FI64151C - Nya vid foedelsekontroll av daeggdjur anvaendbara 1h-1,2,4-triatzolderivat - Google Patents
Nya vid foedelsekontroll av daeggdjur anvaendbara 1h-1,2,4-triatzolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI64151C FI64151C FI793216A FI793216A FI64151C FI 64151 C FI64151 C FI 64151C FI 793216 A FI793216 A FI 793216A FI 793216 A FI793216 A FI 793216A FI 64151 C FI64151 C FI 64151C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- group
- alkoxy
- triazole
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 99
- -1 2-ethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 46
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 1h-1,2,4-triazole Chemical class [13CH]=1[15N]=[13CH][15NH][15N]=1 NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 0.000 claims description 5
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- UHSJLXGCWNKHTI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C2=NN(C(C=3C(=CC=CC=3)C)=N2)C(C)=O)=C1 UHSJLXGCWNKHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- XAEPZYWJGXHETK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-n-phenyl-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(C2=NN(C(C=3C(=CC=CC=3)C)=N2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 XAEPZYWJGXHETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZTMGUOTZGLOBSR-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(3-methoxyphenyl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]phenyl]methyl acetate Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C(=CC=CC=2)COC(C)=O)=C1 ZTMGUOTZGLOBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- DYZNMUGQXBJYEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]ethanone Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=C(OC)C=CC=2)=NN1C(C)=O DYZNMUGQXBJYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- YMBDJZXDDKXBKT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-n-(4-methylphenyl)-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=NN(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)C(C=2C=C(OC)C=CC=2)=N1 YMBDJZXDDKXBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QENLJIHICRTGFW-UHFFFAOYSA-N N-(2-chlorophenyl)-5-(2-ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)NC(=O)N1N=C(N=C1C1=C(C=CC=C1)CC)C1=CC(=CC=C1)OC QENLJIHICRTGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 4
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- GXCZZAKPGMYPDJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=C(OC)C=CC=2)=NN1 GXCZZAKPGMYPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQLRXJMBJSPODX-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1C2=CC(=NN2)C3=CC(=CC=C3)OC Chemical compound CC1=CC=CC=C1C2=CC(=NN2)C3=CC(=CC=C3)OC RQLRXJMBJSPODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000009628 Fetal Resorption Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical group [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYINMXBROZVLT-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-diphenyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1N=C(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 LOYINMXBROZVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLNYLLIAPDNHCA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-2H-triazol-1-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)N1NN(C=C1C1=C(C=CC=C1)C)C1=CC(=CC=C1)OC NLNYLLIAPDNHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYTLLQJZGCQCLR-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-methylphenyl)-3-phenyl-1,2,4-triazol-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1N=C(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=C(C)C=C1 NYTLLQJZGCQCLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=O NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUVCZZADQDCIEQ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N=C=O SUVCZZADQDCIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBKHEKKCJIXIFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)-1-phenylimidazole Chemical compound Cc1ccccc1-c1nccn1-c1ccccc1 CBKHEKKCJIXIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQAONQLFGHGEQA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)-5-phenyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1 HQAONQLFGHGEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJWYYSVOSNWCCE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl hypofluorite Chemical compound COCCOF OJWYYSVOSNWCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLPDBPGNFRRABU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenecarboximidamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=N GLPDBPGNFRRABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAPZODKEKSHKFS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylphenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(4-methylphenyl)-1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical compound C(C)C1=C(C=CC=C1)C1=NN(C(=N1)C1=C(C=CC=C1)OC)C(NC1=CC=C(C=C1)C)=O NAPZODKEKSHKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWAMHAADNHBVOK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 JWAMHAADNHBVOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBQVORYICVDOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-(2-methylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1 AOBQVORYICVDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFPAVAXUTBXIAH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-5-(2-methylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1 YFPAVAXUTBXIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 4-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZDPLNMTTOMXIE-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1C2=CC(=NN2)C3=CC(=CC=C3)OC Chemical compound CC(=O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1C2=CC(=NN2)C3=CC(=CC=C3)OC JZDPLNMTTOMXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTRHDFASIDPNC-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=O)O)C=CC=C1.NN Chemical compound CC1=C(C(=O)O)C=CC=C1.NN MOTRHDFASIDPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGORJZWVLZMVQB-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)Cl)C2=CC(=NN2C(=O)C)C3=CC(=CC=C3)OC Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)Cl)C2=CC(=NN2C(=O)C)C3=CC(=CC=C3)OC NGORJZWVLZMVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKTGHEKJRZDEJC-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1C2=CC(=NN2C(=O)NC3=CC=CC=C3)C4=CC(=CC=C4)OC Chemical compound CC1=CC=CC=C1C2=CC(=NN2C(=O)NC3=CC=CC=C3)C4=CC(=CC=C4)OC LKTGHEKJRZDEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXXQRADYHXPCE-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC=CC=C1C2=CC(=NN2)C3=CC(=CC=C3)OC Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C2=CC(=NN2)C3=CC(=CC=C3)OC APXXQRADYHXPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKKUUWEIUZDHT-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC=CC=C1C2=CC(=NN2C(=O)C)C3=CC(=CC=C3)OC Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C2=CC(=NN2C(=O)C)C3=CC(=CC=C3)OC YIKKUUWEIUZDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMOQLNJDIHZCLD-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC=CC=C1C2=CC(=NN2C(=O)OCC)C3=CC(=CC=C3)OC Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C2=CC(=NN2C(=O)OCC)C3=CC(=CC=C3)OC AMOQLNJDIHZCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMIOQYMCVHWDGA-UHFFFAOYSA-N CCNC(=O)N1C(=CC(=N1)C2=CC(=CC=C2)OC)C3=CC=CC=C3C Chemical compound CCNC(=O)N1C(=CC(=N1)C2=CC(=CC=C2)OC)C3=CC=CC=C3C MMIOQYMCVHWDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPXZNVDENGJFSV-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)N1C(=CC(=N1)C2=CC(=CC=C2)OC)C3=CC=CC=C3C Chemical compound CCOC(=O)N1C(=CC(=N1)C2=CC(=CC=C2)OC)C3=CC=CC=C3C VPXZNVDENGJFSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLXDTJGAVNCQPX-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC(=C1)C2=NNC(=C2)C3=CC=CC=C3CO Chemical compound COC1=CC=CC(=C1)C2=NNC(=C2)C3=CC=CC=C3CO CLXDTJGAVNCQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 241000046963 Mesocricetus raddei Species 0.000 description 1
- 241001602730 Monza Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005292 diamagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- GWXKHVMSWNRLNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methoxybenzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=CC(OC)=C1 GWXKHVMSWNRLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPLYNRPOIZEADP-UHFFFAOYSA-N octylsilane Chemical compound CCCCCCCC[SiH3] FPLYNRPOIZEADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ΓβΙ ^KUULUTUSjULKAISU c Α Λ Vi Λ Ma (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 64151 • gW C (45) ^ 3 ^ ^ (SI) K».ik.^iBt.ci.3 C O? D 249/08 SUOMI —FINLAND (2.1) P«™«ih»k«nui —P*t*r**n«6knln| 793216 (22) Hik«mIspUvi — AnaSknlnp(U| l6.10.79 (Fl) (23) AlkupilYl—Glki(h«c*di| l6.10.79 (41) Tullut JulklMksI — Bllvlt offtntllg 01.05.80
Patentti- ja rekirterlhalHtui m Niht4vikflpMOn je kuuU|u[kltoin
Patent· och registerctyrelaen Ansökan utlagd och utUkrifMn publkerad 30.06.o3 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkeut—Bogtrd prlorltM 30.10.78
Englanti-England(GB) U2U17/78 (71) Gruppo Lepetit S.p.A., via Durando, 38, 20158 Milano, Italia-Italien(lT) (72) Amedeo Qnodei-Sale, Voghera (Pavia), Pietro Consonni, Milano,
Giulio Galliani, Monza (Milano), Italia-Italien(lT) (r[h) Munsterhielm Ky Kb (5U) Uusia, nisäkkäiden syntyvyyden säännöstelyssä käyttökelpoisia 1H-1,2,1*--triatsolijohdannaisia - Nya, vid födelsekontroll av däggdjur användbara 1H-1,2 /+-triazolderivat 3,5-disubstituoidut 1,2,4-triatsolit, joilla substituentit ovat fenyyliosan 3- ja 5-asemissa, ovat tunnettuja kemiallisesta kirjallisuudesta, kts. esimerkiksi K.T. Potts, Journ. Chem. Soc. 3461, 1954; D.L. Liljegren et ai. Journ. Chem, Soc., 518, 1901 ja C.A. 85, 123931 s, 1976, mutta sellaiset yhdisteet, joissa toinen kahdesta subs-tituentista 3- ja 5-asemissa on 2-asyyli-oksimetyylifenyyliryhmä, ovat uusia. Toisaalta 3,5-disubstituoidut 1,2,4-triatsolit, joilla myös on asyyliryhmä toisessa kahdesta vierekkäisestä typpiatomista, ovat yhdis-teluokka, jota on vähän tutkittu. Kirjallisuus kuvaa l-asetyyli-3,5--difenyyli-1,2,4-triatsolin j a l-asetyyli-3-fenyyli-5-(4-metyylifenyy-li)-lH-l,2,4-triatsolin kemiko-fysikaalisia ominaisuuksia (kts. K.T. Potts, Journ. Chem. Soc. 3461, 1954).
Tämä keksintö koskee uusia 1H-1,2,4-triatsolijohdannaisia, joilla on antireproduktiivinen ominaisuus, menetelmää niiden valmistamiseksi ja niiden käyttöä antireproduktiivisina aineina. Erityisesti tämä keksintö koskee uusia 1H-1,2,4-triatsolijohdannaisia, joiden kaava on 64151
R
A--N R
/~\ 0 Lr^x 1 r;M^n \_/ a) jossa R voi olla sitoutuneena toiseen vierekkäisistä typpiatomeista ja voi tarkoittaa vetyä, ryhmää Rg-CO, jossa Rg on (C^_^)-alkyyli, fenyyli, (C^_,4)-alkyyliamino, di-iCj^J-alkyyliamino, fenyyliamino, jossa fe-nyylirengas voi olla substituoitu l-3:lla ryhmällä, jotka toisistaan riippumatta ovat halogeeni, (C^^J-alkyyli, (C^_4)-alkoksi tai nitro, tai (C^_(+)-alkoksi ; ryhmää Rg-S02 , jossa Rg voi olla (C^_l|)-alkyyli, fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu radikaalilla, joka on (C^-1+)--alkyyli tai ()-alkoksi , tai fenasetyy li ·, R^ on (C^_^)-alkyyli, (C^_4)-alkoksi tai halogeeni; R2 voi olla (C^_^)-alkyyliradikaali tai ryhmä -CH^-O-CO-R^, jossa R^ on (C^^)-alkyyli; R3 on vety, halogeeni, -alkyyli tai (C1-1+)-alkoksi; edellyttäen, että kun R on vety, R2 täytyy olla ryhmä -CHj-O-CO-R^, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä; ja niiden suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
Edellä käytetyt termit -alkyyli” ja "(C1_I|)-alkoksi” tarkoittavat suoria tai haarautuneita alkyyli- ja alkoksiradikaaleja, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia.
