CN1816550B - 噻唑环取代的吲哚基衍生物以及其作为ppar调节剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R6、R7或R8之一是基团(II)，并且X、Y、R1到R13和n如说明书中所定义，以及所有对映异构体及其可药用盐和/或酯。本发明还涉及含有这样的化合物的药物组合物，它们的制备方法以及用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的用途。

Description

噻唑环取代的吲哚基衍生物以及其作为PPAR调节剂的用途
本发明涉及新型的式I吲哚基衍生物：
和对映异构体及其可药用盐和酯，其中
R1是氢或C1-7-烷基；
R2和R3彼此独立地为氢、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；
R4和R5彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；
R6、R7、R8和R9彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；
并且R6、R7和R8之一是
其中
X是N，并且Y是S；或者
X是S，并且Y是N；
R10是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基或氟代-C1-7-烷基；
R11是氢、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R12是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基或氟代-C1-7-烷基；
R13是芳基或杂芳基；且
n是1、2或3。
已经发现式I化合物可用作脂质调节剂和胰岛素敏化剂。特别地，式I化合物是PPAR活化剂。
此外，从2003年9月12日公布的国际专利申请WO 03/074051还已知有调节PPAR活性的化合物。此处具体描述具有下式的化合物：
过氧化物酶体增生剂活化的受体(PPARs)是核激素受体超家族的成员。PPARs是调节基因表达和控制多条代谢途径的配体-活化的转录因子。据描述有三种亚型，即PPARα、PPARδ(也已知为PPARβ)和PPARγ。PPARδ是普遍表达的。PPARα主要表达在肝、肾和心中。至少有两种主要的PPARγ同工型。PPARγ1在大多数组织中表达，是较长的同工型，而PPARγ2几乎只在脂肪组织中表达。PPARs调节多种生理响应，包括调节葡萄糖-和脂质体内稳态和代谢、能量平衡、细胞分化、炎症和心血管事件。
接近半数患有冠心病的患者的血浆HDL胆甾醇浓度低。HDL的防动脉粥样硬化功能(atheroprotective function)是在大约在25年前被首次强调的，并且刺激了影响HDL水平的基因和环境因子的探索。HDL的保护作用来自其在称作反相胆甾醇运输过程中所起的作用。HDL介导了从外周组织，包括动脉壁的动脉粥样硬化病灶的细胞中的清除胆甾醇。HDL然后将其胆甾醇传递给肝和甾醇代谢器官，用以转化成胆汁并排出。Framingham的研究数据显示，HDL-C水平是独立于LDL-C水平的冠心病风险的前兆。在HDL-C小于35mg/dl的20岁及20岁以上美国人中经过年龄调整过的估计发病率为16％(男性)和5.7％(女性)。目前通过各种制剂形式的烟酸治疗实现了HDL-C相当大的提高。但是，其相对大的副作用限制了该方法的治疗潜力。
在US的一千四百万确诊的II型糖尿病患者中，多达90％超重或者肥胖，并且高比例的II型糖尿病患者脂蛋白浓度异常。总胆甾醇＞240mg/dl的发病率在男性糖尿病患者中为37％，女性为44％。LDL-C＞160mg/dl时，各自的比率分别为31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl时分别为28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因为对胰岛素作用的响应被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在发展中国家有80-90％的糖尿病患者受其折磨。在T2D中，郎格罕氏胰岛持续产生胰岛素。但是，胰岛素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪组织，却对胰岛素刺激表现出极度的抗性。机体通过产生非生理性的高水平胰岛素持续进行补偿，但是由于胰腺胰岛素生产能力的耗尽和丧失，胰岛素水平在疾病的晚期最终降低。因此，T2D是和多种共发病(comorbidities)相关的心血管-代谢综合征，所述共发病包括胰岛素抗性、血脂异常、高血压、内皮功能紊乱和炎性动脉粥样硬化。
最早的血脂异常和糖尿病治疗通常包括低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和减轻体重。但是，顺从性可能是温和的，并且随着疾病的进展，多种代谢不足的治疗变得必需起来，所用药物例如，用于血脂异常的脂质调节剂，如statins和抑制素，以及用于胰岛素抗性的低血糖药，例如磺酰脲类或二甲双胍。最近提出了新的一类有希望的药物，该药物使患者对其自身的胰岛素重新敏感(胰岛素敏化剂)，从而使血液葡萄糖和甘油三酯水平恢复正常，在许多情况下，消除或减小对外源性胰岛素的需求。吡格列酮(ActosTM)和罗西格列酮(AvandiaTM)属于噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ-激动剂，并且在这类物质中首先在几个国家被批准用于NIDDM。但是，这些化合物，副作用大，包括少有但却严重的肝毒性(如使用曲格列酮时所见的)。它们还增加了患者的体重。因此，迫切需要更安全且副作用影响较低的新的更加有效的药物。最近的研究提供了以下证据：PPARs的促效将导致化合物具有提高的治疗潜力，即这种化合物将改善脂质分布，对HDL-C升高具有优于目前治疗的效果，并且对胰岛素水平的正常化有额外的积极效果(Oliver等；Proc Nat Acad Sci USA 2001；98：5306-11)。最近的观察还显出除了其已知的降低甘油三酯作用外，还对胰岛素敏化有独立的PPARα介导的效果(Guerre-Millo等；J Biol Chem 2000；275：16638-16642)。因此，选择性PPARδ激动剂或者具有附加PPARα活性的PPARδ激动剂可以在没有诸如在使用PPARγ激动剂时看到的体重增加的副作用情况下，显示优良的治疗效力。
本发明的新型化合物超越了本领域已知的化合物，因为其结合到并且选择性地活化PPARδ或者将PPARδ和PPARα同时且非常有效地共同活化，并且具有极大改善的药代动力学性质。因此，这些化合物在对PPARγ没有影响的情况下，结合了PPARδ和PPARα活化的抗血脂异常和抗升血糖(anti-glycemic)效果。因而，HDL胆甾醇增加，甘油三酯下降(＝改善的脂质分布)，并且血浆葡萄糖和胰岛素降低(＝胰岛素敏化)。另外，这种化合物还可以降低LDL胆甾醇、降低血压和抵消炎性动脉粥样硬化。此外，这种化合物还可以用于治疗诸如类风湿性关节炎、骨关节炎和牛皮癣的炎性疾病。由于PPARδ-选择性激动剂以及PPARδ和α共激动剂针对的是血脂异常和T2D疾病综合征合在一起的多个方面，据期这些化合物与本领域已知的化合物相比，具有提高的治疗潜力。
本发明的化合物还显示出比已知化合物改善的药理学性质。
除非另有说明，列出下列定义来举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
单独或和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。
单独或和其它基团组合的术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7个碳原子、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基团，以及此处具体示例的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“氟代-低级烷基”或“氟代-C1-7烷基”是指被氟单-或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的实例为，例如-CF3、-CH2CF3和-CH(CF3)2以及此处具体示例的基团。
术语“烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基。优选的是此处具体示例的低级烷氧基。
单独或组合的术语“低级链烯基”或“C2-7-链烯基”表示直链或支链烃残基，该烃残基包含烯键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子。链烯基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丁烯基。优选实例是2-丙烯基。
单独或组合的术语“低级炔基”或“C2-7-炔基”表示直链或支链烃残基，该烃残基包含三键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子。炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3到7个碳原子的饱和碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，该基团可以被以下基团任选单-或多取代，特别是单-或二取代：卤素、羟基、CN、CF3、NO2、NH2、N(H，低级烷基)、N(低级烷基)2、羧基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、芳基和/或芳氧基。优选的取代基是卤素、CF3、低级烷基和/或低级烷氧基。优选的是具体示例的芳基。
术语“杂芳基”是指可含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳香族5-或6-元环，例如呋喃基、吡啶基、1，2-，1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。术语“杂芳基”还指包含两个5-或6-元环的双环芳香族基团，其中一个或两个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，例如吲哚或喹啉，或者部分氢化的双环芳香族基团，例如二氢吲哚基。杂芳基可以具有如先前和术语“芳基”相关的描述中所述的取代模式。优选的杂芳基为，例如噻吩基和呋喃基，这些基团可以任选如上所述地被取代，取代基优选为卤素、CF3、低级烷基和/或低级烷氧基。
术语“保护基”是指例如酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基或亚胺-衍生物的基团，这些基团用于临时封闭官能团的反应性。公知的保护基为，例如可用于保护氨基的叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴基甲氧羰基或二苯亚甲基，或可用于保护羧基的低级烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯。
“异构体”是具有相同分子式但是特性或原子结合顺序或原子空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，而镜像不重叠的立体异构体称作“对映异构体”，或者有时称作光学异构体。结合四个不全同取代基的碳原子称作“手性中心”。
术语“可药用盐”包括式(I)化合物和可药用碱的盐，如碱金属盐，例如Na-和K-盐，碱土金属盐，例如Ca-和Mg-盐，以及铵或取代铵盐，例如三甲基铵盐。术语“可药用盐”同样涉及这样的盐。
还可以将式(I)化合物溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制造过程中实现，或者可以作为例如初始的无水式(I)化合物吸湿性的结果而发生(水合)。术语可药用盐也包括可药用溶剂化物。
术语“可药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中已经将羧基转化成酯。低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、吡咯烷子基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-低级烷基、低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯是合适的酯的实例。甲基、乙基、丙基、丁基和苄基酯是优选的酯。甲酯和乙酯是特别优选的。术语“可药用酯”还包括这样的式(I)化合物，其中已经用对活体无毒的无机或有机酸，如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，将羟基转化成相应的酯。
具体而言，本发明涉及式(I)化合物：
其中
R1是氢或C1-7-烷基；
R2和R3彼此独立地为氢、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；
R4和R5彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；
R6、R7、R8和R9彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；
并且R6、R7和R8之一是
其中
X是N，并且Y是S；或者
X是S，并且Y是N；
R10是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基或氟代-C1-7-烷基；
R11是氢、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R12是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基或氟代-C1-7-烷基；
R13是芳基或杂芳基；
n是1、2或3；和
所用对映异构体及其可药用盐和/或酯。
更具体而言，本发明涉及式I的化合物
Figure G2004800188566D00072
其中
R1是氢或C1-7-烷基；
R2和R3彼此独立地为氢、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；
R4和R5彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；
R6、R7、R8和R9彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；
并且R6、R7和R8之一是
其中
X是N，并且Y是S；或者
X是S，并且Y是N；
R10是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基或氟代-C1-7-烷基；
R11是氢、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R12是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基或氟代-C1-7-烷基；
R13是芳基或杂芳基；
n是1、2或3；和
所有对映异构体及其可药用盐和/或酯，
前提条件是不包括以下的式I化合物，其中
R7或R8之一是
Figure G2004800188566D00082
优选本发明涉及式(I)化合物：
其中
R1是氢或C1-7-烷基；
R2和R3彼此独立地为氢、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；
R4和R5彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基，、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1- 7-烷基或氰基；
R6、R7、R8和R9彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；
并且R6、R7和R8之一是
其中
X是N并且Y是S；或者
X是S并且Y是N；
R10是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基或氟代-C1-7-烷基；
R11是氢、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R12是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基或氟代-C1-7-烷基；
R13是芳基或杂芳基；
n是1、2或3；和
所有对映异构体及其可药用盐和/或酯，
前提条件是不包括{5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸。
优选本发明的式I化合物是下式的化合物：
Figure G2004800188566D00101
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12、R13和n如此前所定义；
R6、R7和R9彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和
所有对映异构体及其可药用盐和/或酯。
更优选的是根据本发明的那些式I-A化合物，其中R6、R7和R9是氢。
还优选具有下式的式I化合物：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12、R13和n如权利要求1所定义；R6、R8和R9彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和
所有对映异构体及其可药用盐和/或酯。
特别优选其中R6、R8和R9是氢的式I-B化合物。
还优选具有下式的式I化合物：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12、R13和n如权利要求1所定义；
R7、R8和R9彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和
所有对映异构体及其可药用盐和/或酯。
更优选其中R7、R8和R9是氢的那些式I-C化合物。
同样优选具有下式的式I化合物：
Figure G2004800188566D00112
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12、R13和n如权利要求1所定义；
R6、R7和R9彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和
所有对映异构体及其可药用盐和/或酯。
特别优选其中R6、R7和R9是氢的那些式I-A化合物。
此外，其中R1是氢的式I化合物是优选的。
同样优选其中R2和R3彼此独立地为氢或甲基的式I化合物。
优选的是其中R4是氢的更多的式I化合物。
式I化合物，其中R5是氢、C1-7-烷基或卤素也是优选的。
其它优选的根据本发明的式I化合物是其中R10是氢、C1-7-烷基或C3-7-环烷基的那些式I化合物。特别优选其中R10是C1-7-烷基或C3-7-环烷基的式I化合物。
此外，其中R11是氢的式I化合物是优选的。
整数n是1、2或3。优选其中n是1或2的式I化合物。特别优选其中n是2的式I化合物。
更优选的本发明式I化合物是其中R12是氢或C1-7-烷基的式I化合物，这些化合物中，特别优选其中R12是甲基的化合物。
优选其中R13是芳基的式I化合物。更优选是那些式I化合物，其中R13是未取代的苯基或者被1到3个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、氟代-C1-7-烷基和氰基。这些化合物中，特别优选其中R13是被卤素或氟代-C1-7-烷基取代的苯基的化合物。尤其优选其中R13是4-三氟甲基苯基的那些化合物。
优选的式I化合物的实例如下：
{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，[外消旋]-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
[外消旋]-(4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
[外消旋]-2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸，
(4-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
{6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，
