20 Mim 25 °C nicht überschritt. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Aufschlämmung wurde zum Erwärmen auf RT und zum Rühren über Nacht stehengelassen. Zusätzliche 40 Gramm Natriumsulfid und 50 ml Salzsäure wurden zu dem Gemisch hinzugefügt und zum Rühren über Nacht stehengelassen. Zusätzliche 40 Gramm Natriumsulfid und 50 ml Salzsäure wurden hinzugefügt, und das Gemisch wurde zum Rühren über das Wochenende stehengelassen. Das Gemisch wurde in Wasser (2 l) gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 16,1 g Rohprodukt zu ergeben, welches aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um 2-Chlor-6-fluor-benzthioamid als hellgelbe Kristalle zu ergeben: Smp 156–158 °C.
B. Herstellung von Methyl-2-chlor-6-fluorbenzthioimidathydroiodid (2a)
In einen 50 ml-Drei-Hals-Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet war, wurde 2-Chlor-6-fluorbenzthioamid (3,78 g, 20 mmol) in Aceton (20 ml) hinzugefügt. Tropfenweise wurde Jodmethan hinzugefügt (2,84 g, 1,24 ml, 20 mmol), und das Gemisch wurde zum Rühren bei Raumtemperatur über Nacht unter Kontrolle mittels HPLC (60/40 Acetonitril/Wasser) stehengelassen. Die Feststoffe wurden mittels Filtration entfernt und mit kleinen Anteilen von Aceton gewaschen, um Methyl-2-chlor-6-fluorbenzthioimidathydroiodid als einen hellgelben Feststoff zu ergeben: 3.1 g (46,9% Ausbeute): ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7,7 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 2,7 (s, 3H).
C. Herstellung von 1-Methyl-3-(2-chlor-6-fluor)phenyl-5-(3,4,5-trichlor-2-thienyl)-1H-1,2,4-triazol (1a) aus 2-Chlor-6-fluorbenzthioimidathydroiodid (2a)
In 50 ml eines Ein-Hals-Rundkolbens, der mit einem Magnetrührer und einem Kondensator ausgestattet war, wurde unter Stickstoffatmosphäre 3,4,5-Trichlor-2-thienylcarbonsäure (0,69 g, 3 mmol), EDC (20 ml), Thionylchlorid (0,53 g, 0,32 ml, 4,5 mmol) und mehrere Tropfen DMF hinzugefügt. Das Gemisch wurde zum Erhitzen unter Rückfluss für 3 Stunden stehengelassen, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum auf ein konstantes Gewicht entfernt. Zu einem Drei-Hals-Rundkolben, der mit einem Kondensator ausgestattet war und Methyl-2-chlor-6-fluorbenzthioimidathydroiodid (0,99 g, 3,0 mmol) und Triethylamin (0,20 g, 0,28 ml, 12,0 mmol) und Toluol (20 ml) enthielt, wurde tropfenweise 3,4,5-Trichlor-2-thienoylchlorid, welches in Toluol (10 ml) gelöst war, hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur gebracht und bei dieser Temperatur für 3 Stunden gehalten. Zu dem Rückflussgemisch wurde Methylhydrazin (0,86 g, 1,0 ml, 18 mmol), welches in Toluol gelöst war, tropfenweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde zum Erhitzen unter Rückfluss für 1 Stunde stehengelassen, das Toluol wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde über Silikagel chromatographiert, um 0,87 g (73% Ausbeute), GC [Mez80] bei 19,1 Min, Masse 395/397/399 zu ergeben.
Daher stellt das Verfahren der Erfindung eine wesentlich bessere Ausbeute (73% gegenüber 35%) als das Verfahren dar, welches ein Alkylbenzimidat anstelle des Alkylbenzthioimidats verwendet, welches für die Erfindung benötigt wird.
Das bevorzugte Verfahren zum Herstellen des Methyl-2-chlor-6-fluorbenzthioimidats stellt das Methylsulfat-Salz her. Beispiel 2 Herstellung von Methyl-2-chlor-6-fluorbenzthioimidat unter Verwendung von Dimethylsulfat
In einen 25 ml-Drei-Hals-Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet war, wurde 2-Chlor-6-fluorbenzthioamid (1,89 g, 10,0 mmol) und Toluol (10 ml) hinzugefügt. Dimethylsulfat wurde tropfenweise hinzugefügt, und das Gemisch wurde zum Umrühren unter Rückfluss unter Verwendung eines Dean Stark-Auffanggefäßes stehengelassen. Die Feststoffe wurden mittels Filtration entfernt und mit kleinen Anteilen von Toluol gewaschen, um Methyl-2-chlor-6-fluorbenzthioimidat als hellgelben Feststoff zu ergeben: 2,7 g (87% Ausbeute): ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7,7 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 2,7 (s, 3H); 98% Reinheit, mittels HPLC-Analyse ermittelt.
Bei Vergleich der Ergebnisse von Beispiel 2 mit denjenigen von Beispiel 1C wird deutlich, dass Beispiel 2 eine wesentliche Verbesserung darstellt. Beispiel 2 stellt höhere Ausbeuten dar (87% gegenüber 46%), ergibt ein reineres Produkt (98% gegenüber 96%) und verwendet ein Reagenz, Dimethylsulfat, das im Hinblick auf Anschaffungskosten als auch Gesichtspunkte der Entsorgung wesentlich günstiger ist.
Das vorliegende Beispiel veranschaulicht das vollständige Verfahren, welches die Verwendung des Methylsulfat-Salzes und die Isolierung des Additions-Zwischenproduktes umfasst.
Beispiel 3
A. 2-Chlor-6-fluorbenzthioamid
2-Chlor-6-fluorbenzonitril (99,1%, 62,2 g, 0,40 Mol) wurde zusammen mit Et₃N (78 ml, 56,6 g, 0,56 Mol) und 180 ml (176,04 g, 2,23 Mol) Pyridin in einen 1 l-Drei-Hals-Rundkolben eingewogen, der mit einem Kondensator und einem elektrischen Überkopf-Rührer ausgestattet war. Der Reaktor wurde mit einer langsamen N₂-Spülung gereinigt und in eine 13% Bleichmittel-Lösung entlüftet. Die Rührlösung wurde in einem CCl₄/Trockeneisbad auf –19 °C abgekühlt, und H₂S-Gas (33,6 g, 0,99 Mol) wurde unterhalb der flüssigen Oberfläche mit einer Geschwindigkeit von 0,4 g/Min über einen Zeitraum von 82 Min eingeleitet. Während der Gaszugabe stieg die Lösungstemperatur auf –11 °C an. Die gelb-grüne Lösung wurde zum allmählichen Erwärmen auf 25 °C und zum Rühren über Nacht unter langsamer N₂-Spülung des Reaktorkopfraumes in eine Bleichmittel-Lösung stehengelassen. Die Lösung wurde in 1,6 l Eiswasser gegossen, gerührt, und die sich ergebenden weißen Kristalle wurden über einen Buchner-Trichter gesammelt und mit zusätzlichem Wasser gespült. Nach 2 Stunden Lufttrocknen wurde der feuchte Filterkuchen in einem Vakuumofen für 5 h bei 65 °C getrocknet, um 54,5 g 2-Chlor-6-fluorbenzthioamid (72 Gew.-% Ausbeute), Smp 155–160 °C mit einer Reinheit von 98,8%, die mittels GC über die Fläche in % ermittelt wurde, und einem Gehalt von 1,2% 2-Chlor-6-fluorbenzonitril, zu ergeben.