Halogeeni tarkoittaa pääasiassa klooria, fluoria ja bromia. Erään edullisen yhdisteryhmän muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R voi olla sitoutuneena toiseen kahdesta vierekkäisestä typpiatomista ja tarkoittaa vetyä tai ryhmää Rg-CO, jossa Rg on (C^_4)-alkyyli, fenyyli, (C^_1+)-alkyyliamino, di-(C^_l|)-alkyyli-amino, fenyyliamino, fenyyliamino, jossa fenyylirengas on substituoitu ryhmällä, joka on halogeeni, (C^-1()-alkyyli, (C^_4)-alkoksi tai nitro, tai (C^^-alkoksi; on (C^_^)-alkoksi tai halogeeni; R2 voi olla (C1-lt)-alkyyliradikaali tai ryhmä -CH2-0-C0-R4, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä;
Rg on vety, halogeeni tai (C^_4)-alkoksi, edellyttäen, että kun R on vety, R2 täytyy olla ryhmä -Cl^-O-CO-R^, 3 64151 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
Erään edullisen yhdisteryhmän muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R voi olla sitoutuneena toiseen kahdesta vierekkäisestä typpiatomista ja se tarkoittaa vetyä tai ryhmää R^-CO, jossa Rg on ()-alkyyli , fenyyli, (C1_1+)-alkyyliamino , di-(C^_4)--alkyyliamino, fenyyliamino, fenyyliamino, jossa fenyylirengas on substituoitu ryhmällä, joka on halogeeni, (C^_1|)-alkyyli, (C^^)--alkoksi tai nitro; R^ tarkoittaa halogeenia tai (C1_[+)-alkoksia; R2 on ()-alkyyli tai ryhmä -Cl^-O-CO-R^, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä; R^ on vety, halogeeni tai (C1_1+)-alkoksi; edellyttäen,että kun R^ on vety, R2 täytyy olla ryhmä -CF^-O-CO-R^, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
Edullisimman yhdisteryhmän muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R voi olla sitoutuneena toiseen kahdesta vierekkäisestä typpiatomista ja se tarkoittaa ryhmää R5~CO, jossa R^ on (C1_i+)--alkyyli, fenyyli, metyyliamino, etyyliamino, riimetyyliamino, dietyyli-amino, fenyyliamino, fenyyliamino, jossa fenyylirengas on substituoitu ryhmällä, joka on metyyli, etyyli, metoksi, etoksi, fluori, kloori tai nitro, tai (C^_(+)-alkoksi; tarkoittaa klooria, fluoria, nietoksia tai etoksia; R2 tarkoittaa (C^_(+)-alkyyliradikaalia; voi olla vety, fluori, kloori, metoksi tai etoksi, sekä niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
Farmakologisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat ne, jotka saadaan mineraalihapoista, kuten kloorivetyhaposta, bromivetyhaposta ja rikkihaposta, sekä orgaanisista hapoista, kuten maito-, naleiini-, meripihka-, fumaari-, oksaali-, glutaari-, sitruuna-, omena-, viini-, p-tolueenisulfoni-, bentseenisulfoni-, metaanisulfoni-, sykloheksaani-sulfonihaposta ja vastaavista. Ne valmistetaan tavanomaisten menetelmien mukaisesti.
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan käyttämällä tavallisissa asyloimismenetelmissä 3,5-disubstituoitua 1H-1,2,4-triatsolia, jonka kaava on 4 64151 iossa R, ja R- tarkoittavat samaa kuin edellä ja R* on (C, „)--alkyyliradikaali tai ryhmä -CH^-O-CO-R’^, jossa R’^ voi olla vety tai (C^_l4)-alkyyli. Täten yleinen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on joko ryhmä Rg-CO tai ryhmä Rg-SC^, käsittää sen, että molaarinen määrä kaavan II mukaista triat-solia saatetaan reagoimaan noin ekvimolaarisen määrän kanssa asyloi-misainetta, jonka kaava on Rg-CO-X tai Rg-SO^-X» joissa Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, mieluimmin kloori, tai 1-imidatsolyyliradikaali.
Reaktio suoritetaan happoasitovan aineen esim. tertiäärisen, orgaanisen, typpeä sisältävän emäksen, kuten esim. trimetyyliamiinin, trietyyliamiinin, pyridiinin, pykoliinin, kollidiinin ja vastaavien läsnäollessa, lämpötilassa, joka voi vaihdella huoneenlämpötilasta reaktioseoksen palautuslämpötilaan. Reaktio voidaan suorittaa sekä ilman orgaanista liuotinta että orgaanisen liuottimen läsnäollessa.
Jos liuotinta käytetään, edullisia orgaanisia liuottimia ovat bent-seeni, dioksaani, tetrahydrofuraani, 1,2-dikloorietaani ja vastaavat.
On myös havaittu, että tertiäärinen emäs voi toimia lisäksi liuottimena.
Tertiäärisen, orgaanisen, typpeä sisältävän emäksen käyttöä on vältettävä, jos kondensaatio suoritetaan käyttämällä triatsolisubst-raattina kaavan II mukaisen triatsolin alkalimetallisuolaa. Tässä tapauksessa molaarista määrää, kaavan II mukaista, valittua ainetta käsitellään vedettömässä, orgaanisessa liuottimessa, esim. bentseenissä, dioksaanissa tai mieluimmin tetrahydrofuraanissa, inerttikaasu-, esim. typpi- tai argonatmosfäärissä, ekvimolaarisella määrällä alkalihyd-ridiä (suspensio mineraaliöljyssä), esim. natriumhydridillä tai kalium-hydridillä tai metalloidulla aineella, kuten butyyli-litiumilla tai Grignard’in reagenssilla. Näin saatua alkalisuoiaa ei tavallisesti eristetä vaan sen annetaan reagoida ekvimolaarisen määrän kanssa (laskettu lähtöaineena käytetystä triatsolista) valittua asyylikloridia, jonka kaava on Rg-CO-X tai Rg-S02~X, joissa Rg ja Rg ja X tarkoittavat samaa kuin edellä. Reaktio tapahtuu täydellisesti noin 2-30 tunnissa, lämpötilassa, joka mieluimmin on huoneenlämpötila. Lievää lämmittämistä voidaan joskus käyttää asyloimistapahtuman jouduttamiseksi. Tätä menetelmää käytetään erityisesti silloin, kun halutaan saada kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on ryhmä Rg-C0, jossa Rg on fenyy-li, di-(C1-l4)-alkyyliamino tai )-alkoksi. Edullinen tapa valmis taa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on radikaali Rg-C0, jossa
II
5 64151
Rj. on (C^-1+)-alkyyli tai fenyyli, käsittää kaavan II mukaisen triat-solin reaktion anhydridin kanssa, jonka kaava on (R^-CO)-O-Y, jossa Rg on (C^_4)-alkyyli tai fenyyli, ja Y voi olla sama ryhmä R^-CO, jossa Rj. on (C^_l+)-alkyyli, fenyyli tai ()-alkoksi. Käytännössä molaarinen määrä edellä määriteltyä, kaavan II mukaista triatsolia saatetaan kosketukseen 1-3 molaarisen ekvivalentin kanssa anhydridiä, jonka kaava on (R^-CO)-O-Y, jossa tarkoittaa (C^_4)-alkyyliä tai fenyyliä, ja Y tarkoittaa samaa kuin edellä.
Liuottimen läsnäolo ei ole aivan välttämätöntä ja riippuu reaktioon osallistuvien aineiden luonteesta. Kun liuotinta käytetään, se on tavallisesti vedetön, inertti, orgaaninen liuotin, esim. bent-seeni, tolueeni, metyleenikloridi, dioksaani, tetrahydrofuraani tai näiden seos. Reaktio suoritetaan mieluimmin reaktioseoksen kiehumispisteessä, vaikkakin on havaittu, että reaktio tapahtuu tyydyttävästi myös huoneenlämpötilassa. Yleensä kuluu aikaa noin 2-25 tuntia, ennenkuin reaktio on tapahtunut täydellisesti.
Edullinen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on ryhmä R^-CO, jossa R,. on (C^^-aikyyliamino, fenyyliamino tai fenyyliamino, jossa fenyylirengas voi olla substi-tuoitu kuten edellä, käsittää kaavan II mukaisen triatsolisubstraa-tin reaktion alkali-isosyanaatin, (C^_4)-alkyyli-isosyanaatin tai fenyyli-isosyanaatin kanssa, jossa fenyylirengas voi myös olla subs-tituoitu 1-3:11a ryhmällä, jotka ovat toisistaan riippumatta halogeeni, (C^_4)-alkyyli, (C^_^)-alkoksi tai nitro. Käytännössä reaktio suoritetaan saattamalla reagenssit kosketukseen pääasiassa ekvimolaari-sissa määrissä, mahdollisesti orgaanisen liuottimen, kuten esim. bent-seenin, metyleenikloridin, etyyliasetaatin, asetonitriilin ja vastaavien läsnäollessa, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen palautuslämpötilan välillä. Reaktio tapahtuu täydellisesti noin 3-20 tunnissa.
Alan ammattimiehelle on ilmein muuta selvää, että käytettäessä lähtöaineena kaavan II mukaista triatsoli, jossa R'2 on radikaali -CH2_0—CO-R'^, jossa on vety, näin muodostunut ryhmä CH^-OH voidaan suojata samassa, edellä esitetyssä asyloimisreaktiossa. Täten voidaan saada kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on ryhmä -CH2~0-C0-Ru, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä. Jos tämä tapahtuu, asyyliryhmä, joka tulee toiseen triatsolirenkaan kahdesta vierekkäisestä typpiatomista, on sama asyyliryhmä, joka on korvannut ryhmän Ch'2-0H vetyatomin. Haluttaessa näille yhdisteille voidaan 6 64151 suorittaa lievä, alkalinen hydrolyysi, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on vety, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja on ryhmä -CK^-O-CO-R^, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.
