DE60111634T2

DE60111634T2 - Verfahren zur herstellung von thiazolidinedion-derivaten und zwischenprodukte

Info

Publication number: DE60111634T2
Application number: DE60111634T
Authority: DE
Inventors: Michelangelo Scalone
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-04-14
Filing date: 2001-04-04
Publication date: 2006-05-18
Anticipated expiration: 2021-04-05
Also published as: ATE298336T1; US6531609B2; EP1282619A1; US6620941B2; ES2243493T3; CN1422267A; MXPA02010022A; KR20020087136A; WO2001079202A1; DK1282619T3; JO2240B1; AU2001258306A1; CA2402374A1; US20040024222A1; US20010049445A1; CN1231482C; DE60111634D1; KR100519132B1; EP1282619B1; US20030092916A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionderivaten, insbesondere die Herstellung von 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}2,4-thiazolidindion und dessen Salze. 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}2,4-thiazolidindion und dessen Salze sind pharmazeutische Wirkstoffe. Diese Verbindungen sind auf dem Fachgebiet bekannt und werden beispielsweise in der Internationalen Patent-Anmeldung WO 94/27995 beschrieben. Sie sind besonders für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und II verwendbar.
Verfahren zur Herstellung von 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}2,4-thiazolidindion wurden in WO 94/27995 und WO 98/42704 beschrieben. Jedoch schließen diese Verfahren eine Vielzahl von einzelnen Reaktionsschritten ein. Weiterhin zeigen auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren eine geringe Ausbeute, was sie für die kommerzielle Produktion von 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}2,4-thiazolidindion im großen Maßstab ungeeignet macht. Andere Hintergrundinformation kann beispielsweise gefunden werden in: Taylor, J.D. et al., „A new method for the preparation of 5-alkyl- and 5,5-dialkyl-1,3-thiazolidine-2,4-diones through dianion intermediates", Synthesis, 1971, pages 310–311; Zask, A. et al., „Synthesis and Antihyperglycemic Activity of novel 5-(Naphthalensulfonyl)-2,4-thiazolidinediones", J. Med. Chem., Band 33, Nr. 5, 1990, Seiten 1418–1423; L.A. Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", Band 5, L–M, 1995; WO 96/00202; DE 1241428 B ; DE 2130296 A ; EP 177353 A ; Malamas, M.S. et al.: "New Azolidinediones as Inhibitors of Protein Tyrosine Phosphatases 1B with Antihyperglycemic Properties", J. Med. Chem., Band 43, Nr. 5, 2000, Seiten 995–1010; WO 98/42691.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}2,4-thiazolidindion mit weniger Verfahrensschritten unter moderaten Bedingungen mit einer außergewöhnlichen Ausbeute hergestellt werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
umfassend Brommethylierung oder Chlormethylierung einer Verbindung der Formel II
zur Gewinnung einer Verbindung der Formel III
und anschließende Reaktion mit einer Verbindung der Formel IV
zur Gewinnung der Verbindungen der Formel I,
worin R¹ Aryl oder Heteroaryl wiedergibt und X Cl oder Br wiedergibt.
Dieses Verfahren liefert eine wirksame Vorgehensweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Verglichen mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren zeigt das erfindungsgemäße Verfahren eine höhere Ausbeute sowie eine verminderte Anzahl an Reaktionsschritten. Weiterhin können rohe Zwischenprodukte, meist in anschließenden Reaktionsschritten, ohne den Bedarf irgendwelcher weiterer Reinigungsschritte, verwendet werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeuten die Begriffe "Chlormethylierung" und "Brommethylierung" die Einführung einer Gruppe CH₂Cl bzw. CH₂Br.
Der Begriff "Mesylierung" bedeutet die Einführung einer Methansulfonylgruppe, die beispielsweise durch eine Reaktion mit Methansulfonylchlorid ausgeführt werden kann.
Der Begriff "Tosylierung" bedeutet die Einführung einer Toluolsulfonylgruppe, die beispielsweise durch eine Reaktion mit Toluolsulfonylchlorid ausgeführt werden kann.
In dieser Beschreibung bedeutet der Begriff "nieder" eine Gruppe, die aus einem bis sieben, vorzugsweise einem bis vier Kohlenstoffatom(en) besteht.
Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf einen verzweigten oder geradkettigen, einwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis zwanzig Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit einem bis sechzehn Kohlenstoffatomen.
Der Begriff "Niederalkyl" bezieht sich auf einen verzweigten oder geradkettigen, einwertigen Alkylrest mit einem bis sieben Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem bis vier Kohlenstoffatomen. Dieser Begriff wird weiterhin beispielhaft durch solche Reste, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, i-Butyl, n-Butyl, t-Butyl und dergleichen, angeführt, wobei Methyl und Ethyl bevorzugt sind.
Der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe Alkyl-O-, der Begriff "Niederalkoxy" bezieht sich auf die Gruppe Nieder-alkyl-O-.
Der Begriff "Aryl" bezieht sich auf die Phenyl- oder Naphthylgruppe, die gegebenenfalls mit Substituenten, wie beispielsweise Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy oder Aryl-alkoxy, ein- oder mehrfach substituiert sein kann.
Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1 oder 2 Atome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann, wie Furyl, Pyridyl, 1,2-, 1,3- und 1,4-Diazinyl, Thiophenyl, Isoxazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Eine Heteroarylgruppe kann ein wie vorstehend in Verbindung mit dem Begriff „Aryl" beschriebenes Substitutionsmuster aufweisen.
Der Begriff "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise auf Chlor und Brom und bevorzugter auf Brom.
Im Einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
umfassend Brommethylierung oder Chlormethylierung einer Verbindung der Formel II
zur Gewinnung einer Verbindung der Formel III
und anschließende Reaktion mit einer Verbindung der Formel
zur Gewinnung der Verbindungen der Formel I,
worin R¹ Aryl oder Heteroaryl wiedergibt und X Cl oder Br wiedergibt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel II brommethyliert. In einer bevorzugteren Ausführungsform wird die Brommethylierung in einem Lösungsmittel in Gegenwart von HBr und Formaldehyd ausgeführt.
Lösungsmittel für die vorstehende Reaktion sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise CH₂Cl₂, Ester, beispielsweise Essigsäureethylester, Ether, beispielsweise Dioxan, und Gemische davon. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist CH₂Cl₂.
Formaldehyd kann als Formalinlösung, Trioxan oder Paraformaldehyd bereitgestellt werden.