B. Methyl-2-chlor-6-fluorbenzthioimidatmethylsulfat-Salz
2-Chlor-6-fluorbenzthioamid (21,9 g, 0,12 Mol) und Dimethylsulfat (12 ml, 16,0 g, 0,13 Mol) wurden zusammen in 100 ml Toluol gerührt und für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die Aufschlämmung wurde auf 25 °C abgekühlt, und die weißen Kristalle wurden über einen Buchner-Glastrichter gesammelt und mit einer kleinen Acetonmenge gewaschen. Nach Trocknen für 1 h unter Absaugen von Luft wurde 35,5 g Methyl-2-chlor-6-fluorbenzthioimidatmethylsulfat-Salz mit einem Smp von 147–151 °C, welches eine Nenn-Ausbeute von 96 Gew.-% aufwies, erhalten.
Eine Probe dieses Salzes wurde aus kaltem Isopropanol umkristallisiert und anschließend bei 75 °C im Vakuumofen getrocknet, um weiße Kristalle mit einem Smp von 152–157 °C zu ergeben. Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Theoretisch Ermittelt

C 34,23% 34,47%

H 3,51% 3,61%

N 4,44% 4,45%

Cl 11,23% 11,27%

S 20,31% 20,16%
C. Methyl-2-chlor-6-fluor-N-[(3,4,5-trichlor-2-thiophen)carbonyl]benzolcarboximidothioat.
2-Chlor-6-fluorbenzthioimidatmethylsulfat-Salz (35,5 g, 0,11 Mol) und 155 ml Toluol wurden in einen 1 l-Drei-Hals-Rundkolben mit Bodenablauf und Überkopfrührer positioniert. Die Lösung wurde mit einem Eisbad abgekühlt, und zu dieser Aufschlämmung wurde Triethylamin (32 ml, 23,2 g, 0,23 Mol) hinzugefügt. Eine leichte exotherme Reaktion wurde beobachtet. Eine Lösung von 3,4,5-Trichlor-2-thiophencarbonylchlorid (30,69 g, 0,12 Mol) wurde tropfenweise während 30 Min bei 0 °C hinzugefügt. Nach 1 h Abkühlen wurde das Eisbad entfernt, und das Gemisch wurde bei 25 °C für 3 Tage gerührt. Die Lösung wurde mit zwei 250 ml-Anteilen Wasser gewaschen, und das Toluol wurde verdampft, um 41,3 g braunen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde mit CH₃CN gewaschen, filtriert und getrocknet, um 32,8 g weißen Feststoff, Smp 124–126 °C mit einer Gew.-%-Ausbeute von 70,2% zu ergeben.
Eine gereinigte Probe des Additionsproduktes wurde durch Umkristallisation aus warmer CH₃CN und anschließend durch Trocknen im Vakuumofen bei 60 °C für 3 h erhalten; Smp 125–128 °C. Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind in der Tabelle unten zusammengefasst.

Theoretisch Ermittelt

C 37,43% 37,18%

H 1,45% 1,43%

N 3,36% 3,62%

Cl 34,00% 34,08%

F 4,55% 5,30%

S 15,37 15,64%
D. 1-Methyl-3-(2-chlor-6-fluor)phenyl-5-(3,4,5-trichlor-2-thienyl)-1H-1,2,4-triazol.
Das Additions-Zwischenprodukt von Teil C (6,1 g, 0,0146 Mol) und 75 ml Toluol wurden in einen 250 ml-Drei-Hals-Kolben positioniert und zum Erhitzen unter Rückfluss gebracht. Methylhydrazin (1,6 ml, 1,39 g, 0,0301 Mol), in 25 ml Toluol gelöst, wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 1 h zu der Rückflusslösung hinzugefügt. Die Lösung wurde für zusätzliche 2 h unter Rückfluss erhitzt, anschließend auf 25 °C abgekühlt, mit wässrigem Na₂CO₃ und anschließend Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde eingedampft, um einen viskosen öligen Rückstand zu ergeben. Das Verhältnis von Regioisomeren, das mittels GC-Analyse über die Fläche in % ermittelt wurde, betrug 13,7/1 zugunsten des gewünschten Isomers. Der ölige Rückstand wurde mit einer kleinen Menge von CH₃CN verrieben, in einem Kühlfach für 1 h auf 0 °C abgekühlt, und die sich ergebenden weißen Kristalle wurden über einen Buchner-Trichter gesammelt und durch Abnutschen luftgetrocknet, um 4,1 g (70%) des gewünschten Produktes mit einem Smp von 128–130,5 °C und einer Reinheit von 98,3%, die mittels GC über die Fläche in % ermittelt wurde, und einer Verunreinigung mit 1,4% eines Regioisomeren, zu ergeben.
Ein bevorzugtes Syntheseverfahren ist in dem folgenden Schema I veranschaulicht:
Der erste Schritt dieses Verfahrens umfasst die Herstellung des Thioamid-Ausgangsmaterials. Das Thioamid wurde unter Verwendung von Dimethylsulfat in 1,4-Dioxan in Thioimidat umgewandelt. Ein beliebiges bekanntes Imidat-Herstellungsverfahren, welches in der Literatur bekannt ist, kann für diese Umwandlung verwendet werden. Übliche Methylierungsmittel wie zum Beispiel Methyliodid, Methylbromid und Dimethylsulfat können verwendet werden. Ein beliebiges übliches Lösungsmittel, welches mit den Reaktionsbedingungen verträglich ist, kann verwendet werden, wobei Toluol, Acetonitril, 1,4-Dioxan, THF und 1,2-Dichlorethan am geeignetsten ist. Reaktionstemperaturen reichen von Raumtemperatur bis hin zu Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Das Thioimidat kann als sein Salz isoliert werden oder direkt ohne Isolierung zur nächsten Umwandlung verwendet werden.
Das Thioimidat wurde anschließend mit 3-Methyl-2-thiophencarbonylchlorid („Säurechlorid") acyliert, um das Acylthioimidat-Additionsprodukt zu ergeben. Beliebige bekannte Acylierungsbedingungen können für diese Umwandlung verwendet werden. Eine beliebige übliche organische und anorganische Base kann verwendet werden, wobei Na₂CO₃, NaHCO₃, Pyridin und Triethylamin am geeignetsten sind. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen 1,4-Dioxan, THF, Dichlormethan und 1,2-Dichlorethan, jedoch kann ein beliebiges Lösungsmittel, welches mit den Reaktionsbedingungen verträglich ist, verwendet werden. Reaktionstemperaturen im Bereich von 0 ° bis 60 °C sind geeignet, wobei Temperaturen nahe RT am geeignetsten sind. Das Acylthioimidat wurde durch Verdünnung des Reaktionsgemisches mit Wasser und Filtration sowie anschließend durch Lufttrocknen isoliert. Dieses Acylthioimidat wies zur unmittelbaren Verwendung in dem folgenden Ringbildungsschritt ausreichende Reinheit auf.