Käytännössä hydrolyysi suoritetaan saattamalla molaarinen määrä edellä määriteltyä triatsolisubstraattia kosketukseen noin kahden molaarisen ekvivalentin kanssa lievästi alkalista ainetta, esim. laimennetun vesipitoisen natrium- tai kaliumbikarbonaatin kanssa, orgaanisen liuottimen, esim. dioksaanin, tetrahydrofuraanin ja vastaavien läsnäollessa, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja reaktio-seoksen kiehumispisteen välillä. Hydrolyysi tapahtuu täydellisesti noin 5-20 tunnissa. Lopuksi havaittiin, että kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on triatsolirenkaan typpiatomissa, jonka viereisessä ... . /=vRl hixliatomissa on substituentti ja R tarkoittaa ryhmää R^-CO, jossa R^ on (C^_l+)-alkyylicimino, di-(C^_l+)-alkyyliamino, fe-nyyliamino tai fenyyliamino, jossa fenyylirengas voi olla substituoi-tu kuten edellä, voivat läpikäydä uudelleenjärjestäytymisen, jossa R--radikaali siirtyy viereiseen typpiatomiin. Käytännössä uudelleenjärjestäytyminen tapahtuu joko kuumentamalla molaarista määrää edellä määriteltyä kaavan I mukaista triatsolisubstraattia, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, lämpötilassa, joka on noin 80-120°C:sen välillä, tai liuottamalla yhdiste polaariseen liuottimeen, kuten esim.
(C^_2)-alifaattiseen alkoholiin, ja antamalla liuoksen seistä huoneenlämpötilassa 3-8 tuntia. Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka saadaan edellä esitetyillä menetelmillä, otetaan talteen tavanomaisilla menetelmillä, jotka ovat täysin tunnettuja orgaanisessa kemiassa. Näitä menetelmiä ovat reaktioseoksen haihduttaminen kuiviin, jäännöksen liuottaminen sopivaan liuottimeen, josta toivottu lopputuote kiteytyy. Joskus voi olla tarpeen lisäpuhdistus pylväskromatografiällä tai uudelleenkiteyttämällä sopivasta liuottimesta.
Sen mukaan, mikä on tunnettua kemiallisesta kirjallisuudesta (kts. Kubota ja Uda, Chem. Pharm. Bull. 23 (5), 955, 1975) kaavan II mukaiset 3,5-disubstituoidut 1,2,ä-triatsolit saadaan tauto-meristen muotojen seoksena, t.s. sellaisina, joissa vetyatomi on sitoutunut toiseen kahdesta vierekkäisestä typpiatomista.
Il 64151 7
Numerointia varten N-substituoidussa triatsolissa fenyyli- ryhmä V y on tavallisesti merkitty 5-asemaan ja toinen
R3A-N
R,2 /=Vri ryhmä —Λ 3-asemaan. Tavallisessa lämpötilassa nämä muo dot ovat dynaamisessa tasapainotilassa, t.s. ne nopeasti muuttuvat toinen toisikseen ja riippuen 3- ja 5-asemassa olevien substituent-tien luonteesta, toinen muoto voi olla vallitseva toiseen nähden.
Tästä johtuen, on itsestään selvää alan ammattimiehelle, että edellä kuvatun asyloimismenetelmän mukaan, kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on muu kuin vety, voidaan saada yksittäisinä yhdisteinä, joissa ainoastaan toinen vierekkäisistä typpiatomeista on suojattu asyloimisreaktiossa, sekä myös kahden mahdollisen isomeerin seoksena, jossa kaikki vierekkäiset typpiatomit on suojattu asyloimisreaktiossa.
Numeroitaessa näitä N-substituoituja triatsoleja, typpiato-mi, johon on liittynyt substituentti R, merkitään tavallisesti numerolla 1 ja viereinen typpiatomi numerolla 2. Täten hiiliatomit, /=\ rx*x joihin on sitoutuneet substituentit 'v // ja —\\ // R3 ^R2 on merkitty vastaavasti numeroilla 3 tai 5, riippuen kumpaan kahdesta vierekkäisestä typpiatomista substituentti R on sitoutunut.
Yksittäisten yhdisteiden tai mahdollisten isomeeriseoksien saaminen ei riipu ainoastaan kaavan II mukaisen substraatin luonteesta, vaan myös asyloimisaineen tyypistä ja reaktio-olosuhteista; kuitenkaan mitään yleistä sääntöä ei voida laatia. Joka tapauksessa, jos saadaan isomeerien seos, joka omaa yksittäisten yhdisteiden saman asteisen anti-reproduktiivisen aktiviteetin, tämä seos voidaan erottaa yksittäisiin komponentteihin tunnetuilla, fysiko-kemiallisilla menetelmillä. Kuvaava esimerkki tavasta, jolla seos voidaan erottaa yksit- 8 64151 täisiin komponentteihin, on fraktioiva kiteyttäminen, joka perustuu komponenttien erilaiseen liukoisuuteen ennalta määrättyyn liuottimeen erilaisissa lämpötiloissa. Sopivia liuottimia, joita voidaan edullisesti käyttää tässä menetelmässä, ovat heksaani, etyyliasetaatti, (0Ί)-alkyylieetterit, metyleenikloridi, petrolieetteri ja näiden seokset. Toinen kuvaava esimerkki on pylväskromatografia ei-happamil-la, puskuroiduilla alustoilla, esim. pH 7:ään puskuroidulla piihappo-geelillä. Kolmas kuvaava esimerkki on preparatiivinen korkeapaine--nestekromatografia (preparatiivinen HPLC), joka suoritetaan käyttäen sopivia kolonneja, esimerkiksi piihappogeeliä, joka on esteröity ok-tyylisilaanilla tai oktadekyylisilaanilla. Muut, itsestään selvät menetelmät, jotka ovat käytännöllisiä lsomeeriseoksien erottamiseen yksittäisiin komponentteihin, kuuluvat tämän keksinnön piiriin. Asyyli-ryhmän asemaa triatsoliryhmässä tutkittiin NMR:n avulla. Tämä perustui havaintoon, että tuotaessa asyyliryhmä toiseen triatsolirenkaan kahdesta, vierekkäisestä typpiatomista, tämä aikaansai protonin tai protonien, jotka ovat sitoutuneet radikaalin R2 hiiliatomiin, joka on suoraan liittynyt bentseenirenkaaseen, kemiallisen siirtymän (esitetty -yksiköissä) muuttumisen verrattuna saman protonin tai samojen protonien, jotka ovat vastaavan ei-asyloidun yhdisteen samassa hiili-atomissa, kemialliseen siirtymään. Kun muistetaan R^jn merkitykset, tätä protonia tai näitä protoneita tullaan tämän jälkeen kutsumaan "tolyylinen protoni" tai"tolyysiset protonit", kun taas kemiallisen siirtymän muutosta merkitään tästä lähtien symbolilla " A. ^ .
Vielä erityisesti havaittiin, että tuotaessa asyyliryhmä triatsolirenkaaseen, se aiheutti joissakin tapauksissa "tolyylisen protonin" tai "tolyylisten protonien" diamagneettisen siirtymän (siirtymä kohti alhaisempia -arvoja, negatiivinen A β) verrattuna vastaaviin ei-asyloituihin yhdisteisiin, toisissa tapauksissa paramag-neettisen siirtymän (siirtymä kohti korkeampia ^ -arvoja, positiivinen A ^ ) · Näiden havaintojen ja asyylisubstituentin steeristen ja elektronisten vaikutusten teoreettisten tarkastelun pohjalta, yhdisteille, joilla oli negatiivinen Δ & esitettiin rakenne, jossa asyyliryhmä on kahdesta vierekkäisestä typpiatomista siinä, joka on liitty- /' Λ- nyt hiiliatomiin, jossa on substituenttina R {/ , kun taas o 2 yhdisteille, joilla oli positiivinen Δ o , esitettiin rakenne, jossa asyyliryhmä on vierekkäisistä typpiatomeista toisessa. Nämä oiet-
II
9 64151 tamukset vahvistettiin tutkimalla samaa vaikutusta kahdessa rakenteellisesti läheisessä yhdisteessä, nimittäin 4-fenyyli-2-(2-metyylifenyy-li)-lH-imidatsolissa, jonka kaava on
H
ja l-asetyyli-^-fenyyli-2-(2-metyylifenyyli)-lH-imidatsolissa, jonka kaava on CH-CO 3 \ CH3 jotka, mikäli on kysymys vain heterosyklisestä ryhmästä, eroavat tämän keksinnön mukaisista aineista ainoastaan siinä, että typpiatomi on korvattu ryhmällä CH. Yhdisteet III ja IV valmistettiin tavallisten menetelmien mukaisesti, jotka tullaan esittämään esimerkeissä. Kaavojen III ja IV mukaisten yhdisteiden NMR-spektrien vertailu vahvisti edellä esitetyn olettamuksen, t.s. asetyyliryhmän tuominen asemaan, joka on esitetty kaavassa IV, aikaansai alleviivatun metyyliryhmän protonien negatiivisen Δ <£ , verrattuna kaavan III mukaiseen ei-asetyloituun imidatsoliiniin. Kun muistetaan aikaisemmin mainittu tilanne, siitä on seurauksena myös, että kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja on ryhmä -CHj-O-CO-R^, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, voivat olla kahdessa tautomeerisessa muodossa, jolloin vetyatomi on sitoutunut toiseen tai toiseen triatsolirenkaan kahdesta vierekkäisestä typpiatomista. Molemmat muodot ovat osa tätä keksintöä. Kuitenkin näissä viimeksi mai- 10 641 51 nituissa yhdisteissä, numerointia varten, fenyyliryhmän y y— “<r2 oletetaan olevan 5-asemassa ja toisen fenyyliryhmän 3-asemassa.
Kuten edellä mainittiin, tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erittäin mielenkiintoinen antireproduktiivinen ominaisuus. Erityisesti niillä on huomattava post-koitaalinen-post-implantaatio-anti-reproduktiivinen vaikutus, kun niitä annetaan erilaisissa farmakologisissa muodoissa laboratorioeläimille, esim. rotille, hamstereille, koirille, apinoille ja paviaaneille. Edelleen naiden uusien yhdisteiden hedelmöitystä estävä aktiviteetti ei ole liittyneenä muihin biologisiin vaikutuksiin, jotka ovat tavallisia hormonaalisille aineille. Uusien asyyli-lH-1,2,M—triatsolien käyttö antireproduktiivisina aineina koskee mainitun käytön kaikkia teollisesti käytettävissä olevia näkökohtia ja toimintoja, sisältäen uusien yhdisteiden käytön farmaseuttisissa koostumuksissa. Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät mainittuja aktiivisia yhdisteitä, ovat itse asiassa tämän keksinnön eräänä erityisenä kohteena.
Hedelmällisyyttä voidaan yleensä säätää monella eri tavalla annostamalla hormonaalisia aineita. Näihin kuuluvat ovulaatioinhibii-tio, munasolunkuljetus, hedelmöitys, hedelmöittyneen munasolun kiinnittyminen, sikiön resorptio tai abortti. Ainoastaan ovulaatioinhibii-tiosta on kehittynyt onnistunut menetelmä, joka on kliinisesti käyttökelpoinen. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet tekevät mahdolliseksi aivan uuden tavan lähestyä tätä ongelmaa, jossa ei-hormonaalista yhdistettä voidaan antaa parenteraalisesti, oraalisesti tai intravaginaali-sesti kerran tai useita kertoja tarvittaessa "pois jääneen jakson" jälkeen tai pidemmälle kehittyneen raskauden keskeyttämiseksi.
Hedelmöitystä estävän aktiviteetin toteamiseksi suoritettiin Kokeita, käyttäen syyrialaisia naaraskultahamstereita, jotka painoivat, 100-130 g. Eläinten annettiin paritutua ja siemennesteen läsnäoloa emättimessä pidettiin osoituksena siitä, että pariutuminen oli tapahtunut. Päivää, jolloin siemenneste havaittiin, pidettiin raskauden ensimmäisenä päivänä, koska hakijan ja muiden tutkijoiden laboratorioissa on havaittu, että 90-100 % eläimistä, jotka emättimessä olevan siemennesteen perusteella ovat pariutuneet, ovat raskaina.
Raskaus varmistettiin myöhemmin ruumiinavauksen yhteydessä sikiöiden ja implantaatiokohtien perusteella kohdussa. Myös siinä tapauksessa, että eläin menettää sikiön, jäljelle jää implantaatioarpia, -otka osoittavat, että eläin on ollut raskaana.
II
H 64151
Keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka omaavat suuren liukoisuuden yleisesti käytettyihin farmaseuttisiin apuaineisiin, .liuotettiin seesamiöljyyn, joka sisälsi 20 % bentsyylibentsoaattia, ja annettiin subkutaanisesti 10 mg/kg:n päivittäisinä annoksina viiden päivän ajan, alkaen raskauden neljäntenä päivänä (päivät k—8). Eläimille suoritettiin ruumiinavaus raskauden lk·. päivänä ja kohdut tutkittiin raskauden (implantaati©kohtien, sikiöresorptioiden tai elävien sikiöiden), verenvuotojen ja kohdussa, istukassa tai sikiöissä esiintyvien epämuodostumien toteamiseksi. Yhdistettä pidettiin aktiivisena, jos elävien sikiöiden lukumäärä oli vähentynyt ainakin 60 #:ssa käsitellyistä eläimistä ja implantaatiokohtien esiintyminen osoitti, että eläin oli ollut raskaana.
Keksinnön mukaiset yhdisteet osoittautuivat aktiivisiksi edellä mainittujen kriteerioiden mukaan, kun taas rakenteellisesti läheinen yhdiste, nimittäin l-metyyli-3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyyl.i-f enyyli )-lH-l, 2,L*~triatsoli , jonka kaava on CH^
\N---N
/=\i iL/=\ ch3 OCHj (kts. esimerkki 38 GB-patentissa 1 351 *+30) osoittautui paljon vähemmän aktiiviseksi.
Sen jälkeen tutkittiin yhdisteiden annos-aktiviteetti-suhteet ja vastaavasti ED^Q-arvot, t.s. määritettiin 100 #:nen aktiviteetti (elävien sikiöiden puuttuminen) 50 %:ssa eläimistä. Seuraavassa taulukossa on esitetty keksinnön mukaisten tyypillisten yhdisteiden sekä edellä mainitun tunnetun yhdisteen ED^-arvot: 12 641 51 TAULUKKO 1
Esimerkin yhdiste ED^q mg/^g s.c. hamsteri 1 0,05 2 0,0 7 3 0,15 5 0,06 6 0,0}+ 7 0,0^+ ö 0,05 9 0,05 10 0,06 11 0,1 13 0,05
Ib 0,15 15 0,05 16 0,05 17 0,07 18 0,05 19 0,05 20 0,05 21a 0,05 21b 0,0J+ 22a 0,08 22b 0,08 2b 0,0^ l-metyyli-3-(3-metoksifenyyli)--5- (2-metyylifenyyli )-lH-l, 2,^---triatsoli J> 10 3> enemmän kuin li 13 641 5 1
Samoja edellä esitettyjä kriteereitä ja koeolosuhteita sovellettiin, kun leksinnön mukaisten yhdisteiden antireproduktiivista aktiviteettia tutkittiin toisilla eläinlajeilla, kuten esim. rotilla, koirilla, apinoilla ja paviaaneilla. Tyypillisissä kokeissa Sprague-Dawley--naarasrottia, jotka painoivat 200-300 g, käsiteltiin subkutaanisesti 20 mg/kg:n annoksella testattavaa yhdistettä, joka oli liuotettu see-samiöljyyn, joka sisälsi 20 % bentsyylibentsoaattia, viitenä peräkkäisenä päivänä alkaen raskauden 6. päivänä. Rotat tapettiin ja ruumiinavaus suoritettiin 16. päivänä ja kohdut tutkittiin, kuten edellä esitettiin hamstereiden yhteydessä. Myös tässä kokeessa keksinnön mukaiset yhdisteet aiheuttivat elävien sikiöiden lukumäärän vähenemisen ainakin 60 $:ssa käsitellyistä rotista. Hyviä tuloksia saatiin myös annostamalla keksinnön mukaisia yhdisteitä oraalisesti ja vaginaalisesti. Kokeet näiden ominaisuuksien vahvistamiseksi suoritettiin hamstereilla, käyttäen edellä esitettyjä menetelmiä, ainoana erona, että yhdisteet annettiin oraalisesti tai intravaginaalisesti eikä subkutaanisesti.
Elävien sikiöiden lukumäärän väheneminen noin 60 $:lla havaittiin ora&isen annoksen ollessa 10 mg/kg. Oraaliseksi ED^-arvoksi saatiin noin 1-5 mg/kg.
Lopuksi keksinnön yhdisteillä on erittäin alhainen myrkyllisyys. Tosiasiassa niiden LD^q-arvot, määritetty Lichtfield'in ja V/ilcoxon'-in mukaan, Journ. Pharm. Expt. Ther., .£6, 99, 19*+9, eivät koskaan ole alhaisemmat kuin 600 mg/kg, annettaessa yhdistettä hiirelle intraperitonaalisesti.
Ne tosiasiat, että keksinnön yhdisteillä on huomattava anti-reproduktiivinen aktiviteetti, vieläpä kun annetaan oraalisesti, ja että ne ovat hyvin liukenevia tavallisiin, farmaseuttisiin kantajiin, ovat epäilemättä edelleen tärkeitä ominaisuuksia. Esimerkiksi suuren liukoisuuden ansiosta yhdisteet ovat helposti imeytyviä ja niitä voidaan yhdistää sopiviin ja hyviin injektoitaviin annosmuotoihin, joilla on vähemmän negatiivisia puolia kuin vastaavilla muodoilla, joissa aktiivinen aineosa on suspendoitu kantajaan. Toisaalta se, että yhdisteet ovat aktiivisia myös oraalisesti tai intravaginaalisesti annettuna, suo mahdollisuuden muodostaa hyväksyttävämpiä, farmaseuttisia valmisteita. Tästä on seurauksena, että keksinnön yhdisteitä voidaan antaa eri tavoin: oraalisesti, subkutaanisesti, intramuskulaarisesti tai intravaginaalisesti. Oraalista annostamista varten aineista muodostetaan tabletteja, dispergoivia jauheita, kapseleita, granulaatte-ja, siirappeja, eliksiirejä ja liuoksia.
14
Oraaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset voivat sisältää yhden tai useamman, tavallisen apuaineen, kuten esim. makeuttamisainei-ta, väriaineita, päällyste- ja säilöntäaineita, elegantin ja maukkaan valmisteen aikaansaamiseksi. Tabletit voivat sisältää aktiivisen aineosan sekoitettuna tavanomaisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden, esim. inerttien laimennusaineiden, kuten kalsiumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, laktoosin ja talkin, granulointi- ja hajottamis-aineiden, kuten esim. tärkkelyksen, algiinihapon ja natriumkarboksi-metyyliselluloosan, sideaineiden, esim. tärkkelyksen, liivatteen, arabikumin ja polyvinyylipyrrolidonin ja voiteluaineiden, esim. mag-nesiumstearaatin, steariinihapon ja talkin kanssa.
Siirapit, eliksiirit ja liuokset valmistetaan tunnettua tekniikkaa vastaavasti. Ne voivat yhdessä aktiivisen yhdisteen kanssa sisältää suspendoivia aineita, kuten esim. metyyliselluloosaa, hydrok-sietyyli selluloosaa, traganttia ja natriumalginaaItiä, kostutusainoita, esim. lesitiiniä, polyoksietyleenistearaatteja, polyoksietyleeni-sor-bitaani-mono-oleaattia ja tavanomaisia säilöntä-, makeuttamis- ja puskuriaineita.
Kapseli tai tabletti voi sisältää aktiivisen aineosan sellaisenaan tai sekoitettuna inertin, kiinteän laimennusaineen, kuten esim. kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin ja kaoliinin kanssa.
Paitsi oraalisesti, voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä sopivasti annostaa muulla tavalla, kuten esim. subkutaanisesti tai intramuskulaarisesti. Aktiivinen aineosa valmistetaan tällöin injektoitaviin annosmuotoihin. Tällaiset koostumukset valmistetaan tunnettua tekniikkaa käyttäen ja ne voivat sisältää sopivia dispergointi-tai kostutusaineita ja suspendointi- tai puskuriaineita, jotka ovat identtisiä tai vastaavat edellä mainittuja.
Kantaja-aineena voidaan myös sopivasti käyttää seesamioljyä, bentsyylialkoholia, bentsyylibentsoaattia, maapähkinäöljyä ja näiden seoksia.
Vaginaalisesti annettava yhdiste voi myös sisältää aktiivisen aineosan sekoitettuna tavanomaisten kantaja-aineiden, esim. liivatteen, adipiinihapon, natriumbikarbonaatin, laktoosin ja vastaavien kanssa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös antaa niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa. Tällaisilla suoloilla on sama aktiviteettiaste kuin vapailla emäksillä, joista ne valmistetaan helposti antamalla emäksen reagoida sopivan hapon kanssa, ja ne kuuluvat näin ollen keksinnön puitteisiin.
Il is 64151
Tyypillisiä tälMsia suoloja ovat mineraalihapposuolat, kuten esim. hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti ja vastaavat, sekä orgaaniset happosuolat kuten sukkinaatti, bentsoaatti, asetaatti, p-tolueenisulfo-naatti, bentseenisulfonaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaat-ti, sykloheksyylisulfonaatti ja vastaavat.
Aktiivisen aineosan käyttö lisääntymisen estämiseksi voi vaihdella laajoissa rajoissa, riippuen yhdisteen luonteesta. Yleensä saadaan hyviä tuloksia, kun edellä esitetyn kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan yksittäisenä annoksena, joka on 0,1-25 mg/kg intramuskulaari-sesti tai useampana annoksena (päivät 5-10), jdtka ovat 0,5-25 rag/kg oraalisesti tai intravaginaalisesti. Tähän tarkoitukseen sopivat an-nosmuodot sisältävät yleensä noin 10-600 mg aktiivista aineosaa sekoitettuna kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja- tai laimennusaineen kanssa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta ja esittävät yksityiskohtaisesti joitakin niistä, kuitenkaan esimerkit eivät rajoita itse keksinnön tarkoituksia. Esimerkeissä on myös ilmoitettu niiden yhdisteiden A ^ :t, joissa R on eri kuin vety. Kuten edellä esitettiin tämä parametri osoittaa radikaalin R paikan triatsolirenkaan kahden vierekkäisen typpiatomin suhteen.
Saannot on laskettu lähtöaineina käytetyistä triatsoleista; A --arvot on ilmoitettu ppm:ssä (parts per million).
Esimerkki 1 1-asetyyli-3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-1H- -1,2,3—triatsoli
Liuosta, jossa oli 0,8 g (0,003 moolia) 3-O-nietoksifenyyli)--5-(2-metyylifenyyli)-lH-l,2,k— triatsolia ja 3 ml (0,00 317 moolia) etikkahappoanhydridiä, kuumennettiin 2 tuntia kuumalla vesihauteella. Sen jälkeen, kun ylimääräinen anhydridi oli tislattu pois tyhjössä, saatu jäännös liuotettiin di-isopropyylieetterin- ja petrolieetterin seokseen. Seisotettiin yli yön, jonka jälkeen muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla. Saanto 0,72 g (78 %) otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 107-110°C. A S = - 0,26.
Esimerkit 2-7
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 2 l-propionyyli-3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-1H- -1,2, *+-tr id, soli 16 6 4151
Valmistettiin 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-1H--1,2,*+-triatsolista ja propionihappoanhydridistä. Saanto *+0 $, sul.p. 81+-86°C (dietyylieetteri/petrolieetteristä). A» <*> = - 0,26.
Esimerkki 3 1-C2,2-dimetyylipropionyyli)-3“(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli )-111-1,2,^- triatsoli
Valmistettiin 3-(3-metoksif enyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-1H--1,2,M—triatsolista ja 2,2-dimetyyli-propionihappoanhydridistä. Saanto 20 %. Yhdiste on tislautumaton öljy. A. S = - 0,29·
Esimerkki *+ l-asetyyli-3- (9-fluorimetyyli ) -5- (2-metyylifenyyli) , 2, -triatsoli
Valmistettiin 3-(^-fluorifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH--1,2,^-triatsolista ja etikkahappoanhydridistä. Saanto Bl %. Sul.p. ll3-120°C (tert.-butyylimetyylieetteristä). /x ^ = - 0,25«
Esimerkki 5 1-asetyyli-5-(^-kloori-2-metyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)--1H-1,2,^-triatsoli
Valmistettiin 5-(i+-kloori-2-metyylifenyyli)-3-(3-metoksife-nyyli)-1H-1,2,^-triatsolista ja etikkahappoanhydridistä. Saanto 50 $, sul.p. 101-103°C (dietyylieetteri/petrolieetteristä). A % - - 0,28. Esimerkki 6 1-asetyyli-5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-1H--1,2,^-triatsoli
Valmistettiin 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH--1,2,*+-triatsolista ja etikkahappoanhydridistä. Saanto 68 #, sul.p. 60-6**oc (petrolieetteristä). A = - 0,31.
Esimerkki 7 l-asetyyli-5-(2-asetoksimetyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)--111-1,2,^-triatsoli
Valmistettiin 5-(2-hydroksimetyylifenyyli)-3-(3-metoksife-nyyli)-lH-l,2,^-triatsolista ja etikkahappoanhydridistä. Saanto 60 $, sul.p. 108-110°C (tert.-butyylimetyylieetteristä). A o = - 0,37. Esimerkki 8 1-karbetoksi-5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksi fenyyli)-1H--1,2,^-triatsoli
Liuokseen, jossa oli 5,58 g (0,02 moolia) 5-(2-etyylifenyyli)--3-(3-metoksifenyyli)-lH-l,2,l4— triatsolia 50 ml:ssa vedetöntä tetra-hydrofuraania, lisättiin 0,66 g (0,02 moolia) natriumhydridin 80 #:sta .. l
II
17 641 51 öljysuspensiota. Sen jälkeen, kun vedyn kehittyminen oli lakannut, lisättiin samalla hämmentäen tipoittain liuos, jossa oli 2 ml (0,02 moolia) etyylikloorikarbonaattia 20 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraa-nia ja lämpötila pidettiin 15-20°C:sessa. Hämmentämistä jatkettiin 2,5 tuntia, sen jälkeen, kun oli lisätty 200 ml vedetöntä dietyylieet.-teriä, reaktioseos suodatettiin tyhjössä ja suodoksen pH säädettiin arvoon 3 kloorivedyllä. Pieni määrä reagoimatonta lähtöainetriatsolia, joka saostui hydrokloridina, suodatettiin pois tyhjössä, ja suodokseen lisättiin kiinteää natriumbikarbonaattia ja näin saatua seosta hämrr.en-netiin viisi minuuttia. Epäorgaanisten suolojen poissuodattamisen jälkeen, liuos konsentroitiin noin 30 ml:aan ja sitä pidettiin yön yli noin - 10°C:sessa. Saatiin 3,65 g otsikossa mainittua tuotetta. Sul.p. 80-82°C. Λ S =-0,30.
Esimerkit 9-12
Seuraavat yhdisteet valmistettiin edellä esitetyn esimerkin menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 9 l-karbometoksi-5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH--1,2,9—triatsoli
Valmistettiin 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-nietoksi fenyyli)-lH--1,2,k-triatsolista ja metyylikloorikarbonaatista. Saanto 50 $, sul.p. 95-97°C (petrolieetteristä). A ^ = - 0,28.
Esimerkki 10 l-karbetoksi-3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH- -1,2,^--triat soli
Valmistettiin 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH--1,2,9-triatsolista ja etyylikloorikarbonaatista. Saanto 60 $, sul.p. 77~81°C (petrolieetteristä). A = - 0,23·
Esimerkki 11 l-bentsoyyli-3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH--1,2,l+-triatsoli
Valmistettiin 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-1H--1,2,^-triatsolista ja bentsoyylikloridista. Saanto *+0 sul.p. 62-65°C (dietyylieetteri/petrolieetteristä). A = - 0,18.
Esimerkki 12 l-dietyylikarbamoyyli-3-(3-metoksi fenyyli)-5-A-metoksi-2--metyyli fenyyli )-lH-l, 2,·+-tr iät so li
Valmistettiin 3-(3-metoksifenyyli)-5-A-metoksi-2-metyylifenyyli )-lH-l,2,^-triatsolista ja dietyylikarbamoyylikloridista.
ie 64151
Saanto 50%, sul.p. 58-62°C (dietyylieetteri/petrolieetteristä).
A S =-0,20.
Esimerkki 13 3-(3-metoksifenyyli)~5~(2-metyylifenyyli)-1-fenyylikarbamo-yyli-1H-1,2,^-triatsoli
Liuosta, jossa oli 0,53 g (0,002 moolia) 3-(3-metoksifenyyli)--5-(2-metyylifenyyli)-lH-l,2,i+-triatsolia ja 0,22 ml (0,002 moolia) fenyyli-isosyanaattia 5 ml:ssa äsetonitriiliä, hämmennettiin 7 tuntia huoneenlämpötilassa, ja sen jälkeen annettiin seistä yön yli. liuotin haihdutettiin pois ja saatu jäännös liuotettiin ensin heksaaniin, sen jälkeen, kun oli erotettu nestemäinen ja kiinteä faasi dekantoimaila, uudelleenkoteytettiin asetonitriilista. Saanto 0,25 g otsikossa mainittua tuotetta, sul.p. 123-125°C. A. ^ = - 0,18.
Esimerkit 1^-20
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 13 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 1*+ l-etyylikarbamoyyli-3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)--1H-1,2,^-triätsoli
Valmistettiin 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-1H--1,2,,i~triatsolista ja etyyli-Isosyanaatista. Saanto 30 %, sul.p. 117-119°C (dietyylieetteri/petrolieetteristä). A V, = - 0,22.
Esimerkki 15 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-roetoksifenyyli)-1-metyylikarbamoyyli--1H-1,2,*+-triätsoli ^niistettiin 5- (2-etyylifenyyli) -3- (3-metoksifenyyli) -1H--1,2,'4-triatsolista ja metyyli-isosyanaatista. Saanto 60 %, sul.p. 107-108°C (dietyylieetteri/petrolieetteristä). Z\ £ = - 0,31.
Esimerkki 16 5- (2-e tyyli f enyyli) -3- (3-metoksif enyyli)-l-f enyylikarbaraoyyl i --lH-l^V-triatsoli
Valmistettiin 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH--l,2,*f-triatsolista ja fenyyli-isosyanaatista. Saanto 76 %, sul.p. 99-100°C (dietyylieetteristä). Ä £ = - 0,20.
Esimerkki 17 5- (2-e tyyli fenyyli )-3- (3-metoksif enyyli )-l- (’)-rae toksl f enyyli -karbamoyyli)-1H-1,2,M—triatsoli
Valmistettiin 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH--1,2,*+- triatsolista ja metoksäf enyyli -isosyanaatista. Saanto 57 %· li 19 641 51
Sul.p. 11^-115°C (dietyylieetteristä). = - 0,20.
Esimerkki 18 1-(2-kloorifenyylikarbamoyyli)-5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-me-toksifenyyli,2,V-triatsoli
Valmistettiin 5- (2-etyylif enyyli )-3-( 3-met oksi f enyyli) -1H--1,2,L—triatsolista ja 2-kloorifenyyli-isosyanaatista. Saanto 87 sul.p. 127-129°C (asetonitriilistä). A % = - 0,20.
Esimerkki 19 l-A-kloorifenyylikarbamoyyli)-5-(2-etyylifenyyli)-3-(3--metoksif enyyli) -1H-1,2,L*--triatsoli
Valmistettiin 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-1H--1,2,!+-triatsolista ja U-kloorif enyyli-isosyanaatista. Saanto 90 $, sul.p. 133~135°C (asetonitriilistä). A£ = - 0,29·
Esimerkki 20 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-1-(V-nitrofenyyli)--karbamoyyli -1H-1,2, ^-tr jät soli
Valmistettiin 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-1H--1,2,,+-triatsolista ja V-nitrofenyyli-isosyanaatista. Saanto ^0 sul.p. l1+l-li+20C (asetonitriilistä). AS = - 0,18.
Esimerkki 21 5- (2-etyylif enyyli) -3- (3-metoksif enyyli) -1- (^-raetyylifenyyli-karbamoyyli) -1H-1,2,1+-triatsoli ja 3-(2-etyylifenyyli)-5-(3-metoksifenyyli)-1-A-metyylifenyyli-karbamoyyli) -1H-1,2,1+-triatsoli a) Liuokseen, jossa oli 5 g (0,018 moolia) 5-(2-etyylifenyyli)--3-(3-metoksifenyyli)-lH-l,2,1+-triatsolia 50 ml:ssa vedetöntä asetoni triiliä, lisättiin 2,25 ml (0,018 moolia) ^-metyylifenyyli-isosyanaattia. Saatua seosta pidettiin pimeässä 18 tuntia, sen jälkeen kiinteä aine, joka oli muodostunut, otettiin talteen suodattamalla ja emä-liuokset haihdutettiin kuiviin tyhjössä huoneenlämpötilassa. Saatu jäännös liuotettiin 20 ml:aan dietyylieetteriä ja seos suodatettiin ja kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja yhdistettiin ensimmäisestä suodatuksesta saadun kiinteän johdannaisen kanssa. Saatiin 5,9 g (80 %) 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-l-(V-metyylife-nyylikarbamoyylD-lH-l^j^-triatsolia. Sul.p. llfl-lli-20C (asetonit-riilistä). A & = - 0,2W.
b) Eetteripitoisista emäliuoksista, jotka saatiin toisesta suodatuksesta, erottui kiinteä tuote, joka otettiin talteen suodattamalla tyhjössä. Saatiin 0,53 g (7 %) 3-(2-etyylifenyyli)-5-(3-metoksifenyyli)- 2o 64151 -1-(^-metyylifenyylikarbamoyyli)-1H-1,2,V-triatsolia. 3ul.p. 95-96°C (dietyylieetteristä). As ^ = + 0,30.
Esimerkit 22-23
Seuraavat isomeeriparit saatiin edellä esitetyn esimerkin menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 22 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-1-(^-metyyli fenyyli-karbaunoyyli)-lH-l,2,1+-triatsoli ja 5-(3-metoksifenyyli)-3-(2-metyylifenyyli)-1-(b-metyylifenyyli-karbamoyyli)-lH-l,2,^-triatsoli
Valmistettiin 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-1H--l^^-triatsolista ja L-metyylifenyyli-isosyanaatista.
a) Saanto: 75 % 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli-l-(b- -metyylifenyylikarbamoyyli)-1H-1,2,1+-triatsolia, sul .p. ll+0-l1fl°G (asetonitriilistä). A ·> = - 0,l6.
b) Saanto: 8 % 5-(3-metoksifenyyli)-3-(2-metyylifenyyli)-l-(1+- metyylifenyylikarbamoyyliJ-lH-l^L—triatsolia, sul.p. 92-9k°C (dietyylieetteristä). = + 0,28.
Esimerkki 23 3-(*+-kloorif enyyli )-5- (2-metyylif enyyli) -1-(!+-metyylif enyyli -karbanoyyli)-lH-l,2,k-triatsoli ja 5- (U-kloori f enyyli ) -3- (2-metyylif enyyli ) -1-A-metyylifenyyli-karbamoyyli )-lH-l, 2,!+-triatsoli
Valmistettiin 3-(k-kloorifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-III--l^h—triatsolista ja lf-metyylifenyyli-isosyanaatista.
a) Saanto: 20 % 3-(k—kloorifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-l-(!+--metyylifenyylikarbamoyyli)-1H-1,2,k-triätsoi ia, sul.p. 13^-135°C (asetonitriilistä). !\ h = - 0,23· b) Saanto: 25 % 5-(^-^loorifenyyli)-3-(2-metyylifenyyli)-l-(if--metyylifenyylikarbamoyyli)-111-1,2,^-triatsolia, sul.p. 132-13^°C (asetonitriilistä). A. S = + 0,22.
Esimerkki 2*+ 5-(2-asetoksiraetyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH-l,2,^--triatsoli
Liuokseen, jossa oli 0,M+ g (0,0012 moolia) esimerkin 7 yhdistettä 10 mlissa dioksaania, lisättiin huoneenlämpötilassa 10 ml (0,00?!+ moolia) natriumbikarbonaatin h #:sta liuosta. Hämmennettiin varovasti noin 3 tuntia, jonka jälkeen seos jätettiin 15 tunnin ajaksi, seisomaan huoneenlämpötilaan. Sen jälkeen, kun liuotin oli poistettu tislaamalla tyhjössä, saatiin jäännös, joka uutettiin kolme kertaa dietyylieette-
II
\ 2i 64151 \ \ \ rillä. Kuivattiin natriumsplfaatilla ja haihdutettiin liuotin pois, jonka jälkeen saatiin jäännös, joka uudelleenkoteytettiin heksaani/ dietyylieetteristä. Saanto ',0,g (65 %), sul.p. 83-87°C.
Esimerkki 25 ' i 5-(2-etyylifenyyli )-3~ (3-netoksif enyyli )-l- (k—me tyyli f enyyli -karbamoyyli J-lH-l^^-triäsoli 10 ml:n pullo, joka sisälsi 0,1 g (0,0002^8 moolia) 3~(2--etyylifenyyli)-5-(3-metoksifenyyli)-l-(b-metyylifenyylikarbamoyyli)--1H-1,2, tr iät soi ia (/.is £ = + 0,30), laitettiin argonatmosfäärissä öljyhauteeseen, jonka lämpötila oli 100°C. Tuote suli ja tuli taas kiinteäksi noin minuutissa. Jäähdyttämisen jälkeen saatua tuotetta hierottiin pienen määrän kanssa dietyylieetteriä ja tuote otettiin talteen suodattamalla tyhjössä. Saanto: 0,095 g (95 %) otsikossa mainittua tuotetta, jonka ^ = - 0,2*+, sul.p. ll+l-il4-20C (asetonitrii- listä).
Esimerkki 26 ^--fenyyli-2-(2-metyylifenyyli)-lH-imidatsolin valmistaminen (kaavan III mukainen yhdiste)
Liuokseen, jossa oli 6,1 g (0,0*+55 moolia) 2-metyylibents-amidiinia 25 ml:ssa kloroformia, lisättiin 3,6 g (0,0l8 moolia) r< --bromiasetofenonia ja saatua seosta keitettiin palautusjäähdyttäen L tuntia. Jäähdyttämisen ja 50 ml:n kloroformilisäyksen jälkeen, reak-tioseos ensin pestiin laimennetulla ammoniakilla ja sen jälkeen vedellä, jonka jälkeen se kuivattiin natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti poistettiin suodattamalla ja suodos kromatografoitiin piihappogeelil-lä eluointiaineina CHCl^/CH^COOC^^-seokset, jotka sisälsivät korkeintaan k- % (tilavuudesta) CH-^COOC^H^:ttä. Fraktiot, jotka oli eluoitu seoksella CHC1^/CH^C00C2H^ = 9/1 (til./til.) kerättiin talteen, liuotin haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin dietyylieetteri/petro-lieetteristä. Saanto 1,95 g (*+6,3 %) otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. on li+5-1^6°C.
NMR-spektri (liuotin CDCl·^; kemialliset siirtymät = S -yksikköjä); 2,^2 (s, 3H, CH^ (tolyyliset protonit); 7,1-7,7 (m, 10H, aromaattiset H + NH), 7,20Ts, 1H, CH=). s = singletti, m = multipietti Esimerkki 27 1-asetyyl 1 ->4-f enyyli-2- (2-metyyl 1 f enyyli) -lii- i raidat soi i n valmistus (kaavan IV mukainen yhdiste) 0,702 g:aa (0,003 moolia) esimerkin 26 yhdistettä ja 3 ml (0,00317 moolia) etikkahappoanhydridiä kuumennettiin öljyhauteella 22 6 4 1 51 95°C:ssa 2 tuntia, sen jälkeen ylimääräinen etikkahappoanhydridi tislattiin pois tyhjössä. Saatu jäännös kiteytettiin tert.-butyylimetyyli-eetteri/petrolieetterista. Saanto 0,69 g (83 %) otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. on 102-10*4°C.
N.MR-spektri (liuotin = CDCl^; kemialliset siirtymät = S -yksikköjä); 2,15 (s, 3K, C0CH3); 2,24 (s, 3H, CH3, tolyyliset protonit); 7,1-7,9 (m, 9H, aromaattiset H); 7,9*4 (s, 1H, CH =). Asetyyliryhmän esiintyminen, joka voidaan havaita kaavasta IV, on aiheuttanut tolyylisten protonien negatiivisen A.
Esimerkki 28
Pienpullo injektiotarkoituksiin valmistettiin käyttämällä 1-asetyyli-3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyyli-fenyyli)-lH-l,2,4-triatsolia 30 mg bentsyylibentsoaattia 220 mg seesamiöljyä q.s. 2 ml:aan.
Esimerkki 29
Pienpullo injektiotarkoituksiin valmistettiin käyttämällä 1-asetyyli-5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksi-fenyyli)-lH-l ,2 ,*+-triatsolia 30 mg bentsyylialkoholia 100 mg maapähkinäöljyä q.s. 2 ml:aan.
Esimerkki 30
Pienpullo injektiotarkoituksiin valmistettiin käyttämällä 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)--1-fenyylikarbamoyyli-lH-l,2,4-triatsolia 20 mg bentsyylialkoholia 80 mg risiiniöljyä q.s. 2 ml:aan.
Esimerkki 31
Sokerilla päällystetty tabletti valmistettiin käyttämällä 1-(2-kloorifenyylikarbamoyyli)-5-(2-etyyli-fenyy li )-3- (3-metoksifenyyli)-lH-l ,2 ,*4- triatsolia 100 mg natriumkarboksimetyyliselluloosaa 5 mg magnesiumstearaattia 5 mg liivatetta 10 mg tärkkelystä 10 mg sakkaroosia 25 mg arabikumia, laktoosia, titaanidioksidia, alumiinimaitoa tavanomaisten onetelmier mukaan.
li 23 641 51
Esimerkki 32
Kapseli valmistettiin käyttämällä 3-(2-etyylifenyyli)-5-(metoksifenyyli)-l--(4-metyylifenyylikarbamoyyli)-1H-1,2,4--triatsolia 60 mg talkkia 5 mg laktoosia 5 mg natriumkarboksimetyyliselluloosaa 5 mg tärkkelystä q.s. 150 mg:aan.
Esimerkki 33
Tabletti valmistettiin käyttämällä 5-(2-asetoksimetyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)--1H-1,2,4-triatsolia 100 mg leviliittiä 100 mg tärkkelystä 80 mg magnesiumstearaattia 10 mg.