(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(4-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
[外消旋]-(6-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(6-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(S)-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(R)-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
[6-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-吲哚-1-基]-乙酸，
[外消旋]-(5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(6-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(3-氯-6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(6-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
{6-[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，
(3-甲基-6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-3-丙基-吲哚-1-基)-乙酸，
{6-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，
(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
[外消旋]-(6-{4-羟基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，和
{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-乙酸。
特别优选的本发明式I化合物如下：
[外消旋]-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
{6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，
(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(4-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(6-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(R)-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
[外消旋]-(5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(3-氯-6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，和
(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸。
还特别优选如下的本发明式I化合物：
(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(6-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(R)-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，和
[外消旋]-(5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸。
此外，式I化合物的可药用盐和式I化合物的可药用酯也各自构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体混合物、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得光学活性形式的化合物。本发明包括所有这些形式。
应当理解，可以将本发明通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的再一方面是用于制造如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括
a)将式II化合物：
Figure G2004800188566D00151
其中R1是C1-7烷基，R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义，并且R6、R7、R8和R9选自氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基和氰基，条件是R6、R7或R8之一是-OH，
和式III化合物反应：
其中X、Y、R10、R11、R12、R13和n如权利要求1所定义，并且R15是-OH、-Cl、-Br、-I或另一离去基团，获得式I化合物：
Figure G2004800188566D00153
其中R1是C1-7-烷基，并且R2到R9如权利要求1所定义，
并且任选水解酯基，以获得其中R1是氢的式I化合物；
或者，备选地，
b)将式IV化合物：
其中R4到R9如权利要求1所定义，
和式V化合物反应：
Figure G2004800188566D00162
其中R1是C1-7-烷基，R2和R3如权利要求1所定义，并且R14是卤素、三氟甲磺酸酯或另一离去基团，
获得式I化合物：
其中R1是C1-7-烷基，并且R2到R9如权利要求1所定义，
并且任选水解酯基，以获得其中R1是氢的式I化合物。
如上所述，本发明的式(I)化合物可以用作治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的药物。这样的疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；肥胖症；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态(procoagulant state)；血脂异常；多囊卵巢综合征；炎性疾病(例如局限性回肠炎、炎性肠病、结肠炎、胰腺炎、胆汁郁积/肝的纤维化、类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病，以及含有炎性成分的疾病，例如阿尔茨海默氏病或削弱/可改善的认知功能)；以及增殖疾病(癌症，例如脂肉瘤、结肠癌、前列腺癌、胰癌和乳腺癌)。作为治疗低HDL甾醇水平、高LDL胆甾醇水平、高甘油三酯水平和代谢综合征(综合征X)的药物的用途是优选的。作为治疗肥胖的药物的用途也是优选的。
因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和可药用载体和/或辅料的药物组合物。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，这些化合物用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的治疗活性物质。这样的疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的方法，该方法包括将式(I)化合物向人或动物给药。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。
本发明还涉及如上定义的化合物用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的用途。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。
另外，本发明涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。这样的药物包含如上定义的化合物。
可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或者类似方法，制备式(I)化合物。各个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。原料或者是可商购的，或者是可以通过下面所给方法的类似方法、文中或实施例中所引参考文献中所述的方法，或者通过本领域已知的方法制备。
方案1
式(I)化合物(方案1中的化合物7和8)可以按照方案1中为R8等于如下基团所述的方法合成，
Figure G2004800188566D00201
其中R10、R11、R12、R13和n具有如此前所定义的含义。
可以采用相同的反应顺序来合成式(I)化合物，其中R6或R7等于
6-羟基吲哚1和区域异构的4-和5-羟基吲哚是可商购的、已知的或者可以用本领域已知方法合成的。化合物1的羟基官能团可以用文献中所述的方法加以保护，例如在咪唑存在下，优选在室温下，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，将它们用叔丁基二甲基甲硅烷基氯进行处理，获得相应的叔丁基二甲基甲硅烷基醚2(步骤a)。中间体2用羧酸酯3的N-烷基化，其中R14可以等于例如氯、溴、三氟甲磺酸酯或另一离去基团，得到吲哚4，并且可以用标准技术：例如在K2CO3或Cs2CO3存在下，在如乙腈或丙酮的溶剂中，在10℃和溶剂回流温度之间的温度下，或者在氢化钠存在下，在-10℃和50℃之间的温度下，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，进行所述的N-烷基化(步骤b)。酯衍生物3是可商购的或可以用本领域已知的方法合成。吲哚4的去保护方法是文献中所述的方法，例如倘若保护基是甲烷硅基醚，则在-15℃和环境温度之间的温度下，在如四氢呋喃的溶剂中，用氟化四丁铵进行处理，得到羟基吲哚5(步骤c)。按照公知的程序，将芳基-噻唑化合物6(如方案3-6略述的制备)和羟基吲哚5缩合：如果R15表示羟基，例如通过Mitsunobu反应，用三苯膦和二叔丁基-、二异丙基-或二乙基-偶氮二羧酸酯作为试剂，或者通过使用三丁基膦和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺；这步转换优选在如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中，在环境温度下进行。备选地，如果R15表示卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯部分，则可以在如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮的溶剂中，在如碳酸铯或碳酸钾的弱碱存在下，在从室温至140℃的温度下，优选在约50℃下，将芳基-噻唑化合物6和羟基吲哚5反应，得到醚化合物7(步骤d)。可以将这些化合物任选按照标准程序进行水解，例如在如四氢呋喃/乙醇/水的极性溶剂混合液中，用如LiOH或NaOH的碱金属氢氧化物进行处理，得到羧酸8(步骤e)。如果芳基-噻唑化合物6(如方案3-6所述制备)和/或羟基吲哚5含有手性中心，获得的酯化合物7和羧酸8是非对映异构体或对映异构体的混合物，该混合物可以用本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC色谱法或结晶法。
备选地，可以通过以下途径合成羧酸酯7：将芳基-噻唑6和羟基吲哚1在步骤d给出的条件下的区域选择性缩合(步骤f)，随后如步骤b中酯4的合成所述的，用烷基化试剂3将获得的醚9烷基化(步骤g)。
6-羟基吲哚1(方案1)和O-保护的6-羟基吲哚2(方案1)以及其区域异构的4-和5-羟基吲哚类似物是已知的或者可以用本领域已知的方法合成。对于I中R8等于羟基或保护羟基的情况，方案2中给出了这些关键中间体(方案2中的化合物6和7)可能的合成方法的实例。类似的关键中间体，其中R6或R7等于羟基或带有保护基的羟基，可以采用相同的反应顺序来合成。
方案2
可以在标准条件下在吲哚1的氮原子处引入保护基，例如用如正丁基锂的碱，优选在-78℃下进行脱质子，随后在-78℃和环境温度之间的温度下，在如四氢呋喃的溶剂中加入例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯(步骤a)。保护的吲哚2的卤化，例如通过在-78℃和环境温度之间的温度下，在如四氢呋喃的溶剂中和N-溴代琥珀酰亚胺反应，得到3-卤代吲哚3(步骤b)。化合物3——在优选用叔丁基锂，在-78℃下，在如四氢呋喃的溶剂中进行卤素金属交换后——可以和烷基化试剂4，其中X是例如氯、溴或碘原子，优选和烷基碘，在-78℃和环境温度之间的温度下，在如四氢呋喃的溶剂中，进行反应，形成在3位上带有取代基的吲哚5(步骤c)。化合物5的N-去保护或N-和O-同时去保护，得到结构单元6，该步反应可以用文献所述的方法进行，例如如果保护基是甲硅烷基醚和/或甲硅烷基化吲哚，在-15℃和环境温度之间的温度下，在如四氢呋喃的溶剂中，用氟化四丁铵进行处理(步骤d)。
在3位上带有氯、溴或碘取代基的结构单元7可以通过在羟基官能团上任选带有保护基的吲哚1的卤化反应来合成，例如通过在如二氯甲烷或氯仿的溶剂中，在-15℃和溶剂回流温度之间的温度下，和N-氯代琥珀酰亚胺反应(步骤e)。备选地，可以通过如步骤d所述的吲哚3的N-去保护或N-和O-去保护来获得相同的卤代吲哚7(步骤f)。
芳基-噻唑6(方案1)是已知的，或者可以用本领域已知的方法合成。
方案3-6给出了这些关键中间体的可能合成方法的代表性实例。
方案3
Figure G2004800188566D00231
硫代酰胺1是已知的，或者可以用本领域已知的方法制备，例如将相应的酰胺用五硫化磷或者用劳氏试剂[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷庚烷-2，4-二硫化物]，在如甲苯的溶剂中，在优选60℃和溶剂回流温度之间的温度下进行处理。硫代酰胺1和合适的双-亲电试剂的缩合，例如优选在如甲苯的溶剂中，在升高的温度下(例如在回流温度下)，和4-溴-或4-氯-3-氧代-链烷酸甲酯2缩合，得到在4位上带有乙酸酯官能团的噻唑3(步骤a)[对照PCT国际申请.(1997)，WO97/31907A1]。4-溴-3-氧代-链烷酸酯2是已知的，或者可以用本领域已知的方法制备[对照PCT国际申请.(2001)，WO 01/79202A1]。然后，例如可以用氢化铝锂在如醚或四氢呋喃的溶剂中，将噻唑3还原成R10＝R11＝H的醇5(步骤c)。备选地，可以通过将酯化合物3在如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷的溶剂中，用如叔丁醇钾或氢化钠的碱进行处理，接着加入一种或顺序加入两种不同的卤代烷，将烷基R10和/或R11引入到酯化合物3中，该步反应优选在0℃至80℃下进行(步骤b)。可以用例如氢化铝锂在醚或四氢呋喃中，将单和/或二烷基酯化合物4还原成化合物5(步骤c)。备选地，可以通过以下方法将酯化合物4转化成化合物5：i)皂化成相应的酸；ii)任选在Cu(I)盐存在下，在醚或四氢呋喃中，用R10Li处理，得到烷基酮-COR10；iii)随后在醚或四氢呋喃中和R11Li或氢化铝锂反应(步骤c)。然后可以任选用标准方法延长侧链，如将醇官能团转化成例如甲磺酸酯的离去基团，接着用氰化物处理，皂化和还原，得到在4位上带有任选取代的羟基-丙基官能团的噻唑6(步骤d)。备选地，可以在如醚或四氢呋喃的溶剂中，在0℃至溶剂回流温度下，将该延长过程的氰基中间体和烷基格氏试剂R10MgX反应，形成相应的R10CO-烷基酮，该化合物用烷基锂试剂R11Li或氢化铝锂在如醚或四氢呋喃的溶剂中进行处理后，得到醇6(步骤d)。对于含有一个或多个手性中心的醇化合物5或6，可以任选通过本领域公知的方法，例如采用手性HPLC柱的色谱法，将其分离成光学纯对映体，或者用光学纯的酸将其衍生成酯，所述的酯可以通过传统HPLC色谱分离，然后转化回最初的醇。醇化合物5或6相当于或者可以转化成通式6的化合物(方案1)，转化方法如：在如三乙胺的碱存在下，优选在-20℃和室温之间的温度下，用甲磺酰氯的二氯甲烷溶液进行处理，或者在如四氢呋喃的溶剂中，优选在室温和溶剂回流温度之间的温度下，与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反应。通过适当组合上述方法，可以独立改变5和6中的取代基R10和R11。
方案4
硫代酰胺1可以和2-卤代乙酰乙酸酯2在如乙醇的溶剂中，优选在回流温度下反应，得到噻唑-羧酸酯3(步骤a)。2-卤代乙酰乙酸酯2是已知的，或者可以用本领域已知的方法制备[对照PCT国际申请.(2002)，WO02/062774A1]。这些酯3的还原，优选使用氢化铝锂，在如醚或四氢呋喃的溶剂中，优选在0℃至室温下进行，得到一级醇4(步骤b)，醇4可以直接原样使用，或者可以通过以下方法转化成相应的卤代物5，例如在2，6-二甲基吡啶存在下，优选在-20℃至二氯甲烷回流温度下，用甲磺酰氯的二氯甲烷溶液进行处理[对照PCT国际申请.(2002)，WO 02/28433]；在如二氯甲烷或氯仿的溶剂中，优选在-20℃至+50℃的温度下，用亚硫酰二氯进行处理；或者在如四氢呋喃的溶剂中，在0℃至四氢呋喃回流温度下，用四溴甲烷和三苯膦进行处理(步骤c)。还可以通过和烷基有机金属试剂反应将酯3进一步转化成R10＝R11的三级醇6：优选使用烷基格氏化合物，在如四氢呋喃或醚的溶液中，优选在-15℃至溶剂回流温度下反应[对照PCT国际申请.(2002)，WO 02/062774A1](步骤d)。R10不等于R11的醇6可以用顺序程序制备：i)皂化成酸；ii)任选在Cu(I)盐存在下，在醚或四氢呋喃中，用R10Li处理，得到烷基酮-COR10；iii)随后在醚或四氢呋喃中和R11Li或氢化铝锂反应(步骤d)。可以通过本领域已知的方法将一级醇4氧化成醛7，例如优选在室温至二氯甲烷回流温度下，用氯铬酸吡啶鎓进行处理，或者在如二氯甲烷的溶剂中，优选在室温下，用二氧化锰进行处理(步骤e)。可以优选在酯3向三级醇6的转化中给出的条件下，通过和烷基有机金属化合物的反应，将这些醛7转化成相应的二级醇8(步骤f)。
硫代酰胺1和2-卤代1，3-二酮9在如乙醇的溶剂中，优选在回流温度下反应，得到噻唑酮10(步骤g)。备选地，可以用本领域已知的方法从二级醇8获得酮10，例如用如琼斯试剂的Cr(VI)试剂进行处理(Jones等，J.Chem.Soc.1953，2548.)(步骤i)。可以用本领域已知的方法，例如用硼氢化钠的醇溶液，优选在-15℃和40℃之间的温度下，将这些酮10还原成相应的二级醇8(步骤h)。该反应还可以以对映体选择性方式进行，得到(R)-或(S)-醇8，例如按照Corey等的方法(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)，在四氢呋喃中，优选在-78℃至环境温度下，用硼烷-二甲硫配合物和作为手性催化剂的(S)-或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)进行处理，或者按照Brown等的方法(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H.C.Brown，Tetrahedron：Asymmetry 1994，5，1061-1074)，用(+)-或(-)-B-氯代二异松蒎基硼烷(DIP-Cl)进行处理。如果醇化合物4、6或8含有一个或多个手性中心并且不是光学纯的，则可以任选通过本领域公知的方法，例如采用手性HPLC柱的色谱法，将其分离成光学纯对映体，或者用光学纯的酸将其衍生成酯，所述的酯可以通过传统HPLC色谱分离，然后转化回最初的醇。
醇化合物4、6和8，以及卤代化合物5，相当于或者可以转化成通式6的化合物(方案1)，转化方法如：在如三乙胺的碱存在下，优选在-20℃和室温之间的温度下，用甲磺酰氯的二氯甲烷溶液进行处理，或者在如四氢呋喃的溶剂中，优选在室温和溶剂回流温度之间的温度下，与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反应。
方案5
Figure G2004800188566D00271