Das Acylthioimidat wurde zu dem 1,2,4-Triazol-Ringsystem durch Behandlung mit Methylhydrazin zyklisiert. Das Methylhydrazin konnte unverdünnt oder als Lösung in einem verträglichen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, hinzugefügt werden. Ein beliebiges Lösungsmittel, welches mit den Reaktionsbedingungen verträglich ist, kann verwendet werden, wobei Toluol, 1,4-Dioxan, THF und kurzkettige Alkohole bevorzugt sind. Das Methylhydrazin kann auf einmal zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt werden, oder es kann in Anteilen über einen Zeitraum von 1 Stunde hinzugefügt werden. Die Ringbildung kann im Temperaturbereich von RT bis Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt werden. Verhältnisse des Zwischenproduktes 3 zu seinem Off-Isomer 4 reichen von 6:1 zu 40:1 in Abhängigkeit von den verwendeten Reaktionsbedingungen.
Es hat sich am geeignetsten erwiesen, 1,4-Dioxan bei einer Ringbildungstemperatur von 80 °C zu verwenden, um ein Verhältnis von Isomeren von 30:1 zu ergeben. Die Aufarbeitung bestand aus Entfernung des Lösungsmittels und anschließender Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel 95% EtOH. Abwechselnd konnte das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zur Bereitstellung des Zwischenproduktes 3 filtriert werden. Lufttrocknen stellte ein Produkt von ausreichender Reinheit für den nächsten Bromierungsschritt her.
Die letzten zwei, in Schema 1 veranschaulichten Schritte sind die Bromierung von Triazol 3, um das Dibrom-Zwischenprodukt 2 zu ergeben, und anschließend die Entfernung eines der Bromatome. Ein beliebiges Standardbromierungsreagenz, welches in der Literatur bekannt ist, kann verwendet werden, wobei Br₂ das geeignetste darstellt. Zwei von fünf Moläquivalenten Br₂ können bei Temperaturen von 25 ° bis hin zu Rückflusstemperatur des Lösungsmittels verwendet werden. Die Reaktionszeit reicht von 1 Stunde bis hin zu 24 Stunden. Ein beliebiges Lösungsmittel, welches mit den Bromierungsbedingungen verträglich ist, kann verwendet werden, wie zum Beispiel 1,4-Dioxan, 1,2-Dichlorethan und Essigsäure. Das erzeugte HBr kann durch Durchführen der Reaktion in Gegenwart eines Protonenakzeptors, wie zum Beispiel Natriumacetat, neutralisiert werden. Man hat herausgefunden, dass die Reaktion am geeignetsten in Essigsäure mit Natriumacetat unter Verwendung von vier Äquivalenten Br₂ durchgeführt wird.
Das Dibromanalogon 2 kann isoliert werden, oder man kann direkt zur nächsten chemischen Umwandlung, falls erforderlich, ohne Isolierung fortschreiten. Im letzten Schritt wird Zinkstaub zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, um 5-Brom am Thiophenring zu reduzieren. Beliebige bekannte Verfahren der aromatischen Halogenreduktion konnten verwendet werden, wobei sich jedoch Zinkstaub als am geeignetsten herausstellte. Zwei bis drei Äquivalente Zink können verwendet werden; die zusätzlichen Moläquivalente wurden zum Reduzieren von nicht-umgesetztem Br₂ benötigt. Die Reduktionstemperatur reichte von 25 ° bis 90 °C. Diese Reduktion ist höchst selektiv und lässt das 4-Brom des Thiopenrings unbeeinflusst. Das Produkt wird geeigneterweise durch Verdünnung des Reaktionsgemisches mit Wasser und anschließend durch Filtration isoliert.
Ein weiteres bevorzugtes Syntheseverfahren wird in dem folgenden Schema II veranschaulicht:
Schema II
Bedingungen für jeden Schritt in Schema II sind wie folgt: a) H₂S/Et₃N/Pyridin, –20 °C, b) (CH₃O)₂SO₂, 1,4-Dioxan, 80 °C, c) Pyridin, 4-Brom-TAC, 30 °C, d) MeNHNH₂/H₂O, 1,4-Dioxan, 80 °C.
Das 4-Brom-3-methyl-2-thiophencarbonylchlorid, welches in Schritt c von Schema I verwendet wurde, kann unter Verwendung des in Schema III veranschaulichten Verfahrens hergestellt werden:
Schema III
Bedingungen für jeden Schritt in Schema III sind wie folgt: e) Br₂/Succinimid, f) 10% Pd/C, DPPP, 0,2 Mol-%, CO-Druck, EtOH, NaOAc, g) i) 2 Br₂/2 NaOAc/HOAc, 80 °C, ii) Zn-Staub, HOAc/H₂O, h) NaOH/H₂O, i) SOCl₂/DMF, 1,2-DCE.
Schema III veranschaulicht die Verwendung von Ethyl-3-methyl-2-thiophencarboxylat als Zwischenprodukt, welches in Schritt g verwendet wurde; es kann jedoch ein beliebiger kurzkettiger Alkylester von 3-Methyl-2-thiophencarbonsäure verwendet werden. Diese umfassen Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, sind jedoch nicht darauf eingeschränkt. Am geeignetsten sind Methyl- oder Ethylester von 3-Methyl-2-thiophencarbonsäure.
Ein Aspekt der Erfindung ist eine neue Präparation von Ethyl-3-methyl-2-thiophencarboxylat über eine Palladium-katalysierte Carboxylierung von 2-Brom-3-methylthiophen.
Methyl-3-methyl-2-thiophencarboxylat kann mit einer Grignard-Reaktion von 2- Brom-3-methylthiophen mit Dimethylcarbonat hergestellt werden. Entweder der Methyl- oder Ethylester von 3-Methyl-2-thiophencarbonsäure kann durch Fisher-Veresterung mit einem geeigneten Alkohol, oder durch Umsetzung von 3-Methyl-2-thiophencarbonsäurechlorid mit einem geeigneten Alkohol hergestellt werden.
Noch eine weitere bevorzugte Ausführungsform wird in Schema IV veranschaulicht:
Schema IV
Nennenswerte Eigenschaften der in Schema IV veranschaulichten Ausführungsform umfassen:

1) Das Methylsulfat-Salz des Benzthioimids wird verwendet;
2) 1,2-Dichlorethan wird in jedem Schritt als Lösungsmittel verwendet;
3) die Synthese wird in einem Topf ohne Isolierung von Zwischenprodukten ausgeführt;
4) Oktan wird im letzten Schritt zur Förderung der Kristallisation des Produktes hinzugefügt.

