FI64151B - Nya vid foedelsekontroll av daeggdjur anvaendbara 1h-1,2,4-triazolderivat - Google Patents

Description

ΓβΙ ^KUULUTUSjULKAISU c Α Λ Vi Λ Ma (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 64151 • gW C (45) ^ 3 ^ ^ (SI) K».ik.^iBt.ci.3 C O? D 249/08 SUOMI —FINLAND (2.1) P«™«ih»k«nui —P*t*r**n«6knln| 793216 (22) Hik«mIspUvi — AnaSknlnp(U| l6.10.79 (Fl) (23) AlkupilYl—Glki(h«c*di| l6.10.79 (41) Tullut JulklMksI — Bllvlt offtntllg 01.05.80

Patentti- ja rekirterlhalHtui m Niht4vikflpMOn je kuuU|u[kltoin

Patent· och registerctyrelaen Ansökan utlagd och utUkrifMn publkerad 30.06.o3 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkeut—Bogtrd prlorltM 30.10.78

Englanti-England(GB) U2U17/78 (71) Gruppo Lepetit S.p.A., via Durando, 38, 20158 Milano, Italia-Italien(lT) (72) Amedeo Qnodei-Sale, Voghera (Pavia), Pietro Consonni, Milano,

Giulio Galliani, Monza (Milano), Italia-Italien(lT) (r[h) Munsterhielm Ky Kb (5U) Uusia, nisäkkäiden syntyvyyden säännöstelyssä käyttökelpoisia 1H-1,2,1*--triatsolijohdannaisia - Nya, vid födelsekontroll av däggdjur användbara 1H-1,2 /+-triazolderivat 3,5-disubstituoidut 1,2,4-triatsolit, joilla substituentit ovat fenyyliosan 3- ja 5-asemissa, ovat tunnettuja kemiallisesta kirjallisuudesta, kts. esimerkiksi K.T. Potts, Journ. Chem. Soc. 3461, 1954; D.L. Liljegren et ai. Journ. Chem, Soc., 518, 1901 ja C.A. 85, 123931 s, 1976, mutta sellaiset yhdisteet, joissa toinen kahdesta subs-tituentista 3- ja 5-asemissa on 2-asyyli-oksimetyylifenyyliryhmä, ovat uusia. Toisaalta 3,5-disubstituoidut 1,2,4-triatsolit, joilla myös on asyyliryhmä toisessa kahdesta vierekkäisestä typpiatomista, ovat yhdis-teluokka, jota on vähän tutkittu. Kirjallisuus kuvaa l-asetyyli-3,5--difenyyli-1,2,4-triatsolin j a l-asetyyli-3-fenyyli-5-(4-metyylifenyy-li)-lH-l,2,4-triatsolin kemiko-fysikaalisia ominaisuuksia (kts. K.T. Potts, Journ. Chem. Soc. 3461, 1954).

Tämä keksintö koskee uusia 1H-1,2,4-triatsolijohdannaisia, joilla on antireproduktiivinen ominaisuus, menetelmää niiden valmistamiseksi ja niiden käyttöä antireproduktiivisina aineina. Erityisesti tämä keksintö koskee uusia 1H-1,2,4-triatsolijohdannaisia, joiden kaava on 64151

R

A--N R

/~\ 0 Lr^x 1 r;M^n \_/ a) jossa R voi olla sitoutuneena toiseen vierekkäisistä typpiatomeista ja voi tarkoittaa vetyä, ryhmää Rg-CO, jossa Rg on (C^_^)-alkyyli, fenyyli, (C^_,4)-alkyyliamino, di-iCj^J-alkyyliamino, fenyyliamino, jossa fe-nyylirengas voi olla substituoitu l-3:lla ryhmällä, jotka toisistaan riippumatta ovat halogeeni, (C^^J-alkyyli, (C^_4)-alkoksi tai nitro, tai (C^_(+)-alkoksi ; ryhmää Rg-S02 , jossa Rg voi olla (C^_l|)-alkyyli, fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu radikaalilla, joka on (C^-1+)--alkyyli tai ()-alkoksi , tai fenasetyy li ·, R^ on (C^_^)-alkyyli, (C^_4)-alkoksi tai halogeeni; R2 voi olla (C^_^)-alkyyliradikaali tai ryhmä -CH^-O-CO-R^, jossa R^ on (C^^)-alkyyli; R3 on vety, halogeeni, -alkyyli tai (C1-1+)-alkoksi; edellyttäen, että kun R on vety, R2 täytyy olla ryhmä -CHj-O-CO-R^, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä; ja niiden suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

Edellä käytetyt termit -alkyyli” ja "(C1_I|)-alkoksi” tarkoittavat suoria tai haarautuneita alkyyli- ja alkoksiradikaaleja, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia.

Halogeeni tarkoittaa pääasiassa klooria, fluoria ja bromia. Erään edullisen yhdisteryhmän muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R voi olla sitoutuneena toiseen kahdesta vierekkäisestä typpiatomista ja tarkoittaa vetyä tai ryhmää Rg-CO, jossa Rg on (C^_4)-alkyyli, fenyyli, (C^_1+)-alkyyliamino, di-(C^_l|)-alkyyli-amino, fenyyliamino, fenyyliamino, jossa fenyylirengas on substituoitu ryhmällä, joka on halogeeni, (C^-1()-alkyyli, (C^_4)-alkoksi tai nitro, tai (C^^-alkoksi; on (C^_^)-alkoksi tai halogeeni; R2 voi olla (C1-lt)-alkyyliradikaali tai ryhmä -CH2-0-C0-R4, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä;

Rg on vety, halogeeni tai (C^_4)-alkoksi, edellyttäen, että kun R on vety, R2 täytyy olla ryhmä -Cl^-O-CO-R^, 3 64151 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

Erään edullisen yhdisteryhmän muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R voi olla sitoutuneena toiseen kahdesta vierekkäisestä typpiatomista ja se tarkoittaa vetyä tai ryhmää R^-CO, jossa Rg on ()-alkyyli , fenyyli, (C1_1+)-alkyyliamino , di-(C^_4)--alkyyliamino, fenyyliamino, fenyyliamino, jossa fenyylirengas on substituoitu ryhmällä, joka on halogeeni, (C^_1|)-alkyyli, (C^^)--alkoksi tai nitro; R^ tarkoittaa halogeenia tai (C1_[+)-alkoksia; R2 on ()-alkyyli tai ryhmä -Cl^-O-CO-R^, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä; R^ on vety, halogeeni tai (C1_1+)-alkoksi; edellyttäen,että kun R^ on vety, R2 täytyy olla ryhmä -CF^-O-CO-R^, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

Edullisimman yhdisteryhmän muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R voi olla sitoutuneena toiseen kahdesta vierekkäisestä typpiatomista ja se tarkoittaa ryhmää R5~CO, jossa R^ on (C1_i+)--alkyyli, fenyyli, metyyliamino, etyyliamino, riimetyyliamino, dietyyli-amino, fenyyliamino, fenyyliamino, jossa fenyylirengas on substituoitu ryhmällä, joka on metyyli, etyyli, metoksi, etoksi, fluori, kloori tai nitro, tai (C^_(+)-alkoksi; tarkoittaa klooria, fluoria, nietoksia tai etoksia; R2 tarkoittaa (C^_(+)-alkyyliradikaalia; voi olla vety, fluori, kloori, metoksi tai etoksi, sekä niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

Farmakologisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat ne, jotka saadaan mineraalihapoista, kuten kloorivetyhaposta, bromivetyhaposta ja rikkihaposta, sekä orgaanisista hapoista, kuten maito-, naleiini-, meripihka-, fumaari-, oksaali-, glutaari-, sitruuna-, omena-, viini-, p-tolueenisulfoni-, bentseenisulfoni-, metaanisulfoni-, sykloheksaani-sulfonihaposta ja vastaavista. Ne valmistetaan tavanomaisten menetelmien mukaisesti.

Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan käyttämällä tavallisissa asyloimismenetelmissä 3,5-disubstituoitua 1H-1,2,4-triatsolia, jonka kaava on 4 64151 iossa R, ja R- tarkoittavat samaa kuin edellä ja R* on (C, „)--alkyyliradikaali tai ryhmä -CH^-O-CO-R’^, jossa R’^ voi olla vety tai (C^_l4)-alkyyli. Täten yleinen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on joko ryhmä Rg-CO tai ryhmä Rg-SC^, käsittää sen, että molaarinen määrä kaavan II mukaista triat-solia saatetaan reagoimaan noin ekvimolaarisen määrän kanssa asyloi-misainetta, jonka kaava on Rg-CO-X tai Rg-SO^-X» joissa Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, mieluimmin kloori, tai 1-imidatsolyyliradikaali.

Reaktio suoritetaan happoasitovan aineen esim. tertiäärisen, orgaanisen, typpeä sisältävän emäksen, kuten esim. trimetyyliamiinin, trietyyliamiinin, pyridiinin, pykoliinin, kollidiinin ja vastaavien läsnäollessa, lämpötilassa, joka voi vaihdella huoneenlämpötilasta reaktioseoksen palautuslämpötilaan. Reaktio voidaan suorittaa sekä ilman orgaanista liuotinta että orgaanisen liuottimen läsnäollessa.

