DK149470B - 1h-1,2,4-triazolderivater til anvendelse som antireproduktive midler, reproduktionsmodvirkende praeparat indeholdende en saadan forbindelse og anvendelse af forbindelserne til modvirkning af formering af varmblodede dyr - Google Patents
1h-1,2,4-triazolderivater til anvendelse som antireproduktive midler, reproduktionsmodvirkende praeparat indeholdende en saadan forbindelse og anvendelse af forbindelserne til modvirkning af formering af varmblodede dyr Download PDFInfo
- Publication number
- DK149470B DK149470B DK456779AA DK456779A DK149470B DK 149470 B DK149470 B DK 149470B DK 456779A A DK456779A A DK 456779AA DK 456779 A DK456779 A DK 456779A DK 149470 B DK149470 B DK 149470B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- triazole
- methoxyphenyl
- compounds
- methylphenyl
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 72
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 title description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- UHSJLXGCWNKHTI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]ethanone Chemical group COC1=CC=CC(C2=NN(C(C=3C(=CC=CC=3)C)=N2)C(C)=O)=C1 UHSJLXGCWNKHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 1h-1,2,4-triazole Chemical class [13CH]=1[15N]=[13CH][15NH][15N]=1 NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 0.000 claims description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- DYZNMUGQXBJYEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]ethanone Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=C(OC)C=CC=2)=NN1C(C)=O DYZNMUGQXBJYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- -1 3,5-Disubstituted 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 9
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JWAMHAADNHBVOK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 JWAMHAADNHBVOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- GXCZZAKPGMYPDJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=C(OC)C=CC=2)=NN1 GXCZZAKPGMYPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 4
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMBDJZXDDKXBKT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-n-(4-methylphenyl)-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=NN(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)C(C=2C=C(OC)C=CC=2)=N1 YMBDJZXDDKXBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAMLSZBEANVJGS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-n-(4-methylphenyl)-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=C(OC)C=CC=2)=NN1C(=O)NC1=CC=C(C)C=C1 BAMLSZBEANVJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- NYNOGKBBPCDOGF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N1N=C(C=2C=C(OC)C=CC=2)N=C1 NYNOGKBBPCDOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUKULMCQRHXQPR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=NC=CN1 GUKULMCQRHXQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BONDMBNDLAWZML-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-n-(4-methylphenyl)-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(C2=NN(C(C=3C(=CC=CC=3)C)=N2)C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C1 BONDMBNDLAWZML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOBQVORYICVDOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-(2-methylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1 AOBQVORYICVDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYPAPVPIYRECQS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-(2-methylphenyl)-n-(4-methylphenyl)-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)N1C(C=2C(=CC=CC=2)C)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 PYPAPVPIYRECQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- JQVCKQSNWIUGRF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-methylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)C)=C1 JQVCKQSNWIUGRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBSQCMLMRNIQOF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxy-2-methylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C(=CC(OC)=CC=2)C)=C1 KBSQCMLMRNIQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910006080 SO2X Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTMGUOTZGLOBSR-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(3-methoxyphenyl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]phenyl]methyl acetate Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C(=CC=CC=2)COC(C)=O)=C1 ZTMGUOTZGLOBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYINMXBROZVLT-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-diphenyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1N=C(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 LOYINMXBROZVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGVOJXUEHOWQDM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methylphenyl)-4-phenylimidazol-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1C=C(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1C MGVOJXUEHOWQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHXLJVNCYVIFR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)N1N=C(C=2C=C(OC)C=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1C FAHXLJVNCYVIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEBMGNNLDUSVAB-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-chloro-2-methylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C2=NN(C(C=3C(=CC(Cl)=CC=3)C)=N2)C(C)=O)=C1 ZEBMGNNLDUSVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYTLLQJZGCQCLR-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-methylphenyl)-3-phenyl-1,2,4-triazol-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1N=C(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=C(C)C=C1 NYTLLQJZGCQCLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=O NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFJYGGMJYMTTM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-5-(2-methylphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound COC1=CC=CC(C2=NN(C)C(C=3C(=CC=CC=3)C)=N2)=C1 WCFJYGGMJYMTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEPZYWJGXHETK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-n-phenyl-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(C2=NN(C(C=3C(=CC=CC=3)C)=N2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 XAEPZYWJGXHETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFPAVAXUTBXIAH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-5-(2-methylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1 YFPAVAXUTBXIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 4-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUMOLHZIWOAXJN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-N-phenyl-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound C(C)C1=C(C=CC=C1)C1=NC(=NN1C(NC1=CC=CC=C1)=O)C1=CC(=CC=C1)OC IUMOLHZIWOAXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOKWVIJFBHHJKY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-n-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=C(OC)C=CC=2)=NN1C(=O)NC1=CC=C(OC)C=C1 JOKWVIJFBHHJKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQAFEQPTNWKBP-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyphenyl)-3-(2-methylphenyl)-n-(4-methylphenyl)-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N(N=C(N=2)C=2C(=CC=CC=2)C)C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C1 OIQAFEQPTNWKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBLWDLQWKAZVGO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-3-(2-methylphenyl)-n-(4-methylphenyl)-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NC(C=2C(=CC=CC=2)C)=N1 QBLWDLQWKAZVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXQTVYLQINNIPU-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC=CC=C1C2=NC(N(N2C3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)N)C4=CC(=CC=C4)OC Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C2=NC(N(N2C3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)N)C4=CC(=CC=C4)OC WXQTVYLQINNIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 241000046963 Mesocricetus raddei Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QENLJIHICRTGFW-UHFFFAOYSA-N N-(2-chlorophenyl)-5-(2-ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)NC(=O)N1N=C(N=C1C1=C(C=CC=C1)CC)C1=CC(=CC=C1)OC QENLJIHICRTGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQNSFNOQVBBXSV-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound C(C)NC(=O)N1N=C(N=C1C1=C(C=CC=C1)C)C1=CC(=CC=C1)OC MQNSFNOQVBBXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- VAALDYKDRYKNFE-UHFFFAOYSA-N [2-[2-acetyl-5-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenyl]methyl acetate Chemical compound COC1=CC=CC(C2=NN(C(C=3C(=CC=CC=3)COC(C)=O)=N2)C(C)=O)=C1 VAALDYKDRYKNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHBLWLPZKZBBLP-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(3-methoxyphenyl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C(=CC=CC=2)CO)=C1 BHBLWLPZKZBBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMPPGQLTELEBEP-UHFFFAOYSA-N [3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C2=NN(C(C=3C(=CC=CC=3)C)=N2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 FMPPGQLTELEBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000005292 diamagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- XHRULIKTWHPOEL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1,2,4-triazole-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1N=C(C=2C=C(OC)C=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1C XHRULIKTWHPOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWXKHVMSWNRLNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methoxybenzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=CC(OC)=C1 GWXKHVMSWNRLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- HSCAPCRQBPCPIP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-triazole-1-carboxylate Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=C(OC)C=CC=2)=NN1C(=O)OC HSCAPCRQBPCPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XPSIXSPZRNXQDV-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-5-(4-methoxy-2-methylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1N=C(C=2C=C(OC)C=CC=2)N=C1C1=CC=C(OC)C=C1C XPSIXSPZRNXQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFQCNSFIYAENKL-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-5-(2-ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=C(OC)C=CC=2)=NN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 MFQCNSFIYAENKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPLYNRPOIZEADP-UHFFFAOYSA-N octylsilane Chemical compound CCCCCCCC[SiH3] FPLYNRPOIZEADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 1
- 230000014639 sexual reproduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i 149470
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1H-1,2,4-triazolderivater til anvendelse som anti-reproduktive midler, altså til modvirken af kønnet formering af varmblodede dyr.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har den i krav l's 1 2 kendetegnende del viste almene formel I, hvor R, R , R og 3 R har de sammesteds angivne betydninger, eller udgøres af salte deraf med farmakologisk acceptable syrer.