可以将硫代酰胺1在如丙酮或乙腈的溶剂中，在室温至溶剂回流温度下，和1，3-二氯丙酮缩合，接着用强酸，例如浓硫酸，优选在环境温度下进行处理(步骤a)。备选地，在如乙醇的溶剂中，优选在回流温度下，将硫代酰胺1和α-溴代或α-氯代酮4缩合，得到在4位上带有甲基官能团的芳基-噻唑5(步骤b)[对照欧洲专利申请.(1987)，EP 207453A2]。衍生的氯甲基化合物6是通过在如乙腈的溶剂中，优选在回流温度下，将这些芳基-噻唑5用N-氯代琥珀酰亚胺进行处理而获得的(步骤c)[对照PCT国际申请.(2001)，WO 0119805A1]。可以将氯甲基化合物3和6转化成羟甲基化合物7，例如形成一级乙酸酯(例如在碘化钠、碳酸钾存在下，在升高的温度下，和乙酸反应)并随后皂化(例如在室温下在乙醇/水中和氢氧化锂反应)(步骤d)。可以将羟甲基化合物7一步氧化成相应的酸8，例如使用如铬酸、碱金属高锰酸盐或硝酸的氧化剂；备选地，还可以使用两步程序：i)使用例如Swern条件(草酰氯/二甲亚砜/三乙胺的二氯甲烷溶液，-78℃到室温)，将羟甲基化合物7氧化成相应的醛；ii)通过在NaH2PO4和2-甲基-2-丁烯存在下，优选在室温下，在如叔丁醇的醇和水中，用例如亚氯酸钠进一步氧化，得到酸化合物8(步骤e)。还可以如方案4中酯3或相应的酸所述的那样，将酸化合物8或相应的酯进一步转化成取代的醇化合物9。
醇化合物7和9以及卤代化合物3和6相当于或者可以转化成通式6的化合物(方案1)，转化方法如：在如三乙胺的碱存在下，优选在-20℃和室温之间的温度下，用甲磺酰氯的二氯甲烷溶液进行处理，或者在如四氢呋喃的溶剂中，优选在室温和溶剂回流温度之间的温度下，与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反应。可以如下面方案6所详述的进行链延长反应。
方案6
可以用本领域公知的方法，将链长为n个碳原子的芳基-噻唑烷醇1转化成链长为n+1个碳原子的类似物：例如，将一级醇官能团转化成合适的离去基团，如卤代物(步骤a)，和氰化物离子反应(步骤b)，皂化(步骤c)，然后用例如二硼烷的四氢呋喃溶液将形成的酸(化合物4)还原成一级醇5(步骤d)。为了引入不同于氢的取代基R10和/或R11，可以将该延长反应过程中的氰基中间体3，在如醚或四氢呋喃的溶剂中，在0℃至溶剂回流温度下，和烷基格氏试剂R10MgX反应，形成相应的R10CO-烷基酮，该化合物在用烷基锂试剂R11Li或氢化铝锂在如醚或四氢呋喃的溶剂中处理后，得到醇5。R10CO-烷基酮可以通过以下方法还原：例如优选在-15℃至40℃的温度下，用硼氢化钠的醇溶液处理。该反应还可以以对映体选择性方式进行，得到(R)-或(S)-醇5，例如按照Corey等人的方法(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)，在四氢呋喃中，优选在-78℃至环境温度下，用硼烷-二甲硫配合物和作为手性催化剂的(S)-或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷进行处理，或者按照Brown等的方法(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H.C.Brown，Tetrahedron：Asymmetry 1994，5，1061-1074)，用(+)-或(-)-B-氯代二异松蒎基硼烷(DIP-Cl)进行处理。备选地，对于含有一个或多个手性中心的醇化合物5，可以任选通过本领域公知的方法，例如采用手性HPLC柱的色谱法，将其分离成光学纯对映体，或者用光学纯的酸将其衍生成酯，所述的酯可以通过传统HPLC色谱分离，然后转化回最初的醇。醇化合物5相当于或者可以转化成通式6的化合物(方案1)，转化方法如：在如三乙胺的碱存在下，优选在-20℃和室温之间的温度下，用甲磺酰氯的二氯甲烷溶液进行处理，或者在如四氢呋喃的溶剂中，优选在室温和溶剂回流温度之间的温度下，与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反应。
进行如下测试是为了确定式(I)化合物的活性。
在以下文献中可以找到所进行的试验的背景信息：Nichols JS等，″Development of a scintillation proximity a ssay for p eroxisome p roliferator-activated receptor gamma ligand binding domain″，(1998)Anal.Biochem.257：112-119。
通过RT-PCR，分别从克隆到质粒载体并且经过DNA序列验证的人脂肪和小鼠肝cRNA获得人PPARδ和PPARα以及小鼠PPARγ的全长cDNA克隆。构建细菌和哺乳动物表达载体，以得到融合到PPARδ(aa 139至442)、PPARγ(aa 174至476)和PPARα(aa 167至469)的配体结合结构域(LBD)的谷胱甘肽-s-转移酶(GST)和Gal4DNA结合结构域蛋白。为了达到这一目的，通过PCR从全长克隆中将编码LBDs的克隆序列部分放大，然后亚克隆到质粒载体中。最后的克隆用DNA序列分析验证。
GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和纯化是在E.coli株BL21(pLysS)细胞中用标准方法进行的(参考：Current Protocols in MolecularBiology，Wiley Press，Ausubel等编辑)。
放射性配体结合分析
在HNM10(50mM Hepes，pH7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2，0.15mg/ml不含脂肪酸的BSA和15mM DTT)中分析PPARδ受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将500ng当量的GST-PPARδ-LBD融合蛋白和放射性配体，例如20000dpm{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基-二曲硫甲硫基(ditritiomethylsulfanyl)]-苯氧基}-乙酸，结合到10μg SPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片再次悬浮在50μl HNM中。加入放射性配体，并将反应物在RT下温育1h，测定在测试化合物存在下进行的闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。在10-10M到10-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。
在TKE50(50mM Tris-HCI，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARα受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将140ng当量的GST-PPARα-LBD融合蛋白结合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片溶解在50μl TKE中。为了进行放射性配体结合，例如加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸或2，3-二曲硫-2(S)-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，将反应物在RT下温育1h，进行闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。非特异性结合是在10-4M未标记化合物存在下测定的。在10-10M到10-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARγ受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将140ng当量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白结合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片溶解在50μlTKE中。为了进行放射性配体结合，例如，加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，将反应物在RT下温育1h，进行闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。非特异性结合是在10-4M未标记化合物存在下测定的。在10-10M到10-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。
荧光素酶转录受体基因分析
将新生仓鼠肾细胞(BHK21ATCC CCL10)在37℃下，95％O2：5％CO2气氛下，在含有10％FBS的DMEM培养液中生长。将细胞以105细胞/孔的密度接种到6孔板上，然后用pFA-PPARδ-LBD，pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表达质粒加报道质粒进行批转染。用Fugene 6试剂(Roche Molecμlar Biochemicals)按照建议的草案完成转染。转染6小时后，通过胰酶消化收集细胞，并以104细胞/孔的密度接种到96孔板上。在让细胞附着24小时后，除去培养液，换上100μl含有测试物或对照配体的不含酚红的培养液(最终的DMSO浓度：0.1％)。在将细胞和上述物质温育24小时后，抛弃50μl上清液，然后加入50μl Luciferase Constant-LightReagent(Roche Molecular Biochemicals)以溶解细胞，并且开始荧光素酶反应。荧光素酶的发光是在Packard TopCount上测量的。测试化合物存在下的转录激活是以超过该物质不存在时温育的细胞的激活倍数(fold-activation)表示的。EC50值是使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)计算的。
本发明化合物(R1是氢)的游离酸对于PPARδ显示出的IC50值为0.1nM到10μM，优选1nM到100nM，而对于PPARα，IC50值为1nM到10μM，优选10nM到5μM。其中R1不是氢的化合物在体内转化成R1是氢的化合物。下表显示了一些选出的本发明化合物的测量值。
  PPARαIC<sub>50</sub>(μmol/l)   PPARγIC<sub>50</sub>(μmol/l)   PPARδIC<sub>50</sub>(μmol/l)
 实施例2   2.23   10   0.024
 实施例8   0.227   10   0.042
可以将式(I)化合物和它们的药用盐和酯用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油形式。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物和它们的药用盐和酯和合适的、无毒的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅料一起制成盖伦氏给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅料。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量分成几个剂量单位给药是方便的。
药物制剂通常包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。
如下实施例起到更详细地说明本发明的作用，而不是以任何方式限制其范围。
实施例
缩写词：
AcOEt＝乙酸乙酯，n-BuLi＝正丁基锂，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，HPLC＝高效液相色谱，LDA＝二异丙基酰胺锂，MeOH＝甲醇，quant.＝定量，RT＝室温，THF＝四氢呋喃。
实施例1
a]4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-1H-吲哚
将4-羟基吲哚(100mg，0.75mmol)、5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(219mg，0.75mmol；PCT国际申请.(2002)，WO 0262774A1)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和痕量碘化钾的混合物悬浮在丙酮(10ml)中。将悬浮液在环境温度下搅拌14h，减压蒸发溶剂，并将残余物溶解在1N HCl/冰水1/1和乙酸乙酯中。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物用柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到130mg(0.33mmol，45％)的标题化合物，为浅黄色固体。
MS：389.2(M+H)+，320.4，269.3。
b]{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁 酯
在0℃下，氩气气氛中，向4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-1H-吲哚(50mg，130μmol)和溴代乙酸叔丁酯(20μl，140μmol)的DMF(4ml)溶液中加入氢化钠(55％，8mg，176μmol)。让混合物自然升温到室温，搅拌72h，倒在1N HCl/冰水1/1上，并且用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物用柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到50mg(99μmol，77％)标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：525.2(M+Na)+，503.3(M+H)+，447.2，256.1。
c]{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
向{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯(50mg，99μmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h。减压除去溶剂，残余物用制备型HPLC纯化，得到5mg(11μmol，11％)标题化合物，为浅黄色固体。
MS：444.9(M-H)-，401.1。
实施例2
a][外消旋]-6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-1H-吲 哚
向冰冷的6-羟基吲哚(100mg，0.75mmol)、[外消旋]-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇(216mg，0.75mmol；PCT国际申请.(2002)，WO 02/062774A1)和三丁基膦(280μl，1.13mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺(194mg，1.13mmol)。移走冷却浴，继续搅拌14h。将混合物用C盐过滤，并且减压除去溶剂，得到浅棕色油状物，将其用柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到52mg(0.13mmol，17％)标题化合物，为黄色油状物。
MS：403.3(M+H)+，351.3，269.3。
b][外消旋]-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚- 1-基)-乙酸叔丁酯
以类似于实施例1b]所述的程序，将[外消旋]-6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-1H-吲哚在氢化钠存在下，在DMF中和溴代乙酸叔丁酯反应，得到[外消旋]-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，为无色胶状物。
MS：517.4(M+H)+。
c][外消旋]-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1- 基)-乙酸
向[外消旋]-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(30mg，58μmol)的THF/甲醇2/1(4.5ml)溶液中加入1NNaOH水溶液(1.5ml)。将反应混合物在环境温度下搅拌14h，在冰冷却下用1N HCl水溶液中和，并且减压浓缩。将残余物溶解在1N HCl/冰水1/1和乙酸乙酯中，分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1/1的冰水/盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(24mg，52μmol，90％)，为浅黄色油状物。
MS：459.3(M-H)-。
实施例3
a][4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
在氩气气氛中，0℃下，将氢化钠在矿物油中的分散体(55％，61mg，1.4mmol)加入到4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚[251mg，1mmol；欧洲专利申请.(1986)，EP 206225A2]和溴代乙酸叔丁酯(160μl，1.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。让反应混合物自然升温到室温，搅拌14h，冷却到0℃。加入冰水(10ml)和浓HCl(2ml)，并将混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用盐水和水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到黄色液体，将其用柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到246mg(0.68mmol，67％)标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：379.5(M+NH4)+，362.3(M+H)+。
b](4-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
向冰冷却的198mg(0.55mmol)[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯的2ml THF溶液中，加入1M氟化四丁铵水合物的四氢呋喃溶液(0.55ml，0.55mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1h。加入乙醚，并且将醚溶液用饱和NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤。减压蒸发溶剂，得到49mg(0.2mmol，36％)的(4-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，为白色晶体。
MS：265.5(M+NH4)+，248.4(M+H)+。
c][外消旋]-(4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}- 吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
在氩气气氛下，向冰冷的(4-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(49mg，0.2mmol)、[外消旋]-2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-1-醇[62mg，0.2mmol；PCT国际申请.(2002)，WO 02/062774A1]和三丁基膦(70μl，0.3mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺(51mg，0.3mmol)。移走冷却浴并且继续搅拌14h。用C盐过滤并且减压蒸发溶剂，得到黄色油状物，将其用柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到13mg(24μmol，12％)的标题化合物，为黄色油状物。
MS：545.4(M+H)+。