Die einzelnen Schritte in Schema IV sind ausführlich nachstehend beschrieben:
Der erste Schritt dieses Verfahrens umfasst die Umwandlung von 2-Chlor-6-fluorbenzonitril in das Thioamid. Beliebige der in der chemischen Literatur bekannten Verfahren können für diese Thioamid-Bildungsreaktion verwendet werden. Natriumsulfid kann als Schwefelquelle verwendet werden, es hat sich jedoch am geeignetsten erwiesen, Schwefelwasserstoffgas zu verwenden. Verwendete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von –35 ° bis 50 °C, wobei –10 ° bis RT am geeignetsten ist. Ein beliebiges übliches Lösungsmittel, das mit den Reaktionsbedingungen verträglich ist, kann verwendet werden. Pyridin und Ethanol sind geeignet. Eine beliebige übliche Aminbase, zum Beispiel Triethylamin, kann verwendet werden.
Die nächsten drei getrennten chemischen Umwandlungen werden am geeignetsten in einem Verfahrensschritt ohne Isolierung von zwei Zwischenprodukten ausgeführt. Die zwei Zwischenprodukte können isoliert und, falls erforderlich, charakterisiert werden. In der ersten Umwandlung wird das 2-Chlor-6-fluorthiobenzamid in Methylthioimidat umgewandelt. Ein beliebiges Imidat-bildendes Verfahren, welches in der Literatur bekannt ist, kann für diese Umwandlung verwendet werden. Übliche Methylierungsmittel, wie zum Beispiel Methyliodid, Methylbromid und Dimethylsulfat können verwendet werden. Ein übliches Lösungsmittel, das mit den Reaktionsbedingungen verträglich ist, kann verwendet werden, wobei Toluol, Acetonitril, THF und 1,2-Dichlorethan am geeignetsten sind. Die Reaktionstemperaturen reichen von RT bis hin zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Das Thioimidat kann als sein Salz isoliert werden oder direkt ohne Isolierung in der nächsten Umwandlung verwendet werden.
Das Thioimidat wird anschließend mit 3,4,5-Trichlor-2-thiophencarbonylchlorid acyliert, um das acylierte Additionsprodukt zu ergeben. Dieses Additionsprodukt kann isoliert und, falls gewünscht, charakterisiert werden, es hat sich jedoch herausgestellt, dass die direkte Verwendung ohne Isolierung am geeignetsten ist. Beliebige bekannte Acylierungsbedingungen können für diese Umwandlung verwendet werden. Eine beliebige übliche organische und anorganische Base können verwendet werden, wobei Na₂CO₂, NaHCO₃, Pyridin und Triethylamin am geeignetsten sind. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen THF, Dichlormethan und 1,2-Dichlorethan; es kann jedoch ein beliebiges Lösungsmittel, das mit den Reaktionsbedingungen verträglich ist, verwendet werden. Reaktionstemperaturen im Bereich von 0 ° bis 60 °C sind geeignet, wobei Temperaturen nahe RT am geeignetsten sind.
Das acylierte Additionsprodukt wird schließlich zu dem 1,2,4-Triazol-Ringsystem durch Behandlung mit Methylhydrazin zyklisiert. Ein Zwei-Schritt-Verfahren unter Verwendung von Hydrazin und anschließend Methylierung könnte verwendet werden, um das unsubstituierte Triazol zu ergeben; es ist jedoch geeignet, Methylhydrazin direkt zu verwenden. Das Methylhydrazin kann unverdünnt oder als Lösung in einem verträglichen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, hinzugefügt werden. Ein beliebiges Lösungsmittel, das mit den Reaktionsbedingungen verträglich ist, kann verwendet werden, wobei Toluol, THF und 1,2-Dichlorethan bevorzugt sind. Das Methylhydrazin kann auf einmal zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt werden, oder es kann in Anteilen über einen Zeitraum von 1 Stunde hinzugefügt werden. Die Zyklisierung kann in dem Temperaturbereich von RT bis hin zu Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt werden. Verhältnisse des gewünschten Produktes zu seinem Off-Isomer reichen von 1:4 bis 50:1 in Abhängigkeit von den verwendeten Reaktionsbedingungen. Die Verwendung von 1,2-Dichlorethan bei einer Ringbildungstemperatur von 70 °C ist am geeignetsten, um ein Verhältnis von 1-Methyl-3-(2-chlor-6-fluor)phenyl-5-(3,4,5-trichlor-2-thienyl)-1H-1,2,4-triazol zu dessen „Off-Isomer" von 38:1 zu ergeben.
Beispiel 4
Dieses Beispiel veranschaulicht das Verfahren von Schema IV.
A. Herstellung von 2-Chlor-6-fluorbenzthioamid in Pyridin/Triethylamin-Lösungsmittel
2-Chlor-6-fluorbenzonitril (99,1%, 62,2 g, 0,40 Mol) wurden in einen 1 l-Drei-Hals-Rundkolben, der mit einem Kondensator und einem elektrischen Overhead-Rührer ausgestattet war, zusammen mit Et₃N (78 ml, 56,6 g, 0,56 Mol) und einer 180 ml (176,04 g, 2,23 Mol) Pyridin eingewogen. Der Reaktor wurde mit einer langsamen N₂-Spülung gereinigt und in eine 13% Bleichmittel-Lösung entlüftet. Die Rührlösung wurde auf –19 °C in einem CCl₄/Trockeneisbad abgekühlt, und H₂S-Gas (33,6 g, 0,99 Mol) wurde unterhalb der Oberfläche der Flüssigkeit mit einer Geschwindigkeit von 0,4 g/Min über einen Zeitraum von 82 Min eingeleitet. Während der Gaszugabe stieg die Lösungstemperatur auf –11 °C. Die gelb-grüne Lösung wurde zum allmählichen Erwärmen auf 25 °C stehengelassen und über Nacht unter langsamem Reinigen des Reaktorkopfendes mit N₂ in Bleichmittel-Lösung erwärmt. Die Lösung wurde in 1,6 l Eiswasser gegossen, gerührt, und die sich ergebenden weißen Kristalle wurden mittels eines Buchner-Trichters gesammelt und mit zusätzlichem Wasser gewaschen. Nach 2 h Lufttrocknen wurde der feuchte Filterkuchen im Vakuumofen für 5 h bei 65 °C getrocknet, um 54,5 g 2-Chlor-6-fluorbenzthioamid (72% Gew.-% Ausbeute), Smp 155–160 °C, mit einer Reinheit von 98,8%, die mittels GC über die Fläche in % ermittelt wurde, und einem Gehalt von 1,2% 2-Chlor-6-fluorbenzonitril, zu ergeben.
B. Herstellung von 2-Chlor-6-fluorbenzthioamid in Ethanol/Triethylamin-Lösungsmittel
2-Chlor-6-fluorbenzonitril (99,1%, 15,2 g, 0,10 Mol) wurden in einen 1 l-Drei- Hals-Rundkolben, der mit einem Kondensator und einem elektrischen Überkopfrührer ausgestattet war, zusammen mit Et₃N (41 ml, 29,8 g, 0,29 Mol) und 54 ml 95% Ethanol eingewogen. Die Lösung wurde auf 0 °C mit einem Eisbad abgekühlt, und H₂S-Gas (13,5 g, 0,40 Mol) wurde unterhalb der Oberfläche der Flüssigkeit mit einer Geschwindigkeit von 0,2 g/Min über einen Zeitraum von 70 Min eingeleitet. Die Eisbadkühlung wurde für 2 h fortgesetzt, anschließend wurde der Kolben zum allmählichen Erwärmen auf Raumtemperatur stehengelassen. Die gelbe Lösung wurde in 426 g umgerührtes Eiswasser in einen 1 l-Erlenmeyer-Kolben gegossen, und der sich ergebende weiße Feststoff wurde über einen Buchner-Trichter gesammelt und mit zusätzlichem Wasser gewaschen. Dieser Filterkuchen wurde in 1,2-Dichlorethan gelöst und zur Trockne auf einem Rotationsverdampfer (67 °C-Bad) eingedampft, um Trockenheit sicherzustellen, wodurch sich 13,42 g (72% Gewichts-% Ausbeute) des Thioamids als weißer Feststoff ergab.
