MXPA02010022A

MXPA02010022A - Proceso para la preparacion de derivados de tiazolidindiona e intermediarios.

Info

Publication number: MXPA02010022A
Application number: MXPA02010022A
Authority: MX
Inventors: Michelangelo Scalone
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2000-04-14
Filing date: 2001-04-04
Publication date: 2003-02-12
Also published as: JO2240B1; CN1422267A; US20040024222A1; US6531609B2; US6753432B2; US6620941B2; DE60111634T2; EP1282619B1; CA2402374A1; ES2243493T3; ATE298336T1; CN1231482C; JP2003531146A; KR20020087136A; KR100519132B1; DK1282619T3; US20030092916A1; US20010049445A1; DE60111634D1; AU2001258306A1

Abstract

La presente invencion esta relacionada con un novedoso proceso para la preparacion de los compuestos de la formula (I), que comprende la bromometilacion o clorometilacion de un compuesto de la formula (II) y la reaccion subsiguiente con un compuesto de la formula (III). Los compuestos de la formula (I) y las sales correspondientes, por ejemplo, las sales de sodio, son sustancias farmaceuticamente activas.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE TIAZOLIDINDIONA E INTERMEDIARIOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con un novedoso proceso para la preparación de derivados de tiazolidindiona, especialmente con la preparación de la 5-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2 , 4 -tiazolidindiona y sus sales. La 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2 , 4 -tiazolidindiona y sus sales son compuestos farmacéuticamente activos. Estos compuestos son conocidos en la técnica y son descritos por ejemplo en la Solicitud de Patente Internacional WO 94/27995. Estos son especialmente útiles para la profilaxis y/o tratamiento de la diabetes mellitus tipo I y II. Los métodos para la preparación de la 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2 , 4 -tiazolidindiona han sido descritos en WO 94/27995. No obstante, estos métodos incluyen un gran número de pasos de reacción individuales. Además, los métodos conocidos en la técnica muestran un bajo rendimiento, lo cual los hace inadecuados para la producción comercial a gran escala de la 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil- REF: 141847 oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2, 4-tiazolidindiona . Se ha encontrado sorprendentemente que utilizando el proceso de acuerdo a la presente invención, la 5-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil} 2 , 4-tiazolidindiona puede ser preparada con menos pasos del proceso bajo condiciones moderadas con un rendimiento sorprendente . La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I gue comprende la bromometilación o clorometilación de un compuesto de la fórmula II para obtener un compuesto de la fórmula III III y la reacción subsiguiente con un compuesto de la fórmula IV para producir los compuestos de la fórmula I, en donde R1 representa arilo o heteroarilo y X representa cloro o bromo . Este proceso proporciona un método eficiente para producir los compuestos de la fórmula I . En comparación a los procesos conocidos en la técnica, el proceso de la presente invención muestra un más alto rendimiento, así como un número reducido de pasos de reacción. Además, los productos intermediarios crudos pueden principalmente ser utilizados en los pasos de reacción subsiguientes sin la necesidad de pasos de purificación adicionales. De acuerdo a la presente invención, los términos "clorometilación" y "bromometilación" significan la introducción de un grupo CH2C1 y CH2Br respectivamente.

El término "mesilación" significa la introducción de un grupo metansulfonilo que puede ser, por ejemplo, realizado mediante una reacción con cloruro de metansulfonilo . El término "tosilación" significa la introducción de un grupo toluensulfonilo, que puede ser realizada, por ejemplo mediante una reacción con cloruro de toluensulfonilo . En esta especificación el término "inferior" se utiliza para dar a entender un grupo que consiste de uno a siete, preferentemente de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado, monovalente, de cadena lineal o ramificada o uno a veinte átomos de carbono, preferentemente de uno a dieciséis átomos de carbono . El término "alquilo inferior" se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada o uno a siete átomos de carbono, preferentemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este término es además ejemplificado por radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, i-butilo, n-butilo, t-butilo y similares, con el metilo y etilo que son los preferidos. El término "alcoxi" se refiere al grupo alquil-0- , el término "alcoxi inferior" al grupo alquilo inferior-O- .

El término "arilo" se refiere al grupo fenilo o naftilo el cual puede estar opcionalmente mono- o multi-sustituido por sustituyentes tales como, por ejemplo, alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi o aril -alcoxi. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 o de 6 miembros que puede contener 1 ó 2 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre tales como furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1, 4-diazinilo, tiofenilo, isoxazolilo, oxazolilo o imidazolilo. Un grupo heteroarilo puede tener un patrón de sustitución como se describe al principio en conexión con el término "arilo". El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro y bromo, preferentemente al cloro y bromo y más preferentemente al bromo. Con detalle, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I que comprende la bromometilación o clorometilación de un compuesto de la fórmula II para obtener un compuesto de la fórmula III y la reacción subsiguiente con un compuesto de la fórmula IV para producir los compuestos de la fórmula I, en donde R1 representa arilo o heteroarilo y X representa cloro o bromo . En una modalidad preferida de la invención, un compuesto de la fórmula II es bromometilado. En una modalidad más preferida dicha bromometilación es llevada a cabo en un solvente en presencia de HBr y formaldehído.

Los solventes para la reacción anterior son conocidos para las personas expertas en la técnica. Los solventes preferidos son solventes aromáticos, por ejemplo, tolueno, hidrocarburos halogenados, por ejemplo cloruro de metileno, esteres, por ejemplo acetato de etilo, éteres, por ejemplo, dioxano, y mezclas de los mismos. Un solvente particularmente preferido es el cloruro de metileno (CH2C12) . El formaldehído puede ser proporcionado como una solución de formalina, trioxano o paraformaldehído. Preferentemente, el formaldehído es proporcionado como trioxano en dicha bromometilación. El ácido bromhídrico puede ser proporcionado como gas o como solución acuosa. Las soluciones acuosas son comercialmente disponibles, por ejemplo a concentraciones de 48% ó 62%. La bromometilación puede ser llevada a cabo, por ejemplo, con HBr acuoso de una concentración entre 30% y 69%. Una solución acuosa con una concentración de HBr en el intervalo entre el 45% y 62% es preferida. La bromometilación puede ser llevada a cabo en un amplio intervalo de temperaturas, por ejemplo de -20 a +40°C. Preferentemente, la bromometilación se lleva a cabo a una temperatura entre -10 y +10°C. La reacción de un compuesto de la fórmula III con un compuesto de la fórmula IV usualmente comprende la formación de una sal de un compuesto de la fórmula IV, por ejemplo una sal disódica, una sal dipotásica, o una sal di-litio. Una sal de di-potasio de un compuesto de la fórmula IV, se puede preparar mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IV con amida de potasio en amoniaco líquido o con ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano. Los métodos para la preparación de una sal di-sódica de un compuesto de la fórmula IV son también conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante reacción de un compuesto de la fórmula IV con amida de sodio en amoniaco líquido o con ter-butóxido de sodio en tetrahidrofurano . Una modalidad preferida adicional se refiere a un proceso como se describe anteriormente, en donde la reacción de un compuesto de la fórmula III con un compuesto de la fórmula IV comprende la formación de una sal de di-litio de un compuesto de la fórmula IV. La sal de di-litio puede ser por ejemplo obtenida mediante reacción de un compuesto de la fórmula IV con diisopropilamida de litio en THF. Preferentemente, R1 representa fenilo. En otra modalidad preferida R1 representa tiofen-2-ilo. Si se desea, los compuestos de la fórmula I pueden ser convertidos a una sal correspondiente, preferentemente la sal de sodio. Tal conversión puede ser llevada a cabo bajo condiciones básicas, preferentemente con hidróxido de sodio en tetrahidrofurano. Una modalidad del proceso anteriormente descrito comprende la conversión de un compuesto de la fórmula I a la sal de sodio correspondiente. El Esquema de Reacción 1 resume una posible modalidad del proceso anteriormente descrito y las condiciones de reacción para los pasos de reacción individuales .

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Sal de sodio Las condiciones de reacción para la reacción anterior pueden variar a un cierto grado. Los métodos para realizar las reacciones descritas anteriormente y los procesos descritos son conocidos en la técnica o pueden ser deducidos en analogía a partir de los ejemplos. La presente invención también se refiere a los procesos para la preparación de los materiales iniciales para la preparación de los compuestos de la fórmula I . En consecuencia, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula V V que comprende la bromación, preferentemente en la posición ?, de un compuesto de la fórmula VI, la condensación del compuesto resultante con una amida R1C(0)NH2 para obtener un compuesto de la fórmula VII, VII la reducción del compuesto de la fórmula VII y la introducción subsiguiente de un grupo -S02R2 para producir los compuestos de la fórmula V, en donde R1 representa arilo o heteroarilo, R2 representa alquilo inferior, arilo o trifluorometilo, y R3 representa alquilo inferior. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula V V que comprende la conversión de un compuesto de la fórmula VI ^ VI a un compuesto de la fórmula VIII, y la bromación, preferentemente en la posición ?, de un compuesto de la fórmula VIII para producir un compuesto de la fórmula X, o, alternativamente que comprende la bromación, preferentemente en la posición ?, de un compuesto de la fórmula VI y la transformación subsiguiente a un compuesto de la fórmula X, y la condensación subsiguiente del compuesto de la fórmula X con una amida R1C(0)NH2 para obtener un compuesto de la fórmula VII, la reducción del compuesto de la fórmula VII y la introducción subsiguiente de un grupo -S02R2 para producir el compuesto de la fórmula V, en donde R1 representa arilo o heteroarilo, R2 representa alquilo inferior, arilo o trifluorometilo, y R3 representa alquilo inferior. R4 representa alquilo inferior, (alquilo inferior) -carbonilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, aril-carbonilo, PÍO) (0R5)2, o Si(R6)3, cada R5 representa independientemente alquilo inferior o arilo, cada Re representa independientemente alquilo inferior o arilo.

Una modalidad preferida de la invención se refiere a los procesos en donde R4 representa metilo, etilo, acetilo, benzoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dietilfosfato, trimetilsililo, trietilsililo, o trifenilsililo, con el metilo que es el preferido. Si R4 representa P (0) (OR ) Si (R6) 3 los sustituyentes individuales R5 o R6 respect ivamente pueden ser diferentes tales como etilmetilfosf ato o como en dimetiletilsililo .

En una modalidad preferida, la invención se refiere a los procesos como se describe anteriormente, en los cuales R2 es metilo, etilo, trifluorometile, o 4-metil-fenilo, con el metilo que es el más preferido.

Preferentemente, R significa metilo o etilo. Preferentemente, R1 representa fenilo y en otra modalidad preferida R1 representa tiofen-2 -ilo. La introducción de un grupo -S02R2 puede ser por ejemplo una mesilación o una tosilación. Los métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula VIII a partir de los compuestos de la fórmula VI son conocidos en la técnica, por ejemplo la reacción de un compuesto de la fórmula VI con un ortoformiato adecuado como se describe en los ejemplos o mediante métodos análogos . En casos donde R4 representa (alquil inferior) -carbonilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, aril-carbonilo, P (O) (0R5)2, o Si(R6)3 puede ser más conveniente llevar a cabo primeramente la bromación, preferentemente en la posición ?, de un compuesto de la fórmula VI y luego introducir el grupo R4 antes de la condensación subsiguiente con una amida R1C(0)NH2. Los métodos para la realización de tales reacciones son descritos en los ejemplos o pueden ser deducidos en analogía a los ejemplos. Además, los compuestos bromados de la fórmula VI se pueden hacer reaccionar, por ejemplo con: cloroformiatos adecuados, cloruros de éster de ácido fosfórico adecuado, - cloruros de sililo adecuados para introducir el grupo R4 deseado. La bromación de un compuesto de la fórmula VI se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante la reacción de un compuesto de la forum la VI con bromo en presencia del monohidrato del ácido p-toluensulfónico en diclorometano. La bromación de un compuesto de la fórmula VIII se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VIII con N-bromo-succinimida en presencia de 2, 2 ' -azobis (2-metilpropionitrilo) en tetracloruro de carbono . La condensación de los compuestos bromados de la fórmula VI o VIII con una amida R1C(0)NH2 se puede llevar a cabo mediante los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante los métodos descritos en los ejemplos o mediante métodos análogos . El Esquema de Reacción 2 resume una posible modalidad de los procesos anteriormente descritos, y las condiciones de reacción para los pasos de reacción individuales .

ESQUEMA DE REACCIÓN 2 HC(OCH3)3 C , 5o V Las condiciones de reacción para la reacción anterior pueden variar a un cierto grado. Los métodos para realizar las reacciones anteriormente descritas y los procesos descritos son conocidos en la técnica o pueden ser deducidos en analogía a partir de los ejemplos. Los compuestos de la fórmula II pueden ser obtenidos mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en el documento WO 94/27995. Una posibilidad para obtener los compuestos de la fórmula II es mediante la reacción de los compuestos de la fórmula V con los compuestos de la fórmula IX IX bajo condiciones básicas. La reacción puede ser realizada en solventes como dimetilformamida o tetrahidrofurano por ejemplo con carbonato de sodio, carbonato de potasio, t-butilato de sodio o t-butilato de potasio o mediante métodos de transferencia de fase. Los métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula IX son conocidos en la técnica, por ejemplo a partir de Iwasaki et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 1922. Una modalidad adicional de la invención comprende un proceso de conformidad con cualquiera de los procesos anteriormente descritos para la preparación de la 5- {4- [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2 , 4-tiazolidindiona o el 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2 , 4-tiazolidindionato de sodio que comprende: a) la reacción de 3-oxovalerato de metilo con bromo para dar el 4-bromo-3-oxovalerato de metilo, o la reacción del 3-oxovalerato de etilo con bromo para dar el 4- bromo-3-oxovalerato de etilo, b) la reacción del 4-bromo-3-oxovalerato de metilo con benzamida para dar el 2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) acetato de metilo, o la reacción del 4-bromo- 3-oxovalerato de etilo con benzamida para dar el 2- (5- metil-2-fenil-4-oxazolil) acetato de etilo, c) la conversión del 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) acetato de metilo a 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol, o la conversión de 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) acetato de etilo a 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol, d) la reacción del 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol con cloruro de metansulfonilo para dar el éster metansulfonílico del 2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etanol, e) la reacción del éster metansulfonílico del 2- (5-metil- 2-fenil-4-oxazolil) etanol con el 4-hidroxibenzotiofeno para dar el 4- [2- (benzo [b] tiofen-4-iloxi) -etil] -5- metil-2 -fenil-oxazol, f) la reacción del 4- [2- (benzo [b] tiofen-4-iloxi) -etil] -5- metil-2 -fenil -oxazol con formaldehído y HBr para dar el 4- [2- (7-bromometil-benzo [b] tiofen-4-iloxi) -etil] -5- metil-2-fenil-oxazol, g) la reacción del 4- [2- (7-bromometil-benzo [b] tiofen-4- iloxi) -etil] -5-metil-2-fenil-oxazol con 2,4- tiazolidindisna para dar la 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil- oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2 , 4- tiazolidindiona, h) la conversión opcional de la 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil- oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2 , 4- tiazolidindiona a 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4- il) -etoxi] -benzo [b] iofen-7-ilmetil}2 , 4- tiazolidindionato de sodio. Una modalidad adicional de la invención comprende un proceso de conformidad con cualquiera de los procesos anteriormente descritos para la preparación de la 5-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2, 4-tiazolidindiona o el 5- {4- [2 - (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2, 4-tiazolidindionato de sodio que comprende: a) la reacción del 3-oxovalerato de metilo con ortoformiato de metilo para dar el (E) -3-metoxi-2-pentenoato de metilo, b) la conversión del (E) -3 -metoxi-2 -pentenoato de metilo a (E) -4-bromo-3-metoxi-pent-2-enoato de metilo, c) la reacción del (E) -4-bromo-3 -metoxi-pent-2 -enoato de metilo con benzamida para dar el 2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) acetato de metilo, d) la conversión del 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) acetato de metilo a 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol, e) la reacción del 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol con cloruro de metansulfonilo para dar el éster metansulfonílico del 2- (5-metil-2-fenil-4-axazolil)etanol, f) la reacción del éster metansulfonílico del 2- (5-metil-2- fenil-4-oxazolil) etanol con 4-hidroxibenzotiofeno para dar el 4- [2- (benzo [b] tiofen-4-iloxi) -etil] -5-metil-2- fenil-oxazol, g) la reacción del 4- [2- (benzo [b] tiofen-4-iloxi) -etil] -5- metil-2-fenil-oxazol con formaldehído y HBr para dar el 4- [2- (7-bromometil-benzo [b] tiofen-4-iloxi) -etil] -5- metil-2-fenil-oxazol, h) la reacción del 4- [2- (7-bromometil-benzo [b] tiofen-4- iloxi) -etil] -5-metil-2-fenil-oxazol con 2,4,- tiazolidindiona para dar la 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil- oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7 -ilmetil }2, 4- tiazolidindiona, i) la conversión opcional de la 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil- oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2 , 4- tiazolidindiona al 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4- il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil} 2 , 4- tiazolidindionato de sodio. La invención comprende además el uso de cualquiera de los procesos anteriormente descritos para la preparación de la 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2, 4-tiazolidindiona y de la sal de sodio de la 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil} 2 , 4 -tiazolidindiona.

Una modalidad adicional de la presente invención comprende los compuestos de la fórmula III III en donde R1 representa arilo o heteroarilo y X representa cloro o bromo. Los compuestos de la fórmula III en donde X representa bromo son los preferidos . Los compuestos de la fórmula III en donde R1 representa fenilo o en donde R1 representa tiofen-2 -ilo, son también preferidos. Los métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula III son conocidos per se o pueden ser deducidos a partir de los procesos descritos anteriormente o a partir de los ejemplos .

La invención se refiere además a los compuestos de la fórmula X en donde Y representa cloro o bromo, R3 y R4 tiene los significados dados anteriormente, con la condición de que R4 no puede ser metilo si Y es bromo y/o R3 es metilo. Los métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula X son conocidos per se o pueden ser deducidos a partir de los procesos descritos anteriormente o a partir de los ejemplos. Es posible por ejemplo introducir el sustituyente Y = Cl en analogía a la introducción de Y = Br por medio de una reacción con N-cloro-succinimida. Los siguientes ejemplos ilustrarán las modalidades preferidas de la presente invención, pero no se pretende que limiten el alcance de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1 (E) -3 -metoxi-2 -pentenoato de metilo Un matraz de fondo redondo de 2 bocas de 250 ml, se equipó con una barra de agitación magnética, un termómetro y una entrada de argón. A una mezcla de 30.00 g de 3-oxovalerato de metilo (0.225 mol) y 125 ml de ortoformiato de metilo (121.1 g, 1.12 mol) se agregó bajo agitación 7.5 g de Amberlist 15. La reacción fue ligeramente exotérmica al comienzo y la temperatura alcanzó 31°C. Una verificación con el tubo de prueba Dráger indicó el desarrollo del monóxido de carbono. La suspensión fue agitada a temperatura ambiente por 3 horas y luego se filtró dentro de un matraz en forma de pera, de 4 bocas, de 500 ml , equipado con un baño de aceite, un termómetro, una entrada de argón, una columna Vigreux de 20 cm con una cabeza de destilación, una bomba de vacío con controlador de vacío y una trampa vacía. Los componentes volátiles de la mezcla de reacción fueron eliminados mediante destilación a una temperatura uniforme entre 37 y 48°C, y a una presión entre 250 y 40 mbar. La temperatura de la cabeza alcanzó máximo 30°C. El residuo, 31.3 g de (E) -3-metoxi-2-pentenoato de metilo como un aceite amarillo se utilizó sin purificación en el siguiente paso (cantidad teórica 32.5 g calculados como éter de enol) .

Ejemplo 2 rae- (E) -4-bromo-3-metoxi-pent-2-enoato de metilo Un matraz en forma de pera, de 4 bocas, de 500 ml equipado con un agitador mecánico, un termómetro, un enfriador, una entrada de argón y un baño de aceite se cargó bajo atmósfera de argón con 31.2 g de (E) -3-metoxi-2-pentenoato de metilo crudo (aproximadamente 0.217 mol), 10.45 g de N-bromosuccinimida (58.7 mmol), 0.47 g de 2,2'-azobis (2-metilpropionitrilo) (2.86 mmol) y 100 ml de tetracloruro de carbono. La suspensión amarilla resultante se calentó por 10 minutos con un baño de aceite a 80°C para dar una suspensión casi incolora. Luego se agregaron tres porciones adicionales que consistían cada una de 10.45 g de NBS, 0.47 g de AIBN y 35 ml de tetracloruro de carbono, en total 31.35 g de N-bromosuccinimida (0.176 mol), 1.41 de 2, 2 ' -azobis (2-metilpropionitrilo) (8.59 mmol) y 105 ml de tetracloruro de carbono en intervalos de 5 minutos, a la misma temperatura. 20 minutos después de la última adición de reactivos (el tiempo de reacción total fue de 45 minutos) el baño de aceite se retiró y la mezcla de reacción se enfrió bajo agitación con un baño de hielo por aproximadamente 30 minutos. La suspensión se filtró con succión y la torta de filtro prensa se lavó con un total de 90 ml de tetracloruro de carbono. El filtrado fue evaporado rotatoriamente hasta sequedad (50 °C, 10 mbar) para dar 49.7 g de rae (E) -4 -bromo-3 -metoxi-pent-2 -enoato de metilo crudo (cantidad teórica de 48.4 g) como un aceite anaranjado.

Este material se utilizó sin purificación en el siguiente paso.

Ejemplo 3 2 - (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) acetato de metilo Un matraz de 4 bocas de 200 ml, equipado con un agitador mecánico, un termómetro, una cabeza de destilación, un controlador de vacío, una entrada de argón y un baño de aceite se cargó con 24.7 g de rae (E) -4-bromo-3-metoxi-pent-2-enoato de metilo crudo (aproximadamente 0.107 mol), 19.91 g de benzamida (0.161 mol) y 57 ml de tolueno. La suspensión anaranjada se agitó y se calentó con un baño de aceite a 120°C. A una temperatura uniforme de 111°C los componentes de bajo punto de ebullición comenzaron a destilar. La temperatura de la cabeza alcanzó 103 °C después de aproximadamente 1 hora, y fue de 65°C después de 6 horas. Después de 9 horas el baño de aceite se retiró y la mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Posteriormente el tolueno fue eliminado a una temperatura del baño de 60°C y a una presión entre 300 y 70 mbar. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, se agregaron 80 ml de metanol y 0.60 g de ácido p-toluensulfónico monohidratado, y la solución café se agitó a reflujo (aproximadamente 73 °C) por 2 horas. Subsecuentemente, se agregaron 2.5 de carbón mineral y 50 ml de metanol, la mezcla se agitó por 30 minutos, se filtró con succión a través de Dicalite Speedex y se evaporó rotatoriamente hasta sequedad (50°C, 8 mbar, 30 minutos) . El residuo semisólido anaranjado fue tratado bajo atmósfera de argón con 250 ml de tolueno y 55 ml de solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio. La suspensión resultante se agitó en un baño de hielo por 0.5 horas, la benzamida precipitada se filtró con succión y la torta de filtro prensa se lavó tres veces con porciones de 50 ml, un total de 150 ml de tolueno enfriado con hielo y con poca agua. Las fases acuosas combinadas (pH=8) fueron extraídas en un embudo de separación con 80 ml de tolueno. Después de esto las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 50 ml, un total de 100 ml de agua desionizada, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en un evaporador rotatorio (50°C, 10 mbar, 1 hora) para dar 21.8 g del 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) acetato de metilo (cantidad teórica 24.7 g) como un aceite rojo-café, que puede ser utilizado sin purificación en los pasos subsiguientes.

Ejemplo 4 4-bromo-3-oxovalerato de metilo Un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 200 ml, equipado con un agitador mecánico, un termómetro, una entrada de argón, un embudo de adición de 50 ml y un condensador a reflujo conectado a una trampa de absorción que contenía una solución de hidróxido de sodio 1 M se purgó mediante tres ciclos de vacío (aproximadamente 0.5 mbar) /argón y se cargó con una solución de 33.20 g de 3-oxovalerato de metilo (0.250 mol) y 0.167 g de ácido p-toluensulfónico monohidratado en 45 ml de diclorometano. Se agregó gota a gota una solución de 13.5 ml de bromo (41.8 g, 0.262 mol) en 25 ml de diclorometano en 30 minutos a 20-25°C. La reacción fue ligeramente exotérmica al comienzo y la temperatura fue controlada con el uso ocasional de un baño de hielo. El bromuro de hidrógeno que se formó durante la reacción se llevó hacia la trampa de NaOH por un flujo lento de argón. La solución amarilla clara fue calentada a 30-35°C y se agitó a esta temperatura por 1.5 horas. El exceso de HBr todavía disuelto en la solución fue llevado hacia afuera por burbujeo de argón a través de éste por 2 horas. La evaporación rotatoria final hasta sequedad de la solución (50°C, 8 mbar, 1 hora) proporcionó 54.31 g de 4-bromo-3-oxovalerato de metilo crudo (cantidad teórica 52.26 g) como un líquido anaranjado-café, el cual se utilizó sin purificación en el siguiente paso.

Ejemplo 5 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) acetato de metilo Un matraz de 4 bocas de 500 ml, equipado con un agitador mecánico, un termómetro, una cabeza Claisen con un condensador y un receptor conectado a una trampa fría, y un controlador de vacío, se cargó con 52.26 g de 4 -bromo-3-oxovalerato de metilo crudo (aproximadamente 0.250 mol) y 46.5 g de benzamida. Se aplicó un vacío de 400 mbar y la suspensión se agitó a 90 °C por 18 horas. Después de aproximadamente 3 horas la suspensión se había vuelto un aceite anaranjado claro. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, se agregaron 300 ml de metanol y 1.0 g de ácido p-toluensulfónico monohidratado, y la solución café se agitó a reflujo (aproximadamente 73 °C) por 1 hora. Después de este tiempo se destilaron 50 ml de metanol, se agregaron 50 ml de metanol y la mezcla se calentó a reflujo por 30 minutos adicionales. Después del enfriamiento y la evaporación rotatoria (50°C, 8 mbar, 30 minutos) , el residuo se trató bajo atmósfera de argón con 150 ml de tolueno y 125 ml de solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio. La suspensión resultante se agitó en un baño de hielo por 1 hora, la benzamida precipitada se filtró con succión y la torta de filtro prensa se lavó dos veces con una pequeña cantidad de tolueno enfriado con hielo y agua. Las fases acuosas combinadas se extrajeron en un embudo de separación con 100 ml de tolueno. Después de esto las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 30 ml, un total de 60 ml de agua desionizada, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en un evaporador rotatorio (50°C, 8 mbar, 1 hora) para dar 49.22 g de 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) acetato de metilo crudo (cantidad teórica 57.81 g) como un aceite amarillo, el cual se utilizó sin purificación en el siguiente paso.

Ej emplo 6 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol Un matraz de 4 bocas de 750 ml, equipado con un agitador mecánico, un termómetro, un embudo de adición y una entrada de argón, enfriado con un baño de C0/acetona, se cargó con una solución de 49.15 g de 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) acetato de metilo crudo (aproximadamente 0.16 mol) y 90 ml de tolueno, y se agitó. Se agregaron 400 ml de aluminiohidruro de diisobutilo 1.2 M en tolueno, bajo atmósfera de argón aproximadamente a -20 a -25°C durante 60 minutos. Después de 15 minutos adicionales se agregó una solución de 191 g de ácido cítrico monohidratado en 400 ml de agua desionizada, con enfriamiento durante 30 minutos, de modo que la temperatura no excedió 5-10°C. La fase acuosa de la mezcla bifásica clara se extrajo con 200 ml de tolueno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 40 ml, un total de 80 ml de agua desionizada, dos veces con 40 ml, un total de 80 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación rotatoria (50°C, 8 mbar, 1 hora) proporcionó 38.5 g del 2- (5-metil-2 -fenil-4-oxazolil) etanol crudo (cantidad teórica 32.4 g) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Ejemplo 7 éster metansulfonílico del 2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etanol Un matraz de 4 bocas de 750 ml, equipado con un agitador mecánico, un termómetro, un embudo de adición y una entrada de argón se cargó con una solución de 34.60 g de 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol crudo (aproximadamente 0.11 mol) en 300 ml de acetato de etilo y 28.6 mi de trietilamina (204 mmol) y se agitó. Se agregaron 12.7 ml de cloruro de mesilo bajo atmósfera de argón con una jeringa a aproximadamente 5°C durante 10 minutos. La temperatura se mantuvo por debajo de 10-15°C con la ayuda de un baño de hielo. Se formó rápidamente una suspensión espesa. Después del retiro del baño de hielo y agitación adicional por 30 minutos la suspensión se filtró con succión a través de un filtro de vidrio sinterizado (G3) y la torta de filtro prensa se lavó tres veces con 75 ml, un total de 225 ml de acetato de etilo. Los filtrados orgánicos combinados se lavaron dos veces con 80 ml, un total de 160 ml de agua desionizada y dos veces con 80 ml, un total de 160 ml de salmuera. Las fases acuosas combinadas (pH=6) se extrajeron con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad en un evaporador rotatorio (45 °C, 8 mbar, 1 hora) . El residuo sólido anaranjado (45.67 g) se disolvió a una temperatura de baño de 77°C en 150 ml de etanol, luego el baño se retiró y la cristalización comenzó espontáneamente dentro de unos pocos minutos . La masa cristalina espesa se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, se mantuvo en un congelador (-20°C) por 60 horas y finalmente se filtró con succión. La torta de filtro prensa se lavó dos veces con 75 ml, un total de 150 ml de etanol (enfriado a -20°C) y se secó en un evaporador rotatorio (50°C, 10 mbar, 1 hora) hasta peso constante para proporcionar 29.65 g del éster mentansulfonílico de 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol como cristales beige claros con un punto de fusión de 87-88°C. La evaporación rotatoria de los licores madre y el secado como se describe anteriormente, proporcionó 15.55 g de un residuo rojo-café, el cual contenía aproximadamente 2.0 g del éster metansulfonílico del 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol . El rendimiento total con relación a la cantidad inicial del 4-bromo-3-oxovalerato de metilo fue de 41%.

Ejemplo 8 Síntesis del éster metansulfonílico del 2- (5-metil-2-fenil- 4-oxazolil) etanol comenzando a partir del 3-oxovalerato de etilo La síntesis se realizó de una manera análoga como se describe en los ejemplos previos. La bromación de 36.41 g (0.250 mol) de 3-oxovalerato de etilo proporcionó 57.28 g del 4-bromo-3-oxovalerato de etilo crudo que se condensó con benzamida. Los 53.20 g resultantes del éster etílico crudo (aceite café) se redujeron con DIBAH para dar 38.5 g de 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol (aceite café). La mesilación del 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil)¡ etanol proporcionó, después de la cristalización, 29.78 g de éster metansulfonílico del 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol con un punto de fusión de 86-88°C. Una segunda fracción de 1.7 g de éster metansulfonílico del 2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etanol fue obtenida a partir de los licores madre. El rendimiento total del éster metansulfonílico del 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol con relación al 3-oxovalerato de etilo fue de 44%.

Ejemplo 9 4- [2- (benzo [b] tiofen-4-iloxi) -etil] -5-metil-2-fenil-oxazol 218 g (1.45 mol) de 4-hidroxi-benzotiofeno y 511 g (1.82 mol) del éster metansulfonílico de 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol se disolvieron en 5.4 litros de dimetilformamida, seguido por la adición de 555 g (4.02 mol) de carbonato de potasio (anhidro) . La mezcla de reacción se agitó de 100 a 105°C por 6 a 8 horas. La suspensión resultante se enfrió a 5°C y se agregaron 7 litros de agua. La suspensión se agitó a 5°C por 30 minutos. El precipitado se filtró con succión y se lavó con 550 ml de DMF/agua (1:1), y 1.11 litros de agua. El precipitado se agitó de 0 a 5°C en 1 litro de MEK (metiletilcetona) por 30 minutos. Luego el precipitado se filtró con succión y se secó a 50°C, proporcionando 365 g (=75%) de 4- [2- (benzo [b] iofen-4-iloxi) -etil] -5-metil-2-fenil-oxazol con un p.f. de 126°C/129-131°C.

Ejemplo 10 4- [2- (7-bromometil-benzo [b] tiofen-4-iloxi) -etil] -5-metil-2- fenil-oxazol Un reactor forrado, de 4 bocas de 500 ml, equipado con un agitador mecánico, un termómetro, un embudo de adición de 50 ml, una entrada de argón, un sensor de temperatura PT100 y un termostato se cargó con 33.54 g de 4- [2- (benzo tb] tiofen-4-iloxi) -etil] -5-metil-2-fenil-oxazol (0.100 mol) y 400 ml de diclorometano. Después de enfriar la solución a 0°C, se agregaron gota a gota 30.3 ml de ácido bromhídrico al 62% (0.400 mol) dentro de 9 minutos a una temperatura de 0°-4°C. A la mezcla bifásica amarilla se agregó una solución de 3.30 g de trioxano (0.110 mol) en 40 ml de diclorometano a 0-l°C. Después de 3 horas, se agregaron 15.1 ml de ácido bromhídrico al 62% (0.200 mol) dentro de 7 minutos a 0-l°C. Después de 4 horas adicionales se agregaron 15.1 ml de ácido bromhídrico al 62% (0.200 mol) y la mezcla se agitó toda la noche a 0°C. Después de un total de 24 horas la fase de HBr inferior incolora, se retiró a través de la válvula inferior y se extrajo con 100 ml de diclorometano. A las fases orgánicas combinadas en el reactor se agregaron 300 ml de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, a aproximadamente 0°C dentro de minutos. La mezcla bifásica resultante se agitó por 5 minutos y la fase acuosa se extrajo dos veces con 100 ml, un total de 200 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron en un evaporador rotatorio (45°, 600 mbar) y se secaron brevemente (45°C, 20 mbar, 15 minutos) . El residuo café claro resultante se suspendió en 200 ml de acetona y la suspensión se agitó por 1 hora a reflujo, 1 hora a temperatura ambiente y 1 hora en un baño de hielo. Los cristales se filtraron con succión, se lavaron con 50 ml de acetona fría (-20°C) y se secaron hasta peso constante a 55°C y 10 mbar por 4 horas, proporcionando 24.88 g de 4- [2-(7-bromometil-benzo [b] tiofen-4-iloxi) -etil] -5-metil-2-fenil-oxazol como cristales blanquecinos con punto de fusión de 143-144°C.

Ejemplo 11 - {4- [2- (5-metil-2 -fenil-oxazol -4-il) -etoxí] -benzo [b] tiofen- 7-ilmetil}2 , 4-tiazolidindiona Un matraz de 4 bocas de 1500 ml, equipado con un agitador mecánico, un termómetro, un embudo de adición y una entrada de argón. A una solución de 11.71 g de 2,4-tiazolidindiona (0.100 mol) en 600 ml de tetrahidrofurano, se agregaron gota a gota 100 ml de diisopropilamida de litio 2.0 M en THF/heptano/etilbenceno (0.200 mol) dentro de 30 minutos a una temperatura entre -2 y 0°C. La suspensión café clara se agitó a -2°C por 10 minutos y luego se agregó gota a gota una solución de 17.14 g de 4- [2- (7-bromometil-benzo [b] tiofen-4-iloxi) -etil] -5-metil-2-fenil-oxazol en 250 ml de tetrahidrofurano a -20°C dentro de 1 hora 15 minutos. Después de la agitación por 30 minutos, se agregaron 160 ml de agua desionizada a la suspensión amarilla dentro de 12 minutos a -20°C - -4°C. La emulsión amarilla resultante se agitó por 70 minutos a 2°C, se transfirió a un evaporador rotatorio con ayuda de un total de 75 ml de tetrahidrofurano y de un total de 75 ml de agua desionizada. La parte más grande de los solventes orgánicos se retiró (45°C, 250 mbar) y el residuo (237 g de una fase acuosa turbia) se trataron con 200 ml de éter metílico de t-butilo. La suspensión espesa amarilla resultante se agitó en un baño de hielo por 1 hora, luego se agregaron 22 ml de ácido clorhídrico al 25% (170 mmol) gota a gota y la suspensión beige resultante se agitó por 15 minutos en un baño de hielo y se filtró con succión. La torta de filtro prensa se lavó tres veces con 10 ml, un total de 30 ml de agua desionizada fría (2°C) , tres veces con 10 ml, un total de 30 ml de éter metílico de t-butilo y se secó a peso constante (80°C, 0.15 mbar, 17 horas), proporcionando 15.97 g (85.9%) de 5- {4- [2- (5-metil- 2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2 , 4-tiazolidindiona como cristales blanquecinos con un p.f. de 195.5-197°C.

Ejemplo 12 - {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen- 7-ilmetil} -2, 4-tiazolidindionato de sodio Un matraz de fondo redondo de 250 ml, equipado con una barra de agitación magnética, un condensador y una entrada de argón se cargó con 11.61 g de 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil} -2,4-tiazolidindiona (25 mmol) y 175 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se calentó a reflujo (Tbaño 75°C) . A la solución ligeramente turbia, amarillenta se agregaron dentro de 2 minutos una solución de 1.030 g de hidróxido de sodio en 12 ml de agua desionizada. Después del retiro del baño de aceite, la solución amarillenta resultante se enfrió hasta temperatura ambiente con ayuda de un baño de agua y se filtro con succión a través de un filtro de vidrio sinterizado D4 hacia un matraz de 4 bocas equipado con un agitador mecánico, un termómetro, una cabeza de destilación Claisen, un termómetro y una entrada de argón. El matraz y el filtro se lavaron con un total de 175 ml de tetrahidrofurano y la solución turbia resultante se calentó con un baño de aceite (75°C) para destilar el tetrahidrofurano. Durante toda la destilación (aproximadamente 3 horas) se envió un flujo lento de argón a través del aparato. La suspensión se calentó a reflujo por 1 hora, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y finalmente se agitó por 2 horas en un baño de hielo. El precipitado se filtró con succión y la torta de filtro prensa se lavó con tres porciones de 15 ml, un total de 45 ml de tetrahidrofurano frío (-20°C) y se secó hasta peso constante (50°C, 10 mbar, 17 horas) para proporcionar 10.65 g (87%) de 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2 , 4-tiazolidindionato de sodio como cristales blancos con un p.f . de >250°C.

Ejemplo 13 3 -acetoxi-4-bromo-2 -butenoato de metilo Una solución de 10.45 g de 4-bromovalerato de metilo (50 mmol) en 50 ml de éter metílico de ter-butilo se trató con 14.5 ml de piridina (180 mmol), 623 mg de 4-dimetilaminopiridina (5 mmol) y 17.0 ml de anhídrido acético (180 mmol) por 1.5 horas a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró a través de celite, se evaporó hasta sequedad y se destiló a 0 . 8 mbar/110 °C, para dar 7 .1 g de un aceite incoloro, que consistió de 3-acetoxi-4-b?-omo-2 -butenoato de metilo con más de 70% de pureza como una mezcla E/Z.

Ej emplo 14 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) acetato de metilo a partir del 3-acetoxi-4-bromo-2-butenoato de metilo Una solución de 5.0 g de 3-acetoxi-4-bromo-2-butenoato de metilo (19.9 mmol) en 40 ml de tolueno se trató con 3.69 g de benzamida (29.9 mmol) en un baño de aceite a 120°C. Los materiales de baja ebullición formados fueron destilados continuamente durante 17 horas. La solución café se trató con 40 ml de metanol y 1 g de carbón mineral durante 2 horas, luego se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 6 g de un aceite café, el cual contenía 33% de 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) acetato de metilo de acuerdo al análisis de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) , que corresponde a 43% de rendimiento químico.

Ejemplo 15 4- [2- (7-clorometil-benzo [b] tiofen-4-iloxi) -etil] -5-metil-2- fenil-oxazol Una solución de 335 mg de 4- [2- (benzo [b] tiofen-4-iloxi) -etil] -5-metil-2-fenil-oxazol (1 mmol) y 110 mg de Trioxano (3.6 mmol) en 15 ml de diclorometano se trató con 2 ml de HCl al 37% y se saturó por 10 minutos con gas HCl y se hace reaccionar a 2°C por 23 horas. La mezcla resultante se extrajo con una solución de carbonato de sodio al 10% y agua y se evaporó hasta sequedad. La digestión con éter metílico de ter-butilo a temperatura ambiente dejó un residuo café claro (O.llg) consistente de 4- [2- (7-clorometil-benzo [b] tiofen-4-iloxi) -etil] -5-metil-2-fenil-oxazol con un p.f. de 144-145°C.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I caracterizado porque comprende la bromometilación clorometilación de un compuesto de la fórmula II para obtener un compuesto de la fórmula III y la reacción subsiguiente con un compuesto de la fórmula IV H° T ° IV para producir los compuestos de la fórmula I , en donde R1 representa arilo o heteroarilo y X representa cloro o bromo.
2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso comprende una conversión de un compuesto de la fórmula I a una sal de sodio.
3. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque la reacción de un compuesto de la fórmula III con un compuesto de la fórmula IV IV comprende la formación de una sal de di-litio de dicho compuesto de la fórmula IV, en donde R1 representa arilo o heteroarilo y X representa cloro o bromo. • 4-.
Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque un compuesto de la fórmula II es bromometilado.
5. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la bromometilación de un compuesto de la fórmula II se lleva a cabo en un solvente en presencia de HBr y formaldehído.
6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el solvente es cloruro de metileno.
7. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-6, caracterizado porque el formaldehído es proporcionado como trioxano.
8. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-7, caracterizado porque el HBr es proporcionado como una solución acuosa.
9. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-8, caracterizado porque la bromometilación de un compuesto de la fórmula II se lleva a cabo a una temperatura entre -10 y +10°C.
10. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R1 representa fenilo.
11. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R1 representa r tiofen-2-ilo.
12. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula V caracterizado porque comprende la bromación de un compuesto de la fórmula VI, VI la condensación del compuesto resultante con una amida R1C(0)NH2 para obtener un compuesto de la fórmula VII, la reducción del compuesto de la fórmula VII y la introducción subsiguiente de un grupo -S02R2 para producir los compuestos de la fórmula V, en donde R1 representa arilo o heteroarilo, R2 representa alquilo inferior, arilo o trifluorometilo, y R3 representa alquilo inferior.
13. un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula V caracterizado porque comprende la conversión de un compuesto de la fórmula VI -U-, VI a un compuesto de la fórmula VIII, y la bromación de un compuesto de la fórmula VIII para producir un compuesto de la fórmula X, o, alternativamente que comprende la bromación de un compuesto de la fórmula VI y la transformación subsiguiente a un compuesto de la fórmula X, y la condensación subsiguiente del compuesto de la fórmula X con una amida RXC (O) NH2 para obtener un compuesto de la fórmula VII, VII la reducción del compuesto de la fórmula VII y la introducción subsiguiente de un grupo -S02R2 para producir los compuestos de la fórmula V, en donde R1 representa arilo o heteroarilo, R2 representa alquilo inferior, arilo o trifluorometilo, y R3 representa alquilo inferior. R* representa alquilo inferior, (alquilo inferior) carbonilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, aril-carbonilo, P(0) (0R5)2, o Si(R6)3, cada R5 representa independientemente alquilo inferior o arilo, cada Re representa independientemente alquilo inferior o arilo.
14. Un proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R4 representa metilo.
15. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12-14, caracterizado porque RJ representa metilo o etilo.
16. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12-15, caracterizado porque R' representa metilo, etilo, trifluorometilo o 4 -metil-fenilo.
17. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12-16, caracterizado porque R representa metilo.
18. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12-17, caracterizado porque R1 representa fenilo.
19. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12-17, caracterizado porque R1 representa tifoen-2-ilo.
20. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y/o 15-19, para la preparación de la 5-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2 , 4 -tiazolidindiona o el 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2 , 4-tiazolidindionato de sodio caracterizado porque comprende : a) la reacción de 3-oxovalerato de metilo con bromo para dar el 4-bromo-3-oxovalerato de metilo, o la reacción del 3-oxovalerato de etilo con bromo para dar el 4- bromo-3-oxovalerato de etilo, b) la reacción del 4-bromo-3-oxovalerato de metilo con benzamida para dar el 2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) acetato de metilo, o la reacción del 4-bromo-3- oxovalerato de etilo con benzamida para dar el 2- (5- metil-2-fenil-4-oxazolil) acetato de etilo, c) la conversión del 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) acetato de metilo a 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol, o la conversión de 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) acetato de etilo a 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol, d) la reacción del 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol con cloruro de metansulfonilo para dar el éster metansulfonílico del 2- (5-metil-2 -fenil-4- oxazolil) etanol, ? e) la reacción del éster metansulfonílico del 2- (5-metil-2- fenü-4-oxazolil) etanol con el 4-hidroxibenzotiofeno para dar el 4- [2- (benzo [b] tiofen-4-iloxi) -etil] -5-metil- 2-fenil-oxazol, f) la reacción del 4- [2- (benzo [b] tiofen-4-iloxi) -etil] -5- metil-2-fenil-oxazol con formaldehído y HBr para .dar el 4- [2- (7 -bromometil-benzo [b] tiofen-4-iloxi) -etil] -5- metil-2 -fenil-oxazol, g) la reacción del 4- [2- (7-bromometil -benzo [b] tiofen-4- iloxi) -etil] -5-metil-2-fenil-oxazol con 2,4- tiazolidindiona para dar la 5-{4- [2- (5-metil-2-fenil- oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2 , 4- tiazolidindiona, h) la conversión opcional de la 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil- oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil }2 , 4- tiazolidindiona a 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) - etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2 , 4-tiazolidindionato de sodio .
21. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y/o 13-19, para la preparación de la 5-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2 , 4 -tiazolidindiona o el 5-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2, 4-tiazolidindionato de sodio caracterizado porque comprende : a) la reacción del 3-oxovalerato de metilo con ortoformiato de metilo para dar el (E) -3 -metoxi -2 -pentenoato de metilo, b) la conversión del (E) -3 -metoxi-2 -pentenoato de metilo a (E) -4 -bromo-3 -metoxi-pent-2 -enoato de metilo, c) la reacción del (E) -4-bromo-3-metoxi-pent-2-enoato de metilo con benzamida para dar el 2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) acetato de metilo, d) la conversión del 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) acetato de metilo a 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol, e) la reacción del 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol con cloruro de metansulfonilo para dar el éster metansulfcnílico del 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol, f) la reacción del éster metansulfonílico del 2- (5-metil-2- fenil -4 -oxazolil) etanol con 4 -hidroxibenzotiofeno para dar el 4- [2- (benzo [b] tiofen-4-iloxi) -etil] -5-metil-2- fenil-oxazol, g) la reacción del 4- [2- (benzo [b] tiofen-4-iloxi) -etil] -5- metil-2-fenil-oxazol con formaldehído y HBr para dar el 4- [2- (7 -bromometil -benzo [b] tiofen-4-iloxi) -etil] -5- metil -2 -fenil -oxazol, h) la reacción del 4- [2- (7-bromometil -benzo [b] tiofen-4- iloxi) -etil] -5-metil-2-fenil-oxazol con 2,4,- tiazolidina para dar la 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol- 4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen- 7 -ilmetil} 2 , 4- tiazolidindiona, i) la conversión opcional de la 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil- oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2 , 4- tiazolidindiona al 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil -oxazol -4- il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil}2 , 4- tiazolidindionato de sodio.
22. El uso de un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para la preparación de la 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil} -2 , 4-tiazolidindiona.
23. El uso de un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para la preparación de la sal de sodio de la 5- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-ilmetil} -2 , 4 -tiazolidindiona .
24. Los compuestos de la fórmula III caracterizados porque R1 representa arilo o heteroarilo y X representa cloro o bromo .
25. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 24, caracterizados porque X representa bromo.
26. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 24 a 25, caracterizados porque R1 representa fenilo.
27. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 24 a 26, caracterizados porque R1 representa tiofen-2-ilo.
28. Los compuestos de la fórmula X caracterizados porque Y representa cloro o bromo, R3 y R4 tienen los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15. con la condición de que R4 no puede ser metilo si Y es bromo y/o R3 es metilo.