Vorzugsweise wird Formaldehyd als Trioxan in der Brommethylierung bereitgestellt.
HBr kann als Gas oder als wässrige Lösung bereitgestellt werden. Wässrige Lösungen sind kommerziell erhältlich, beispielsweise bei Konzentrationen von 48% oder 62%. Die Brommethylierung kann beispielsweise mit wässriger HBr bei einer Konzentration zwischen 30% und 695 ausgeführt werden. Eine wässrige Lösung mit einer HBr-Konzentration im Bereich zwischen 45% und 62% ist bevorzugt.
Die Brommethylierung kann in einem breiten Temperaturbereich, beispielsweise –20 bis +40°C, ausgeführt werden. Vorzugsweise wird die Brommethylierung bei einer Temperatur zwischen –10 und +10°C ausgeführt.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV umfasst gewöhnlich die Bildung eines Salzes einer Verbindung der Formel IV, beispielsweise eines Dinatriumsalzes, eines Dikaliumsalzes oder eines Dilithiumsalzes. Ein Dikaliumsalz einer Verbindung der Formel IV kann durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit Kaliumamid in flüssigem Ammoniak oder mit Kalium-tert-butoxid in THF. Verfahren zur Herstellung eines Dinatriumsalzes einer Verbindung der Formel IV sind auch auf dem Fachgebiet bekannt, beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak oder mit Natrium-tert-butoxid in THF.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft ein wie vorstehend beschriebenes Verfahren, worin die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV die Bildung eines Dilithiumsalzes einer Verbindung der Formel IV umfasst. Das Dilithiumsalz kann beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV mit Lithiumdiisopropylamid in THF erhalten werden.
Vorzugsweise gibt R¹ Phenyl wieder. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform gibt R¹ Thiophen-2-yl wieder.
Falls erwünscht, können Verbindungen der Formel I zu einem entsprechenden Salz, vorzugsweise dem Natriumsalz, umgewandelt werden. Eine solche Umwandlung kann unter basischen Bedingungen, vorzugsweise mit NaOH in THF, ausgeführt werden. Eine Ausführungsform des vorstehend beschriebenen Verfahrens umfasst die Umwandlung einer Verbindung der Formel I zu dem entsprechenden Natriumsalz.
Schema 1 fasst eine mögliche Ausführungsform des vorstehend beschriebenen Verfahrens und die Reaktionsbedingungen für die einzelnen Reaktionsschritte zusammen.
Schema 1
Die Reaktionsbedingungen für die vorstehende Reaktion können zu einem bestimmten Ausmaß variieren. Die Vorgehensweisen zum Ausführen der vorstehend beschriebenen Reaktionen und Verfahren sind auf dem Fachgebiet bekannt oder können in Analogie aus den Beispielen geschlussfolgert werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren für die Herstellung von Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Folglich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel V
umfassend Bromierung, vorzugsweise in γ-Position, einer Verbindung der Formel VI,
Kondensieren der erhaltenen Verbindung mit einem Amid R¹C(O)NH₂, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel VII,
Reduktion der Verbindung der Formel VII und anschließende Einführung einer Gruppe -SO₂R², unter Gewinnung der Verbindungen der Formel V, worin
R¹ Aryl oder Heteroaryl wiedergibt,
R² Niederalkyl, Aryl oder Trifluormethyl wiedergibt und
R³ Niederalkyl wiedergibt.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
umfassend Umwandeln einer Verbindung der Formel VI
zu einer Verbindung der Formel VIII,
und Bromierung, vorzugsweise in γ-Position, einer Verbindung der Formel VIII, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel X,
oder alternativ umfassend Bromierung, vorzugsweise in γ-Position, einer Verbindung der Formel VI, und anschließende Umwandlung zu einer Verbindung der Formel X,
und anschließende Kondensation der Verbindung der Formel X mit einem Amid R¹C(O)NH₂, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel VII,
Reduktion der Verbindung der Formel VII und anschließende Einführung einer Gruppe -SO₂R², unter Gewinnung der Verbindung der Formel V, worin
R¹ Aryl oder Heteroaryl wiedergibt,
R² Niederalkyl, Aryl oder Trifluormethyl wiedergibt und
R³ Niederalkyl wiedergibt.
R⁴ Niederalkyl, Niederalkylcarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, P(O) (OR⁵)₂ oder Si (R⁶)₃ wiedergibt,
jedes R⁵ unabhängig Niederalkyl oder -aryl wiedergibt,
jedes R⁶ unabhängig Niederalkyl oder -aryl wiedergibt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verfahren, worin R⁴ Methyl, Ethyl, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Diethylphosphat, Trimethylsilyl, Triethylsilyl oder Triphenylsilyl wiedergibt, wobei Methyl bevorzugt ist. Wenn R⁴ P(O) (OR⁵)₂ oder Si (R⁶)₃ wiedergibt, können die einzelnen Substituenten R⁵ bzw. R⁶ verschieden sein, wie in Ethylmethylphosphat oder wie in Dimethylethylsilyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung wie vorstehend beschriebene Verfahren, worin R² Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder 4-Methylphenyl darstellt, wobei Methyl bevorzugter ist. Vorzugsweise bedeutet R³ Methyl oder Ethyl. Vorzugsweise gibt R¹ Phenyl wieder und in einer anderen bevorzugten Ausführungsform gibt R¹ Thiophen-2-yl wieder.
Die Einführung einer Gruppe -SO₂R² kann beispielsweise eine Mesylierung oder eine Tosylierung sein.
Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel VIII aus Verbindungen der Formel VI sind auf dem Fachgebiet bekannt, beispielsweise Umsetzen einer Verbindung der Formel VI mit einem geeigneten Ameisensäureorthoester, wie in den Beispielen oder durch analoge Verfahren beschrieben.
Wenn R⁴ Nieder-alkyl-carbonyl, Nieder-alkoxy-carbonyl, Aryl-carbonyl, P(O)(OR⁵)₂ oder Si(R⁶)₃ wiedergibt, kann es zweckmäßiger sein, zuerst die Bromierung, vorzugsweise in γ-Position, einer Verbindung der Formel VI, auszuführen und dann die Gruppe R⁴ einzuführen, vor der anschließenden Kondensation mit einem Amid R¹C(O)NH₂. Verfahren zum Ausführen solcher Reaktionen werden in den Beispielen beschrieben oder können in Analogie zu den Beispielen geschlussfolgert werden. Weiterhin können bromierte Verbindungen der Formel VI beispielsweise umgesetzt werden mit:

– geeigneten Chlorameisensäureestern,
– geeigneten Phosphorsäureesterchloriden,
– geeigneten Silylchloriden, um die gewünschte Gruppe R⁴ einzuführen.

Die Bromierung einer Verbindung der Formel VI kann durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren ausgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VI mit Brom, in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, in Dichlormethan.
Die Bromierung einer Verbindung der Formel VIII kann durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren ausgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VIII mit N-Brom-succinimid, in Gegenwart von 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril) in Tetrachlorkohlenstoff.
Die Kondensation von bromierten Verbindungen der Formel VI oder VIII mit einem Amid R¹C(O)NH₂ kann durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, beispielsweise durch Verfahren, beschrieben in den Beispielen, oder durch analoge Verfahren ausgeführt werden.
Schema 2 fasst eine mögliche Ausführungsform der vorstehend beschriebenen Verfahren und die Reaktionsbedingungen für die einzelnen Reaktionsschritte zusammen.
Schema 2
Die Reaktionsbedingungen für die vorstehende Reaktion können zu einem bestimmten Ausmaß variieren. Die Vorgehensweisen zum Ausführen der vorstehend beschriebenen Reaktionen und Verfahren sind auf dem Fachgebiet bekannt oder können in Analogie aus den Beispielen geschlussfolgert werden.
Verbindungen der Formel II können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren erhalten werden, wie beispielsweise in WO 94/27995 beschrieben. Eine Möglichkeit zur Gewinnung von Verbindungen der Formel II erfolgt durch Umsetzen von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel IX
unter basischen Bedingungen. Die Reaktion kann in Lösungsmitteln, wie DMF oder THF, mit beispielsweise Natriumcar bonat, Kaliumcarbonat, Natrium-t-butylat oder Kalium-t-butylat, oder durch die Phasentransferverfahren ausgeführt werden. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IX sind auf dem Fachgebiet bekannt, beispielsweise von Iwasaki et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 1922.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst ein Verfahren nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}2,4-thiazolidindion oder Natrium-5-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}2,4-thiazolidindionat, umfassend

a) Umsetzen von 3-Oxovaleriansäuremethylester mit Brom, zur Gewinnung von 4-Brom-3-oxovaleriansäuremethylester, oder Umsetzen von 3-Oxovaleriansäureethylester mit Brom, zur Gewinnung von 4-Brom-3-oxovalerian-säureethylester,
b) Umsetzen von 4-Brom-3-oxovaleriansäuremethylester mit Benzamid, zur Gewinnung von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)essigsäuremethylester, oder Umsetzen von 4-Brom-3-oxovaleriansäureethylester mit Benzamid, zur Gewinnung von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)essigsäureethylester,
c) Umwandeln von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)essigsäuremethylester zu 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol, oder Umwandeln von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)essigsäureethylester zu 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol,
d) Umsetzen von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol mit Methansulfonylchlorid, zur Gewinnung von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanolmethansulfonylester,
e) Umsetzen von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanolmethansulfonylester mit 4-Hydroxybenzothiophen, zur Gewinnung von 4-[2-(Benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl)-5-methyl-2-phenyl-oxazol,
f) Umsetzen von 4-[2-(Benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol mit Formaldehyd und HBr, zur Gewin nung von 4-[2-(7-Brommethyl-benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol,
g) Umsetzen von 4-[2-(7-Brommethyl-benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol mit 2,4-Thiazolidindion, zur Gewinnung von 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-2,4-thiazolidindion,
h) gegebenenfalls Umwandeln von 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-2,4-thiazolidindion zu Natrium-5-{4-[2-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-2,4-thiazolidindionat.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst ein Verfahren nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}2,4-thiazolidindion oder Natrium-5-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}2,4-thiazolidindionat, umfassend

a) Umsetzen von 3-Oxovaleriansäuremethylester mit Orthoameisensäuremethylester, unter Gewinnung von (E)-3-Methoxy-2-pentensäuremethylester,
b) Umwandeln von (E)-3-Methoxy-2-pentensäuremethylester zu (E)-4-Brom-3-methoxy-pent-2-ensäuremethylester,
c) Umsetzen von (E)-4-Brom-3-methoxy-pent-2-ensäuremethylester mit Benzamid, unter Gewinnung von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)essigsäuremethylester,
d) Umwandeln von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)essigsäuremethylester zu 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol,
e) Umsetzen von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol mit Methansulfonylchlorid, unter Gewinnung von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanolmethansulfonylester,
f) Umsetzen von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanolmethansulfonylester mit 4-Hydroxybenzothiophen, unter Gewinnung von 4-[2-(Benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol,
g) Umsetzen von 4-[2-(Benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol mit Formaldehyd und HBr, unter Gewinnung von 4-[2-(7-Brommethyl-benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol,
h) Umsetzen von 4-[2-(7-Brommethyl-benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol mit 2,4-Thiazolidindion, unter Gewinnung von 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}2,4-thiazolidindion,
i) gegebenenfalls Umwandeln von 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}2,4-thiazolidindion zu Natrium-5-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}2,4-thiazolidindionat.

Die Erfindung umfasst weiterhin die Verwendung von einem der vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}2,4-thiazolidindion und 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}2,4-thiazolidindion-Na-Salz.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel III
worin R¹ Aryl oder Heteroaryl wiedergibt und X Cl oder Br wiedergibt. Verbindungen der Formel III, worin X Br wiedergibt, sind bevorzugt. Verbindungen der Formel III, worin R¹ Phenyl wiedergibt oder worin R¹ Thiophen-2-yl wiedergibt, sind auch bevorzugt. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III sind an sich bekannt oder können aus den vorstehend beschriebenen Verfahren oder aus den Beispielen geschlussfolgert werden.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel X
worin
Y Cl oder Br wiedergibt,
R³ und R⁴ die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit der Maßgabe, dass R⁴ nicht Methyl sein kann, wenn Y Br darstellt und/oder R³ Methyl darstellt.
Vorgehensweisen zur Herstellung von Verbindungen der Formel X sind an sich bekannt oder können aus den vorstehend beschriebenen Verfahren oder aus den Beispielen geschlussfolgert werden. Es ist beispielsweise möglich, einen Substituenten Y = Cl, in Analogie zu der Einführung von Y = Br, mit Hilfe einer Reaktion mit N-Chlor-succinimid einzuführen.
Die nachstehenden Beispiele sollen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung erläutern, sind jedoch nicht beabsichtigt, den Umfang der Erfindung zu begrenzen.
BEISPIELE
Beispiel 1
(E)-3-Methoxy-2-pentensäuremethylester
Ein 250-ml-Zweihals-Rundkolben wurde mit einem Magnetstabrührer, einem Thermometer und einem Argoneinlass ausgestattet. Zu einem Gemisch von 30,00 g 3-Oxovaleriansäuremethylester (0,225 Mol) und 125 ml Orthoameisensäuremethylester (121,1 g, 1,12 Mol) wurden unter Rühren 7,5 g Amberlist 15 gegeben. Die Reaktion war am Beginn leicht exotherm und die Temperatur erreichte 31°C. Eine Untersuchung mit Dräger-Testrohr wies die Entwicklung von Kohlenmonoxid aus. Die Suspension wurde 3 h bei RT gerührt und dann durch einen 500-ml-Vierhals-Birnenkolben, der mit einem Ölbad, einem Thermometer, einem Argoneinlass, einer 20-cm-Vigreux-Kolonne mit einem Destillationsaufsatz, einer Vakuumpumpe mit einer Vakuumsteuerung und einer Kühlfalle ausgestattet war, filtriert. Die flüchtigen Komponenten des Reaktionsgemisches wurden durch Destillation bei einer Destillentemperatur zwischen 37 und 48°C und einem Druck zwischen 250 und 40 mbar entfernt. Die Kopftemperatur erreichte maximal 30°C. Der Rückstand, 31,3 g (E)-3-Methoxy-2-pen-tensäuremethylester, als ein gelbes Öl, wurde ohne weitere Reinigung in dem nächsten Schritt verwendet (theoretische Menge 32,5 g, berechnet als Enolether).
Beispiel 2
rac-(E)-4-Brom-3-methoxy-pent-2-ensäuremethylester
Ein mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Kühler, einem Argoneinlass und einem Ölbad ausgestatteter 500-ml-Vierhals-Birnenkolben wurde unter Argon mit 31,2 g rohem (E)-3-Methoxy-2-pentensäuremethylester (ca. 0,217 Mol), 10,45 g N-Bromsuccinimid (58,7 mMol), 0,47 g 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril) (2,86 mMol) und 100 ml Tetrachlorkohlenstoff beschickt. Die erhaltene gelbe Suspension wurde 10 Minuten mit einem Ölbad von 80°C erhitzt, unter Gewinnung einer fast farblosen Suspension. Dann wurden drei weitere Portionen, bestehend jeweils aus 10,45 g NBS, 0,47 g AIBN und 35 ml Tetrachlorkohlenstoff, in insgesamt 31,35 g N-Bromsuccinimid (0,176 Mol), 1,41 g 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril) (8,59 mMol) und 105 ml Tetrachlorkohlenstoff, in Zeitintervallen von 5 Minuten bei der gleichen Temperatur zugegeben. 20 Minuten nach der letzten Zugabe der Reagenzien (Gesamtreaktionszeit war 45 Minuten) wurde das Ölbad entfernt und das Reaktionsgemisch unter Rühren mit einem Eisbad für ca. 30 Minuten gekühlt. Die Suspension wurde unter Saugen filtriert und der Filterkuchen wurde mit insgesamt 90 ml Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft (50°C, 10 mbar), unter Gewinnung von 49,7 g rohem rac-(E)-4-Brom-3-methoxy-pent-2-ensäuremethylester (theoretische Menge 48,4 g) als ein oranges Öl. Dieses Material wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
Beispiel 3
2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)essigsäuremethylester
Ein mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Destillationskopf, einem Vakuumsteuerungsmittel, einem Argoneinlass und einem Ölbad ausgestatteter 200-ml-Vierhals-Kolben wurde mit 24,7 g rohem rac-(E)-4-Brom-3-methoxy-pent-2-ensäuremethylester (ca. 0,107 Mol), 19,91 g Benzamid (0,161 Mol) und 57 ml Toluol beschickt. Die orange Suspension wurde gerührt und mit einem Ölbad auf 120°C erhitzt. Bei einer Destillentemperatur von 111°C begannen die niedrig siedenden Komponenten, zu destillieren. Die Kopftemperatur erreichte 103°C nach ca. 1 Stunde und war nach 6 Stunden 65°C. Nach 9 Stunden wurde das Ölbad entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Toluol bei 60°C Badtemperatur und einem Druck zwischen 300 und 70 mbar entfernt. Nach Kühlen auf RT wurden 80 ml Methanol und 0,60 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugegeben und die braune Lösung unter Rückfluss (ca. 73°C) für 2 h gerührt. Anschließend wurden 2,5 g Aktivkohle und 50 ml Methanol zugegeben, das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, durch Saugen durch Dicalcit-Speedex filtriert und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft (50°C, 8 mbar, 30 min). Der orange, halbfeste Rückstand wurde unter Argon mit 250 ml Toluol und 55 ml gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die erhaltene Suspension wurde in einem Eisbad für 0,5 h gerührt, das ausgefällte Benzamid wurde unter Saugen abfiltriert und der Filterkuchen wurde dreimal mit 50 ml-Portionen von insgesamt 150 ml eiskaltem Toluol und mit etwas Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen (pH = 8) wurden in einem Scheidetrichter mit 80 ml Toluol extrahiert. Anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen zweimal mit 50 ml, insgesamt 100 ml, desionisiertem Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und am Rotationsverdampfer eingedampft (50°C, 10 mbar, 1 h), unter Gewinnung von 21,8 g rohem 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)essigsäuremethylester (theoretische Menge 24,7 g) als ein rotbraunes Öl, das ohne weitere Reinigung in anschließenden Schritten verwendet werden kann.
Beispiel 4
4-Brom-3-oxovaleriansäuremethylester
Ein mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Argoneinlass, einem 50-ml-Tropftrichter und einem Rückflusskühler, verbunden mit einer Absorptionsfalle, enthaltend eine 1M NaOH-Lösung, ausgestatteter 200-ml-Vierhals-Rundkolben wurde durch drei Zyklen Vakuum (ca. 0,5 mbar)/Argon gespült und mit einer Lösung von 33,20 g 3-Oxovaleriansäuremethylester (0,250 Mol) und 0,167 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 45 ml Dichlormethan beschickt. Eine Lösung von 13,5 ml Brom (41,8 g, 0,262 Mol) in 25 ml Dichlormethan wurde tropfenweise innerhalb 30 Minuten bei 20–25°C zugegeben. Die Reaktion war am Beginn leicht exotherm und die Temperatur wurde unter gelegentlicher Verwendung eines Eisbades gesteuert. Bromwasserstoff, der während der Reaktion gebildet wurde, wurde in die NaOH-Falle durch leichten Argonstrom getragen. Die hellgelbe Lösung wurde auf 30–35°C erhitzt und bei dieser Temperatur 1,5 h gerührt. Der Überschuss an HBr, der noch in der Lösung gelöst war, wurde mittels Durchleiten von Argon für 2 Stunden dort hindurch ausgetrieben. Letztendliche Rotationsverdampfung zur Trockne der Lösung (50°C, 8 mbar, 1 h) lieferte 54,31 g rohen 4-Brom-3-oxovaleriansäuremethylester (theoretische Menge 52,26 g) als eine orange-braune Flüssigkeit, die ohne weitere Reinigung in dem nächsten Schritt verwendet wurde.