C. 3,4,5-Trichlor-2-thiophencarbonylchlorid
Ein Gemisch von 20,4 g (0,088 Mol) 3,4,5-Trichlor-2-thiophencarbonsäure, 7,3 ml (0,1 Mol) Thionylchlorid, 0,2 ml DMF und 80 ml 1,2-Dichlorethan wurden für 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach 1 h Erwärmen zu einer klaren Lösung. Das Gemisch wurde zum Abkühlen auf RT stehengelassen, unter Vakuum konzentriert und Hochvakuum ausgesetzt, um 22,0 g (> 98% Gew.) als Öl zu ergeben, welches sich beim Stehenlassen zu einem cremefarbenen Pulver, Smp 37 °–41 °C, verfestigte.
D. 1-Methyl-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-5-(3,4,5-trichlor-2-thienyl)-1H-1,2,4-triazol
Ein Gemisch von 94,82 g (0,5 Mol) von 2-Chlor-6-fluorbenzthioamid, 50 ml (0,525 Mol) Dimethylsulfat, und 800 ml 1,2-Dichlorethan wurden bei Rückflusstemperatur für 1 h erhitzt. LC-Analyse zeigte die vollständige Umwandlung zum Thioimidat an. Die Reaktionslösung wurde auf RT mit Eisbad-Kühlung abgekühlt, und das Thioimidat-Salz präzipitierte aus der Lösung. Zu der dickflüssigen Aufschlämmung wurde 100 ml (1,25 Mol) Pyridin hinzugefügt. Die Salze lösten sich unmittelbar in der Lösung auf, woran sich eine sofortige Präzipitation der Pyridin-Salze anschloss. Nach weiterem Abkühlen auf 10 °C wurde 125 g (0,5 Mol) 3,4,5-Trichlor-2-thiophencarbonylchlorid, welches in 200 ml 1,2-Dichlorethan gelöst war, in drei Anteilen hinzugefügt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches stieg während jeder Zugabe auf 20 °C an, und wurde vor der nächsten Zugabe auf 10 °C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Umrühren bei RT für 0,5 h stehengelassen. LC-Analyse zeigte hauptsächlich acyliertes Thioimidat und < 2% Fläche des Ausgangsthioimidats an. Zu der Aufschlämmung wurde 1,0 l Wasser hinzugefügt, und die Phasen wurden getrennt. Interne LC-Standardanalyse der organischen Verbindungen zeigte eine In-Pot-Ausbeute des acylierten Zwischenproduktes von 94% an. Die 1,2-Dichlorethanlösung wurde auf 70 °C erwärmt, und eine Lösung von 40 ml (0,75 Mol) Methylhydrazin in 60 ml Wasser wurde während 20 Min über eine Pumpe hinzugefügt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde zwischen 70 ° und 73 ° gehalten. Die Lösung wurde zusätzliche 2 h erwärmt, sobald die GC-Analyse kein verbleibendes acyliertes Zwischenprodukt und ein Verhältnis des gewünschten Produkts/Off-Isomers von 38:1 anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, und 500 ml Oktan und anschließend 1 l 10,5 N LiOH wurden hinzugefügt. Nach Umrühren für 10 Min wurden die Phasen getrennt. Die organische Lösung wurde anschließend mit 750 ml einer 2% Bleichlösung für 0,25 h zum Entfernen der verbleibenden Mercaptanverbindungen gerührt. Die Temperatur des Gemisches stieg während dieser Reaktion auf 31 °C an. Die Phasen wurden getrennt, und unter Konzentrierung von 1,2-Dichlorethan auf einem Roto-Verdampfer bildete sich ein braun-sandfarbenes Präzipitat. Dieser Feststoff wurde filtriert und im Vakuumofen bei 40 °C getrocknet, um 144,8 g (73 Gew.-%) des gewünschten Produktes als braunes kristallines Pulver zu ergeben. GC-Analyse zeigte < 0,2% Fläche des Off-Isomers an, und innere LC-Standardanalyse zeigte eine Reinheit von 98% an, wodurch sich eine isolierte Gesamtausbeute von 72% 1-Methyl-3-(2-chlor-6-fluor)phenyl-5- (3,4,5-trichlor-2-thienyl)-1H-1,2,4-triazol ergab.
Beispiel 5
3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-1-methyl-5-(3-methyl-4-brom-2-thienyl)-1H-1,2,4-triazol
Dieses Beispiel veranschaulicht das Verfahren von Schema I.
A. 2-Chlor-6-fluorbenzolcarbothioamid
2-Chlor-6-fluorbenzonitril (1230 g, 7,91 Mol) wurde in einen ummantelten Glasreaktor von 22 l (ohne Bodenablauf), zusammen mit Et₃N (1,5 l, 10,76 Mol) und Pyridin (2,4 l, 29,67 Mol) eingewogen, und die gerührte Lösung wurde auf –18 °C unter einem N₂-Mantel abgekühlt. Der Mineralöl-Rührer des Reaktors mit N₂-Spülung wurde in einen Ballon entlüftet, der 16 l 12% Bleichlösung enthielt. Schwefelwasserstoffgas (407 g, 11,94 Mol) wurde unterhalb der Oberfläche der kalten Reaktorlösung über einen Zeitraum von 5,5 h eingeführt.
Während dieser Zeit stieg die Reaktortemperatur von –18 auf –4 °C an. Die Lösung wurde über Nacht bei –7 °C (16 Stunden) gerührt, mittels GC untersucht, um vollständige Umwandlung von 2,6-CFBN sicherzustellen, anschließend durch Vakuumtransfer der Reaktorlösung in einen zweiten 22 l-Kolben abgeschreckt, der 14 l kaltes Wasser, welches bei 300 RPM umgerührt wurde, enthielt (Beachte: Abschrecken in einen sorgfältig gerührten Tank von kaltem Wasser erzeugte kleine weiße Partikel von leicht gefiltertem Produkt). Nachdem der Vakuumtransfer beendet war, wurden weitere 2 l kaltes Wasser zu der gerührten Aufschlämmung hinzugefügt. Die hellgelbe Aufschlämmung von weißem Feststoff wurde aus dem Abschreckungstank in Flaschen abgelassen, und das feste Produkt wurde durch Filtration über einen rauhen Buchner-Glastrichter und anschließendes Waschen des festen Produktes mit einem Überschuss an entionisiertem Wasser gesammelt. Der weiße Feststoff wurde durch Abnutschen während 3 h luftgetrocknet, in einem Glaskessel über Nacht luftgetrocknet, anschließend in einem Vakuumofen bei 50 °C bei 0,3 mm Hg für 8 Stunden getrocknet, um 1004 g (67%) von trockenem 2-Chlor-6-fluorbenzolcarbothioamid, Smp 153–157 °C, zu ergeben.
