KR100519132B1 - 티아졸리딘디온 유도체의 제조 방법 및 중간체 - Google Patents

티아졸리딘디온 유도체의 제조 방법 및 중간체 Download PDF

Info

Publication number
KR100519132B1
KR100519132B1 KR10-2002-7013637A KR20027013637A KR100519132B1 KR 100519132 B1 KR100519132 B1 KR 100519132B1 KR 20027013637 A KR20027013637 A KR 20027013637A KR 100519132 B1 KR100519132 B1 KR 100519132B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
formula
phenyl
compound
thiophen
Prior art date
Application number
KR10-2002-7013637A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020087136A (ko
Inventor
스칼로네미켈란젤로
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20020087136A publication Critical patent/KR20020087136A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100519132B1 publication Critical patent/KR100519132B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 IIa의 화합물을 브로모메틸화 또는 클로로메틸화시키고 이어서 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 IV
화학식 I의 화합물 및 그의 상응하는 염, 예를 들면 나트륨 염은 약학적으로 활성인 화합물이다.

Description

티아졸리딘디온 유도체의 제조 방법 및 중간체{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF THIAZOLIDINEDIONE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES}
본 발명은 티아졸리딘디온 유도체, 특히 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온 및 이의 염의 새로운 제조 방법에 관한 것이다. 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온 및 그의 염은 약학적으로 활성 화합물이다. 이 화합물은 당해 기술분야에 공지이며, 예를 들면 국제 특허 공개 제 WO 94/27995 호에 기술되어 있다. 이 화합물은 특히 유형 I 및 유형 II의 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온의 제조 방법은 국제 특허 공개 제 WO 94/27995 호에 기술되어 있다. 그러나, 이 방법은 다수의 개별 반응 단계를 포함한다. 더욱이, 당해 기술분야에 공지인 이 방법은 저수율을 나타내어 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온의 상업적 대규모 생산에 사용하기에는 부적합하다.
놀랍게도 본 발명자들은 본 발명에 따른 방법을 이용하여 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온을 현저히 높은 수율로 온화한 조건하에서 더 적은 단계로 제조할 수 있음을 발견하였다.
본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 브로모메틸화 또는 클로로메틸화시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계; 및
이어서 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식들에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
X는 Cl 또는 Br을 나타낸다.
이 방법은 화학식 I의 화합물을 제조하는 효율적인 방법을 제공한다. 당해 기술분야의 공지의 방법에 비교하여, 본 발명의 방법은 반응 단계의 수가 감소되었을 뿐만 아니라 더 높은 수율을 나타낸다. 더욱이, 조질의 중간체 생성물이 추가의 정제 단계가 필요없이 후속 반응 단계에 대부분 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 용어 "클로로메틸화" 및 "브로모메틸화"는 각각 CH2Cl 또는 CH2Br 기의 도입을 의미한다.
용어 "메실화"는, 예를 들면 메탄설포닐클로라이드와의 반응에 의해 수행될 수 있는 메탈설포닐 기의 도입을 의미한다.
용어 "토실화"는, 예를 들면 톨루엔설포닐클로라이드와의 반응에 의해 수행될 수 있는 톨루엔설포닐 기의 도입을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 구성된 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 가리킨다.
용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 가리킨다. 이 용어는 더 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, I-부틸, n-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼로 예시될 수 있으며, 이들중 메틸 및 에틸이 바람직하다.
용어 "알콕시"는 알킬-O- 기를 가리키며, 용어 "저급 알콕시"는 저급-알킬-O- 기를 가리킨다.
용어 "아릴"은 임의로, 예를 들면 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 또는 아릴-알콕시 같은 치환기로 단일 또는 다중 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 기를 가리킨다.
용어 "헤테로아릴"은 푸릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-디아지닐, 티오페닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴 같은 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 또는 2개 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 또는 6원 고리를 가리킨다. 헤테로아릴 기는 용어 "아릴"과 관련하여 기술된 치환 형태를 가질 수 있다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소 및 브롬, 바람직하게는 염소 및 브롬, 더욱 바람직하게는 브롬을 가리킨다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 브로모메틸화 또는 클로로메틸화시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계; 및
이어서 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
상기 식들에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
X는 Cl 또는 Br이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 화학식 II의 화합물은 브로모메틸화된다. 더욱 바람직한 실시태양에서, 이 브로모메틸화는 용매중에서 HBr 및 포름알데하이드의 존재하에 수행된다.
상기 반응을 위한 용매는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지이다. 바람직한 용매는 방향족 용매, 예를 들면 톨루엔, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 CH2Cl2, 에스테르, 예를 들면 에틸아세테이트, 에테르, 예를 들면 디옥산, 및 이들의 혼합물이다. 특히 바람직한 용매는 CH2Cl2이다.
포름알데하이드는 포르말린 용액, 트리옥산 또는 파라포름알데하이드로서 제공될 수 있다. 바람직하게는, 포름알데하이드는 상기 브로모메틸화에서 트리옥산으로서 제공된다.
HBr은 기체 또는 수용액으로서 제공될 수 있다. 수용액은, 예를 들면 농도 48% 또는 62%로 상업적으로 입수할 수 있다. 브로모메틸화는, 예를 들면 농도 30 내지 69%의 수성 HBr과 수행될 수 있다. 농도 45 내지 62%의 HBr 수용액이 바람직하다.
브로모메틸화는 넓은 범위의 온도에서, 예를 들면 -20 내지 +40℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 브로모메틸화는 -10 내지 +10℃의 온도에서 수행된다.
화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응은 통상적으로 화학식 IV 화합물의 염, 예를 들면 이-나트륨 염, 이-칼륨 염 또는 이-리튬 염의 형성을 포함한다. 화학식 IV의 화합물의 이-칼륨 염은 당해 기술분야의 공지의 방법에 의해, 예를 들면 화학식 IV의 화합물을 액체 암모니아중에서 포타슘 아미드와, 또는 THF중에서 포타슘 t-부톡사이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 화학식 IV의 화합물의 이-나트륨 염을 제조하는 방법도 당해 기술분야에 공지이며, 예를 들면 화학식 IV의 화합물을 액체 암모니아중에서 소디움 아미드와, 또는 THF 중에서 소디움 t-부톡사이드와 반응시킴으로써 제조된다.