Ifølge opfindelsen foretrækkes de i krav 2 angivne, særligt effektive forbindelser.
3,5-Disubstituerede 1,2,4-triazoler, hvor substituen-terne i 3- og 5-stillingerne er fenyIdele, kendes fra den kemiske litteratur, se fx K.T. Potts, Jour. Chem. Soc. 3461, 1954, D.L. Liljégren et al., Jour. Chem. Soc., 518, 1901 og C.A. _85, 123931 s, 1976, men de forbindelser hvor den ene af de to substituenter i 3- og 5-stillingerne er en 2-acyloxy-metylfenylgruppe er hidtil ukendte. På den anden side er 3,5-disubstituerede 1,2,4-triazoler, som også har en acylgruppe på det ene af de to naboliggende nitrogenatomer, en klasse af forbindelser som næsten ikke er blevet undersøgt. Litteraturen beskriver de fysisk-kemiske egenskaber af l-acetyl-3,5-difenyl-l,2,4,-triazol og l-acetyl-3-fenyl-5-(4-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol (se igen K.T. Potts, Jour. Chem. Soc. 3461, 1954).
I nærværende beskrivelse kan C^-4 og alkoxy være lineære eller forgrenede grupper. Halogen angiver navnlig klor, fluor og brom.
Farmakologisk acceptable salte indbefatter sådanne afledt fra mineralsyrer såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre såvel som sådanne afledt fra organiske syrer såsom mælkesyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, oxalsyre, glutarsyre, citronsyre, æblesyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre, benzensul-fonsyre, metansulfonsyre eller cyklohexansulfonsyre. De fremstilles i overensstemmelse med konventionelle metoder.
De omhandlede forbindelser hvor R er acyl fremstilles ved at man under anvendelse af almindelige acyleringsmetoder acylerer en 3,5-disubstitueret 1H-1,2,4-triazol med følgende formel 2 Ν--Ν _ Λ1 149470 Η . «3^Λ*.
12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger. En generel metode til fremstilling af forbindelserne med formel I, hvori 5 6 R enten er gruppen R -CO eller gruppen R-S02, omfatter således omsætning af en molær andel af en triazol med formel II med en ca. ækvimoleky-lær mængde af et acyleringsmiddel med formlen R -COX eller R6-S02X, hvor R5 og R6 har de ovenfor angivne betydninger og X er et halogenatom, fortrinsvis klor, eller en 1-imidazolyl-gruppe. Reaktionen gennemføres i nærværelse af et syrebindende middel, fx en tertiær organisk nitrogenholdig base som fx trimetylamin, triætylamin, pyridin, pikolin eller kollidin, ved en temperatur som kan variere fra stuetemperatur til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Reaktionen kan forløbe både i fravær og i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel. Hvis der anvendes et organisk opløsningsmiddel vælges foretrukne organiske opløsningsmidler blandt benzen, dioxan, tetrahydrofuran eller 1,2-diklorætan. Det er også observeret at den tertiære base også kan tjene som opløsningsmiddel.
Anvendelsen af den tertiære organiske nitrogenholdige base undgås hvis kondensationen gennemføres så man som triazol-forbindelsen anvender salte af en triazol med formlen II med et alkalimetal. Til dette formål behandles en molær mængde af den udvalgte forbindelse med formel II i et vandfrit inaktivt organisk opløsningsmiddel, fx benzen, dioxan eller fortrinsvis tetrahydrofuran, under en inaktiv gasatmosfære, fx nitrogen eller argon, med en ækvimolekylær mængde af et alka-limetalhydrid (suspension i mineralolie) fx natriumhydrid eller kaliumhydrid eller et metalliserende middel såsom butyl-litium eller et grignardreagens. Det således vundne alkalimetalsalt bliver sædvanligvis ikke isoleret men omsættes med en ækvimoleky lær mængde (beregnet ud fra udgangstriazolen) af det 5 ~ c udvalgte acylklorid med formlen R -COX eller R -SO2X, hvor 3 149470 5 6 R , R og X har de ovenfor angivne betydninger. Reaktionen gøres færdig i et tidsrum der varierer fra ca. 2 til ca. 30 timer ved en temperatur som fortrinsvis er stuetemperatur.
Der kan somme tider anvendes en forsigtig opvarmning for at fremskynde acyleringsfremgangsmåden. Denne fremgangsmåde anvendes navnlig når der ønskes forbindelser med formlen I, hvor R er gruppen R -CO, hvor R repræsenterer fenyl, di-(C1_4) alkylamino, eller C^_4 alkoxy.
En hensigtsmæssig måde til fremstilling af forbindel- 5 5 ser med formlen I, hvor R er gruppen R -CO hvor R repræsenterer C1-4 alkyl, eller fenyl, går ud på at man omsætter en triazol med formel II, med et anhydrid med formlen (R^-CO)- O-Y, hvor R5 er C. , alkyl eller fenyl, og hvor Y kan være 5 5 samme gruppe R -CO, hvori R er C1-4 alkyl eller fenyl, eller eventuelt C^_4 alkoxy. I den nuværende praksis bringes en molær mængde af en udvalgt triazol med formlen II i kontakt med en til tre molærækvivalenter af et anhydrid med formlen 5 5 (R -C0)-0-Y hvor R og Y har de angivne betydninger.
Tilstedeværelse af et opløsningsmiddel er ikke strengt nødvendigt og afhænger af de to reaktionspartneres natur.
Når der anvendes et opløsningsmiddel vælges det almindeligvis blandt vandfrie inaktive organiske opløsningsmidler, fx benzen, toluen, metylenklorid, dioxan, tetrahydrofuran eller en blanding deraf. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogepunkt selv om det har vist sig at den også forløber tilfredsstillende ved stuetemperatur. Almindeligvis kræves der fra ca. 2 til ca. 25 timer for at føre reaktionen til ende.
En nyttig metode til fremstilling af forbindelser med 5 5 formel I, hvor R er gruppen R -CO, hvori R er C^_4, alkylamino, feny lamino eller fenylamino hvori fenyIringen kan være substitueret som defineret ovenfor, går ud på at man omsætter triazolforbindelsen med formel II med et alkylisocyanat eller et fenylisocyanat hvori fenylringen også kan være substitueret med 1-3 grupper udvalgt blandt halogen, C^_4 alkyl, C^_4 alkoxy og nitro. Ifølge den nuværende praksis gennemføres reaktionen ved at bringe reaktanterne i kontakt med hinanden i.i det væsentlige ækvimolekylære mængder, om ønsket 149470 4 i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel som fx benzen, meytlenklorid, ætylacetat eller acetonitril, ved en temperatur som ligger mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Reaktionen føres da til ende inden for en periode på mellem ca. 3 og ca. 20 timer.
Man kan som udgangsmateriale eventuelt anvende en 2 triazol med formel 2, der i stedet for R som defineret indeholder en gruppe -CI^-OH; denne gruppe kan blive involveret i den samme acyleringsreaktion som forklaret ovenfor.
