DK149470B - 1h-1,2,4-triazolderivater til anvendelse som antireproduktive midler, reproduktionsmodvirkende praeparat indeholdende en saadan forbindelse og anvendelse af forbindelserne til modvirkning af formering af varmblodede dyr - Google Patents

Description

i 149470

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1H-1,2,4-triazolderivater til anvendelse som anti-reproduktive midler, altså til modvirken af kønnet formering af varmblodede dyr.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har den i krav l's 1 2 kendetegnende del viste almene formel I, hvor R, R , R og 3 R har de sammesteds angivne betydninger, eller udgøres af salte deraf med farmakologisk acceptable syrer.

Ifølge opfindelsen foretrækkes de i krav 2 angivne, særligt effektive forbindelser.

3,5-Disubstituerede 1,2,4-triazoler, hvor substituen-terne i 3- og 5-stillingerne er fenyIdele, kendes fra den kemiske litteratur, se fx K.T. Potts, Jour. Chem. Soc. 3461, 1954, D.L. Liljégren et al., Jour. Chem. Soc., 518, 1901 og C.A. _85, 123931 s, 1976, men de forbindelser hvor den ene af de to substituenter i 3- og 5-stillingerne er en 2-acyloxy-metylfenylgruppe er hidtil ukendte. På den anden side er 3,5-disubstituerede 1,2,4-triazoler, som også har en acylgruppe på det ene af de to naboliggende nitrogenatomer, en klasse af forbindelser som næsten ikke er blevet undersøgt. Litteraturen beskriver de fysisk-kemiske egenskaber af l-acetyl-3,5-difenyl-l,2,4,-triazol og l-acetyl-3-fenyl-5-(4-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol (se igen K.T. Potts, Jour. Chem. Soc. 3461, 1954).

I nærværende beskrivelse kan C^-4 og alkoxy være lineære eller forgrenede grupper. Halogen angiver navnlig klor, fluor og brom.

Farmakologisk acceptable salte indbefatter sådanne afledt fra mineralsyrer såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre såvel som sådanne afledt fra organiske syrer såsom mælkesyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, oxalsyre, glutarsyre, citronsyre, æblesyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre, benzensul-fonsyre, metansulfonsyre eller cyklohexansulfonsyre. De fremstilles i overensstemmelse med konventionelle metoder.

De omhandlede forbindelser hvor R er acyl fremstilles ved at man under anvendelse af almindelige acyleringsmetoder acylerer en 3,5-disubstitueret 1H-1,2,4-triazol med følgende formel 2 Ν--Ν _ Λ1 149470 Η . «3^Λ*.

12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger. En generel metode til fremstilling af forbindelserne med formel I, hvori 5 6 R enten er gruppen R -CO eller gruppen R-S02, omfatter således omsætning af en molær andel af en triazol med formel II med en ca. ækvimoleky-lær mængde af et acyleringsmiddel med formlen R -COX eller R6-S02X, hvor R5 og R6 har de ovenfor angivne betydninger og X er et halogenatom, fortrinsvis klor, eller en 1-imidazolyl-gruppe. Reaktionen gennemføres i nærværelse af et syrebindende middel, fx en tertiær organisk nitrogenholdig base som fx trimetylamin, triætylamin, pyridin, pikolin eller kollidin, ved en temperatur som kan variere fra stuetemperatur til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Reaktionen kan forløbe både i fravær og i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel. Hvis der anvendes et organisk opløsningsmiddel vælges foretrukne organiske opløsningsmidler blandt benzen, dioxan, tetrahydrofuran eller 1,2-diklorætan. Det er også observeret at den tertiære base også kan tjene som opløsningsmiddel.

Anvendelsen af den tertiære organiske nitrogenholdige base undgås hvis kondensationen gennemføres så man som triazol-forbindelsen anvender salte af en triazol med formlen II med et alkalimetal. Til dette formål behandles en molær mængde af den udvalgte forbindelse med formel II i et vandfrit inaktivt organisk opløsningsmiddel, fx benzen, dioxan eller fortrinsvis tetrahydrofuran, under en inaktiv gasatmosfære, fx nitrogen eller argon, med en ækvimolekylær mængde af et alka-limetalhydrid (suspension i mineralolie) fx natriumhydrid eller kaliumhydrid eller et metalliserende middel såsom butyl-litium eller et grignardreagens. Det således vundne alkalimetalsalt bliver sædvanligvis ikke isoleret men omsættes med en ækvimoleky lær mængde (beregnet ud fra udgangstriazolen) af det 5 ~ c udvalgte acylklorid med formlen R -COX eller R -SO2X, hvor 3 149470 5 6 R , R og X har de ovenfor angivne betydninger. Reaktionen gøres færdig i et tidsrum der varierer fra ca. 2 til ca. 30 timer ved en temperatur som fortrinsvis er stuetemperatur.

Der kan somme tider anvendes en forsigtig opvarmning for at fremskynde acyleringsfremgangsmåden. Denne fremgangsmåde anvendes navnlig når der ønskes forbindelser med formlen I, hvor R er gruppen R -CO, hvor R repræsenterer fenyl, di-(C1_4) alkylamino, eller C^_4 alkoxy.

En hensigtsmæssig måde til fremstilling af forbindel- 5 5 ser med formlen I, hvor R er gruppen R -CO hvor R repræsenterer C1-4 alkyl, eller fenyl, går ud på at man omsætter en triazol med formel II, med et anhydrid med formlen (R^-CO)- O-Y, hvor R5 er C. , alkyl eller fenyl, og hvor Y kan være 5 5 samme gruppe R -CO, hvori R er C1-4 alkyl eller fenyl, eller eventuelt C^_4 alkoxy. I den nuværende praksis bringes en molær mængde af en udvalgt triazol med formlen II i kontakt med en til tre molærækvivalenter af et anhydrid med formlen 5 5 (R -C0)-0-Y hvor R og Y har de angivne betydninger.

Tilstedeværelse af et opløsningsmiddel er ikke strengt nødvendigt og afhænger af de to reaktionspartneres natur.

Når der anvendes et opløsningsmiddel vælges det almindeligvis blandt vandfrie inaktive organiske opløsningsmidler, fx benzen, toluen, metylenklorid, dioxan, tetrahydrofuran eller en blanding deraf. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogepunkt selv om det har vist sig at den også forløber tilfredsstillende ved stuetemperatur. Almindeligvis kræves der fra ca. 2 til ca. 25 timer for at føre reaktionen til ende.

En nyttig metode til fremstilling af forbindelser med 5 5 formel I, hvor R er gruppen R -CO, hvori R er C^_4, alkylamino, feny lamino eller fenylamino hvori fenyIringen kan være substitueret som defineret ovenfor, går ud på at man omsætter triazolforbindelsen med formel II med et alkylisocyanat eller et fenylisocyanat hvori fenylringen også kan være substitueret med 1-3 grupper udvalgt blandt halogen, C^_4 alkyl, C^_4 alkoxy og nitro. Ifølge den nuværende praksis gennemføres reaktionen ved at bringe reaktanterne i kontakt med hinanden i.i det væsentlige ækvimolekylære mængder, om ønsket 149470 4 i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel som fx benzen, meytlenklorid, ætylacetat eller acetonitril, ved en temperatur som ligger mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Reaktionen føres da til ende inden for en periode på mellem ca. 3 og ca. 20 timer.

Man kan som udgangsmateriale eventuelt anvende en 2 triazol med formel 2, der i stedet for R som defineret indeholder en gruppe -CI^-OH; denne gruppe kan blive involveret i den samme acyleringsreaktion som forklaret ovenfor.

2

Herved vindes en forbindelse med formlen I, hvor R er en 5 5 gruppe -C^-O-CO-R , og hvis R acylenngsmidler er en alkylgruppé, vindes der en forbindelse ifølge opfindelsen. Forbindelsen med formel I vundet som beskrevet udvindes ved almindelige fremgangsmåder, som er velkendte inden for den organiske kemis område. Disse fremgangmåder omfatter ind-tørring af reaktionsblandingen, optagelse af remanensen med et passende opløsningsmiddel hvorfra det ønskede slutprodukt krystalliserer. Yderligere rensning ved søjlekromatografi eller omkrystallisation fra et passende opløsningsmiddel kan i visse tilfælde være nødvendigt.

Ifølge det der er kendt fra den kemiske litteratur (se Kubota og Uda, Chem. Pharm. Bull. 23 (5), 955, 1975) kan de 3,5-disubstituerede 1,2,4-triazoler med formel II betragtes som en blanding af to tautomere former, dvs. dem hvori hydrogenatomet er placeret på det ene eller det andet af de to naboliggende nitrogenatomer. Til nummereringsformål i den N-usub-stituerede triazol tilskrives fenylgruppen.

R3 V

5 140670 konventionelt stilling 5 og den anden gruppe , R1

O

stillingen 3. Ved almindelig temperatur er disse former i en tilstand af dynamisk ligevægt, dvs. de skifter hurtigt til hinanden og afhængigt af naturen af substituenterne i 3- og 5-stillingerne kan den ene form være dominerende over den anden. Det vil derfor være klart for enhver fagmand inden for området at ifølge de acyleringsfremgangsmåder der er beskrevet ovenfor kan forbindelserne med formel I, hvor R er forskellig fra hydrogen vindes som enkelte forbindelser hvor kun det ene af de to naboliggende nitrogenatomer har været involveret i acyleringsreaktionen såvel som en blanding af de to mulige isomerer hvori begge de to naboliggende nitrogenatomer har været involveret i acyleringsreaktionen.

Ved nummerering af disse N-substituerede triazoler tilskrives det nitrogenatom som bærer substituenten R konventionelt tallet 1 og det naboliggende nitrogenatom tallet 2. Således tilskrives de kulstofatomer som bærer substituenterne ” O'

R

henholdsvis tallene 3 eller 5, afhængigt af hvilket af de to naboliggende nitrogenatomer der bærer substituenten R. Opnåelsen af enkeltforbindelser eller en blanding af de to mulige isomerer afhænger ikke alene af naturen af forbindelsen med formel II, men også af typen af acyleringsmiddel og reaktionsbetingelserne. Der kan imidlertid ikke fastslås nogen generel regel. I ethvert tilfælde, hvor der vindes en blanding af isomerer som har samme grad af antireproduktiv virkning som enkeltforbindelserne kan denne blanding adskilles i de enkelte komponenter ved hjælp af kendte fysisk-kemiske metoder. Et illusterende eksempel på den måde hvormed en blanding kan op-spaltes i de enkelte komponenter 149470 6 er fraktioneret krystallisation, som er baseret på differentieret opløselighed for komponenterne i et i forvejen udvalgt opløsningsmiddel ved forskellige temperaturer. Hensigtmæssige opløsningsmidler, som med fordel kan anvendes ved denne metode, vælges blandt hexan, ætylacetat, (C^_4) alkylætere, metylenklorid, petroleumsæter eller blandinger deraf. Et yderligere illustrerende eksempel repræsenteres af søjlekromatografi på ikke-sure, pufrede bærestoffer, fx til pH 7 forpufret sili-kagel. Et tredje illustrerende eksempel repræsenteres af præparativ højtryksvæskekromatografi (præparativ HPLC) som gennemføres under anvendelse af passende kolonner, fx silikagel for-estret med oktylsilan eller oktadecylsilan. Andre nærliggende fremgangsmåder som kan anvendes til opspaltning af en blanding af isomerer i de enkelte komponenter ligger inden for rammerne af den foreliggende opfindelse. Acylgruppens stilling på triazolkernen undersøgtes ved studier af NMR (kernemagnetisk resonansspektroskopi). Undersøgelserne var baseret på den iagttagelse at indførelsen af acylgruppen på det ene af de to naboliggende nitrogenatomer i triazolringen var ansvarlig for en variation i den kemiske forskydning (udtrykt i δ-enheder) af protonen eller protonerne bundet til kulstofatomet i grup-2 pen R , som er direkte bundet til benzenringen, i forhold til den kemiske forskydning af det samme proton eller de samme protoner på det samme kulstofatom i den tilsvarende ikke-acyle- rede forbindelse. Idet man erindrer sig betydningerne for grup-2 pen R vil dette eller disse protoner i det følgende blive refereret til som "tolylisk proton" eller "tolyliske protoner" mens variationen i den kemiske forskydning i det følgende vil blive udtrykt med symbolet "Δδ". Nærmere bestemt har det vist sig at indførelsen af acylgruppen på triazolringen i nogle tilfælde forårsagede en diamagnetisk forskydning (forskydning mod lavere δ-værdier, negativ Δδ) for den tolyliske proton eller de tolyliske protoner i forhold til de tilsvarende ikke-' acylerede forbindelser, i andre tilfælde en paramagnetisk forskydning (forskydning mod højere δ-værdier, positiv Δδ).

På grundlag af disse iagttagelser og teoretiske overvejelser vedrørende de steriske og elektroniske virkninger af acylsubstituenten tilskrives de forbindelser som viser en nega- 149470 7 tiv Δδ en struktur; hvori acylgruppen er bundet til det af de to naboliggende nitrogenatomer, som er forbundet med det kulstofatom som bærer substituenten

* V

mens de forbindelser som udviser en positiv Δ6 blev tilskrevet en struktur, hvori acylgruppen er bundet til det andet af de to naboliggende nitrogenatomer. Disse antagelser blev bekræftet ved at undersøge den samme virkning på et par nært strukturelt beslægtede forbindelser, nemlig 4-fenyl-(2-(2-me-tylfenyl)-lH-imidazol med formlen 2½ og l-acetyl-4-fenyl-2-(2-metylfenyl)-lH-imidazol med formlen CB3C%,_, CH3 som så vidt angår den heterocykliske kerne kun afviger fra de her omhandlede forbindelser ved udskiftningen af nitrogenatomet en CH-gruppe. Forbindelserne III og IV fremstilledes i overensstemmelse med konventionelle fremgangsmåder som vil blive illustreret i eksemplerne. Sammenligningen af NMR-spektrene for III og IV fastslog den ovenfor nævnte antagelse, dvs. indførelsen af acetylgruppen i den stilling der er vist i formel IV fremkaldte en negativ Δ6 for protonerne i den understregede metylgruppe i forhold til den ikke-acylerede imidazol med for- 149470 8 mel III. Tager man det ovenfor angivne i betragtning kan man heraf også udlede at forbindelserne med formel I, hvori R er 13 4 hydrogen, R , R og R har de ovenfor angivne betydninger og _2 R er gruppen CH-OR8 i7 7 8 5 hvor R er hydrogen eller metyl og R er gruppen R -CO eller 6 5 6 R -S02, hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, kan eksistere i to tautomere former hvori hydrogenatomet er placeret på det ene eller det andet af de to naboliggende nitrogenatomer i triazolringen. Begge former kan betragtes som en del af den foreliggende opfindelse. Ikke desto mindre vil man af hensyn til nummereringen i de sidstnævnte forbindelser • betragte fenylgruppen

V

som værende i 5-stillingen mens den anden fenylgruppe betragtes som værende i 3-stillingen.

Som nævnt ovenfor har de omhandlede forbindelser en yderst interessant virkning som antireproduktive midler. Nærmere bestemt udviser de en bemærkelsesværdig post-coital-post-implantations-antireproduktiv virkning når de indgives ad forskellige farmakologiske indgiftsveje til forsøgsdyr, fx rotter, hamstere, hunde, aber og bavianer. Desuden er disse hidtil ukendte forbindelsers antifertilitetsvirkning ikke forbundet med andre biologiske virkninger, hvilket normalt er tilfældet med hormonale forbindelser.

Anvendelsen af de hidtil ukendte acyl-lH-1,2,4-triazoler som antireproduktive midler refererer til alle industrielt anvendelige aspekter og handlinger ved denne anvendelse, indbefattet indarbejdningen af de hidtil ukendte forbindelser i antireproduktive praparater. Antireproduktive præparater son indeholder de aktive forbindelser er således et yderligere træk ved den foreliggende opfindelse.

149470 9

Fertilitetsregulering kan sædvanligvis opnås ved et antal metoder ved indgift af hormonale forbindelser. Disse kan involvere inhibering af ægdannelse, ægtransport, befrugtning, implantation af zygoten, resorption af fosteret eller abort.

Kun ved inhibering af ægdannelsen har der udviklet sig en vellykket metode som kan anvendes klinisk. Med de her omhandlede forbindelser kan man nu gå ind på dette problem på en helt ny måde hvor en ikke-hormonal forbindelse kan indgives parenteralt, oralt eller ad intravaginal vej en gang eller flere gange efter behov efter en udeblevet forventet menstruation eller for at fremkalde afslutningen af et mere fremad-skredet svangerskab.

Repræsentative forsøg til fastlæggelse af antifertili-tetsvirkningen gennemførtes med hunner af syrisk guldhamster med en vægt på 100-130 g. Dyrene parredes og tilstedeværelsen af sperma i vagina blev taget som tegn på parring. Den dag, hvor der blev eftervist sperma, blev betragtes som svangerskabets første dag, idet det på ansøgerens laboratorier og hos andre forskere har vist sig at 90-100% af de dyr, der betragtes som parrede på grundlag af at der er eftervist tilstedeværelse af vaginal sperma, er gravide.

Graviditeten blev senere fastslået ved obduktion på grundlag af tilstedeværelseaf fostre eller implantationssteder i livmoderen. Selv hvis et dyr aborterer vil der stadig være fostre eller implantationsar som tegn på at dyret har været gravidt.

De omhandlede forbindelser, som har en høj opløselighed i de almindeligt anvendte farmaceutiske bærestoffer, opløstes i sesamolie indeholdende 20% benzylbenzoat og blev indgivet subkutant i daglige doser på 10 mg/kg i 5 dage begyndende på svangerskabets 4. dag (dag 4-8). Dyrene obduceredes på den 14. svangerskabsdag og livmoderen undersøgtes for tegn på graviditet (implantationssteder, resorberede fostre eller levende foster), blødninger og tegn på abnormaliteter ved livmoderen, placenta eller fostre. En forbindelse blev betragtet som aktiv hvis der var en reduktion af levende fostre på mindst 60% af de behandlede dyr og tilstedeværelse af implantationssteder viser at dyret har været gravidt.

149470 ίο

De omhandlede forbindelser viste sig at være aktive ifølge de ovennævnte kriterier, mens en strukturelt beslægtet forbindelse, nemlig l-metyl-3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-(metylfe-nyl)~lH-l,2,4“triazol med formlen CH, _ JNN-N _

^ ^ Q

SS'CH3 ^CH3 (se eksempel 38 i GB patentskrift nr. 1.351.430) viste sig at være meget mindre aktiv.

De omhandlede forbindelser undersøgtes derpå med hensyn til forholdet mellem dosis og virkning og de tilsvarende ED^q-værdier dvs. 100%s aktivitet (fravær af levende fostre) hos 50% af dyrene, blev også bestemt. Følgende tabel viser ED^^-værdierne for nogle repræsentanter for de her omhandlede forbindelser samt for den ovennævnte kendte forbindelse:

Tabel 1

Forbindelse fremstillet ED50 s.c. hamster ifølge eksempel nr._;_~ _ 1 0,05 2 0,07 3 0,15 5 0,06 6 0,04 7 0,04 8 0,05 9 0,05 10 0,06 11 0,1 13 0,05 14 0,15 15 0,05 16 0,05 149470 11

Tabel 1 (fortsat)

Forbindelse fremstillet ED50 s. c. hamster ifølge eksempel nr. ............

17 0,07 18 0,05 19 0,05 20 0,05 21a 0,05 21b 0,04 22a 0,08 22b 0,08 24 0,04 1-metyl-3-(3-metoxyfenyl)- 5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol >10

De samme kriterier og forsøgsbetingelser som beskrevet ovenfor blev også anvendt da de omhandlede forbindelsers anti-reproduktive virkning bestemtes på andre dyrearter som fx rotter, hunde, aber og bavianer.

Ved repræsentative forsøg behandledes hunrotter af Sprague-Dawley-stammen med en vægt på 200-300 g subkutant med en dosis på 20 mg/kg af den under afprøvning værende forbindelse opløst i sesamolie indeholdende 20% benzylbenzoat i 5 efter hinanden følgende dage startende fra svangerskabets 6. dag. Rotterne aflivedes og obduceredes på den 16. dag og livmoderen undersøgtes som beskrevet ovenfor for hamstere. Også ved dette forsøg fremkaldte de omhandlede forbindelser en reduktion af levende fostre hos mindst 60% af de behandlede rotter. Der blev også opnået gunstige resultater ved at indgive de omhandlede forbindelser ad oral eller vaginal vej. Forsøgene til at fastslå disse egenskaber blev gennemført på hamstere ved at følge samme procedure som beskrevet ovenfor med den naturlige undtagelse at forbindelserne blev indgivet oralt eller intravaginalt i stedet for subkutant.

149470 12

En reduktion af ca. 60% af levende fostre blev iagttaget med en oral dosis på 10 mg/kg. Den oralt EDcn-værdi viste sig at ligge mellem ca. 1 og ca. 5 mg/kg.

Endelig udviser de omhandlede forbindelser en meget lav toxicitet. Således er deres LDgQ-værdier, bestemt ifølge Lichtfield og Wilcoxon i Journ. Pharm. Expt. Ther., 96, 99, 1949, aldrig mindre end 600 mg/kg ved indgift til mus af in-traperitoneal vej.

Den kendsgerning at de omhandlede forbindelser har en fremragende antireproduktiv virkning selv ved oral indgift og at de er meget opløselige i almindelige farmaceutiske bærestoffer repræsenterer uden tvivl yderligere vigtige egenskaber. Eksempelvis betyder den høje opløselighed at forbindelserne let kan absorberes og inkorporeres i passende og mere tolerable injektionsdosisformer som har mindre ulemper end tilsvarende former, hvor den aktive bestanddel suspenderes i bæreren.

På den anden side betyder det at forbindelserne også er aktive ved oral eller intravaginal indgift, at forbindelserne kan indarbejdes i flere acceptable farmaceutiske præparatformer.

De omhandlede forbindelser kan derfor indgives ad forskellige veje: oral, subkutan, intramuskulært eller intravaginal t.

Til oral indgift indarbejdes de omhandlede forbindelser i sådanne former som tabletter, dispergerbare pulvere, kapsler, granulater, sirupper, eliksirer og opløsninger.

Præparaterne til oral anvendelse kan indeholde et eller flere konventionelle adjuvanser som fx sødemidler, farvemidler, belægningsmidler og konserveringsmidler, for at tilvejebringe et elegant og tiltalende præparat. Tabletter kan indeholde den aktive ingrediens blandet med konventionelle, farmaceutisk acceptable excipienser, fx inaktive fortyndingsmidler såsom kalciumkarbonat, natriumkarbonat, laktose og talkum, granuleringsmidler og desintegreringsmidler, som fx stivelse, algininsyre og natriumkarboxymetylcellulose, bindemidler fx stivelse, gelatine, gummi arabikum og polyvinylpyrrolidon og smøremidler, fx magniumstearat, stearinsyre og talkum.

Sirupper, eliksirer og opløsninger formuleres på kendt måde. Sammen med den aktive forbindelse kan de indeholde sus- 149470 13 penderingsmidler, som fx metylcellulose, hydroxyætylcellulose, tragakant og natriumalginat, befugtningsmidler, fx lecithin, polyoxyæty1enstearater og polyoxyætylensorbitanmonooleat, og de almindelige konserveringsmidler, sødemidler og forpuf-ringsmidler. En kapsel eller en tablet kan indeholde den aktive ingrediens alene eller blandet med et inaktivt fast fortyndingsmiddel, som fx kalciumkarbonat, kalciumfosfat og kaolin.

Foruden den orale vej kan der også benyttes andre nyttige indgiftsveje for de omhandlede forbindelser som fx subkutan indgift eller intramuskulsr indgift.

Til dette formål indarbejdes den aktive ingrediens i injicerbare dosisformer. Sådanne præparater formuleres i overensstemmelse med kendt teknik og kan indeholde passende dispergeringsmidler eller befugtningsmidler og suspenderingsmidler eller forpufringsmidler som er de samme som eller svarer til dem der er nævnt ovenfor.

Sesamolie, benzylalkohol, benzylbenzoat, jordnøddeolie og blandinger deraf kan også hensigtsmæssigt anvendes som ve-hicler. Et vaginalindlæg kan også indeholde den aktive ingrediens blandet med almindelige bærestoffer, fx gelatine, adi-pinsyre, natriumbikarbonat, 1aktose og analoge bærestoffer.

De omhandlede forbindelser kan også indgives i form af deres ikke giftige, farmakologisk acceptable syreadditionssalte. Sådanne salte har samme virkningsgrad som den frie base.

Den anvendte dosis af den aktive ingrediens til inhibe-ring af reproduktionen kan variere inden for vide grænser, afhængigt af forbindelsens natur.

Almindeligvis opnås der gode resultater når forbindelser med den ovenfor viste formel I indgives som en enkelt dosis på fra 0,1-25 mg/kg intramuskulært eller i flere doser (i fra 5-10 dage) på 0,5-25 mg/kg oralt eller intravaginalt. De do-sisformer som er nyttige til dette formål indeholder almindeligvis fra ca. 10 til ca. 600 mg af den aktive ingrediens blandet med et fast eller flydende farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel.

149470 14 Følgende eksempler belyser fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede forbindelser og beskriver i detaljer nogle eksempler på de omhandlede forbindelser. I eksemplerne angives også Δδ for hver forbindelse hvori R er forskellig fra hydrogen. Som angivet ovenfor er denne parameter indicerende for placeringen af gruppen R på de to nabostillede nitrogenatomer i triazolringen. Udbytter er beregnet ud fra udgangstriazolen, Δδ-værdierne er udtrykt i ppm (dele pr. million).

Eksempel 1 l-Acetyl-3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol En opløsning af 0,8 g (0,003 mol) 3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol og 3 ml (0,00317 mol) eddikesyreanhydrid opvarmedes i 2 timer på et varmt vandbad.

Efter afdampning af overskudet af anhydridet ved destillation under vakuum blev den vundne remanens optaget i en blanding af diisopropylæter og petroleumsæter. Efter henstand natten over dannedes der et bundfald som opsamledes ved filtrering. Udbytte: 0,72 g (78%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 107-110°C. Δδ = -0,26.

Eksempel 2-7 · Følgende forbindelser fremstilledes i overensstemmelse med samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 2 l-Propionyl-3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol fremstilledes ud fra 3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol og propionsyreanhydrid. Udbytte 40%, smp.

84-86°C (fra diætylæter/petroleumsæter), Δδ = -0,26.

15 149470

Eksempel 3 1-(2/2-Dimetylpropionyl)-3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-me-tylfenyl)-lH-l,2,4-triazol fremstilledes ud fra 3-(3-metoxy-fenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2/4-triazol og 2,2-dimetylpropion-syreanhydrid. Udbytte 20%, forbindelsen er en ikke-destillerr bar olie, Δδ = -0,29.

Eksempel 4 1-Acety1-3-' (4-fluorfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1Ή-1,2,4-triazol fremstilledes ud fra 3-(4-fluorfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol og eddikesyreanhydrid. Udbytte 81%, smp.

118-120°C (fra t-butyl-metylæter), Δδ = -0,25.

Eksempel 5 1-Acety1-5-(4-klor-2-metylf enyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1H- 1.2.4- triazol fremstilledes ud fra 5-(4-klor-2-metylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-lH-l,2,4-triazol og eddikesyreanhydrid. Udbytte 50%, smp. 101-103°C (fra diætylæter/petroleumsæter), Δδ = -0,28.

Eksempel 6 l-Acetyl-5- (2-aetylf enyl) -3- (3-metOxyfenyl·) -1H-1,2,4-triazol fremstilledes ud fra 5-(2-ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-lH-l,2,4-triazol og eddikesyreanhydrid. Udbytte 68%, smp.

60-64°C (fra petroleumsæter), Δδ = -0,31.

Eksempel 7 l-Acetyl-5-(2-acetoxymetylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1H- 1.2.4- triazol fremstilledes ud fra 5-(2-hydroxymetylfenyl)- 3-(3-metoxyfenyl)-lH-l,2,4-triazol og eddikesyreanhydrid. Udbytte 60%, smp. 108-110°C (fra t-butylmetylæter), Δδ = -0,37.

Eksempel δ 16 149470 l-Karbæfcoxy-5 - (2-ætylf enyl) -3- (3-metoxyf enyl) -1H-1,2,4-triazol Til en opløsning af 5,58 g (0,02 mol) 5-(2-ætylfenyl)- 3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol i 50 ml vandfri tetrahydro-furan sattes 0,66 g (0,02 mol) af en 80%s oliesuspension af natriumhydrid. Efter at hydrogenudviklingen var ophørt tilsattes der dråbevis under omrøring en opløsning af 2 ml (0,02 mol) ætylklorkarbonat i 20 ml vandfri tetrahydrofuran og temperaturen holdtes på 15-20°C. Omrøringen fortsattes i 2 1/2 time og efter tilsætning af 200 ml vandfri diætylæter filtreredes reaktionsblandingen under vakuum og filtratet bragtes til pH 3 ved hjælp af hydrogenklorid. En lille mængde uomsat udgangs-triazol som var bundfældet som hydrokloridet filtreredes under vakuum og der sattes fast natriumbikarbonat til filtratet og den resulterende blanding omrørtes i 5 minutter. Efter fra-filtrering af uorganiske salte koncentreredes opløsningen til ca. 30 ml og holdtes natten over ved ca. -10°C. Der vandtes 3,65 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp.

80-82°C, Δδ = -0,30.

Eksempel 9-12 Følgende forbindelser fremstilledes i overensstemmelse med den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 8.

Eksempel 9 l-Karbometoxy-5-(2-ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1H- 1.2.4- triazol fremstilledes ud fra 5-(2-ætylfenyl-3-(3-metoxyfenyl )-lH-l,2,4-triazol og metylklorkarbonat. Udbytte 50%, smp. 95-97°C (fra petroleumsæter), Δδ = -0,28.

Eksempel 10 l-Karbætoxy-3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H- 1.2.4- triazol fremstilledes ud fra 3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol og ætylklorkarbonat. Udbytte 60%,

Smp 77-81°C (fra petroleumsæter), Δδ = -0,23.

17 149470

Eksempel 11 1-Benzoyl-3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H- 1.2.4- triazol fremstilledes ud fra 3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-me-tylfenyl)-lH-l/2/4-triazol og benzoylklorid. Udbytte 40%, smp. 62-65°C (fra diætylæter/petroleumsæter), Δδ = -0,18.

Eksempel 12 l-Diætylkarbamoyl-3-(3-metoxyfenyl)-5-(4-metoxy-2-metyl-fenyl)-lH-l,2,4-triazol fremstilledes ud fra 3-(3-metoxyfenyl)-5-(4-metoxy-2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol og diætylkarbamoyl-klorid. Udbytte 50%, smp. 58-62°C (fra diætylæter/petroleums-æter), Δδ = -0,20.

Eksempel 13 3- (3-Metoxyfenyl) -5- (2-metylfenyl) -1-fenylkarbamoyl-lH-1,2,4- triazol '_' ___________________

En opløsning af 0,53 g (0,002 mol) 3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol og 0,22 ml (0,002 mol) fenylisocyanat i 5 ml acetonitril omrørtes i 7 timer ved stuetemperatur og derefter henstod opløsningen natten over. Opløsningsmidlet afdampedes og den vundne remanens blev først optaget i hexan hvorefter den flydende og den faste fase adskiltes ved dekantering og der omkrystalliseredes fra acetonitril. Udbytte: 0,25 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 123-125°C, Δδ « -0,18.

Eksempel 14-20 Følgende forbindelser fremstilledes i overensstemmelse med den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 13.

Eksempel 14 l-Ætylkarbamoyl-3-(3-metoxyfeny1-5-(2-metylfenyl)-1H- 1.2.4- triazol fremstilledes ud fra 3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylf enyl) -1H-1,2, 4-triazol og ætylisocyanat. Udbytte 80%, smp. 117-119°C (fra diætylæter/petroleumsæter), Δδ = -0,22.

Eksempel 15 U9470 18 5-(2-gtylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoy1-1H- 1.2.4- tria2ol fremstilledes ud fra 5-(2-ætylfenyl)-3-(3-metoxy-fenyl)-1H-1,2,4-triazol og metylisocyanat. Udbytte 60%, smp. 107-108°C (fra diætylæter/petroleumsæter), Δδ = -0,31.

Eksempel 16 5-(2-Ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1-fenylkarbamoy1-1H- 1.2.4- triazol fremstilledes ud fra 5-(2-ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl )-lH-l,2,4-tria2ol og fenylisocyanat. Udbytte 76%, smp. 99-100°C (fra diætylæter), Δδ = -0,20.

Eksempel 17 5-(2-Ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1-(4-metoxyfenylkarbamoy 1) -1H-1,2,4-triazol fremstilledes ud fra 5-(2-ætylfenyl)- 3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol og 4-metoxyfenylisocyanat. Udbytte 57%, smp. 114-115°C (fra diætylæter), Δδ = -0,20.

Eksempel 18 1- (2-Klorfenylkarbamoyi) -5- (2-ætylf exiyl-3- (3-metoxyfe-nyl) -1H-1,2,4-triazol fremstilledes ud fra 5-(2-ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol og 2-klorfenylisocyanat. Udbytte 87%, smp. 127-129°C (fra acetonitril), Δδ = -0,20.

Eksempel 19 1-(4-Klorfenylkarbamoy1)-5-(2-ætylfenyl)-3-(3-metoxy-fenyl)-1H-1,2,4-triazol fremstilledes ud fra 5-(2-ætylfenyl)- 3-(3-metoxyfenyl)-lH-l,2,4-triazol og 4-klorfenylisocyanat.

Udbytte 90%, smp. 133-135°C (fra acetonitril), Δδ = -0,29.

Eksempel 20 5-(2-Ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-i-(4-nitrofenyl)-karbamoyl-lH-l·,2,4-triazol fremstilledes ud fra 5-(2-ætylfenyl) -3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol og 4-nitrofenylisocya- 149470 19 nat. Udbytte 40%, smp. 141-142°C (fra acetonitril), Δδ = -0/18. Eksempel 21 5-(2-Ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl)-lH-l,2,4-triazol og 3-(2-ætylfenyl)-5-(3-metoxyfenyl)-1-(4-metylfenyikarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol a) Til en opløsning af 5 g (0,018 mol) 5-(2-ætylfenyl)- 3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol i 50 ml vandfri acetonitril sattes 2,25 ml (0,018 mol) 4-metylfenylisocyanat. Den resulterende blanding holdtes i mørke i 18 timer hvorpå det dannede faste stof udvandtes ved filtrering og modervæskerne blev bragt til tørhed under vakuum ved stuetemperatur. Den vundne remanens blev optaget i 20 ml diætylæter, blandingen filtre-redes og det faste stof på filteret opsamledes sammen med det faste stof som vandtes ved den første filtrering. Der vandtes 5,9 g (80%) 5-(2-ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl) -1H-1, 2, 4-triazol med smp. 141-142°C (fra acetonitril) , Δδ = -0,24.

b) Fra de æteriske modervæsker som vandtes ved den anden filtrering udskilte der sig et fast produkt som opsamledes ved filtrering under vakuum. Der vandtes 0,53 g (7%) 3-(2-ætylfenyl)-5-(3-metoxyfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl)-1H- 1,2,4-triazol med smp. 95-96°C (fra diætylæter), Δδ = +0,30.

Eksempel 22-23 Følgende par isomerer vandtes ved anvendelse af samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 21.

Eksempel 22 3-(3-Metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyi)-1-(4-metylfenylkarbamoyl )-lH-l, 2, 4-triazol og 5-(3-metoxyfenyl)-3-(2-metylfenyl)- 1-(4-metylfenylkarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol fremstilledes ud fra 3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol og 4-metylfenylisocyanat.

149470 20 a) Odbytte af 3-(3-metoxyfeny1)-5-(2-metylfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol: 75%, smp. 140-141°C (fra acetonitril), Δδ = -0,16.

b) Udbytte af 5-(3-metoxyfenyl)-3-(2-metylfenyl)-l(4- metylfenylkarbamoyl)-lH-l,2,4-triazol: 8%, smp. 92-94°C (fra diætylaster), Δδ = +0,28.

Eksempel 23 3-(4-Klorfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl) -1H-1, 2, 4-triazol og 5-(4-klorfenyl)-3-(2-metylfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol fremstilledes ud fra 3-(4-klorfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol og 4-metyl-fenylisocyanat.

a) Udbytte af 3-(4-klorfenyl)-5-(2-metylfenyl)-l-(4-metyl- fenylkarbamoyl)-lH-l,2,4-triazol: 20%, smp. 134-135°C (fra acetonitril), Δδ = -0,23.

b) Udbytte af 5-(4-klorfenyl)-3-(2-metylfenyl)-1-(4- metylfenylkarbamoyl)-lH-l,2,4-triazol: 25%, smp. 132-134°C (fra acetonitril), Δδ = +0,22.

Eksempel 24 5-(2-Acetoxymetylfenyl)-3-(3-metoxyfeny1)-1H-1,2,4-triazol

Til en opløsning af 0,44 g (0,0012 mol) af den ifølge eksempel 7 fremstillede forbindelse i 10 ml dioxan sattes ved stuetemperatur 10 ml af en 4%s opløsning af natriumbikarbonat (0,0024 mol). Der omrørtes forsigtigt i ca. 3 timer hvorefter blandingen fik lov til at stå, stadig ved stuetemperatur, i 15 timer. Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved destillation under vakuum vandtes en remanens, som ekstraheredes 3 gange med diætylaster. Efter tørring over natriumsulfat og afdampning af opløsningsmidlet vandtes en remanens som omkrystalliseredes fra hexan/diætylaster. Udbytte 0,254 g (65%), smp. 83-87°C.

Eksempel 25 21 149470 5-(2-Ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl)- lH-l,2,4-triazol......... ‘ _

En 10 ml kolbe indeholdende 0,1 g (0,000248 mol) 3-(2-ætylfenyl)-5-(3-metoxyfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl)-1H- 1,2,4-triazol (Δδ = +0,30) under en argonatmosfære nedsænkedes i et oliebad ved en temperatur på 100°C. Produktet smeltede og blev atter fast på ca. 1 minut. Efter afkøling tri-tureredes det vundne produkt med en lille mængde diætylæter og udvandtes ved filtrering under vakuum. Udbytte: 0,095 g (95%) af den i overskriften angivne forbindelse med Δδ = -0,24, smp. 141-142°C (fra acetonitril).

Eksempel 26

En hætteflaske til injektionsbrug fremstilledes ud fra l-acetyl-3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol 30 mg benzylbenzoat 220 mg sesamolie efter behov til 2 ml

Eksempel 27

En hætteflaske til injektionsbrug fremstilledes ud fra l-acetyl-5-(2-ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-lH-l,2,4-triazol 30 mg benzylalkohol 100 mg jordnøddeolie efter behov til 2 ml

Eksempel 28

En hætteflaske til injektionsbrug fremstilledes ud fra 149470 22 3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1-fenyl-karbamoyl-lH-l,2,4-:triazol 20 mg benzylalkohol 80 mg ricinusolie efter behov til 2 ml

Eksempel 29

En sukkerbelagt tablet fremstilledes ud fra 1-(2-klorfenylkarbamoyl)-5-(2-ætylfenyl)- 3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol 100 mg natriumkarboxymetylcellulose 5 mg magniumstearat 5 mg gelatine 10 rag stivelse 10 mg sakkarose 25 mg

Gummiarabikum, laktose, titandioxyd, aluminiumlak ifølge konventionelle metoder.

Eksempel 30

En kapsel fremstilles ud fra 3-(2-ætylfenyl)-5-(3-metoxyfenyl)-1- (4-metylfenylkarbamoyl)-lH-l,2,4-triazol 60 mg talkum 5 mg laktose 5 mg natriumkarboxymetylcellulose 5 mg stivelse efter behov til 150 mg

Eksempel 31 ·· .

En tablet fremstilles ud fra 5-(2-acetoxymetylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol 100 mg

Levilite 100 mg stivelse 80 mg magniumstearat 10 mg

Fremstilling af de som udgangsforbindelser anvendte 3,5-disubstituerede lH-l,2,4-triazoler.

149470 23 A) 3-(3-Metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol

En blanding af 3,0 g (0,02 mol) 2-metyl-benzoesyrehy-drazid og 4,83 g (0,027 mol) 3-metoxybenzimidinsyreætylester opvarmedes på et oliebad under omrøring i ca. 20 timer idet oliebadets temperatur holdtes på ca. 125°C. Efter afkøling blev reaktionsmassen optaget i 100 ml diætylæter og den vund-ne æteropløsning blev først ekstraheret med 50 ml 5%s vandigt natriumhydroxyd og derpå 2 gange med 30 ml vand. De vandige ekstrakter og den alkaliske ekstrakt forenedes, behandledes med trækul til fjernelse af enhver urenhed og filtreredes på "Celite" ®. Filtratet bragtes til pH 7 ved tilsætning under omrøring af 10%s vandigt saltsyre hvorved der udskilte sig et olieagtigt stof, hvilket stof ekstraheredes med diætylæter.

Efter tørring over natriumsulfat afdampedes æteren under vakuum og den vundne remanens omkrystalliseredes fra diisopropyl-æter/hexan. Udbytte 3,15 g, smp. 100-102°C.

Følgende som udgangsmateriale anvendte 3,5-disubstituerede lH-l,2,4-triazoler fremstilledes ifølge den metode der er beskrevet ovenfor.

B) 3-(4-Fluorfeny1)-5-'(2-metylfenyl·)-1H-T,2,4-triazol

Smp. 119-121°C (fra hexan/diisopropylæter).

C) 3- (4-Klorfenylj-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol

Smp. 150-151°C (fra diisopropylæter).

D) 5-(2-Ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-lH-i,2,4-triazol

Smp. 175-177°C (fra ætanol/diætylæter).

E) 5-(4-Metoxy-2-metylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol

Smp. 121-122°C (fra ætanol/diætylæter).

F) 5-(4-Klor-2-metylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol

Smp. 137-138°C (fra ætanol/diætylæter).

Claims (2)

149470 1. 1H-1,2,4-Triazolderivater til anvendelse som an-tireproduktive midler, kendetegnet ved at de har den almene formel R ._. N ——N _ R1 \2 hvor R kan være bundet til det ene af de to naboliggende nitrogenatomer og betegner hydrogen, en gruppe R^-CO hvor R~* er C1-4 alkyl, C1#_4 alkoxy, fenyl, C1-4 alkylamino, di— (C-L_4) alkylamino, fenylamino hvori fenylringen eventuelt er substitueret med 1-3 grupper der uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt halogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy og nitro; en gruppe R^-SC^ hvor R^ betegner C-^_4 alkyl, fenyl, fenyl substitueret med en gruppe udvalgt blandt C^_4 alkyl og C^_4 alkoxy; eller fenacetyl; R^- betegner C-, . alkyl, C, , alkoxy eller halogen; 2 x 4 R betegner C^_4 alkyl eller en gruppe -CI^-O-CO-R hvor r4 betegner C,_4 alkyl; og 3 x 4 R betegner hydrogen, halogen, C^_4 alkyl eller C^_4 alkoxy; O O 2 dog således at når R repræsenterer hydrogen skal R 4 4 •være en gruppe -CH2“0-CO-R med ovennævnte betydning af R ; eller udgøres af salte deraf med farmakologisk acceptable syrer.

2. 1H-1,2,4-Triazolderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved at det er 1-acety1-3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol, 1-acety1-5-(2-ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol, 3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1-fenylkarbamoyl-lH-l,2,4-triazol,