추가의 바람직한 실시태양은 전술한 바의 방법에 있어서, 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응이 화학식 IV의 화합물의 이-리튬 염의 형성을 포함하는 방법이다. 이 이-리튬 염은, 예를 들면 화학식 IV의 화합물을 THF중에서 리튬 디이소프로필아미드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
바람직하게는, R1은 페닐을 나타낸다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, R1은 티오펜-2-일을 나타낸다.
필요시, 화학식 I의 화합물을 상응하는 염으로, 바람직하게는 나트륨 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 전환은 염기성 조건하에서, 바람직하게는 THF중에서 NaOH와 수행된다. 전술한 방법의 한 가지 실시태양에서는 화학식 I의 화합물의 상응하는 나트륨 염으로의 전환을 포함한다.
하기 반응식 1에 전술한 방법 및 개별 반응 단계에 대한 반응 조건의 가능한 한 가지 실시태양을 요약한다:
상기 반응을 위한 반응 조건은 소정의 정도까지 변화될 수 있다. 전술한 반응 및 공정을 수행하는 방법은 당해 기술분야에 공지이거나, 또는 하기 실시예로부터 유사하게 추론해낼 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 출발 물질의 제조 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물을, 바람직하게는 γ-위치에서 보롬화시키는 단계;
생성된 화합물을 아미드 R1C(O)NH2와 축합시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계; 및
화학식 VII의 화합물을 환원시키고 이어서 -SO2R2 기를 도입시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식들에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R2는 저급 알킬, 아릴 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R3은 저급 알킬을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물로 전환시키는 단계;
화학식 VIII의 화합물을, 바람직하게는 γ-위치에서 브롬화시켜 하기 화학식 Xa의 화합물을 수득하거나, 또 다르게는, 화학식 VI의 화합물을, 바람직하게는 γ-위치에서 브롬화시키고 이어서 화학식 Xa의 화합물로 변환시키는 단계;
이어서 화학식 Xa의 화합물을 아미드 R1C(O)NH2와 축합시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계; 및
화학식 VII의 화합물을 환원시키고 이어서 -SO2R2 기를 도입시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 V
화학식 VI
화학식 VII
상기 식들에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R2는 저급 알킬, 아릴 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R3은 저급 알킬을 나타내고;
R4는 저급 알킬, 저급-알킬-카보닐, 저급-알콕시-카보닐, 아릴-카보닐, P(O)(OR5)2 또는 Si(R6)3을 나타내고;
R5는 각각 독립적으로 저급 알킬 또는 아릴을 나타내고;
R6은 각각 독립적으로 저급 알킬 또는 아릴을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시태양은, R4가 메틸, 에틸, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 디에틸포스페이트, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 트리페닐실릴, 바람직하게는 메틸인 제조 방법에 관한 것이다. R4가 P(O)(OR5)2 또는 Si(R6)3인 경우에, 각각의 R5 또는 R6 치환기는 각각 에틸메틸포스페이트 또는 디메틸에틸실릴에서와 같이 다를 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R2가 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 4-메틸-페닐, 더욱 바람직하게는 메틸인 전술한 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 R3은 메틸 또는 에틸을 의미한다. 바람직하게는, R1은 페닐을 나타내고, 또 다른 바람직한 실시태양에서 R1은 티오펜-2-일을 나타낸다.
-SO2R2 기의 도입 반응은, 예를 들면 메실화 또는 토실화일 수 있다.
화학식 VI의 화합물로부터 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법은 당해 기술분야에 공지이며, 예를 들면 실시예에 기술되는 바와 같이 화학식 VI의 화합물을 적합한 오르토포르메이트와 반응시킴으로써, 또는 이와 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
R4가 저급-알킬-카보닐, 저급-알콕시-카보닐, 아릴-카보닐, P(O)(OR5)2 또는 Si(R6)3을 나타내는 경우에, 먼저 화학식 VI의 화합물을, 바람직하게는 γ-위치에서 브롬화시킨 후, 후속의 아미드 R1C(O)NH2와의 축합전에 R4기를 도입시키는 것이 더 편리할 수 있다. 이 반응을 수행하는 방법은 실시예에 기술되며, 또는 실시예에 유사하게 추론해낼 수 있다. 더욱이, 화학식 VI의 브롬화 화합물을, 예를 들면
적합한 클로로포르메이트, 적합한 인산 에스테르 클로라이드 또는 적합한 실릴 클로라이드와 반응시켜 목적하는 R4 기를 도입시킬 수 있다.
화학식 VI의 화합물의 브롬화는 당해 기술분야에 공지인 방법으로, 예를 들면 화학식 VI의 화합물을 디클로로메탄중에서 p-톨루엔설폰산 일수화물의 존재하에 브롬과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물의 브롬화는 당해 기술분야에 공지인 방법으로, 예를 들면 화학식 VIII의 화합물을 사염화 탄소중에서 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)의 존재하에 N-브로모-석신이미드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
화학식 VI 또는 VIII의 브롬화된 화합물의 아미드 R1C(O)NH2와의 축합은 당해 기술분야에 공지인 방법으로, 예를 들면 실시예에 기술되는 방법으로 또는 그와 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
하기 반응식 2에 전술한 방법 및 개별 반응 단계의 반응 조건의 한 가지 가능한 실시태양을 요약한다:
상기 반응을 위한 반응 조건은 소정의 범위까지 변화될 수 있다. 상기 반응 및 공정을 수행하는 방법은 당해 기술분야에 공지이거나 실시예로부터 유사하게 추론해낼 수 있다.
화학식 II의 화합물은 당해 기술분야에 공지인 방법으로, 예를 들면 국제 특허 공개 제 WO 94/27995 호에 기술된 바와 같이 수득될 수 있다. 화학식 II의 화합물을 수득하기 위한 한 가지 가능한 방법은 화학식 V의 화합물을 염기성 조건하에서 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 것이다:
이 반응은 DMF 또는 THF 같은 용매중에서, 예를 들면 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 소디움 t-부틸레이트 또는 포타슘 t-부틸레이트와 수행되거나, 또는 상 전이 방법으로 수행될 수 있다. 화학식 IX의 화합물을 제조하는 방법은, 예를 들면 문헌[Iwasaki et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 1922]으로부터 당해 기술분야에 공지이다.