2
Herved vindes en forbindelse med formlen I, hvor R er en 5 5 gruppe -C^-O-CO-R , og hvis R acylenngsmidler er en alkylgruppé, vindes der en forbindelse ifølge opfindelsen. Forbindelsen med formel I vundet som beskrevet udvindes ved almindelige fremgangsmåder, som er velkendte inden for den organiske kemis område. Disse fremgangmåder omfatter ind-tørring af reaktionsblandingen, optagelse af remanensen med et passende opløsningsmiddel hvorfra det ønskede slutprodukt krystalliserer. Yderligere rensning ved søjlekromatografi eller omkrystallisation fra et passende opløsningsmiddel kan i visse tilfælde være nødvendigt.
Ifølge det der er kendt fra den kemiske litteratur (se Kubota og Uda, Chem. Pharm. Bull. 23 (5), 955, 1975) kan de 3,5-disubstituerede 1,2,4-triazoler med formel II betragtes som en blanding af to tautomere former, dvs. dem hvori hydrogenatomet er placeret på det ene eller det andet af de to naboliggende nitrogenatomer. Til nummereringsformål i den N-usub-stituerede triazol tilskrives fenylgruppen.
R3 V
5 140670 konventionelt stilling 5 og den anden gruppe , R1
O
stillingen 3. Ved almindelig temperatur er disse former i en tilstand af dynamisk ligevægt, dvs. de skifter hurtigt til hinanden og afhængigt af naturen af substituenterne i 3- og 5-stillingerne kan den ene form være dominerende over den anden. Det vil derfor være klart for enhver fagmand inden for området at ifølge de acyleringsfremgangsmåder der er beskrevet ovenfor kan forbindelserne med formel I, hvor R er forskellig fra hydrogen vindes som enkelte forbindelser hvor kun det ene af de to naboliggende nitrogenatomer har været involveret i acyleringsreaktionen såvel som en blanding af de to mulige isomerer hvori begge de to naboliggende nitrogenatomer har været involveret i acyleringsreaktionen.
Ved nummerering af disse N-substituerede triazoler tilskrives det nitrogenatom som bærer substituenten R konventionelt tallet 1 og det naboliggende nitrogenatom tallet 2. Således tilskrives de kulstofatomer som bærer substituenterne ” O'
R
henholdsvis tallene 3 eller 5, afhængigt af hvilket af de to naboliggende nitrogenatomer der bærer substituenten R. Opnåelsen af enkeltforbindelser eller en blanding af de to mulige isomerer afhænger ikke alene af naturen af forbindelsen med formel II, men også af typen af acyleringsmiddel og reaktionsbetingelserne. Der kan imidlertid ikke fastslås nogen generel regel. I ethvert tilfælde, hvor der vindes en blanding af isomerer som har samme grad af antireproduktiv virkning som enkeltforbindelserne kan denne blanding adskilles i de enkelte komponenter ved hjælp af kendte fysisk-kemiske metoder. Et illusterende eksempel på den måde hvormed en blanding kan op-spaltes i de enkelte komponenter 149470 6 er fraktioneret krystallisation, som er baseret på differentieret opløselighed for komponenterne i et i forvejen udvalgt opløsningsmiddel ved forskellige temperaturer. Hensigtmæssige opløsningsmidler, som med fordel kan anvendes ved denne metode, vælges blandt hexan, ætylacetat, (C^_4) alkylætere, metylenklorid, petroleumsæter eller blandinger deraf. Et yderligere illustrerende eksempel repræsenteres af søjlekromatografi på ikke-sure, pufrede bærestoffer, fx til pH 7 forpufret sili-kagel. Et tredje illustrerende eksempel repræsenteres af præparativ højtryksvæskekromatografi (præparativ HPLC) som gennemføres under anvendelse af passende kolonner, fx silikagel for-estret med oktylsilan eller oktadecylsilan. Andre nærliggende fremgangsmåder som kan anvendes til opspaltning af en blanding af isomerer i de enkelte komponenter ligger inden for rammerne af den foreliggende opfindelse. Acylgruppens stilling på triazolkernen undersøgtes ved studier af NMR (kernemagnetisk resonansspektroskopi). Undersøgelserne var baseret på den iagttagelse at indførelsen af acylgruppen på det ene af de to naboliggende nitrogenatomer i triazolringen var ansvarlig for en variation i den kemiske forskydning (udtrykt i δ-enheder) af protonen eller protonerne bundet til kulstofatomet i grup-2 pen R , som er direkte bundet til benzenringen, i forhold til den kemiske forskydning af det samme proton eller de samme protoner på det samme kulstofatom i den tilsvarende ikke-acyle- rede forbindelse. Idet man erindrer sig betydningerne for grup-2 pen R vil dette eller disse protoner i det følgende blive refereret til som "tolylisk proton" eller "tolyliske protoner" mens variationen i den kemiske forskydning i det følgende vil blive udtrykt med symbolet "Δδ". Nærmere bestemt har det vist sig at indførelsen af acylgruppen på triazolringen i nogle tilfælde forårsagede en diamagnetisk forskydning (forskydning mod lavere δ-værdier, negativ Δδ) for den tolyliske proton eller de tolyliske protoner i forhold til de tilsvarende ikke-' acylerede forbindelser, i andre tilfælde en paramagnetisk forskydning (forskydning mod højere δ-værdier, positiv Δδ).
På grundlag af disse iagttagelser og teoretiske overvejelser vedrørende de steriske og elektroniske virkninger af acylsubstituenten tilskrives de forbindelser som viser en nega- 149470 7 tiv Δδ en struktur; hvori acylgruppen er bundet til det af de to naboliggende nitrogenatomer, som er forbundet med det kulstofatom som bærer substituenten
* V
mens de forbindelser som udviser en positiv Δ6 blev tilskrevet en struktur, hvori acylgruppen er bundet til det andet af de to naboliggende nitrogenatomer. Disse antagelser blev bekræftet ved at undersøge den samme virkning på et par nært strukturelt beslægtede forbindelser, nemlig 4-fenyl-(2-(2-me-tylfenyl)-lH-imidazol med formlen 2½ og l-acetyl-4-fenyl-2-(2-metylfenyl)-lH-imidazol med formlen CB3C%,_, CH3 som så vidt angår den heterocykliske kerne kun afviger fra de her omhandlede forbindelser ved udskiftningen af nitrogenatomet en CH-gruppe. Forbindelserne III og IV fremstilledes i overensstemmelse med konventionelle fremgangsmåder som vil blive illustreret i eksemplerne. Sammenligningen af NMR-spektrene for III og IV fastslog den ovenfor nævnte antagelse, dvs. indførelsen af acetylgruppen i den stilling der er vist i formel IV fremkaldte en negativ Δ6 for protonerne i den understregede metylgruppe i forhold til den ikke-acylerede imidazol med for- 149470 8 mel III. Tager man det ovenfor angivne i betragtning kan man heraf også udlede at forbindelserne med formel I, hvori R er 13 4 hydrogen, R , R og R har de ovenfor angivne betydninger og _2 R er gruppen CH-OR8 i7 7 8 5 hvor R er hydrogen eller metyl og R er gruppen R -CO eller 6 5 6 R -S02, hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, kan eksistere i to tautomere former hvori hydrogenatomet er placeret på det ene eller det andet af de to naboliggende nitrogenatomer i triazolringen. Begge former kan betragtes som en del af den foreliggende opfindelse. Ikke desto mindre vil man af hensyn til nummereringen i de sidstnævnte forbindelser • betragte fenylgruppen
V
som værende i 5-stillingen mens den anden fenylgruppe betragtes som værende i 3-stillingen.
Som nævnt ovenfor har de omhandlede forbindelser en yderst interessant virkning som antireproduktive midler. Nærmere bestemt udviser de en bemærkelsesværdig post-coital-post-implantations-antireproduktiv virkning når de indgives ad forskellige farmakologiske indgiftsveje til forsøgsdyr, fx rotter, hamstere, hunde, aber og bavianer. Desuden er disse hidtil ukendte forbindelsers antifertilitetsvirkning ikke forbundet med andre biologiske virkninger, hvilket normalt er tilfældet med hormonale forbindelser.
Anvendelsen af de hidtil ukendte acyl-lH-1,2,4-triazoler som antireproduktive midler refererer til alle industrielt anvendelige aspekter og handlinger ved denne anvendelse, indbefattet indarbejdningen af de hidtil ukendte forbindelser i antireproduktive praparater. Antireproduktive præparater son indeholder de aktive forbindelser er således et yderligere træk ved den foreliggende opfindelse.
149470 9
Fertilitetsregulering kan sædvanligvis opnås ved et antal metoder ved indgift af hormonale forbindelser. Disse kan involvere inhibering af ægdannelse, ægtransport, befrugtning, implantation af zygoten, resorption af fosteret eller abort.
Kun ved inhibering af ægdannelsen har der udviklet sig en vellykket metode som kan anvendes klinisk. Med de her omhandlede forbindelser kan man nu gå ind på dette problem på en helt ny måde hvor en ikke-hormonal forbindelse kan indgives parenteralt, oralt eller ad intravaginal vej en gang eller flere gange efter behov efter en udeblevet forventet menstruation eller for at fremkalde afslutningen af et mere fremad-skredet svangerskab.
Repræsentative forsøg til fastlæggelse af antifertili-tetsvirkningen gennemførtes med hunner af syrisk guldhamster med en vægt på 100-130 g. Dyrene parredes og tilstedeværelsen af sperma i vagina blev taget som tegn på parring. Den dag, hvor der blev eftervist sperma, blev betragtes som svangerskabets første dag, idet det på ansøgerens laboratorier og hos andre forskere har vist sig at 90-100% af de dyr, der betragtes som parrede på grundlag af at der er eftervist tilstedeværelse af vaginal sperma, er gravide.
Graviditeten blev senere fastslået ved obduktion på grundlag af tilstedeværelseaf fostre eller implantationssteder i livmoderen. Selv hvis et dyr aborterer vil der stadig være fostre eller implantationsar som tegn på at dyret har været gravidt.
De omhandlede forbindelser, som har en høj opløselighed i de almindeligt anvendte farmaceutiske bærestoffer, opløstes i sesamolie indeholdende 20% benzylbenzoat og blev indgivet subkutant i daglige doser på 10 mg/kg i 5 dage begyndende på svangerskabets 4. dag (dag 4-8). Dyrene obduceredes på den 14. svangerskabsdag og livmoderen undersøgtes for tegn på graviditet (implantationssteder, resorberede fostre eller levende foster), blødninger og tegn på abnormaliteter ved livmoderen, placenta eller fostre. En forbindelse blev betragtet som aktiv hvis der var en reduktion af levende fostre på mindst 60% af de behandlede dyr og tilstedeværelse af implantationssteder viser at dyret har været gravidt.
149470 ίο
De omhandlede forbindelser viste sig at være aktive ifølge de ovennævnte kriterier, mens en strukturelt beslægtet forbindelse, nemlig l-metyl-3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-(metylfe-nyl)~lH-l,2,4“triazol med formlen CH, _ JNN-N _
^ ^ Q
SS'CH3 ^CH3 (se eksempel 38 i GB patentskrift nr. 1.351.430) viste sig at være meget mindre aktiv.
De omhandlede forbindelser undersøgtes derpå med hensyn til forholdet mellem dosis og virkning og de tilsvarende ED^q-værdier dvs. 100%s aktivitet (fravær af levende fostre) hos 50% af dyrene, blev også bestemt. Følgende tabel viser ED^^-værdierne for nogle repræsentanter for de her omhandlede forbindelser samt for den ovennævnte kendte forbindelse:
Tabel 1
Forbindelse fremstillet ED50 s.c. hamster ifølge eksempel nr._;_~ _ 1 0,05 2 0,07 3 0,15 5 0,06 6 0,04 7 0,04 8 0,05 9 0,05 10 0,06 11 0,1 13 0,05 14 0,15 15 0,05 16 0,05 149470 11
Tabel 1 (fortsat)
Forbindelse fremstillet ED50 s. c. hamster ifølge eksempel nr. ............
17 0,07 18 0,05 19 0,05 20 0,05 21a 0,05 21b 0,04 22a 0,08 22b 0,08 24 0,04 1-metyl-3-(3-metoxyfenyl)- 5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol >10
De samme kriterier og forsøgsbetingelser som beskrevet ovenfor blev også anvendt da de omhandlede forbindelsers anti-reproduktive virkning bestemtes på andre dyrearter som fx rotter, hunde, aber og bavianer.
Ved repræsentative forsøg behandledes hunrotter af Sprague-Dawley-stammen med en vægt på 200-300 g subkutant med en dosis på 20 mg/kg af den under afprøvning værende forbindelse opløst i sesamolie indeholdende 20% benzylbenzoat i 5 efter hinanden følgende dage startende fra svangerskabets 6. dag. Rotterne aflivedes og obduceredes på den 16. dag og livmoderen undersøgtes som beskrevet ovenfor for hamstere. Også ved dette forsøg fremkaldte de omhandlede forbindelser en reduktion af levende fostre hos mindst 60% af de behandlede rotter. Der blev også opnået gunstige resultater ved at indgive de omhandlede forbindelser ad oral eller vaginal vej. Forsøgene til at fastslå disse egenskaber blev gennemført på hamstere ved at følge samme procedure som beskrevet ovenfor med den naturlige undtagelse at forbindelserne blev indgivet oralt eller intravaginalt i stedet for subkutant.
149470 12
En reduktion af ca. 60% af levende fostre blev iagttaget med en oral dosis på 10 mg/kg. Den oralt EDcn-værdi viste sig at ligge mellem ca. 1 og ca. 5 mg/kg.
Endelig udviser de omhandlede forbindelser en meget lav toxicitet. Således er deres LDgQ-værdier, bestemt ifølge Lichtfield og Wilcoxon i Journ. Pharm. Expt. Ther., 96, 99, 1949, aldrig mindre end 600 mg/kg ved indgift til mus af in-traperitoneal vej.
Den kendsgerning at de omhandlede forbindelser har en fremragende antireproduktiv virkning selv ved oral indgift og at de er meget opløselige i almindelige farmaceutiske bærestoffer repræsenterer uden tvivl yderligere vigtige egenskaber. Eksempelvis betyder den høje opløselighed at forbindelserne let kan absorberes og inkorporeres i passende og mere tolerable injektionsdosisformer som har mindre ulemper end tilsvarende former, hvor den aktive bestanddel suspenderes i bæreren.
På den anden side betyder det at forbindelserne også er aktive ved oral eller intravaginal indgift, at forbindelserne kan indarbejdes i flere acceptable farmaceutiske præparatformer.
De omhandlede forbindelser kan derfor indgives ad forskellige veje: oral, subkutan, intramuskulært eller intravaginal t.