Beispiel 5
2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)essigsäuremethylester
Ein mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Claisen-Aufsatz mit einem Kühler und einer Vorlage, verbunden mit einer Kühlfalle, und einer Vakuumsteuerung ausgestatteter 500-ml-Vierhals-Kolben wurde mit 52,26 g rohem 4-Brom-3-oxovaleriansäuremethylester (ca. 0,250 Mol) und 46,5 g Benzamid beschickt. Ein Vakuum von 400 mbar wurde angewendet und die Suspension wurde 18 h bei 90°C gerührt. Nach ca. 3 h wurde die Suspension ein klares, oranges Öl. Nach Kühlen auf RT wurden 300 ml Methanol und 1,0 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugegeben und die braune Lösung wurde unter Rückfluss (ca. 73 °C) für 1 h gerührt. Nach dieser Zeit wurden 50 ml Methanol abdestilliert, 50 ml Methanol wurden zugegeben und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen und Rotationsverdampfung (50°C, 8 mbar, 30 min) wurde der Rückstand mit Argon mit 150 ml Toluol und 125 ml gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die erhaltene Suspension wurde in einem Eisbad für 1 h gerührt, das ausgefällte Benzamid wurde unter Saugen abfiltriert und der Filterkuchen wurde zweimal mit einer kleinen Menge eiskaltem Toluol und Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden in einem Scheidetrichter mit 100 ml Toluol extrahiert. Anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen zweimal mit 30 ml, insgesamt 60 ml, desionisiertem Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und rotationsverdampft (50°C, 8 mbar, 1 h), unter Gewinnung von 49,22 g rohem 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)essigsäuremethylester (theoretische Menge 57,81 g) als ein gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
Beispiel 6
2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol
Ein mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Argoneinlass ausgestatteter 750ml-Vierhals-Kolben, gekühlt mit einem CO₂/Acetonbad, wurde mit einer Lösung von 49,15 g rohem 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)essigsäuremethylester (ca. 0,16 Mol) und 90 ml Toluol beschickt und gerührt. 400 ml Diisobutylaluminiumhydrid 1,2M in Toluol wurden unter Argon bei ca. –20 bis –25°C innerhalb 60 min zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten wurde eine Lösung von 191 g Zitronensäuremonohydrat in 400 ml desionisiertem Wasser unter Kühlen innerhalb 30 Minuten zugegeben, sodass die Temperatur 5–10°C nicht überschritt. Die wässrige Phase des klaren Zweiphasen-Gemisches wurde mit 200 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 40 ml, insgesamt 80 ml, desionisiertem Wasser, zweimal mit 40 ml, insgesamt 80 ml, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Rotationsverdampfung (50°C, 8 mbar, 1 h) lieferte 38,5 g rohes 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol (theoretische Menge 32,4 g), das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 7
2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanolmethansulfonylester
Ein mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Argoneinlass ausgestatteter 750ml-Vierhals-Kolben wurde mit einer Lösung von 34,60 g rohem 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol (ca. 0,11 Mol) in 300 ml Essigsäureethylester und 28,6 ml Triethylamin (204 mMol) beschickt und gerührt. 12,7 ml Mesylchlorid wurden unter Argon über eine Spritze bei ca. 5°C innerhalb 10 min zugegeben. Die Temperatur wurde unter 10–15°C mit Hilfe eines Eisbades gehalten. Eine dicke Suspension bildete sich schnell. Nach Entfernung des Eisbades und weiterem Rühren für 30 min wurde die Suspension unter Saugen durch einen Frittenglasfilter (G3) filtriert und der Filterkuchen wurde dreimal mit 75 ml, insgesamt 225 ml, Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten organischen Filtrate wurden zweimal mit 80 ml, insgesamt 160 ml, desionisiertem Wasser und zweimal mit 80 ml, insgesamt 160 ml, Salzlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen (pH = 6) wurden mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft (45°C, 8 mbar, 1 h). Der orange feste Rückstand (45,67 g) wurde bei 77°C Badtemperatur mit 150 ml Ethanol gelöst, dann wurde das Bad entfernt und die Kristallisation begann spontan innerhalb einiger Minuten. Die dicke, kristalline Masse wurde 1 h bei RT gerührt, im Gefrierschrank (–20°C) für 60 h gehalten und schließlich unter Saugen filtriert. Der Filterkuchen wurde zweimal mit 75 ml, insgesamt 150 ml, Ethanol (gekühlt auf –20°C) gewaschen und am Rotationsverdampfer (50°C, 10 mbar, 1 h) zu einem Konstantgewicht getrocknet, unter Bereitstellung von 29,65 g 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanolmethansulfonylester als hellbeige Kristalle mit einem Fp. von 87–88°C. Rotationsverdampfung der Mutterlaugen und Trocknen wie vorstehend hinterließ 15,55 g eines rotbraunen Rückstands, der ca. 2,0 g 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanolmethansulfonylester enthielt. Die Gesamtausbeute bezüglich der Ausgangsmenge von 4-Brom-3-oxovaleriansäuremethylester war 41%.
Beispiel 8
Synthese von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanolmethansulfonylester, ausgehend von 3-Oxovaleriansäureethylester
Die Synthese wurde in einer analogen Weise, wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben, ausgeführt. Bromierung von 36,41 g (0,250 Mol) 3-Oxovaleriansäureethylester lieferte 57,28 g rohen 4-Brom-3-oxovaleriansäureethylester, der mit Benzamid kondensiert wurde. Der erhaltene rohe Ethylester 53,20 g (braunes Öl) wurde mit DIBAH reduziert, unter Gewinnung von 38,5 g 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol (braunes Öl). Mesylierung von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol lieferte nach Kristallisierung 29,78 g 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanolmethansulfonylester mit einem Fp. von 86–88°C. Eine zweite Fraktion von 1,7 g 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazo-lyl)ethanolmethansulfonylester wurde aus den Mutterlaugen erhalten. Die Gesamtausbeute an 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanolmethansulfonylester bezüglich des 3-Oxovaleriansäureethylesters war 44%.
Beispiel 9
4-[2-(Benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazol
218 g (1,45 Mol) 4-Hydroxy-benzothiophen und 511 g (1,82 Mol) 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanolmethansulfonylester wurden in 5,4 l DMF gelöst, gefolgt von der Zugabe von 555 g (4,02 Mol) Kaliumcarbonat (trocken). Das Reaktionsgemisch wurde 6 bis 8 Stunden bei 100 bis 105°C gerührt. Die erhaltene Suspension wurde auf 5°C gekühlt und 7 l Wasser wurden zugegeben. Die Suspension wurde bei 5°C für 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde unter Saugen filtriert und mit 550 ml DMF/Wasser (1:1) und 1,1 l Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde bei 0 bis 5°C in 1 l MEK (Methylethylketon) für 30 Minuten gerührt. Dann wurde der Niederschlag unter Saugen filtriert und bei 50°C getrocknet, unter Bereitstellung von 365 g (= 75%) 4-[2-(Benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol mit einem Fp. von 126°C/129–131°C.
Beispiel 10
4-[2-(7-Brommethyl-benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol
Ein mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem 50-ml-Tropftrichter, einem Argoneinlass, einem PT100-Temperatursensor und Thermostat ausgestatteter, ummantelter 500-ml-Vierhals-Reaktor wurde mit 33,54 g 4-[2-(Benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazol (0,100 Mol) und 400 ml Dichlormethan beschickt. Nach Kühlen der Lösung auf 0°C wurden 30,3 ml Bromwasserstoffsäure 62% (0,400 Mol) tropfenweise innerhalb 9 Minuten bei einer Temperatur von 0° – 4°C zugegeben. Zu dem gelben Zweiphasengemisch wurde eine Lösung von 3, 30 g Trioxan (0, 110 Mol) in 40 ml Dichlormethan bei 0 – 1°C zugegeben. Nach 3 h wurden 15,1 ml Bromwasserstoffsäure 62% (0,200 Mol) innerhalb 7 min bei 0 – 1°C zugegeben. Nach 4 h wurden weitere 15,1 ml Bromwasserstoffsäure 62% (0,200 Mol) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 0°C gerührt.
Nach insgesamt 24 h wurde die farblose Boden-HBr-Phase durch das Bodenventil entfernt und mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Zu den vereinigten organischen Phasen in dem Reaktor wurden 300 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung innerhalb 30 min bei ca. 0° gegeben. Das erhaltene Zweiphasengemisch wurde 5 min gerührt und die wässrige Phase wurde zweimal mit 100 ml, insgesamt 200 ml, Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄), am Rotationsverdampfer eingedampft (45°, 600 mbar) und kurz getrocknet (45°C, 20 mbar, 15 min). Der erhaltene hellbraune Rückstand wurde in 200 ml Aceton suspendiert und die Suspension 1 h unter Rückfluss, 1 h bei RT und 1 h in einem Eisbad, gerührt. Die Kristalle wurden unter Saugen abfiltriert, mit 50 ml kaltem (–20°C) Aceton gewaschen und zum Konstantgewicht bei 55°C und 10 mbar für 4 h getrocknet, unter Bereitstellung von 24,88 g 4-[2-(7-Brommethyl-benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol als weißliche Kristalle mit Fp. 143–144°C.
Beispiel 11
5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}2,4-thiazolidindion
Ein 1500-ml-Vierhals-Kolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Argoneinlass ausgestattet. Zu einer Lösung von 11,71 g 2,4-Thiazolidindion (0,100 Mol) in 600 ml Tetrahydrofuran wurden 100 ml Lithiumdiisopropylamid 2,0M in THF/Heptan/Ethylbenzol (0,200 Mol) tropfenweise innerhalb 30 min bei einer Temperatur zwischen –2° und 0°C gegeben. Die hellbraune Suspension wurde 10 min bei –2°C gerührt und dann wurde eine Lösung von 17,14 g 4-[2-(7-Brommethyl-benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol in 250 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei –20°C innerhalb 1 h 15 min zugegeben. Nach Rühren für 30 min wurden 160 ml desionisiertes Wasser zu der gelben Suspension innerhalb 12 min bei –20° – –4°C gegeben. Die erhaltene gelbe Emulsion wurde 70 min bei 2°C gerührt, zu einem Rotationsverdampfer mit Hilfe von insgesamt 75 ml Tetrahydrofuran und insgesamt 75 ml desionisiertem Wasser überführt. Der größte Teil der organischen Lösungsmittel wurde entfernt (45°C, 250 mbar) und der Rückstand (237 g trübe, wässrige Phase) wurde mit 200 ml tert-Butylmethylether behandelt. Die erhaltene gelbe, dicke Suspension wurde in einem Eisbad für 1 h gerührt, dann wurden 22 ml Salzsäure 25% (170 mMol) tropfenweise zugegeben und die erhaltene beige Suspension wurde 15 min in einem Eisbad gerührt und unter Saugen filtriert. Der Filterkuchen wurde dreimal mit 10 ml, insgesamt 30 ml, kaltem (2°C) desionisiertem Wasser, dreimal mit 10 ml, insgesamt 30 ml, t-Butylmethylether, gewaschen und zum Konstantgewicht (80°C, 0,15 mbar, 17 h) getrocknet, unter Bereitstellung von 15,97 g (85,9 %) 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}2,4-thiazolidindion als weißliche Kristalle mit einem Fp. von 195,5–197°C.
Beispiel 12
Natrium-5-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl}-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl-methyl}2,4-thiazolidindionat
Ein mit einem Magnetstabrührer, einem Kühler und einem Argoneinlass ausgestatteter 250-ml-Rundkolben wurde mit 11,61 g 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}2,4-thiazolidindion (25 mMol) und 175 ml Tetrahydrofuran beschickt und das Gemisch wurde unter Rückfluss (T_Bad 75°C) erhitzt. Zu der erhaltenen gelblichen, leicht trüben Lösung wurden innerhalb 2 min eine Lösung von 1,030 g Natriumhydroxid in 12 ml desionisiertem Wasser gegeben. Nach Entfernung des Ölbades wurde die erhaltene gelbliche Lösung auf Raumtemperatur mit Hilfe eines Wasserbades gekühlt und unter Saugen durch einen D4-Sinterglasfilter in einem mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Claisen-Destillationsaufsatz, einem Thermometer und einem Argoneinlass ausgestatteten Vierhalskolben filtriert. Der Kolben und der Fil ter wurden mit insgesamt 175 ml Tetrahydrofuran gewaschen und die erhaltene trübe Lösung wurde mit einem Ölbad (75°C) erhitzt, um das Tetrahydrofuran abzudestillieren. Während der gesamten Destillation (ca. 3 h) wurde ein langsamer Argonstrom durch die Apparatur geschickt. Die Suspension wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt, dann auf RT gekühlt und schließlich 2 h in einem Eisbad gerührt. Der Niederschlag wurde unter Saugen abfiltriert und der Filterkuchen wurde dreimal mit 15 ml, insgesamt 45 ml, kaltem (–20°C) Tetrahydrofuran gewaschen und zum Konstantgewicht (50°C, 10 mbar, 17 h) getrocknet, unter Bereitstellung von 10,65 g (87%) Natrium-5-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}2,4-thiazolidindionat als weiße Kristalle mit einem Fp. von >250°C.
Beispiel 13
3-Acetoxy-4-brom-2-butensäuremethylester
Eine Lösung von 10,45 g 4-Bromvaleriansäuremethylester (50 mMol) in 50 ml tert-Butylmethylether wurde mit 14,5 ml Pyridin (180 mMol), 623 mg 4-Dimethylaminopyridin (5 mMol) und 17,0 ml Acetanhydrid (180 mMol) 1,5 h bei Raumtemperatur behandelt. Die erhaltene Suspension wurde durch Celite filtriert, zur Trockne eingedampft und bei 0,8 mbar/110°C destilliert, unter Gewinnung von 7,1 g eines farblosen Öls, das aus 3-Acetoxy-4-Brom-2-butensäuremethylester mit mehr als 70%iger Reinheit als ein E/Z Gemisch bestand.
Beispiel 14
2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)essigsäuremethylester aus 3-Acetoxy-4-brom-2-butensäuremethylester
Eine Lösung von 5,0 g 3-Acetoxy-4-brom-2-butensäuremethylester (19,9 mMol) in 40 ml Toluol wurde mit 3,69 g Benzamid (29,9 mMol) in einem Ölbad bei 120°C behandelt. Die gebildeten, niedrig siedenden Stoffe wurden kontinuierlich innerhalb 17 h abdestilliert. Die braune Lösung wurde mit 40 ml Methanol und 1 g Aktivkohle innerhalb 2 h behandelt, dann filtriert und zur Trockne eingedampft, unter Gewinnung von 6,0 g eines braunen Öls, das 33% 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)essigsäuremethylester gemäß HPLC-Analyse enthielt, was 43% chemischer Ausbeute entspricht.
Beispiel 15
4-[2-(7-Chlormethyl-benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol
Eine Lösung von 335 mg 4-[2-(Benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol (1 mMol) und 110 mg Trioxan (3,6 mMol) in 15 ml Dichlormethan wurde mit 2 ml 37 %iger HCl-Lösung behandelt und 10 min mit HCl-Gas gesättigt und für 23 h bei 2°C umgesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 10%iger Natriumcarbonatlösung und Wasser extrahiert und zur Trockne eingedampft. Digerieren mit tert-Butylmethylether bei Raumtemperatur hinterließ einen hellbraunen Rückstand (0,11 g), der aus 4-[2-(7-Chlormethyl-benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl)-5-methyl-2-phenyl-oxazol mit einem Fp. von 144 – 145°C bestand.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
umfassend Brommethylierung oder Chlormethylierung einer Verbindung der Formel II
zur Gewinnung einer Verbindung der Formel III
und anschließende Reaktion mit einer Verbindung der Formel IV
zur Gewinnung der Verbindungen der Formel I, worin R¹ Aryl oder Heteroaryl wiedergibt und X Cl oder Br wiedergibt, wobei Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe wiedergibt, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy oder Arylalkoxy substituiert sein kann, und wobei Heteroaryl einen aromatischen 5- oder 6- gliedrigen Ring wiedergibt, der 1 oder 2 Atome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann, welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy oder Arylalkoxy substituiert sein kann.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren eine Umwandlung einer Verbindung der Formel I zu einem Natriumsalz umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 – 2, wobei die Reaktion einer Verbindung der Formel III
mit einer Verbindung der Formel IV
die Bildung eines Dilithiumsalzes der Verbindung der Formel IV umfasst, worin R¹ Aryl oder Heteroaryl wiedergibt und X Cl oder Br wiedergibt, wobei Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe wiedergibt, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy oder Arylalkoxy substituiert sein kann, und wobei Heteroaryl einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring wiedergibt, der 1 oder 2 Atome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann, welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy oder Arylalkoxy substituiert sein kann.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 – 3, wobei eine Verbindung der Formel II brommethyliert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 – 4, wobei die Brommethylierung einer Verbindung der Formel II in einem Lösungsmittel in Gegenwart von HBr und Formaldehyd ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Lösungsmittel CH₂Cl₂ ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 5 – 6, wobei Formaldehyd als Trioxan bereitgestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 5 – 7, wobei HBr als wässrige Lösung bereitgestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 5 – 8, wobei die Brommethylierung einer Verbindung der Formel II bei einer Temperatur zwischen –10 und +10°C ausgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 – 9, wobei R¹ Phenyl wiedergibt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 – 9, wobei R¹ Thiophen-2-yl wiedergibt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 – 11, wobei die Verbindung der Formel II
durch Reaktion einer Verbindung der Formel V
mit einer Verbindung der Formel IX
unter basischen Bedingungen erhalten wird, wobei die Verbindung der Formel V durch ein Verfahren erhalten wird, umfassend Bromierung einer Verbindung der Formel VI,
Kondensation der erhaltenen Verbindung mit einem Amid R¹C(O)NH₂, zur Gewinnung einer Verbindung der Formel VII,
Reduktion der Verbindung der Formel VII und anschließende Einführung einer Gruppe -SO₂R², zur Gewinnung der Verbindungen der Formel V, worin R¹ Aryl oder Heteroaryl wiedergibt, R² C_1-7-Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl wiedergibt und R³ C_1-7-Alkyl wiedergibt, wobei Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe wiedergibt, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy oder Arylalkoxy substituiert sein kann, und wobei Heteroaryl einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring wiedergibt, der 1 oder 2 Atome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann, welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy oder Arylalkoxy substituiert sein kann.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 – 11, wobei die Verbindung der Formel II
durch Reaktion einer Verbindung der Formel V
mit einer Verbindung der Formel IX
unter basischen Bedingungen erhalten wird, wobei die Verbindung der Formel V durch ein Verfahren erhalten wird, umfassend Umwandeln einer Verbindung der Formel VI
zu einer Verbindung der Formel VIII
und Bromierung einer Verbindung der Formel VIII, zur Gewinnung einer Verbindung der Formel X
oder alternativ umfassend Bromierung einer Verbindung der Formel VI und anschließende Überführung zu einer Verbindung der Formel X und anschließende Kondensation der Verbindung der Formel X mit einem Amid R¹C(O)NH₂, zur Gewinnung einer Verbindung der Formel VII,
Reduktion der Verbindung der Formel VII und anschließende Einführung einer Gruppe -SO₂R², zur Gewinnung der Verbindungen der Formel V, worin R¹ Aryl oder Heteroaryl wiedergibt, R² C_1-7-Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl wiedergibt und R³ C_1-7-Alkyl wiedergibt, R⁴ C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkyl-carbonyl, C_1-7-Alkoxy-carbonyl, Aryl-carbonyl, P(O) (OR⁵)₂ oder Si (R⁶)₃ wiedergibt, jedes R⁵ unabhängig C_1-7-Alkyl oder Aryl wiedergibt, jedes R⁶ unabhängig C_1-7-Alkyl oder Aryl wiedergibt, wobei Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe wiedergibt, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy oder Arylalkoxy substituiert sein kann, und wobei Heteroaryl einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring wiedergibt, der 1 oder 2 Atome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann, welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy oder Arylalkoxy substituiert sein kann.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei R⁴ Methyl wiedergibt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 12 – 14, wobei R³ Methyl oder Ethyl wiedergibt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 12 – 15, wobei R² Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder 4-Methyl-phenyl wiedergibt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 12 – 16, wobei R² Methyl wiedergibt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 12 – 17, wobei R¹ Phenyl wiedergibt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 12 – 17, wobei R¹ Thiophen-2-yl wiedergibt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 – 12 und/oder 15 – 19 zur Herstellung von 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-2,4-thiazolidindion oder Natrium-5-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-2,4-thiazolidindionat, umfassend a) Umsetzen von 3-Oxovaleriansäuremethylester mit Brom, zur Gewinnung von 4-Brom-3-oxovaleriansäuremethylester, oder Umsetzen von 3-Oxovaleriansäureethylester mit Brom, zur Gewinnung von 4-Brom-3-oxovaleriansäureethylester, b) Umsetzen von 4-Brom-3-oxovaleriansäuremethylester mit Benzamid, zur Gewinnung von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)essigsäuremethylester, oder Umsetzen von 4-Brom-3-oxovaleriansäureethylester mit Benzamid, zur Gewinnung von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)essigsäureethylester, c) Umwandeln von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)essigsäuremethylester zu 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol, oder Umwandeln von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)essigsäureethylester zu 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol, d) Umsetzen von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol mit Methansulfonylchlorid, zur Gewinnung von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanolmethansulfonylester, e) Umsetzen von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanolmethansulfonylester mit 4-Hydroxybenzothiophen, zur Gewinnung von 4-[2-(Benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol, f) Umsetzen von 4-[2-(Benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol mit Formaldehyd und HBr, zur Gewinnung von 4-[2-(7-Brommethyl-benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol, g) Umsetzen von 4-[2-(7-Brommethyl-benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol mit 2,4-Thiazolidin, zur Gewinnung von 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-2,4-thiazolidindion, h) gegebenenfalls Umwandeln von 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-2,4-thiazolidindion zu Natrium-5-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-2,4-thiazolidindionat.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 – 11 und/oder 13 – 19 zur Herstellung von 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-2,4-thiazolidindion oder Natrium-5-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-2,4-thiazolidindionat, umfassend a) Umsetzen von 3-Oxovaleriansäuremethylester mit Orthoameisensäuremethylester, zur Gewinnung von (E)-3-Methoxy-2-pentensäuremethylester, b) Umwandeln von (E)-3-Methoxy-2-pentensäuremethylester zu (E)-4-Brom-3-methoxy-pent-2-ensäuremethylester, c) Umsetzen von (E)-4-Brom-3-methoxy-pent-2-ensäuremethylester mit Benzamid, zur Gewinnung von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)essigsäuremethylester, d) Umwandeln von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)essigsäuremethylester zu 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol, e) Umsetzen von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol mit Methansulfonylchlorid, zur Gewinnung von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanolmethansulfonylester, f) Umsetzen von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanolmethansulfonylester mit 4-Hydroxybenzothiophen, zur Gewinnung von 4-[2-(Benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol, g) Umsetzen von 4-[2-(Benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol mit Formaldehyd und HBr, zur Gewinnung von 4-[2-(7-Brommethyl-benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol, h) Umsetzen von 4-[2-(7-Brommethyl-benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol mit 2,4-Thiazolidin, zur Gewinnung von 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-2,4-thiazolidindion, i) gegebenenfalls Umwandeln von 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-2,4-thiazolidindion zu Natrium-5-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-2,4-thiazolidindionat.
Verwendung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 – 21 für die Herstellung von 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-2,4-thiazolidindion.
Verwendung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 – 21 für die Herstellung von 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-2,4-thiazolidindion-Na-Salz.
Verbindungen der Formel III
worin R¹ Aryl oder Heteroaryl wiedergibt und X Cl oder Br wiedergibt, wobei Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe wiedergibt, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy oder Arylalkoxy substituiert sein kann, und wobei Heteroaryl einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring wiedergibt, der 1 oder 2 Atome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann, welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy oder Arylalkoxy substituiert sein kann.
Verbindungen nach Anspruch 24, worin X Br wiedergibt.
Verbindungen nach Anspruch 24 – 25, worin R¹ Phenyl wiedergibt.
Verbindungen nach Anspruch 24 – 26, worin R¹ Thiophen-2-yl wiedergibt.
Verbindungen der Formel X
worin Y Cl oder Br wiedergibt, R³ und R⁴ die in einem der Ansprüche 13 – 15 angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit der Maßgabe, dass R⁴ nicht Methyl sein darf, wenn Y Br darstellt und/oder R³ Methyl darstellt.