본 발명의 추가의 실시태양은 전술한 임의의 방법에 있어서,
a) 메틸 3-옥소발러레이트를 브롬과 반응시켜 메틸 4-브로모-3-옥소발러레이트를 수득하거나, 또는 에틸 3-옥소발러레이트를 브롬과 반응시켜 에틸 4-브로모-3-옥소발러레이트를 수득하는 단계;
b) 메틸 4-브로모 옥소발러레이트를 벤즈아미드와 반응시켜 메틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세테이트를 수득하거나, 또는 에틸 4-브로모-3-옥소발러레이트를 벤즈아미드와 반응시켜 에틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세테이트를 수득하는 단계;
c) 메틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세테이트를 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올로 전환시키거나, 또는 에틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세테이트를 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올로 전환시키는 단계;
d) 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올을 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 메탄설포닐 에스테르를 수득하는 단계;
e) 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 메탄설포닐 에스테르를 4-하이드록시벤조티오펜과 반응시켜 4-[2-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 수득하는 단계;
f) 4-[2-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 포름알데하이드 및 HBr과 반응시켜 4-[2-(7-브로모메틸-벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 수득하는 단계;
g) 4-[2-(7-브로모메틸-벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 2,4-티아졸리딘디온과 반응시켜 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온을 수득하는 단계; 및, 선택적으로,
h) 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온을 소디움 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디오네이트로 전환시키는 단계를 포함하는, 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온 또는 소디움 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디오네이트를 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 추가의 실시태양은 전술한 임의의 방법에 있어서,
a) 메틸 3-옥소발러레이트를 메틸 오르토포르메이트와 반응시켜 메틸 (E)-3-메톡시-2-펜테노에이트를 수득하는 단계;
b) 메틸 (E)-3-메톡시-2-펜테노에이트를 메틸 (E)-4-브로모-3-메톡시-펜트-2-에노에이트로 전환시키는 단계;
c) 메틸 (E)-4-브로모-3-메톡시-펜트-2-에노에이트를 벤즈아미드와 반응시켜 메틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세테이트를 수득하는 단계;
d) 메틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세테이트를 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올로 전환시키는 단계;
e) 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올을 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 메탄설포닐 에스테르를 수득하는 단계;
f) 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 메탄설포닐 에스테르를 4-하이드록시벤조티오펜과 반응시켜 4-[2-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 수득하는 단계;
g) 4-[2-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 포름알데하이드 및 HBr과 반응시켜 4-[2-(7-브로모메틸-벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 수득하는 단계;
h) 4-[2-(7-브로모메틸-벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 2,4-티아졸리딘디온과 반응시켜 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온을 수득하는 단계; 및, 선택적으로,
i) 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온을 소디움 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디오네이트로 전환시키는 단계를 포함하는, 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온 또는 소디움 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디오네이트를 제조하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 전술한 임의의 방법의 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온 및 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온-Na-염을 제조하기 위한 용도를 포함한다.
본 발명의 추가의 실시태양은 하기 화학식 III의 화합물을 포함한다:
화학식 III
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
X는 Cl 또는 Br을 나타낸다.
X가 Br을 나타내는 화학식 III의 화합물이 바람직하다. 또한, R1이 페닐 또는 티오펜-2-일을 나타내는 화학식 III의 화합물이 바람직하다. 화학식 III의 화합물의 제조 방법은 그 자체가 공지이거나, 전술한 방법 또는 실시예로부터 추론해낼 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 X의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Y는 Cl 또는 Br을 나타내고;
R3 및 R4는 앞에서 정의된 바와 같지만; 단,
Y가 Br이고/이거나 R3이 메틸이면, R4는 메틸이 아니다.
화학식 X의 화합물의 제조 방법은 그 자체가 공지이거나 전술한 방법 또는 실시예로부터 추론해낼 수 있다. 예를 들면, 치환기 Y가 Br인 경우의 치환기 Y의 도입반응과 유사하게, N-클로로-석신이미드와의 반응에 의해 치환기 Y가 Cl인 경우의 치환기 Y를 도입시킬 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시태양을 예시하지만, 본 발명의 범위를 이들로 제한하고자 함은 아니다.
실시예 1
메틸 (E)-3-메톡시-2-펜테노에이트
250ml들이 2구 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반자, 온도계 및 아르곤 유입구를 장착하였다. 메틸 3-옥소발러레이트 30.00g(0.225mol) 및 메틸 오르토포르메이트 125ml(121.1g, 1.12mol)의 혼합물을 교반하면서 암벌리스트(Amberlist) 15 7.5g을 첨가하였다. 반응은 처음에 약간 발열성이었으며 온도가 31℃에 도달하였다. 드레거(Drager) 시험관으로 검사한 결과 일산화 탄소의 발생을 확인하였다. 현탁액을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 기름욕, 온도계, 아르곤 유입구, 증류 헤드를 구비한 20cm 빅레욱스(Vigreux) 컬럼, 진공제어기를 구비한 진공펌프 및 냉각 트랩이 장착된 500ml들이 4구 배모양 플라스크 내로 여과시켰다. 증류 온도 37 내지 48℃ 및 압력 250 내지 40mbar에서 증류시켜 반응 혼합물의 휘발성 성분을 제거하였다. 헤드 온도는 최대 30℃에 도달하였다. 황색 기름으로서 잔사, 메틸 (E)-3-메톡시-2-펜테노에이트 31.3g을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다(에놀 에테르로서 계산된 이론량 32.5g).