Til oral indgift indarbejdes de omhandlede forbindelser i sådanne former som tabletter, dispergerbare pulvere, kapsler, granulater, sirupper, eliksirer og opløsninger.
Præparaterne til oral anvendelse kan indeholde et eller flere konventionelle adjuvanser som fx sødemidler, farvemidler, belægningsmidler og konserveringsmidler, for at tilvejebringe et elegant og tiltalende præparat. Tabletter kan indeholde den aktive ingrediens blandet med konventionelle, farmaceutisk acceptable excipienser, fx inaktive fortyndingsmidler såsom kalciumkarbonat, natriumkarbonat, laktose og talkum, granuleringsmidler og desintegreringsmidler, som fx stivelse, algininsyre og natriumkarboxymetylcellulose, bindemidler fx stivelse, gelatine, gummi arabikum og polyvinylpyrrolidon og smøremidler, fx magniumstearat, stearinsyre og talkum.
Sirupper, eliksirer og opløsninger formuleres på kendt måde. Sammen med den aktive forbindelse kan de indeholde sus- 149470 13 penderingsmidler, som fx metylcellulose, hydroxyætylcellulose, tragakant og natriumalginat, befugtningsmidler, fx lecithin, polyoxyæty1enstearater og polyoxyætylensorbitanmonooleat, og de almindelige konserveringsmidler, sødemidler og forpuf-ringsmidler. En kapsel eller en tablet kan indeholde den aktive ingrediens alene eller blandet med et inaktivt fast fortyndingsmiddel, som fx kalciumkarbonat, kalciumfosfat og kaolin.
Foruden den orale vej kan der også benyttes andre nyttige indgiftsveje for de omhandlede forbindelser som fx subkutan indgift eller intramuskulsr indgift.
Til dette formål indarbejdes den aktive ingrediens i injicerbare dosisformer. Sådanne præparater formuleres i overensstemmelse med kendt teknik og kan indeholde passende dispergeringsmidler eller befugtningsmidler og suspenderingsmidler eller forpufringsmidler som er de samme som eller svarer til dem der er nævnt ovenfor.
Sesamolie, benzylalkohol, benzylbenzoat, jordnøddeolie og blandinger deraf kan også hensigtsmæssigt anvendes som ve-hicler. Et vaginalindlæg kan også indeholde den aktive ingrediens blandet med almindelige bærestoffer, fx gelatine, adi-pinsyre, natriumbikarbonat, 1aktose og analoge bærestoffer.
De omhandlede forbindelser kan også indgives i form af deres ikke giftige, farmakologisk acceptable syreadditionssalte. Sådanne salte har samme virkningsgrad som den frie base.
Den anvendte dosis af den aktive ingrediens til inhibe-ring af reproduktionen kan variere inden for vide grænser, afhængigt af forbindelsens natur.
Almindeligvis opnås der gode resultater når forbindelser med den ovenfor viste formel I indgives som en enkelt dosis på fra 0,1-25 mg/kg intramuskulært eller i flere doser (i fra 5-10 dage) på 0,5-25 mg/kg oralt eller intravaginalt. De do-sisformer som er nyttige til dette formål indeholder almindeligvis fra ca. 10 til ca. 600 mg af den aktive ingrediens blandet med et fast eller flydende farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel.
149470 14 Følgende eksempler belyser fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede forbindelser og beskriver i detaljer nogle eksempler på de omhandlede forbindelser. I eksemplerne angives også Δδ for hver forbindelse hvori R er forskellig fra hydrogen. Som angivet ovenfor er denne parameter indicerende for placeringen af gruppen R på de to nabostillede nitrogenatomer i triazolringen. Udbytter er beregnet ud fra udgangstriazolen, Δδ-værdierne er udtrykt i ppm (dele pr. million).
Eksempel 1 l-Acetyl-3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol En opløsning af 0,8 g (0,003 mol) 3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol og 3 ml (0,00317 mol) eddikesyreanhydrid opvarmedes i 2 timer på et varmt vandbad.
Efter afdampning af overskudet af anhydridet ved destillation under vakuum blev den vundne remanens optaget i en blanding af diisopropylæter og petroleumsæter. Efter henstand natten over dannedes der et bundfald som opsamledes ved filtrering. Udbytte: 0,72 g (78%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 107-110°C. Δδ = -0,26.
Eksempel 2-7 · Følgende forbindelser fremstilledes i overensstemmelse med samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 2 l-Propionyl-3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol fremstilledes ud fra 3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol og propionsyreanhydrid. Udbytte 40%, smp.
84-86°C (fra diætylæter/petroleumsæter), Δδ = -0,26.
15 149470
Eksempel 3 1-(2/2-Dimetylpropionyl)-3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-me-tylfenyl)-lH-l,2,4-triazol fremstilledes ud fra 3-(3-metoxy-fenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2/4-triazol og 2,2-dimetylpropion-syreanhydrid. Udbytte 20%, forbindelsen er en ikke-destillerr bar olie, Δδ = -0,29.
Eksempel 4 1-Acety1-3-' (4-fluorfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1Ή-1,2,4-triazol fremstilledes ud fra 3-(4-fluorfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol og eddikesyreanhydrid. Udbytte 81%, smp.
118-120°C (fra t-butyl-metylæter), Δδ = -0,25.
Eksempel 5 1-Acety1-5-(4-klor-2-metylf enyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1H- 1.2.4- triazol fremstilledes ud fra 5-(4-klor-2-metylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-lH-l,2,4-triazol og eddikesyreanhydrid. Udbytte 50%, smp. 101-103°C (fra diætylæter/petroleumsæter), Δδ = -0,28.
Eksempel 6 l-Acetyl-5- (2-aetylf enyl) -3- (3-metOxyfenyl·) -1H-1,2,4-triazol fremstilledes ud fra 5-(2-ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-lH-l,2,4-triazol og eddikesyreanhydrid. Udbytte 68%, smp.
60-64°C (fra petroleumsæter), Δδ = -0,31.
Eksempel 7 l-Acetyl-5-(2-acetoxymetylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1H- 1.2.4- triazol fremstilledes ud fra 5-(2-hydroxymetylfenyl)- 3-(3-metoxyfenyl)-lH-l,2,4-triazol og eddikesyreanhydrid. Udbytte 60%, smp. 108-110°C (fra t-butylmetylæter), Δδ = -0,37.
Eksempel δ 16 149470 l-Karbæfcoxy-5 - (2-ætylf enyl) -3- (3-metoxyf enyl) -1H-1,2,4-triazol Til en opløsning af 5,58 g (0,02 mol) 5-(2-ætylfenyl)- 3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol i 50 ml vandfri tetrahydro-furan sattes 0,66 g (0,02 mol) af en 80%s oliesuspension af natriumhydrid. Efter at hydrogenudviklingen var ophørt tilsattes der dråbevis under omrøring en opløsning af 2 ml (0,02 mol) ætylklorkarbonat i 20 ml vandfri tetrahydrofuran og temperaturen holdtes på 15-20°C. Omrøringen fortsattes i 2 1/2 time og efter tilsætning af 200 ml vandfri diætylæter filtreredes reaktionsblandingen under vakuum og filtratet bragtes til pH 3 ved hjælp af hydrogenklorid. En lille mængde uomsat udgangs-triazol som var bundfældet som hydrokloridet filtreredes under vakuum og der sattes fast natriumbikarbonat til filtratet og den resulterende blanding omrørtes i 5 minutter. Efter fra-filtrering af uorganiske salte koncentreredes opløsningen til ca. 30 ml og holdtes natten over ved ca. -10°C. Der vandtes 3,65 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp.
