CN1997619B - 包含乙炔基的苯基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药用盐和/或酯，其中R5、R6和R7之一是式(II)并且X1、X2、R1至R12、m、n和o如说明书中定义。本发明另外涉及含有该化合物的药物组合物，它们的制备方法和它们在治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病中的应用。

Description

包含乙炔基的苯基衍生物
本发明涉及下式的新的含有乙炔基的苯基衍生物，
Figure G05821393320070329D000011
及其药用盐和酯，其中
X1是O或S；
R1是氢或C1-7-烷基；
R2是氢或C1-7-烷基，
R3是氢或C1-7-烷基；
R4和R8彼此独立地选自由下列各项组成的组：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-链炔基，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷基和氰基；
R5，R6和R7彼此独立地选自由下列各项组成的组：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-链炔基，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷基和氰基；
并且R5、R6和R7之一是
Figure G05821393320070329D000012
其中
X2选自由下列各项组成的组：
S，O，NR9，(CH2)PNR9CO和(CH2)PCONR9；
R9选自由下列各项组成的组：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；
R10选自由下列各项组成的组：C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R11选自由下列各项组成的组：氢，C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
或R10和R11与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基环；
m，o，p是0，1或2；n是0，1，2或3；并且m，n和o之和是1至5；并且
R12是芳基或杂芳基。
已经发现式I化合物有效用作脂质调节剂和胰岛素敏化剂。特别地，式I化合物是PPAR激动剂。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是核激素受体超家族成员。PPARs是调节基因表达和控制多条代谢途径的配体-活化的转录因子。已经描述了三种亚型，PPARα、PPARδ(也称作PPARβ)和PPARγ。PPARδ是遍在表达的。PPARα主要在肝、肾和心脏中表达。存在至少两种主要的PPARγ同工型。PPARγ1在大多数组织中表达，PPARγ2几乎仅在脂肪组织中表达。PPARs调节各种生理反应，包括调节葡萄糖和脂质稳态和代谢、能量平衡、细胞分化、炎症和心血管事件。
接近半数患有冠心病的所有患者具有低浓度的血浆HDL胆甾醇。HDL的防动脉粥样硬化功能(atheroprotective function)是大约在25年前被首次强调的，并且刺激了影响HDL水平的遗传和环境因子的探索。HDL的保护作用来自其在称作反向胆甾醇转运过程中所起的作用。HDL介导了从外周组织中的细胞，包括动脉壁的动脉粥样硬化病灶中的那些，清除胆甾醇。HDL然后将其胆甾醇传递给肝和甾醇代谢器官，用以转化成胆汁并排出。来自Framingham研究的数据显示，HDL-C水平是独立于LDL-C水平的冠心病风险的前兆。HDL-C小于35mg/dl的20岁及20岁以上的美国人为16％(男性)和5.7％(女性)。当前通过各种制剂形式的烟酸治疗实现了HDL-C相当大的提高。但是，相当大的副作用限制了该方法的治疗潜力。
在美国的一千四百万确诊的2型糖尿病患者中，多达90％超重或者肥胖，并且高比例的2型糖尿病患者脂蛋白浓度异常。总胆固醇＞240mg/dl的发病率在男性糖尿病患者中为37％，女性为44％。LDL-C＞160mg/dl的各自的比率分别为31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl是分别为28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因为对胰岛素作用的响应被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在发达国家有80-90％的所有糖尿病患者受其折磨。在T2D中，Langerhans胰岛持续产生胰岛素。但是，胰岛素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪组织，却对胰岛素刺激表现出深度抗性。机体通过产生非生理性的高水平胰岛素持续进行补偿，但是由于胰腺胰岛素生产能力的耗尽和丧失，胰岛素水平在疾病的晚期最终降低。因此，T2D是和多种并发症(co-morbidities)相关的心血管-代谢综合征，所述并发症包括胰岛素抗性、异常脂肪血症(dyslipidemia)、高血压、内皮功能障碍和炎性动脉粥样硬化。
目前对异常脂肪血症和糖尿病的一线治疗通常包括低脂肪和低葡萄糖膳食、锻炼和减重。然而，顺应性是有限的且随着疾病的进展，各种代谢缺陷的治疗变得必不可少，例如使用针对异常脂肪血症的脂质调节剂如斯特汀(statin)和fibrates和针对胰岛素抗性的降血糖药，例如磺酰脲或二甲双胍。最近已经引入了有前途的一类新药(胰岛素敏化剂)，该药物使患者对其自身胰岛素恢复敏感，由此使血糖和甘油三酯水平恢复至正常，并且在许多情形中避免或减少了对外源性胰岛素的需求。吡格列酮(pioglitazone)(ActosTM)和罗西格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM)属于噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ-激动剂，并且是它们类别中第一个在几个国家被批准用于NIDDM的药物。然而，这些化合物存在副作用，包括罕见的但却是严重的肝毒性(正如使用曲格列酮所观察到的)。它们还增加患者体重。因此，迫切需要新的、更有效的具有更大安全性和更低副作用的药物。近期的研究提供证据表明，PPARδ的激动将导致具有增强治疗潜力的化合物，即这些化合物应当改善脂质分布(profile)，与当前治疗相比，对于HDL-C升高具有优异的效果，并且对于胰岛素水平的正常化具有附加的正面效果(Oliver等；Proc Nat Acad Sci USA 2001；98：5306-11)。近期观察也提示，除了PPARα在减少甘油三酯中的公知作用，存在独立的PPARα介导的对胰岛素敏化的作用(Guerre-Millo等；J Biol Chem 2000；275：16638-16642)。因此，选择性的PPARδ激动剂或具有附加PPARα活性的PPARδ激动剂可以显示优异的治疗功效而没有使用PPARγ激动剂看到的诸如增重的副作用。
本发明的新化合物优于本领域中已知的化合物，因为它们结合并同时和非常有效地选择性激活PPARδ或共激活PPARδ和PPARα，具有大大改善的药代动力学性质。因此，这些化合物结合了PPARδ和PPARα活化的抗脂血异常(anti-dyslipidemic)和降血糖(anti-gylcemic)作用，而对于PPARγ没有作用。因此，HDL胆甾醇增加，甘油三酯减少(＝改善的脂质分布)，并且血糖和胰岛素减少(＝胰岛素敏化)。此外，这些化合物还可以降低LDL胆甾醇、降血压并对抗炎性动脉粥样硬化。另外，这些化合物也可以有效用于治疗炎性疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎、和银屑病。由于PPARδ选择性激动剂和PPARδ和α共激动剂致力于组合的异常脂肪血症和T2D疾病综合征的多个方面，所以预计它们与本领域中已经已知的化合物相比具有增强的治疗潜能。
与已知化合物相比，本发明的化合物进一步显示改善的药理学性质。
除非另有说明，列出下列定义来举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
单独或和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。
单独或和其它基团组合的术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7个碳原子、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和本文具体例举的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“氟-低级烷基”或“氟-C1-7-烷基”是指被氟单-或多取代的低级烷基。氟-低级烷基的实例有例如-CF3，-CH2CF3，-CH(CF3)2和本文具体例举的基团。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级-烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。低级烷氧基的实例有例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基和己氧基。优选在本文中具体例举的低级烷氧基。
[0034] 单独或组合的术语“低级链烯基”或“C2-7-链烯基”表示直链或支链烃残基，该烃残基包含烯键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子。链烯基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丁烯基。优选的实例是2-丙烯基。
单独或组合的术语“低级链炔基”或“C2-7-链炔基”表示直链或支链烃残基，该烃残基包含三键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子。链炔基的实例有乙炔基，1-丙炔基，或2-丙炔基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3-7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“芳基”是指苯基或萘基，优选可以任选地被以下各项单-或多-取代的、特别是单-或二-取代的苯基：卤素，羟基，CN，CF3，NO2，NH2，N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，羧基，氨基羰基，低级烷基，低级氟-烷基，低级-烷氧基，低级氟-烷氧基，芳基和/或芳氧基。优选的取代基是卤素，-CF3，-OCF3，低级-烷基和/或低级-烷氧基。优选具体列举的芳基基团。
术语“杂芳基”是指可含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳香族5-或6-元环，如呋喃基，吡啶基，1，2-、1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，咪唑基或吡咯基。术语“杂芳基”还指含有两个5-或6-元环的二环芳族基团，其中一个或两个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，如例如吲哚或喹啉，或部分氢化的二环芳族基团，如例如二氢吲哚基。杂芳基可以具有如在先结合术语“芳基”所述的取代模式。优选的杂芳基有例如，吡啶基，噻吩基和呋喃基，其可以任选地如上所述被取代，优选被以下各项取代：卤素，低级氟-烷基，如-CF3，低级氟-烷氧基，如-OCF3，低级-烷基和/或低级-烷氧基。
术语“保护基”是指用于暂时封闭官能团的反应性的基团，如例如酰基，烷氧羰基，芳氧羰基，甲硅烷基，亚胺衍生物。公知的保护基有例如叔丁氧羰基，苄氧羰基，芴基甲氧羰基或二苯亚甲基，其可以用于保护氨基；或低级烷基，β-三甲基甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯，其可以用于保护羧基。
“异构体”是具有相同分子式但是在它们原子的键合性质或顺序上或在它们原子的空间排列上不同的化合物。差异在于它们的原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而非可重叠的镜像立体异构体被称为“对映体”，或者有时称为旋光异构体。与四个不全同的取代基键合的碳原子被称为“手性中心”。
术语“药用盐”包括式(I)化合物与药用碱的盐，如碱金属盐，例如Na-和K-盐，碱土金属盐，例如Ca-和Mg-盐，和铵或取代的铵盐，如例如三甲基铵盐。术语“药用盐”也涉及这些盐，
式(I)的化合物也可以是溶剂化的、例如水合的。可以在制备过程中进行溶剂化或例如可以因最初无水的式(I)化合物的吸湿特性而进行(水化)。术语药用盐还包括生理上可接受的溶剂化物。
术语“药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中羧基已经被转化为酯。适当的酯类的实例有低级-烷基酯、羟基-低级-烷基酯、低级-烷氧基-低级-烷基酯、氨基-低级-烷基酯、一-或二-低级-烷基-氨基-低级-烷基酯、吗啉代-低级-烷基酯、吡咯烷子基-低级-烷基酯、哌啶子基-低级-烷基酯、哌嗪子基-低级-烷基酯、低级-烷基-哌嗪子基-低级-烷基酯和芳烷基酯。甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和苄酯是优选的酯。特别优选甲酯和乙酯。术语“药用酯”进一步包括其中已经用无机或有机酸将羟基转化为相应的酯的式(I)化合物，所述无机或有机酸如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，它们对于活生物体是非毒性的。
详细地，本发明涉及式(I)化合物，
其中
X1是O或S；
R1是氢或C1-7-烷基；
R2是氢或C1-7-烷基，
R3是氢或C1-7-烷基；
R4和R8彼此独立地选自由下列各项组成的组：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-链炔基，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷基和氰基；
R5，R6和R7彼此独立地选自由下列各项组成的组：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-链炔基，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷基和氰基；
并且R5、R6和R7之一是
Figure G05821393320070329D000071
其中
X2选自由下列各项组成的组：
S，O，NR9，(CH2)PNR9CO和(CH2)PCONR9；
R9选自由下列各项组成的组：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；
R10选自由下列各项组成的组：C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R11选自由下列各项组成的组：氢，C1-7-烷基，和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
或R10和R11与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基环；
m，o，p是0，1或2；n是0，1，2或3；并且m，n和o之和是1至5；
R12是芳基或杂芳基；
及其药用盐和/或酯。
本发明优选的式I化合物是下式化合物，
其中
X1，X2，R1至R4，R8，R10至R12，m，n和o如本文以上定义；
R5和R7彼此独立地选自由下列各项组成的组：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-链炔基，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷基和氰基；
及其药用盐和/或酯。
更优选按照本发明的那些式I-A化合物，其中R4、R5、R7和R8中至少一个选自由下列各项组成的组：C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤素，特别优选那些式I-A化合物，其中R4是C1-7-烷基，卤素或C1-7-烷氧基。还更优选那些式I-A化合物，其中R4和R8之一是甲基并且另一个是氢。
还优选式I-A化合物，其中R4、R5、R7和R8中至少一个是卤素，特别优选其中卤素是指氯的那些式I-A化合物，更优选其中R4和R7是氯的那些式I-A化合物。
还优选具有下式的式I化合物，
其中
X1，X2，R1至R4，R8，R10至R12，n，m和o如上文所定义；
R5和R6彼此独立地选自由下列各项组成的组：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-链炔基，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷基和氰基；
及其药用盐和/或酯。
更优选按照本发明的那些式I-B化合物，其中R4、R5、R6和R8中至少一个选自由下列各项组成的组：C1-7-烷基，卤素和C1-7-烷氧基，特别优选那些式I-B化合物，其中R4是C1-7-烷基，卤素或C1-7-烷氧基。还更优选那些式I-B化合物，其中R4和R8之一是甲基并且另一个是氢。
进一步优选的式I化合物具有下式，
Figure G05821393320070329D000091
其中
X1，X2，R1至R4，R8，R10至R12，m，n和o如上文所定义；
R6和R7彼此独立地选自由下列各项组成的组：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-链炔基，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷基和氰基；
及其药用盐和/或酯。
更优选按照本发明的那些式I-C化合物，其中R4、R6、R7和R8中至少一个选自由下列各项组成的组：C1-7-烷基，卤素和C1-7-烷氧基，特别优选那些式I-C化合物，其中R4是C1-7-烷基或C1-7-烷氧基。还更优选那些式I-C化合物，其中R4和R8之一是甲基并且另一个是氢。
优选的式I化合物是其中R1是氢的那些。
X1选自O或S。优选其中X1是O的式I化合物。更优选那些式I化合物，其中X1是O并且R2和R3中至少一个是C1-7-烷基，特别优选那些式I化合物，其中X1是O并且R2和R3是C1-7-烷基。
因此，优选其中R2和R3是C1-7-烷基的化合物，特别优选其中R2和R3是甲基的那些化合物。
还优选其中R2和R3是氢的式I化合物。
X2选自由下列各项组成的组：S，O，NR9，(CH2)pNR9CO和(CH2)PCONR9，其中R9选自由下列各项组成的组：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基。
优选式I化合物，其中X2选自由下列各项组成的组：S，O和NR9，并且R9是氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基，或C1-7-烷氧基-C2-7-烷基，特别优选其中X2是S或O的式I化合物。
一组特别优选的式I化合物是其中X2是S的那些。
另一组特别优选的化合物是其中X2是O的那些。
另一组式I化合物是那些，其中X2是(CH2)pNR9CO或(CH2)PCONR9，R9选自由下列各项组成的组：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基，并且整数p是0，1或2。优选地，R9是氢或C1-7-烷基。优选的p为1。
R10选自由下列各项组成的组：C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，R11选自由下列各项组成的组：氢，C1-7-烷基，和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；或者R10和R11与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基环。优选的是式I化合物，其中R10选自由下列各项组成的组：C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，并且R11是氢或C1-7-烷基。
整数m是0，1或2。优选其中m是0的式I化合物。
整数n是0，1，2或3，并且整数o是0，1或2。特别优选式I化合物，其中X2是S或O，m是0并且n和o之和1，2或3。
另外，优选其中R12是芳基的式I化合物。更优选那些式I化合物，其中R12是未取代的苯基或被1-3个选自由下列各项组成的组的基团取代的苯基：C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基和氰基，特别优选其中R12是被卤素、C1-7-烷氧基、氟-C1-7-烷基或氟-C1-7-烷氧基取代的苯基的那些化合物。特别优选R12是被三氟甲氧基取代的苯基的那些化合物。
另一组优选的式I化合物是其中R12是杂芳基的那些。特别优选那些式I化合物，其中R12是未取代的吡啶基或被1-3个选自由下列各项组成的组的基团取代的吡啶基：C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基和氰基，尤其优选其中R12是被氟-C1-7-烷基或氟-C1-7-烷氧基取代的吡啶基的那些化合物。
优选的式I化合物的实例有以下各项：
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸，
{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，
{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，
{2-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，
{2-甲基-4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，
{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸，
-乙酸，
{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸，
{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-{4-[5-(4-氯-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-{4-[4-(4-氯-苯基)-丁-3-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-乙酸，
2-{2，5-二氯-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[5-(3-氟-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基-}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[5-(4-氯-3-氟-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-(4-{[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸，
2-甲基-2-[4-({甲基-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸，
外消旋-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-{3-氟-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{3-氟-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-环丁基甲氧基}-苯氧基)-丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-环丙基甲氧基}-苯氧基)-丙酸，
2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
及其药用盐和/或酯。
还特别优选本发明的下列式I化合物：
{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-{2，5-二氯-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-环丁基甲氧基}-苯氧基)-丙酸，
及其药用盐和/或酯。
此外，式I化合物的药用盐和式I化合物的药用酯单独地构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子并且可以以旋光纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物可以获得旋光形式。本发明包括所有这些形式。
式I化合物还可以含有C1-7-链烯基。顺式-和反式-异构体的所有形式被本发明涵盖。
应当理解本发明通式I的化合物可以在官能团上衍生化以提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受和代谢不稳定的衍生物也属于本发明的范围内。
本发明的另一方面是制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括
a)将下式化合物，
Figure G05821393320070329D000141
其中R1是C1-7-烷基，X1和R2至R8如本文以上定义，并且R5、R6或R7之一选自-OH、-SH或-NHR9，其中R9如本文以上定义，
与下式化合物反应，
Figure G05821393320070329D000142
其中R10、R11、R12、m、n和o如本文以上定义，并且R13是-OH、-Cl、-Br、-I或另外的离去基，以获得下式化合物，
Figure G05821393320070329D000143
其中R5、R6和R7之一是
Figure G05821393320070329D000144
并且其中X2是O、S或-NR9，R1是C1-7-烷基，并且X1、R2至R12和m、n和o如本文以上定义，
并且任选地水解酯基以获得其中R1是氢的式I化合物；
或备选地，
b)将下式化合物，
Figure G05821393320070329D000151
其中R1是C1-7-烷基，R2至R8如本文以上定义并且R5、R6或
R7之一是-(CH2)p-NHR9，其中R9和p如权利要求1中定义，与下式化合物反应，
Figure G05821393320070329D000152
其中R10、R11、R12、m、n和o如本文以上定义，以获得下式化合物，
其中R5、R6和R7之一是
其中X2是-(CH2)p-NR9CO-，R1是C1-7-烷基并且X1、R2至R12和m、n、o和p如本文以上定义，
并且任选地水解酯基以获得其中R1是氢的式I化合物；
或备选地，
c)将下式化合物，
Figure G05821393320070329D000161
其中R1是C1-7-烷基，R2至R8如本文以上定义，并且R5、R6或
R7之一是-(CH2)p-COOH，并且p如本文以上定义，与下式化合物反应，
Figure G05821393320070329D000162
其中R9、R10、R11、R12、m、n和o如本文以上定义，以获得下式化合物，
Figure G05821393320070329D000163
其中R5、R6和R7之一是
Figure G05821393320070329D000164
其中X2是-(CH2)p-CONR9，R1是C1-7-烷基并且X1、R2至R12和m、n、o和p如本文以上定义，
并且任选地水解酯基以获得其中R1是氢的式I化合物。
如上所述，本发明式(I)化合物可以用作治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的药物。这些疾病的实例有糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，增加的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇、或高甘油三酯水平，动脉粥样硬化疾病，代谢综合征(X综合征)，升高的血压，内皮功能障碍，促凝血状态，异常脂肪血症，多囊卵巢综合征，炎性疾病(如例如局限性回肠炎，炎性肠病，结肠炎，胰腺炎，胆汁郁积/肝脏纤维变性，类风湿性关节炎，骨关节炎，银屑病和其它皮肤病症，和具有炎性成分的疾病，如例如早老性痴呆或受损的/可改善的认知功能)和增殖性疾病(癌症，如例如脂肉瘤，结肠癌，前列腺癌，胰腺癌和乳腺癌)。优选作为治疗低HDL胆甾醇水平、高LDL胆甾醇水平、高甘油三酯水平、和代谢综合征(X综合征)的药物的应用。
本发明因此还涉及药物组合物，其含有如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
另外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的治疗活性物质。这些疾病的实例有糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，增加的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇、或高甘油三酯水平，动脉粥样硬化疾病，代谢综合征(X综合征)，升高的血压，内皮功能障碍，促凝血状态，异常脂肪血症，多囊卵巢综合征，炎性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，银屑病和其它皮肤病症，和增殖性疾病。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的方法，该方法包括向人或动物施用式(I)的化合物。这些疾病的优选实例有糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，增加的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇、或高甘油三酯水平，动脉粥样硬化疾病，代谢综合征(X综合征)，升高的血压，内皮功能障碍，促凝血状态，异常脂肪血症，多囊卵巢综合征，炎性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，银屑病和其它皮肤病症，和增殖性疾病。
本发明另外涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病中的应用。这些疾病的优选实例有糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，增加的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇、或高甘油三酯水平，动脉粥样硬化疾病，代谢综合征(X综合征)，升高的血压，内皮功能障碍，促凝血状态，异常脂肪血症，多囊卵巢综合征，炎性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，银屑病和其它皮肤病症，和增殖性疾病。
另外，本发明涉及如上定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病。这些疾病的优选实例有糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，增加的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇、或高甘油三酯水平，动脉粥样硬化疾病，代谢综合征(X综合征)，升高的血压，内皮功能障碍，促凝血状态，异常脂肪血症，多囊卵巢综合征，炎性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，银屑病和其它皮肤病症，和增殖性疾病。这些药物包含如上定义的化合物。
式(I)化合物可以通过以下提供的方法、通过实施例中提供的方法或通过类似方法制备。对于单个反应步骤的适当的反应条件对于本领域技术人员是已知的。原材料或者可商购或者可以通过类似于以下提供的方法的方法、通过本文引用的参考文献描述的方法、或通过本领域已知的方法制备。
在反应路线1至反应路线5中描述了具有通式结构I的化合物、特别是按照式Ia至Ik的化合物的合成。反应路线6至反应路线8描述了炔烃结构单元(building block)5和6(反应路线1)的合成，与11和12(反应路线3)、6和7(反应路线5)和酸5和胺6(反应路线4)相同。
可以按照反应路线1完成本发明具有通式结构I的化合物、特别是其中X1和X2等于氧的式Ia的化合物的合成。
羟基醛或羟基芳基烷基酮1是已知的或者可以通过本领域已知的方法制备，例如通过将下列反应顺序应用于酚1，其中任选地R4、R5、R7或R8之一是氟原子：i)将酚羟基保护为甲氧基；ii)将羰基保护为缩醛或酮缩醇；iii)脱质子化和烷基化以引入另外的取代基R4，R5，R7或R8；iv)整体或顺序脱保护。将酚1与式2的α卤代酯在碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下在溶剂中在室温至140℃的温度范围内进行反应，获得相应的醚化合物3(步骤a)，所述溶剂如丙酮，甲基-乙基酮，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。例如在溶剂如二氯甲烷中使用间-氯过苯甲酸的Baeyer Villiger氧化，并随后酯裂解，获得化合物4(步骤b)。炔烃5(如反应路线6-8所示制备)与酚4按照众所周知的方法缩合(步骤c)：如果R13表示羟基，例如通过Mitsunobu-反应，使用三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二乙酯作为试剂；该转化优选在溶剂如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中在环境温度下进行。
                        反应路线1
备选地，如果R13表示卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯部分，炔烃5可以与酚4在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮中在弱碱如碳酸铯或碳酸钾的存在下，在室温至140℃的温度下、优选在50℃左右反应，获得醚化合物Ia(步骤c)。R12也可以表示保护基，例如三甲基甲硅烷基。例如通过使用n-Bu4NF去除保护基，形成游离乙炔，其可以通过如下所述的Sonogashira-反应改变，获得新的醚化合物Ia。该转化可以在酯Ia(R12＝H，R1＝烷基)或在酸Ia(R12＝H，R1＝H)上实行。备选地，酚4可以与炔烃6(如反应路线6至8所示制备)反应获得炔烃7(步骤d)。R13＝OH的炔烃5或6也可以原位转化为相应的三氟甲磺酸酯，例如用三氟甲磺酸酐/2，6-二叔丁基吡啶在二氯甲烷中在0℃至室温下处理。所述三氟甲磺酸酯然后可以与酚4在溶剂中，在弱碱如碳酸铯或碳酸钾的存在下，在室温至140℃的温度范围内、优选在50℃左右反应，分别获得醚化合物Ia(步骤c)或7(步骤d)，所述溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮。中间体7可以进一步经受Sonogashira偶联条件(例如参见反应路线6和7中的描述，或Natchus，Michael G.；Bookland，Roger G.；Laufersweiler，Matthew J.；Pikul，Staszek；Almstead，Neil G.；De，Biswanath；Janusz，Michael L；Hsieh，LilyC；Gu，Fei；Pokross，Matthew E.；Patel，Vikram S.；Garver，Susan M.；Peng，Sean X.；Branch，Todd M.；King，Selane L.；Baker，Timothy R.；Foltz，DavidJ.；Mieling，Glen E.Journal of Medicinal Chemistry(2001)，44(7)，1060-1071)以获得最终化合物Ia(步骤e)。式Ia的酯可以任选地按照标准方法被水解，例如通过在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中用碱金属氢氧化物如LiOH或NaOH处理，导致羧酸Ia。
具有相同反应顺序的类似反应路线适用于异构化合物系列，获得通式I的化合物，特别是按照式Ib的化合物：
Figure G05821393320070329D000201
根据反应路线2和3可以完成具有通式结构I的化合物、特别是按照其中X1等于O且X2等于氮的式Ic的化合物的合成。
                       反应路线2
Figure G05821393320070329D000211
反应路线2的硝基-酚2可商购、已知或者可以由茴香醚1通过脱甲基化来合成，所述脱甲基化是在乙酸中在室温和120℃之间用62％HBr水溶液进行的(步骤a)。备选地，可以按照完全确立的方法将酚3在对位上硝化，例如在溶剂如Et2O中，使用NaNO3在水/浓盐酸中的溶液，接着在室温下加入乙酸酐[按照P.Keller，Bull.Soc.Fr.1994，131，27-29的方法]，获得酚2(步骤b)。硝基-酚2然后在醇如EtOH或MeOH中、在Pd/C和任选地酸如HCl或AcOH的存在下在室温下氢化，获得苯胺4(步骤c)。中间体4然后在K2CO3或Cs2CO3的存在下在溶剂如乙腈或丙酮中，在10℃和60℃之间、优选在室温下用化合物5(例如溴乙酸5)O-烷基化，以获得反应路线2的中间体6(步骤d)。活化的酯5可商购或者可以通过本领域已知的方法合成。三氟甲磺酸酯5可以由相应的醇制备。苯胺6可以备选地由化合物5和硝基酚2以两步方法合成：首先通过如上所述的O-烷基化，接着使用催化量的Pd/C、在醇如MeOH或EtOH中、任选地在AcOH或HCl的存在下氢化(步骤e)。在四氢呋喃中在室温和溶剂回流温度之间的温度下使用二碳酸二叔丁酯的BOC-保护获得化合物7(步骤f)。化合物7也可以如关于合成化合物6所述使用K2CO3或Cs2CO3，直接由化合物5和BOC-保护的苯胺8(其例如通过在标准条件下用二碳酸二叔丁酯处理苯胺4可获得)合成(步骤g)。
反应路线3的中间体7(等于反应路线2的化合物7)可以使用氢化钠和反应性R9-卤化物/甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯任选地在氮上被烷基化，以获得化合物9(步骤h，反应路线3)。在0℃至室温下的标准BOC-脱保护(TFA/CH2Cl2，或二噁烷中HCl)获得苯胺10(步骤i，反应路线3)。使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺或四氢呋喃中的氢化钠或钠、碳酸钾或碳酸铯，在0℃至室温下与活化炔烃H(R13是卤化物，甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)反应，获得化合物Ic(步骤k)。R12也可以表示保护基，例如三甲基甲硅烷基。例如通过使用n-Bu4NF去除保护基，形成游离乙炔，其可以通过如下所述的Sonogashira反应改变，获得新的醚化合物Ic。该转化可以在酯Ic(R12＝H，R1＝烷基)或在酸Ic(R12＝H，R1＝H)上实行。第二个苯胺化合物Ic(R9＝H)可以用NaH2PO3水溶液和甲醛在室温和65℃之间还原性甲基化[Loibner，H.，Pruckner，A.，Stuetz，A.，Tetrahedron Lett.1984，25，2535-2536]以获得R9＝Me的化合物Ic。备选地，苯胺10可以与炔烃12(如反应路线6至8中所示制备)反应以获得炔烃13。中间体13可以进一步经受Sonogashira偶联条件(例如参见反应路线6和7中的描述，或Natchus，Michael G.；Bookland，Roger G.；Laufersweiler，Matthew J.；Pikul，Staszek；Almstead，Neil G.；De，Biswanath；Janusz，Michael J.；Hsieh，Lily C；Gu，Fei；Pokross，Matthew E.；Patel，Vikram S.；Garver，Susan M.；Peng，Sean X.；Branch，Todd M.；King，Selane L.；Baker，Timothy R.；Foltz，David J.；Mieling，Glen E.Journal of Medicinal Chemistry(2001)，44(7)，1060-1071)以获得最终化合物Ic(步骤m)。随后在四氢呋喃/EtOH或另外的适当溶剂中用LiOH、NaOH或KOH水溶液水解，生成反应路线3的化合物Ic，为游离酸的形式。
                     反应路线3
具有相同反应顺序的类似反应路线适用于异构化合物系列，获得通式I的化合物，特别是按照式Id的化合物：
Figure G05821393320070329D000232
作为反应路线2所述的顺序的备选方案，含氮中间体可以由适当的携带酚式羟基部分的中间体制备。在这些中间体中，任选地携带一个或多个保护官能团，酚式OH基团可以通过本领域已知的方法被相应的芳族NH2官能团替换。例如通过Tetrahedron Letters 43(42)，7617-7619(2002)中所述的三步顺序：i)将酚部分转化为其三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酐，2，6-二甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，二氯甲烷，0℃至室温；ii)用二苯甲酮亚胺，二-钯-三(二亚苄基丙酮)复合物，S-(-)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘，碳酸铯，甲苯，在Schlenk管中，在约120℃的温度下处理三氟甲磺酸酯；iii)在湿四氢呋喃中优选在室温下用催化量的盐酸处理，释放芳族NH2部分。
根据反应路线4可以完成具有通式结构I的化合物、特别是按照其中X1等于O和X2等于(CH2)pNR9CO或(CH2)pCONR9的式Ie和If的化合物的合成。
腈1和醛2可以由相应的氰基-或甲酰基-酚(其是已知的、可商购的或可以通过本领域已知的方法制备)通过与活化酯(反应路线2中的化合物5)在碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下，在溶剂如丙酮、甲基-乙基酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在室温至140℃的温度范围内反应来制备。腈化合物1的氢化，例如在乙酸和乙醇的混合物中使用披钯木炭，获得p＝1的化合物3(步骤a)。p＝0的化合物3的制备已经在反应路线2和3(化合物6，反应路线2，和化合物10，反应路线3)中描述。
p＝2的化合物3可以由化合物2以两步方法制备：i)用硝基-甲烷和乙酸铵在约110℃的温度下处理以形成相应的硝基苯乙烯化合物；ii)在强酸如硫酸或盐酸的存在下、在溶剂如乙醇或乙酸中、和在室温至100℃的温度范围内用披钯木炭氢化(步骤c)。为了引入取代基R9，可以类似于如反应路线2和3所述进行化合物3的BOC-保护，接着烷基化和随后去除BOC基团。通过在标准条件下将醛2氧化为芳香族酸4可以制备化合物4(例如在叔丁醇和水的混合物中和在3-甲基-2-丁烯的存在下，在大约室温的温度下用亚氯酸钠、磷酸二氢钠)(步骤b)。
                       反应路线4
Figure G05821393320070329D000251
p＝1的化合物4可以由化合物2如下制备：通过使用(甲氧基甲基)-三苯基氯化鏻作为试剂的Wittig反应，用酸处理Wittig产物，将形成的醛氧化为相应的酸(步骤b)。p＝2的化合物4可以由化合物2如下制备：通过使用例如二甲基(苄氧基-羰基)甲基膦酸酯的Horner-Emmons反应，接着通过例如用披钯木炭氢化同时将双键还原和释放酯官能团(步骤b)。胺3或酸4与酸5或胺6的缩合可以使用公知的关于酰胺形成的方法来进行，如在0℃和室温之间的温度下使用二氯甲烷中的N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺-盐酸盐和4-二甲基氨基-吡啶，获得化合物Ie(步骤d)或If(步骤e)。R12也可以表示保护基，例如三甲基甲硅烷基。例如通过使用n-Bu4NF去除保护基，形成游离乙炔，其可以通过如下所述的Sonogashira反应改变，以获得新的醚化合物Ie或If。该转化可以在酯Ie或If(R12＝H，R1＝烷基)上或在酸Ie或If(R12＝H，R1＝H)上进行。备选地，胺3或酸4可以与R12＝H的炔烃5或6(如反应路线6至8所示制备)缩合，获得炔烃Ie(R12＝H)(步骤d)或If(R12＝H)(步骤e)。中间体Ie(R12＝H)或If(R12＝H)可以进一步通过如反应路线6和7所述的Sonogashira偶联加工为最终的化合物Ie或If[例如参见反应路线6和7中的描述或Natchus，Michael G.；Bookland，Roger G.；Laufersweiler，Matthew J.；Pikul，Staszek；Almstead，Neil G.；De，Biswanath；Janusz，Michael J.；Hsieh，Lily C；Gu，Fei；Pokross，Matthew E.；Patel，Vikram S.；Garver，Susan M.；Peng，Sean X.；Branch，Todd M.；King，Selane L.；Baker，Timothy R.；Foltz，David L；Mieling，Glen E.Journal of Medicinal Chemistry(2001)，44(7)，1060-1071]。式Ie或If的酯可以任选地按照标准方法被水解，例如通过在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中用碱金属氢氧化物如LiOH或NaOH处理，获得羧酸Ie或If。
具有相同反应顺序的类似反应路线适用于异构化合物系列，获得通式I的化合物，特别是按照式Ig和Ih的化合物：
非常类似于X1和/或X2等于O的相应类似物的合成(反应路线1)，可以完成具有通式结构I的化合物、特别是X1和/或X2等于S的式Ii的化合物的合成(反应路线5)。
                       反应路线5
适当的含硫中间体1(R14＝SH或SCN)是已知的，可以通过本领域已知的方法制备或者如W Zhi-Liang和AP Kozikowski(Journal of OrganicChemistry(2003)，68(23)，9116-9118)所述由酚中间体制备：在溶剂如甲醇中，优选在0℃和室温之间，用硫氰酸钠、溴化钠和溴处理酚中间体，获得相应的4-氰硫基-酚；随后在溶剂如四氢呋喃中，在约0℃的温度下用氢化铝锂还原，释放相应的4-巯基-酚1(R14＝SH)。备选地，携带芳族SH部分的中间体可以制备自携带酚式羟基官能团的适当的中间体。在这些任选地携带一个或多个保护官能团的中间体中，酚式OH基团可以通过本领域已知的方法被相应的SH官能团替代。例如通过如J.Labelled Compounds& Radiopharmaceuticals 43(7)，683-691，(2000)所述的三步顺序：i)将酚部分转化为其三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酐，三乙胺，二氯甲烷，低温下，优选约-30℃)；ii)在溶剂混合物如甲苯和四氢呋喃中，在60℃至150℃的温度范围内，用三异丙基硅烷硫羟酸酯、四(三苯膦)-钯(0)处理；在甲醇中，优选在0℃左右用氯化氢处理甲硅烷基硫，释放酚SH部分。备选地，可以在水中在室温至回流温度下用NaOH水解氰硫基酚1，并在高温下、优选在95℃作用在DMSO中氧化为二硫酚2(步骤a)。上述苯硫酚1也可以氧化为二硫酚2(步骤a)。酚2与式3的α卤代酯或三氟甲磺酸酯在碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下，在溶剂如丙酮、甲基-乙基酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在室温至100℃的温度范围内反应，获得相应的醚化合物4(步骤b)。如文献[Netherton，Matthew R.；Fu，Gregory C.Organic Letters(2001)，3(26)，4295-4298]所述在室温下在DMF中用(n-Bu3PH)BF4和Hunig′s碱将二硫酚还原，获得苯硫酚5(R15＝H)(步骤c)。该反应也可以使用乙酸酐进行，获得稳定的化合物5(R15＝Ac)(步骤c)。
炔烃6(如反应路线6至8所示制备)与苯硫酚5(R15＝H)按照公知方法缩合(步骤d)：如果R13表示羟基，例如通过Mitsunobu-反应，使用三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二乙酯作为试剂；该转化优选在溶剂如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中在环境温度下进行。备选地，如果R13表示卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯部分，炔烃6可以与S-乙酰保护的5(R15＝Ac)在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮中在甲醇和弱碱如碳酸铯或碳酸钾的存在下，在0℃至140℃的温度下、优选在室温左右下反应，获得醚化合物Ii(步骤d)。R12也可以表示保护基，例如三甲基甲硅烷基。例如通过使用n-Bu4NF去除保护基，形成游离乙炔，其可以通过如下所述的Sonogashira反应改变，获得新的醚化合物Ii。该转化可以在酯Ii(R12＝H，R1＝烷基)或在酸Ii(R12＝H，R1＝H)上实行。备选地，类似于步骤d所述的转化，化合物5(R15＝H或Ac)可以与炔烃7反应获得炔烃8(步骤e)。中间体8可以经受Sonogashira偶联条件(例如参见反应路线6和7中的描述，或Natchus，Michael G.；Bookland，Roger G.；Laufersweiler，Matthew J.；Pikul，Staszek；Almstead，Neil G.；De，Biswanath；Janusz，Michael J.；Hsieh，Lily C；Gu，Fei；Pokross，Matthew E.；Patel，Vikram S.；Garver，Susan M.；Peng，Sean X.；Branch，Todd M.；King，Selane L.；Baker，Timothy R.；Foltz，David J.；Mieling，Glen E.Journal of Medicinal Chemistry(2001)，44(7)，1060-1071)以获得最终化合物Ii(步骤f)。R13＝OH的炔烃6或7也可以原位转化为相应的三氟甲磺酸酯，例如用三氟甲磺酸酐/2，6-二叔丁基吡啶在CH2Cl2中在0℃至室温下处理。所述三氟甲磺酸酯然后与苯硫酚5(R15＝H)在溶剂中，在弱碱如碳酸铯或碳酸钾的存在下，在室温至140℃的温度范围内、优选在50℃左右反应，获得醚化合物Ii(步骤d或e)，所述溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮。式Ii的酯可以任选地按照标准方法被水解，例如通过在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中用碱金属氢氧化物如LiOH或NaOH处理，导致羧酸Ii。
具有相同反应顺序的类似反应路线适用于异构化合物，获得通式I的化合物，特别是按照式Ik的化合物：
X1＝S的通式I的化合物可以由适当的苯硫酚前体制备，所述苯硫酚前体它们本身可以通过应用上述方法将适当的酚中间体转化为相应的苯硫酚而获得。
通式I的化合物可以含有一个或多个立构中心并且可以任选地通过本领域公知的方法分离成旋光纯的对映异构体或非对映异构体，例如通过HPLC色谱法，在手性HPLC柱上的色谱法，使用手性洗脱剂的色谱法，或用旋光纯的醇衍生化以形成酯，其可以通过常规HPLC色谱法分离并然后转化回对映异构体纯的酸I(R1＝H)。此外，外消旋化合物可以经由非对映体的盐，通过用旋光纯的胺结晶而被分离成它们的对映体，所述胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼定。
反应路线6至8描述了炔烃结构单元5和6(反应路线1)的合成，与11和12(反应路线3)、6和7(反应路线5)和酸5和胺6结构单元(反应路线4)相同。
                     反应路线6
Figure G05821393320070329D000301
羟基炔烃1(R16＝OH)或氨基炔烃1(R16＝NHR9或N-保护的NR9)或炔烃酯1(R16＝COO烷基)是已知的或者可以通过本领域已知的方法制备。炔烃1进行钯-和铜介导的与卤代芳基或卤代杂芳基的偶联反应，获得炔烃2(步骤a)，其中R12是芳基或杂芳基。这些Sonogashira偶联的进行优选使用催化量的：Pd(PPh3)4/CuI，在45℃至80℃下在哌啶中，类似于文献方法[Stara，Irena G.；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，FiKp；Saman，David；Fiedler，Pavel.Collect.Czech.Chem.Commun.(1999)，64(4)，649-672]；Pd(PPh3)4/CuI/Et3N，在DMF中在室温下[Natchus，Michael G.；Bookland，Roger G.；Laufersweiler，Matthew J.；Pikul，Staszek；Almstead，Neil G.；De，Biswanath；Janusz，Michael J.；Hsieh，Lily C；Gu，Fei；Pokross，Matthew E.；Patel，Vikram S.；Garver，Susan M.；Peng，Sean X.；Branch，Todd M.；King，Selane L.；Baker，Timothy R.；Foltz，David J.；Mieling，Glen E.Journal ofMedicinal Chemistry(2001)，44(7)，1060-1071]；或Pd(PPh3)2Cl2/CuI/Et3N，在室温下在乙腈或THF中[Thorand，Stephan；Krause，Norbert；Journal ofOrganic Chemistry(1998)，63(23)，8551-8553](步骤a)。
最后，反应路线6的醇2(R16＝OH)可以转化为式3化合物(R16＝O甲磺酸酯，Op-甲苯磺酸酯，卤化物或三氟甲磺酸酯)，例如通过在碱如三乙胺的存在下、优选在-20℃至室温的温度范围内在二氯甲烷中用甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯处理，或在0℃至室温下在二氯甲烷中用亚硫酰(二)氯处理，或通过在溶剂如四氢呋喃中、优选在室温和溶剂回流温度之间的温度范围内与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反应，或通过在二氯甲烷中在-30℃至室温之间用三氟甲磺酸酐、2，6-二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶处理；由此获得式3化合物，分别为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、氯化物、溴化物或三氟甲磺酸酯(步骤b)。酯2(R16＝COO烷基)或胺2(R16＝N-保护的NR9)的脱保护产生酸3(R16＝COOH)或胺3(R16＝NHR9)，并且可以使用本领域公知的方法来完成(步骤b)。在反应路线6中描述的所有反应与末端炔烃相容，因此在反应路线6中R12也可以是氢原子。
                        反应路线7
α单-或二-取代的酯2(R10和/或R11≠H)可以如下合成：通过在溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中用碱如LDA或HMDS处理酯1(R16≠H)，接着在-78℃至室温之间的温度下加入一种或顺序地两种不同的烷基卤和一种炔烃卤化物(o＞0)，任选地使用DMPU或HMPA作为共溶剂(步骤a，反应路线7)。为了合成o为0的炔烃2，可以通过本领域已知的方法用R10-和/或R11-烷基卤将3-丁炔酸衍生物在α碳原子上烷基化。如反应路线6的步骤a所述的Sonogashira偶联提供炔烃3(步骤b)。备选地，炔烃3可以使用适当的炔烃卤化物由酯1直接合成。R12也可以表示保护基，例如三甲基甲硅烷基。例如通过使用n-Bu4NF去除保护基可以任选地在中间体3，4或7中的每一个上进行，以获得游离的乙炔，其可以通过反应路线6的步骤a所述的Sonogashira反应改变，以形成新中间体3，4或7。酯2或3的水解获得酸2或3(R16＝H；用于反应路线4的酸结构单元5)。化合物2或3也可以是手性的并且可以任选地通过本领域公知的方法分离成旋光纯的对映体，例如在手性HPLC柱上的色谱法，或通过用旋光纯的醇衍生化以形成酯，其可以通过常规HPLC色谱法分离并然后转化回对映异构体纯的酸。此外，化合物1可以转化为手性酰胺，其可以用于不对称烷基化反应，这是本领域技术人员公知的。酯3可以随后在-78℃至0℃、优选在-20℃下在溶剂如THF中用氢化铝锂还原，以获得醇4(R10’＝R11’＝H)(步骤c)。酯3(R16≠H)可以通过与烷基有机金属试剂反应进一步转化为R10’＝R11’的叔醇4，优选在溶剂如四氢呋喃或醚中使用烷基Grignard化合物，优选在-15℃至溶剂回流温度之间(步骤c)；R10’和R11’表示如关于R10和R11定义的取代基。R10’不等于R11’的醇4可以通过连续步骤制备：i)皂化为酸；ii)任选地在Cu(I)盐的存在下，在醚或四氢呋喃中用R10’Li处理，获得烷基酮-COR10’；iii)随后在醚或四氢呋喃中与R11’Li或氢化铝锂反应(步骤c)。此外，酯3可以通过两步方法转化为仲醇4(R10’≠H；R11’＝H)：i)通过本领域已知的方法还原为相应的醛，例如通过在优选-70℃左右的温度下用氢化二异丁基铝处理；ii)优选在上述关于酯3向叔醇4转化提供的条件下，通过与烷基有机金属化合物反应，将醛转化为相应的仲醇4(步骤c)；该步骤可以任选地以对映体选择(enantioselective)或非对映体选择(diastereoseletive)的方式，使用本领域技术人员公知的方法进行。酯3也可以通过标准的Weinreb合成转化为仲醇4：i)皂化为酸；ii)与甲氧基-甲基胺形成Weinreb酰胺；iii)与有机锂试剂反应和随后氢化二异丁基铝还原为醇4(步骤c)。备选地，炔烃2可以首先用氢化铝锂还原形成醇5(步骤d)，其如反应路线6的步骤a所述经受Sonogashira偶联反应条件，获得结构单元4(步骤e)。醇4和5可以转化为活化的式6的结构单元(R13＝O甲磺酸酯，Op-甲苯磺酸酯，卤化物或三氟甲磺酸酯)，例如通过在二氯甲烷中在碱如三乙胺或吡啶的存在下、优选在-20℃至室温的温度范围内用甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯处理，可能接着在2-丁酮中在回流温度下使用碘化钠的Finkelstein反应，或者通过在CH2Cl2中在0℃下用三氟甲磺酸酐/2，6-二叔丁基吡啶处理，以获得化合物6，分别为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、碘化物或三氟甲磺酸酯(步骤f)。在溶剂如DMA、DMF或二氯甲烷中在室温下使用过量的相应胺，式6的化合物可以进一步转化为胺7(步骤g)。在反应路线7中描述的所有反应与末端炔烃相容，因此在反应路线7中R12也可以是氢原子。
                      反应路线8
Figure G05821393320070329D000331
通过本领域公知的方法，包含链长m、n和o的醇1(反应路线6中的醇2和反应路线7中的醇4或5)可以转化为链长为m+1或n+1个碳原子的类似物，例如通过将1的伯羟基转化为适当的离去基，例如卤化物2(步骤a)，接着与氰化物反应形成腈3(步骤b)和皂化为酸4(步骤c)。酸4可以进一步转化为伯醇5(R10’＝H，R11’＝H)，例如通过酯化和随后氢化铝锂还原(步骤d)。任选地，该醇5可以通过关于由醇1合成醇5所述的反应顺序延伸至n+1个碳原子的链长。含有一个或多个手性中心的醇-化合物5可以通过本领域公知的方法任选地分离成旋光纯的对映异构体或非对映异构体，例如通过HPLC色谱法，在手性HPLC柱上的色谱法，或用旋光纯的酸衍生化以形成酯，其可以通过常规HPLC色谱法分离。α单-或双取代的酸6(R10’和/或R11’≠H；R10’＝在开始定义的R10；R11’＝在开始定义的R11)可以如下合成：通过将酸4转化为相应的酯，在溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中用碱如LDA或HMDS处理它们，接着加入一种或顺序地两种不同的烷基卤，反应优选在-78℃至室温下进行，接着酯水解，获得酸6(步骤e)。如反应路线7的步骤c所述，酸6的相应酯可以用作原材料来引入另外的取代基R10’和R11’。
化合物6可以含有一个或多个立构中心并且可以任选地通过本领域公知的方法分离成旋光纯的对映异构体或非对映异构体，例如通过HPLC色谱法，在手性HPLC柱上的色谱法，或用旋光纯的醇衍生化以形成酯，其可以通过常规HPLC色谱法分离并然后转化回对映异构体纯的酸6。此外，化合物4可以转化为手性酰胺，其可以用于不对称烷基化反应，这是本领域技术人员众所周知的。酸6的酯化和随后氢化铝锂还原获得醇5(步骤f)。酸6也可以通过标准的Weinreb合成转化为仲醇5：i)与甲氧基-甲基胺形成Weinreb酰胺；ii)与有机锂试剂反应和随后氢化二异丁基铝还原为醇5(步骤f)。该步骤可以任选地以对映体选择或非对映体选择的方式，使用本领域技术人员公知的方法进行。醇5可以转化为活化的式7的结构单元(R13＝O甲磺酸酯，Op-甲苯磺酸酯，卤化物或三氟甲磺酸酯)，例如通过在二氯甲烷中在碱如三乙胺或吡啶的存在下、优选在-20℃至室温的温度范围内用甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯处理，任选地接着在2-丁酮中在回流温度下使用碘化钠的Finkelstein反应，或者通过在CH2Cl2中在0℃下用三氟甲磺酸酐/2，6-二叔丁基吡啶处理，以获得化合物7，分别为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、碘化物或三氟甲磺酸酯(步骤g)。在溶剂如DMA、DMF或二氯甲烷中在室温下使用过量的相应胺，式7的化合物可以进一步转化为胺8(步骤h)。胺8也可以通过形成相应的酰胺，随后使用本领域技术人员公知的方法还原，由酸4或6合成(步骤i)。在反应路线8中描述的所有反应都与末端炔烃相容(R12＝H)，除了步骤e，在步骤e中需要应用本领域公知的方法来保护末端炔烃，例如使用三甲基甲硅烷基基团。
进行下列试验以便测定式(I)化合物的活性。
可以在下列文献中找到有关进行试验的背景信息：Nichols JS等“对过氧化物酶体增殖物激活受体γ配体结合结构域的闪烁亲近测定法的研发”(″Development of a scintillation proximity assay for peroxisomeproliferator-activated receptor gamma ligand binding domain″)，(1998)-《生物化学年鉴》(Anal.Biochem.)257：112-119。
通过RT-PCR分别从人脂肪细胞和小鼠肝cRNA中获得人PPARδ和PPARα以及小鼠PPARγ的全长cDNA克隆，将它们克隆入质粒载体并通过DNA测序验证。构建细菌和哺乳动物表达载体以产生与PPARδ(aa 139-442)、PPARγ(aa 174-476)和PPARα(aa 167-469)配体结合结构域(LBD)融合的谷胱苷肽-s-转移酶(GST)和Gal4 DNA结合结构域蛋白。为了完成该步骤，通过PCR由全长克隆扩增编码LBDs的克隆的序列的部分且然后将它们亚克隆入质粒载体。通过DNA序列分析验证最终的克隆。
通过标准方法在大肠杆菌菌株BL21(pLysS)细胞中进行GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和纯化(参考文献：《最新分子生物学方案》(CurrentProtocols in Molecular Biology)，Wiley Press，由Ausubel等编辑)。
放射性配体结合试验
在HNM10(50mM Hepes，pH 7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2，0.15mg/ml不含脂肪酸的BSA和15mM DTT)中测试PPARδ受体的结合情况。对于每个96孔反应，将500ng等量的GST-PPARδ-LBD融合蛋白和放射性配体、例如20000dpm{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基-二氚甲硫基]-苯氧基}-乙酸通过振荡与50μl的终体积中的10μg SPA珠粒(PharmaciaAmersham)结合。将所得淤浆在RT下保温1小时并以1300g离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液并在50ul HNM中再悬浮含有受体包被的珠粒的半干性沉淀。加入放射性配体，反应体系在RT下温育1小时，测定在试验化合物的存在下进行的闪烁近似计数。所有结合试验均在96孔平板上进行且使用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测定结合配体的量。按照一式三份制作10-10M-10-4M浓度范围内的剂量反应曲线。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH 8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中测试PPARα受体的结合情况。对于每个96孔反应，通过振荡将140ng等量的GST-PPARα-LBD融合蛋白与50μl的终体积中的10μg SPA珠粒(PharmaciaAmersham)结合。将所得淤浆在RT下保温1小时并以1300g离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液并在50μl TKE50中再溶解含有受体包被的珠粒的半干性沉淀。对于放射性配体结合，例如加入50ul中的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸或2，3-二氚-2(S)-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，将该反应体系在RT下温育1小时并进行闪烁近似计数。所有结合试验均在96孔平板上进行且使用OptiPlates(Packard)在PackardTopCount上测定结合配体的量。在有10-4M未结合化合物存在的情况下测定非特异性结合值。按照一式三份制作10-10M-10-4M浓度范围内的剂量反应曲线。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH 8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中测试PPARγ受体的结合情况。对于每个96孔反应，通过振荡使140ng等量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白与10μgSPA珠粒(PharmaciaAmersham)在50ul终体积中结合。将所得淤浆在RT下保温1小时并以1300g离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液并在50ul TKE中再溶解含有受体包被的珠粒的半干性沉淀。对于放射性配体结合，例如加入50μl中的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，将该反体系在RT下温育1小时并进行闪烁近似计数。所有结合试验均在96孔平板上进行且使用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测定结合配体的量。在有10-4M未结合化合物存在的情况下测定非特异性结合值。按照一式三份制作10-10M-10-4M浓度范围内的剂量反应曲线。
荧光素酶转录报道基因试验
使幼仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)生长在37℃下和95％O2∶5％CO2气中的含有10％FBS的DMEM培养基中。以105个细胞/孔的密度将细胞接种在6孔平板上，然后用pFA-PPARδ-LBD、pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表达质粒+报道质粒进行批量转染。按照推荐的方案使用Fugene 6试剂(Roche Molecular Biochemicals)完成转染。在转染后6小时通过胰蛋白酶消化收集细胞并以104个细胞/孔的密度接种在96孔平板上。使细胞粘着24小时后，除去培养基并用100ul不含酚红而含有测试物质或对照配体(DMSO终浓度0.1％)的培养基替换。在将细胞与物质一起温育24小时后，丢弃50μl上清液，然后加入50μl荧光素酶Constant-Light试剂(Roche Molecular Biochemicals)以裂解细胞并引发荧光素酶反应。用Packard TopCount测定荧光素酶的发光。将在试验化合物存在下的转录激活表示为相对于在不存在所述物质下温育的细胞的倍数活化(fold-activation)。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)计算EC50值。
本发明化合物的游离酸(R1是氢)对于PPARδ显示出的IC50值为0.5nM-10μM、优选1nM-250nM，对于PPARα显示出的IC50值为1nM-10μM、优选5nM-500nM。其中R1不是氢的化合物在体内转化为其中R1是氢的化合物。下表显示对于选择的本发明的一些化合物的测量值。
  PPARα  IC<sub>50</sub>(μmol/l)   PPARγ  IC<sub>50</sub>(μmol/l)   PPARδ  IC<sub>50</sub>(μmol/l)
  实施例4   0.014   ＞10   0.039
  实施例13   0.021   ＞10   0.120
  实施例17   0.018   ＞10   0.203
式(I)的化合物和它们的药用盐和酯可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是以本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物和它们的药用盐连同合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可能不需要载体)。制备溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽范围内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。取决于剂量，便利的将日剂量以数个剂量单位施用。
药物制剂便利地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不是以任何方式限制本发明的范围。
                          实施例
缩略语：
EtOAc＝乙酸乙酯，n-BuLi＝n-丁基锂，DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯，DIAD＝偶氮二羧酸二异丙酯，DIBAL-H溶液＝氢化二异丁基铝溶液，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，eq.＝当量，h＝一个(多个)小时，DMSO＝二甲亚砜，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐，HPLC＝高效液相色谱法，HMDS＝六甲基二硅烷基胺，HMPA＝六甲基磷三酰胺，i.V.＝在真空中，LDA＝二异丙基氨基化锂，PdCl2(Ph3P)2＝二氯双(三苯膦)钯(II)，Pd(Ph3P)4＝四(三苯膦)钯，POCl3＝氯氧化磷，RT＝室温，TBME＝叔丁基甲基醚，TFA＝三氟乙酸，TFAA＝三氟乙酸酐，THF＝四氢呋喃。
                     实施例1
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸
A]4，4′-联硫基二-邻-甲酚
在85℃下向33.0g(825.6mmol)NaOH在200ml水中的搅拌的溶液加入44.0g(266.3mmol)的2-甲基-4-氰硫基-酚[Wei，Zhi-Liang；Kozikowski，Alan P.，A Short and Efficient Synthesis of the PharmacologicalResearch Tool GW501516 for the Peroxisome Proliferator-Activated Receptordelta，Journal of Organic Chemistry(2003)，68(23)，9116-9118]。将温度升高至95℃，将混合物搅拌过夜。在冷却后(10℃)，加入乙醚和90ml浓HCl水溶液。用乙醚萃取水相(两次)。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物溶解在300ml的DMSO中并在95℃下加热2小时。随后，将溶液倒在冰水上，用三份1升的TBME萃取。用700ml的水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发以获得42.1g的标题化合物。
B]2-{4-[4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基二硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
在45℃下向25.0g(89.8mmol)4，4′-联硫基二-邻-甲酚和52.7ml(360mmol)溴异丁酸乙酯在600ml DMF中的溶液缓慢加入碳酸铯。将反应混合物在45℃下搅拌5小时，过滤，蒸发，然后在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间分配。用EtOAc两倍萃取，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂，接着快速色谱法分离(SiO2，n-己烷/EtOAc 5∶1)，获得21.6g的纯标题化合物。
C]2-(4-乙酰基硫烷基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
向9.2g(31.7mmol)的[(n-Bu)3PH]BF4[Netherton，Matthew R.；Fu，Gregory C，Air-Stable Trialkylphosphonium Salts：Simple，Practical，andVersatile Replacements for Air-Sensitive Trialkylphosphines.Applications inStoichiometric and Catalytic Processes，Organic Letters(2001)，3(26)，4295-4298]在150ml DMF(用氩气脱气)中的溶液加入11.5g(22.6mmol)的2-{4-[4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基二硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯。加入5.43ml(31.7mmol)N-乙基二异丙基胺和0.416ml(23.1mmol)的水。在2h 40min后，加入5.14ml(54.4mmol)的乙酸酐，在1h 20min后，用乙酸异丁酯稀释反应体系，用0.1N HCl和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩并通过硅胶色谱法使用EtOAc/n-庚烷1∶4纯化，获得12.56g的标题化合物，为无色油。
MS：319(M+Na)+。
D]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯
将0.150g(0.47mmol)的甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基酯(实施例1G])和0.115g(0.39mmol)的2-(4-乙酰基硫烷基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例1C])溶解在1.0ml的乙腈和0.1ml的MeOH中，用0.07g(0.47mmol)的NaI和0.177g(0.54mmol)的Cs2CO3处理。在环境温度下剧烈搅拌2天和过滤后，蒸发溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷并再次过滤和蒸发。通过快速色谱法(SiO2，二氯甲烷/n-庚烷1∶1)纯化，提供0.118g的标题化合物，为淡黄色油。
MS：480.2(M)+。
E]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸
将0.105g(0.22mmol)以上制备的2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯溶解在4ml的THF/EtOH(1∶1)中，在0℃下用0.66ml(0.66mmol)1N LiOH处理，保持在环境温度下22h。将反应混合物置入乙醚中，用10％KHSO4水溶液和10％NaCl水溶液洗涤。用乙醚萃取水相(两次)。干燥(Na2SO4)有机相并蒸发。将粗产物在戊烷中沉淀(RT至4℃)并滗析以获得28mg的标题化合物，为无色油。
MS：451.1(M-H)-。
如下制备用于1D]的甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯：
F]5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇
将5g(17mmol)1-碘-3-三氟甲氧基-苯，973mg(1mmol)Pd(PPh3)4和160mg(1mmol)碘化亚铜在130ml哌啶中的混合物在50℃下在氩气气氛下搅拌30min。在50℃下在60min内加入2.125g(25mmol)4-戊炔-1-醇。将温度升高至80℃，在该温度下搅拌混合物3h。冷却反应混合物至环境温度，倒入10％KHSO4的饱和水溶液/冰水1/1中，并用叔丁基甲基醚萃取两次。用水和盐水洗涤合并的萃取液(两次)，并通过硫酸钠干燥。减压下去除溶剂，通过柱色谱法(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化残余物以获得3.4g的标题化合物，为橙色油。
MS：244.2(M)+。
G]甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯
在搅拌下在15分钟内向2.02g(8.3mmol)的5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇和1.73ml(12.4mmol)Et3N在100ml的二氯甲烷中的冰冷溶液加入0.67ml(8.7mmol)甲磺酰氯，保持温度在0-10℃。在RT下搅拌反应混合物1h 15min。加入水，在5min后，将反应体系在乙醚和水之间分配。再次用乙醚萃取水(两次)，用10％NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得2.50g的标题化合物，为淡棕色油。
MS：322.1(M)+。
                           实施例2
2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸
A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯
类似于实施例1D]所述方法，将2-(4-乙酰基硫烷基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例1C])与1-(4-碘-丁-1-炔基)-4-三氟甲基-苯(实施例2E])反应，以获得标题化合物，为无色油。
MS：450.2(M)+。
B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，皂化2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯，获得标题化合物，为淡黄色油。
MS：421.1(M-H)-。
如下制备用于2A]中的1-(4-碘-丁-1-炔基)-4-三氟甲基-苯：
C]4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔-1-醇
合成按照下述文献的方法进行：Stara，Irena G.；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，Filip；Saman，David；Fiedler，Pavel，Coupling reactions ofhalobenzenes with alkynes。The synthesis of phenylacetylenes and symmetricalor unsymmetrical 1，2-diphenylacetylenes，Collect.Czech.Chem.Commun.(1999)，64(4)，649-672。向5.0g(17.83mmol)1-碘-4-三氟甲基-苯在65ml哌啶中的脱气(氩气)溶液加入1.03g(0.89mmol)Pd(PPh3)4和0.17g(0.89mmol)CuI。将反应混合物在50℃下搅拌10min，然后在1h内滴加2.03ml(26.75mmol)的丁-3-炔-1-醇。在加入丁-3-炔-1-醇的过程中，在30分钟后开始将油浴缓慢加热至80℃。在该温度下搅拌反应混合物3h，然后用淬冷的10％KHSO4水溶液/Et2O萃取(三次)。用10％NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过硅胶快速色谱法(n-庚烷/EtOAc 9∶1至4∶1)纯化，获得3.58g的标题化合物，为黄色油。
MS：214.0(M)+。
D]甲磺酸4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔酯
类似于实施例1G]所述方法，4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔-1-醇和甲磺酰氯获得标题化合物，为淡黄色油。
MS：291.7(M)+。
E]1-(4-碘-丁-1-炔基)-4-三氟甲基-苯
向3.16g(10.81mmol)甲磺酸4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔酯在100ml 2-丁酮中的溶液加入3.24g(21.62mmol)NaI。将混合物在90℃下加热2h。蒸发溶剂，将残余物悬浮在二氯甲烷中，加入乙醚，过滤悬浮液。蒸发有机相，获得3.46g的标题化合物，为橙色液体。
MS：323.9(M)+。
                       实施例3
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸
A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯
类似于实施例1D]所述的方法，将2-(4-乙酰基硫烷基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例1C])与甲磺酸5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯(实施例3D])反应，获得2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯，为淡棕色油。
MS：480.3(M)+。
B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例1E]所述的方法，皂化2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯，获得标题化合物，为无色油。
MS：451.1(M-H)-。
如下制备用于3A]的甲磺酸5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯：
C]5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇
类似于实施例1F]所述的方法，1-碘-3-三氟甲氧基-苯和戊-4-炔-1-醇获得标题化合物，为红色液体。
MS 245.3(M+H)+
D]甲磺酸5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯
类似于实施例1G]所述的方法，5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇和甲磺酰氯获得标题化合物，为淡棕色油。
MS 243.1(M-CH3SO2)+。
                       实施例4
{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸
A](4-乙酰基硫烷基-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯
类似于实施例1B]和实施例1C]，4，4′-联硫基二-邻-甲酚(实施例1A])和溴乙酸叔丁酯获得标题化合物，为白色固体。
MS：319(M+Na)+。
B]{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯
类似于实施例1D]所述方法，(4-乙酰基硫烷基-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(实施例4A])与甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯(实施例1G])反应以获得标题化合物，为淡黄色油。
MS：480.3(M)+。
C]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，皂化{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯，接着结晶(乙醚/正戊烷)，获得标题化合物，为白色晶体，mp.94-95℃。
MS：423.0(M-H)-。
                       实施例5
{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸
A](2-甲基-4-丙-2-炔基硫烷基-苯氧基)-乙酸叔丁酯
将3.50g(11.81mmol)的(4-乙酰基硫烷基-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(实施例4A])和1.97ml(17.71mmol)的炔丙基溴溶解在60ml的乙腈和3ml的MeOH中，用6.62g(14.17mmol)Cs2CO3处理。在环境温度下剧烈搅拌3h和过滤后，蒸发溶剂，将残余物溶解在EtOAc中。用1N NaOH水溶液(两次)和10％NaCl水溶液洗涤有机相。在用EtOAc(两次)萃取水相之后，干燥(Na2SO4)有机相并蒸发以获得3.48g的标题化合物，为黄色油。
MS：293.1(M+H)+。
B]{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔 丁酯
将96.0mg(0.33mmol)(2-甲基-4-丙-2-炔基硫烷基-苯氧基)-乙酸叔丁酯，0.053ml(0.36mmol)1-碘-4-三氟甲基-苯和0.086(0.621mmol)Et3N在1ml DMF中的脱气(氩气)溶液用37.9mg(0.03mmol)Pd(PPh3)4和12.5mg(0.07mmol)的CuI处理。在室温下搅拌2h后，反应体系在HCl和醚之间分配(三次)。用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂，接着快速色谱法分离(SiO2，n-庚烷/EtOAc 1至5％)，获得76mg的标题化合物，为黄色油。
MS：437.4(M+H)+。
C]{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸
将75mg(1.7mmol)上述制备的{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯在2ml二氯甲烷中的溶液在0℃下用0.4ml TFA处理，并在RT下搅拌3h。蒸发反应体系，溶解在甲苯中并再次蒸发(两次)。通过在SiO2上通过快速色谱法纯化，使用CH2Cl2/MeOH(98∶2至9∶1)梯度，获得30mg的标题化合物，为白色晶体，mp.130-131℃。
MS：379.2(M-H)-。
                       实施例6
{2-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸
A]{2-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯
类似于实施例5B]所述的方法，(2-甲基-4-丙-2-炔基硫烷基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(实施例5A])和1-碘-3-三氟甲基-苯获得标题化合物，为无色油。
MS：437.2(M+H)+。
B]{2-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸
类似于实施例5C]所述的方法，{2-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯获得标题化合物，为白色固体，mp.81-82℃。
MS：379.0(M-H)-
                       实施例7
{2-甲基-4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸
A]{2-甲基-4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯
类似于实施例5B]所述的方法，(2-甲基-4-丙-2-炔基硫烷基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(实施例5A])和1-碘-2-三氟甲基-苯获得标题化合物，为淡黄色油。
MS：437.2(M+H)+。
B]{2-甲基-4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔硫烷基]-苯氧基}-乙酸
类似于实施例5C]所述的方法，{2-甲基-4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯获得标题化合物，为灰白色固体，mp.95-97℃。
MS：379.0(M-H)-.
                       实施例8
{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
A]4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基]-乙酸叔丁酯
类似于实施例5B]所述的方法，(2-甲基-4-丙-2-炔基硫烷基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(实施例5A])和1-氯-4-碘-苯获得标题化合物，为淡黄色油。
MS：403.3(M+H，1Cl)+。
B]{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基]-乙酸
类似于实施例5C]所述的方法，{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸叔丁酯获得标题化合物，为淡棕色固体，mp.106-108℃。
MS：345.0(M-H，1Cl)-。
                       实施例9
{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
A]{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸叔丁酯
类似于实施例5B]所述的方法，(2-甲基-4-丙-2-炔基硫烷基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(实施例5A])和1-碘-4-甲氧基-苯获得标题化合物，为黄色油。
MS：399.2(M+H)+。
B]{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
类似于实施例1E]所述的方法，{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸叔丁酯获得标题化合物，为橙色固体，mp.143-144℃。
MS：343.1(M+H)+。
                       实施例10
-乙酸
A][2-甲基-4-(3-苯基-丙-2-炔基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
类似于实施例5B]所述的方法，(2-甲基-4-丙-2-炔基硫烷基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(实施例5A])和碘-苯获得标题化合物，为无色油。
MS：369.1(M+H)+。
B][2-甲基-4-(3-苯基-丙-2-炔基硫烷基)-苯氧基]-乙酸
类似于实施例1E]所述的方法，[2-甲基-4-(3-苯基-丙-2-炔基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯获得标题化合物，为黄色固体，mp.90-92℃。
MS：311.1(M-H)-。
                       实施例11
{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
A]{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸叔丁酯
类似于实施例5B]所述的方法，(2-甲基-4-丙-2-炔基硫烷基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(实施例5A])和1-氟-4-碘-苯获得标题化合物，为黄色油。
MS：387.2(M+H)+。
B]{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
类似于实施例1E]所述的方法，{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸叔丁酯获得标题化合物，为黄色油。
MS：329.2(M-H)-。
                       实施例12
{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸
A](4-丁-3-炔基硫烷基-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯
类似于实施例5A]所述的方法，(4-乙酰基硫烷基-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(实施例4A])和4-氯-丁-1-炔获得标题化合物，为橙色油。
MS：307.2(M+H)+。
B]{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯
类似于实施例5B]所述的方法，(4-丁-3-炔基硫烷基-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(实施例12A])和1-氟-4-碘-苯获得标题化合物，为黄色油。
MS：450.2(M)+
C]{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸
类似于实施例1E]所述的方法，{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯获得标题化合物，为白色粉末，mp.129-130℃。
MS：392.9(M-H)-。
                       实施例13
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸
A]2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸乙酯
向0.95g(4.0mmol)2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(在WO 02/092590中描述)和0.42ml(4.0mmol)5-氯-戊-1-炔在20ml乙腈中的溶液加入0.60g(4.0mmol)NaI和1.56g(4.80mmol)CS2CO3。在50℃下搅拌混合物3天，每天加入0.42ml(4.0mmol)5-氯-戊-1-炔和1.56g(4.80mmol)Cs2CO3(两次)。在环境温度下搅拌另外2天并过滤后，蒸发溶剂。将残余物再溶解在二氯甲烷中，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱法(SiO2，n-庚烷/EtOAc 2.5至5％)纯化，获得1.11g的标题化合物，为无色油。
MS：304.1(M)+。
B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯
合成的进行按照如下文献的方法：Stara，Irena G.；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，Filip；Saman，David；Fiedler，Pavel，Coupling reactions ofhalobenzenes with alkynes.The synthesis of phenylacetylenes and symmetricalor unsymmetrical 1，2-diphenylacetylenes，Collect.Czech.Chem.Commun.(1999)，64(4)，649-672。向178mg(0.60mmol)1-碘-4-三氟甲氧基-苯在2ml哌啶中的脱气(氩气)溶液加入29mg(0.03mmol)Pd(PPh3)4和5mg(0.03mmol)CuI。在50℃下搅拌反应混合物10min，然后在1h内滴加152mg(0.50mmol)2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸乙酯(实施例13A])在2ml哌啶中的溶液。在加入期间，在30min后开始，将油浴缓慢加热至80℃。在该温度下搅拌反应混合物3h，然后用淬冷的10％KHSO4水溶液/Et2O萃取(三次)。用10％NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过硅胶快速色谱法(n-庚烷/EtOAc 95∶5至9∶1)纯化，获得190mg的标题化合物，为淡黄色粘性油。
MS：464.3(M)+。
C]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，将2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯水解，获得标题化合物，为白色粉末，mp.90-91℃，dec。
MS：435.2(M-H)-。
                       实施例14
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸
A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯
类似于实施例13B]所述方法，2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸乙酯(实施例13A])和1-碘-4-三氟甲基-苯获得标题化合物，为淡黄色粘性油。
MS：448.3(M)+。
B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，将2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯水解以获得标题化合物，为白色粉末，mp.114-115℃，dec。
MS：419.1(M-H)-。
                       实施例15
2-{4-[5-(4-氯-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[5-(4-氯-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
类似于实施例13B]所述方法，2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸乙酯(实施例13A])和1-氯-4-碘-苯获得标题化合物，为黄色粘性油。
MS：414.3(M，1Cl)+。
B]2-{4-[5-(4-氯-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，2-{4-[5-(4-氯-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯被水解，获得标题化合物，为灰白色粉末，mp.119-120℃，dec。
MS：385.1(M-H，1Cl)-。
                       实施例16
2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸
A]2-(4-丁-3-炔基氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将2.38g(10.00mmol)2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(在WO  02/092590中描述)和1.63g(5.00mmol)Cs2CO3在25ml乙腈中在回流下加热5min。加入2.34(10.0mmol)甲苯磺酸3-丁炔酯，继续加热2.5h。然后加入1.63g(5.00mmol)Cs2CO3和2.34(10.0mmol)的甲苯磺酸3-丁炔酯，混合物在60℃下搅拌(2.5h)。温度升高至95℃，继续搅拌12小时。每3h加入1.63g(5.0mmol)Cs2CO3和2.34g(10.0mmol)的甲苯磺酸3-丁炔酯。蒸发溶剂，将残余物再溶解在二氯甲烷中，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱法(SiO2，n-庚烷/EtOAc 2.5％)纯化，获得0.67g的标题化合物，为淡黄色油。
MS：290.2(M)+。
B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯
类似于实施例13B]所述方法，2-(4-丁-3-炔基氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例16A])和1-碘-4-三氟甲基-苯获得标题化合物，为黄色粘性油。
MS：434.2(M)+。
C]2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯被水解以获得标题化合物，为淡黄色粘性油。
MS：405.3(M-H)-。
                       实施例17
2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸
A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯
类似于实施例13B]所述方法，2-(4-丁-3-炔基氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例16A])和1-碘-4-三氟甲氧基-苯获得标题化合物，为淡黄色粘性油。
MS：450.2(M)+。
B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯被水解以获得标题化合物，为白色粉末，mp.62-71℃，缓慢分解。
MS：421.2(M-H)-。
                       实施例18
2-{4-[4-(4-氯-苯基)-丁-3-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[4-(4-氯-苯基)-丁-3-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
类似于实施例13B]所述方法，2-(4-丁-3-炔基氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例16A])和1-氯-4-碘-苯获得标题化合物，为淡黄色粘性油。
MS：400.2(M，1Cl)+。
B]2-{4-[4-(4-氯-苯基)-丁-3-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，2-{4-[4-(4-氯-苯基)-丁-3-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯被水解以获得标题化合物，为白色粉末，mp.68-69℃，分解。
MS：371.0(M-H，1Cl)-。
                       实施例19
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸
A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯
将152mg(0.50mmol)2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸乙酯(实施例13A])，124mg(0.55mmol)2-溴-5-(三氟甲基)吡啶和0.21ml(1.5mmol)Et3N在5ml乙腈中的脱气(氩气)溶液用18mg(0.03mmol)的PdCl2(PPh3)2和3mg(0.03mmol)的CuI处理。在室温下搅拌3h后，反应混合物在冷10％KHSO4水溶液和乙醚之间分配(三次)。用10％NaCl水溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂，接着快速色谱法分离(SiO2，n-庚烷/EtOAc 95∶5至9∶1)，获得170mg的标题化合物，为黄色粘性油。
MS：450.4(M+H)+。
B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯被水解以获得标题化合物，为橙色粘性油。
MS：420.1(M-H)-。
                       实施例20
{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-乙酸
A]{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-乙酸乙酯
向110mg(0.52mmol)(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(WO02092590)和169mg(0.52mmol)甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯(实施例1G])在5ml乙腈中的溶液加入15.7mg(0.10mmol)NaI和188mg(0.58mmol)Cs2CO3。将混合物在室温下搅拌2天，在回流下搅拌4.75h。在过滤后，蒸发溶剂。将残余物再溶解在二氯甲烷中，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱法(SiO2，n-庚烷/EtOAc 95∶5)纯化，获得143mg的标题化合物，为淡黄色油。
MS：436.2(M)+。
B]{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-乙酸
类似于实施例1E]所述方法，{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-乙酸乙酯被水解以获得标题化合物，为白色晶体，mp.124.6-126.7℃。
MS：408.2(M)+。
                       实施例21
2-{2，5-二氯-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]苯甲酸2，5-二氯-4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-苯酯
在氩气气氛下向1.4g(5mmol)苯甲酸2，5-二氯-4-羟基-苯酯(D.Koike，Gunma Daigaku Kyoyobu Kiyo 1968，2，13-28)，2.6g(7.9mmol)碳酸铯和痕量碘化钾在80ml乙腈中的悬浮液加入1.1ml(7.4mmol)溴-乙酸乙酯。将混合物在环境温度下搅拌14h，倒在1N HCl/冰水1/1之上，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水/水1/1洗涤并通过硫酸钠干燥。减压去除溶剂，通过柱色谱法(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化残余物，获得0.5g(1.3mmol，25％)的标题化合物，为无色油。
MS：396.1(M，1Cl)+。
B]2-(2，5-二氯-4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
在5分钟内在氩气气氛下向500mg(1.3mmol)苯甲酸2，5-二氯-4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-苯酯在11.5ml甲醇中的冰冷溶液加入145mg(6.3mmol)钠在11.5ml甲醇中的溶液。在环境温度下搅拌溶液4h，冷却至0℃，小心用1N HCl中和。减压下去除溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯和盐水/冰水1/1中。分离各层，用乙酸乙酯萃取水层两次。合并的有机层用盐水/冰水1/1洗涤并通过硫酸钠干燥。减压去除溶剂，通过柱色谱法(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化残余物，获得219mg(0.8mmol，62％)的标题化合物，为无色油。
MS：279.1(M+H，1Cl)+。
C]2-{2，5-二氯-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯
类似于实施例20A]所述方法，在乙腈中在溶剂回流温度下用甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯(实施例1G])处理2-(2，5-二氯-4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯3h，获得标题化合物，为无色油。
MS：505.3(M+H，1Cl)+。
D]2-{2，5-二氯-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，2-{2，5-二氯-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯被水解以获得标题化合物，为无色油。
MS：508.5(M+NH4，1Cl)+。
                       实施例22
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸
A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯
向50mg(0.21mmol)2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(在WO 02/092590中描述)，48mg(0.21mmol)5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇(实施例3C])和70μl(0.25mmol)三丁基膦(50 19μmol)在5ml四氢呋喃中的冰冷溶液加入43mg(0.25mmol)N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酰胺。去除冷却浴，继续搅拌14h。混合物在硅藻土上过滤，减压去除溶剂，获得黄色油，其通过柱色谱法(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，获得34mg(80μmol，36％)的标题化合物，为无色油。
MS：465.4(M+H)+。
B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯被水解以获得标题化合物，为无色油。
MS：435.1(M-H)-。
                       实施例23
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸
A]5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔-1-醇
类似于实施例1F]所述方法，1-碘-3-三氟甲基-苯与4-戊炔-1-醇在Pd(PPh3)4和碘化亚铜的存在下反应，获得标题化合物，为棕色油。
MS：228.2(M)+。
B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯
类似于实施例21A]所述方法，2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590)与5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔-1-醇在N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酰胺和三丁基膦的存在下反应，获得标题化合物，为无色油。
MS：449.4(M+H)+。
C]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基]-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯被水解以获得标题化合物，为无色油。
MS：421.1(M+H)+。
                       实施例24
2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
将0.082g(0.30mmol)2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇(实施例24E])在0.3ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用0.08ml(0.36mmol)2，6-二叔丁基吡啶和0.05ml(0.33mmol)三氟甲磺酸酐处理。在0℃下2.5h和室温下0.5h后，蒸发溶液，溶解在1ml乙腈中，加入0.071g(0.30mmol)2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590)和0.205g(0.63mmol)Cs2CO3在2ml乙腈中的溶液。将混合物在室温下搅拌20h和在回流温度下搅拌1h。在过滤后，将残余物溶解在二氯甲烷中，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱法(SiO2，n-庚烷/EtOAc 2％)纯化，获得0.096g的标题化合物，为淡黄色油。
MS：492.3(M)+。
B]2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，皂化2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，获得标题化合物，为淡黄色油。
MS：463.1(M-H)-。
如下制备用于24A]的2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇：
C]2，2-二甲基-戊-4-炔酸乙酯
合成的进行按照如下文献的方法：Crimmins，Michael T.；Mascarella，S.Wayne；DeLoach，Joe A.，Journal of Organic Chemistry 1984，49(16)，3033-5。
将22.0ml(2.0M在THF/n-庚烷/乙基苯中，44mmol)LDA在40mlTHF中的溶液在10min内在-78℃下用5.47ml(40mmol)异丁酸乙酯在4.7ml THF中处理。在该温度下1h后，滴加4.90ml(80重量％，在甲苯中，44mmol)的炔丙基溴在7.5ml THF中的溶液。将溶液自然升温至0℃，在2h后，用10％KHSO4水溶液小心处理，用醚(三次)萃取。用10％KHSO4水溶液和10％NaCl水溶液洗涤有机相。将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发以获得5.70g的标题化合物，为挥发性橙色液体。
GC/MS：154(M)+。
D]2，2-二甲基-戊-4-炔-1-醇
将在200ml无水THF中的3.86g(25mmol)以上合成的2，2-二甲基-戊-4-炔酸乙酯冷却至-20℃，用30ml(1.0M在THF，30mmol)的LAH-溶液缓慢处理(15min)。在该温度下搅拌反应体系20分钟，冷却(-78℃)，用在13ml 10％KHSO4水溶液中的8.3g MgSO4.7H2O，8.3g硅胶水解。去除冷却浴，加入THF和水，搅拌混合物30min并过滤。在蒸发后，将残余物溶解在CH2Cl2中，通过Na2SO4干燥并蒸发，获得2.75g的标题化合物，为挥发性橙色液体。
GC/MS：112(M)+。
E]2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇
合成的进行按照如下文献的方法：Stara，Irena G.；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，Filip；Saman，David；Fiedler，Pavel，Collect.Czech.Chem.Cotnmun.1999，64(4)，649-672。
向3.56g(12.00mmol)1-碘-4-三氟甲氧基-苯在40ml哌啶中的脱气(氩气)溶液加入0.58g(0.50mmol)Pd(PPh3)4和0.095g(0.50mmol)CuI。将反应混合物在50℃下搅拌10min，然后在1h内滴加在20ml哌啶中的1.25g(10.00mmol)以上合成的2，2-二甲基-戊-4-炔-1-醇。在加入期间，在30分钟后开始将油浴缓慢加热至80℃。在该温度下搅拌反应混合物2h，然后用淬冷的10％KHSO4水溶液/乙醚萃取(三次)。用10％NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过硅胶快速色谱法(n-庚烷/EtOAc 2∶1至1∶1)纯化，获得1.91g的标题化合物，为黄色油。
MS：272.2(M)+。
                       实施例25
2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
将0.109g(0.40mmol)2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇(实施例24E])在0.4ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用0.11ml(0.48mmol)2，6-二叔丁基吡啶和0.07ml(0.44mmol)三氟甲磺酸酐处理。在0℃下1.5h后，蒸发溶剂，溶解在1.5ml乙腈中，加至0.142g(0.48mmol)的2-(4-乙酰基硫烷基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例1C])和0.274g(0.84mmol)的Cs2CO3在2.5ml的乙腈和0.1ml的MeOH中悬浮液。在环境温度下剧烈搅拌20h和过滤后，蒸发溶剂，将残余物再溶解在二氯甲烷中并再次过滤和蒸发。通过快速色谱法(SiO2，n-庚烷/EtOAc 2.5％)纯化，获得0.18g的标题化合物，为无色粘性油。
MS：509.4(M+H)+。
B]2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，皂化2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，获得标题化合物，为淡黄色粘性油。
MS：479.2(M-H)-。
                       实施例26
2-{4-[5-(3-氟-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[5-(3-氟-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
将0.098g(0.44mmol)1-氟-3-碘苯在4ml乙腈中的脱气(氩气)溶液用0.111g(0.40mmol)2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸(实施例26B])，0.014g(0.02mmol)PdCl2(Ph3P)2，0.004g(0.02mmol)的CuI和0.17ml(1.20mmol)三乙胺处理。将反应体系搅拌2.5h，然后用淬冷的10％KHSO4水溶液/乙醚萃取(三次)。用10％NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过硅胶快速色谱法(1.n-庚烷/EtOAc 4∶1和2.CH2Cl2/MeOH 2％-10％)进行纯化。蒸发纯级分，溶解在乙醚中，用10％KHSO4水溶液/乙醚洗涤(三次)。干燥(Na2SO4)有机相并蒸发，获得0.10g的标题化合物，为橙色粘性油。
MS：369.1(M-H)-。
如下制备用于26A]的2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸：
B]2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，皂化2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸乙酯(实施例13A])，获得标题化合物，为淡黄色粘性油。
MS：275.1(M-H)-。
                       实施例27
2-{4-[5-(4-氯-3-氟-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
类似于实施例24E]所述方法，1-氯-2-氟-4-碘苯和2-甲基-2-(2-甲 基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸(实施例26B])，接着通过实施例26A]所述的纯化，获得标题化合物，为灰白色粉末，mp.106-107℃，分解。
MS：403.3(M-H，1Cl)-。
                       实施例28
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸
A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例24E]所述方法，5-氯-2-三氟甲基-嘧啶(实施例28B])和2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸(实施例26B])，接着快速色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 2.5至10％)和乙醚/正戊烷沉淀，获得标题化合物，为白色粉末，mp.95-97℃，分解。
MS：421.1(M-H)-。
如下制备用于28A]的5-氯-2-三氟甲基-嘧啶：
B]5-氯-2-三氟甲基-嘧啶
将4.70g(85％纯度，35.65mmol)的三氟乙脒和10.93g(35.65mmol)的((Z)-2-氯-3-二甲基氨基-亚烯丙基)-二甲基-铵；六氟磷酸盐[Davies，IanW.；Marcoux，Jean-Francois；Wu，Jimmy；Palucki，Michael；Corley，EdwardG.；Robbins，Michael A.；Tsou，Nancy；Ball，Richard G.；Dormer，Peter；Larsen，Robert D.；Reider，Paul J，Journal of Organic Chemistry 2000，65(15)，4571-4574]在70ml乙腈中的溶液用4.33ml(42.78mol)三乙基胺处理，并在室温下搅拌4h。将反应体系倒入250ml的水并用乙醚萃取(三次)。用水洗涤有机相(两次)，干燥(Na2SO4)并小心蒸发，获得3.66g的标题化合物，为橙色挥发性液体。
MS：182.0(M，1Cl)+。
                       实施例29
2-甲基-2-(4-{[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸
A]2-甲基-2-(4-{[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸乙酯
将0.16g(0.68mmol)的2-(4-氨基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[PCTInt.Appl.WO 2002/096895 A1]和0.16g(0.62mmol)的5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸(实施例29D])溶解在4ml的二氯甲烷中。将该溶液冷却至0℃，然后加入0.14g(0.74mmol)的N-(3-二甲基氨基-丙基)-N′-乙基-碳二亚胺-盐酸盐，在环境温度下搅拌反应体系28小时。随后将它倒入10％KHSO4水溶液/乙醚并用乙醚两倍萃取；用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱法(SiO2；n-庚烷/AcOEt＝9∶1至1∶2)纯化粗产物，获得0.14g的标题化合物，为淡棕色油。
MS：478.1(M+H)+。
B]2-甲基-2-(4-{[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰氨基]-甲基}-苯氧 基)-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，皂化2-甲基-2～(4-{[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸乙酯获得标题化合物为白色晶体，mp.127-128℃，分解。
MS：467.1(M+NH4)+。
如下制备用于29A]的5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸：
C]5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸甲酯
类似于实施例19A]所述方法，戊-4-炔酸甲酯[Wulff，W.D.，McCallum，J.，Stuart；Kunng，Fen Ann，Journal of the American ChemicalSociety 1988，110(22)，7419-34]和1-碘-4-三氟甲氧基-苯获得标题化合物，为棕色油。
MS：272.1(M)+
D]5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸
类似于实施例1E]所述方法，皂化5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸甲酯，获得标题化合物，为淡棕色晶体。
MS：256.9(M-H)-。
实施例30
2-甲基-2-[4-({甲基-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸
A](4-羟基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
将4.3g(21mmol)的4-羟基苄基胺氢溴酸盐和5.49g(65mmol)NaHCO3在17ml二噁烷和4ml的水中的溶液用5.06g(23mmol)二碳酸二叔丁酯处理，在室温下搅拌4h。用水/二氯甲烷萃取有机相(两次)，干燥(MgSO4)，并蒸发以获得4.75g的标题化合物，为无色油。
MS：223.1(M+)。
B]2-[4-(叔丁氧羰基氨基-甲基V苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯
将5.85g(26mmol)的(4-羟基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯和10.14ml(68mmol)溴异丁酸乙酯溶解在70ml乙腈中。然后加入10.86g(79mmol)碳酸钾，将反应混合物在80℃(回流)下搅拌20h。然后将它冷却到环境温度，蒸发溶剂。残余物在水和乙醚之间分配，用乙醚萃取两次；用水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。通过快速色谱法(SiO2，n-庚烷/AcOEt＝4∶1)纯化粗产物，最后获得8.05g的标题化合物，为无色油。
MS：337.1(M)+。
C]2-{4-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
向4.0g(12mmol)以上制备的2-[4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯在37ml DMF中的冰冷和搅拌溶液冷却(0℃)，用0.78g(55％，在油中，18mmol)氢化钠处理，在30min后，用5.93ml(95mmol)的CH3I处理。反应体系在0℃至室温下搅拌16h。随后，将溶液倒在冰水上，调节至pH 1(用HCl水溶液)，用乙醚萃取(两次)。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，蒸发通过快速色谱法(SiO2，庚烷/AcOEt＝9∶1)纯化，最终获得3.68g的标题化合物，为无色油。
MS：352.3(M+H+).
D]2-甲基-2-(4-甲基氨基甲基-苯氧基)-丙酸乙酯
将以上制备的2-{4-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯在50ml二氯甲烷中的溶液在0℃下用3.98ml TFA处理，并在室温下搅拌16h。蒸发反应体系，用冰水处理，用NaHCO3(pH＝8)中和并用二氯甲烷萃取(两次)。用水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，并蒸发以获得2.77g的粗产物。通过在SiO2上的使用CH2Cl2/MeOH(95∶5)的快速色谱法纯化，获得1.95g的标题化合物，为棕-黄色油。
MS：252.2(M+H+)。
E]2-甲基-2-[4-({甲基-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸乙酯
类似于实施例29A]所述方法，将2-甲基-2-(4-甲基氨基甲基-苯氧基)-丙酸乙酯与5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸(实施例29D])反应，获得标题化合物，为淡棕色油。
MS：492.2(M+H)+。
F]2-甲基-2-[4-({甲基-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，皂化2-甲基-2-[4-({甲基-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸乙酯，获得标题化合物，为灰白色泡沫。
MS：464.1(M+NH4)+。
                       实施例31
外消旋-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸
A]外消旋-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯
类似于实施例24A]所述方法，外消旋-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-己-5-炔-2-醇(实施例31E])和2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590)获得标题化合物，为黄色油。
MS：478.2(M)+。
B]外消旋-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，皂化外消旋-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯，接着如实施例26A]所述纯化，获得标题化合物，为黄色油。
MS：449.2(M-H)-。
如下制备用于31A]的外消旋-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-己-5-炔-2-醇：
C]5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸甲氧基-甲基-酰胺
将1.00g(3.87mmol)的5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸(实施例29D])在50ml CH2Cl2中的溶液用0.45g(4.65mmol)N，O-二甲基羟基胺盐酸盐，0.55ml(5.03mmol)N-甲基吗啉处理，并且在0℃下用0.97g(5.03mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)处理。反应体系自然过夜升温至环境温度，在10％KHSO4水溶液/乙醚之间分配(三次)。用饱和NaHCO3水溶液、10％NaCl洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，获得1.165g的标题化合物，为棕色油。
MS：302.1(M+H)+。
D]6-(4-三氟甲氧基-苯基)-己-5-炔-2-酮
向1.11ml(3M在乙醚中，3.32mmol)的甲基镁化溴在4ml醚中的冷却溶液(0℃)滴入0.77g(2.56mmol)5-(4-三氟-甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸甲氧基-甲基-酰胺在4ml乙醚中的溶液。在该温度下搅拌反应混合物3h，在乙醚中稀释，用饱和NH4Cl水溶液、10％KHSO4和10％NaCl水溶液洗涤。用乙醚萃取水相(两次)，干燥(Na2SO4)有机相，蒸发以获得0.68g的标题化合物，为黄色油。
MS：256.1(MH)+。
E]外消旋-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-己-5-炔-2-醇
在15min内将1.46ml(1.2M在甲苯中，1.75mmol)的DIBAL-H滴入0.23g(0.88mmol)6-(4-三氟甲氧基-苯基)-己-5-炔-2-酮在4ml的THF中的干冰冷却的(-30℃)溶液。反应体系升温(0℃，1h 10min)并用10％KHSO4水溶液中和。用乙醚萃取混合物(三次)，用10％NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发以获得0.24g的标题化合物，为淡棕色油。
MS：258.1(M)+。
                       实施例32
2-{3-氟-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{3-氟-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
类似于实施例20A]所述方法，2-(3-氟-4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例32E])和甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯(实施例1G])获得标题化合物，为棕色油。
MS：468.2(M)+。
B]2-{3-氟-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，2-{3-氟-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯被水解，在如实施例26A]所述纯化后获得标题化合物，为黄色固体，mp.65.5-68.5℃。
MS：439.1(M-H)-。
如下制备用于32A]的2-(3-氟-4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯：
C]2-(4-乙酰基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将12.0g(77.9mmol)的2-氟-4-羟基苯乙酮，27.9g(85.6mmol)的碳酸铯和11.6ml(77.9mmol)的2-溴-2-甲基-丙酸乙酯在200ml的DMF中的悬浮液在50℃下加热3天。一天两次加入另外的12.7g(38.9mmol)的碳酸铯和5.8ml(38.9mmol)的2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(总共2.5当量)。用10％KHSO4水溶液中和混合物，并用乙醚萃取(三次)。用10％KHSO4水溶液、10％NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过使用n-庚烷/AcOEt 9∶1至6∶1的硅胶快速色谱法纯化粗产物，获得16.7g的标题化合物，为无色油。
MS：268.2(M)+。
D]2-(4-乙酰氧基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将3.0g(11.2mmol)的2-(4-乙酰基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯在30ml二氯甲烷中的溶液用4.1g(70％，16.8mmol)的3-氯过苯甲酸处理。反应体系在RT下搅拌。在1天后，加入另外1.2g(70％，4.7mmol)、在2天后加入另外的0.8g(70％，3.1mmol)、在3天后加入另外的0.6g(70％，2.3mmol)的3-氯过苯甲酸。将混合物倒在冰/10％焦亚硫酸二钠水溶液上，用乙醚萃取(三次)。用10％NaHCO3水溶液、饱和NH4Cl水溶液、10％NaCl水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，获得3.2g的标题化合物，为淡黄色油。
MS：302.2(M+NH4)+。
E]2-(3-氟-4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
在0℃下将3.10g(10.9mmol)的2-(4-乙酰氧基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯在30ml乙醇中的溶液用2.26g(16.4mmol)的K2CO3处理。将混合物在RT下搅拌1天，然后用10％KHSO4水溶液中和，用乙醚萃取(三次)。有机相用10％KHSO4水溶液、10％NaCl水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥。粗产物通过使用庚烷/AcOEt 97.5∶2.5至4∶1的硅胶快速色谱法纯化，获得2.48g的标题化合物，为无色晶体。
MS：242.3(M)+。
                       实施例33
2-{3-氟-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{3-氟-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
类似于实施例20A]所述方法，2-(3-氟-4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例33H])和甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯(实施例1G])获得标题化合物，为淡黄色粘性油。
MS：482.2(M)+。
B]2-{3-氟-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，2-{3-氟-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯被水解以获得标题化合物，为白色粉末，mp.116-118℃。
MS：453.2(M-H)-。
如下制备用于33A]的2-(3-氟-4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯：
C]2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环
将5.00g(30.00mmol)2-氟-4-甲氧基苯乙酮，1.11ml(33.00mmol)乙二醇和0.28g(1.49mmol)对甲苯磺酸水合物在50ml甲苯中的溶液在Dean-Stark装置中回流2.5天。在0.5和1.5天后，加入附加的1.11ml(33.00mmol)乙二醇和0.28g(1.49mmol)对甲苯磺酸水合物。冷却后，在乙醚中稀释反应物，用饱和NaHCO3水溶液(两次)和10％NaCl水溶液洗涤。用乙醚萃取水相，干燥(Na2SO4)有机相并蒸发。通过快速色谱法(SiO2；n-庚烷/AcOEt＝95∶5)纯化粗产物，获得4.90g的标题化合物，为棕色液体(含有约10％原材料，见1H-NMR)。
MS：212.2(M)+
D]1-(2-氟-4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酮
将17.69ml(1.6M在n-己烷中，28.30mmol)n-BuLi缓慢加入以上制备的4.29g(20.21mmol)2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-[1，3]-二氧戊环在100ml THF中的冷却溶液(-78℃)。在该温度下搅拌反应体系。然后在20min内加入5.03ml(80.86mmol)碘甲烷，在-78℃下6h后，用5ml乙醚中的3.24ml(56.60mmol)乙酸终止反应。将反应混合物置入乙醚中，用10％KHSO4水溶液和10％NaCl水溶液洗涤。用乙醚萃取水相(两次)。干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗产物溶解在30ml二噁烷中，用6.74ml 6M HCl水溶液缓慢处理。在2h后，将反应物置入乙醚中，用10％NaCl水溶液洗涤(两次)。用乙醚洗涤水相(两次)。干燥(Na2SO4)有机相，蒸发并通过快速色谱法(SiO2；n-庚烷/CH2Cl2＝4∶1)纯化，获得1.60g的标题化合物。
MS：182.1(M)+。
E]1-(2-氟-4-羟基-3-甲基-苯基)-乙酮
将1.09g(5.96mmol)1-(2-氟-4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酮的溶液溶解在12ml乙酸和6ml 62％HBr水溶液中。在室温下搅拌反应混合物2h，加热至120℃6h，冷却，用乙醚洗涤，小心用饱和NaHCO3水溶液(pH＝8)中和。用乙醚萃取水相(两次)，用10％NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发获得0.78g粗产物，为暗红色胶质。
MS：167.3(M-H)-。
F]2-(4-乙酰基-3-氟-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将0.21g(0.62mmol)的粗制1-(2-氟-4-羟基-3-甲基-苯基)-乙酮，0.45g(1.37mmol)的碳酸铯和0.24ml(1.25mmol)的2-溴-2-甲基丙酸乙酯在5ml的DMF中的悬浮液在50℃下加热7h。加入附加的0.10g(0.31mmol)的碳酸铯和0.06ml(0.31mmol)2-溴-2-甲基丙酸乙酯，在50℃下搅拌11h。用10％KHSO4水溶液中和混合物，用乙醚萃取(三次)。用10％KHSO4水溶液、10％NaCl水溶液溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过使用n-庚烷/AcOEt 95∶5的硅胶快速色谱法纯化粗产物，获得0.048g的标题化合物，为黄色液体。
MS：282.1(M)+。
G]2-(4-乙酰氧基-3-氟-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
类似于实施例32D]所述方法，在6天期间内用总共4.5当量的3-氯过苯甲酸氧化2-(4-乙酰基-3-氟-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，获得标题化合物，为橙色半固体残余物。
MS：142.1(M)+。
H]2-(3-氟-4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
类似于实施例32E]所述方法，在88h期间内水解2-(4-乙酰氧基-3-氟-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，获得标题化合物，为棕色半固体残余物。
MS：256.2(M)+。
                       实施例34
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-环丁基甲氧基}-苯氧基)-丙酸
A]2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-环丁基甲氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯
将0.100g(0.25mmol)1-[3-(1-碘甲基-环丁基)-丙-1-炔基]-4-三氟甲氧基-苯(实施例34G])，0.060g(0.25mmol)2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590)和0.099g(0.30mmol)Cs2CO3在2ml乙腈中的悬浮液在室温下搅拌16h和在回流下搅拌7h。加入0.041g(0.15mmol)Cs2CO3，在回流温度下搅拌12h。在过滤后，将残余物溶解在二氯甲烷中，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱法(SiO2，n-庚烷和然后n-庚烷/EtOAc 5％)纯化，获得0.139g的标题化合物，为淡黄色油。
MS：504.3(M)+。
B]2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-环丁基甲氧基}-苯氧基)-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，皂化2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-环丁基甲氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，接着如实施例26A]所述进行纯化，获得标题化合物，为淡黄色油。
MS：475.1(M-H)-。
如下制备用于34A]的1-[3-(1-碘甲基-环丁基)-丙-炔基]-4-三氟甲氧基-苯：
C]1-丙-2-炔基-环丁烷羧酸乙酯
类似于实施例24C]所述方法，环丁烷羧酸乙酯和炔丙基溴的反应获得标题化合物，为棕色液体。
MS：166.1(M)+。
D]1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-环丁烷羧酸乙酯
类似于实施例24E]所述方法，1-丙-2-炔基-环丁烷羧酸乙酯和1-碘-4-三氟甲氧基苯的反应获得标题化合物，为黄色油。
MS：326.2(M)+。
E]{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-环丁基-甲醇
类似于实施例31E]所述方法，1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-环丁烷羧酸乙酯用3当量的DIBAL-H(1.2M溶液，在甲苯中)还原，获得标题化合物，为黄色油。
MS：284.1(M)+。
F]甲磺酸1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-环丁基甲酯
类似于实施例1G]所述方法，{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-环丁基}-甲醇和甲磺酰氯获得标题化合物，为黄色油。
MS：362.1(M)+。
G]1-[3-(1-碘甲基-环丁基)-丙-1-炔基]-4-三氟甲氧基-苯
向0.78g(2.15mmol)甲磺酸1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-环丁基甲酯在30ml 2-丁酮中的溶液加入0.65g(4.30mmol)NaI。在90℃下加热混合物9h。蒸发溶剂，将残余物悬浮在二氯甲烷中，加入乙醚，过滤悬浮液。蒸发有机相，获得0.74g的标题化合物，为暗棕色油。
MS：394.1(M)+。
                       实施例35
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-环丙基甲氧基}-苯氧基)-丙酸
A]2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-环丙基甲氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯
类似于实施例24E]所述方法，2-甲基-2-[2-甲基-4-(1-丙-2-炔基-环丙基甲氧基)-苯氧基]-丙酸乙酯(实施例35I])和1-碘-4-三氟甲氧基苯的反应获得标题化合物，为淡黄色油。
MS：490.2(M)+。
B]2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-环丙基甲氧基}-苯氧基)-丙酸
类似于实施例1E]所述方法，皂化2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-环丙基甲氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，获得标题化合物，为淡黄色油。
MS：461.1(M-H)-。
如下制备用于35A]的2-甲基-2-[2-甲基-4-(1-丙-2-炔基-环丙基甲氧基)-苯氧基]-丙酸乙酯：
C]环丙烷羧酸叔丁酯
酯化在按照如下文献描述的条件下进行：Wright，Stephen W.；Hageman，David L.；Wright，Ann S.；Mc Clure，Lester D.，Tetrahedron Letters1997，38(42)，7345-7348。将8.04ml(150mmol)浓硫酸加入剧烈搅拌的72.22g(600mmol)MgSO4在450ml CH2Cl2中的悬浮液。将混合物搅拌20min，之后加入11.90ml(150mmol)环丙烷羧酸。最后加入55.59ml(750mmol)叔丁醇。紧密密封混合物，在室温下搅拌18h。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，搅拌直至所有MgSO4溶解。用乙醚萃取水相(两次)。用水(5x)、饱和NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)以获得10.38g的标题化合物，为挥发性的淡黄色液体。
D]1-(3-三甲基硅烷基-丙-2-炔)-环丙烷羧酸叔丁酯
在-78℃下在15min内用2.84g(20mmol)环丙烷羧酸叔丁酯在20mlTHF中处理14.0ml(2.0M在THF/n-庚烷/乙基苯中，28mmol)LDA在100ml THF中的溶液。在-78℃下6h后，在20min期间内加入3-(三甲基甲硅烷基)炔丙基溴和29ml DMPU在40ml THF中的溶液。过夜，溶液自然升温至室温，倒在冰/饱和NH4Cl水溶液上，用乙醚萃取(三次)。用10％KHSO4水溶液、水(5x)、10％NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)以获得5.59g的标题化合物，为挥发性暗棕色液体。
MS：253.4(MH-H)+。
E][1-(3-三甲基硅烷基-丙-2-炔基)-环丙基]-甲醇
类似于实施例24D]所述方法，用LAH(1M在THF中)还原粗制1-(3-三甲基硅烷基-丙-2-炔)-环丙烷羧酸叔丁酯，在自然升温至环境温度后(在2.75h内)获得标题化合物，为黄色油。
GC/MS：182(M)+。
F]甲磺酸1-(3-三甲基硅烷基-丙-2-炔基)-环丙基甲酯
类似于实施例1G]所述方法，[1-(3-三甲基硅烷基-丙-2-炔基)-环丙基]-甲醇和甲磺酰氯获得标题化合物，为黄色油。
MS：278.3(M+NH4)+。
G][3-(1-碘甲基-环丙基)-丙-1-炔基]-三甲基-硅烷
类似于实施例34G]所述方法，甲磺酸1-(3-三甲基硅烷基-丙-2-炔基)-环丙基甲酯和NaI在回流温度下30min后获得标题化合物，为橙色油。
GC/MS：293(M+H)+。
H]2-甲基-2-{2-甲基-[1-(3-三甲基硅烷基-丙-2-炔基)-环丙基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯
类似于实施例20A]所述方法，[3-(1-碘甲基-环丙基)-丙-1-炔基]-三甲基-硅烷和2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO02/092590)在室温下18h后获得标题化合物，为淡黄色油。
MS：402.3(M)+。
I]2-甲基-2-[2-甲基-4-(1-丙-2-炔基-环丙基甲氧基)-苯氧基]-丙酸乙酯
将0.201(0.50mmol)2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3-三甲基硅烷基-丙-2-炔基)-环丙基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯在5ml THF中的溶液在0℃下用0.55ml(1M溶液，在THF中，0.55mmol)的n-Bu4NF处理，在该温度下搅拌1.5h。然后用水稀释反应混合物，用乙醚萃取(三次)。用水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发以获得0.152g的标题化合物，为淡黄色油。
MS：330.2(M)+。
                       实施例36
2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]1-(4-羟基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酮
在氩气气氛下将1.16ml(16mmol)乙酰氯在5min内加入冰冷的2.4g(16.4mmol)AlCl3在5ml 1，2-二氯乙烷中的悬浮液中。在5min期间内加入1.13g(8.2mmol)5-甲氧基-2-甲基-酚(PCT Int.Appl.WO 2003/084916 A2)在2.4ml 1，2-二氯乙烷中的溶液。将混合物自然升温至环境温度，在4小时后倒在冰水上，用二氯甲烷萃取两次。用冰水/0.5M NaOH溶液1/1和盐水洗涤合并的萃取液，通过硫酸钠干燥。减压去除溶剂，获得黄色油，将其溶解在3.5ml甲醇，7ml THF和7ml 1M LiOH溶液的混合物中。将溶液在环境温度下搅拌30min，减压部分去除溶剂。加入冰水/1M HCl溶液1/1，用乙酸乙酯萃取溶液两次。用盐水洗涤合并的萃取液，通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂，留下黄色固体，将其从二氯甲烷/甲醇/庚烷中结晶，获得441mg(2.45mmol，30％)的标题化合物，为无色晶体。
MS：179.4(M-H)-。
B]2-(4-乙酰基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将416mg(2.3mmol)1-(4-羟基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酮， 0.69ml(4.6mmol)2-溴-2-甲基-丙酸乙酯，1.58g(4.9mmol)碳酸铯和痕量的碘化钾在25ml乙腈中的悬浮液在回流条件下加热14h。将混合物倒在1MHCl溶液/冰水1/1中，用乙酸乙酯萃取两次。用盐水/冰水洗涤合并的萃取液，通过硫酸钠干燥。减压去除溶剂，获得黄色油，将其通过柱色谱法(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，获得450mg(1.5mmol，66％)的标题化合物，为无色油。
MS：295.5(M+H)+。
C]2-(4-乙酰氧基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将531mg(1.8mmol)2-(4-乙酰基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，545mg(3.2mmol)3-氯过苯甲酸和34mg(0.2mmol)4-甲苯磺酸在24ml二氯甲烷中的溶液在回流条件下加热72h。将混合物冷却至室温，用冰水/碘化钠溶液洗涤两次，用冰水/NaHSO3水溶液洗涤两次。通过硫酸钠干燥有机层，减压去除溶剂，通过柱色谱法(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化获得的棕色固体，获得235mg(0.8mmol，42％)的标题化合物，为黄色油。
MS：311.3(M+H)+。
D]2-(4-羟基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
将新鲜制备的91mg(4mmol)钠在5.4ml甲醇中的溶液在5min内加入冰冷的235mg(0.8mmol)2-(4-乙酰氧基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯在5.4ml甲醇中的溶液。将溶液自然升温至环境温度，在5h后，减压去除溶剂。加入冰水/1M HCl 1/1，用二氯甲烷萃取混合物两次。合并的萃取液通过硫酸钠干燥，减压去除溶剂，获得153mg(0.6mmol，76％)的标题化合物，为棕色油，其用于下一步骤而不进一步纯化。
MS：254.2(M)+。
E]2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯
以类似于实施例1D]所述方法，将2-(4-羟基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯与甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯(实施例1G])在NaI和Cs2CO3的存在下在乙腈中在回流条件下反应4h，获得2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯，为无色油。
MS：481.0(M+H)+。
F]2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例1E]所述方法，皂化2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯，获得标题化合物，为棕色油。
MS：467.4(M+H)+。
                       实施例A
含有下列成分的薄膜包衣片剂可以以常规方式进行制备：
Figure G05821393320070329D000771
筛分活性成分，与微晶纤维素混和，将混合物与聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和，压制分别获得120或350mg的核心。将核心用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
                        实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
Figure G05821393320070329D000772
筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
                         实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物                                       3.0mg
明胶                                              150.0mg
酚                                                4.7mg
碳酸钠                                            至获得最终pH为7
注射液用水                                        加至1.0ml
                        实施例D
可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物                                       5.0mg
黄蜡                                              8.0mg
氢化大豆油                                        8.0mg
部分氢化植物油                                    34.0mg
大豆油                                            110.0mg
胶囊内容物重量                                    165.0mg
明胶胶囊
明胶                                              75.0mg
甘油85％                                          32.0mg
Karion 83                                         8.0mg(干物质)
二氧化钛                                          0.4mg
氧化铁黄                                          1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照通常方法处理填充的软明胶胶囊。
                           实施例E
可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊：
式(I)化合物                  50.0mg
乳糖，细粉                   1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)    1400.0mg
羧甲基纤维素钠               14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30            10.0mg
硬脂酸镁                     10.0mg
调味添加剂                   1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混和，与聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混和并装入小药囊。

Claims (19)

1.下式化合物，
Figure FSB00000019168400011
其中
X1是O或S；
R1是氢或C1-7-烷基；
R2是氢或C1-7-烷基；
R3是氢或C1-7-烷基；
R4和R8彼此独立地选自由下列各项组成的组：氢，C1-7-烷基和卤素；
R5和R7彼此独立地选自由下列各项组成的组：氢，C1-7-烷基和卤素；
X2选自由下列各项组成的组：
S和O；
R10选自由下列各项组成的组：C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R11选自由下列各项组成的组：氢，C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
或R10和R11与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基环；
m是0并且n和o之和是1，2或3；
R12是未取代的苯基或被1-3个选自由下列各项组成的组的基团取代的苯基：C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基和氰基；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I-A化合物，其中R4、R5、R7和R8中至少一个选自由下列各项组成的组：C1-7-烷基和卤素。
3.根据权利要求2的式I-A化合物，其中R4选自由下列各项组成的组：C1-7-烷基和卤素。
4.根据权利要求1-3中任何一项的式I-A化合物，其中R1是氢。
5.根据权利要求1-3中任何一项的式I-A化合物，其中X1是O。
6.根据权利要求1-3中任何一项的式I-A化合物，其中R2和R3是C1-7-烷基。
7.根据权利要求1-3中任何一项的式I-A化合物，其中R2和R3是氢。
8.根据权利要求1-3中任何一项的式I-A化合物，其中X2是S。
9.根据权利要求1-3中任何一项的式I-A化合物，其中X2是O。
10.根据权利要求1-3中任何一项的式I-A化合物，其中n和o之和是2或3。
11.根据权利要求1-3中任何一项的式I-A化合物，其中R12是被卤素、C1-7-烷氧基、氟-C1-7-烷基或氟-C1-7-烷氧基取代的苯基。
12.根据权利要求1的式I-A化合物，其选自由下列各项组成的组：
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸，
{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，
{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，
{2-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，
{2-甲基-4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，
{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸，
[2-甲基-4-(3-苯基-丙-2-炔基硫烷基)-苯氧基]-乙酸，
{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸，
{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-{4-[5-(4-氯-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-{4-[4-(4-氯-苯基)-丁-3-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-乙酸，
2-{2，5-二氯-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[5-(3-氟-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基-}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[5-(4-氯-3-氟-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
外消旋-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-{3-氟-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{3-氟-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
及其药用盐。
13.根据权利要求1的式I-A化合物，其选自由下列各项组成的组：
{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-{2，5-二氯-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
及其药用盐。
14.用于制备根据权利要求1-13中任何一项的化合物的方法，该方法包括
a)将下式化合物，
其中R1是C1-7-烷基，X1和R2至R5、R7和R8如权利要求1中定义，并且R6选自-OH或-SH，与下式化合物反应，
Figure FSB00000019168400042
其中R10、R11、R12、m、n和o如权利要求1中定义，并且R13是-OH、-Cl、-Br或-I，以获得下式化合物，
Figure FSB00000019168400051
其中R6是
并且其中X2是O或S，R1是C1-7-烷基，并且X1、R2至R5，R7，R8，R10至R12和m、n和o如权利要求1中定义，
并且任选地水解酯基以获得其中R1是氢的式I-A化合物。
15.药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任何一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
16.根据权利要求1至13中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病。
17.根据权利要求16的应用，用于治疗和/或预防糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，增加的脂质和胆甾醇水平，动脉粥样硬化疾病，代谢综合征，肥胖症、升高的血压，内皮功能障碍，促凝血状态，异常脂肪血症，多囊卵巢综合征，炎性疾病，和增殖性疾病。
18.根据权利要求17的应用，其中增加的脂质和胆甾醇水平是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇、或高甘油三酯水平。
19.根据权利要求18的应用，用于治疗和/或预防低HDL-胆甾醇水平、高LDL-胆甾醇水平、高甘油三酯水平、和代谢综合征。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1667964B1 (en) 2003-09-19 2009-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
US7405236B2 (en) * 2004-08-16 2008-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Indole derivatives comprising an acetylene group
MY147518A (en) * 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
US7641952B2 (en) * 2006-02-21 2010-01-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Durable metallized self-adhesive laminates
PE20080188A1 (es) * 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
JP5801822B2 (ja) 2010-08-17 2015-10-28 アルテミス インテリジェント パワー リミティドＡｒｔｅｍｉｓ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ Ｐｏｗｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ マルチローブリングカムを有する流体作動機械

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1380562A1 (en) * 2001-04-20 2004-01-14 Eisai Co., Ltd. Carboxylic acid derivative and salt thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5248785A (en) * 1990-02-12 1993-09-28 Virginia Commonwealth University Using allosteric hemoglobin modifiers to decrease oxygen affinity in blood
US5731454A (en) * 1990-02-12 1998-03-24 Virginia Commonwealth University Allosteric modifiers of hemoglobin useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood
US5049695A (en) * 1990-02-12 1991-09-17 Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifiers
AU1279995A (en) * 1993-12-24 1995-07-17 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzylamine derivative
US6875780B2 (en) * 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
KR200286053Y1 (ko) 2002-05-17 2002-08-22 이청림 넥타이 착용구
US7091245B2 (en) * 2002-09-05 2006-08-15 Novo Novdisk A/S Compounds, their preparation and use

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1380562A1 (en) * 2001-04-20 2004-01-14 Eisai Co., Ltd. Carboxylic acid derivative and salt thereof

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