실시예 2
메틸 rac-(E)-4-브로모-3-메톡시-펜트-2-에노에이트
기계식 교반자, 온도계, 냉각기, 아르곤 유입구 및 기름욕이 장착된 500ml들이 4구 배모양 플라스크에 아르곤 하에서 조질의 메틸 (E)-3-메톡시-2-펜테노에이트 31.2g(약 0.217mol), N-브로모 석신이미드 10.45g(58.7mmol), 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 0.47g(2.86mmol) 및 사염화 탄소 100ml를 충전하였다. 생성된 황색 현탁액을 80℃ 기름욕으로 10분동안 가열하여 거의 무색의 현탁액을 수득하였다. 이어서, 전체 N-브로모 석신이미드 31.35g(0.176mol), 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 1.41g(8.59mmol) 및 사염화 탄소 105ml를 같은 온도에서 5분간격으로 N-브로모 석신이미드(NBS) 10.45g, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(AIBS) 0.47g 및 사염화 탄소 35ml씩 3회에 걸쳐 첨가하였다. 마지막 반응물 첨가 20분후(총 반응시간은 45분이었다), 기름욕을 제거하고 반응 혼합물을 교반하면서 얼음욕으로 약 30분동안 냉각시켰다. 이 현탁액을 흡인여과하고 여과 덩어리를 사염화 탄소 총 90ml로 세척하였다. 여액을 회전증발건조(50℃, 10mbar)시켜 오렌지색 기름으로서 조질의 메틸 rac-(E)-4-브로모-3-메톡시-펜트-2-에노에이트 49.7g(이론량 48.4g)을 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 3
메틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세테이트
기계식 교반자, 온도계, 증류 헤드, 진공제어기, 아르곤 유입구 및 기름욕이 장착된 200ml들이 4구 플라스크에 조질의 메틸 rac-(E)-4-브로모-3-메톡시-펜트-2-에노에이트 24.7g(약 0.107mol), 벤즈아미드 19.91g(0.161mol) 및 톨루엔 57ml를 충전하였다. 오렌지색 현탁액을 교반하고 120℃ 기름욕으로 가열하였다. 증류 온도 111℃에서 저비점 성분들이 증류되기 시작했다. 헤드 온도가 약 1시간후 103℃, 6시간후 65℃에 도달하였다. 9시간후 기름욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 욕 온도 60℃ 및 압력 300 내지 70mbar에서 톨루엔을 제거하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 80ml 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 0.60g을 첨가하고 갈색 용액을 2시간동안 환류교반(약 73℃)하였다. 이어서, 목탄 2.5g 및 메탄올 50ml를 첨가하고 혼합물을 30분동안 교반하고 디칼라이트 스피덱스(Dicalite Speedex)를 통하여 흡인여과하고 회전증발건조(50℃, 8mbar, 30분)시켰다. 오렌지색 반고체 잔사를 아르곤하에서 톨루엔 250ml 및 포화 중탄산 나트륨 수용액 55ml로 처리하였다. 생성된 현탁액을 얼음욕에서 0.5시간동안 교반하고 침전된 벤즈아미드를 흡인여과해내고 여과 덩어리를 50ml씩 3회, 총 150ml의 얼음냉각 톨루엔 및 소량의 물로 세척하였다. 모은 수성상(pH=8)을 분리깔대기에서 톨루엔 80ml로 추출하였다. 이어서, 모은 유기상을 50ml씩 2회, 총 100ml의 탈이온수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 회전증발(50℃, 10mbar, 1시간)시켜 적갈색 기름으로서 조질의 메틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세테이트 21.8g(이론량 24.7g)을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용할 수 있다.
실시예 4
메틸 4-브로모-3-옥소발러레이트
기계식 교반자, 온도계, 아르곤 유입구, 50ml들이 적하 깔대기 및 1M NaOH 용액을 포함하는 흡수 트랩에 연결된 환류응축기가 장착된 200ml들이 4구 둥근 바닥 플라스크를 진공(약 0.5mbar)/아르곤을 3회 순환시켜 청소하고, 디클로로메탄 45ml중의 메틸 3-옥소발러레이트 33.20g(0.250mol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 0.167g의 용액을 충전하였다. 디클로로메탄 25ml중의 브롬 13.5ml(41.8g, 0.262mol)의 용액을 20 내지 25℃에서 30분동안 적가하였다. 반응은 처음에 약간 발열성이었으며 얼음욕을 때때로 사용하여 온도를 제어하였다. 반응중 형성된 브롬화 수소를 느린 아르곤 흐름에 의해 NaOH 트랩 내로 운반하였다. 밝은 황색 용액을 30 내지 35℃로 가열하고 이 온도에서 1.5시간동안 교반하였다. 용액중에 용해된 과량의 HBr 증류물을 2시간동안 아르곤으로 폭기시켜 방출시켰다. 용액을 최종적으로 회전증발건조(50℃, 8mbar, 1시간)시켜 오렌지빛 갈색 액체로서 조질의 메틸 4-브로모-3-옥소발러레이트 54.31g(이론량 52.26g)을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 5
메틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세테이트
기계식 교반자, 온도계, 냉각 트랩에 연결된 응축기 및 수용기를 구비한 클라이센 헤드(Claisen head) 및 진공제어기가 장착된 500ml들이 4구 플라스크에 조질의 메틸 4-브로모-3-옥소발러레이트 52.26g(약 0.250mol) 및 벤즈아미드 46.5g을 충전하였다. 400mbar의 진공을 적용하고 현탁액을 90℃에서 18시간동안 교반하였다. 약 3시간후 현탁액이 맑은 오렌지색 기름으로 되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 300ml 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 1.0g을 첨가하고 갈색 용액을 1시간동안 환류교반(약 73℃)하였다. 이 때, 메탄올 50ml가 증발되었고, 메탄올 50ml를 첨가하고 혼합물을 추가로 30분동안 환류가열하였다. 냉각 및 회전증발(50℃, 8mbar, 30분)시킨 후, 잔사를 아르곤하에서 톨루엔 150ml 및 포화 중탄산 나트륨 수용액 125ml로 처리하였다. 생성된 현탁액을 얼음욕에서 1시간동안 교반하고, 침전된 벤즈아미드를 흡입여과시키고 여과 덩어리를 소량의 얼음 냉각 톨루엔 및 물로 2회 세척하였다. 모은 수성상을 분리 깔대기에서 톨루엔 100ml로 추출하였다. 이어서, 모은 유기상을 30ml씩 2회, 총 60ml의 탈이온수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 회전증발(50℃, 8mbar, 1시간)시켜 황색 기름으로서 조질의 메틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세테이트 49.22g(이론량 57.81g)을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 6
2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올
기계식 교반자, 온도계, 적하 깔대기 및 아르곤 유입구가 장착된 750ml들이 4구 플라스크를 CO2/아세톤 욕으로 냉각시키고, 여기에 조질의 메틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세테이트 49.15g(약 0.16mol) 및 톨루엔 90ml를 충전하고 교반하였다. 톨루엔중 1.2M 디이소부틸 알루미늄하이드라이드(DIBAH) 400ml를 아르곤하에서 약 -20 내지 -15℃에서 60분동안에 첨가하였다. 추가로 15분후, 탈이온수 400ml중의 시트르산 일수화물 191g의 용액을 온도가 5 내지 10℃를 초과하지 않도록 냉각시키며 30분동안에 첨가하였다. 맑은 2상 혼합물의 수성상을 톨루엔 200ml로 추출하였다. 모은 유기상을 40ml씩 2회, 총 80ml의 탈이온수, 및 40ml씩 2회, 총 80ml의 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 회전증발(50℃, 8mbar, 1시간)시켜 조질의 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 38.5g(이론량 32.4g)을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 7
2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 메탄설포닐 에스테르
기계식 교반자, 온도계, 적하 깔대기 및 아르곤 유입구가 장착된 750ml들이 4구 플라스크에 에틸 아세테이트 300ml중의 조질의 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 34.60g(약 0.11mol) 및 트리에틸아민 28.6ml(204mmol)의 용액을 충전하고 교반하였다. 메실 클로라이드 12.7ml를 아르곤하에서 약 5℃에서 10분동안 주사기로 첨가하였다. 얼음욕을 이용하여 온도를 10 내지 15℃ 미만으로 유지시켰다. 진한 현탁액이 빠르게 형성되었다. 얼음욕을 제거하고 추가로 30분동안 교반한 후, 현탁액을 박편(fritted) 유리 여과기(G3)을 통해 흡인여과하고 여과 덩어리를 75ml씩 3회, 총 225ml의 에틸 아세테이로 세척하였다. 모은 유기 여액을 80ml씩 2회, 총 160gm의 탈이온수, 및 80ml씩 2회, 총 160ml의 염수로 세척하였다. 모은 수성상(pH=6)을 에틸 아세테이트 100ml로 추출하였다. 모은 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 회전증발건조(45℃, 8mbar, 1시간)시켰다. 오렌지색 고체 잔사(45.67g)를 77℃ 욕에서 에탄올 150ml에 용해시킨 후 욕을 제거하자 수분내에 자발적으로 결정화가 시작되었다. 밀집된 결정질 덩어리를 실온에서 1시간동안 교반하고 냉동기(-20℃)에 60시간동안 보관하고 최종적으로 흡인여과하였다. 여과 덩어리를 75ml씩 2회, 총 150ml의 에탄올(-20℃로 냉각)로 세척하고 회전증발기(50℃, 10mbar, 1시간)에서 일정한 중량이 될 때까지 건조시켜 밝은 베이지색 결정으로서 융점 87 내지 88℃의 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 메칸설포닐 에스테르 29.65g을 수득하였다. 전술한 바와 같이 모액을 회전증발 및 건조시켜 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 메칸설포닐 에스테르 약 2g을 포함하는 적갈색 잔사 15.55g을 수득하였다. 출발물질인 메틸 4-브로모-3-옥소발러레이트에 대한 총 수율은 41%이었다.
실시예 8
에틸 3-옥소발러레이트로부터 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 메탄설포닐 에스테르의 합성
전술한 실시예에 기술된 방법과 유사한 방법으로 합성을 수행하였다. 에틸 3-옥소발러레이트 36.41g(0.250mol)을 브롬화시켜 조질의 에틸 4-브로모-3-옥소발러레이트 57.28g을 수득하고 이를 벤즈아미드와 축합시켰다. 생성된 조질의 에틸 에스테르(갈색 기름) 53.20g을 DIBAH로 환원시켜 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올(갈색 기름) 38.5g을 수득하였다. 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올을 메실화시키고 결정화시켜 융점 86 내지 88℃의 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 메탄설포닐 에스테르 29.78g을 수득하였다. 모액으로부터 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 메탄설포닐 에스테르의 제 2 분획물 1.7g을 수득하였다. 에틸 3-옥소발러레이트에 대한 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 메탄설포닐 에스테르의 총 수율은 44%이었다.
실시예 9
4-[2-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸
4-하이드록시-벤조티오펜 218g(1.45mol) 및 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 메탄설포닐 에스테르 511g(1.82mol)을 DMF 5.4ℓ에 용해시킨 후 탄산 칼륨(건조) 555g(4.02mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 내지 105℃에서 6 내지 8시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 5℃로 냉각시키고 물 7ℓ를 첨가하였다. 현탁액을 5℃에서 30분동안 교반하였다. 침전물을 흡인여과하고 DMF/물(1:1) 550ml 및 물 1.1ℓ로 세척하였다. 침전물을 0 내지 5℃에서 MEK(메틸에틸케톤) 1ℓ중에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 흡인여과하고 50℃에서 건조시켜 융점 126℃／129 내지 131℃의 4-[2-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸 365g(=75%)을 수득하였다.
실시예 10
4-[2-(7-브로모메틸-벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸
기계식 교반자, 온도계 50ml들이 적하 깔대기, 아르곤 유입구, PT100 온도감지기 및 자동온도조절장치가 장착된 500ml들이 4구 쟈켓 반응기에 4-[2-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸 33.54g(0.100mol) 및 디클로로메탄 400ml를 충전하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 62% 브롬화 수소산 30.3ml(0.400mol)를 0 내지 4℃에서 9분동안 적가하였다. 황색 2상 온합물에 디클로로메탄 40ml중의 트리옥산 3.30g(0.110mol)의 용액을 0 내지 1℃에서 첨가하였다. 3시간후, 62% 브롬화 수소산 15.1ml(0.200mol)를 0 내지 1℃에서 7분동안 첨가하였다. 4시간후, 62% 브롬화 수소산 15.1ml(0.200mol)를 추가로 첨가하고 혼합물을 0℃에서 하룻밤 교반하였다. 총 24시간후, 저면의 무색의 HBr-상을 저면 밸브를 통해 제거하고 디클로로메탄 100ml로 추출하였다. 반응기에 모은 유기상에 포화 중탄산 나트륨 수용액 300ml를 약 0℃에서 30분동안에 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 5분동안 교반하고 수성상을 100ml씩 2회, 총 200ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 모은 유기상을 건조(Na2SO4), 회전증발(45℃, 600mbar) 및 단기 건조(45℃, 20mbar, 15분)시켰다. 생성된 밝은 갈색 잔사를 아세톤 200ml에 현탁시키고 현탁액을 환류하게 1시간동안, 실온에서 1시간동안, 및 얼음욕에서 1시간동안 교반하였다. 결정을 흡인여과하고, 차가운(-20℃) 아세톤 50ml로 세척하고 55℃ 및 10mbar에서 4시간동안 일정한 중량으로 건조시켜 흐린 백색 결정으로서 융점 143 내지 144℃의 4-[2-(7-브로모메틸-벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸 24.88g을 수득하였다.
실시예 11
5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온
1500ml들이 4구 플라스크에 기계식 교반자, 온도계, 적하 깔대기 및 아르곤 유입구를 장착하였다. 테트라하이드로푸란 600ml중의 2,4-티아졸리딘디온 11.71g(0.100mol)의 용액에 THF/헵탄/에틸벤젠중의 2.0M 리튬 디이소프로필아미드 100ml(0.200mol)를 -2 내지 0℃에서 30분동안에 적가하였다. 밝은 갈색 현탁액을 -2℃에서 10분동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 250ml중의 4-[2-(7-브로모메틸-벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸 17.14g의 용액을 -20℃에서 1시간 15분동안에 적가하였다. 30분동안 교반후, 황색 현탁액에 탈이온수 160ml를 -20 내지 -4℃에서 12분동안에 첨가하였다. 생성된 황색 유탁액을 2℃에서 70분동안 교반하고, 총 75ml의 테트라하이드로푸란 및 총 75ml의 탈이온수와 함께 회전증발기로 옮겼다. 유기 용매의 대부분을 제거(45℃, 250mbar)하고, 잔사(탁한 수성상 237g)을 t-부틸 메틸에테르로 200ml로 처리하였다. 생성된 황색의 진한 현탁액을 얼음욕에서 1시간동안 교반한 후 25% 염산 22ml(170mmol)를 적가하고 생성된 베이지색 현탁액을 얼음욕에서 15분동안 교반하고 흡인여과하였다. 여과 덩어리를 10ml씩 3회, 총 30ml의 차가운(2℃) 탈이온수, 및 10ml씩 3회, 총 30ml의 t-부틸 메틸에테르로 세척하고 일정한 중량으로 건조(80℃, 0.15mbar, 17시간)시켜 흐린 백색 결정으로서 융점 195.5 내지 197℃의 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온 15.97g(85.9%)을 수득하였다.
실시예 12
소디움 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일메틸}-2,4-티아졸리딘디오네이트
자기 교반자, 응축기 및 아르곤 유입구가 장착된 250ml들이 둥근 바닥 플라스크에 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온 11.61g(25mmol) 및 테트라하이드로푸란 175ml를 충전하고, 이 혼합물을 환류가열(욕 온도 75℃)하였다. 생성된 황색의 약간 탁한 용액에 탈이온수 12ml중의 수산화 나트륨 1.030g의 용액을 2분동안에 첨가하였다. 기름욕을 제거한 후, 생성된 황색 용액을 물욕으로 실온으로 냉각시킨 후 D4 소결 유리 여과기를 퉁하여 기계식 교반자, 온도계, 클라이센 증류 헤드 및 아르곤 유입구가 장착된 4구 플라스크 내로 흡입여과하였다. 플라스크 및 여과기를 총 175ml의 테트라하이드로푸란으로 세척하고 생성된 흐린 용액을 기름욕(75℃)으로 가열하여 테트라하이드로푸란을 증류시켰다. 증류중(약 3시간) 장치를 통해 느린 아르곤 흐름을 흘려보냈다. 현탁액을 1시간동안 환류가열한 후, 실온으로 냉각시키고 최종적으로 얼음욕에서 2시간동안 교반하였다. 침전물을 흡인여과하고 여과 덩어리를 15ml씩 3회, 총 45ml의 차가운(-20℃) 테트라하이드로푸란으로 세척하고 일정한 중량으로 건조(50℃, 10mbar, 17시간)시켜 백색 결정으로서 융점 250℃ 초과의 소디움 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일메틸}2,4-티아졸리딘디오네이트 10.65g(87%)을 수득하였다.
실시예 13
메틸 3-아세톡시-4-브로모-2-부테노에이트
t-부틸 메틸에테르 50ml중의 메틸 4-브로모발러레이트 10.45g(50mmol)의 용액을 피리딘 14.5ml(180mmol), 4-디메틸아미노 피리딘 623mg(5mmol) 및 아세트산 무수물 17.0ml(180mmol)로 실온에서 1.5시간동안 처리하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 증발건조시키고 0.8mbar/110℃에서 증류시켜 E/Z 혼합물로서 순도 70% 초과의 메틸 3-아세톡시-4-브로모-2-부테노에이트로 구성된 무색 기름 7.1g을 수득하였다.
실시예 14
메틸 3-아세톡시-4-브로모-2-부테노에이트로부터 메틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세테이트의 합성
톨루엔 40ml중의 메틸 3-아세톡시-4-브로모-2-부테노에이트 5.0g(19.9mmol)의 용액을 기름욕에서 120℃에서 벤즈아미드 3.69g(29.9mmol)으로 처리하였다. 형성된 저비점 물질을 17시간동안 계속하여 증류시켰다. 갈색 용액을 메탄올 40ml 및 목탄 1g으로 2시간동안 처리한 후, 여과하고 증발건조시켜 HPLC로 분석한 결과, 화학적 수율 43%에 해당하는, 메틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세테이트 33%를 포함하는 갈색 기름 6.0g을 수득하였다.
실시예 15
4-[2-(7-클로로메틸-벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸
디클로로메탄 15ml중의 4-[2-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸 335mg(1mmol) 및 트리옥산 110mg(3.6mmol)의 용액을 37% HCl 용액 2ml로 처리하고 10분동안 HCl 기체로 포화시키고 2℃에서 23시간동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 10% 탄산 나트륨 용액 및 물로 추출하고 증발건조시켰다. 실온에서 t-부틸 메틸에테르로 분해시켜 융점 144 내지 145℃의 4-[2-(7-클로로메틸-벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸로 구성된 밝은 갈색 잔사(0.11g)를 수득하였다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 II의 화합물을 브로모메틸화 또는 클로로메틸화시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계; 및
    이어서 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    상기 식들에서,
    R1은 비치환되거나 또는 치환된 페닐 또는 나프틸기; 또는 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 또는 2개 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 또는 6원 고리를 나타내고;
    X는 Cl 또는 Br을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물을 나트륨 염으로 전환시킴을 포함하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물의 반응이 화학식 IV의 화합물의 이-리튬 염의 형성을 포함하는 방법:
    화학식 III
    화학식 IV
    상기 식들에서,
    R1은 비치환되거나 또는 치환된 페닐 또는 나프틸기; 또는 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 또는 2개 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 또는 6원 고리를 나타내고;
    X는 Cl 또는 Br을 나타낸다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물을 브로모메틸화하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물의 브로모메틸화를 용매중에서 HBr 및 포름알데하이드의 존재하에 수행하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    용매가 CH2Cl2인 방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    포름알데하이드를 트리옥산으로서 제공하는 방법.
  8. 제 5 항에 있어서,
    HBr을 수용액으로서 제공하는 방법.
  9. 제 5 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물의 브로모메틸화를 -10 내지 +10℃에서 수행하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R1이 페닐을 나타내는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R1이 티오펜-2-일을 나타내는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물이 염기성 조건 하에 화학식 V의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 수득되며,
    이 때 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 브롬화시키고, 생성된 화합물을 아미드 R1C(O)NH2와 축합시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 수득하고, 화학식 VII의 화합물을 환원시킨 후 이어서 -SO2R2 기를 도입시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    화학식 II
    화학식 V
    화학식 IX
    화학식 VI
    화학식 VII
    상기 식들에서,
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    R2는 C1-C7 알킬, 아릴 또는 트라이플루오로메틸을 나타내고,
    R3은 C1-C7 알킬을 나타내고,
    이 때, 상기 아릴은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴록시 또는 아릴-알콕시에 의해 단치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸기를 나타내고,
    상기 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴록시 또는 아릴-알콕시에 의해 단치환 또는 다치환되거나 치환되지 않으며, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 또는 2개 원자를 함유할 수 있는 방향족 5 또는 6원 고리를 나타낸다.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물이 염기성 조건 하에 화학식 V의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 수득되며,
    이 때 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물로 전환시키고, 화학식 VIII의 화합물을 브롬화시켜 하기 화학식 X의 화합물을 수득하거나, 또 다르게는, 화학식 VI의 화합물을 브롬화시키고 이어서 화학식 X의 화합물로 변환시키고, 이어서 화학식 X의 화합물을 아미드 R1C(O)NH2와 축합시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하며, 화학식 VII의 화합물을 환원시킨 후 이어서 -SO2R2 기를 도입시켜 화학식 V의 화합물을 수득함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    화학식 II
    화학식 V
    화학식 IX
    화학식 VI
    화학식 VIII
    화학식 X
    화학식 VII
    상기 식들에서,
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    R2는 C1-C7 알킬, 아릴 또는 트라이플루오로메틸을 나타내고,
    R3은 C1-C7 알킬을 나타내고,
    R4는 C1-C7 알킬, C1-C7 알킬-카보닐, C1-C7 알콕시-카보닐, 아릴-카보닐, P(O)(OR5)2 또는 Si(R6)3을 나타내고,
    R5는 각각 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 아릴을 나타내고,
    R6은 각각 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 아릴을 나타내고,
    이 때, 상기 아릴은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴록시 또는 아릴-알콕시에 의해 단치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸기를 나타내고,
    상기 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴록시 또는 아릴-알콕시에 의해 임의적으로 단치환 또는 다치환되거나 치환되지 않으며, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 또는 2개 원자를 함유할 수 있는 방향족 5 또는 6원 고리를 나타낸다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R4가 메틸을 나타내는 방법.
  15. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    R3이 메틸 또는 에틸을 나타내는 방법.
  16. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    R2가 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 4-메틸-페닐을 나타내는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R2가 메틸을 나타내는 방법.
  18. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    R1이 페닐인 방법.
  19. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    R1이 티오펜-2-일을 나타내는 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    a) 메틸 3-옥소발러레이트를 브롬과 반응시켜 메틸 4-브로모-3-옥소발러레이트를 수득하거나, 또는 에틸 3-옥소발러레이트를 브롬과 반응시켜 에틸 4-브로모-3-옥소발러레이트를 수득하는 단계;
    b) 메틸 4-브로모-3-옥소발러레이트를 벤즈아미드와 반응시켜 메틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세테이트를 수득하거나, 또는 에틸 4-브로모-3-옥소발러레이트를 벤즈아미드와 반응시켜 에틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세테이트를 수득하는 단계;
    c) 메틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세테이트를 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올로 전환시키거나, 또는 에틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세테이트를 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올로 전환시키는 단계;
    d) 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올을 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 메탄설포닐 에스테르를 수득하는 단계;
    e) 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 메탄설포닐 에스테르를 4-하이드록시벤조티오펜과 반응시켜 4-[2-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 수득하는 단계;
    f) 4-[2-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 포름알데하이드 및 HBr과 반응시켜 4-[2-(7-브로모메틸-벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 수득하는 단계;
    g) 4-[2-(7-브로모메틸-벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 2,4-티아졸리딘디온과 반응시켜 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온을 수득하는 단계; 및, 선택적으로,
    h) 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온을 소디움 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디오네이트로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온 또는 소디움 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디오네이트를 제조하는 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 11 항, 제 13 항 및 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    a) 메틸 3-옥소발러레이트를 메틸 오르토포르메이트와 반응시켜 메틸 (E)-3-메톡시-2-펜테노에이트를 수득하는 단계;
    b) 메틸 (E)-3-메톡시-2-펜테노에이트를 메틸 (E)-4-브로모-3-메톡시-펜트-2-에노에이트로 전환시키는 단계;
    c) 메틸 (E)-4-브로모-3-메톡시-펜트-2-에노에이트를 벤즈아미드와 반응시켜 메틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세테이트를 수득하는 단계;
    d) 메틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세테이트를 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올로 전환시키는 단계;
    e) 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올을 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 메탄설포닐 에스테르를 수득하는 단계;
    f) 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 메탄설포닐 에스테르를 4-하이드록시벤조티오펜과 반응시켜 4-[2-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 수득하는 단계;
    g) 4-[2-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 포름알데하이드 및 HBr과 반응시켜 4-[2-(7-브로모메틸-벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 수득하는 단계;
    h) 4-[2-(7-브로모메틸-벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 2,4-티아졸리딘디온과 반응시켜 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온을 수득하는 단계; 및, 선택적으로,
    i) 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온을 소디움 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디오네이트로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디온 또는 소디움 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸}-2,4-티아졸리딘디오네이트를 제조하는 방법.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 하기 화학식 III의 화합물:
    화학식 III
    상기 식에서,
    R1은 비치환되거나 또는 치환된 페닐 또는 나프틸기; 또는 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 또는 2개 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 또는 6원 고리를 나타내고;
    X는 Cl 또는 Br을 나타낸다.
  25. 제 24 항에 있어서,
    X가 Br을 나타내는 화합물.
  26. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
    R1이 페닐을 나타내는 화합물.
  27. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
    R1이 티오펜-2-일을 나타내는 화합물.
  28. 하기 화학식 X의 화합물:
    화학식 X
    상기 식에서,
    Y는 Cl 또는 Br을 나타내고;
    R3 및 R4는 제 13 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같지만; 단,
    Y가 Br이고/이거나 R3이 메틸이면, R4는 메틸이 아니다.
  29. 삭제
KR10-2002-7013637A 2000-04-14 2001-04-04 티아졸리딘디온 유도체의 제조 방법 및 중간체 KR100519132B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00108303 2000-04-14
EP00108303.9 2000-04-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020087136A KR20020087136A (ko) 2002-11-21
KR100519132B1 true KR100519132B1 (ko) 2005-10-04

Family

ID=8168486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2002-7013637A KR100519132B1 (ko) 2000-04-14 2001-04-04 티아졸리딘디온 유도체의 제조 방법 및 중간체

Country Status (14)

Country Link
US (3) US6531609B2 (ko)
EP (1) EP1282619B1 (ko)
JP (1) JP2003531146A (ko)
KR (1) KR100519132B1 (ko)
CN (1) CN1231482C (ko)
AT (1) ATE298336T1 (ko)
AU (1) AU2001258306A1 (ko)
CA (1) CA2402374A1 (ko)
DE (1) DE60111634T2 (ko)
DK (1) DK1282619T3 (ko)
ES (1) ES2243493T3 (ko)
JO (1) JO2240B1 (ko)
MX (1) MXPA02010022A (ko)
WO (1) WO2001079202A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004525168A (ja) 2001-04-06 2004-08-19 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 腫瘍の成長を抑制もしくは減少するための単独または他の治療薬との組合わせでのチアゾリジンジオン
US7361711B2 (en) * 2001-09-13 2008-04-22 Acushnet Company Compositions for use in golf balls
EP1641790A1 (en) * 2003-06-26 2006-04-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of insulin sensitizer and intermediate compound thereof
WO2005005423A1 (en) 2003-07-02 2005-01-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolyl derivatives substituted with a thiazole ring and their use as ppar modulators
CN102746290B (zh) * 2012-06-21 2014-08-27 成都苑东药业有限公司 一种噻唑类化合物及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1249278B (de) 1962-06-09 1967-09-07 Monsanto Chemicals Limited Lon don Verfahren zur Kernarvlierung aromati scher oder heteroaromatischer Verbindungen
CN1003445B (zh) 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
DE4317320A1 (de) 1993-05-25 1994-12-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel
US5475170A (en) 1994-06-27 1995-12-12 Albermarle Corporation Haloalkylation process
DE19711617A1 (de) 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE19711616A1 (de) 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen
DK1078923T3 (da) 1999-08-02 2006-07-10 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af benzothiophenderivater
DE10241042B4 (de) 2002-08-12 2006-04-13 Manfred Rennings Infobox

Also Published As

Publication number Publication date
US20040024222A1 (en) 2004-02-05
ATE298336T1 (de) 2005-07-15
CN1422267A (zh) 2003-06-04
KR20020087136A (ko) 2002-11-21
CA2402374A1 (en) 2001-10-25
US6753432B2 (en) 2004-06-22
JO2240B1 (en) 2004-10-07
DE60111634T2 (de) 2006-05-18
MXPA02010022A (es) 2003-02-12
US6620941B2 (en) 2003-09-16
US20010049445A1 (en) 2001-12-06
AU2001258306A1 (en) 2001-10-30
ES2243493T3 (es) 2005-12-01
JP2003531146A (ja) 2003-10-21
DK1282619T3 (da) 2005-10-17
CN1231482C (zh) 2005-12-14
US6531609B2 (en) 2003-03-11
DE60111634D1 (de) 2005-07-28
US20030092916A1 (en) 2003-05-15
EP1282619A1 (en) 2003-02-12
WO2001079202A1 (en) 2001-10-25
EP1282619B1 (en) 2005-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7351823B2 (en) Preparation process
HU225294B1 (en) Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof
EP2105442A1 (en) Method for producing c-glycoside derivative and synthetic intermediate thereof
EA024685B1 (ru) Способ получения ривароксабана и промежуточные соединения, получаемые в указанном способе
KR100519132B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 제조 방법 및 중간체
SU747428A3 (ru) Способ получени производных псоралена
CN111699184B (zh) 噁唑烷酮化合物的制造方法
JP4610740B2 (ja) ３−（置換フェニル）−５−チエニル又はフリル）−１，２，４−トリアゾールの製造法及びそこで用いられる新規な中間体
US6639082B2 (en) Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
AU2002340487B2 (en) Process for the preparation of 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo(5,6)-cyclohepta-(1,2b)-pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine)
US6989462B2 (en) Synthesis of 2-chloromethyl-6-methylbenzoic ester
US20040267023A1 (en) Novel process for the preparation of the insulin sensitizer
JP2010521475A (ja) アルゾキシフェンを調製するためのプロセスおよび中間体
NO160517B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av klormetylestere av penicillansyre-sulfon.
CS228139B2 (cs) Způsob výroby O-substituovaných derivátů 3-( + )-kyanidolu
JPH04159282A (ja) チアゾリジン化合物
MXPA06007902A (en) Production method
HU211665A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik.
JPH07252252A (ja) ５−（４−ピリジル）オキサゾールの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee