CN1422267A - 噻唑烷二酮衍生物和中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物的新制备方法，包括式II化合物的溴甲基化或氯甲基化，随后与式III化合物反应。式I化合物和对应的盐、例如钠盐是药学活性物质。

Description

噻唑烷二酮衍生物和中间体的制备方法
本发明涉及噻唑烷二酮衍生物的新制备方法，尤其是5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮及其盐的制备。5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮及其盐是药物活性化合物。这些化合物是本领域已知的，例如描述在国际专利申请WO 94/27995中。它们尤其可用于预防和/或治疗I型与II型糖尿病。
5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮的制备方法已经描述在WO 94/27995中。不过，这些方法包括大量单独的反应步骤。另外，本领域已知的方法收率低，这使它们不适合于5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮的商业化大规模生产。
已经惊人地发现，利用根据本发明的方法，可以用较少的步骤在适度条件下制备5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮，收率突出。
本发明涉及式I化合物的制备方法包括式II化合物的溴甲基化或氯甲基化，
Figure A0180791500082
得到式III化合物，随后与式IV化合物反应，得到所述式I化合物，其中R1代表芳基或杂芳基，X代表Cl或Br。
该方法提供用于制备式I化合物的高效方法。与本领域已知的方法相比，本发明的方法表现更高的收率以及更少的反应步骤。另外，粗的中间体产物大部分能够用在随后的反应步骤中，无需任何额外的纯化步骤。
按照本发明，术语“氯甲基化”和“溴甲基化”分别表示CH2Cl或CH2Br基团的引入。
术语“甲磺酰化”表示甲磺酰基的引入，这例如可以通过与甲磺酰氯的反应进行。
术语“甲苯磺酰化”表示甲苯磺酰基的引入，这例如可以通过与甲苯磺酰氯的反应进行。
本说明书中，术语“低级”用于表示含有1-7个、优选1-4个碳原子的基团。
术语“烷基”指的是1-20个碳原子、优选1-16个碳原子的、支链或直链一价饱和的脂族烃基。
术语“低级烷基”指的是1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的、支链或直链一价烷基。该术语进一步例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基等，其中甲基和乙基是优选的。
术语“烷氧基”指的是基团烷基-O-，术语“低级烷氧基”指低级-烷基-O-。
术语“芳基”涉及苯基或萘基，它们可以可选地是单-或多-取代的，取代基例如是烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基或芳基-烷氧基。
术语“杂芳基”指的是芳族5-或6-元环，它可以含有1或2个选自氮、氧或硫的原子，例如呋喃基、吡啶基、1，2-、1，3-与1，4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基或咪唑基。杂芳基可以具有前述关于术语“芳基”的取代模式。
术语“卤素”指的是氟、氯和溴，优选为氯和溴，更优选为溴。
详细地说，本发明涉及式I化合物的制备方法
Figure A0180791500101
包括式II化合物的溴甲基化或氯甲基化，
Figure A0180791500102
得到式III化合物，随后与式IV化合物反应，
Figure A0180791500104
得到所述式I化合物，其中R1代表芳基或杂芳基，X代表Cl或Br。
在发明的优选实施方式中，式II化合物是被溴甲基化的。在更优选的实施方式中，所述溴甲基化在溶剂中、在HBr和甲醛的存在下进行。
上述反应溶剂是本领域技术人员已知的。优选的溶剂是芳族溶剂、例如甲苯，卤代烃、例如CH2Cl2，酯、例如乙酸乙酯，醚、例如二噁烷，和它们的混合物。特别优选的溶剂是CH2Cl2。
甲醛可以是福尔马林溶液、三噁烷或低聚甲醛的形式。优选地，甲醛在所述溴甲基化中是三噁烷。
HBr可以是气体或水溶液。水溶液是商业上可得到的，例如浓度为48％或62％。溴甲基化例如可以用浓度在30％与69％之间的含水HBr进行。HBr浓度在45％与62％之间的水溶液是优选的。
溴甲基化可以在广泛的温度范围内进行，例如-20至+40℃。优选地，溴甲基化是在-10与+10℃之间的温度下进行的。
式III化合物与式IV化合物的反应通常包含式IV化合物盐的生成，例如二钠盐、二钾盐或二锂盐。式IV化合物的二钾盐可以按照本领域已知的方法制备，例如使式IV化合物与氨基化钾在液氨中或与叔丁醇钾在THF中反应。用于制备式IV化合物的二钠盐的方法也是本领域已知的，例如使式IV化合物与氨基化钠在液氨中或与叔丁醇钠在THF中反应。
进一步优选的实施方式涉及前述方法，其中所述式III化合物与式IV化合物的反应包括式IV化合物的二锂盐的生成。所述二锂盐例如可以这样获得，使式IV化合物与二异丙氨基化锂在THF中反应。
优选地，R1代表苯基。在另一种优选的实施方式中，R1代表噻吩-2-基。
如果需要的话，式I化合物可以转化为对应的盐，优选为钠盐。这种转化可以在碱性条件下进行，优选用NaOH在THF中进行。上述方法的一种实施方式包括式I化合物向对应钠盐的转化。
流程1总结了上述方法的一种可能的实施方式和各反应步骤的反应条件。
流程1
Figure A0180791500121
上述反应的反应条件可以在一定程度上变化。进行上述反应和过程的方法是本领域已知的，或者可以从实施例作类似推导。
本发明还涉及用于制备式I化合物的原料的制备方法。因此，本发明涉及式V化合物的制备方法
Figure A0180791500122
包括式VI化合物的溴化、优选在γ-位进行溴化，
Figure A0180791500123
所得化合物与酰胺R1C(O)NH2缩合，得到式VII化合物，还原式VII化合物，随后引入-SO2R2基团，得到所述式V化合物，其中R1代表芳基或杂芳基，R2代表低级烷基、芳基或三氟甲基，和R3代表低级烷基。
本发明的另一种实施方式涉及式V化合物的制备方法包括将式VI化合物转化为式VIII化合物，溴化式VIII化合物、优选在γ-位进行溴化，得到式X化合物或者作为替代选择，包括溴化式VI化合物、优选在γ-位进行溴化，随后转化为式X化合物，随后使式X化合物与酰胺R1C(O)NH2缩合，得到式VII化合物，还原式VII化合物，随后引入-SO2R2基团，得到所述式V化合物，其中R1代表芳基或杂芳基，R2代表低级烷基、芳基或三氟甲基，和R3代表低级烷基，R4代表低级烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、芳基羰基、P(O)(OR5)2或Si(R6)3，每个R5独立代表低级烷基或芳基，每个R6独立代表低级烷基或芳基。
本发明的优选实施方式涉及这样的方法，其中R4代表甲基、乙基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、磷酸二乙酯、三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或三苯基甲硅烷基，甲基是优选的。如果R4代表P(O)(OR5)2或Si(R6)3，那么单独的R5或R6取代基分别可以是不同的，例如在磷酸乙基甲基酯或二甲基乙基甲硅烷基中。
本发明在优选的实施方式中涉及上述方法，其中R2是甲基、乙基、三氟甲基或4-甲基苯基，甲基是更优选的。优选地，R3表示甲基或乙基。优选地，R1代表苯基，在另一种优选的实施方式中，R1代表噻吩-2-基。
-SO2R2基团的引入例如可以是甲磺酰化或甲苯磺酰化。
用于从式VI化合物制备式VIII化合物的方法是本领域已知的，例如使式VI化合物与适合的原甲酸酯反应，如实施例所述，或者类似的方法。
在R4代表低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、芳基羰基、P(O)(OR5)2或Si(R6)3的情况下，更适宜的方法可以是首先进行式VI化合物的溴化，优选在γ-位溴化，然后引入基团R4，随后与酰胺R1C(O)NH2缩合。用于进行这类反应的方法描述在实施例中，或者可以从实施例作类似推导。另外，溴化的式VI化合物例如可以与下列物质反应：-适合的氯甲酸酯，-适合的磷酸酯氯化物，-适合的甲硅烷基氯，以引入所需的基团R4。
式VI化合物的溴化可以按照本领域已知的方法进行，例如在对-甲苯磺酸一水合物的存在下，使式VI化合物与溴在二氯甲烷中反应。
式VIII化合物的溴化可以按照本领域已知的方法进行，例如在2，2，-偶氮双(2-甲基丙腈)的存在下，使式VIII化合物与N-溴琥珀酰亚胺在四氯化碳中反应。
溴化的式VI或VIII化合物与酰胺R1C(O)NH2的缩合可以按照本领域已知的方法进行，例如实施例所述方法或类似方法。
流程2总结了上述方法的一种可能的实施方式和各反应步骤的反应条件。
流程2
上述反应的反应条件可以在一定程度上变化。进行上述反应和过程的方法是本领域已知的，或者可以从实施例作类似推导。
式II化合物可以按照本领域已知的方法获得，例如WO 94/27995所述。获得式II化合物的一种可能是使式V化合物与式IX化合物在碱性条件下反应该反应可以在溶剂如DMF或THF中进行，例如利用碳酸钠、碳酸钾、叔丁基钠或叔丁基钾进行或者按照相转移方法进行。式IX化合物的制备方法是本领域已知的，例如Iwasaki等，J.Org.Chem.(有机化学杂志)1991，56，1922。
本发明的进一步实施方式包含根据任意上述方法的方法，用于制备5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮或5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮化钠，包括：
a)使3-氧代戊酸甲酯与溴反应，得到4-溴-3-氧代戊酸甲酯，或者使3-氧代戊酸乙酯与溴反应，得到4-溴-3-氧代戊酸乙酯，
b)使4-溴-3-氧代戊酸甲酯与苯甲酰胺反应，得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯，或者使4-溴-3-氧代戊酸乙酯与苯甲酰胺反应，得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸乙酯，
c)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯转化为2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇，或者使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸乙酯转化为2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇，
d)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇与甲磺酰氯反应，得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯，
e)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯与4-羟基苯并噻吩反应，得到4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑，
f)使4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑与甲醛和HBr反应，得到4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑，
g)使4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑与2，4-噻唑烷二酮反应，得到5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮，
h)可选地将5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮转化为5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮钠。
本发明的进一步实施方式包含根据任意上述方法的方法，用于制备5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮或5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮化钠，包括：
a)使3-氧代戊酸甲酯与原甲酸甲酯反应，得到(E)-3-甲氧基-2-戊烯酸甲酯，
b)使(E)-3-甲氧基-2-戊烯酸甲酯转化为(E)-4-溴-3-甲氧基-戊-2-烯酸甲酯，
c)使(E)-4-溴-3-甲氧基-戊-2-烯酸甲酯与苯甲酰胺反应，得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯，
d)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯转化为2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇，
e)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇与甲磺酰氯反应，得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯，
f)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯与4-羟基苯并噻吩反应，得到4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑，
g)使4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑与甲醛和HBr反应，得到4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑，
h)使4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑与2，4-噻唑烷二酮反应，得到5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮，
i)可选地将5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮转化为5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮钠。
本发明进一步包含任意上述方法的用途，用于制备5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮和5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮-Na-盐。
本发明的进一步实施方式包含式III化合物
Figure A0180791500181
其中R1代表芳基或杂芳基，X代表Cl或Br。其中X代表Br的式III化合物是优选的。其中R1代表苯基或者其中R1代表噻吩-2-基的式III化合物也是优选的。式III化合物的制备方法是本身已知的，或者可以从上述方法或实施例推导出来。
本发明进一步涉及式X化合物
Figure A0180791500182
其中Y代表Cl或Br，R3和R4具有上文给出的含义，其条件是如果Y是Br和/或R3是甲基，那么R4可以不是甲基。
用于制备式X化合物的方法是本身已知的，或者可以从上述方法或实施例推导出来。例如可以借助与N-氯琥珀酰亚胺的反应，类似于引入Y＝Br的情况引入取代基Y＝Cl。
下列实施例将阐述本发明的优选实施方式，但是不打算限制本发明的范围。
实施例
实施例1
(E)-3-甲氧基-2-戊烯酸甲酯
向250ml 2颈圆底烧瓶安装磁搅拌棒、温度计和氩气入口。在搅拌下，向30.00g 3-氧代戊酸甲酯(0.225mol)与125ml原甲酸甲酯(121.1g，1.12mol)的混合物中加入7.5g amberlist 15。反应在开始时是轻微放热的，温度达到31℃。用Drger试管检查表明有一氧化碳形成。将悬液在室温下搅拌3小时，然后过滤到500ml 4颈梨形烧瓶内，该烧瓶安装有油浴、温度计、氩气入口、带有蒸馏头的20cm Vigreux柱、带有真空控制器的真空泵和冷却阱。通过蒸馏除去反应混合物的挥发性组分，蒸馏温度在37与48℃之间，压力在250与40毫巴之间。蒸馏头温度达到最高30℃。残余物、即31.3g(E)-3-甲氧基-2-戊烯酸甲酯为黄色的油，无需纯化即可用于下一步(按烯醇醚计算的理论量为32.5g)。
实施例2
外消旋-(E)-4-溴-3-甲氧基-戊-2-烯酸甲酯
在氩气下，向安装有机械搅拌器、温度计、冷却器、氩气入口和油浴的500ml 4颈梨形烧瓶内装入31.2g粗的(E)-3-甲氧基-2-戊烯酸甲酯(约0.217mol)、10.45g N-溴琥珀酰亚胺(58.7mmol)、0.47g 2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(2.86mmol)和100ml四氯化碳。将所得黄色悬液用80℃油浴加热10分钟，得到几乎无色的悬液。然后在相同温度下，以5分钟为间隔加入另外三份，各自由10.45g NBS、0.47g AIBN和35ml四氯化碳组成，总计31.35gN-溴琥珀酰亚胺(0.176mol)、1.41g 2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(8.59mmol)和105ml四氯化碳。最后一次加入试剂后20分钟(总反应时间为45分钟)，除去油浴，将反应混合物在搅拌下用冰浴冷却约30分钟。抽吸过滤悬液，滤饼用总计90ml的四氯化碳洗涤。旋转蒸发滤液至干(50℃，10毫巴)，得到49.7g粗的外消旋-(E)-4-溴-3-甲氧基-戊-2-烯酸甲酯(理论量48.4g)，为橙色的油。该物质无需纯化即可用于下一步。
实施例3
2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯
向安装有机械搅拌器、温度计、蒸馏头、真空控制器、氩气入口和油浴的200ml 4颈烧瓶内装入24.7g粗的外消旋-(E)-4-溴-3-甲氧基-戊-2-烯酸甲酯(约0.107mol)、19.91g苯甲酰胺(0.161mol)和57ml甲苯。搅拌该橙色悬液，用120℃油浴加热。在111℃的蒸馏温度下，低沸点组分开始蒸馏。加热头温度在约1小时后达到103℃，在6小时后为65℃。9小时后，除去油浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后在60℃浴温下除去甲苯，压力在300与70毫巴之间。冷却至室温后，加入80ml甲醇和0.60g对-甲苯磺酸一水合物，将褐色溶液在回流(约73℃)下搅拌2小时。随后加入2.5g木炭和50ml甲醇，将混合物搅拌30分钟，通过Dicalite Speedex抽吸过滤，旋转蒸发至干(50℃，8毫巴，30分钟)。将橙色半固体残余物在氩气下用250ml甲苯和55ml饱和碳酸氢钠水溶液处理。将所得悬液在冰浴中搅拌0.5小时，抽吸滤出沉淀出来的苯甲酰胺，将滤饼用总共150ml冰冷的甲苯洗涤三次，每次50ml，再用少量水洗涤。合并含水相(pH＝8)，在分液漏斗中用80ml甲苯萃取。然后合并有机相，用总共100ml去离子水洗涤两次，每次50ml，干燥(Na2SO4)，旋转蒸发(50℃，10毫巴，1小时)，得到21.8g粗的2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯(理论量24.7g)，为红褐色油，无需纯化即可用于随后的步骤。
实施例4
4-溴-3-氧代戊酸甲酯
将安装有机械搅拌器、温度计、氩气入口、50ml滴液漏斗和与含有1MNaOH溶液的吸收阱连接的回流冷凝器的200ml 4颈圆底烧瓶用真空(约0.5毫巴)/氩气净化三次，装入33.20g 3-氧代戊酸甲酯(0.250mol)与0.167g对-甲苯磺酸一水合物的45ml二氯甲烷溶液。在20-25℃下，在30分钟内滴加13.5ml溴(41.8g，0.262mol)的25ml二氯甲烷溶液。反应在开始时是轻微放热的，有时用冰浴控制温度。在反应期间生成的溴化氢被缓慢的氩气流带入NaOH-阱中。将微黄色溶液加热至30-35℃，在该温度下搅拌1.5小时。通入氩气达2小时，带出仍然溶解在溶液中的过量HBr。最后将溶液旋转蒸发至干(50℃，8毫巴，1小时)，得到54.31g粗的4-溴-3-氧代戊酸甲酯(理论量52.26g)，为橙褐色液体，无需纯化即可用于下一步。
实施例5
2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯
向安装有机械搅拌器、温度计、带有与冷却阱连接的冷凝器和接收器的Claisen头和真空控制器的500ml 4颈烧瓶内装入52.26g粗的4-溴-3-氧代戊酸甲酯(约0.250mol)和46.5g苯甲酰胺。施加400毫巴真空，将悬液在90℃下搅拌18小时。约3小时后，悬液变为澄清的橙色的油。冷却至室温后，加入300ml甲醇和1.0g对甲苯磺酸一水合物，将褐色溶液在回流(约73℃)下搅拌1小时。此后蒸馏除去50ml甲醇，加入50ml甲醇，将混合物在回流下加热另外30分钟。冷却和旋转蒸发(50℃，8毫巴，30分钟)后，将残余物在氩气下用150ml甲苯和125ml饱和碳酸氢钠水溶液处理。将所得悬液在冰浴中搅拌1小时，抽吸滤出沉淀出来的苯甲酰胺，将滤饼用少量冰冷的甲苯和水洗涤两次。合并含水相，在分液漏斗中用100ml甲苯萃取。然后合并有机相，用总共60ml去离子水洗涤两次，每次30ml，干燥(Na2SO4)，旋转蒸发(50℃，8毫巴，1小时)，得到49.22g粗的2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯(理论量57.81g)，为黄色的油，无需纯化即可用于下一步。
实施例6
2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇
向安装有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和氩气入口的、用CO2/丙酮浴冷却的750ml 4颈烧瓶内装入49.15g粗的2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯(约0.16mol)的90ml甲苯溶液，并搅拌。在60分钟内，在-20至-25℃下，在氩气下加入400ml氢化二异丁基铝的1.2M甲苯溶液。再过15分钟后，在30分钟内加入191g柠檬酸一水合物的400ml去离子水溶液，同时冷却，以便温度不超过5-10℃。将澄清的两相混合物的含水相用200ml甲苯萃取。合并有机相，用总共80ml去离子水洗涤两次，每次40ml，用总共80ml盐水洗涤两次，每次40ml，干燥(Na2SO4)。旋转蒸发(50℃，8毫巴，1小时)，得到38.5g粗的2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇(理论量32.4g)，无需纯化即可用于下一步。
实施例7
2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯
向安装有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和氩气入口的750ml 4颈烧瓶内装入34.60g粗的2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇(约0.11mol)的300ml乙酸乙酯溶液和28.6ml三乙胺(204mmol)，搅拌。在10分钟内，在约5℃下，用注射器在氩气下加入12.7ml甲磺酰氯。借助冰浴使温度保持在10-15℃以下。迅速生成浓稠的悬液。除去冰浴和另外搅拌30分钟后，通过多孔玻璃滤器(G3)抽吸过滤悬液，将滤饼用总共225ml乙酸乙酯洗涤三次，每次75ml。合并有机滤液，用总共160ml去离子水洗涤两次，每次80ml，用总共160ml盐水洗涤两次，每次80ml。合并含水相(pH＝6)，用100ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，旋转蒸发至干(45℃，8毫巴，1小时)。在77℃浴温下将橙色固体残余物(45.67g)溶于150ml乙醇，然后除去加热浴，在几分钟内自发开始结晶。将浓稠的结晶物在室温下搅拌1小时，在冰箱(-20℃)内保持60小时，最后抽吸过滤。将滤饼用总共150ml乙醇(冷却至-20℃)洗涤两次，每次75ml，在旋转蒸发器上干燥(50℃，10毫巴，1小时)至恒重，得到29.65g 2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯，为浅米色晶体，熔点87-88℃。如上进行旋转蒸发母液和干燥，得到15.55g红褐色残余物，含有约2.0g 2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯。相对于起始量的4-溴-3-氧代戊酸甲酯而言的总收率为41％。
实施例8
从3-氧代戊酸乙酯合成2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯
按照与前述实施例所述相似方式进行合成。36.41g(0.250mol)3-氧代戊酸乙酯的溴化得到57.28g粗的4-溴-3-氧代戊酸乙酯，与苯甲酰胺缩合。用DIBAH还原所得53.20g粗的乙基酯(褐色的油)，得到38.5g 2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇(褐色的油)。2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇的甲磺酰化和结晶后得到29.78g 2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯，熔点为86-88℃。从母液得到第二部分的1.7g 2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯。2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯相对于3-氧代戊酸乙酯而言的总收率为44％。实施例9
4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑
将218g(1.45mol)4-羟基苯并噻吩和511g(1.82mol)2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯溶于5.4升DMF，然后加入555g(4.02mol)碳酸钾(无水)。将反应混合物在100-105℃下搅拌6-8小时。将所得悬液冷却至5℃，加入7升水。将悬液在5℃下搅拌30分钟。抽吸过滤沉淀，用550ml DMF/水(1∶1)和1.1升水洗涤。在0-5℃下将沉淀物在1升MEK(甲乙酮)中搅拌30分钟。然后抽吸过滤沉淀物，在50℃下干燥，得到365g(＝75％)4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑，熔点为126℃/129-131℃。
实施例10
4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑
向安装有机械搅拌器、温度计、50ml滴液漏斗、氩气入口、PT100温度传感器和恒温器的500ml 4颈夹套反应器内装入33.54g 4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑(0.100mol)和400ml二氯甲烷。冷却溶液至0℃后，在0-4℃温度下，在9分钟内滴加30.3ml氢溴酸62％(0.400mol)。在0-1℃下向黄色两相混合物中加入3.30g三噁烷(0.110mol)的40ml二氯甲烷溶液。3小时后，在0-1℃下，在7分钟内加入15.1ml氢溴酸62％(0.200mol)。4小时后，加入另外15.1ml氢溴酸62％(0.200mol)，将混合物在0℃下搅拌过夜。总计24小时后，通过底部的阀门除去无色底层HBr相，用100ml二氯甲烷萃取。在30分钟内，在约0℃下，在反应釜内向合并后的有机相加入300ml饱和碳酸氢钠水溶液。将所得两相混合物搅拌5分钟，含水相用总共200ml二氯甲烷萃取两次，每次100ml。合并有机相，干燥(Na2SO4)，旋转蒸发(45，600毫巴)，简短干燥(45℃，20毫巴，15分钟)。将所得浅褐色残余物悬浮在200ml丙酮中，将该悬液在回流下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时，在冰浴中搅拌1小时。抽吸滤出晶体，用50ml冷(-20℃)丙酮洗涤，在55℃和10毫巴下干燥至恒重达4小时，得到24.88g 4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑，为灰白色晶体，熔点为143-144℃。
实施例11
5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮
向1500ml 4颈烧瓶安装机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和氩气入口。在30分钟内，在-2℃与0℃之间的温度下，向11.71g 2，4-噻唑烷二酮(0.100mol)的600ml四氢呋喃溶液中滴加100ml二异丙氨基化锂的2.0MTHF/庚烷/乙基苯溶液(0.200mol)。将浅褐色悬液在-2℃下搅拌10分钟，然后在-20℃下，在1小时15分钟内滴加17.14g 4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑的250ml四氢呋喃溶液。搅拌30分钟后，在12分钟内，在-20℃至-4℃下向黄色悬液中加入160ml去离子水。将所得黄色乳液在2℃下搅拌70分钟，借助总计75ml四氢呋喃和总计75ml去离子水转移到旋转蒸发器内。除去大部分有机溶剂(45℃，250毫巴)，残余物(237g浑浊的含水相)用200ml叔丁基甲基醚处理。将所得黄色浓稠悬液在冰浴中搅拌1小时，然后滴加22ml氢氯酸25％(170mmol)，将所得米色悬液在冰浴中搅拌15分钟，抽吸过滤。将滤饼用总共30ml冷的(2℃)去离子水洗涤三次，每次10ml，用总共30ml叔丁基甲基醚洗涤三次，每次10ml，干燥至恒重(80℃，0.15毫巴，17小时)，得到15.97g(85.9％)5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮，为灰白色晶体，熔点为195.5-197℃。
实施例12
5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮化钠
向安装有机械搅拌杆、冷凝器和氩气入口的250ml圆底烧瓶内装入11.61g 5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮(25mmol)和175ml四氢呋喃，将混合物加热至回流(T浴75℃)。在2分钟内向所得微浑浊的黄色溶液中加入1.030g氢氧化钠的12ml去离子水溶液。除去油浴后，借助水浴将所得黄色溶液冷却至室温，通过D4多孔玻璃滤器抽吸过滤到安装有机械搅拌器、温度计、Claisen蒸馏头、温度计和氩气入口的4颈烧瓶内。将烧瓶和滤器用总计175ml四氢呋喃洗涤，所得浑浊溶液用油浴(75℃)加热，以蒸馏除去四氢呋喃。在全部蒸馏期间(约3小时)，向设备内缓慢送入氩气流。将悬液加热至回流达1小时，然后冷却至室温，最后在冰浴中搅拌2小时。抽吸过滤沉淀物，将滤饼用总共45ml冷的(-20℃)四氢呋喃洗涤三次，每次15ml，干燥至恒重(50℃，10毫巴，17小时)，得到10.65g(87％)5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮化钠，为白色晶体，mp≥250℃。
实施例13
3-乙酰氧基-4-溴-2-丁烯酸甲酯
在室温下，将10.45g 4-溴戊酸甲酯(50mmol)的50ml叔丁基甲基醚溶液用14.5ml吡啶(180mmol)、623mg 4-二甲氨基吡啶(5mmol)和17.0ml乙酸酐(180mmol)处理1.5小时。将所得悬液通过C盐过滤，蒸发至干，在0.8毫巴/110℃下蒸馏，得到7.1g无色的油，由纯度超过70％的3-乙酰氧基-4-溴-2-丁烯酸甲酯组成，为E/Z混合物。
实施例14
从3-乙酰氧基-4-溴-2-丁烯酸甲酯合成2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯
在120℃油浴中，将5.0g 3-乙酰氧基-4-溴-2-丁烯酸甲酯(19.9mmol)的40ml甲苯溶液用3.69g苯甲酰胺(29.9mmol)处理。在17小时内连续蒸馏除去所生成的低沸点物。将褐色溶液用40ml甲醇和1g木炭处理2小时，然后过滤，蒸发至干，得到6.0g褐色的油，根据HPLC分析含有33％ 2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯，相当于43％化学收率。实施例15
4-[2-(7-氯甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑
将335mg 4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑(1mmol)与110mg三噁烷(3.6mm0l)的15ml二氯甲烷溶液用2ml 37％HCl溶液处理，用HCl气饱和10分钟，在2℃下反应23小时。将所得混合物用10％碳酸钠溶液和水萃取，蒸发至干。在室温下用叔丁基甲基醚消化，得到浅褐色残余物(0.11g)，由4-[2-(7-氯甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑组成，m.p.144-145℃。

Claims (29)

1、式I化合物的制备方法，包括式II化合物的溴甲基化或氯甲基化，得到式III化合物，随后与式IV化合物反应，
Figure A0180791500024
得到所述式I化合物，其中R1代表芳基或杂芳基，X代表Cl或Br。
2、根据权利要求1的方法，该方法包括式I化合物向钠盐的转化。
3、根据权利要求1-2中任一项的方法，其中所述式III化合物
Figure A0180791500025
与式IV化合物
Figure A0180791500026
的反应包括所述式IV化合物的二锂盐的生成，其中R1代表芳基或杂芳基，X代表Cl或Br。
4、根据权利要求1-3中任一项的方法，其中式II化合物是被溴甲基化的。
5、根据权利要求1-4的方法，其中式II化合物的溴甲基化是在溶剂中、在HBr和甲醛的存在下进行的。
6、根据权利要求5的方法，其中该溶剂是CH2Cl2。
7、根据权利要求5-6中任一项的方法，其中甲醛是三噁烷的形式。
8、根据权利要求5-7中任一项的方法，其中HBr是水溶液的形式。
9、根据权利要求5-8中任一项的方法，其中式II化合物的溴甲基化是在-10与+10℃之间的温度下进行的。
10、根据权利要求1-9中任一项的方法，其中R1代表苯基。
11、根据权利要求1-9中任一项的方法，其中R1代表噻吩-2-基。
12、式V化合物的制备方法，包括式VI化合物的溴化，所得化合物与酰胺R1C(O)NH2缩合，得到式VII化合物，还原式VII化合物，随后引入-SO2R2基团，得到所述式V化合物，其中R1代表芳基或杂芳基，R2代表低级烷基、芳基或三氟甲基，和R3代表低级烷基。
13、式V化合物的制备方法，包括将式VI化合物转化为式VIII化合物，溴化式VIII化合物，得到式X化合物
Figure A0180791500044
或者作为替代选择，包括溴化式VI化合物，随后转化为式X化合物，随后使式X化合物与酰胺R1C(O)NH2缩合，得到式VII化合物，还原式VII化合物，随后引入-SO2R2基团，得到所述式V化合物，其中R1代表芳基或杂芳基，R2代表低级烷基、芳基或三氟甲基，和R3代表低级烷基，R4代表低级烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、芳基羰基、P(O)(OR5)2或Si(R6)3，每个R5独立代表低级烷基或芳基，每个R6独立代表低级烷基或芳基。
14、根据权利要求13的方法，其中R4代表甲基。
15、根据权利要求12-14中任一项的方法，其中R3代表甲基或乙基。
16、根据权利要求12-15中任一项的方法，其中R2代表甲基、乙基、三氟甲基或4-甲基-苯基。
17、根据权利要求12-16中任一项的方法，其中R2代表甲基。
18、根据权利要求12-17中任一项的方法，其中R1代表苯基。
19、根据权利要求12-17中任一项的方法，其中R1代表噻吩-2-基。
20、根据权利要求1-12中任一项和/或15-19的方法，用于制备5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮或5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮化钠，包括：
a)使3-氧代戊酸甲酯与溴反应，得到4-溴-3-氧代戊酸甲酯，或者使3-氧代戊酸乙酯与溴反应，得到4-溴-3-氧代戊酸乙酯，
b)使4-溴-3-氧代戊酸甲酯与苯甲酰胺反应，得到2-(5-甲基-2-苯基4-噁唑基)乙酸甲酯，或者使4-溴-3-氧代戊酸乙酯与苯甲酰胺反应，得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸乙酯，
c)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯转化为2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇，或者使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸乙酯转化为2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇，
d)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇与甲磺酰氯反应，得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯，
e)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯与4-羟基苯并噻吩反应，得到4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑，
f)使4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑与甲醛和HBr反应，得到4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑，
g)使4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑与2，4-噻唑烷二酮反应，得到5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮，
h)可选地将5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮转化为5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮钠。
21、根据权利要求1-11和/或13-19中任一项的方法，用于制备5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮或5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮化钠，包括：
a)使3-氧代戊酸甲酯与原甲酸甲酯反应，得到(E)-3-甲氧基-2-戊烯酸甲酯，
b)使(E)-3-甲氧基-2-戊烯酸甲酯转化为(E)-4-溴-3-甲氧基-戊-2-烯酸甲酯，
c)使(E)-4-溴-3-甲氧基-戊-2-烯酸甲酯与苯甲酰胺反应，得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯，
d)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯转化为2-(5-甲基-2-苯基4-噁唑基)乙醇，
e)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇与甲磺酰氯反应，得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯，
f)使2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇甲磺酸酯与4-羟基苯并噻吩反应，得到4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑，
g)使4-[2-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑与甲醛和HBr反应，得到4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑，
h)使4-[2-(7-溴甲基-苯并[b]噻吩-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑与2，4-噻唑烷二酮反应，得到5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮，
i)可选地将5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮转化为5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮钠。
22、根据权利要求1-21中任一项的方法用于制备5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮的用途。
23、根据权利要求1-21中任一项的方法用于制备5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-2，4-噻唑烷二酮-Na-盐的用途。
24、式III化合物
Figure A0180791500071
其中R1代表芳基或杂芳基，X代表Cl或Br。
25、根据权利要求24的化合物，其中X代表Br。
26、根据权利要求24-25的化合物，其中R1代表苯基。
27、根据权利要求24-26的化合物，其中R1代表噻吩-2-基。
28、式X化合物
Figure A0180791500072
其中Y代表Cl或Br，R3和R4具有权利要求13-15中任一项给出的含义，其条件是如果Y是Br和/或R3是甲基，那么R4可以不是甲基。
29、如前文所定义的发明。
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