d][外消旋]-(4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧 基}-吲哚-1-基)-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，[外消旋]-(4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯用NaOH处理，获得[外消旋]-(4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，为黄色油状物。
MS：487.1(M-H)-。
实施例4
a][外消旋]-2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1- 基}-丙酸叔丁酯
以类似于实施例1b]所述的程序，将4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-1H-吲哚(实施例1a])和2-溴-丙酸叔丁酯在氢化钠存在下反应，获得[外消旋]-2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸叔丁酯，为黄色油状物。
MS：517.4(M+H)+。
b][外消旋]-2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1- 基}-丙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将[外消旋]-2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸叔丁酯用NaOH处理，获得[外消旋]-2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸，为浅黄色胶状物。
MS：459.2(M-H)-。
实施例5
a][4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙腈
将氰化四丁铵(18.5g，67mmol)加入到5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[15.0g，51mmol；PCT国际申请.(2002)，WO 0292590A1]的乙腈(340ml)溶液中。将该溶液在环境温度下搅拌16h，加入饱和碳酸氢钠水溶液/冰水1/1和乙酸乙酯，并且进行分层。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤，硫酸钠干燥，并且真空蒸发溶剂，得到棕色油状物，将其用柱色谱(硅胶，正庚烷/CH2Cl2)纯化，得到8.58g(30mmol，59％)的标题化合物，为浅黄色固体。
MS：282.1(M)+。
b][4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸
将[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙腈(8.86g，31mmol)、氢氧化钠(12.5g，314mmol)、水(160ml)和乙醇(160ml)的混合物在100℃下剧烈搅拌2.5h。将反应混合物倒在碎冰和HCl水溶液上，并且用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到9.5g(quant.)的标题化合物，为浅黄色固体。
MS：302.0(M+H)+。
c]2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇
将[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸(6.01g，20mmol)的四氢呋喃(180ml)溶液在0℃下用1M BH3*THF的四氢呋喃溶液(49.8ml，49.8mmol)进行处理。移走冷却浴，将反应混合物在环境温度下搅拌16h。用MeOH和冰水小心淬灭，AcOEt萃取两次，冰水/盐水1/1洗涤，硫酸镁干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物在MeOH中回流30分钟以定量释放游离的醇。真空蒸发溶剂，并将残余物用柱色谱(硅胶，二氯甲烷/MeOH)纯化，得到5.68g(20mmol，99％)的标题化合物，为黄色固体。
MS：287.1(M)+。
d](4-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸 叔丁酯
以类似于实施例3c]所述的程序，将(4-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例3b])和2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下反应，得到(4-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯白色晶体。
MS：517.4(M+H)+。
e](4-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将(4-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯用NaOH处理，获得(4-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸白色固体。
MS：459.2(M-H)-。
实施例6
a][6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
以类似于实施例1b]所述的程序，将6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚和溴代乙酸叔丁酯在氢化钠存在下反应，获得[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯无色液体。
MS：362.4(M+H)+。
b](6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
以类似于实施例3b]所述的程序，将[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯用氟化四丁铵水合物处理，获得(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，为黄色油状物。
MS：265.5(M+NH4)+，248.4(M+H)+。
c]{6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯
以类似于实施例3c]所述的程序，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯和[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇[PCT国际申请.(2002)，WO02/062774A1]在三丁基膦和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺存在下反应，得到{6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，为白色固体。
MS：506.5(M+NH4)+，489.3(M+H)+。
d]{6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将{6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用NaOH处理，获得{6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸橙色固体。
MS：431.2(M-H)-。
实施例7
a](6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸 叔丁酯
以类似于实施例3c]所述的程序，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例6b])和2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇(实施例5c])在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下反应，得到(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，为浅黄色油状物。
MS：517.4(M+H)+。
b](6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯用NaOH处理，获得(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，为灰白色固体。
MS：459.2(M-H)-。
实施例8
a]5-碘甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑
在氩气气氛下，将5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[4g，13.7mmol；PCT国际申请.(2002)，WO 0262774A1]和碘化钠(10.3g，68.6mmol)在丙酮(70ml)中的悬浮液在回流温度下搅拌2h。滤出黄色沉淀物，将滤液减压蒸发至干，并且溶解在叔丁基甲基醚和盐水/冰水1/1中。水层用叔丁基甲基醚多萃取一次，合并的萃取物用冰水/硫代硫酸钠水溶液、冰水/盐水1/1洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物在叔丁基甲基醚/庚烷中重结晶，得到2.5g(6.5mmol，48％)的标题化合物，为黄色晶体。
MS：383.9(M+H)+。
b]3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙酸乙酯
在氩气气氛下，在30分钟内，将乙酸乙酯(2.24ml，22.8mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液加入到-78℃冷却的LDA(2M四氢呋喃/正庚烷溶液；9.8ml，19.6mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中。将溶液在-78℃下搅拌30分钟，并且在20分钟内加入DMPU(3.9ml，32.6mmol)。在30分钟内加入5-碘甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(2.5g，6.5mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液，并且再继续搅拌30分钟。让混合物自然升温到环境温度，搅拌1小时，并倒在氯化铵水溶液/冰水1/1上。用乙酸乙酯萃取两次，接着将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤(两次)，硫酸钠干燥，并且减压除去溶剂。将残余物用柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化并在庚烷/二氯甲烷中结晶，得到480mg(1.4mmol，21％)的标题化合物，为浅黄色固体。
MS：344.3(M+H)+。
c]3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-1-醇
在氩气气氛中，环境温度下，将3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙酸乙酯(470mg，1.4mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液在5分钟内加入到氢化铝锂(53mg，1.4mmol)的四氢呋喃(5ml)悬浮液中。将混合物搅拌5h，冷却到0℃，并且小心地用水(5ml)和10％NaOH水溶液(1ml)处理。将反应混合物通过C盐过滤，加入冰水/乙酸乙酯1/1并分层。将水层用乙酸乙酯多萃取一次，合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到黄色油状物，将其用柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到285mg(950μmol，69％)的标题化合物，为无色油状物。
MS：302.4(M+H)+。
d](4-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸 叔丁酯
以类似于实施例3c]所述的程序，将(4-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例3b])和3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-1-醇在三丁基膦和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺存在下反应，得到(4-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯无色胶状物。
MS：553.3(M+Na)+，531.4(M+H)+。
e](4-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将(4-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯用NaOH处理，获得(4-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，为白色固体。
MS：473.0(M-H)-。
实施例9
a][外消旋]-(6-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}- 吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
以类似于实施例3c]所述的程序，在三丁基膦和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺存在下，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例6b])和[外消旋]-2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-1-醇[PCT国际申请.(2002)，WO 02/062774A1]反应，得到[外消旋]-(6-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，为浅黄色胶状物。
MS：545.4(M+H)+。
b][外消旋]-(6-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧 基}-吲哚-1-基)-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将[外消旋]-(6-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯用NaOH处理，获得[外消旋]-(6-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，为黄色固体。
MS：487.0(M-H)-。
实施例10
a](6-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸 叔丁酯
以类似于实施例3c]所述的程序，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例6b])和3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-1-醇(实施例8c])在三丁基膦和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺存在下反应，得到(6-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，为无色胶状物。
MS：531.4(M+H)+。
b](6-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将(6-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得(6-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，为白色固体。
MS：473.0(M-H)-。
实施例11
a](S)-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基)-吲哚-1-基)- 乙酸叔丁酯
以类似于实施例3c]所述的程序，在三丁基膦和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺存在下，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例6b])和(R)-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇[ee＝79％；PCT国际申请.(2002)，WO 02/062774A1]反应，获得(S)-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，为无色液体。根据R.Cadilla等，PCT国际申请.(2002)，WO 02/062774A1和公认的Mitsunobu反应的SN2-型机理，其构型暂时定为S。
MS：517.3(M+H)+。
b](S)-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)- 乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将(S)-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得(S)-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸橙色油状物。根据手性HPLC(Chiralpak-ADH)结果，对映异构体过量至69％。
MS：459.2(M-H)-。
实施例12
a](R)-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)- 乙酸叔丁酯
以类似于实施例3c]所述的程序，在三丁基膦和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺存在下，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例6b])和(S)-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇[ee＝95％；PCT国际申请.(2002)，WO 02/062774A1]反应，获得(R)-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯无色油状物。根据R.Cadilla等，PCT国际申请.(2002)，WO 02/062774A1和公认的Mitsunobu反应的SN2-型机理，其构型暂时定为R。
MS：517.3(M+H)+。
b](R)-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)- 乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将(R)-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得(R)-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸浅棕色固体。根据手性HPLC(Chiralpak-ADH)结果，对映异构体过量至89％。
MS：459.1(M-H)-。
实施例13
a][6-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
以类似于实施例1a]所述的程序，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例6b])与4-溴甲基-5-甲基-2-苯基-噻唑[PCT国际申请.(2001)，WO0119805A1]在碳酸铯和碘化钾的丙酮溶液存在下，在环境温度下反应14h，得到黄色油状的标题化合物。
MS：435.3(M+H)+。
b][6-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-吲哚-1-基]-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将[6-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得[6-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-吲哚-1-基]-乙酸，为浅黄色泡沫。
MS：377.0(M-H)-。
实施例14
a]5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚
将5-羟基-吲哚(5g，38mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(6.13g，39.4mmol)和咪唑(5.37g，68.1mmol)的DMF(50ml)溶液在RT下搅拌20h。加入乙醚，将混合物用1N HCl和水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到9.4g(38mmol，定量)的5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚。
MS：248.1(M+H)+。
b][5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯
将5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚(9.2g，37.2mmol)、溴代乙酸乙酯(4.79ml，40.9mmol)和碳酸铯(36.4g，111.5mmol)在DMF(140ml)中的悬浮液在RT下搅拌3h。加入乙醚，将混合物用1N HCl和水洗涤，并用硫酸钠干燥。将醚相减压浓缩，得到12.93g(定量)的[5-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。
MS：334.1(M+H)+。
c](5-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯
向[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯(12.9g，38.7mmol)的THF(130ml)冰冷溶液中加入氟化四丁铵水合物(12.5g，38.7mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1h，用乙醚稀释，并用1N HCl和水洗涤。减压蒸发溶剂，得到7.07g(32.2mmol，83％)的(5-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯。
MS：220.1(M+H)+。
d][外消旋]-5-(1-氯-乙基)-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑
在-10℃下向[外消旋]-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇(200mg，0.7mmol；PCT国际申请.(2002)，WO 02/062774A1)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入亚硫酰二氯(0.1ml，1.4mmol)。10分钟后移走冷却浴，继续搅拌30分钟。减压除去溶剂，真空干燥残余物，得到220mg(0.7mmol，定量)的标题化合物，为黄色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。
e][外消旋]-(5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1- 基)-乙酸乙酯
以类似于实施例1a]所述的程序，在碳酸铯和碘化钾的N，N-二甲基甲酰胺溶液存在下，将(5-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯和[外消旋]-5-(1-氯-乙基)-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑在环境温度下反应4h，得到标题化合物，为黄色固体。
MS：489.1(M+H)+。
f][外消旋]-(5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1- 基)-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将[外消旋]-(5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯用LiOH处理，获得[外消旋]-(5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸黄色固体。
MS：459.3(M-H)-。
实施例15
a](6-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸 叔丁酯
以类似于实施例3c]所述的程序，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例6b])和2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇[PCT国际申请.(2001)，WO 01/00603A1]在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下反应，得到(6-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，为无色油状物。
MS：517.4(M+H)+。
b](6-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将(6-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得(6-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸灰白色晶体。
MS：459.4(M-H)-。
实施例16
a][2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯
将[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸(3g，10.4mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.5g，2.6mmol)的甲醇(30ml)溶液和原甲酸三甲酯(2ml)在回流下加热5小时。用碳酸氢钠水溶液中和后，减压蒸发溶剂，将残余物再溶解在叔丁基甲基醚中，并且用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到2.65g(8.8mmol，84％)的[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯，为浅棕色固体。
MS：302.2(M+H)+。
b]2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇
以类似于实施例8c]所述的程序，将[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯用氢化铝锂还原，得到[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇，为白色固体。
c](6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
以类似于实施例3c]所述的程序，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例6b])和2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下反应，得到(6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，为黄色油状物。
MS：503.3(M+H)+。
d](6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将(6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得(6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，为棕色固体。
MS：445.0(M-H)-。
实施例17
a]6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氯-1H-吲哚
在0℃下，在氩气气氛下，将N-氯代琥珀酰亚胺(270mg，2mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液在30分钟内加入到6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚(500mg，2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。让溶液自然升温到环境温度并且搅拌2h。加入冰水，将混合物用叔丁基甲基醚萃取两次。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到560mg(1.98mmol，98％)的标题化合物，为红色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。
MS：282.2(M+H)+。
b][6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氯-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
以类似于实施例1b]所述的程序，将6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氯-1H-吲哚和溴代乙酸叔丁酯在碳酸铯的DMF溶液存在下反应，获得[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氯-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯，为黄色油状物。
MS：504.4(M+H)+。
c](3-氯-6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
以类似于实施例3b]所述的程序，将[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氯-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯用氟化四丁铵水合物处理，获得(3-氯-6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，为无色胶状物。
MS：299.3(M+NH4)+，282.2(M+H)+。
d](3-氯-6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)- 乙酸叔丁酯
以类似于实施例3c]所述的程序，将(3-氯-6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯和2-[4-甲基2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇(实施例5c])在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下反应，得到(3-氯-6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，为浅黄色油状物。
MS：551.3(M+H)+。
e](3-氯-6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)- 乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将(3-氯-6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得(3-氯-6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，为浅黄色固体。
MS：493.0(M-H)-。
实施例18
a][外消旋]-3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]- 丙-1-醇
在环境温度下，在氩气气氛下，向4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲醛(200mg，0.74mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中缓慢加入0.5M(1，3-二噁烷-2-基乙基)溴化镁的四氢呋喃溶液(2.06ml，1.03mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1h。加入饱和NH4Cl水溶液(15ml)，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水/冰水1/1洗涤两次，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到280mg(0.72mmol，98％)的无色油状标题化合物物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。
MS：388.2(M+H)+，330.5。
b][外消旋]-(6-{3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5- 基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
以类似于实施例3c]所述的程序，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例6b])和[外消旋]-3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-1-醇在三丁基膦和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺存在下反应，获得[外消旋]-(6-{3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，为黄色油状物。
MS：617.6(M+H)+。
c][外消旋]-(6-{3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5- 基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将[外消旋]-(6-{3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得[外消旋]-(6-{3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，为黄色油状物。
MS：559.3(M-H)-。
实施例19
a]4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸乙酯
将3-三氟甲基-硫代苯甲酰胺(5g，23.2mmol)和2-氯-乙酰乙酸乙酯(3.2ml，23.2mmol)的乙醇(300ml)溶液在回流温度下加热14小时。减压除去溶剂，将残余物在冰水和乙酸乙酯之间分配。分离各层，水相乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤两次，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到黄色油状物，将其用柱色谱(硅胶，环己烷/二氯甲烷)纯化，得到5.1g(16.2mmol，70％)的标题化合物，为无色晶体。
MS：316.1(M+H)+。
b][4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇
以类似于实施例8c]所述的程序，将4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸乙酯用氢化铝锂还原，得到[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇，为无色液体。
MS：274.2(M+H)+。
c]5-氯甲基-4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑
在-10℃下，在氩气气氛中，向[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇(1.2g，4.4mmol)的氯仿(7ml)溶液中加入亚硫酰二氯(0.64ml，8.8mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液/冰水1/1并且分层。水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤，并用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到黄色油状的标题化合物(1.2g，4.1mmol，94％)，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。
d][4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙腈
将氰化四丁铵(1.44g，5.4mmol)加入到5-氯甲基-4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑(1.2g，4.1mmol)的乙腈(27ml)溶液中。将溶液在环境温度下搅拌16h，加入饱和碳酸氢钠水溶液/冰水1/1和乙酸乙酯，并且分离各层。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤，硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到棕色油状物，将其用柱色谱(硅胶，戊烷/乙酸乙酯)纯化，得到700mg(2.5mmol，60％)的标题化合物，为橙色油状物。
e][4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸
将[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙腈(700mg，2.5mmol)和氢氧化钠(992mg，24.8mmol)在水(4.5ml)和乙醇(4.5ml)中的悬浮液在85℃下剧烈搅拌14h。然后将反应混合物倒在碎冰和HCl水溶液上，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到430mg(1.4mmol，58％)[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，为黄色固体。
MS：302.2(M+H)+。
f]2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇
将[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸(430mg，1.4mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液在0℃下用1M BH3*THF的四氢呋喃溶液(3.6ml，3.6mmol)处理。移走冷却浴，将反应混合物在环境温度下搅拌16h。用MeOH和冰水小心淬灭，用AcOEt萃取两次，冰水/盐水1/1洗涤，硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，将其在MeOH中回流30分钟，以定量释放游离醇。真空蒸发溶剂，将残余物用柱色谱(硅胶，正庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到230mg(0.8mmol，56％)的黄色油状标题化合物。
MS：288.2(M+H)+。
g](6-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸 叔丁酯
以类似于实施例3c]所述的程序，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例6b])和2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下反应，得到(6-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，为无色油状物。
MS：571.5(M+H)+。
h](6-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将(6-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得(6-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，为黄色固体。
MS：459.1(M-H)-。
实施例20
a]{6-[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯
以类似于实施例3c]所述的程序，在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例6b])和2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙醇[U.H.Lindberg，G.Bexell，B.Ulff，Acta PharmaceuticaSuecica 1971，8，49-58]反应，得到{6-[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，为无色油状物。
MS：449.4(M+H)+。
b]{6-[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将{6-[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得{6-[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为灰白色固体。
MS：391.1(M-H)-。
实施例21
a]3-溴-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚
在氩气气氛中，-78℃下，将1.6M BuLi的戊烷溶液(6.57ml，10.5mmol)在20分钟内加入到6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚(2g，8.1mmol)的THF(40ml)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟。加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.6g，10.5mmol)，将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，RT下搅拌1h。将混合物冷却至-78℃，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.6g，8.9mmol)，并且继续在-78℃下搅拌1h，在RT下搅拌1h。将溶液用乙醚稀释，饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。醚相用硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用柱色谱(硅胶，正庚烷/乙酸乙酯1∶19)纯化，得到2.64g(6mmol，74％)3-溴-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚，为棕色固体。
MS：440.4(M+H)+。
b]1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲基-1H-吲 哚
在氩气气氛中，-78℃下，将1.5M叔丁基锂的戊烷溶液(3.3ml，4.99mmol)滴加到3-溴-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚(1g，2.27mmol)的THF(6ml)溶液中。15分钟后，在-78℃下加入甲基碘(0.28ml，4.54mmol)。将反应混合物在-78℃下再搅拌30分钟，然后在RT下搅拌2h。在用饱和NaHCO3水溶液淬灭后，将反应混合物在醚和水之间分配。醚相用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到863mg(2.3mmol，定量)1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲基-1H-吲哚，为红色晶体。
c]3-甲基-1H-吲哚-6-醇
以类似于实施例3b]所述的程序，将1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲基-1H-吲哚用氟化四丁铵水合物处理，获得3-甲基-1H-吲哚-6-醇，为棕色晶体。
MS：146.0(M-H)-。
d]3-甲基-6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-1H-吲哚
以类似于实施例3c]所述的程序，将3-甲基-1H-吲哚-6-醇和2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇(实施例5c])在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下反应，得到3-甲基-6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-1H-吲哚，为黄色固体。
MS：417.3(M+H)+。
e](3-甲基-6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1- 基)-乙酸叔丁酯
以类似于实施例3a]所述的程序，在氢化钠存在下，将3-甲基-6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-1H-吲哚和溴代乙酸叔丁酯反应，获得(3-甲基-6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，为无色胶状物。
MS：531.6(M+H)+。
f](3-甲基-6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1- 基)-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将(3-甲基-6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得(3-甲基-6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，为灰白色固体。
MS：473.0(M-H)-。
实施例22
a]1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-丙基-1H-吲 哚
以类似于实施例21b]所述的程序，将3-溴-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚(实施例21a])用叔丁基锂和丙基碘处理，得到1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-丙基-1H-吲哚，为红色液体。
b]3-丙基-1H-吲哚-6-醇
以类似于实施例3b]所述的程序，将1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-丙基-1H-吲哚用氟化四丁铵水合物处理，获得3-丙基-1H-吲哚-6-醇，为白色晶体。
MS：176.3(M+H)+。
c]6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-3-丙基-1H-吲哚
以类似于实施例3c]所述的程序，在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下，将3-丙基-1H-吲哚-6-醇和2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇(实施例5c])反应，得到6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-3-丙基-1H-吲哚黄色油状物。
MS：445.5(M+H)+。
d](6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-3-丙基-吲哚-1- 基)-乙酸叔丁酯
以类似于实施例3a]所述的程序，将6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-3-丙基-1H-吲哚和溴代乙酸叔丁酯在氢化钠存在下反应，获得(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-3-丙基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，为无色油状物。
MS：559.3(M+H)+。
e](6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-3-丙基-吲哚-1- 基)-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-3-丙基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-3-丙基-吲哚-1-基)-乙酸，为棕色固体。
MS：503.3(M+H)+。
实施例23
a]4，5-二甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑盐酸盐
在氩气气氛下，将4-三氟甲基-硫代苯甲酰胺(4g，19.5mmol)和3-氯-2-丁酮(3.9ml，39mmol)的异丙醇(20ml)溶液加热至回流30h。将反应混合物浓缩至体积为10ml，冷却到50℃，并滴加二异丙基醚(20ml)。将溶液冷却到环境温度，滤出得到的晶体，用冰冷的二异丙基醚洗涤并且真空干燥，得到2.6g(8.9mmol，45％)的标题化合物，为灰白色晶体。
MS：258.4(M+H)+。
b]4-溴甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑
将4，5-二甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑盐酸盐(2.6g，8.9mmol)悬浮在乙酸乙酯和冰水中。加入三乙胺(1.2ml，8.9mmol)，分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水/冰水1/1洗涤，硫酸钠干燥，并且减压除去溶剂。将残余物真空干燥，并且在氩气气氛下，溶解在乙腈(30ml)中。将溶液冷却到0℃，加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.05g，11.5mmol)和2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(145mg，0.89mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌14h。加入水，将形成的沉淀滤出，用水洗涤并真空干燥，得到黄色晶体。将该晶体用柱色谱(硅胶，正庚烷/二氯甲烷)纯化，得到385mg(1.2mmol，13％)的标题化合物，为灰白色晶体。
MS：336.2(M+H)+。
c]{6-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁 酯
以类似于实施例1a]所述的程序，在碳酸铯和碘化钾的丙酮溶液存在下，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例6b])和4-溴甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑在环境温度下反应72h，得到无色油状标题化合物。
MS：503.3(M+H)+。
d]{6-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将{6-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得{6-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为黄色固体。
MS：447.1(M+H)+。
实施例24
a](6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙 酸叔丁酯
以类似于实施例3c]所述的程序，在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例6b])和2-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇{以类似于实施例19b]至19f]所述的程序，从4-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸乙酯(PCT国际申请.(2001)，WO 2001040207A1)制备}反应，得到(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，为黄色油状物。
MS：533.5(M+H)+。
b](6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙 酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，为橙色固体。
MS：475.0(M-H)-。
实施例25
a][外消旋]-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁烷-1，4-二醇
在氩气气氛中，环境温度下，向[外消旋]-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯-1-醇[200mg，0.64mmol；PCT国际申请.(2002)，WO02/062774A1]的四氢呋喃(2ml)溶液中加入1M硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(1.28ml，1.28mmol)。将黄色溶液搅拌1h，加入水(1ml)、3MNaOH水溶液(0.2ml)和35％H2O2水溶液(0.2ml)，继续搅拌1h。加入水和乙酸乙酯，分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到212mg(0.64mmol，定量)的标题化合物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。
MS：332.3(M+H)+。
b][外消旋]-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯 基)-噻唑-5-基]-丁-1-醇
在0℃下，将叔丁基-二甲基甲硅烷基氯(115mg，0.76mmol)一次性加入到搅拌着的[外消旋]-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁烷-1，4-二醇(212mg，0.64mmol)吡啶(2ml)溶液中。让溶液自然升温到环境温度并且搅拌14h。减压除去吡啶，残余物溶解在乙酸乙酯中。将溶液用1M HCl水溶液洗涤一次，用水洗涤两次，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将残余物用柱色谱(硅胶，正庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到120mg(0.27mmol，42％)的标题化合物，为无色晶体。
MS：446.0(M+H)+。
c][外消旋]-(6-{4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯 基)-噻唑-5-基]-丁氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
以类似于实施例3c]所述的程序，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例6b])和[外消旋]-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁-1-醇在三丁基膦和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺存在下反应，获得[外消旋]-(6-{4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，为黄色油状物。
MS：675.3(M+H)+。
d][外消旋]-(6-{4-羟基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁氧 基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
将1M氟化四丁铵水合物溶液(30μl，30μmol)加入到冰冷却的[外消旋]-(6-{4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(17mg，25μmol)的四氢呋喃(0.5ml)溶液中。移走冰浴，将溶液在环境温度下搅拌30min。加入乙酸乙酯，并将溶液用1N HCl洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用盐水洗涤两次，硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到14mg(25μmol，定量)的标题化合物，为黄色油状物。
MS：561.5(M+H)+。
e][外消旋]-(6-{4-羟基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁氧基}- 吲哚-1-基)-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将[外消旋]-(6-{4-羟基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得[外消旋]-(6-{4-羟基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，为棕色固体。
MS：503.0(M-H)-。
实施例26
a]{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯
以类似于实施例3c]所述的程序，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例6b])和2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下反应，得到{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯黄色油状物。
MS：449.0(M+H)+。
b]{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为无色固体。
MS：391.0(M-H)-。
实施例27
a]5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚
将5-羟基-吲哚(5g，38mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(6.1g，39.4mmol)和咪唑(5.4g，68mmol)在DMF(50ml)中的悬浮液在RT下搅拌20h。将反应混合物置于乙醚中，用1N HCl和水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到9.4g(38mmol，定量)5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚。
MS：248.1(M+H)+。
b]3-溴-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲 哚
在氩气气氛中，-78℃下，将1.6M BuLi的戊烷溶液(30.7ml，49.2mmol)在20分钟内加入到5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚(9.36g，37.8mmol)的THF(190ml)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟。加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(7.64g，49.2mmol)，将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，在RT下搅拌1h。将混合物冷却至-78℃，加入N-溴代琥珀酰亚胺(7.64g，41.6mmol)，并且将溶液在-78℃下搅拌1h，在RT下搅拌1h。加入乙醚，将混合物用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物经柱色谱(硅胶，CH2Cl2/庚烷1∶19)纯化，得到12.87g(29.2mmol，77％)3-溴-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚。
MS：442.2(M+H)+。
c]1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-乙基-1H-吲 哚
在氩气气氛中，-78℃下，将1.5M叔丁基锂的戊烷溶液(3.3ml，4.99mmol)滴加到3-溴-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚(1g，2.3mmol)的THF(6ml)溶液中。15分钟后，在-78℃下加入乙基碘(0.37ml，4.5mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，在RT下搅拌2h。在用饱和NaHCO3水溶液淬灭后，将反应混合物在乙醚和水之间分配。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到880mg(2.26mmol，99％)1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-乙基-1H-吲哚。
MS：390.5(M+H)+。
d]3-乙基-1H-吲哚-5-醇
将氟化四丁铵水合物(1.4g，4.3mmol)加入到冰冷却的1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-乙基-1H-吲哚(840mg，2.2mmol)的THF(8ml)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌45分钟，乙酸乙酯稀释，并用1N HCl和水洗涤。将有机相减压浓缩，粗产物经柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷1∶2)纯化，得到258mg(1.6mmol，74％)3-乙基-1H-吲哚-5-醇。
e]5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-1H-吲哚
将3-乙基-1H-吲哚-5-醇(235mg，1.46mmol)、5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[425mg，1.46mmol；PCT国际申请.(2002)，WO 0292590A1]和碳酸铯(712mg，2，19mmol)在DMF(3ml)中的悬浮液在环境温度下搅拌1.5h。加入乙醚，将混合物用1N HCl和水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物经柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷1∶3)纯化，得到522mg(1.34mmol，86％)5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-1H-吲哚。
MS：417.3(M+H)+。
f]{3-乙基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙 酸乙酯
将5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-1H-吲哚(485mg，1.16mmol)、碳酸铯(1.38g，3.49mmol)和溴代乙酸乙酯(0.15ml，1.28mmol)在THF(5ml)中的悬浮液在环境温度下搅拌1.5h。加入乙醚和1N HCl/水1/1。将醚相用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到635mg(1.26mmol，98％){3-乙基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯。
MS：503.1(M+H)+。
g]{3-乙基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}- 乙酸
将1M LiOH水溶液(2.3ml，2.3mmol)加入到{3-乙基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯(577mg，1.15mmol)的THF(6ml)溶液中。在环境温度下搅拌1h后，加入另外的0.58ml 1N LiOH溶液，将反应混合物再搅拌2.5h。加入乙醚(10ml)，将产生的沉淀滤出，再溶解在乙酸乙酯和25％HCl水溶液(2ml)中。将有机层用水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到365mg(0.77mmol，67％){3-乙基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸。
MS：474.51(M+H)+。
实施例28
a]3-丁基-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲 哚
以类似于实施例27c]所述的程序，将3-溴-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚和1-碘代丁烷在叔丁基锂存在下反应，形成3-丁基-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚，为暗棕色油状物。
MS：418(M+H)+。
b]{3-丁基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}- 乙酸
以类似于实施例27d]至g]所述的程序，将3-丁基-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚转变成{3-丁基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸。
MS：503.0(M+H)+。
实施例29
a]1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲基-1H-吲 哚
以类似于实施例27c]所述的程序，将3-溴-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚和1-碘代甲烷在叔丁基锂存在下反应，得到1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲基-1H-吲哚，为棕色粘稠油状物。
MS：376(M+H)+。
b]{3-甲基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}- 乙酸
以类似于实施例27d]至g]所述的程序，将1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲基-1H-吲哚转变成{3-甲基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸。
MS：488.9(M+H)+。
实施例30
a]{6-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁 酯
以类似于实施例1a]所述的程序，在碳酸铯和碘化钾的丙酮溶液存在下，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例6b])用5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[PCT国际申请.(2002)，WO 0292590A1]在回流温度下处理14h，得到标题化合物，为黄色液体。
MS：503.4(M+H)+。
b]{6-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将{6-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得{6-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为黄色固体。
MS：445.0(M-H)-。
实施例31
a]2，3-二氟代-4-三氟甲基-硫代苯甲酰胺
在微波辐照下，将2，3-二氟代-4-三氟甲基-苯甲酰胺(1g，4.4mmol)和2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷庚烷-2，4-二硫化物(劳氏试剂；900mg，2.2mmol)在四氢呋喃(2ml)中的悬浮液在130℃下搅拌15分钟。减压除去溶剂，得到橙色油状物，将其用柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到1.0g(4.1mmol，93％)标题化合物，为黄色晶体。
b]2-(2，3-二氟代-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯
将2，3-二氟代-4-三氟甲基-硫代苯甲酰胺(1.15g，4.8mmol)和2-氯-乙酰乙酸乙酯(0.67ml，4.8mmol)的乙醇(70ml)溶液在回流温度下加热14小时。减压除去溶剂，残余物在冰水和乙酸乙酯之间分配。分离各层，将水相用乙酸乙酯多萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤两次并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到黄色油状物，将其用柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到700mg(2mmol，42％)标题化合物，为黄色晶体。
MS：352.3(M+H)+。
c][2-(2，3-二氟代-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇
以类似于实施例8c]所述的程序，将2-(2，3-二氟代-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯用氢化铝锂还原，得到[2-(2，3-二氟代-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-申醇白色固体。
MS：310.2(M+H)+。
d]5-氯甲基-2-(2，3-二氟代-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑
在氩气气氛中，-10℃下，向[2-(2，3-二氟代-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇(45mg，150μmol)的氯仿(3ml)溶液中加入亚硫酰二氯(20μl，290μmol)。将反应混合物搅拌30分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液/冰水1/1，分离各层。水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤，硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到标题化合物(44mg，134μmol，90％)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。
e]{6-[2-(2，3-二氟代-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1- 基}-乙酸叔丁酯
以类似于实施例1a]所述的程序，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例6b])和5-氯甲基-2-(2，3-二氟代-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑在碳酸铯和碘化钾存在下反应，获得{6-[2-(2，3-二氟代-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，为无色液体。
f]{6-[2-(2，3-二氟代-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1- 基}-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将{6-[2-(2，3-二氟代-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得{6-[2-(2，3-二氟代-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸黄色固体。
MS：481.2(M-H)-。
实施例32
a]{2-甲基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙 酸乙酯
以类似于实施例27e]和27f]所述的程序，使用5-羟基-2-甲基吲哚，得到{2-甲基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，为浅黄色粉末。
MS：489(M+H)+。
b]{2-甲基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}- 乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将{2-甲基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH处理，获得{2-甲基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为灰白色粉末。
MS：459(M-H)-；MP：187-188℃。
实施例33
a]{6-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸 叔丁酯
以类似于实施例3c]所述的程序，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例6b])和[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇[PCT国际申请.(2002)，WO 0228434A2]在三丁基膦和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺存在下反应，获得{6-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，为浅黄色胶状物。
MS：521.3(M+H)+。
b]{6-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙 酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将{6-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得{6-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为灰白色固体。
MS：463.0(M-H)-。
实施例34
a]6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氯-1H-吲哚
在氩气气氛中，0℃下，将N-氯代琥珀酰亚胺(270mg，2mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液在30分钟内加入到6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚(500mg，2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。让溶液自然升温到环境温度并且搅拌2h。加入冰水，混合物用叔丁基甲基醚萃取两次。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到560mg(1.98mmol，98％)标题化合物，为红色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。
MS：282.2(M+H)+。
b][6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氯-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
以类似于实施例1b]所述的程序，将6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氯-1H-吲哚和溴代乙酸叔丁酯在碳酸铯的DMF溶液存在下反应，获得[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氯-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯，为黄色油状物。
MS：504.4(M+H)+。
c](3-氯-6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
以类似于实施例3b]所述的程序，将[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氯-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯用氟化四丁铵水合物处理，获得(3-氯-6-羟基-吲昧-1-基)-乙酸叔丁酯，为无色胶状物。
MS：299.3(M+NH4)+，282.2(M+H)+。
d]{3-氯-6-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙 酸叔丁酯
以类似于实施例1a]所述的程序，在碳酸铯和碘化钾的丙酮溶液存在下，将(3-氯-6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯和5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[PCT国际申请.(2002)，WO 0292590A1]在环境温度下反应14h，得到标题化合物，为黄色晶体。
MS：537.3(M+H)+。
e]{3-氯-6-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将{3-氯-6-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得{3-氯-6-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为灰白色固体。
MS：479.0(M-H)-。
实施例35
a]3-溴-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚
以类似于实施例27b]所述的程序，将6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚和叔丁基二甲基甲硅烷基氯反应，接着和N-溴代琥珀酰亚胺反应，获得3-溴-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚，为棕色固体。
MS：440.4(M+H)+。
b]1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲基-1H-吲 哚
以类似于实施例27c]所述的程序，将3-溴-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚用叔丁基锂和甲基碘处理，得到1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲基-1H-吲哚，为红色晶体。
c]3-甲基-1H-吲哚-6-醇
以类似于实施例27d]所述的程序，将1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲基-1H-吲哚用氟化四丁铵水合物处理，获得3-甲基-1H-吲哚-6-醇，为棕色晶体。
MS：146.0(M-H)-。
d]3-甲基-6-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-1H-吲哚
以类似于实施例27e]所述的程序，将3-甲基-1H-吲哚-6-醇和5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[PCT国际申请.(2002)，WO 0292590A1]在碳酸铯存在下反应，得到3-甲基-6-[4-甲基2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-1H-吲哚，为浅棕色晶体。
MS：401.1(M-H)-。
e]{3-甲基-6-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙 酸叔丁酯
以类似于实施例27f]所述的程序，在氢化钠存在下，将3-甲基-6-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-1H-吲哚和溴代乙酸叔丁酯反应，获得{3-甲基-6-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，为棕色油状物。
MS：517.3(M+H)+。
f]{3-甲基-6-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙 酸
以类似于实施例2c]所述的程序，将{3-甲基-6-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH处理，获得{3-甲基-6-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为灰白色固体。
MS：459.3(M-H)-。
实施例A
可以按照常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分                    每片
核：
式(I)化合物             10.0mg  200.0mg
微晶纤维素              23.5mg  43.5mg
含水乳糖                60.0mg  70.0mg
聚乙烯基吡咯烷酮K30     12.5mg  15.0mg
淀粉羟乙酸钠            12.5mg  17.0mg
硬脂酸镁                1.5mg   4.5mg
(核重)                  120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素        3.5mg  7.0mg
聚乙二醇6000            0.8mg  1.6mg
滑石                    1.3mg  2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄)  0.8mg  1.6mg
二氧化钛                0.8mg  1.6mg
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并且该混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液造粒。将所述颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以按照常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
成分               每个胶囊
式(I)化合物        25.0mg
乳糖               150.0mg
玉米淀粉           20.0mg
滑石               5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
式(I)化合物    3.0mg
明胶           150.0mg
苯酚           4.7mg
碳酸钠         使最终pH为7.0
注射液用水     补足1.0ml
实施例D
可以按照常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物        5.0mg
黄蜡               8.0mg
氢化大豆油         8.0mg
部分氢化的植物油   34.0mg
大豆油             110.0mg
胶囊内容物重量     165.0mg
明胶胶囊
明胶        75.0mg
甘油85％    32.0mg
Karion 83   8.0mg(干物质)
二氧化钛    0.4mg
氧化铁黄    1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并将该混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以按照常规方式制造含有如下成分的小药囊：
式(I)化合物                50.0mg
乳糖，细粉                 1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)  1400.0mg
羧甲基纤维素钠             14.0mg
聚乙烯基吡咯烷酮K30        10.0mg
硬脂酸镁                   10.0mg
香味添加剂                 1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮和水的混合液将其造粒。将所述颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (32)

1.式I化合物：
其中
R1是氢或C1-7-烷基；
R2和R3彼此独立地为氢、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；
R4和R5彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；
R6、R7、R8和R9彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；
并且R6、R7和R8中的一个是
Figure F2004800188566C00012
其中
X是N，并且Y是S；或者
X是S，并且Y是N；
R10是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基或氟代-C1-7-烷基；
R11是氢、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R12是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基或氟代-C1-7-烷基；
R13是未取代的苯基或者被1到3个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、氟代-C1-7-烷基和氰基；
n是1、2或3；或
其可药用盐或酯，
前提条件是不包括{5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸。
2.下式的根据权利要求1的化合物：
其中
R1是氢或C1-7-烷基；
R2和R3彼此独立地为氢、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；
R4和R5彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；
R6、R7、R8和R9彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；
并且R6、R7和R8之一是
其中
X是N，并且Y是S；或者
X是S，并且Y是N；
R10是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基或氟代-C1-7-烷基；
R11是氢、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R12是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基或氟代-C1-7-烷基；
R13是是未取代的苯基或者被1到3个取代基取代的苯基，所述取代
基选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、氟代-C1-7-烷基和氰基；
n是1、2或3；或
其可药用盐或酯，
前提条件是不包括以下的式I化合物，其中
R7或R8之一是
Figure F2004800188566C00031
3.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其具有下式：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12、R13和n如权利要求1所定义；
R6、R7和R9彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；或
其可药用盐或酯。
4.根据权利要求3的式I化合物，其中R6、R7和R9是氢。
5.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其具有下式：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12、R13和n如权利要求1所定义；
R6、R8和R9彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；或
其可药用盐或酯。
6.根据权利要求5的式I化合物，其中R6、R8和R9是氢。
7.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其具有下式：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12、R13和n如权利要求1所定义；
R7、R8和R9彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；或
其可药用盐或酯。
8.根据权利要求7的式I化合物，其中R7、R8和R9是氢。
9.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其具有下式：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12、R13和n如权利要求1所定义；
R6、R7和R9彼此独立地为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；或
其可药用盐或酯。
10.根据权利要求9的式I化合物，其中R6、R7和R9是氢。
11.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其中R1是氢。
12.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其中R2和R3彼此独立地为氢或甲基。
13.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其中R4是氢。
14.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其中R5是氢、C1-7-烷基或卤素。
15.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其中R10是氢、C1-7-烷基或C3-7-环烷基。
16.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其中R10是C1-7-烷基或C3-7-环烷基。
17.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其中R11是氢。
18.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其中n是2。
19.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其中R12是氢或C1-7-烷基。
20.根据权利要求19的式I化合物，其中R12是甲基。
21.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其中R13是被卤素或氟代-C1-7-烷基取代的苯基。
22.根据权利要求21的式I化合物，其中R13是4-三氟甲基苯基。
23.根据权利要求1的式I化合物，其选自：
{3-乙基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，
[外消旋]-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，{6-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，和
(R)-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸。
24.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其选自：
{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，
[外消旋]-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
[外消旋]-(4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
[外消旋]-2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸，
(4-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
{6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，
(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(4-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
[外消旋]-(6-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(6-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(S)-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(R)-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
[6-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-吲哚-1-基]-乙酸，
[外消旋]-(5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(6-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(3-氯-6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(6-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
{6-[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，
(3-甲基-6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-3-丙基-吲哚-1-基)-乙酸，
{6-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，
(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
[外消旋]-(6-{4-羟基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，和
{6-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-乙酸。
25.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其选自：
(6-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(6-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(R)-(6-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，和
[外消旋]-(5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸。
26.一种制造根据权利要求1的化合物的方法，该方法包括
a)将式II化合物：
Figure F2004800188566C00071
其中R1是C1-7-烷基，R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义，并且R6、R7、R8和R9选自氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基和氰基，条件是R6、R7或R8之一是-OH，
和式III化合物反应：
其中X、Y、R10、R11、R12、R13和n如权利要求1所定义，并且R15是-OH、-Cl、-Br、-I或另一离去基团，获得式I化合物：
Figure F2004800188566C00082
其中R1是C1-7-烷基，并且R2到R9如权利要求1所定义，
并且任选水解酯基，以获得其中R1是氢的式I化合物；
或者，备选地，
b)将式IV化合物：
其中R4到R9如权利要求1所定义，
和式V化合物反应：
Figure F2004800188566C00084
其中R1是C1-7-烷基，R2和R3如权利要求1所定义，并且R14是卤素、三氟甲磺酸酯或另一离去基团，
获得式I化合物：
Figure F2004800188566C00091
其中R1是C1-7-烷基，并且R2到R9如权利要求1所定义，
并且任选水解酯基，以获得其中R1是氢的式I化合物。
27.药物组合物，其包含根据权利要求1至25中任何一项的化合物以及药学可接受的载体和/或辅料。
28.根据权利要求1至25中任何一项的化合物用于制备用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的药物的用途。
29.根据权利要求28的用途，其中由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病为糖尿病，非胰岛素依赖性糖尿病，提高的脂质和胆甾醇水平，动脉粥样硬化疾病，代谢综合征，升高的血压，内皮功能紊乱，促凝血状态，脂血异常，多囊卵巢综合征，炎性疾病，以及增殖疾病。
30.根据权利要求29的用途，其中提高的脂质和胆甾醇水平是低HDL-胆甾醇，高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平。
31.根据权利要求30的用途，其中由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病为低HDL胆甾醇水平，高LDL胆甾醇水平，高甘油三酯水平，以及代谢综合征。
32.根据权利要求28的用途，其中由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病为肥胖症。
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