Jos liuotinta käytetään, edullisia orgaanisia liuottimia ovat bent-seeni, dioksaani, tetrahydrofuraani, 1,2-dikloorietaani ja vastaavat.

On myös havaittu, että tertiäärinen emäs voi toimia lisäksi liuottimena.

Tertiäärisen, orgaanisen, typpeä sisältävän emäksen käyttöä on vältettävä, jos kondensaatio suoritetaan käyttämällä triatsolisubst-raattina kaavan II mukaisen triatsolin alkalimetallisuolaa. Tässä tapauksessa molaarista määrää, kaavan II mukaista, valittua ainetta käsitellään vedettömässä, orgaanisessa liuottimessa, esim. bentseenissä, dioksaanissa tai mieluimmin tetrahydrofuraanissa, inerttikaasu-, esim. typpi- tai argonatmosfäärissä, ekvimolaarisella määrällä alkalihyd-ridiä (suspensio mineraaliöljyssä), esim. natriumhydridillä tai kalium-hydridillä tai metalloidulla aineella, kuten butyyli-litiumilla tai Grignard’in reagenssilla. Näin saatua alkalisuoiaa ei tavallisesti eristetä vaan sen annetaan reagoida ekvimolaarisen määrän kanssa (laskettu lähtöaineena käytetystä triatsolista) valittua asyylikloridia, jonka kaava on Rg-CO-X tai Rg-S02~X, joissa Rg ja Rg ja X tarkoittavat samaa kuin edellä. Reaktio tapahtuu täydellisesti noin 2-30 tunnissa, lämpötilassa, joka mieluimmin on huoneenlämpötila. Lievää lämmittämistä voidaan joskus käyttää asyloimistapahtuman jouduttamiseksi. Tätä menetelmää käytetään erityisesti silloin, kun halutaan saada kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on ryhmä Rg-C0, jossa Rg on fenyy-li, di-(C1-l4)-alkyyliamino tai )-alkoksi. Edullinen tapa valmis taa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on radikaali Rg-C0, jossa

II

5 64151

Rj. on (C^-1+)-alkyyli tai fenyyli, käsittää kaavan II mukaisen triat-solin reaktion anhydridin kanssa, jonka kaava on (R^-CO)-O-Y, jossa Rg on (C^_4)-alkyyli tai fenyyli, ja Y voi olla sama ryhmä R^-CO, jossa Rj. on (C^_l+)-alkyyli, fenyyli tai ()-alkoksi. Käytännössä molaarinen määrä edellä määriteltyä, kaavan II mukaista triatsolia saatetaan kosketukseen 1-3 molaarisen ekvivalentin kanssa anhydridiä, jonka kaava on (R^-CO)-O-Y, jossa tarkoittaa (C^_4)-alkyyliä tai fenyyliä, ja Y tarkoittaa samaa kuin edellä.

Liuottimen läsnäolo ei ole aivan välttämätöntä ja riippuu reaktioon osallistuvien aineiden luonteesta. Kun liuotinta käytetään, se on tavallisesti vedetön, inertti, orgaaninen liuotin, esim. bent-seeni, tolueeni, metyleenikloridi, dioksaani, tetrahydrofuraani tai näiden seos. Reaktio suoritetaan mieluimmin reaktioseoksen kiehumispisteessä, vaikkakin on havaittu, että reaktio tapahtuu tyydyttävästi myös huoneenlämpötilassa. Yleensä kuluu aikaa noin 2-25 tuntia, ennenkuin reaktio on tapahtunut täydellisesti.

Edullinen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on ryhmä R^-CO, jossa R,. on (C^^-aikyyliamino, fenyyliamino tai fenyyliamino, jossa fenyylirengas voi olla substi-tuoitu kuten edellä, käsittää kaavan II mukaisen triatsolisubstraa-tin reaktion alkali-isosyanaatin, (C^_4)-alkyyli-isosyanaatin tai fenyyli-isosyanaatin kanssa, jossa fenyylirengas voi myös olla subs-tituoitu 1-3:11a ryhmällä, jotka ovat toisistaan riippumatta halogeeni, (C^_4)-alkyyli, (C^_^)-alkoksi tai nitro. Käytännössä reaktio suoritetaan saattamalla reagenssit kosketukseen pääasiassa ekvimolaari-sissa määrissä, mahdollisesti orgaanisen liuottimen, kuten esim. bent-seenin, metyleenikloridin, etyyliasetaatin, asetonitriilin ja vastaavien läsnäollessa, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen palautuslämpötilan välillä. Reaktio tapahtuu täydellisesti noin 3-20 tunnissa.

Alan ammattimiehelle on ilmein muuta selvää, että käytettäessä lähtöaineena kaavan II mukaista triatsoli, jossa R'2 on radikaali -CH2_0—CO-R'^, jossa on vety, näin muodostunut ryhmä CH^-OH voidaan suojata samassa, edellä esitetyssä asyloimisreaktiossa. Täten voidaan saada kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on ryhmä -CH2~0-C0-Ru, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä. Jos tämä tapahtuu, asyyliryhmä, joka tulee toiseen triatsolirenkaan kahdesta vierekkäisestä typpiatomista, on sama asyyliryhmä, joka on korvannut ryhmän Ch'2-0H vetyatomin. Haluttaessa näille yhdisteille voidaan 6 64151 suorittaa lievä, alkalinen hydrolyysi, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on vety, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja on ryhmä -CK^-O-CO-R^, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.

Käytännössä hydrolyysi suoritetaan saattamalla molaarinen määrä edellä määriteltyä triatsolisubstraattia kosketukseen noin kahden molaarisen ekvivalentin kanssa lievästi alkalista ainetta, esim. laimennetun vesipitoisen natrium- tai kaliumbikarbonaatin kanssa, orgaanisen liuottimen, esim. dioksaanin, tetrahydrofuraanin ja vastaavien läsnäollessa, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja reaktio-seoksen kiehumispisteen välillä. Hydrolyysi tapahtuu täydellisesti noin 5-20 tunnissa. Lopuksi havaittiin, että kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on triatsolirenkaan typpiatomissa, jonka viereisessä ... . /=vRl hixliatomissa on substituentti ja R tarkoittaa ryhmää R^-CO, jossa R^ on (C^_l+)-alkyylicimino, di-(C^_l+)-alkyyliamino, fe-nyyliamino tai fenyyliamino, jossa fenyylirengas voi olla substituoi-tu kuten edellä, voivat läpikäydä uudelleenjärjestäytymisen, jossa R--radikaali siirtyy viereiseen typpiatomiin. Käytännössä uudelleenjärjestäytyminen tapahtuu joko kuumentamalla molaarista määrää edellä määriteltyä kaavan I mukaista triatsolisubstraattia, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, lämpötilassa, joka on noin 80-120°C:sen välillä, tai liuottamalla yhdiste polaariseen liuottimeen, kuten esim.

(C^_2)-alifaattiseen alkoholiin, ja antamalla liuoksen seistä huoneenlämpötilassa 3-8 tuntia. Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka saadaan edellä esitetyillä menetelmillä, otetaan talteen tavanomaisilla menetelmillä, jotka ovat täysin tunnettuja orgaanisessa kemiassa. Näitä menetelmiä ovat reaktioseoksen haihduttaminen kuiviin, jäännöksen liuottaminen sopivaan liuottimeen, josta toivottu lopputuote kiteytyy. Joskus voi olla tarpeen lisäpuhdistus pylväskromatografiällä tai uudelleenkiteyttämällä sopivasta liuottimesta.

Sen mukaan, mikä on tunnettua kemiallisesta kirjallisuudesta (kts. Kubota ja Uda, Chem. Pharm. Bull. 23 (5), 955, 1975) kaavan II mukaiset 3,5-disubstituoidut 1,2,ä-triatsolit saadaan tauto-meristen muotojen seoksena, t.s. sellaisina, joissa vetyatomi on sitoutunut toiseen kahdesta vierekkäisestä typpiatomista.

Il 7 64151

Numerointia varten N-substituoidussa triatsolissa fenyyli- ryhmä V y on tavallisesti merkitty 5-asemaan ja toinen

R3A-N

R,2 /=Vri ryhmä —Λ 3-asemaan. Tavallisessa lämpötilassa nämä muo dot ovat dynaamisessa tasapainotilassa, t.s. ne nopeasti muuttuvat toinen toisikseen ja riippuen 3- ja 5-asemassa olevien substituent-tien luonteesta, toinen muoto voi olla vallitseva toiseen nähden.

Tästä johtuen, on itsestään selvää alan ammattimiehelle, että edellä kuvatun asyloimismenetelmän mukaan, kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on muu kuin vety, voidaan saada yksittäisinä yhdisteinä, joissa ainoastaan toinen vierekkäisistä typpiatomeista on suojattu asyloimisreaktiossa, sekä myös kahden mahdollisen isomeerin seoksena, jossa kaikki vierekkäiset typpiatomit on suojattu asyloimisreaktiossa.

Numeroitaessa näitä N-substituoituja triatsoleja, typpiato-mi, johon on liittynyt substituentti R, merkitään tavallisesti numerolla 1 ja viereinen typpiatomi numerolla 2. Täten hiiliatomit, /=\ rx*x joihin on sitoutuneet substituentit 'v // ja —\\ // R3 ^R2 on merkitty vastaavasti numeroilla 3 tai 5, riippuen kumpaan kahdesta vierekkäisestä typpiatomista substituentti R on sitoutunut.

Yksittäisten yhdisteiden tai mahdollisten isomeeriseoksien saaminen ei riipu ainoastaan kaavan II mukaisen substraatin luonteesta, vaan myös asyloimisaineen tyypistä ja reaktio-olosuhteista; kuitenkaan mitään yleistä sääntöä ei voida laatia. Joka tapauksessa, jos saadaan isomeerien seos, joka omaa yksittäisten yhdisteiden saman asteisen anti-reproduktiivisen aktiviteetin, tämä seos voidaan erottaa yksittäisiin komponentteihin tunnetuilla, fysiko-kemiallisilla menetelmillä. Kuvaava esimerkki tavasta, jolla seos voidaan erottaa yksit- 8 64151 täisiin komponentteihin, on fraktioiva kiteyttäminen, joka perustuu komponenttien erilaiseen liukoisuuteen ennalta määrättyyn liuottimeen erilaisissa lämpötiloissa. Sopivia liuottimia, joita voidaan edullisesti käyttää tässä menetelmässä, ovat heksaani, etyyliasetaatti, (0Ί)-alkyylieetterit, metyleenikloridi, petrolieetteri ja näiden seokset. Toinen kuvaava esimerkki on pylväskromatografia ei-happamil-la, puskuroiduilla alustoilla, esim. pH 7:ään puskuroidulla piihappo-geelillä. Kolmas kuvaava esimerkki on preparatiivinen korkeapaine--nestekromatografia (preparatiivinen HPLC), joka suoritetaan käyttäen sopivia kolonneja, esimerkiksi piihappogeeliä, joka on esteröity ok-tyylisilaanilla tai oktadekyylisilaanilla. Muut, itsestään selvät menetelmät, jotka ovat käytännöllisiä lsomeeriseoksien erottamiseen yksittäisiin komponentteihin, kuuluvat tämän keksinnön piiriin. Asyyli-ryhmän asemaa triatsoliryhmässä tutkittiin NMR:n avulla. Tämä perustui havaintoon, että tuotaessa asyyliryhmä toiseen triatsolirenkaan kahdesta, vierekkäisestä typpiatomista, tämä aikaansai protonin tai protonien, jotka ovat sitoutuneet radikaalin R2 hiiliatomiin, joka on suoraan liittynyt bentseenirenkaaseen, kemiallisen siirtymän (esitetty -yksiköissä) muuttumisen verrattuna saman protonin tai samojen protonien, jotka ovat vastaavan ei-asyloidun yhdisteen samassa hiili-atomissa, kemialliseen siirtymään. Kun muistetaan R^jn merkitykset, tätä protonia tai näitä protoneita tullaan tämän jälkeen kutsumaan "tolyylinen protoni" tai"tolyysiset protonit", kun taas kemiallisen siirtymän muutosta merkitään tästä lähtien symbolilla " A. ^ .

Vielä erityisesti havaittiin, että tuotaessa asyyliryhmä triatsolirenkaaseen, se aiheutti joissakin tapauksissa "tolyylisen protonin" tai "tolyylisten protonien" diamagneettisen siirtymän (siirtymä kohti alhaisempia -arvoja, negatiivinen A β) verrattuna vastaaviin ei-asyloituihin yhdisteisiin, toisissa tapauksissa paramag-neettisen siirtymän (siirtymä kohti korkeampia ^ -arvoja, positiivinen A ^ ) · Näiden havaintojen ja asyylisubstituentin steeristen ja elektronisten vaikutusten teoreettisten tarkastelun pohjalta, yhdisteille, joilla oli negatiivinen Δ & esitettiin rakenne, jossa asyyliryhmä on kahdesta vierekkäisestä typpiatomista siinä, joka on liitty- /' Λ- nyt hiiliatomiin, jossa on substituenttina R {/ , kun taas o 2 yhdisteille, joilla oli positiivinen Δ o , esitettiin rakenne, jossa asyyliryhmä on vierekkäisistä typpiatomeista toisessa. Nämä oiet-

II

9 64151 tamukset vahvistettiin tutkimalla samaa vaikutusta kahdessa rakenteellisesti läheisessä yhdisteessä, nimittäin 4-fenyyli-2-(2-metyylifenyy-li)-lH-imidatsolissa, jonka kaava on

H

ja l-asetyyli-^-fenyyli-2-(2-metyylifenyyli)-lH-imidatsolissa, jonka kaava on CH-CO 3 \ CH3 jotka, mikäli on kysymys vain heterosyklisestä ryhmästä, eroavat tämän keksinnön mukaisista aineista ainoastaan siinä, että typpiatomi on korvattu ryhmällä CH. Yhdisteet III ja IV valmistettiin tavallisten menetelmien mukaisesti, jotka tullaan esittämään esimerkeissä. Kaavojen III ja IV mukaisten yhdisteiden NMR-spektrien vertailu vahvisti edellä esitetyn olettamuksen, t.s. asetyyliryhmän tuominen asemaan, joka on esitetty kaavassa IV, aikaansai alleviivatun metyyliryhmän protonien negatiivisen Δ <£ , verrattuna kaavan III mukaiseen ei-asetyloituun imidatsoliiniin. Kun muistetaan aikaisemmin mainittu tilanne, siitä on seurauksena myös, että kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja on ryhmä -CHj-O-CO-R^, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, voivat olla kahdessa tautomeerisessa muodossa, jolloin vetyatomi on sitoutunut toiseen tai toiseen triatsolirenkaan kahdesta vierekkäisestä typpiatomista. Molemmat muodot ovat osa tätä keksintöä. Kuitenkin näissä viimeksi mai- 10 641 51 nituissa yhdisteissä, numerointia varten, fenyyliryhmän y y— “<r2 oletetaan olevan 5-asemassa ja toisen fenyyliryhmän 3-asemassa.

Kuten edellä mainittiin, tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erittäin mielenkiintoinen antireproduktiivinen ominaisuus. Erityisesti niillä on huomattava post-koitaalinen-post-implantaatio-anti-reproduktiivinen vaikutus, kun niitä annetaan erilaisissa farmakologisissa muodoissa laboratorioeläimille, esim. rotille, hamstereille, koirille, apinoille ja paviaaneille. Edelleen naiden uusien yhdisteiden hedelmöitystä estävä aktiviteetti ei ole liittyneenä muihin biologisiin vaikutuksiin, jotka ovat tavallisia hormonaalisille aineille. Uusien asyyli-lH-1,2,M—triatsolien käyttö antireproduktiivisina aineina koskee mainitun käytön kaikkia teollisesti käytettävissä olevia näkökohtia ja toimintoja, sisältäen uusien yhdisteiden käytön farmaseuttisissa koostumuksissa. Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät mainittuja aktiivisia yhdisteitä, ovat itse asiassa tämän keksinnön eräänä erityisenä kohteena.

Hedelmällisyyttä voidaan yleensä säätää monella eri tavalla annostamalla hormonaalisia aineita. Näihin kuuluvat ovulaatioinhibii-tio, munasolunkuljetus, hedelmöitys, hedelmöittyneen munasolun kiinnittyminen, sikiön resorptio tai abortti. Ainoastaan ovulaatioinhibii-tiosta on kehittynyt onnistunut menetelmä, joka on kliinisesti käyttökelpoinen. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet tekevät mahdolliseksi aivan uuden tavan lähestyä tätä ongelmaa, jossa ei-hormonaalista yhdistettä voidaan antaa parenteraalisesti, oraalisesti tai intravaginaali-sesti kerran tai useita kertoja tarvittaessa "pois jääneen jakson" jälkeen tai pidemmälle kehittyneen raskauden keskeyttämiseksi.

Hedelmöitystä estävän aktiviteetin toteamiseksi suoritettiin Kokeita, käyttäen syyrialaisia naaraskultahamstereita, jotka painoivat, 100-130 g. Eläinten annettiin paritutua ja siemennesteen läsnäoloa emättimessä pidettiin osoituksena siitä, että pariutuminen oli tapahtunut. Päivää, jolloin siemenneste havaittiin, pidettiin raskauden ensimmäisenä päivänä, koska hakijan ja muiden tutkijoiden laboratorioissa on havaittu, että 90-100 % eläimistä, jotka emättimessä olevan siemennesteen perusteella ovat pariutuneet, ovat raskaina.

Raskaus varmistettiin myöhemmin ruumiinavauksen yhteydessä sikiöiden ja implantaatiokohtien perusteella kohdussa. Myös siinä tapauksessa, että eläin menettää sikiön, jäljelle jää implantaatioarpia, -otka osoittavat, että eläin on ollut raskaana.

II

H 64151

Keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka omaavat suuren liukoisuuden yleisesti käytettyihin farmaseuttisiin apuaineisiin, .liuotettiin seesamiöljyyn, joka sisälsi 20 % bentsyylibentsoaattia, ja annettiin subkutaanisesti 10 mg/kg:n päivittäisinä annoksina viiden päivän ajan, alkaen raskauden neljäntenä päivänä (päivät k—8). Eläimille suoritettiin ruumiinavaus raskauden lk·. päivänä ja kohdut tutkittiin raskauden (implantaati©kohtien, sikiöresorptioiden tai elävien sikiöiden), verenvuotojen ja kohdussa, istukassa tai sikiöissä esiintyvien epämuodostumien toteamiseksi. Yhdistettä pidettiin aktiivisena, jos elävien sikiöiden lukumäärä oli vähentynyt ainakin 60 #:ssa käsitellyistä eläimistä ja implantaatiokohtien esiintyminen osoitti, että eläin oli ollut raskaana.

Keksinnön mukaiset yhdisteet osoittautuivat aktiivisiksi edellä mainittujen kriteerioiden mukaan, kun taas rakenteellisesti läheinen yhdiste, nimittäin l-metyyli-3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyyl.i-f enyyli )-lH-l, 2,L*~triatsoli , jonka kaava on CH^

\N---N

/=\i iL/=\ ch3 OCHj (kts. esimerkki 38 GB-patentissa 1 351 *+30) osoittautui paljon vähemmän aktiiviseksi.

Sen jälkeen tutkittiin yhdisteiden annos-aktiviteetti-suhteet ja vastaavasti ED^Q-arvot, t.s. määritettiin 100 #:nen aktiviteetti (elävien sikiöiden puuttuminen) 50 %:ssa eläimistä. Seuraavassa taulukossa on esitetty keksinnön mukaisten tyypillisten yhdisteiden sekä edellä mainitun tunnetun yhdisteen ED^-arvot: 12 641 51 TAULUKKO 1

Esimerkin yhdiste ED^q mg/^g s.c. hamsteri 1 0,05 2 0,0 7 3 0,15 5 0,06 6 0,0}+ 7 0,0^+ ö 0,05 9 0,05 10 0,06 11 0,1 13 0,05

Ib 0,15 15 0,05 16 0,05 17 0,07 18 0,05 19 0,05 20 0,05 21a 0,05 21b 0,0J+ 22a 0,08 22b 0,08 2b 0,0^ l-metyyli-3-(3-metoksifenyyli)--5- (2-metyylifenyyli )-lH-l, 2,^---triatsoli J> 10 3> enemmän kuin li 13 641 5 1

Samoja edellä esitettyjä kriteereitä ja koeolosuhteita sovellettiin, kun leksinnön mukaisten yhdisteiden antireproduktiivista aktiviteettia tutkittiin toisilla eläinlajeilla, kuten esim. rotilla, koirilla, apinoilla ja paviaaneilla. Tyypillisissä kokeissa Sprague-Dawley--naarasrottia, jotka painoivat 200-300 g, käsiteltiin subkutaanisesti 20 mg/kg:n annoksella testattavaa yhdistettä, joka oli liuotettu see-samiöljyyn, joka sisälsi 20 % bentsyylibentsoaattia, viitenä peräkkäisenä päivänä alkaen raskauden 6. päivänä. Rotat tapettiin ja ruumiinavaus suoritettiin 16. päivänä ja kohdut tutkittiin, kuten edellä esitettiin hamstereiden yhteydessä. Myös tässä kokeessa keksinnön mukaiset yhdisteet aiheuttivat elävien sikiöiden lukumäärän vähenemisen ainakin 60 $:ssa käsitellyistä rotista. Hyviä tuloksia saatiin myös annostamalla keksinnön mukaisia yhdisteitä oraalisesti ja vaginaalisesti. Kokeet näiden ominaisuuksien vahvistamiseksi suoritettiin hamstereilla, käyttäen edellä esitettyjä menetelmiä, ainoana erona, että yhdisteet annettiin oraalisesti tai intravaginaalisesti eikä subkutaanisesti.

Elävien sikiöiden lukumäärän väheneminen noin 60 $:lla havaittiin ora&isen annoksen ollessa 10 mg/kg. Oraaliseksi ED^-arvoksi saatiin noin 1-5 mg/kg.

Lopuksi keksinnön yhdisteillä on erittäin alhainen myrkyllisyys. Tosiasiassa niiden LD^q-arvot, määritetty Lichtfield'in ja V/ilcoxon'-in mukaan, Journ. Pharm. Expt. Ther., .£6, 99, 19*+9, eivät koskaan ole alhaisemmat kuin 600 mg/kg, annettaessa yhdistettä hiirelle intraperitonaalisesti.

Ne tosiasiat, että keksinnön yhdisteillä on huomattava anti-reproduktiivinen aktiviteetti, vieläpä kun annetaan oraalisesti, ja että ne ovat hyvin liukenevia tavallisiin, farmaseuttisiin kantajiin, ovat epäilemättä edelleen tärkeitä ominaisuuksia. Esimerkiksi suuren liukoisuuden ansiosta yhdisteet ovat helposti imeytyviä ja niitä voidaan yhdistää sopiviin ja hyviin injektoitaviin annosmuotoihin, joilla on vähemmän negatiivisia puolia kuin vastaavilla muodoilla, joissa aktiivinen aineosa on suspendoitu kantajaan. Toisaalta se, että yhdisteet ovat aktiivisia myös oraalisesti tai intravaginaalisesti annettuna, suo mahdollisuuden muodostaa hyväksyttävämpiä, farmaseuttisia valmisteita. Tästä on seurauksena, että keksinnön yhdisteitä voidaan antaa eri tavoin: oraalisesti, subkutaanisesti, intramuskulaarisesti tai intravaginaalisesti. Oraalista annostamista varten aineista muodostetaan tabletteja, dispergoivia jauheita, kapseleita, granulaatte-ja, siirappeja, eliksiirejä ja liuoksia.

14

Oraaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset voivat sisältää yhden tai useamman, tavallisen apuaineen, kuten esim. makeuttamisainei-ta, väriaineita, päällyste- ja säilöntäaineita, elegantin ja maukkaan valmisteen aikaansaamiseksi. Tabletit voivat sisältää aktiivisen aineosan sekoitettuna tavanomaisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden, esim. inerttien laimennusaineiden, kuten kalsiumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, laktoosin ja talkin, granulointi- ja hajottamis-aineiden, kuten esim. tärkkelyksen, algiinihapon ja natriumkarboksi-metyyliselluloosan, sideaineiden, esim. tärkkelyksen, liivatteen, arabikumin ja polyvinyylipyrrolidonin ja voiteluaineiden, esim. mag-nesiumstearaatin, steariinihapon ja talkin kanssa.

Siirapit, eliksiirit ja liuokset valmistetaan tunnettua tekniikkaa vastaavasti. Ne voivat yhdessä aktiivisen yhdisteen kanssa sisältää suspendoivia aineita, kuten esim. metyyliselluloosaa, hydrok-sietyyli selluloosaa, traganttia ja natriumalginaaItiä, kostutusainoita, esim. lesitiiniä, polyoksietyleenistearaatteja, polyoksietyleeni-sor-bitaani-mono-oleaattia ja tavanomaisia säilöntä-, makeuttamis- ja puskuriaineita.

Kapseli tai tabletti voi sisältää aktiivisen aineosan sellaisenaan tai sekoitettuna inertin, kiinteän laimennusaineen, kuten esim. kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin ja kaoliinin kanssa.

Paitsi oraalisesti, voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä sopivasti annostaa muulla tavalla, kuten esim. subkutaanisesti tai intramuskulaarisesti. Aktiivinen aineosa valmistetaan tällöin injektoitaviin annosmuotoihin. Tällaiset koostumukset valmistetaan tunnettua tekniikkaa käyttäen ja ne voivat sisältää sopivia dispergointi-tai kostutusaineita ja suspendointi- tai puskuriaineita, jotka ovat identtisiä tai vastaavat edellä mainittuja.

Kantaja-aineena voidaan myös sopivasti käyttää seesamioljyä, bentsyylialkoholia, bentsyylibentsoaattia, maapähkinäöljyä ja näiden seoksia.

Vaginaalisesti annettava yhdiste voi myös sisältää aktiivisen aineosan sekoitettuna tavanomaisten kantaja-aineiden, esim. liivatteen, adipiinihapon, natriumbikarbonaatin, laktoosin ja vastaavien kanssa.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös antaa niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa. Tällaisilla suoloilla on sama aktiviteettiaste kuin vapailla emäksillä, joista ne valmistetaan helposti antamalla emäksen reagoida sopivan hapon kanssa, ja ne kuuluvat näin ollen keksinnön puitteisiin.

Il is 64151

Tyypillisiä tälMsia suoloja ovat mineraalihapposuolat, kuten esim. hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti ja vastaavat, sekä orgaaniset happosuolat kuten sukkinaatti, bentsoaatti, asetaatti, p-tolueenisulfo-naatti, bentseenisulfonaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaat-ti, sykloheksyylisulfonaatti ja vastaavat.

Aktiivisen aineosan käyttö lisääntymisen estämiseksi voi vaihdella laajoissa rajoissa, riippuen yhdisteen luonteesta. Yleensä saadaan hyviä tuloksia, kun edellä esitetyn kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan yksittäisenä annoksena, joka on 0,1-25 mg/kg intramuskulaari-sesti tai useampana annoksena (päivät 5-10), jdtka ovat 0,5-25 rag/kg oraalisesti tai intravaginaalisesti. Tähän tarkoitukseen sopivat an-nosmuodot sisältävät yleensä noin 10-600 mg aktiivista aineosaa sekoitettuna kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja- tai laimennusaineen kanssa.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta ja esittävät yksityiskohtaisesti joitakin niistä, kuitenkaan esimerkit eivät rajoita itse keksinnön tarkoituksia. Esimerkeissä on myös ilmoitettu niiden yhdisteiden A ^ :t, joissa R on eri kuin vety. Kuten edellä esitettiin tämä parametri osoittaa radikaalin R paikan triatsolirenkaan kahden vierekkäisen typpiatomin suhteen.

Saannot on laskettu lähtöaineina käytetyistä triatsoleista; A --arvot on ilmoitettu ppm:ssä (parts per million).

Esimerkki 1 1-asetyyli-3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-1H- -1,2,3—triatsoli

Liuosta, jossa oli 0,8 g (0,003 moolia) 3-O-nietoksifenyyli)--5-(2-metyylifenyyli)-lH-l,2,k— triatsolia ja 3 ml (0,00 317 moolia) etikkahappoanhydridiä, kuumennettiin 2 tuntia kuumalla vesihauteella. Sen jälkeen, kun ylimääräinen anhydridi oli tislattu pois tyhjössä, saatu jäännös liuotettiin di-isopropyylieetterin- ja petrolieetterin seokseen. Seisotettiin yli yön, jonka jälkeen muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla. Saanto 0,72 g (78 %) otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 107-110°C. A S = - 0,26.

Esimerkit 2-7

Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti.

Esimerkki 2 l-propionyyli-3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-1H- -1,2, *+-tr id, soli 16 6 4151

Valmistettiin 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-1H--1,2,*+-triatsolista ja propionihappoanhydridistä. Saanto *+0 $, sul.p. 81+-86°C (dietyylieetteri/petrolieetteristä). A» <*> = - 0,26.

Esimerkki 3 1-C2,2-dimetyylipropionyyli)-3“(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli )-111-1,2,^- triatsoli

Valmistettiin 3-(3-metoksif enyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-1H--1,2,M—triatsolista ja 2,2-dimetyyli-propionihappoanhydridistä. Saanto 20 %. Yhdiste on tislautumaton öljy. A. S = - 0,29·

Esimerkki *+ l-asetyyli-3- (9-fluorimetyyli ) -5- (2-metyylifenyyli) , 2, -triatsoli

Valmistettiin 3-(^-fluorifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH--1,2,^-triatsolista ja etikkahappoanhydridistä. Saanto Bl %. Sul.p. ll3-120°C (tert.-butyylimetyylieetteristä). /x ^ = - 0,25«

Esimerkki 5 1-asetyyli-5-(^-kloori-2-metyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)--1H-1,2,^-triatsoli

Valmistettiin 5-(i+-kloori-2-metyylifenyyli)-3-(3-metoksife-nyyli)-1H-1,2,^-triatsolista ja etikkahappoanhydridistä. Saanto 50 $, sul.p. 101-103°C (dietyylieetteri/petrolieetteristä). A % - - 0,28. Esimerkki 6 1-asetyyli-5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-1H--1,2,^-triatsoli

Valmistettiin 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH--1,2,*+-triatsolista ja etikkahappoanhydridistä. Saanto 68 #, sul.p. 60-6**oc (petrolieetteristä). A = - 0,31.

Esimerkki 7 l-asetyyli-5-(2-asetoksimetyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)--111-1,2,^-triatsoli

Valmistettiin 5-(2-hydroksimetyylifenyyli)-3-(3-metoksife-nyyli)-lH-l,2,^-triatsolista ja etikkahappoanhydridistä. Saanto 60 $, sul.p. 108-110°C (tert.-butyylimetyylieetteristä). A o = - 0,37. Esimerkki 8 1-karbetoksi-5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksi fenyyli)-1H--1,2,^-triatsoli

Liuokseen, jossa oli 5,58 g (0,02 moolia) 5-(2-etyylifenyyli)--3-(3-metoksifenyyli)-lH-l,2,l4— triatsolia 50 ml:ssa vedetöntä tetra-hydrofuraania, lisättiin 0,66 g (0,02 moolia) natriumhydridin 80 #:sta .. l

II

17 641 51 öljysuspensiota. Sen jälkeen, kun vedyn kehittyminen oli lakannut, lisättiin samalla hämmentäen tipoittain liuos, jossa oli 2 ml (0,02 moolia) etyylikloorikarbonaattia 20 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraa-nia ja lämpötila pidettiin 15-20°C:sessa. Hämmentämistä jatkettiin 2,5 tuntia, sen jälkeen, kun oli lisätty 200 ml vedetöntä dietyylieet.-teriä, reaktioseos suodatettiin tyhjössä ja suodoksen pH säädettiin arvoon 3 kloorivedyllä. Pieni määrä reagoimatonta lähtöainetriatsolia, joka saostui hydrokloridina, suodatettiin pois tyhjössä, ja suodokseen lisättiin kiinteää natriumbikarbonaattia ja näin saatua seosta hämrr.en-netiin viisi minuuttia. Epäorgaanisten suolojen poissuodattamisen jälkeen, liuos konsentroitiin noin 30 ml:aan ja sitä pidettiin yön yli noin - 10°C:sessa. Saatiin 3,65 g otsikossa mainittua tuotetta. Sul.p. 80-82°C. Λ S =-0,30.

Esimerkit 9-12

Seuraavat yhdisteet valmistettiin edellä esitetyn esimerkin menetelmän mukaisesti.

Esimerkki 9 l-karbometoksi-5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH--1,2,9—triatsoli

Valmistettiin 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-nietoksi fenyyli)-lH--1,2,k-triatsolista ja metyylikloorikarbonaatista. Saanto 50 $, sul.p. 95-97°C (petrolieetteristä). A ^ = - 0,28.

Esimerkki 10 l-karbetoksi-3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH- -1,2,^--triat soli

Valmistettiin 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH--1,2,9-triatsolista ja etyylikloorikarbonaatista. Saanto 60 $, sul.p. 77~81°C (petrolieetteristä). A = - 0,23·

Esimerkki 11 l-bentsoyyli-3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH--1,2,l+-triatsoli

Valmistettiin 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-1H--1,2,^-triatsolista ja bentsoyylikloridista. Saanto *+0 sul.p. 62-65°C (dietyylieetteri/petrolieetteristä). A = - 0,18.

Esimerkki 12 l-dietyylikarbamoyyli-3-(3-metoksi fenyyli)-5-A-metoksi-2--metyyli fenyyli )-lH-l, 2,·+-tr iät so li

Valmistettiin 3-(3-metoksifenyyli)-5-A-metoksi-2-metyylifenyyli )-lH-l,2,^-triatsolista ja dietyylikarbamoyylikloridista.

ie 64151

Saanto 50%, sul.p. 58-62°C (dietyylieetteri/petrolieetteristä).

A S =-0,20.

Esimerkki 13 3-(3-metoksifenyyli)~5~(2-metyylifenyyli)-1-fenyylikarbamo-yyli-1H-1,2,^-triatsoli

Liuosta, jossa oli 0,53 g (0,002 moolia) 3-(3-metoksifenyyli)--5-(2-metyylifenyyli)-lH-l,2,i+-triatsolia ja 0,22 ml (0,002 moolia) fenyyli-isosyanaattia 5 ml:ssa äsetonitriiliä, hämmennettiin 7 tuntia huoneenlämpötilassa, ja sen jälkeen annettiin seistä yön yli. liuotin haihdutettiin pois ja saatu jäännös liuotettiin ensin heksaaniin, sen jälkeen, kun oli erotettu nestemäinen ja kiinteä faasi dekantoimaila, uudelleenkoteytettiin asetonitriilista. Saanto 0,25 g otsikossa mainittua tuotetta, sul.p. 123-125°C. A. ^ = - 0,18.

Esimerkit 1^-20

Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 13 esitetyn menetelmän mukaisesti.

Esimerkki 1*+ l-etyylikarbamoyyli-3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)--1H-1,2,^-triätsoli

Valmistettiin 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-1H--1,2,,i~triatsolista ja etyyli-Isosyanaatista. Saanto 30 %, sul.p. 117-119°C (dietyylieetteri/petrolieetteristä). A V, = - 0,22.

Esimerkki 15 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-roetoksifenyyli)-1-metyylikarbamoyyli--1H-1,2,*+-triätsoli ^niistettiin 5- (2-etyylifenyyli) -3- (3-metoksifenyyli) -1H--1,2,'4-triatsolista ja metyyli-isosyanaatista. Saanto 60 %, sul.p. 107-108°C (dietyylieetteri/petrolieetteristä). Z\ £ = - 0,31.

Esimerkki 16 5- (2-e tyyli f enyyli) -3- (3-metoksif enyyli)-l-f enyylikarbaraoyyl i --lH-l^V-triatsoli

Valmistettiin 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH--l,2,*f-triatsolista ja fenyyli-isosyanaatista. Saanto 76 %, sul.p. 99-100°C (dietyylieetteristä). Ä £ = - 0,20.

Esimerkki 17 5- (2-e tyyli fenyyli )-3- (3-metoksif enyyli )-l- (’)-rae toksl f enyyli -karbamoyyli)-1H-1,2,M—triatsoli

Valmistettiin 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH--1,2,*+- triatsolista ja metoksäf enyyli -isosyanaatista. Saanto 57 %· li 19 641 51

Sul.p. 11^-115°C (dietyylieetteristä). = - 0,20.

Esimerkki 18 1-(2-kloorifenyylikarbamoyyli)-5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-me-toksifenyyli,2,V-triatsoli

Valmistettiin 5- (2-etyylif enyyli )-3-( 3-met oksi f enyyli) -1H--1,2,L—triatsolista ja 2-kloorifenyyli-isosyanaatista. Saanto 87 sul.p. 127-129°C (asetonitriilistä). A % = - 0,20.

Esimerkki 19 l-A-kloorifenyylikarbamoyyli)-5-(2-etyylifenyyli)-3-(3--metoksif enyyli) -1H-1,2,L*--triatsoli

Valmistettiin 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-1H--1,2,!+-triatsolista ja U-kloorif enyyli-isosyanaatista. Saanto 90 $, sul.p. 133~135°C (asetonitriilistä). A£ = - 0,29·

Esimerkki 20 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-1-(V-nitrofenyyli)--karbamoyyli -1H-1,2, ^-tr jät soli

Valmistettiin 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-1H--1,2,,+-triatsolista ja V-nitrofenyyli-isosyanaatista. Saanto ^0 sul.p. l1+l-li+20C (asetonitriilistä). AS = - 0,18.

Esimerkki 21 5- (2-etyylif enyyli) -3- (3-metoksif enyyli) -1- (^-raetyylifenyyli-karbamoyyli) -1H-1,2,1+-triatsoli ja 3-(2-etyylifenyyli)-5-(3-metoksifenyyli)-1-A-metyylifenyyli-karbamoyyli) -1H-1,2,1+-triatsoli a) Liuokseen, jossa oli 5 g (0,018 moolia) 5-(2-etyylifenyyli)--3-(3-metoksifenyyli)-lH-l,2,1+-triatsolia 50 ml:ssa vedetöntä asetoni triiliä, lisättiin 2,25 ml (0,018 moolia) ^-metyylifenyyli-isosyanaattia. Saatua seosta pidettiin pimeässä 18 tuntia, sen jälkeen kiinteä aine, joka oli muodostunut, otettiin talteen suodattamalla ja emä-liuokset haihdutettiin kuiviin tyhjössä huoneenlämpötilassa. Saatu jäännös liuotettiin 20 ml:aan dietyylieetteriä ja seos suodatettiin ja kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja yhdistettiin ensimmäisestä suodatuksesta saadun kiinteän johdannaisen kanssa. Saatiin 5,9 g (80 %) 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-l-(V-metyylife-nyylikarbamoyylD-lH-l^j^-triatsolia. Sul.p. llfl-lli-20C (asetonit-riilistä). A & = - 0,2W.

b) Eetteripitoisista emäliuoksista, jotka saatiin toisesta suodatuksesta, erottui kiinteä tuote, joka otettiin talteen suodattamalla tyhjössä. Saatiin 0,53 g (7 %) 3-(2-etyylifenyyli)-5-(3-metoksifenyyli)- 2o 64151 -1-(^-metyylifenyylikarbamoyyli)-1H-1,2,V-triatsolia. 3ul.p. 95-96°C (dietyylieetteristä). As ^ = + 0,30.

Esimerkit 22-23

Seuraavat isomeeriparit saatiin edellä esitetyn esimerkin menetelmän mukaisesti.

Esimerkki 22 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-1-(^-metyyli fenyyli-karbaunoyyli)-lH-l,2,1+-triatsoli ja 5-(3-metoksifenyyli)-3-(2-metyylifenyyli)-1-(b-metyylifenyyli-karbamoyyli)-lH-l,2,^-triatsoli

Valmistettiin 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-1H--l^^-triatsolista ja L-metyylifenyyli-isosyanaatista.

a) Saanto: 75 % 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli-l-(b- -metyylifenyylikarbamoyyli)-1H-1,2,1+-triatsolia, sul .p. ll+0-l1fl°G (asetonitriilistä). A ·> = - 0,l6.

b) Saanto: 8 % 5-(3-metoksifenyyli)-3-(2-metyylifenyyli)-l-(1+- metyylifenyylikarbamoyyliJ-lH-l^L—triatsolia, sul.p. 92-9k°C (dietyylieetteristä). = + 0,28.

Esimerkki 23 3-(*+-kloorif enyyli )-5- (2-metyylif enyyli) -1-(!+-metyylif enyyli -karbanoyyli)-lH-l,2,k-triatsoli ja 5- (U-kloori f enyyli ) -3- (2-metyylif enyyli ) -1-A-metyylifenyyli-karbamoyyli )-lH-l, 2,!+-triatsoli

Valmistettiin 3-(k-kloorifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-III--l^h—triatsolista ja lf-metyylifenyyli-isosyanaatista.

a) Saanto: 20 % 3-(k—kloorifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-l-(!+--metyylifenyylikarbamoyyli)-1H-1,2,k-triätsoi ia, sul.p. 13^-135°C (asetonitriilistä). !\ h = - 0,23· b) Saanto: 25 % 5-(^-^loorifenyyli)-3-(2-metyylifenyyli)-l-(if--metyylifenyylikarbamoyyli)-111-1,2,^-triatsolia, sul.p. 132-13^°C (asetonitriilistä). A. S = + 0,22.

Esimerkki 2*+ 5-(2-asetoksiraetyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH-l,2,^--triatsoli

Liuokseen, jossa oli 0,M+ g (0,0012 moolia) esimerkin 7 yhdistettä 10 mlissa dioksaania, lisättiin huoneenlämpötilassa 10 ml (0,00?!+ moolia) natriumbikarbonaatin h #:sta liuosta. Hämmennettiin varovasti noin 3 tuntia, jonka jälkeen seos jätettiin 15 tunnin ajaksi, seisomaan huoneenlämpötilaan. Sen jälkeen, kun liuotin oli poistettu tislaamalla tyhjössä, saatiin jäännös, joka uutettiin kolme kertaa dietyylieette-

II

\ 2i 64151 \ \ \ rillä. Kuivattiin natriumsplfaatilla ja haihdutettiin liuotin pois, jonka jälkeen saatiin jäännös, joka uudelleenkoteytettiin heksaani/ dietyylieetteristä. Saanto ',0,g (65 %), sul.p. 83-87°C.

Esimerkki 25 ' i 5-(2-etyylifenyyli )-3~ (3-netoksif enyyli )-l- (k—me tyyli f enyyli -karbamoyyli J-lH-l^^-triäsoli 10 ml:n pullo, joka sisälsi 0,1 g (0,0002^8 moolia) 3~(2--etyylifenyyli)-5-(3-metoksifenyyli)-l-(b-metyylifenyylikarbamoyyli)--1H-1,2, tr iät soi ia (/.is £ = + 0,30), laitettiin argonatmosfäärissä öljyhauteeseen, jonka lämpötila oli 100°C. Tuote suli ja tuli taas kiinteäksi noin minuutissa. Jäähdyttämisen jälkeen saatua tuotetta hierottiin pienen määrän kanssa dietyylieetteriä ja tuote otettiin talteen suodattamalla tyhjössä. Saanto: 0,095 g (95 %) otsikossa mainittua tuotetta, jonka ^ = - 0,2*+, sul.p. ll+l-il4-20C (asetonitrii- listä).

Esimerkki 26 ^--fenyyli-2-(2-metyylifenyyli)-lH-imidatsolin valmistaminen (kaavan III mukainen yhdiste)

Liuokseen, jossa oli 6,1 g (0,0*+55 moolia) 2-metyylibents-amidiinia 25 ml:ssa kloroformia, lisättiin 3,6 g (0,0l8 moolia) r< --bromiasetofenonia ja saatua seosta keitettiin palautusjäähdyttäen L tuntia. Jäähdyttämisen ja 50 ml:n kloroformilisäyksen jälkeen, reak-tioseos ensin pestiin laimennetulla ammoniakilla ja sen jälkeen vedellä, jonka jälkeen se kuivattiin natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti poistettiin suodattamalla ja suodos kromatografoitiin piihappogeelil-lä eluointiaineina CHCl^/CH^COOC^^-seokset, jotka sisälsivät korkeintaan k- % (tilavuudesta) CH-^COOC^H^:ttä. Fraktiot, jotka oli eluoitu seoksella CHC1^/CH^C00C2H^ = 9/1 (til./til.) kerättiin talteen, liuotin haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin dietyylieetteri/petro-lieetteristä. Saanto 1,95 g (*+6,3 %) otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. on li+5-1^6°C.

NMR-spektri (liuotin CDCl·^; kemialliset siirtymät = S -yksikköjä); 2,^2 (s, 3H, CH^ (tolyyliset protonit); 7,1-7,7 (m, 10H, aromaattiset H + NH), 7,20Ts, 1H, CH=). s = singletti, m = multipietti Esimerkki 27 1-asetyyl 1 ->4-f enyyli-2- (2-metyyl 1 f enyyli) -lii- i raidat soi i n valmistus (kaavan IV mukainen yhdiste) 0,702 g:aa (0,003 moolia) esimerkin 26 yhdistettä ja 3 ml (0,00317 moolia) etikkahappoanhydridiä kuumennettiin öljyhauteella 22 6 4 1 51 95°C:ssa 2 tuntia, sen jälkeen ylimääräinen etikkahappoanhydridi tislattiin pois tyhjössä. Saatu jäännös kiteytettiin tert.-butyylimetyyli-eetteri/petrolieetterista. Saanto 0,69 g (83 %) otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. on 102-10*4°C.

N.MR-spektri (liuotin = CDCl^; kemialliset siirtymät = S -yksikköjä); 2,15 (s, 3K, C0CH3); 2,24 (s, 3H, CH3, tolyyliset protonit); 7,1-7,9 (m, 9H, aromaattiset H); 7,9*4 (s, 1H, CH =). Asetyyliryhmän esiintyminen, joka voidaan havaita kaavasta IV, on aiheuttanut tolyylisten protonien negatiivisen A.

Esimerkki 28

Pienpullo injektiotarkoituksiin valmistettiin käyttämällä 1-asetyyli-3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyyli-fenyyli)-lH-l,2,4-triatsolia 30 mg bentsyylibentsoaattia 220 mg seesamiöljyä q.s. 2 ml:aan.

Esimerkki 29

Pienpullo injektiotarkoituksiin valmistettiin käyttämällä 1-asetyyli-5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksi-fenyyli)-lH-l ,2 ,*+-triatsolia 30 mg bentsyylialkoholia 100 mg maapähkinäöljyä q.s. 2 ml:aan.

Esimerkki 30

Pienpullo injektiotarkoituksiin valmistettiin käyttämällä 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)--1-fenyylikarbamoyyli-lH-l,2,4-triatsolia 20 mg bentsyylialkoholia 80 mg risiiniöljyä q.s. 2 ml:aan.

Esimerkki 31

Sokerilla päällystetty tabletti valmistettiin käyttämällä 1-(2-kloorifenyylikarbamoyyli)-5-(2-etyyli-fenyy li )-3- (3-metoksifenyyli)-lH-l ,2 ,*4- triatsolia 100 mg natriumkarboksimetyyliselluloosaa 5 mg magnesiumstearaattia 5 mg liivatetta 10 mg tärkkelystä 10 mg sakkaroosia 25 mg arabikumia, laktoosia, titaanidioksidia, alumiinimaitoa tavanomaisten onetelmier mukaan.

li 23 641 51

Esimerkki 32

Kapseli valmistettiin käyttämällä 3-(2-etyylifenyyli)-5-(metoksifenyyli)-l--(4-metyylifenyylikarbamoyyli)-1H-1,2,4--triatsolia 60 mg talkkia 5 mg laktoosia 5 mg natriumkarboksimetyyliselluloosaa 5 mg tärkkelystä q.s. 150 mg:aan.

Esimerkki 33

Tabletti valmistettiin käyttämällä 5-(2-asetoksimetyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)--1H-1,2,4-triatsolia 100 mg leviliittiä 100 mg tärkkelystä 80 mg magnesiumstearaattia 10 mg.

Lähtöaineina käytettyjen 3,5-disubstituoitujen lH-1,2,4--triatsolien valmistaminen: A) 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH-l,2,4-triatsoli Seosta, jossa oli 3,0 g (0,02 moolia) 2-metyyli-bentsoehapon hydratsiinia ja 4,83 g (0,027 moolia) 3-metoksibentsimidihapon etyy-liesteriä, kuumennettiin öljyhauteella samalla hämmentäen 20 tuntia, öljyhauteen lämpötila pidettiin noin 125°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktiomassa liuotettiin 100 ml:aan dietyylieetteriä ja saatu eetteriliuos uutettiin ensin 50 ml:11a 5 % vesipitoista natrium-hydroksidia ja sen jälkeen kahdesti 30 ml:11a vettä. Vesi ja alkali-set uutteet yhdistettiin, käsiteltiin hiilellä epäpuhtauksien poistamiseksi ja suodatettiin celitellä. Suodoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä 10 %:sta vesipitoista kloorivetyhappoa, samalla hämmentäen, jolloin öljymäinen aine erottui, joka uutettiin dietyylieetterillä. Kuivattiin natriumsulfaatilla, jonka jälkeen eetteri haihdutettiin pois tyhjössä ja saatu jäännös uudelleenkiteytettiin di-isopropyyli-eetteri/heksaanista. Saanto 3,15 g, sul.p. 100-102°C.

Seuraavat lähtöaineina käytetyt 3,5-disubstituoidut 1H-1,2,4--triatsolit valmistettiin edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukaisesti: B) 3-(4-fluorifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH-l,2,4-triatsoli , sul.p. 119-121°C (heksaani/di-isopopyylieetteristä) ·, C) 3-(4-kloorifenyyli )-5-(2-metyy1i fenyyli) — 1H—1,2,4-triatsoli , sul.p. 150-151°C (di-isopropyylieetteristä); 24 64151 D) 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH-l,2,4-triatsoli, sul.p. 175-177°C (etanoli/dietyylieetteristä); E) 5-( 4-netoksi-2-!netyylifenyyli)-3-( 3-metoksifenyyli)-lH--1,2,4-triatsoli, sul.p. 121-122°C (etanoli/dietyylieetteristä); F) 5-(u-kioori-2-metyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH--1,2,4-triatsoli, sul.p. 137-138°C (etanoli/dietyylieetteristä).

II

Claims (8)

2s 64151

1. Uudet, nisäkkäiden syntyvyyden säännöstelyssä käyttökelpoiset 1H-1,2,4-triatsolijohdannaiset, joiden kaava on R R3 \ R2 jossa R voi olla sitoutuneena toiseen vierekkäisistä typpiatomeista ja voi tarkoittaa vetyä; ryhmää Rg-C0, jossa Rg on )-alkyyli, fe- nyyli, (C-^J-alkyyliamino, di-(C1-4)-alkyyliamino, fenyyliamino, jossa fenyylirengas voi olla substituoitu 1-3 ryhmällä, jotka ovat toisistaan riippumatta halogeeni, )-alkyyli, (C1_u)-alkoksi tai nitro, tai (C1_l+)-alkoksi; ryhmää Rg-S02 , jossa Rg voi tarkoittaa (C1_1+)-alkyyliä, fenyyliä, fenyyliä, joka on substituoitu radikaalilla, joka on (C^_^)-alkyyli tai (C^_^)-alkoksi, tai fenasetyy-liä; R^ on (C^^-alkyyli, ()-alkoksi tai halogeeni; R^ voi tarkoittaa )-alkyyliä tai ryhmää -CF^-O-CO-R^, jossa R^ tarkoittaa (C^_1+)-alkyyliä; R3 on vety, halogeeni, (C^^J-alkyyli tai (C^_^)-alkoksi; edellyttäen, että kun R tarkoittaa vetyä, R^ täytyy olla ryhmä -CH2-0-C0-Rl+, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä; ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

2. Förening enligt patentkravet 1, vilken är l-acetvl-3--(3-metoxifenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 1-asetyyli--3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH-l,2, 4-triatsoli.

3. Förening enligt patentkravet 1, vilken är l-acetyl-5--(2-etylfeny1)-3-(3-metoxifeny1)-lH-l,2,4-triazol.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 1-aset-yyli-5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH-l,2,4-triätsoli.

4. Förening enligt patentkravet 1, vilken är 3-( 3-n-etoxi -fenyl)-5-(2-metylfenyl)-l-fenylkarbamoyl-1K-1,2,4-triazol.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 3-(3-metoksifenyyli )-5-(2-metyylifenyyli)-l-fenyylikarbamoyyli-1H-1,2,4--triatsoli.

5. Förening enligt patentkravet 1, vilken är l—(2— -klorfenylkarbamoy1)-5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoxifenyl)-lH-l ,2,4--triazol.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 1—(2— -k 3 oori J’onyy 1 i kurbamoyy 1 I ) - 5-( ?-e t:yy) i fenyy ] i )-3-(3-m et oksi feriyy 3 i )--lii- 1 ,2 ,4-triatsol L. G. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 26 641 51 3-( 2-etyylifenyyli)-5-(3-metoksifenyyli)-l-( 4-metyylifenyyli-karbamo-yyli)-lH-l,2, k-triatsoli.

6. Förening enligt patentkravet 1, vilken är 3-(2-etyl- feny1)-5-(3-metoxifeny1)-1-(4-metylfenylkarbamoy1)-1H-1,2,4-triazol.

7. Förening enligt patentkravet 1, vilken är 5-( 2-aoe-·cxi -metylfeny1)-3-(3-metoxifenyl)-lH-l,2,4-triazol.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 5-(2--asetoksimetyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-1H-1,2,4-triätsoli.

8. Menetelmä valmistaa yhdisteitä, joiden kaava on N--N Rx x>-U-<5 R, \ R2 jossa R voi olla sitoutuneena toiseen kahdesta vierekkäisestä typpi-atomista ja voi tarkoittaa vetyä; ryhmää Rg-CO, jossa Rg on (C.^^)--alkyyli, fenyyli, (C1_4 )-alkyy liamino , di-iC-^J-alkyyliamino, fenyyliamino, jossa fenyylirengas voi olla substituoitu 1-3:11a ryhmällä, jotka ovat toisistaan riippumatta halogeeni, (C^_4)-alkyyli, (C^^J-alkoksi tai nitro, tai (C^_^)-alkoksi; ryhmä Rg-S02, jossa Rg voi tarkoittaa (C^_4)-alkyyliä, fenyyliä, fenyyliä, joka on substituoitu radikaalilla, joka on (C^^J-alkyyli tai (C^_1+)-alkoksi, tai fenasetyyliä; on (C^_4)-alkyyli, (C^-l+)-alkoksi tai halogeeni; R2 voi tarkoittaa ()-alkyyliä tai ryhmää -CH^-O-CO-R^, jossa tarkoittaa (C^_4)-alkyyliä; R3 on vety, halogeeni, ()-alkyyli tai (C^^J-alkoksi; edellyttäen, että kun R tarkoittaa vetyä R2 täytyy olla ryhmä -CH2-0-C0-R^, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä; ja niiden suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, tunnettu siitä, että molaarinen määrä 3,5-disubstituoitua 1H-1,2,4-triatsolia, jonka kaava on ·=> 3. i R 2 II 27 641 51 jossa R, ja R, tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R’ on (C, .,)-J 1 3 2 I-14 -alkyyliradikaali tai ryhmä -CHj-O-CO-R'^, jossa Rr^ voi olla vety tai (C^_u)-alkyyli, tai haluttaessa sen alkalimetallisuola saatetaan reagoimaan 1-3 molaarisen määrän kanssa asyloimisainetta, joka on: a) kaavan Rg-CO-X mukainen yhdiste tai kaavan Rg-SO^-X mukainen yhdiste, joissa Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja X tarkoittaa halogeeniatomia tai 1-imidatsolyyliradikaalia, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä, ajan vaihdellessa noin 2-30 tunnin välillä; b) kaavan (Rg-CO)-O-Y mukainen yhdiste, jossa Rg tarkoittaa (C^_1+ )-alkyyliö tai fenyyiä ja Y on sama ryhmä Rg-CO, jossa Rg tarkoittaa (01-14 )-alkyyliä, fenyyliä tai (C^_4)-alkoksia, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä, ajan vaihdellessa noin 2-25 tunnin välillä, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on ryhmä Rg-CO, jossa Rg tarkoittaa (C^-1+)-alkyyliä tai fenyyliä, R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ voi olla (C1_4)-alkyyli tai ryhmä -CHj-O-CO-R^, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä; c) alkali-isosyanaatti, (C^-1+)-alkyyli-isosyanaatti tai fe-nyyli-isosyanaatti, jossa fenyylirengas voi myös olla substituoitu 1-3:11a ryhmällä, jotka ovat toisistaan riippumatta halogeeni, (C^_4>--alkyyli, (C^_4)-alkoksi tai nitro, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on ryhmä Rg-CO, jossa Rg on ()-alkyy liamino, fenyyliamino tai fenyyli-amino, jossa fenyylirengas voi olla substituoitu kuten edellä; R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 voi olla (C^_lt)-alkyyli tai ryhmä -CH2-0-C0-R4, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä; menetelmälle on edelleen luonteenomaista, että haluttaessa saada kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on vety, R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on ryhmä -Cf^-O-CO-R^, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, valmistetaan vastaavat, kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on Rg-CO tai Rg-S02, edellä esitettyjen menetelmien a), b) ja c) mukaisesti ja saatetaan ne alttiiksi heikolle alkali-selle hydrolyysille.

9. Antireproduktiivinen koostumus, joka sisältää noin 10-600 mg yhdistettä, jonka kaava on 28 64 1 5 1 ... R3 xr2 jossa R, R^, Rj ja R^ tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa I, seoksena hyväksyttävien farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen käyttö anti-reproduktiivisena aineena. l.<ya, vid födelsekontroll av däggdjur användbara lH-1,2,4--triazolderivat med formeln R "3 R2 i vilken R kan vara bunden tili en av de tvä närbelägna kväveatomerna och kan beteckna väte; en grupp Rg-CO, i vilken Rg är )-alkyl, fenyl, (C^_1+)-alkylamino, di-(C^_4)-alkylamino, fenylamino, i vilken fenyl-ringen kan vara substituerad med 1-3 grupper, vilka är oberoende av varandra halogen, (C^^^)-alkyl, ()-alkoxi eller nitro, eller (C-^^J-alkoxi; en grupp Rg-SC^, i vilken Rg kan beteckna (C^_i|)-alkyl, fenyl, fenyl substituerad med en radikal, vilken är ()-alky1 eller (C1_1+)-alkoxi; eller fenacetyl; är (C^_l+)-alkyl, (C^_1+)-alkoxi eller halogen; kan beteckna en (C^_4)-alkyl eller en grupp -CH^-O-CO-R^ , i vilken betecknar (C^_1+)-alkyl; P>2 är väte, halogen, (C^_4)-alkyl eller (C^_^)-alkoxi; under den förutsättningen, att da R betecknar väte, R^ mäste vara gruppen -CH^-O-CO-R^, i vilken R^ betecknar detsamma son ovan; och salter därav med farmaceutiskt acceptabla syror. Il 29 64 1 h 1

8. Förfarande för framställning av föreningar med formeIn N--N R3 \ i vilken R kan vara bunden tili en av de tvä närbelägna kväveatomerna och be-tecknar väte; en grupp R^-CO, i vilken är (C^_!+)-alkyl, fenyl, (C-^^J-alkylamino, di-(C^_4)-alkylamino, fenylamino, i vilken fenyl-ringen kan vara substituerad med 1-3 grupper, vilka är oberoer.de av varandra halogen, ()-alky1, (^)-alkoxi eller nitro, eller (C^_4 )-alkoxi; en grupp R^-SO^, i vilken Rg kan beteckna (C^ ,.)-alkyl, fenyl, fenyl substituerad med en radikal, som är (C^_^)-alkyl eller (C^_^)-alkoxi, eller fenacetyl; är )-alkyl, (C^^J-alkoxi eller halogen·, R^ kan beteckna en ()-alky 1 eller gruppen -CH^-O-CO-R^ , i vi lken R,^ betecknar ()-alky 1 *, R^ är väte, halogen, (0^_4)-alkyl eller (C^_u)~alkoxi; under den förutsättningen, att da R betecknar väte, mäste vara gruppen -CH^-O-CO-R^, i vilken betecknar detsamma som ovan; och salter därav med farmaceutiskt acceptabla syror, kanne-t e c k n a t därav, att en molar mängd av 3,5-disubstituerad 1H-1,2,4-triazol med formeln 30 641 5 1 H N--N R p » r 3 ·' 2 i vilken och R^ betecknar detsamma som ovan och R’2 är en (C^_l+)-alkylradikal eller gruppen -CHj-O-CO-R^, i vilken R’4 kan vara väte eller (C^_4)-alkyl, eller, om sä önskas, av ett alkali-metallsalt därav omsättas med 1-3 molära mängder av ett acylerings-ämne som Sr: a) en förening med formeln R^-CO-X eller en förening med formeln R.-SO '-X, i vilka Rc och R_ betecknar detsamma som ovan och X beteck-nar en halogenatom eller den 1-imidalzolylradikalen, vid en temperatur mellan rumsternperatur och reaktionsblandningens aterflödestemperatur, för en tid mellan ca 2-30 timmar; b) en förening med formeln (R^-CO)-O-Y, i vilken R^ betecknar (C^_1+)-alkyl eller fenyl, och Y är detsamma gruppen R^-CO, i vilken R^ betecknar )-alkyl, fenyl eller (C^_4)-alkoxi, vid en tempera tur mellan rumsternperatur och reaktionsblandningens aterflödestemperatur, för en tid mellan ca 2-25 timmar, för att erhälla föreningar med formeln I, i vilka R är gruppen R^-CO, i vilken R,. betecknar (C1_l+)-alkyl eller fenyl, R^ och R3 betecknar detsamma som ovan, och R2 kan vara (C^_^)-alkyl eller gruppen -CH2~0-C0-Ru, i vilken R^ betecknar detsamma som ovan; c) en alkali-isocyanat, en (C^_l4)-alkylisocyanat eller en fenylisocyanat, i vilken fenylringen kan ocksa vara substituerad med 1-3 grupper, vilka är oberoende av varandra halogen, (C^_4)-alkyl, (C1_1+)-alkoxi eller nitro, för att erhalla föreningar med formeln I, i vilka R är gruppen R^-CO, i vilken R& är (C^_4)-alkylamino, fenylamino eller fenylamino, i vilken fenylringen kan vara substituerad som ovan; R^ och R^ betecknar detsamma som ovan, och R2 kan vara )-alky1 eller gruppen -CH2~0-C0-Rl4, i vilken R^ betecknar detsamma som ovan; förfarande ytterligare kännetecknas av, att da föreningar med formeln 1, 1 vilka R ,“γ väte, R^ och betecknar detsamma som ovan och R2 II