B. Methyl2-chlor-6-fluor-N-[(3-methyl-2-thiophen)carbonyl]benzolcarboximidothioat
Zu einem ummantelten Glasreaktor von 22 l wurde 6 l 1,4-Dioxan mit einer Pumpe über eine N₂-Spülung hinzugefügt. Nachdem der mechanische Rührer gestartet worden war, wurden 1140 g (6,0 Mol) 2-Chlor-6-fluorbenzolcarbothioamid zu dem Reaktor und anschließend 630 ml (6,65 Mol) Dimethylsulfat hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 h auf 80 °C erwärmt. Während des Erwärmens wurde das Reaktionsgemisch zu einer Lösung von nahe 55 °C, wobei sich ein Präzipitat wiederbildete, während die Reaktion fortschritt. LC-Analyse zeigte < 2%-Fläche Ausgangsthioamid und 96% Fläche Methyl-2-chlor-6-fluorbenzolcarboximidothioatmethylsulfonatsalz („Thioimidat") an. Das Gemisch wurde auf 30 °C abgekühlt, und 1,2 l (15 Mol) wurde hinzugefügt. Als die Reaktionstemperatur unter 30 °C gesunken war, wurde 970 g (6,04 Mol) 3-Methyl-2-thiophencarbonylchlorid („Säurechlorid") über einen PE-Tropftrichter während 20 Min hinzugefügt. Eine exotherme Reaktion von sieben Grad wurde während dieser Zugabe beobachtet. Nach dem Umrühren bei Raumtemperatur für 1 h zeigte LC-Analyse < 3% Fläche des Thioimidats und 93% Fläche Acylthioimidat an. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 9 l Wasser hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde über einen Steinfilter durch Entfernen der Stammlösung unter Vakuum in einen zweiten 22 l-Glasreaktor filtriert. Der weiße Feststoff wurde in einem Glaskessel über Nacht luftgetrocknet, um 2000 g eines weißen Pulvers, 98%, welches mittels LC über die Fläche bestimmt wurde, zu ergeben. Dieses Material wurde unmittelbar im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
C. 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-1-methyl-5-(3-methyl-2-thienyl)-1H-1,2,4-triazol
Zu einem ummantelten Glasreaktor von 22 l wurde mit einer Pumpe über eine N₂-Spülung 9 l 11,4-Dioxan hinzugefügt. Der Ablauf der N₂-Spülung wurde mit einem Ballon verknüpft, der 12 l frische Bleichlösung von 12 Gew.-% enthielt. Zu dem umgerührten Dioxan wurde 1970 g (6 Mol) Methyl-2-chlor-6-fluor-N-[(3-methyl-2-thiophen)carbonyl]benzolcarboximido-thioat hinzugefügt, und das Gemisch wurde auf 80 °C erwärmt. Während des Erwärmens wurde das Gemisch zu einer klaren Lösung. Beim Erreichen von 80 °C wurde eine Lösung von 400 ml (7,5 Mol) Methylhydrazin in 600 ml Wasser während 20 Min über eine Pumpe hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 3,5 h auf nahe 80 °C erwärmt, sobald GC-Flächen-Analyse 2% Ausgangs-Acylthioimidat, 94% gewünschtes Produkt, und 3% Off-Isomer 4 anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde auf 30 °C abgekühlt und mittels Vakuum auf einen Rotationsverdampfer übertragen, der mit einem Bleichmittel-Auffanggefäß verbunden war. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein bernsteingelbes Öl konzentriert, in 800 ml 95% EtOH gelöst und in einen 4 l-Erlenmeyer-Kolben übertragen. Die Lösung wurde ausgestrichen und mit der Titelverbindung beimpft und zum Kristallisieren in einem Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Nach Filtration wurde das Präzipitat in einem Glaskessel über Nacht luftgetrocknet, um 1376 g eines cremefarbenen Pulvers, 99%, welches mittels GC über die Fläche ermittelt wurde, zu ergeben. Dieses Material wurde direkt im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet.
D. 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-1-methyl-5-(3-methyl-4-brom-2-thienyl)-1H-1,2,4-triazol
Triazol-3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-1-methyl-5-(3-methyl-2-thienyl)-1H-1,2,4-triazol (1715 g, 5,57 Mol) und wasserfreies Natriumacetat (1830 g, 22,3 Mol) wurden als Feststoffe in einen ummantelten Glasreaktor von 22 l unter langsamer N₂-Spülung und anschließend 8,5 l Eis-AcOH eingewogen.
Erwärmen des Gemisches wurde gestartet, und bei 66 °C wurde eine Lösung von Br₂ (1,15 l, 22,3 Mol) in 2,5 l Eis-AcOH mittels einer peristaltischen Pumpe über einen Zeitraum von 40 Min. mit einer Geschwindigkeit, bei der die Reaktionstemperatur unter 85 °C gehalten wurde, hinzugefügt. Während des Aufwärmens lösten sich die meisten der Feststoffe. Die gerührte rote Lösung wurde 1 h bei 80 °C erwärmt, und anschließend wurde eine Probe entfernt und mittels GC analysiert, um zu bestätigen, dass > 99% zum Dibrom Zwischenprodukt umgewandelt wurde. Kühlmittel wurde auf den Mantel aufgebracht, und 1695 g Eis wurde zu der Lösung hinzugefügt, was die Temperatur von 70 °C auf 50 °C senkte. Bei 38 °C wurde Zinkpulver (815 g, 12,5 Mol) in Portionen von 55 g über einen Zeitraum von 40 Min hinzugefügt, um überschüssiges Br₂ zu beseitigen. Während dieser Zugabe stieg die Reaktortemperatur auf 71 °C an. Zusätzliches Zinkpulver (650 g, 9,9 Mol) wurde anschließend in Portionen von 50 g über einen Zeitraum von 50 Min mit einer N₂-Spülung hinzugefügt, die durch den Reaktor fließt, um H₂-Gas sicher zu beseitigen. Während der Zugabe dieses zweiten Anteils an Zinkpulver wurde Erwärmen des Mantels (85 °C) durchgeführt, um das Reaktionsgemisch auf 78 °C zu bringen (Beachte: Zugabe von Zink zu diesem Zeitpunkt führt zu H₂-Gasentwicklung und sollte mit einer solchen Geschwindigkeit durchgeführt werden, die die Entwicklungsgeschwindigkeit kontrolliert und Vorkehrungen gegenüber Brennbarkeit und Explosionsgefahren beibehält). Nachdem die Zugabe von Zink beendet war, wurde der Reaktor bei 78 °C für 15 Min gerührt, und anschließend wurden Proben für die GC-Analyse entnommen (Beachte: Um das Produkt gelöst zu halten, kann der Reaktor an dieser Stelle über Nacht bei 80 °C gehalten werden, wenn nicht ausreichend Zeit zum Ausführen der Filtration besteht). Die Lösung wurde durch eine Celite-Schicht über einen rauhen Buchner-Glastrichter warm filtriert (bei 100 °C vorgewärmt), um restliche Zinkteilchen zu entfernen. Der Celite-Kuchen wurde mit einer kleinen Menge von zusätzlichem Eis-AcOH gewaschen. Das klare hellgelbe Filtrat wurde mit kaltem Wasser verdünnt, wobei solange gerührt wurde, bis der trübe Punkt erreicht wurde und Kristallisation des Produktes begann. Überschüssiges kaltes Wasser wurde anschließend zum Ausfällen des Restes des festen Produktes hinzugefügt. Ein Teil dieser Lösung wurde in 4 l-Erlenmeyer-Kolben unter magnetischem Rühren gegeben, und ein Teil wurde in einen zweiten 22 l-Reaktor gegeben. Etwa acht Portionen von 2 l Lösung wurden aus dem Reaktor filtriert, und etwa 18 l Abschreckwasser wurde verwendet. Das weiße feste Produkt wurde über rauhe Buchner-Glastrichter gesammelt, mit zusätzlichem deionisierten Wasser gespült, für wenige Stunden durch Abnutschen luftgetrocknet und anschließend auf Glastabletts übertragen, und über Nacht luftgetrocknet. Ein letztes Trocknen im Vakuumofen für 2,5 Stunden bei 0,3 mm Hg und 30 °C wurde ausgeführt, um 2236 g 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-1-methyl-5-(3-methyl-4-brom-2-thienyl)-1H-1,2,4-triazol als weißen Feststoff (Theorie = 2154 g), Smp 118–120 °C, zu ergeben. Eine Analyse mittels GC über die Fläche in % zeigte eine Reinheit von 98,1% an.
Beispiel 6
4-Brom-3-methyl-2-thiophencarbonylchlorid
Dieses Beispiel veranschaulicht das Verfahren von Schema III.
A. Ethyl-3-methyl-2-thiophencarboxylat über Palladium-katalysierte Carbonylierung von 2-Brom-3-methylthiophen (Schema III, Schritt f)
2-Brom-3-methylthiophen (Lancaster, 26,4 g, 0,149 Mol), Pd(OAc)₂ (0,213 g, 0,95 mmol), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (0,49 g, 1,2 mmol), Na₂CO₃ (21,1 g, 0,20 Mol) und 200 ml abs EtOH wurden in einen 450 ml Hastalloy-C-Rührdruckreaktor positioniert, mit N₂ gespült, anschließend mit 490 psig CO unter Druck gesetzt, und der Rührreaktor wurde für 36 Std. auf 120 °C erwärmt. Analyse des Reaktionsgemisches mittels Gaschromatographie ergab jeweils 1,3% und 96,9% bezogen auf Fläche in % Ausgangs-Brommethylthiophen und -Carbonylierungsprodukt. Nach dem Abkühlen und Belüften wurde der Inhalt des Reaktors filtriert und eingedampft, um ein hellgelbes Öl/Feststoff-Gemisch zu ergeben. Der Rückstand wurde mit 1,2- Dichlorethan und Wasser extrahiert, und die organische Phase wurde eingedampft, um ein hellgelbes Öl zu ergeben. Filtration dieses Öls zum Entfernen des restlichen Salzes ergab 20,7 g (81 Gew.-% Ausbeute) von orangem Öl als Ethyl-3-methyl-2-thiophencarboxylat. ¹³C NMR {¹H} CDCl₃: δ162,8, 145,9, 131,7, 129,9, 127,0, 60,6, 15,9, 14,4 ppm.
B. Ethyl-4-brom-3-methyl-2-thiophencarboxylat (Schema III, Schritt g)
Eine Lösung von Ethyl-3-methyl-2-thiophencarboxylat (20,0 g, 0,118 Mol) und Natriumhydroxid (12,3 g, 0,307 Mol) in Essigsäure (75 ml) wurde auf 60 °C erwärmt. Brom (46,9 g, 0,294 Mol) wurde tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit hinzugefügt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches bei < 85 °C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die sich ergebende Lösung bei 85 °C für 6 Stunden gerührt, wobei Analyse mittels Gaschromatographie/Massenspektrometrie vollständige Umwandlung zu Ethyl-4,5-Dibrom-3-methyl-2-thiophencarboxylat anzeigte. Die Lösung wurde zum Abkühlen auf 50 °C stehengelassen, und Zinkstaub (15,4 g, 0,236 Mol) wurde in 3 g-Portionen so hinzugefügt, dass die exotherme Reaktion derart kontrolliert wurde, dass sie unterhalb von 85 °C lag. Nach Beendigung der Zugabe wurde die sich ergebende Aufschlämmung bei 85 °C für eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde über ein kleines Celite-Bett heiß filtriert. Wasser (300 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Heptanen (300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, anschließend zur Trockne konzentriert, um 26,9 g (89%) als cremefarbenes Öl zu ergeben, welches langsam bei Stehenlassen bei Raumtemperatur kristallisierte. Auf ähnliche Art und Weise kann Methyl-3-methyl-2-thiophencarboxylat zu Methyl-4-brom-3-methyl-2-thiophencarboxylat mit 97% Ausbeute umgewandelt werden.
C. 4-Brom-3-methyl-2-thiophencarbonsäure (Schema III, Schritt h)
Zu einer Lösung von Ethyl-4-brom-3-methyl-2-thiophencarboxylat (5,0 g, 0,0201 Mol) in THF/MeOH/H₂O (4:1:1, v/v/v, 50 ml) wurde NaOH (1,00 g, 0,0251 Mol) hinzugefügt, und das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde durch Hinzufügen von 6 N HCl (100 ml) in Wasser (100 ml) angesäuert. Das sich ergebende feine weiße Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3,80 g (86%) 4-Brom-3-methyl-2-thiophencarbonsäure als feinen weißen Feststoff, Smp 188–189 °C, zu ergeben.
D. 4-Brom-3-methyl-2-thiophencarbonylchlorid (Schema III, Schritt i)
Eine Aufschlämmung von 1,11 g (5 mmol) 4-Brom-3-methyl-2-thiophencarbonsäure, 0,44 ml (6 mmol) Thionylchlorid, 5 Tropfen DMF und 10 ml 1,2-Dichlorethan wurden bei 80 °C für 1,5 h erwärmt. Die klare Lösung wurde abgekühlt und auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde in 5 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und wiederum auf einem Rotationsverdampfer konzentriert, um 1,2 g eines braunen Feststoffes, 97% Reinheit (mittels GC anhand der Fläche ermittelt) zu ergeben. Dieses Säurechlorid wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiel 7
3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-1-methyl-5-(4-brom-3-methyl-2-thienyl)-1H-1,2,4-triazol
Dieses Beispiel veranschaulicht das Verfahren von Schema II.
A. Methyl-2-chlor-6-fluor-N-[(4-brom-3-methyl-2-thiophen)carbonyl] benzolcarboximidothioat (Schema II, Schritt c)
Ein Gemisch von 0,95 g (5 mmol) 2-Chlor-6-fluorbenzolcarbothioamid, 0,5 ml (5,5 mmol) Dimethylsulfat und 10 ml 1,4-Dioxan wurde bei 80 °C für 1 h erwärmt. Die klare Lösung wurde zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehengelassen, wobei sich ein weißes Präzipitat bildete. Zu der Aufschlämmung wurde 1,0 ml (12,5 mmol) Pyridin und anschließend 1,2 g (5 mmol) 4-Brom-3-methyl-2-thiophencarbonylchlorid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch färbte sich braun, und ein gummiartiges unlösliches Material bildete sich, welches das Umrühren schwierig machte. Das Gemisch wurde bei 50 °C für 1,5 h erwärmt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen, und ein gummiartiger Feststoff bildete sich, welcher sich bei Umrühren verfestigte. Umrühren wurde für 1 h fortgesetzt, und das Gemisch wurde filtriert, um 1,74 g (85 Gew.-%) eines braunen Pulvers, Smp 106 °–109 °, zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
B. 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-1-methyl-5-(4-brom-3-methyl-2-thienyl)-1H-1,2,4-triazol (Schema II, Schritt d)
Ein Gemisch von 1,22 g (3 mmol) Methyl-2-Chlor-6-fluor-N-[(4-brom-3-methyl-2-thiophen)carbonyl]-benzolcarboximidothioat in 5 ml 1,4-Dioxan wurde auf 75 °C erwärmt. Zu der Lösung wurde in einer Portion 0,24 ml (4,5 mMol) Methylhydrazin in 0,5 ml Wasser hinzugefügt. Nach dem Erwärmen für 1,5 h wurde die Lösung abgekühlt und auf Eis gegossen. Der ursprünglich gebildete gummiartige Feststoff wurde für 1 h gerührt und filtriert, um 1,03 g (89 Gew.-%) eines cremefarbenen Pulvers zu ergeben. GC-Analyse zeigte 96,4/1,7-Flächenverhältnis von gewünschtem Produkt zu Off-Isomer an.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1)
wobei Ar substituiertes Phenyl ist; Y O oder S ist; R³ ausgewählt ist aus H, Halogen, C_1-6-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₂₁)-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkoxy, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Halogenalkenyl, CN, NO₂, COR⁶, CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, S(O)_mR⁶, -OSO₂R⁶, SCN, -(CH₂)_nR⁶, -CH=CHR⁶, -C≡CR⁶, -(CH₂)_qOR⁶, -(CH₂)_qSR⁶, -(CH₂)_qNR⁶R⁶, -O(CH₂)_qR⁶, -S(CH₂)_qR⁶, -NR⁶(CH₂)_qR⁶,
substituiertes Pyridyl, Isoxazolyl, substituiertes Isoxazolyl, Naphthyl, substituiertes Naphthyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Thienyl, substituiertes Thienyl, Pyrimidyl, substituiertes Pyrimidyl, Pyrazolyl oder substituiertes Pyrazolyl; R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, CN, CO₂R⁶, CON(R⁶)₂ oder S(O)_m-Alkyl sind, oder R⁴ und R⁵ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbozyklischen Ring bilden, welcher mit 1 oder 2 Halogenen, C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkoxy- oder Halogenalkylgruppen substituiert sein kann, wenn R⁴ und R⁵ an benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden sind; R⁶ H, Niederalkyl, Halogenalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist; m 0, 1 oder 2 ist; n 1 oder 2 ist; p eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; und q 0 oder 1 ist; wobei das Verfahren die Schritte umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (2)
wobei Ar wie oben definiert ist und R¹ Niederalkyl oder ein Säureadditionssalz davon ist, mit einem Säurechlorid der Formel (3)
wobei Y, R³, R⁴ und R⁵ wie in Formel (1) definiert sind, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base zur Erzeugung eines Additions-Zwischenproduktes der Formel (4)
wobei Ar, Y, R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind und R⁷ Niederalkyl ist; und (b) mit oder ohne vorheriger Isolierung des Additions-Zwischenproduktes der Formel (4), Umsetzen des Additions-Zwischenproduktes mit Methylhydrazin zur Erzeugung der Verbindung der Formel (1).
Verfahren nach Anspruch 1, wobei ein Säureadditionssalz des Reaktanten der Formel (2) verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Säureadditionssalz des Recktanten der Formel (2) Hydroiodid oder Methylsulfatsalz ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei eine Verbindung der Formel (2a)
mit einem Säurechlorid der Formel (3a) umgesetzt wird
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander F oder Cl sind, und R⁷ C_1-6-Alkyl oder ein Säureadditionssalz davon ist, wobei R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander H, CH₃, Cl oder Br sind, zur Erzeugung des Additions-Zwischenproduktes der Formel (4b)
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁷ wie oben definiert sind, und, mit oder ohne Isolierung des Additions-Zwischenproduktes der Formel (4b), das Additions-Zwischenprodukt mit Methylhydrazin zur Herstellung der Verbindung der Formel (1b) umgesetzt wird
wobei R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind.
Verbindung der Formel
wobei Ar substituiertes Phenyl ist, Y O oder S ist, R³ ausgewählt ist aus H, Halogen, C_1-6-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₇-C₂₁)-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkoxy, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Halogenalkenyl, CN, NO₂, COR⁶, CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, S(O)_mR⁶, -OSO₂R⁶, SCN, -(CH₂)_nR⁶, -CH=CHR⁶, -C≡CR⁶, -(CH₂)_qOR⁶, -(CH₂)_qSR⁶, -(CH₂)_qNR⁶R⁶, -O(CH₂)_qR⁶, -S(CH₂)_qR⁶, -NR⁶(CH₂)_qR⁶,
Pyridyl, substituiertes Pyridyl, Isoxazolyl, substituiertes isoxazolyl, Naphthyl, substituiertes Naphthyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Thienyl, substituiertes Thienyl, Pyrimidyl, substituiertes Pyrimidyl, Pyrazolyl, oder substituiertes Pyrazolyl; R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, CN, CO₂R⁶, CON(R⁶)₂ oder S(O)_m-Alkyl sind, oder R⁴ und R⁵ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbozyklischen Ring bilden, welcher mit 1 oder 2 Halogenen, C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkoxy- oder Halogenalkylgruppen substituiert sein kann, wenn R⁴ und R⁵ an benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden sind; R⁶ H, Niederalkyl, Halogenalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Phenyl, oder substituiertes Phenyl ist; m 0, 1 oder 2 ist; n 1 oder 2 ist; p eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; q 0 oder 1 ist; und R⁷ Niederalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 5, die die Formel (4a) aufweist,
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander F oder Cl sind; R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander H, CH₃, Cl oder Br sind; und R⁷ C_1-6-Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R⁷ Methyl ist, R¹ F ist, R² Cl ist, und (a) R³, R⁴ und R⁵ jeweils Cl sind; (b) R³ und R⁴ jeweils Br sind und R⁵ H ist; oder (c) R³ CH₃ ist, R⁴ Cl oder Br ist und R⁵ H ist.