ES2243493T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados e intermedios de tiazolidindiona. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de derivados e intermedios de tiazolidindiona.Info
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Abstract
Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I que comprende la bromometilación o clorometilación de un compuesto de la fórmula II para obtener un compuesto de la fórmula III y la reacción subsiguiente con un compuesto de la fórmula IV para producir los compuestos de la fórmula I, en donde R1 representa arilo o heteroarilo y X representa cloro o bromo, donde arilo representa un grupo de fenilo o naftilo que puede estar opcionalmente mono- o multi-sustituido por alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo o aril- alcoxilo y en donde heteroarilo representa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre, que puede estar, opcionalmente, mono- o multi- sustituido por alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo o aril-alcoxilo
Description
Procedimiento para la preparación de derivados e
intermedios de tiazolidindiona.
La presente invención se refiere a un novedoso
procedimiento para la preparación de derivados de tiazolidindiona,
especialmente con la preparación de la
5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidindiona
y sus sales. La
5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}
2,4-tiazolidindiona y sus sales son compuestos
farmacéutica-mente activos. Estos compuestos son
conocidos en la técnica y son descritos por ejemplo en la Solicitud
de Patente Internacional WO 94/27995. Estos son especialmente útiles
para la profilaxis y/o tratamiento de la diabetes mellitus tipo I y
II.
Los métodos para la preparación de la
5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidindiona
han sido descritos en WO 94/27995. No obstante, estos métodos
incluyen un gran número de pasos de reacción individuales. Además,
los métodos conocidos en la técnica muestran un bajo rendimiento, lo
cual los hace inadecuados para la producción comercial a gran escala
de la
5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidindiona.
Otra información del origen puede hallarse, por ejemplo en: Taylor,
J.D. et al., "A new meted for the preparation of
5-alkyl- and
5,5-dialkyl-1,3-thiazolidine-2,4-diones
through dianion intermediates", Shynthesis, 1971, páginas
310-311; Zask, A. et al., "Shynthesis and
Antihyperglucemic Activity of novel
5-(Naphthalensulfonyl)-2,4-thiazolidinediones",
J. Med. Chem., Vol. 33, Nº 5, 1990, páginas
1418-1423; L.A. Paquette, "Encyclopedia of
Reagents for Organic Synthesis", Vol. 5, L-M,
1995; WO 96/00202; DE 1241428 B, DE 2130296 A; EP 177353 A; Malamas,
M.S. et al.: "New azolidinediones as Inhibitors of Protein
Tyrosine Phosphatases 1B with Antihyperglycemic Properties", J.
Med. Chem., Vol. 43, Nº 5, 2000, páginas
995-1010;
WO 98/42691.
WO 98/42691.
Se ha encontrado sorprendentemente que utilizando
el proceso de acuerdo a la presente invención, la
5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}
2,4-tiazolidindiona puede ser preparada con menos
pasos del proceso bajo condiciones moderadas con un rendimiento
sorprendente.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de los compuestos de la fórmula I
que comprende la bromometilación o
clorometilación de un compuesto de la fórmula
II
para obtener un compuesto de la
fórmula
III
y la reacción subsiguiente con un
compuesto de la fórmula
IV
para producir los compuestos de la
fórmula
I,
en donde R^{1} representa arilo o heteroarilo y
X representa cloro o bromo.
Este proceso proporciona un método eficiente para
producir los compuestos de la fórmula I. En comparación a los
procesos conocidos en la técnica, el proceso de la presente
invención muestra un más alto rendimiento, así como un número
reducido de pasos de reacción. Además, los productos intermedios
crudos pueden principalmente ser utilizados en los pasos de reacción
subsiguientes en la necesidad de pasos de purificación
adicionales.
De acuerdo a la presente invención, los términos
"clorometilación" y "bromometilación" significan la
introducción de un grupo CH_{2}Cl y CH_{2}Br
respectivamente.
El término "mesilación" significa la
introducción de un grupo metansulfonilo que puede ser, por ejemplo,
realizado mediante una reacción con cloruro de metansulfonilo.
El término "tosilación" significa la
introducción de un grupo toluensulfonilo, que puede ser realizada,
por ejemplo mediante una reacción con cloruro de
toluensulfonilo.
En esta especificación el término "interior"
se utiliza para dar a entender un grupo que consiste de uno a siete,
preferentemente de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "alquilo" se refiere a un radical
hidrocarburo alifático saturado, monovalente, de cadena lineal o
ramificada o uno a veinte átomos de carbono, preferentemente de uno
a dieciséis átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" se refiere a
un radical alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada o uno a
siete átomos de carbono, preferentemente de uno a cuatro átomos de
carbono. Este término es además ejemplificado por radicales tales
como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
i-butilo, n-butilo,
t-butilo y similares, con el metilo y etilo que son
los preferidos.
El término "alcoxi" se refiere al grupo
alquilo-O-, el término "alcoxi inferior" al
grupo alquilo inferior-O-.
El término "arilo" se refiere al grupo
fenilo o naftilo el cual puede estar opcionalmente mono- o
multisustituido por sustituyentes tales como, por ejemplo, alquilo,
halógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi o
aril-alcoxi.
El término "heteroarilo" se refiere a un
anillo aromático de 5 o de 6 miembros que puede contener 1 ó 2
átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre tales como
furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1,4-diazinilo,
tiofenilo, isoxazolilo, oxazolilo o imidazolilo. Un grupo
heteroarilo puede tener un patrón de sustitución como se describe al
principio en conexión con el término "arilo".
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro y bromo, preferentemente al cloro y bromo y más
preferentemente al bromo.
Con detalle, la presente invención se refiere a
un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I
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que comprende la bromometilación o
clorometilación de un compuesto de la fórmula
II
para obtener un compuesto de la
fórmula
III
y la reacción subsiguiente con un
compuesto de la fórmula
IV
para producir los compuestos de la
fórmula
I,
en donde R^{1} representa arilo o heteroarilo y
X representa cloro o bromo.
En una modalidad preferida de la invención, un
compuesto de la fórmula II es bromometilado. En una modalidad más
preferida dicha bromometilación es llevada a cabo en un solvente en
presencia de HBr y formaldehído.
Los solventes para la reacción anterior son
conocidos para las personas expertas en la técnica. Los solventes
preferidos son solventes aromáticos, por ejemplo, tolueno,
hidrocarburos halogenados, por ejemplo cloruro de metileno, ésteres,
por ejemplo acetato de etilo, éteres, por ejemplo, dioxano, y
mezclas de los mismos. Un solvente particularmente preferido es el
cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}).
El formaldehído puede ser proporcionado como una
solución de formalina, trioxano o paraformaldehído. Preferentemente,
el formaldehído es proporcionado como trioxano en dicha
bromometilación.
El ácido bromhídrico puede ser proporcionado como
gas o como solución acuosa. Las soluciones acuosas son
comercialmente disponibles, por ejemplo a concentraciones de 48% o
62%. La bromometilación puede ser llevada a cabo, por ejemplo, con
HBr acuoso de una concentración entre 30% y 69%. Una solución acuosa
con una concentración de HBr en el intervalo entre el 45% y 62% es
preferida.
La bromometilación puede ser llevada a cabo en un
amplio intervalo de temperaturas, por ejemplo de -20 a +40ºC.
Preferentemente, la bromometilación se lleva a cabo a una
temperatura entre -10 y +10ºC.
La reacción de un compuesto de la fórmula III con
un compuesto de la fórmula IV usualmente comprende la formación de
una sal de un compuesto de la fórmula IV, por ejemplo una sal
disódica, una sal dipotásica, o una sal dilitio. Una sal de
di-potasio de un compuesto de la fórmula IV, se
puede preparar mediante métodos conocidos en la técnica, por
ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IV con
amida de potasio en amoniaco líquido o con
ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano. Los
métodos para la preparación de una sal di-sódica de
un compuesto de la fórmula IV son también conocidos en la técnica,
por ejemplo, mediante reacción de un compuesto de la fórmula IV con
amida de sodio en amoniaco líquido o con
ter-butóxido de sodio en tetrahidrofurano.
Una modalidad preferida adicional se refiere a un
proceso como se describe anteriormente, en donde la reacción de un
compuesto de la fórmula III con un compuesto de la fórmula IV
comprende la formación de una sal de di-litio de un
compuesto de la fórmula IV. La sal de di-litio puede
ser por ejemplo obtenida mediante reacción de un compuesto de la
fórmula IV con diisopropilamida de litio en THF.
Preferentemente, R^{1} representa fenilo. En
otra modalidad preferida R^{1} representa
tiofen-2-ilo.
Si se desea, los compuestos de la fórmula I
pueden ser convertidos a una sal correspondiente, preferentemente la
sal de sodio. Tal conversión puede ser llevada a cabo bajo
condiciones básicas, preferentemente con hidróxido de sodio en
tetrahidrofurano. Una modalidad del proceso anteriormente descrito
comprende la conversión de un compuesto de la fórmula I a la sal de
sodio correspondiente.
El Esquema de Reacción 1 resume una posible
modalidad del proceso anteriormente descrito y las condiciones de
reacción para los pasos de reacción individuales.
Esquema de reacción
1
Las condiciones de reacción para la reacción
anterior pueden variar a un cierto grado. Los métodos para realizar
las reacciones descritas anteriormente y los procesos descritos son
conocidos en la técnica o pueden ser deducidos en analogía a partir
de los ejemplos.
La presente invención también se refiere a los
procesos para la preparación de los materiales iniciales para la
preparación de los compuestos de la fórmula I. En consecuencia, la
presente invención se refiere a un proceso para la preparación de
los compuestos de la fórmula V
que comprende la bromación,
preferentemente en la posición \gamma, de un compuesto de la
fórmula
VI,
la condensación del compuesto
resultante con una amida R^{1}C(O)NH_{2} para
obtener un compuesto de la fórmula
VII,
la reducción del compuesto de la
fórmula VII y la introducción subsiguiente de un grupo
-SO_{2}R^{2} para producir los compuestos de la fórmula V, en
donde
R^{1} representa arilo o heteroarilo,
R^{2} representa alquilo inferior, arilo o
trifluorometilo, y
R^{3} representa alguilo interior.
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de la
fórmula V
que comprende la conversión de un
compuesto de la fórmula
VI
\vskip1.000000\baselineskip
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a un compuesto de la fórmula
VIII,
y la bromación, preferentemente en
la posición \gamma, de un compuesto de la fórmula VIII para
producir un compuesto de la fórmula
X,
o, alternativamente que comprende
la bromación, preferentemente en la posición \gamma, de un
compuesto de la fórmula VI y la transformación subsiguiente a un
compuesto de la fórmula
X,
y la condensación subsiguiente del compuesto de
la fórmula X con una amida R^{1}C(O)NH_{2} para
obtener un compuesto de la fórmula VII,
la reducción del compuesto de la
fórmula VII y la introducción subsiguiente de un grupo
-SO_{2}R^{2} para producir el compuesto de la fórmula V, en
donde
R^{1} representa arilo o heteroarilo,
R^{2} representa alquilo inferior, arilo o
trifluorometilo, y
R^{3} representa alquilo inferior,
R^{4} representa alquilo inferior, (alquilo
inferior)-carbonilo, (alcoxi
inferior)-carbonilo, aril-carbonilo,
P(O)(OR^{5})_{2}, o
Si(R^{6})_{3},
cada R^{5} representa independientemente
alquilo inferior o arilo,
cada R^{6} representa independientemente
alquilo inferior o arilo.
Una modalidad preferida de la invención se
refiere a los procesos en donde R^{4} representa metilo, etilo,
acetilo, benzoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dietilfosfato,
trimetilsililo, trietilsililo, o trifenilsililo, con el metilo que
es el preferido. Si R^{4} representa
P(O)(OR^{5})_{2} o Si(R^{6})_{3}
los sustituyentes individuales R^{5} o R^{6} respectivamente
pueden ser diferentes tales como etilmetilfosfato o como en
dimetiletilsililo.
En una modalidad preferida, la invención se
refiere a los procesos como se describe anteriormente, en los cuales
R^{2} es metilo, etilo, trifluorometilo, o
4-metil-fenilo, con el metilo que es
el más preferido. Preferentemente R^{3} significa metilo o etilo.
Preferentemente, R^{1} representa fenilo y en otra modalidad
preferida R^{1} representa
tiofen-2-ilo.
La introducción de un grupo -SO_{2}R^{2}
puede ser por ejemplo una mesilación o una tosilación.
Los métodos para la preparación de los compuestos
de la fórmula VIII a partir de los compuestos de la fórmula VI son
conocidos en la técnica, por ejemplo la reacción de un compuesto de
la fórmula VI con un ortoformiato adecuado como se describe en los
ejemplos o mediante métodos análogos.
En casos donde R^{4} representa (alquil
inferior)-carbonilo, (alcoxi
inferior)-carbonilo,
aril-carbonilo, P(O)(OR^{5})_{2},
o Si(R^{6})_{3} puede ser más conveniente llevar a
cabo primeramente la bromación, preferentemente en la posición
\gamma, de un compuesto de la fórmula VI y luego introducir el
grupo R^{4} antes de la condensación subsiguiente con una amida
R^{1}C(O)NH_{2}. Los métodos para la realización
de tales reacciones son descritos en los ejemplos o pueden ser
deducidos en analogía a los ejemplos. Además, los compuestos
bromados de la fórmula VI se pueden hacer reaccionar, por ejemplo
con:
- -
- cloroformiatos adecuados,
- -
- cloruros de éster de ácido fosfórico adecuado,
- -
- cloruro de sililo adecuados
para introducir el grupo R^{4}
deseado.
La bromación de un compuesto de la fórmula VI se
puede llevar a cabo mediante métodos conocidos en la técnica, por
ejemplo mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VI con
bromo en presencia del monohidrato del ácido
p-toluensulfónico en diclorometano.
La bromación de un compuesto de la fórmula VIII
se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos en la técnica, por
ejemplo mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VIII con
N-bromo-succinimida en presencia de
2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)
en tetracloruro de carbono.
La condensación de los compuestos bromados de la
fórmula VI o VIII con una amida R^{1}C(O)NH_{2} se
puede llevar a cabo mediante los métodos conocidos en la técnica,
por ejemplo mediante los métodos descritos en los ejemplos o
mediante métodos análogos.
El Esquema de Reacción 2 resume una posible
modalidad de los procesos anteriormente descritos, y las
condiciones de reacción para los pasos de reacción individuales.
Esquema de reacción
2
Las condiciones de reacción para la reacción
anterior pueden variar a un cierto grado. Los métodos para realizar
las reacciones anteriormente descritas y los procesos descritos son
conocidos en la técnica o pueden ser deducidos en analogía a partir
de los ejemplos.
Los compuestos de la fórmula II pueden ser
obtenidos mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo,
como se describe en el documento WO 94/27995. Una posibilidad para
obtener los compuestos de la fórmula II es mediante la reacción de
los compuestos de la fórmula V con los compuestos de la fórmula
IX
bajo condiciones básicas. La
reacción puede ser realizada en solventes como dimetilformamida o
tetrahidrofurano por ejemplo con carbonato de sodio, carbonato de
potasio, t-butilato de sodio o
t-butilato de potasio o mediante métodos de
transferencia de fase. Los métodos para la preparación de los
compuestos de la fórmula IX son conocidos en la técnica, por ejemplo
a partir de Iwasaki et al., J. org. Chem. 1991, 56,
1922.
Una modalidad adicional de la invención comprende
un proceso de conformidad con cualquiera de los procesos
anteriormente descritos para la preparación de la
5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il-metil}2,4-tiazolidindiona
o el
5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidin-dionato
de sodio que comprende:
- a)
- la reacción de 3-oxovalerato de metilo con bromo para dar el 4-bromo-3-oxovalerato de metilo, o la reacción del 3-oxovalerato de etilo con bromo para dar el 4-bromo-3-oxovalerato de etilo,
- b)
- la reacción del 4-bromo-3-oxovalerato de metilo con benzamida para dar el 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)acetato de metilo, o la reacción del 4-bromo-3-oxovalerato de etilo con benzamida para dar el 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)acetato de etilo,
- c)
- la conversión del 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)acetato de metilo a 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol, o la conversión de 2-(5-metil-2-fenil-4-oxa-zolil)acetato de etilo a 2-(5-metil-2-fenil-4-oxa-zolil)etanol,
- d)
- la reacción del 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol con cloruro de metansulfonilo para dar el éster metansulfonílico del 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol,
- e)
- la reacción del éster metansulfonílico del 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol con el 4-hidroxibenzotiofeno para dar el 4-[2-(benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol,
- f)
- la reacción del 4-[2-(benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol con formaldehído y HBr para dar el 4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol,
- g)
- la reacción del 4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol con 2,4-tiazoli-dindiona para dar la 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidindio- na,
- h)
- la conversión opcional de la 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tia-zolidindiona a 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidindionato de sodio.
Una modalidad adicional de la invención comprende
un proceso de conformidad con cualquiera de los procesos
anteriormente descritos para la preparación de la
5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il-metil}2,4-tiazolidindiona
o el
5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidin-dionato
de sodio que comprende:
- a)
- la reacción del 3-oxovalerato de metilo con ortoformiato de metilo para dar el (E)-3-metoxi-2-pentenoato de metilo,
- b)
- la conversión del (E)-3-metoxi-2-pentenoato de metilo a (E)-4-bromo-3-metoxi-pent-2-enoato de metilo,
- c)
- la reacción del (E)-4-bromo-3-metoxi-pent-2-enoato de metilo con benzamida para dar el 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)acetato de metilo,
- d)
- la conversión del 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil) acetato de metilo a 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol,
- e)
- la reacción del 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol con cloruro de metansulfonilo para dar el éster metansulfonílico del 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol,
- f)
- la reacción del éster metansulfonílico del 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol con 4-hidroxibenzotiofeno para dar el 4-[2-(benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol,
- g)
- la reacción del 4-[2-(benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol con formaldehído y HBr para dar el 4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol,
- h)
- la reacción del 4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol con 2,4-tiazoli-dindiona para dar la 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidin-diona,
- i)
- la conversión opcional de la 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tia-zolidindiona al 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidindionato de sodio.
La invención comprende además el uso de
cualquiera de los procesos anteriormente descritos para la
preparación de la
5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]
tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidindiona
y de la sal de sodio de la
5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]
tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidindiona.
Una modalidad adicional de la presente invención
comprende los compuestos de la fórmula III
en donde R^{1} representa arilo o
heteroarilo y X representa cloro o bromo. Los compuestos de la
fórmula III en donde X representa bromo son los preferidos. Los
compuestos de la fórmula III en donde R^{1} representa fenilo o en
donde R^{1} representa
tiofen-2-ilo, son también
preferidos. Los métodos para la preparación de los compuestos de la
fórmula III son conocidos per se o pueden ser deducidos a
partir de los procesos descritos anteriormente o a partir de los
ejemplos.
La invención se refiere además a los compuestos
de la fórmula X
en
donde
Y representa cloro o bromo,
R^{3} y R^{4} tiene los significados dados
anteriormente,
con la condición de que R^{4} no puede ser
metilo si Y es bromo y/o R^{3} es metilo.
Los métodos para la preparación de los compuestos
de la fórmula X son conocidos per se o pueden ser deducidos a
partir de los procesos descritos anteriormente o a partir de los
ejemplos. Es posible por ejemplo introducir el sustituyente Y = Cl
en analogía a la introducción de Y = Br por medio de una reacción
con N-cloro-succinimida.
Los siguientes ejemplos ilustrarán las
modalidades preferidas de la presente invención, pero no se pretende
que limiten el alcance de la invención.
Un matraz de fondo redondo de 2 bocas de 250 ml,
se equipó con una barra de agitación magnética, un termómetro y una
entrada de argón. A una mezcla de 30,00 g de
3-oxovalerato de metilo (0,225 mol) y 125 ml de
ortoformiato de metilo (121,1 g, 1,12 mol) se agregó bajo agitación
7,5 g de Amberlist 15. La reacción fue ligeramente exotérmica al
comienzo y la temperatura alcanzó 31ºC. Una verificación con el tubo
de prueba Dräger indicó el desarrollo del monóxido de carbono. La
suspensión fue agitada a temperatura ambiente por 3 horas y luego se
filtró dentro de un matraz en forma de pera, de 4 bocas, de 500 ml,
equipado con un baño de aceite, un termómetro, una entrada de argón,
una columna Vigreux de 20 cm con una cabeza de destilación, una
bomba de vacío con controlador de vacío y un eliminador de frío. Los
componentes volátiles de la mezcla de reacción fueron eliminados
mediante destilación a una temperatura uniforme entre 37 y 48ºC, y a
una presión entre 250 y 40 mbar. La temperatura de la cabeza alcanzó
máximo 30ºC. El residuo, 31,3 g de
(E)-3-metoxi-2-pentenoato
de metilo como un aceite amarillo se utilizó sin purificación en el
siguiente paso (cantidad teórica 32,5 g calculados como éter de
enol).
Un matraz en forma de pera, de 4 bocas, de 500 ml
equipado con un agitador mecánico, un termómetro, un enfriador, una
entrada de argón y un baño de aceite se cargó bajo atmósfera de
argón con 31,2 g de
(E)-3-metoxi-2-pentenoato
de metilo crudo (aproximadamente 0,217 mol), 10,45 g de
N-bromosuccinimida (58,7 mmol), 0,47 g de
2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)
(2,86 mmol) y 100 ml de tetracloruro de carbono. La suspensión
amarilla resultante se calentó por 10 minutos con un baño de aceite
a 80ºC para dar una suspensión casi incolora. Luego se agregaron
tres porciones adicionales que consistían cada una de 10,45 g de
NBS, 0,47 g de AIBN y 35 ml de tetracloruro de carbono, en total
31,35 g de N-bromosuccinimida (0,176 mol), 1,41 de
2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)
(8,59 mmol) y 105 ml de tetracloruro de carbono en intervalos de 5
minutos, a la misma temperatura. 20 minutos después de la última
adición de reactivos (el tiempo de reacción total fue de 45 minutos)
el baño de aceite se retiró y la mezcla de reacción se enfrió bajo
agitación con un baño de hielo por aproximadamente 30 minutos. La
suspensión se filtró con succión y la torta de filtro prensa se lavó
con un total de 90 ml de tetracloruro de carbono. El filtrado fue
evaporado rotatoriamente hasta sequedad (50ºC, 10 mbar) para dar
49,7 g de
rac(E)-4-bromo-3-metoxi-pent-2-enoato
de metilo crudo (cantidad teórica de 48,4 g) como un aceite
anaranjado. Este material se utilizó sin purificación en el
siguiente paso.
Un matraz de 4 bocas de 200 ml, equipado con un
agitador mecánico, un termómetro, una cabeza de destilación, un
controlador de vacío, una entrada de argón y un baño de aceite se
cargó con 24,7 g de
rac(E)-4-bromo-3-metoxi-pent-2-enoato
de metilo crudo (aproximadamente 0,107 mol), 19,91 g de benzamida
(0,161 mol) y 57 ml de tolueno. La suspensión anaranjada se agitó y
se calentó con un baño de aceite a 120ºC. A una temperatura uniforme
de 111ºC los componentes de bajo punto de ebullición comenzaron a
destilar. La temperatura de la cabeza alcanzó 103ºC después de
aproximadamente 1 hora, y fue de 65ºC después de 6 horas. Después de
9 horas el baño de aceite se retiró y la mezcla de reacción se agitó
toda la noche a temperatura ambiente. Posteriormente el tolueno fue
eliminado a una temperatura del baño de 60ºC y a una presión entre
300 y 70 mbar. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente,
se agregaron 80 ml de metanol y 0,60 g de ácido
p-toluensulfónico mono-hidratado, y
la solución café se agitó a reflujo (aproximadamente 73ºC) por 2
horas. Subsecuentemente, se agregaron 2,5 de carbón mineral y 50 ml
de metanol, la mezcla se agitó por 30 minutos, se filtró con succión
a través de Dicalite Speedex y se evaporó rotatoriamente hasta
sequedad (50ºC, 8 mbar, 30 minutos). El residuo semisólido
anaranjado fue tratado bajo atmósfera de argón con 250 ml de tolueno
y 55 ml de solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio. La
suspensión resultante se agitó en un baño de hielo por 0,5 horas, la
benzamida precipitada se filtró con succión y la torta de filtró
prensa se lavó tres veces con porciones de 50 ml, un total de 150 ml
de tolueno enfriado con hielo y con poco agua. Las fases acuosas
combinadas (pH=8) fueron extraídas en un embudo de separación con 80
ml de tolueno. Después de esto las fases orgánicas combinadas se
lavaron dos veces con 50 ml, un total de 100 ml de agua desionizada,
se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en un evaporador
rotatorio (50ºC, 10 mbar, 1 hora) para dar 21,8 g del
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)acetato
de metilo (cantidad teórica 24,7 g) como un aceite
rojo-café, que puede ser utilizado sin purificación
en los pasos subsiguientes.
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 200 ml,
equipado con un agitador mecánico, un termómetro, una entrada de
argón, un embudo de adición de 50 ml y un condensador a reflujo
conectado a una trampa de absorción que contenía una solución de
hidróxido de sodio 1 M se purgó mediante tres ciclos de vacío
(aproximadamente 0,5 mbar)/ argón y se cargó con una solución de
33,20 g de 3-oxovalerato de metilo (0,250 mol) y
0,167 g de ácido p-toluensulfónico monohidratado en
45 ml de diclorometano. Se agregó gota a gota una solución de 13,5
ml de bromo (41,8 g, 0,262 mol) en 25 ml de diclorometano en 30
minutos a 20-25ºC. La reacción fue ligeramente
exotérmica al comienzo y la temperatura fue controlada con el uso
ocasional de un baño de hielo. El bromuro de hidrógeno que se formó
durante la reacción se llevó hacia la trampa de NaOH por un flujo
lento de argón. La solución amarilla clara fue calentada a
30-35ºC y se agitó a esta temperatura por 1,5
horas. El exceso de HBr todavía disuelto en la solución fue llevado
hacia fuera por burbujeo de argón a través de éste por 2 horas. La
evaporación rotatoria final hasta sequedad de la solución (50ºC, 8
mbar, 1 hora) proporcionó 54,31 g de
4-bromo-3-oxovalerato
de metilo crudo (cantidad teórica 52,26 g) como un líquido
anaranjado-pardo, el cual se utilizó sin
purificación en el siguiente paso.
Un matraz de 4 bocas de 500 ml, equipado con un
agitador mecánico, un termómetro, una cabeza Claisen con un
condensador y un receptor conectado a una trampa fría, y un
controlador de vacío, se cargó con 52,26 g de
4-bromo-3-oxovalerato
de metilo crudo (aproximadamente 0,250 mol) y 46,5 g de benzamida.
Se aplicó un vacío de 400 mbar y la suspensión se agitó a 90ºC por
18 horas. Después de aproximadamente 3 horas la suspensión se había
vuelto un aceite anaranjado claro. Después del enfriamiento a la
temperatura ambiente, se agregaron 300 ml de metanol y 1,0 g de
ácido p-toluensulfónico monohidratado, y la solución
parda se agitó a reflujo (aproximadamente 73ºC) por 1 hora. Después
de este tiempo se destilaron 50 ml de metanol, se agregaron 50 ml de
metanol y la mezcla se calentó a reflujo por 30 minutos adicionales.
Después del enfriamiento y la evaporación rotatoria (50ºC, 8 mbar,
30 minutos), el residuo se trató bajo atmósfera de argón con 150 ml
de tolueno y 125 ml de solución saturada acuosa de carbonato ácido
de sodio. La suspensión resultante se agitó en un baño de hielo por
1 hora, la benzamida precipitada se filtró con succión y la torta de
filtro prensa se lavó dos veces con una pequeña cantidad de tolueno
enfriado con hielo y agua. Las fases acuosas combinadas se
extrajeron en un embudo de separación con 100 ml de tolueno. Después
de esto las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 30
ml, un total de 60 ml de agua desionizada, se secaron sobre sulfato
de sodio y se evaporaron en un evaporador rotatorio (50ºC, 8 mbar, 1
hora) para dar 49,22 g de
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)acetato
de metilo crudo (cantidad teórica 57,81 g) como un aceite amarillo,
el cual se utilizó sin purificación en el siguiente paso.
Un matraz de 4 bocas de 750 ml, equipado con un
agitador mecánico, un termómetro, un embudo de adición y una entrada
de argón, enfriado con un baño de CO_{2}/acetona, se cargó con una
solución de 49,15 g de
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)acetato
de metilo crudo (aproximadamente 0,16 mol) y 90 ml de tolueno, y se
agitó. Se agregaron 400 ml de aluminiohidruro de diisobutilo 1,2 M
en tolueno, bajo atmósfera de argón aproximadamente a -20 a -25ºC
durante 60 minutos. Después de 15 minutos adicionales se agregó una
solución de 191 g de ácido cítrico monohidratado en 400 ml de agua
desionizada con enfriamiento durante 30 minutos, de modo que la
temperatura no excedió 5-10ºC. La fase acuosa de la
mezcla bifásica clara se extrajo con 200 ml de tolueno. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 40 ml, un total de 80
ml de agua desionizada, dos veces con 40 ml, un total de 80 ml de
salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación
rotatoria (50ºC, 8 mbar, 1 hora) proporcionó 38,5 g del
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol
crudo (cantidad teórica 32,4 g) que se utilizó en el siguiente paso
sin purificación adicional.
Un matraz de 4 bocas de 750 ml, equipado con un
agitador mecánico, un termómetro, un embudo de adición y una entrada
de argón se cargó con una solución de 34,60 g de
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol
crudo (aproximadamente 0,11 mol) en 300 ml de acetato de etilo y
28,6 ml de trietilamina (204 mmol) y se agitó. Se agregaron 12,7 ml
de cloruro de mesilo bajo atmósfera de argón con una jeringa a
aproximadamente 5ºC durante 10 minutos. La temperatura se mantuvo
por debajo de 10-15ºC con la ayuda de un baño de
hielo. Se formó rápidamente una suspensión espesa. Después del
retiro del baño de hielo y agitación adicional por 30 minutos la
suspensión se filtró con succión a través de un filtro de vidrio
sinterizado (G3) y la torta de filtro prensa se lavó tres veces con
75 ml, un total de 225 ml de acetato de etilo. Los filtrados
orgánicos combinados se lavaron dos veces con 80 ml, un total de 160
ml de agua desionizada y dos veces con 80 ml, un total de 160 ml de
salmuera. Las fases acuosas combinadas (pH=6) se extrajeron con 100
ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad en un
evaporador rotatorio (45ºC, 8 mbar, 1 hora). El residuo sólido
anaranjado (45,67 g) se disolvió a una temperatura de baño de 77ºC
en 150 ml de etanol, luego el baño se retiró y la cristalización
comenzó espontáneamente dentro de unos pocos minutos. La masa
cristalina espesa se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, se
mantuvo en un congelador (-20ºC) por 60 horas y finalmente se filtró
con succión. La torta de filtro prensa se lavó dos veces con 75 ml,
un total de 150 ml de etanol (enfriado a -20ºC) y se secó en un
evaporador rotatorio (50ºC, 10 mbar, 1 hora) hasta peso constante
para proporcionar 29,65 g del éster metansulfonílico de
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol
como cristales beige claros con un punto de fusión de
87-88ºC. La evaporación rotatoria de los licores
madre y el secado como se describe anteriormente, proporcionó 15,55
g de un residuo rojo-café, el cual contenía
aproximadamente 2,0 g del éster metansulfonílico del
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol.
El rendimiento total con relación a la cantidad inicial del
4-bromo-3-oxovalerato
de metilo fue de 41%.
La síntesis se realizó de una manera análoga como
se describe en los ejemplos previos. La bromación de 36,41 g (0,250
mol) de 3-oxovalerato de etilo proporcionó 57,28 g
del
4-bromo-3-oxovalerato
de etilo crudo que se condensó con benzamida. Los 53,20 g
resultantes del éster etílico crudo (aceite pardo) se redujeron con
DIBAH para dar 38,5 g de
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol
(aceite pardo). La mesilación del
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol
proporcionó, después de la cristalización, 29,78 g de éster
metan-sulfonílico del
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol
con un punto de fusión de 86-88ºC. Una segunda
fracción de 1,7 g de éster metansulfonílico del
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)
etanol fue obtenida a partir de los licores madre. El rendimiento
total del éster metansulfonílico del
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol
con relación al 3-oxovalerato de etilo fue de
44%.
218 g (1,45 mol) de
4-hidroxi-benzotiofeno y 511 g (1,82
mol) del éster metansulfonílico de
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol
se disolvieron en 5,4 litros de dimetil-formamida,
seguido por la adición de 555 g (4,02 mol) de carbonato de potasio
(anhidro). La mezcla de reacción se agitó de 100 a 105ºC por 6 a 8
horas. La suspensión resultante se enfrió a 5ºC y se agregaron 7
litros de agua. La suspensión se agitó a 5ºC por 30 minutos. El
precipitado se filtró con succión y se lavó con 550 ml de DMF/agua
(1:1), y 1,11 litros de agua. El precipitado se agitó de 0 a 5ºC en
1 litro de MEK (metiletilcetona) por 30 minutos. Luego el
precipitado se filtró con succión y se secó a 50ºC, proporcionando
365 g (=75%) de
4-[2-(benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
con un p.f. de 126ºC/129-131ºC.
Un reactor forrado, de 4 bocas de 500 ml,
equipado con un agitador mecánico, un termómetro, un embudo de
adición de 50 ml, una entrada de argón, un sensor de temperatura
PT100 y un termostato se cargó con 33,54 g de 4-[2-(benzo[b]
tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
(0,100 mol) y 400 ml de diclorometano. Después de enfriar la
solución a 0ºC, se agregaron gota a gota 30,3 ml de ácido
bromhídrico al 62% (0,400 mol) dentro de 9 minutos a una temperatura
de 0º-4ºC. A la mezcla bifásica amarilla se agregó una solución de
3,30 g de trioxano (0,110 mol) en 40 ml de diclorometano a
0-1ºC. Después de 3 horas, se agregaron 15,1 ml de
ácido bromhídrico al 62% (0,200 mol) dentro de 7 minutos a
0-1ºC. Después de 4 horas adicionales se agregaron
15,1 ml de ácido bromhídrico al 62% (0,200 mol) y la mezcla se agitó
toda la noche a 0ºC. Después de un total de 24 horas la fase de HBr
inferior incolora, se retiró a través de la válvula inferior y se
extrajo con 100 ml de diclorometano. A las fases orgánicas
combinadas en el rector se agregaron 300 ml de una solución acuosa
saturada de carbonato ácido de sodio, a aproximadamente 0ºC dentro
de 30 minutos. La mezcla bifásica resultante se agitó por 5 minutos
y la fase acuosa se extrajo dos veces con 100 ml, un total de 200 ml
de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato de sodio, se evaporaron en un evaporador rotatorio (45º, 600
mbar) y se secaron brevemente (45ºC, 20 mbar, 15 minutos). El
residuo pardo claro resultante se suspendió en 200 ml de acetona y
la suspensión se agitó por 1 hora a reflujo, 1 hora a temperatura
ambiente y 1 hora en un baño de hielo. Los cristales se filtraron
con succión, se lavaron con 50 ml de acetona fría (-20ºC) y se
secaron hasta peso constante a 55ºC y 10 mbar por 4 horas,
proporcionando 24,88 g de
4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
como cristales blanquecinos con punto de fusión de
143-144ºC.
Un matraz de 4 bocas de 1.500 ml, equipado con un
agitador mecánico, un termómetro, un embudo de adición y una entrada
de argón. A una solución de 11,71 g de
2,4-tiazolidindiona (0,100 mol) en 600 ml de
tetrahidrofurano, se agregaron gota a gota 100 ml de
diisopropilamida de litio 2,0 M en THF/heptano/etilbenceno (0,200
mol) dentro de 30 minutos a una temperatura entre -2 y 0ºC. La
suspensión pardo clara se agitó a -2ºC por 10 minutos y luego se
agregó gota a gota una solución de 17,14 g de
4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
en 250 ml de tetrahidrofurano a -20ºC dentro de 1 hora 15 minutos.
Después de la agitación por 30 minutos, se agregaron 160 ml de agua
desionizada a la suspensión amarilla dentro de 12 minutos a
-20ºC/-4ºC. La emulsión amarilla resultante se agitó por 70 minutos
a 2ºC, se transfirió a un evaporador rotatorio con ayuda de un total
de 75 ml de tetrahidrofurano y de un total de 75 ml de agua
desionizada. La parte más grande de los solventes orgánicos se
retiró (45ºC, 250 mbar) y el residuo (237 g de una fase acuosa
turbia) se trataron con 200 ml de éter metílico de
t-butilo. La suspensión espesa amarilla resultante
se agitó en un baño de hielo por 1 hora, luego se agregaron 22 ml de
ácido clorhídrico al 25% (170 mmol) gota a gota y la suspensión
beige resultante se agitó por 15 minutos en un baño de hielo y se
filtró con succión. La torta de filtro prensa se lavó tres veces con
10 ml, un total de 30 ml de agua desionizada fría (2ºC), tres veces
con 10 ml, un total de 30 ml de éter metílico de
t-butilo y se secó a peso constante (80ºC, 0,15
mbar, 17 horas), proporcionando 15,97 g (85,9%) de
5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidindiona
como cristales blanquecinos con un p.f. de
195,5-197ºC.
195,5-197ºC.
Un matraz de fondo redondo de 250 ml, equipado
con una barra de agitación magnética, un condensador y una entrada
de argón se cargó con 11,61 g de
5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}-2,4-tiazoli-dindiona
(25 mmol) y 175 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se calentó a
reflujo (T_{baño} 75ºC). A la solución ligeramente turbia,
amarillenta se agregaron dentro de 2 minutos una solución de 1.030 g
de hidróxido de sodio en 12 ml de agua desionizada. Después del
retiro del baño de aceite, la solución amarillenta resultante se
enfrió hasta temperatura ambiente con ayuda de un baño de agua y se
filtró con succión a través de un filtro de vidrio sinterizado D4
hacia un matraz de 4 bocas equipado con un agitador mecánico, un
termómetro, una cabeza de destilación Claisen, un termómetro y una
entrada de argón. El matraz y el filtro se lavaron con un total de
175 ml de tetrahidrofurano y la solución turbia resultante se
calentó con un baño de aceite (75ºC) para destilar el
tetrahidrofurano. Durante toda la destilación (aproximadamente 3
horas) se envió un flujo lento de argón a través del aparato. La
suspensión se calentó a reflujo por 1 hora, luego se enfrió hasta la
temperatura ambiente y finalmente se agitó por 2 horas en un baño de
hielo. El precipitado se filtró con succión y la torta de filtro
prensa se lavó con tres porciones de 15 ml, un total de 45 ml de
tetrahidrofurano frío (-20ºC) y se secó hasta peso constante (50ºC,
10 mbar, 17 horas) para proporcionar 10,65 g (87%) de
5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidindionato
de sodio como cristales blancos con un p.f. de >250ºC.
Una solución de 10,45 g de
4-bromovalerato de metilo (50 mmol) en 50 ml de éter
metílico de ter-butilo se trató con 14,5 ml de
piridina (180 mmol), 623 mg de
4-dimetilaminopiridina (5 mmol) y 17,0 ml de
anhídrido acético (180 mmol) por 1,5 horas a temperatura ambiente.
La suspensión resultante se filtró a través de celite, se evaporó
hasta sequedad y se destiló a 0,8 mbar/110ºC, para dar 7,1 g de un
aceite incoloro, que consistió de
3-acetoxi-4-bromo-2-butenoato
de metilo con más de 70% de pureza como una mezcla E/Z.
Una solución de 5,0 g de
3-acetoxi-4-bromo-2-butenoato
de metilo (19,9 mmol) en 40 ml de tolueno se trató con 3,69 g de
enzamida (29,9 mmol) en un baño de aceite a 120ºC. Los materiales de
baja ebullición formados fueron destilados continuamente durante 17
horas. La solución parda se trató con 40 ml de metanol y 1 g de
carbón mineral durante 2 horas, luego se filtró y se evaporó hasta
sequedad para dar 6 g de un aceite pardo, el cual contenía 33% de
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)acetato
de metilo de acuerdo al análisis de cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC), que corresponde a 43% de rendimiento químico.
Una solución de 335 mg de
4-[2-(benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
(1 mmol) y 110 mg de Trioxano (3,6 mmol) en 15 ml de diclorometano
se trató con 2 ml de HCl al 37% y se saturó por 10 minutos con gas
HCl y se hizo reaccionar a 2ºC por 23 horas. La mezcla resultante se
extrajo con una solución de carbonato de sodio al 10% y agua y se
evaporó hasta sequedad. La digestión con éter metílico de
ter-butilo a temperatura ambiente dejó un residuo
café claro (0,11 g) consistente de
4-[2-(7-clorometil-benzo[b]
tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
con un p.f. de 144-145ºC.
Claims (28)
1. Un proceso para la preparación de los
compuestos de la fórmula I
que comprende la bromometilación o
clorometilación de un compuesto de la fórmula
II
para obtener un compuesto de la
fórmula
III
y la reacción subsiguiente con un
compuesto de la fórmula
IV
para producir los compuestos de la
fórmula
I,
en donde R^{1} representa arilo o heteroarilo y
X representa cloro o bromo,
donde arilo representa un grupo de fenilo o
naftilo que puede estar opcionalmente mono- o
multi-sustituido por alquilo, halógeno, hidroxilo,
alcoxilo, ariloxilo o aril-alcoxilo y en donde
heteroarilo representa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que
contiene 1 ó 2 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre,
que puede estar, opcionalmente, mono- o multi- sustituido por
alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo o
aril-alcoxilo
2. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 1, cuyo proceso comprende una conversión de un
compuesto de la fórmula I a una sal de sodio.
3. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-2, caracterizado
porque dicha reacción de un compuesto de la fórmula III
con un compuesto de la fórmula
IV
comprende la formación de una sal
de di-litio de dicho compuesto de la fórmula IV, en
donde R^{1} representa arilo o heteroarilo y X representa cloro o
bromo,
donde arilo representa un grupo de fenilo o
naftilo que puede estar opcionalmente mono- o
multi-sustituido por alquilo, halógeno, hidroxilo,
alcoxilo, ariloxilo o aril-alcoxilo y en donde
heteroarilo representa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que
contiene 1 ó 2 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre,
que puede estar, opcionalmente, mono- o multi- sustituido por
alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo o
aril-alcoxilo.
4. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, caracterizado
porque un compuesto de la fórmula II es bromometilado.
5. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, caracterizado
porque la bromo-metilación de un compuesto de la
fórmula II se lleva a cabo en un solvente en presencia de HBr y
formaldehído.
6. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 5, caracterizado porque el solvente es cloruro
de metileno.
7. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 5-6, caracterizado
porque el formaldehído es proporcionado como trioxano.
8. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 5-7, caracterizado
porque el HBr es proporcionado como una solución acuosa.
9. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 5-8, caracterizado
porque la bromo-metilación de un compuesto de la
fórmula II se lleva a cabo a una temperatura entre -10 y +10ºC.
10. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-9, caracterizado
porque R^{1} representa fenilo.
11. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-9, caracterizado
porque R^{1} representa
tiofen-2-ilo.
12. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-11, en donde el compuesto de
la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se obtiene mediante reacción de un
compuesto de fórmula
V
con un compuesto de fórmula
IX,
bajo condiciones básicas, en donde
el compuesto de fórmula V se obtiene con un proceso que comprende
bromación de un compuesto de fórmula
VI,
condensación del compuesto
resultante con una amida R^{1}C(O)NH_{2} para
obtener un compuesto de fórmula
VII
reducción del compuesto de fórmula
VII y subsiguiente introducción de un grupo -SO_{2}R^{2} para
dar dichos compuestos de fórmula V, en
donde
R^{1} representa arilo o heteroarilo,
R^{2} representa alquilo
C_{1-7}, arilo o trifluorometilo, y
R^{3} representa alquilo
C_{1-7},
donde arilo representa un grupo de fenilo o
naftilo que puede estar opcionalmente mono- o multi- sustituido por
alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, o
aril-alcoxilo y en donde heteroarilo representa un
anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos
elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre, que puede estar
opcionalmente mono- o multi-sustituido por alquilo,
halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo o
aril-alcoxilo.
13. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-11, en donde el compuesto de
fórmula II
se obtiene mediante reacción de un
compuesto de fórmula
V
con un compuesto de la fórmula
IX,
bajo condiciones básicas, en donde
el compuesto de fórmula V se obtiene con un proceso que comprende
convertir un compuesto de fórmula
VI
en un compuesto de fórmula
VIII,
y bromación de un compuesto de
fórmula VIII para dar un compuesto de fórmula
X,
o, alternativamente que comprende
la bromación de un compuesto de fórmula VI y subsiguiente
transformación en un compuesto de fórmula
X
y condensación subsiguiente del compuesto de
fórmula X con una amida R^{1}C(O)NH_{2} para
obtener un compuesto de fórmula VII
reducción del compuesto de fórmula
VII y subsiguiente introducción de un grupo -SO_{2}R^{2} para
dar dichos compuestos de fórmula V, en
donde
R^{1} representa arilo o heteroarilo,
R^{2} representa alquilo
C_{1-7}, arilo o trifluorometilo, y
R^{3} representa alquilo
C_{1-7},
R^{4} representa alquilo
C_{1-7}, alquil-carbonilo
C_{1-7}, alcoxi-carbonilo
C_{1-7}, aril-carbonilo,
P(O)(OR^{5})_{2}, o
Si(R^{6})_{3},
cada R^{5} representa, independientemente,
alquilo C_{1-7} o arilo,
cada R^{6} representa, independientemente,
alquilo C_{1-7} o arilo,
donde arilo representa un grupo de fenilo o
naftilo que puede estar opcionalmente mono- o
multi-sustituido por alquilo, halógeno, hidroxilo,
alcoxilo, ariloxilo, o aril-alcoxilo y en donde
heteroarilo representa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que
contiene 1 ó 2 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre,
que puede estar opcionalmente mono- o
multi-sustituido por alquilo, halógeno, hidroxilo,
alcoxilo, ariloxilo o aril-alcoxilo.
14. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 13, caracterizado porque R^{4} representa
metilo.
15. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 12-14, caracterizado
porque R^{3} representa metilo o etilo.
16. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 12-15, caracterizado
porque R^{2} representa metilo, etilo, trifluorometilo o
4-metil-fenilo.
17. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 12-16, caracterizado
porque R^{2} representa metilo.
18. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 12-17, caracterizado
porque R^{1} representa fenilo.
19. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 12-17, caracterizado
porque R^{1} representa
tiofen-2-ilo.
20. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-12 y/o 15-19,
para la preparación de la
5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidindiona
o el
5-{4-[2(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidin-dionato
de sodio que comprende:
- a)
- la reacción de 3-oxovalerato de metilo con bromo para dar el 4-bromo-3-oxovalerato de metilo, o la reacción del 3-oxovalerato de etilo con bromo para dar el 4-bromo-3-oxovalerato de etilo,
- b)
- la reacción del 4-bromo-3-oxovalerato de metilo con benzamida para dar el 2-(5-metil-2-feni-4-oxazolil) acetato de metilo, o la reacción del 4-bromo-3-oxovalerato de etilo con benzamida para dar el 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)acetato de etilo,
- c)
- la conversión del 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil) acetato de metilo a 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol, o la conversión de 2-(5-metil-2-fenil-4-oxa-zolil)acetato de etilo a 2-(5-metil-2-fenil-4-oxa-zolil)etanol,
- d)
- la reacción del 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol con cloruro de metansulfonilo para dar el éster metansulfonílico del 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol,
- e)
- la reacción del éster metansulfonílico del 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol con el 4-hidroxibenzotiofeno para dar el 4-[2-(benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol,
- f)
- la reacción del 4-[2-(benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol con formaldehído y HBr para dar el 4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol,
- g)
- la reacción del 4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol con 2,4-tiazoli-dindiona para dar la 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidin-diona,
- h)
- la conversión opcional de la 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tia-zolidindiona a 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidindionato de sodio.
21. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-11 y/o 13-19,
para la preparación de la
5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidindiona
o el 5-{4-[2-(5
metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidin-dionato
de sodio que comprende:
- a)
- la reacción del 3-oxovalerato de metilo con ortoformiato de metilo para dar el (E)-3-metoxi-2-pentenoato de metilo,
- b)
- la conversión del (E)-3-metoxi-2-pentenoato de metilo a (E)-4-bromo-3-metoxi-pent-2-enoato de metilo,
- c)
- la reacción del (E)-4-bromo-3-metoxi-pent-2-enoato de metilo con benzamida para dar el 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)acetato de metilo,
- d)
- la conversión del 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil) acetato de metilo a 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol,
- e)
- la reacción del 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol con cloruro de metansulfonilo para dar el éster metansulfonílico del 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etanol,
- f)
- la reacción del éster metansulfonílico del 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol con 4-hidroxibenzotiofeno para dar el 4-[2-(benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol,
- g)
- la reacción del 4-[2-(benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol con formaldehído y HBr para dar el 4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol,
- h)
- la reacción del 4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol con 2,4-tiazo-lidina para dar la 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidin-diona,
- i)
- la conversión opcional de la 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidindiona al 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]benzo[b]tiofen-7-ilmetil}2,4-tiazolidindionato de sodio.
22. El uso de un proceso de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para la
preparación de la
5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-2,4-tiazolidindiona.
23. El uso de un proceso de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para la
preparación de la sal de sodio de la
5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}-2,4-tiazolidindiona.
24. Los compuestos de la fórmula III
en donde R^{1} representa arilo o
heteroarilo y X representa cloro o bromo, donde arilo representa un
grupo de fenilo o naftilo que puede estar opcionalmente mono- o
multi-sustituido por alquilo, halógeno, hidroxilo,
alcoxilo, ariloxilo, o aril-alcoxilo y en donde
heteroarilo representa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que
contiene 1 ó 2 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre,
que puede estar opcionalmente mono- o
multi-sustituido por alquilo, halógeno, hidroxilo,
alcoxilo, ariloxilo o
aril-alcoxilo.
25. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 24, caracterizados porque X representa
bromo.
26. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 24 a 25, caracterizados porque R^{1}
representa fenilo.
27. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 24 a 26, caracterizados porque R^{1}
representa tiofen-2-ilo.
28. Los compuestos de la fórmula X
Y representa cloro o bromo,
R^{3} y R^{4} tienen los significados dados
en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15.
con la condición de que R^{4} no puede ser
metilo si Y es bromo y/o R^{3} es metilo.
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