Lähtöaineina käytettyjen 3,5-disubstituoitujen lH-1,2,4--triatsolien valmistaminen: A) 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH-l,2,4-triatsoli Seosta, jossa oli 3,0 g (0,02 moolia) 2-metyyli-bentsoehapon hydratsiinia ja 4,83 g (0,027 moolia) 3-metoksibentsimidihapon etyy-liesteriä, kuumennettiin öljyhauteella samalla hämmentäen 20 tuntia, öljyhauteen lämpötila pidettiin noin 125°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktiomassa liuotettiin 100 ml:aan dietyylieetteriä ja saatu eetteriliuos uutettiin ensin 50 ml:11a 5 % vesipitoista natrium-hydroksidia ja sen jälkeen kahdesti 30 ml:11a vettä. Vesi ja alkali-set uutteet yhdistettiin, käsiteltiin hiilellä epäpuhtauksien poistamiseksi ja suodatettiin celitellä. Suodoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä 10 %:sta vesipitoista kloorivetyhappoa, samalla hämmentäen, jolloin öljymäinen aine erottui, joka uutettiin dietyylieetterillä. Kuivattiin natriumsulfaatilla, jonka jälkeen eetteri haihdutettiin pois tyhjössä ja saatu jäännös uudelleenkiteytettiin di-isopropyyli-eetteri/heksaanista. Saanto 3,15 g, sul.p. 100-102°C.
Seuraavat lähtöaineina käytetyt 3,5-disubstituoidut 1H-1,2,4--triatsolit valmistettiin edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukaisesti: B) 3-(4-fluorifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH-l,2,4-triatsoli , sul.p. 119-121°C (heksaani/di-isopopyylieetteristä) ·, C) 3-(4-kloorifenyyli )-5-(2-metyy1i fenyyli) — 1H—1,2,4-triatsoli , sul.p. 150-151°C (di-isopropyylieetteristä); 24 64151 D) 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH-l,2,4-triatsoli, sul.p. 175-177°C (etanoli/dietyylieetteristä); E) 5-( 4-netoksi-2-!netyylifenyyli)-3-( 3-metoksifenyyli)-lH--1,2,4-triatsoli, sul.p. 121-122°C (etanoli/dietyylieetteristä); F) 5-(u-kioori-2-metyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH--1,2,4-triatsoli, sul.p. 137-138°C (etanoli/dietyylieetteristä).
II
Claims (8)
1. Uudet, nisäkkäiden syntyvyyden säännöstelyssä käyttökelpoiset 1H-1,2,4-triatsolijohdannaiset, joiden kaava on R R3 \ R2 jossa R voi olla sitoutuneena toiseen vierekkäisistä typpiatomeista ja voi tarkoittaa vetyä; ryhmää Rg-C0, jossa Rg on )-alkyyli, fe- nyyli, (C-^J-alkyyliamino, di-(C1-4)-alkyyliamino, fenyyliamino, jossa fenyylirengas voi olla substituoitu 1-3 ryhmällä, jotka ovat toisistaan riippumatta halogeeni, )-alkyyli, (C1_u)-alkoksi tai nitro, tai (C1_l+)-alkoksi; ryhmää Rg-S02 , jossa Rg voi tarkoittaa (C1_1+)-alkyyliä, fenyyliä, fenyyliä, joka on substituoitu radikaalilla, joka on (C^_^)-alkyyli tai (C^_^)-alkoksi, tai fenasetyy-liä; R^ on (C^^-alkyyli, ()-alkoksi tai halogeeni; R^ voi tarkoittaa )-alkyyliä tai ryhmää -CF^-O-CO-R^, jossa R^ tarkoittaa (C^_1+)-alkyyliä; R3 on vety, halogeeni, (C^^J-alkyyli tai (C^_^)-alkoksi; edellyttäen, että kun R tarkoittaa vetyä, R^ täytyy olla ryhmä -CH2-0-C0-Rl+, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä; ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
2. Förening enligt patentkravet 1, vilken är l-acetvl-3--(3-metoxifenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 1-asetyyli--3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH-l,2, 4-triatsoli.
3. Förening enligt patentkravet 1, vilken är l-acetyl-5--(2-etylfeny1)-3-(3-metoxifeny1)-lH-l,2,4-triazol.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 1-aset-yyli-5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH-l,2,4-triätsoli.
4. Förening enligt patentkravet 1, vilken är 3-( 3-n-etoxi -fenyl)-5-(2-metylfenyl)-l-fenylkarbamoyl-1K-1,2,4-triazol.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 3-(3-metoksifenyyli )-5-(2-metyylifenyyli)-l-fenyylikarbamoyyli-1H-1,2,4--triatsoli.
5. Förening enligt patentkravet 1, vilken är l—(2— -klorfenylkarbamoy1)-5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoxifenyl)-lH-l ,2,4--triazol.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 1—(2— -k 3 oori J’onyy 1 i kurbamoyy 1 I ) - 5-( ?-e t:yy) i fenyy ] i )-3-(3-m et oksi feriyy 3 i )--lii- 1 ,2 ,4-triatsol L. G. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 26 641 51 3-( 2-etyylifenyyli)-5-(3-metoksifenyyli)-l-( 4-metyylifenyyli-karbamo-yyli)-lH-l,2, k-triatsoli.
6. Förening enligt patentkravet 1, vilken är 3-(2-etyl- feny1)-5-(3-metoxifeny1)-1-(4-metylfenylkarbamoy1)-1H-1,2,4-triazol.
7. Förening enligt patentkravet 1, vilken är 5-( 2-aoe-·cxi -metylfeny1)-3-(3-metoxifenyl)-lH-l,2,4-triazol.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 5-(2--asetoksimetyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-1H-1,2,4-triätsoli.
8. Menetelmä valmistaa yhdisteitä, joiden kaava on N--N Rx x>-U-<5 R, \ R2 jossa R voi olla sitoutuneena toiseen kahdesta vierekkäisestä typpi-atomista ja voi tarkoittaa vetyä; ryhmää Rg-CO, jossa Rg on (C.^^)--alkyyli, fenyyli, (C1_4 )-alkyy liamino , di-iC-^J-alkyyliamino, fenyyliamino, jossa fenyylirengas voi olla substituoitu 1-3:11a ryhmällä, jotka ovat toisistaan riippumatta halogeeni, (C^_4)-alkyyli, (C^^J-alkoksi tai nitro, tai (C^_^)-alkoksi; ryhmä Rg-S02, jossa Rg voi tarkoittaa (C^_4)-alkyyliä, fenyyliä, fenyyliä, joka on substituoitu radikaalilla, joka on (C^^J-alkyyli tai (C^_1+)-alkoksi, tai fenasetyyliä; on (C^_4)-alkyyli, (C^-l+)-alkoksi tai halogeeni; R2 voi tarkoittaa ()-alkyyliä tai ryhmää -CH^-O-CO-R^, jossa tarkoittaa (C^_4)-alkyyliä; R3 on vety, halogeeni, ()-alkyyli tai (C^^J-alkoksi; edellyttäen, että kun R tarkoittaa vetyä R2 täytyy olla ryhmä -CH2-0-C0-R^, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä; ja niiden suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, tunnettu siitä, että molaarinen määrä 3,5-disubstituoitua 1H-1,2,4-triatsolia, jonka kaava on ·=> 3. i R 2 II 27 641 51 jossa R, ja R, tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R’ on (C, .,)-J 1 3 2 I-14 -alkyyliradikaali tai ryhmä -CHj-O-CO-R'^, jossa Rr^ voi olla vety tai (C^_u)-alkyyli, tai haluttaessa sen alkalimetallisuola saatetaan reagoimaan 1-3 molaarisen määrän kanssa asyloimisainetta, joka on: a) kaavan Rg-CO-X mukainen yhdiste tai kaavan Rg-SO^-X mukainen yhdiste, joissa Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja X tarkoittaa halogeeniatomia tai 1-imidatsolyyliradikaalia, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä, ajan vaihdellessa noin 2-30 tunnin välillä; b) kaavan (Rg-CO)-O-Y mukainen yhdiste, jossa Rg tarkoittaa (C^_1+ )-alkyyliö tai fenyyiä ja Y on sama ryhmä Rg-CO, jossa Rg tarkoittaa (01-14 )-alkyyliä, fenyyliä tai (C^_4)-alkoksia, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä, ajan vaihdellessa noin 2-25 tunnin välillä, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on ryhmä Rg-CO, jossa Rg tarkoittaa (C^-1+)-alkyyliä tai fenyyliä, R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ voi olla (C1_4)-alkyyli tai ryhmä -CHj-O-CO-R^, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä; c) alkali-isosyanaatti, (C^-1+)-alkyyli-isosyanaatti tai fe-nyyli-isosyanaatti, jossa fenyylirengas voi myös olla substituoitu 1-3:11a ryhmällä, jotka ovat toisistaan riippumatta halogeeni, (C^_4>--alkyyli, (C^_4)-alkoksi tai nitro, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on ryhmä Rg-CO, jossa Rg on ()-alkyy liamino, fenyyliamino tai fenyyli-amino, jossa fenyylirengas voi olla substituoitu kuten edellä; R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 voi olla (C^_lt)-alkyyli tai ryhmä -CH2-0-C0-R4, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä; menetelmälle on edelleen luonteenomaista, että haluttaessa saada kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on vety, R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on ryhmä -Cf^-O-CO-R^, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, valmistetaan vastaavat, kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on Rg-CO tai Rg-S02, edellä esitettyjen menetelmien a), b) ja c) mukaisesti ja saatetaan ne alttiiksi heikolle alkali-selle hydrolyysille.
9. Antireproduktiivinen koostumus, joka sisältää noin 10-600 mg yhdistettä, jonka kaava on 28 64 1 5 1 ... R3 xr2 jossa R, R^, Rj ja R^ tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa I, seoksena hyväksyttävien farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen käyttö anti-reproduktiivisena aineena. l.<ya, vid födelsekontroll av däggdjur användbara lH-1,2,4--triazolderivat med formeln R "3 R2 i vilken R kan vara bunden tili en av de tvä närbelägna kväveatomerna och kan beteckna väte; en grupp Rg-CO, i vilken Rg är )-alkyl, fenyl, (C^_1+)-alkylamino, di-(C^_4)-alkylamino, fenylamino, i vilken fenyl-ringen kan vara substituerad med 1-3 grupper, vilka är oberoende av varandra halogen, (C^^^)-alkyl, ()-alkoxi eller nitro, eller (C-^^J-alkoxi; en grupp Rg-SC^, i vilken Rg kan beteckna (C^_i|)-alkyl, fenyl, fenyl substituerad med en radikal, vilken är ()-alky1 eller (C1_1+)-alkoxi; eller fenacetyl; är (C^_l+)-alkyl, (C^_1+)-alkoxi eller halogen; kan beteckna en (C^_4)-alkyl eller en grupp -CH^-O-CO-R^ , i vilken betecknar (C^_1+)-alkyl; P>2 är väte, halogen, (C^_4)-alkyl eller (C^_^)-alkoxi; under den förutsättningen, att da R betecknar väte, R^ mäste vara gruppen -CH^-O-CO-R^, i vilken R^ betecknar detsamma son ovan; och salter därav med farmaceutiskt acceptabla syror. Il 29 64 1 h 1
8. Förfarande för framställning av föreningar med formeIn N--N R3 \ i vilken R kan vara bunden tili en av de tvä närbelägna kväveatomerna och be-tecknar väte; en grupp R^-CO, i vilken är (C^_!+)-alkyl, fenyl, (C-^^J-alkylamino, di-(C^_4)-alkylamino, fenylamino, i vilken fenyl-ringen kan vara substituerad med 1-3 grupper, vilka är oberoer.de av varandra halogen, ()-alky1, (^)-alkoxi eller nitro, eller (C^_4 )-alkoxi; en grupp R^-SO^, i vilken Rg kan beteckna (C^ ,.)-alkyl, fenyl, fenyl substituerad med en radikal, som är (C^_^)-alkyl eller (C^_^)-alkoxi, eller fenacetyl; är )-alkyl, (C^^J-alkoxi eller halogen·, R^ kan beteckna en ()-alky 1 eller gruppen -CH^-O-CO-R^ , i vi lken R,^ betecknar ()-alky 1 *, R^ är väte, halogen, (0^_4)-alkyl eller (C^_u)~alkoxi; under den förutsättningen, att da R betecknar väte, mäste vara gruppen -CH^-O-CO-R^, i vilken betecknar detsamma som ovan; och salter därav med farmaceutiskt acceptabla syror, kanne-t e c k n a t därav, att en molar mängd av 3,5-disubstituerad 1H-1,2,4-triazol med formeln 30 641 5 1 H N--N R p » r 3 ·' 2 i vilken och R^ betecknar detsamma som ovan och R’2 är en (C^_l+)-alkylradikal eller gruppen -CHj-O-CO-R^, i vilken R’4 kan vara väte eller (C^_4)-alkyl, eller, om sä önskas, av ett alkali-metallsalt därav omsättas med 1-3 molära mängder av ett acylerings-ämne som Sr: a) en förening med formeln R^-CO-X eller en förening med formeln R.-SO '-X, i vilka Rc och R_ betecknar detsamma som ovan och X beteck-nar en halogenatom eller den 1-imidalzolylradikalen, vid en temperatur mellan rumsternperatur och reaktionsblandningens aterflödestemperatur, för en tid mellan ca 2-30 timmar; b) en förening med formeln (R^-CO)-O-Y, i vilken R^ betecknar (C^_1+)-alkyl eller fenyl, och Y är detsamma gruppen R^-CO, i vilken R^ betecknar )-alkyl, fenyl eller (C^_4)-alkoxi, vid en tempera tur mellan rumsternperatur och reaktionsblandningens aterflödestemperatur, för en tid mellan ca 2-25 timmar, för att erhälla föreningar med formeln I, i vilka R är gruppen R^-CO, i vilken R,. betecknar (C1_l+)-alkyl eller fenyl, R^ och R3 betecknar detsamma som ovan, och R2 kan vara (C^_^)-alkyl eller gruppen -CH2~0-C0-Ru, i vilken R^ betecknar detsamma som ovan; c) en alkali-isocyanat, en (C^_l4)-alkylisocyanat eller en fenylisocyanat, i vilken fenylringen kan ocksa vara substituerad med 1-3 grupper, vilka är oberoende av varandra halogen, (C^_4)-alkyl, (C1_1+)-alkoxi eller nitro, för att erhalla föreningar med formeln I, i vilka R är gruppen R^-CO, i vilken R& är (C^_4)-alkylamino, fenylamino eller fenylamino, i vilken fenylringen kan vara substituerad som ovan; R^ och R^ betecknar detsamma som ovan, och R2 kan vara )-alky1 eller gruppen -CH2~0-C0-Rl4, i vilken R^ betecknar detsamma som ovan; förfarande ytterligare kännetecknas av, att da föreningar med formeln 1, 1 vilka R ,“γ väte, R^ och betecknar detsamma som ovan och R2 II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7842417 | 1978-10-30 | ||
| GB7842417 | 1978-10-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI793216A7 FI793216A7 (fi) | 1980-05-01 |
| FI64151B FI64151B (fi) | 1983-06-30 |
| FI64151C true FI64151C (fi) | 1983-10-10 |
Family
ID=10500683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793216A FI64151C (fi) | 1978-10-30 | 1979-10-16 | Nya vid foedelsekontroll av daeggdjur anvaendbara 1h-1,2,4-triatzolderivat |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4459302A (fi) |
| JP (1) | JPS5562075A (fi) |
| KR (1) | KR830002837B1 (fi) |
| AT (1) | AT368754B (fi) |
| AU (1) | AU533727B2 (fi) |
| BE (1) | BE879732A (fi) |
| CA (1) | CA1116610A (fi) |
| CH (1) | CH642953A5 (fi) |
| DE (1) | DE2943326A1 (fi) |
| DK (1) | DK149470C (fi) |
| ES (1) | ES485492A1 (fi) |
| FI (1) | FI64151C (fi) |
| FR (1) | FR2440364A1 (fi) |
| GB (1) | GB2039887B (fi) |
| GR (1) | GR69857B (fi) |
| HK (1) | HK37183A (fi) |
| IE (1) | IE49626B1 (fi) |
| IL (1) | IL58520A (fi) |
| IT (1) | IT1196401B (fi) |
| LU (1) | LU81832A1 (fi) |
| NL (1) | NL7907913A (fi) |
| NO (1) | NO155134C (fi) |
| NZ (1) | NZ191959A (fi) |
| PH (1) | PH15419A (fi) |
| PT (1) | PT70387A (fi) |
| SE (1) | SE445453B (fi) |
| YU (1) | YU265079A (fi) |
| ZA (1) | ZA795798B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4888350A (en) * | 1978-10-30 | 1989-12-19 | Gruppo Lepetit S.P.A. | New acyl-1H-1,2,4-triazole derivatives |
| AU557034B2 (en) * | 1981-10-20 | 1986-12-04 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 3,5-diphenyl-1h-1,2,4-trazoles with contragestational |
| IT1292091B1 (it) * | 1997-06-05 | 1999-01-25 | Geange Ltd | Derivati eterociclici aromatici azotati,procedimento per la loro preparazione e loro impiego come antigestativi,immunosoppressori e |
| IT1292092B1 (it) | 1997-06-05 | 1999-01-25 | Geange Ltd | Impiego di derivati eterociclici aromatici azotati nel trattamento topico di affezioni di tessuti epiteliali |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3308131A (en) * | 1962-12-06 | 1967-03-07 | Du Pont | Tertiary carbamyl triazoles |
| SU508198A3 (ru) * | 1971-07-22 | 1976-03-25 | Группо Лепетит С.П.А. (Фирма) | Способ получени производных 1,2,4-триазола |
| US4154841A (en) * | 1977-08-18 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antiinflammatory 1-acyl-3(5)-alkyl-5(3)-phenyl-1,2,4-triazoles |
-
1979
- 1979-10-16 FI FI793216A patent/FI64151C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 IL IL58520A patent/IL58520A/xx unknown
- 1979-10-22 GR GR60317A patent/GR69857B/el unknown
- 1979-10-23 US US06/087,375 patent/US4459302A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-10-23 AU AU52053/79A patent/AU533727B2/en not_active Ceased
- 1979-10-26 IE IE2068/79A patent/IE49626B1/en unknown
- 1979-10-26 PH PH23219A patent/PH15419A/en unknown
- 1979-10-26 DE DE19792943326 patent/DE2943326A1/de active Granted
- 1979-10-29 GB GB7937385A patent/GB2039887B/en not_active Expired
- 1979-10-29 NL NL7907913A patent/NL7907913A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-10-29 ZA ZA00795798A patent/ZA795798B/xx unknown
- 1979-10-29 AT AT0697279A patent/AT368754B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-29 SE SE7908940A patent/SE445453B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-29 ES ES485492A patent/ES485492A1/es not_active Expired
- 1979-10-29 IT IT26867/79A patent/IT1196401B/it active
- 1979-10-29 LU LU81832A patent/LU81832A1/fr unknown
- 1979-10-29 PT PT70387A patent/PT70387A/pt unknown
- 1979-10-29 CH CH967379A patent/CH642953A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-29 NZ NZ191959A patent/NZ191959A/xx unknown
- 1979-10-29 NO NO793477A patent/NO155134C/no unknown
- 1979-10-29 DK DK456779A patent/DK149470C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-29 JP JP13971179A patent/JPS5562075A/ja active Granted
- 1979-10-30 FR FR7926903A patent/FR2440364A1/fr active Granted
- 1979-10-30 YU YU02650/79A patent/YU265079A/xx unknown
- 1979-10-30 BE BE0/197897A patent/BE879732A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-30 CA CA000338699A patent/CA1116610A/en not_active Expired
- 1979-10-30 KR KR1019790003796A patent/KR830002837B1/ko not_active Expired
-
1983
- 1983-09-21 HK HK371/83A patent/HK37183A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0257850B1 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| US4789678A (en) | Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds | |
| KR900006990B1 (ko) | 카르바모일피롤리돈 유도체 및 노인성 치매용 약제 | |
| FI79103B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydropyridinderivat. | |
| US5214040A (en) | Nonsaditive antihistaminics derived from benzimidazoles | |
| US4404384A (en) | O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines | |
| KR100409168B1 (ko) | 약제의결정변체 | |
| FI64151C (fi) | Nya vid foedelsekontroll av daeggdjur anvaendbara 1h-1,2,4-triatzolderivat | |
| NO310289B1 (no) | Heterocykliske azolonderivater med anti-Helicobacteraktivitet | |
| CA1266665A (en) | Aromatase inhibiting derivatives of substituted 3- or 4-pyrazoles | |
| EP1123291B1 (en) | Process for preparing 3-(substituted phenyl)-5-thienyl or furyl)-1,2,4-triazoles and novel intermediates utilized therein | |
| US4888350A (en) | New acyl-1H-1,2,4-triazole derivatives | |
| KR20080039939A (ko) | 치료제로서의 피라졸 유도체 | |
| EP0033214A2 (en) | Process for preparing therapeutically active triazoles | |
| US4154841A (en) | Antiinflammatory 1-acyl-3(5)-alkyl-5(3)-phenyl-1,2,4-triazoles | |
| US4409388A (en) | 1,2,4-Triazole derivatives, and their use as antifertility agents | |
| FI80685C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av dihydroaryloxialkylamino-1,2,4-triazolderivat. | |
| US4833141A (en) | 4-[4-[[2-(halophenyl)-2-[1H-tr:azol(or diazol)-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-piperazine-1-carbimic acids having antimycotic activity | |
| HK1028241B (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| JPH0745493B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| WO1995026343A1 (en) | Novel triazole derivative and antimycotic agent containing the same as active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GRUPPO LEPETIT S.P.A. |