80-82°C, Δδ = -0,30.
Eksempel 9-12 Følgende forbindelser fremstilledes i overensstemmelse med den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 8.
Eksempel 9 l-Karbometoxy-5-(2-ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1H- 1.2.4- triazol fremstilledes ud fra 5-(2-ætylfenyl-3-(3-metoxyfenyl )-lH-l,2,4-triazol og metylklorkarbonat. Udbytte 50%, smp. 95-97°C (fra petroleumsæter), Δδ = -0,28.
Eksempel 10 l-Karbætoxy-3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H- 1.2.4- triazol fremstilledes ud fra 3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol og ætylklorkarbonat. Udbytte 60%,
Smp 77-81°C (fra petroleumsæter), Δδ = -0,23.
17 149470
Eksempel 11 1-Benzoyl-3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H- 1.2.4- triazol fremstilledes ud fra 3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-me-tylfenyl)-lH-l/2/4-triazol og benzoylklorid. Udbytte 40%, smp. 62-65°C (fra diætylæter/petroleumsæter), Δδ = -0,18.
Eksempel 12 l-Diætylkarbamoyl-3-(3-metoxyfenyl)-5-(4-metoxy-2-metyl-fenyl)-lH-l,2,4-triazol fremstilledes ud fra 3-(3-metoxyfenyl)-5-(4-metoxy-2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol og diætylkarbamoyl-klorid. Udbytte 50%, smp. 58-62°C (fra diætylæter/petroleums-æter), Δδ = -0,20.
Eksempel 13 3- (3-Metoxyfenyl) -5- (2-metylfenyl) -1-fenylkarbamoyl-lH-1,2,4- triazol '_' ___________________
En opløsning af 0,53 g (0,002 mol) 3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol og 0,22 ml (0,002 mol) fenylisocyanat i 5 ml acetonitril omrørtes i 7 timer ved stuetemperatur og derefter henstod opløsningen natten over. Opløsningsmidlet afdampedes og den vundne remanens blev først optaget i hexan hvorefter den flydende og den faste fase adskiltes ved dekantering og der omkrystalliseredes fra acetonitril. Udbytte: 0,25 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 123-125°C, Δδ « -0,18.
Eksempel 14-20 Følgende forbindelser fremstilledes i overensstemmelse med den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 13.
Eksempel 14 l-Ætylkarbamoyl-3-(3-metoxyfeny1-5-(2-metylfenyl)-1H- 1.2.4- triazol fremstilledes ud fra 3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylf enyl) -1H-1,2, 4-triazol og ætylisocyanat. Udbytte 80%, smp. 117-119°C (fra diætylæter/petroleumsæter), Δδ = -0,22.
Eksempel 15 U9470 18 5-(2-gtylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoy1-1H- 1.2.4- tria2ol fremstilledes ud fra 5-(2-ætylfenyl)-3-(3-metoxy-fenyl)-1H-1,2,4-triazol og metylisocyanat. Udbytte 60%, smp. 107-108°C (fra diætylæter/petroleumsæter), Δδ = -0,31.
Eksempel 16 5-(2-Ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1-fenylkarbamoy1-1H- 1.2.4- triazol fremstilledes ud fra 5-(2-ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl )-lH-l,2,4-tria2ol og fenylisocyanat. Udbytte 76%, smp. 99-100°C (fra diætylæter), Δδ = -0,20.
Eksempel 17 5-(2-Ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1-(4-metoxyfenylkarbamoy 1) -1H-1,2,4-triazol fremstilledes ud fra 5-(2-ætylfenyl)- 3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol og 4-metoxyfenylisocyanat. Udbytte 57%, smp. 114-115°C (fra diætylæter), Δδ = -0,20.
Eksempel 18 1- (2-Klorfenylkarbamoyi) -5- (2-ætylf exiyl-3- (3-metoxyfe-nyl) -1H-1,2,4-triazol fremstilledes ud fra 5-(2-ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol og 2-klorfenylisocyanat. Udbytte 87%, smp. 127-129°C (fra acetonitril), Δδ = -0,20.
Eksempel 19 1-(4-Klorfenylkarbamoy1)-5-(2-ætylfenyl)-3-(3-metoxy-fenyl)-1H-1,2,4-triazol fremstilledes ud fra 5-(2-ætylfenyl)- 3-(3-metoxyfenyl)-lH-l,2,4-triazol og 4-klorfenylisocyanat.
Udbytte 90%, smp. 133-135°C (fra acetonitril), Δδ = -0,29.
Eksempel 20 5-(2-Ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-i-(4-nitrofenyl)-karbamoyl-lH-l·,2,4-triazol fremstilledes ud fra 5-(2-ætylfenyl) -3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol og 4-nitrofenylisocya- 149470 19 nat. Udbytte 40%, smp. 141-142°C (fra acetonitril), Δδ = -0/18. Eksempel 21 5-(2-Ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl)-lH-l,2,4-triazol og 3-(2-ætylfenyl)-5-(3-metoxyfenyl)-1-(4-metylfenyikarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol a) Til en opløsning af 5 g (0,018 mol) 5-(2-ætylfenyl)- 3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol i 50 ml vandfri acetonitril sattes 2,25 ml (0,018 mol) 4-metylfenylisocyanat. Den resulterende blanding holdtes i mørke i 18 timer hvorpå det dannede faste stof udvandtes ved filtrering og modervæskerne blev bragt til tørhed under vakuum ved stuetemperatur. Den vundne remanens blev optaget i 20 ml diætylæter, blandingen filtre-redes og det faste stof på filteret opsamledes sammen med det faste stof som vandtes ved den første filtrering. Der vandtes 5,9 g (80%) 5-(2-ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl) -1H-1, 2, 4-triazol med smp. 141-142°C (fra acetonitril) , Δδ = -0,24.
b) Fra de æteriske modervæsker som vandtes ved den anden filtrering udskilte der sig et fast produkt som opsamledes ved filtrering under vakuum. Der vandtes 0,53 g (7%) 3-(2-ætylfenyl)-5-(3-metoxyfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl)-1H- 1,2,4-triazol med smp. 95-96°C (fra diætylæter), Δδ = +0,30.
Eksempel 22-23 Følgende par isomerer vandtes ved anvendelse af samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 21.
Eksempel 22 3-(3-Metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyi)-1-(4-metylfenylkarbamoyl )-lH-l, 2, 4-triazol og 5-(3-metoxyfenyl)-3-(2-metylfenyl)- 1-(4-metylfenylkarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol fremstilledes ud fra 3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol og 4-metylfenylisocyanat.
149470 20 a) Odbytte af 3-(3-metoxyfeny1)-5-(2-metylfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol: 75%, smp. 140-141°C (fra acetonitril), Δδ = -0,16.
b) Udbytte af 5-(3-metoxyfenyl)-3-(2-metylfenyl)-l(4- metylfenylkarbamoyl)-lH-l,2,4-triazol: 8%, smp. 92-94°C (fra diætylaster), Δδ = +0,28.
Eksempel 23 3-(4-Klorfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl) -1H-1, 2, 4-triazol og 5-(4-klorfenyl)-3-(2-metylfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol fremstilledes ud fra 3-(4-klorfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol og 4-metyl-fenylisocyanat.
a) Udbytte af 3-(4-klorfenyl)-5-(2-metylfenyl)-l-(4-metyl- fenylkarbamoyl)-lH-l,2,4-triazol: 20%, smp. 134-135°C (fra acetonitril), Δδ = -0,23.
b) Udbytte af 5-(4-klorfenyl)-3-(2-metylfenyl)-1-(4- metylfenylkarbamoyl)-lH-l,2,4-triazol: 25%, smp. 132-134°C (fra acetonitril), Δδ = +0,22.
Eksempel 24 5-(2-Acetoxymetylfenyl)-3-(3-metoxyfeny1)-1H-1,2,4-triazol
Til en opløsning af 0,44 g (0,0012 mol) af den ifølge eksempel 7 fremstillede forbindelse i 10 ml dioxan sattes ved stuetemperatur 10 ml af en 4%s opløsning af natriumbikarbonat (0,0024 mol). Der omrørtes forsigtigt i ca. 3 timer hvorefter blandingen fik lov til at stå, stadig ved stuetemperatur, i 15 timer. Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved destillation under vakuum vandtes en remanens, som ekstraheredes 3 gange med diætylaster. Efter tørring over natriumsulfat og afdampning af opløsningsmidlet vandtes en remanens som omkrystalliseredes fra hexan/diætylaster. Udbytte 0,254 g (65%), smp. 83-87°C.
Eksempel 25 21 149470 5-(2-Ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl)- lH-l,2,4-triazol......... ‘ _
En 10 ml kolbe indeholdende 0,1 g (0,000248 mol) 3-(2-ætylfenyl)-5-(3-metoxyfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl)-1H- 1,2,4-triazol (Δδ = +0,30) under en argonatmosfære nedsænkedes i et oliebad ved en temperatur på 100°C. Produktet smeltede og blev atter fast på ca. 1 minut. Efter afkøling tri-tureredes det vundne produkt med en lille mængde diætylæter og udvandtes ved filtrering under vakuum. Udbytte: 0,095 g (95%) af den i overskriften angivne forbindelse med Δδ = -0,24, smp. 141-142°C (fra acetonitril).
Eksempel 26
En hætteflaske til injektionsbrug fremstilledes ud fra l-acetyl-3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol 30 mg benzylbenzoat 220 mg sesamolie efter behov til 2 ml
Eksempel 27
En hætteflaske til injektionsbrug fremstilledes ud fra l-acetyl-5-(2-ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-lH-l,2,4-triazol 30 mg benzylalkohol 100 mg jordnøddeolie efter behov til 2 ml
Eksempel 28
En hætteflaske til injektionsbrug fremstilledes ud fra 149470 22 3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1-fenyl-karbamoyl-lH-l,2,4-:triazol 20 mg benzylalkohol 80 mg ricinusolie efter behov til 2 ml
Eksempel 29
En sukkerbelagt tablet fremstilledes ud fra 1-(2-klorfenylkarbamoyl)-5-(2-ætylfenyl)- 3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol 100 mg natriumkarboxymetylcellulose 5 mg magniumstearat 5 mg gelatine 10 rag stivelse 10 mg sakkarose 25 mg
Gummiarabikum, laktose, titandioxyd, aluminiumlak ifølge konventionelle metoder.
Eksempel 30
En kapsel fremstilles ud fra 3-(2-ætylfenyl)-5-(3-metoxyfenyl)-1- (4-metylfenylkarbamoyl)-lH-l,2,4-triazol 60 mg talkum 5 mg laktose 5 mg natriumkarboxymetylcellulose 5 mg stivelse efter behov til 150 mg
Eksempel 31 ·· .
En tablet fremstilles ud fra 5-(2-acetoxymetylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol 100 mg
Levilite 100 mg stivelse 80 mg magniumstearat 10 mg
Fremstilling af de som udgangsforbindelser anvendte 3,5-disubstituerede lH-l,2,4-triazoler.
149470 23 A) 3-(3-Metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol
En blanding af 3,0 g (0,02 mol) 2-metyl-benzoesyrehy-drazid og 4,83 g (0,027 mol) 3-metoxybenzimidinsyreætylester opvarmedes på et oliebad under omrøring i ca. 20 timer idet oliebadets temperatur holdtes på ca. 125°C. Efter afkøling blev reaktionsmassen optaget i 100 ml diætylæter og den vund-ne æteropløsning blev først ekstraheret med 50 ml 5%s vandigt natriumhydroxyd og derpå 2 gange med 30 ml vand. De vandige ekstrakter og den alkaliske ekstrakt forenedes, behandledes med trækul til fjernelse af enhver urenhed og filtreredes på "Celite" ®. Filtratet bragtes til pH 7 ved tilsætning under omrøring af 10%s vandigt saltsyre hvorved der udskilte sig et olieagtigt stof, hvilket stof ekstraheredes med diætylæter.
Efter tørring over natriumsulfat afdampedes æteren under vakuum og den vundne remanens omkrystalliseredes fra diisopropyl-æter/hexan. Udbytte 3,15 g, smp. 100-102°C.
Følgende som udgangsmateriale anvendte 3,5-disubstituerede lH-l,2,4-triazoler fremstilledes ifølge den metode der er beskrevet ovenfor.
B) 3-(4-Fluorfeny1)-5-'(2-metylfenyl·)-1H-T,2,4-triazol
Smp. 119-121°C (fra hexan/diisopropylæter).
C) 3- (4-Klorfenylj-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol
Smp. 150-151°C (fra diisopropylæter).
D) 5-(2-Ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-lH-i,2,4-triazol
Smp. 175-177°C (fra ætanol/diætylæter).
E) 5-(4-Metoxy-2-metylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol
Smp. 121-122°C (fra ætanol/diætylæter).
F) 5-(4-Klor-2-metylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol
Smp. 137-138°C (fra ætanol/diætylæter).
Claims (2)
149470 1. 1H-1,2,4-Triazolderivater til anvendelse som an-tireproduktive midler, kendetegnet ved at de har den almene formel R ._. N ——N _ R1 \2 hvor R kan være bundet til det ene af de to naboliggende nitrogenatomer og betegner hydrogen, en gruppe R^-CO hvor R~* er C1-4 alkyl, C1#_4 alkoxy, fenyl, C1-4 alkylamino, di— (C-L_4) alkylamino, fenylamino hvori fenylringen eventuelt er substitueret med 1-3 grupper der uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt halogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy og nitro; en gruppe R^-SC^ hvor R^ betegner C-^_4 alkyl, fenyl, fenyl substitueret med en gruppe udvalgt blandt C^_4 alkyl og C^_4 alkoxy; eller fenacetyl; R^- betegner C-, . alkyl, C, , alkoxy eller halogen; 2 x 4 R betegner C^_4 alkyl eller en gruppe -CI^-O-CO-R hvor r4 betegner C,_4 alkyl; og 3 x 4 R betegner hydrogen, halogen, C^_4 alkyl eller C^_4 alkoxy; O O 2 dog således at når R repræsenterer hydrogen skal R 4 4 •være en gruppe -CH2“0-CO-R med ovennævnte betydning af R ; eller udgøres af salte deraf med farmakologisk acceptable syrer.
2. 1H-1,2,4-Triazolderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved at det er 1-acety1-3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol, 1-acety1-5-(2-ætylfenyl)-3-(3-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol, 3-(3-metoxyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1-fenylkarbamoyl-lH-l,2,4-triazol,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7842417 | 1978-10-30 | ||
| GB7842417 | 1978-10-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK456779A DK456779A (da) | 1980-05-01 |
| DK149470B true DK149470B (da) | 1986-06-23 |
| DK149470C DK149470C (da) | 1987-01-12 |
Family
ID=10500683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK456779A DK149470C (da) | 1978-10-30 | 1979-10-29 | 1h-1,2,4-triazolderivater til anvendelse som antireproduktive midler, reproduktionsmodvirkende praeparat indeholdende en saadan forbindelse og anvendelse af forbindelserne til modvirkning af formering af varmblodede dyr |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4459302A (da) |
| JP (1) | JPS5562075A (da) |
| KR (1) | KR830002837B1 (da) |
| AT (1) | AT368754B (da) |
| AU (1) | AU533727B2 (da) |
| BE (1) | BE879732A (da) |
| CA (1) | CA1116610A (da) |
| CH (1) | CH642953A5 (da) |
| DE (1) | DE2943326A1 (da) |
| DK (1) | DK149470C (da) |
| ES (1) | ES485492A1 (da) |
| FI (1) | FI64151C (da) |
| FR (1) | FR2440364A1 (da) |
| GB (1) | GB2039887B (da) |
| GR (1) | GR69857B (da) |
| HK (1) | HK37183A (da) |
| IE (1) | IE49626B1 (da) |
| IL (1) | IL58520A (da) |
| IT (1) | IT1196401B (da) |
| LU (1) | LU81832A1 (da) |
| NL (1) | NL7907913A (da) |
| NO (1) | NO155134C (da) |
| NZ (1) | NZ191959A (da) |
| PH (1) | PH15419A (da) |
| PT (1) | PT70387A (da) |
| SE (1) | SE445453B (da) |
| YU (1) | YU265079A (da) |
| ZA (1) | ZA795798B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4888350A (en) * | 1978-10-30 | 1989-12-19 | Gruppo Lepetit S.P.A. | New acyl-1H-1,2,4-triazole derivatives |
| AU557034B2 (en) * | 1981-10-20 | 1986-12-04 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 3,5-diphenyl-1h-1,2,4-trazoles with contragestational |
| IT1292091B1 (it) * | 1997-06-05 | 1999-01-25 | Geange Ltd | Derivati eterociclici aromatici azotati,procedimento per la loro preparazione e loro impiego come antigestativi,immunosoppressori e |
| IT1292092B1 (it) | 1997-06-05 | 1999-01-25 | Geange Ltd | Impiego di derivati eterociclici aromatici azotati nel trattamento topico di affezioni di tessuti epiteliali |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3308131A (en) * | 1962-12-06 | 1967-03-07 | Du Pont | Tertiary carbamyl triazoles |
| SU508198A3 (ru) * | 1971-07-22 | 1976-03-25 | Группо Лепетит С.П.А. (Фирма) | Способ получени производных 1,2,4-триазола |
| US4154841A (en) * | 1977-08-18 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antiinflammatory 1-acyl-3(5)-alkyl-5(3)-phenyl-1,2,4-triazoles |
-
1979
- 1979-10-16 FI FI793216A patent/FI64151C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 GR GR60317A patent/GR69857B/el unknown
- 1979-10-22 IL IL58520A patent/IL58520A/xx unknown
- 1979-10-23 AU AU52053/79A patent/AU533727B2/en not_active Ceased
- 1979-10-23 US US06/087,375 patent/US4459302A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-10-26 PH PH23219A patent/PH15419A/en unknown
- 1979-10-26 IE IE2068/79A patent/IE49626B1/en unknown
- 1979-10-26 DE DE19792943326 patent/DE2943326A1/de active Granted
- 1979-10-29 CH CH967379A patent/CH642953A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-29 JP JP13971179A patent/JPS5562075A/ja active Granted
- 1979-10-29 SE SE7908940A patent/SE445453B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-29 ES ES485492A patent/ES485492A1/es not_active Expired
- 1979-10-29 DK DK456779A patent/DK149470C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-29 PT PT70387A patent/PT70387A/pt unknown
- 1979-10-29 NO NO793477A patent/NO155134C/no unknown
- 1979-10-29 NZ NZ191959A patent/NZ191959A/xx unknown
- 1979-10-29 NL NL7907913A patent/NL7907913A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-10-29 LU LU81832A patent/LU81832A1/fr unknown
- 1979-10-29 GB GB7937385A patent/GB2039887B/en not_active Expired
- 1979-10-29 ZA ZA00795798A patent/ZA795798B/xx unknown
- 1979-10-29 IT IT26867/79A patent/IT1196401B/it active
- 1979-10-29 AT AT0697279A patent/AT368754B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-30 FR FR7926903A patent/FR2440364A1/fr active Granted
- 1979-10-30 KR KR1019790003796A patent/KR830002837B1/ko not_active Expired
- 1979-10-30 BE BE0/197897A patent/BE879732A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-30 YU YU02650/79A patent/YU265079A/xx unknown
- 1979-10-30 CA CA000338699A patent/CA1116610A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-09-21 HK HK371/83A patent/HK37183A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0257850B1 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| US4301163A (en) | Amino-ether oxides and use thereof in therapy | |
| EP0264883A2 (en) | Substituted pyridine derivatives | |
| EP0304330A1 (en) | Carbamoylpyrrolidone derivatives, their use and preparation | |
| EP0454330A1 (en) | Benzimidazolinone derivatives | |
| US4404384A (en) | O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines | |
| US4659726A (en) | Novel 4,5-Bis (4-methoxyphenyl)-2-(pyrrol-2-yl) thiazoles and pharmaceutical composition containing the same | |
| CA2256013C (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| CA1223597A (en) | 2-imino-pyrrolidines, process for their preparation, and therapeutic compositions containing same | |
| DK149470B (da) | 1h-1,2,4-triazolderivater til anvendelse som antireproduktive midler, reproduktionsmodvirkende praeparat indeholdende en saadan forbindelse og anvendelse af forbindelserne til modvirkning af formering af varmblodede dyr | |
| EP0299407B1 (en) | 1h-pyrazole-1-alkanamides and preparation useful as antiarrhythmic agents | |
| RU1814643C (ru) | Усовершенствованный способ получени производных карбамата или мочевины | |
| DK149469B (da) | 3,5-disubstitueret 1h-1,2,4-triazolderivat til anvendelse som antireproduktivt middel | |
| US4888350A (en) | New acyl-1H-1,2,4-triazole derivatives | |
| EP0033214A2 (en) | Process for preparing therapeutically active triazoles | |
| EP0329691B1 (en) | Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones | |
| HUT54125A (en) | Process for producing triazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CA1181406A (en) | 3,5-diphenyl-h-1,2,4-triazoles with contragestational activity, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation | |
| US3247202A (en) | 3-hydrocarbon-4-aminoalkylene-5-mono-carbocyclic aryl-1, 2, 4-triazoles | |
| FI80685C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av dihydroaryloxialkylamino-1,2,4-triazolderivat. | |
| JPH02286663A (ja) | アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法 | |
| EP0030835B1 (en) | Derivatives of 2-substituted-6-phenyl-3(2h)pyridazinone, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2725989A1 (fr) | Nouvelles 2-(1-(omega-phenoxyalcoylpiperidin-4-yl) aminomethylene)-2h-benzofuran-3-ones substituees, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| SU791232A3 (ru) | Способ получени производных 2- ариламино-2-имидазолина | |
| US4526983A (en) | Process for preparing optically active imidazolylpropanol compounds, and intermediate therein |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |