MXPA06010190A - Derivados de pirazolil indolilo como activadores de los receptores activados de proliferadores de peroxisoma (ppar) - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (ver fórmula I) en la que uno de R6, R7 y R6 es (ver fórmula) y de R1 a R15 y n tienen los significados definidos en la descripción, y todos los enantiómeros y sales y/oésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere además a las composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, a un proceso para su obtención y a su utilización para el tratamiento y/o prevención de enfermedades moduladas pro agonistas de PPARd y/o PPARa.

Description

DERIVADOS DE PIRAZOLIL INDOLILO COMO ACTIVADORES DE LOS RECEPTORES ACTIVADOS DE PROLIFERADORES DE PEROXISOMA (PPAR) Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de indolilo de la fórmula y enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables y esteres de los mismos, en la que R1 es hidrógeno o alquilo C?_7; R2 y R3, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo C?-7 o alcoxi Cx-7; R4 y R5, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo C?-7, cicloalquilo C3_7, halógeno, (alcoxi C?_7) -alquilo C?-7, alquenilo C2.7, alquinilo C2.7, fluoralquilo C?-7, ciano-alquilo Ca-7 o ciano; R6, R7, R8 y R9, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo C?_7, cicloalquilo C3-7, halógeno, (alcoxi C?-7) -alquilo C?_7, alquenilo C2-7, alquinilo C2_7, fluoralquilo C?-7, cianoalquilo C?_7 o ciano; y uno de R6, R7 y R8 es Ref: 175175 en la que R10 es hidrógeno, alquilo C?_7, cicloalquilo C3.7, o fluoralquilo ¡.-7; R11 es hidrógeno, alquilo C?_7/ o (alcoxi C?_7) -alquilo CX-7;' uno de R12 o R13 es hidrógeno, alquilo Ci-7, cicloalquilo C3.7, (alcoxi C2-7) -alquilo C?_7, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7 o fluoralquilo C?_7; y el otro es un par solitario; R14 es hidrógeno, alquilo C?_7, cicloalquilo C3_7, halógeno, (alcoxi d-7) -alquilo C?_7, alquenilo C2-7, alquinilo C2.7 o fluoralquilo C .7 ; R15 es arilo o heteroarilo; y N es 1, 2 ó 3. Antecedentes de la Invención Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I son útiles como moduladores de lípidos y sensibilizadores de insulina. En particular, los compuestos de la fórmula I son activadores de PPAR. Los receptores activados de proliferadores de peroxisoma (Peroxisome Proliferator Activated Receptors, PPAR) pertenecen a la superfamilia de los receptores de hormonas nucleadas . Los PPAR son factores de transcripción activada por ligandos que regulan la expresión genética y las múltiples vías metabólicas de control . Se han descrito tres subtipos, que son el PPARa, el PPARd (también conocido como PPARd) y el PPARy. El PPARd se expresa de modo omnipresente. El PPARa se expresa de forma predominante en el hígado, riñon y corazón. Existen por lo menos dos isómeros principales del PPARy. El PPAR?l se expresa en la mayor parte de tejidos y la isoforma más abundante, el PPAR?2, se expresa de modo casi exclusivo en el tejido adiposo. Los PPAR modulan una gran variedad de respuestas fisiológicas incluida la regulación la homeostasis y el metabolismo de la glucosa y de los -'lípidos, el equilibrio energético, la diferenciación celular, la inflamación y los acontecimientos cardiovasculares. Aproximadamente la mitad de los pacientes con enfermedades arteriales coronarias tienen concentraciones bajas de colesterol HDL en plasma. La función ateroprotectora del HDL se destacó por primera vez hace casi 25 años y estimuló la exploración de los factores genéticos y ambientales que influyen en los niveles del HDL. La función protectora del HDL deriva del papel que desempeña en un proceso denominado transporte inverso del colesterol . El HDL interviene en la eliminación del colesterol de las células de los tejidos periféricos, incluidos los de las lesiones ateroscleróticas de la pared arterial. Entonces el HDL entrega su colesterol al hígado y órganos metabolizadores de esteróles para convertirlo en bilis y eliminarlo. Los datos del estudio realizado por Fra ingham indican que los niveles de HDL-C permiten predecir si existe riesgo, de una enfermedad arterial con independencia de los niveles de LDL-C. El predominio ajustado a la edad que se estima en los americanos de 20 años o más, que tienen un HDL-C inferior a 35 mg/dlm es del 16% (hombres) y del 5.7% (mujeres). Normalmente se logra un aumento sustancial del HDL-C mediante un tratamiento con niacina en diversas formulaciones. Sin embargo, -los efectos secundarios son importantes y limitan el potencial terapéutico de esta estrategia. Hasta el 90% de los 14 millones de pacientes de Estados Unidos a los que se ha diagnosticado diabetes de tipo 2 tienen sobrepeso o son obesos y una proporción elevada de pacientes de diabetes de tipos 2 tienen concentraciones de lipoproteínas superiores a las normales. El predominio de un colesterol total > 240 mg/dl es del 37% varones diabéticos y un 44% en las mujeres. Los intervalos respectivos de LDL-C > 160 mg/dl son del 31% y del 44%, respectivamente y del HDL-C < 35 mg/dl son del 28% y del 11%, respectivamente. La diabetes es una enfermedad en la que el paciente tiene menor capacidad de controlar los niveles de glucosa en sangre debido a un trastorno parcial en la respuesta a la acción de la insulina. La diabetes de tipo II (T2D) se denomina también diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) y afecta al 80-90% de los pacientes diabéticos de los países desarrollados. En la T2D, los islotes de Langerhans del páncreas continúan produciendo insulina. Pero, los órganos diana a los que va dirigida la acción de la insulina, en especial los músculos, el hígado y el tejido adiposo, desarrollan una-- resistencia tenaz a la estimulación insulinica. El cuerpo continúa compensando produciendo niveles altos de insulina de un modo no fisiológico, estos niveles terminan decreciendo en los estadios posteriores de la enfermedad, debido al agotamiento y a la insuficiencia de la capacidad pancreática de producir insulina. La T2D es, pues, un síndrome cardiovascular-metabólico que lleva asociado un abanico de múltiples enfermedades concomitantes, incluida la resistencia ala insulina, la dislipidemia, la hipertensión, la disfunción endotelial y la aterosclerosis inflamatoria . El tratamiento contra la dislipidemia y la diabetes en general consiste en primer lugar en un régimen de pocas grasas y poca glucosa, el ejercicio físico y la pérdida de peso. Sin embargo, si el régimen se sigue a medias y la enfermedad progresa, puede resultar necesario efectuar el tratamiento de las diversas deficiencias metabólicas p.ej. con agentes moduladores de lípidos como son la estatinas y los fibratos para la dislipidemia y con fármacos hipoglucémicos, p.ej. sulfonilureas o metformina para la resistencia a la insulina. Recientemente se ha introducido un nuevo grupo prometedor de fármacos que resensibilizan a los pacientes con respecto a su propia insulina (sensibilizadores de insulina) , restableciendo los niveles normales de glucosa y triglicéridos en sangre y obviando o reduciendo en muchos la necesidad de recurrir a la insulina exógena. La pioglitazona (Actos™) y la rosiglitazona (Avandia™) pertenecen al grupo de la tiazolidinadiona (TZD) de antagonistas PPARy y son las primeras de su grupo que se han aprobado en diversos países para el tratamiento de la NIDDM. Sin embargo, estos compuestos provocan efectos secundarios, incluida la toxicidad hepática infrecuente pero grave (que se ha observado en la troglitazona) . Aumentan también el peso corporal de los pacientes. Por consiguiente existe una demanda urgente de nuevos fármacos, más eficaces, más seguros y con menos efectos secundarios . Los resultados recientes apuntan a que el agonismo del PPARt5 podría traducirse en compuestos de mayor potencial terapéutico, es decir, tales compuestos mejorarían el perfil de lípidos, con un efecto mayor en la elevación del nivel HDL-C que los tratamientos convencionales y con efectos adicionales positivos en la normalización de los niveles de insulina (Oliver y col.; Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2001; 98: 5306-11). Las observaciones recientes apuntan además a que existe un efecto independiente, mediado por el PPARa, en la sensibilización de la insulina aparte del papel bien conocido que desempeña en reducir los triglicéridos (Guerre-Millo y col.; J. Biol. Chem. 2000; 275: 16638-16642) . Por lo tanto, los agonistas selectivos del PPARd o los agonistas del PPARd con una actividad adicional en el PPARa pueden desplegar una eficacia terapéutica superior, sin efectos secundarios, como son el aumento de peso que se ha observado en los agonistas del PPARy. Breve descripción de la invención Los nuevos compuestos de la presente invención superan a los compuestos ya conocidos de la técnica por cuando se fijan y activan selectivamente al PPARa o coactivan simultáneamente y con gran eficacia al PPARd y al PPARa y poseen propiedades farmacocinéticas muy mejoradas. Por lo tanto, estos compuestos combinan los efectos anti-dislipidémicos y anti-glucémicos de la activación del PPARd y PPARa sin tener efecto sobre el PPARy. Por consiguiente resulta aumentado el nivel de colesterol HDL, se reduce el nivel de los triglicéridos (= mejora el perfil de lípidos) y se reducen el nivel de glucosa y de insulina en el plasma (= sensibilización de la insulina) . Además, estos compuestos pueden disminuir también el nivel del colesterol LDL, reducir la presión sanguínea y contrarrestar la aterosclerosis inflamatoria. Además, estos compuestos pueden ser útiles para tratar enfermedades inflamatorias, por ejemplo la artritis reumatoide, la osteoartritis y la psoriasis. Dado que múltiples facetas de la dislipidemia combinada y del síndrome de la enfermedad T2D son atacados por los agonistas selectivos del PPARd y por los coagonistas de PPARd y a, se espera que tengan un potencial terapéutico más amplio que el de los compuestos ya conocidos de la técnica. Los compuestos de la presente invención poseen además propiedades farmacológicas mejoradas con respecto a los compuestos conocidos. A menos que se indique lo contrario se establecen las definiciones siguientes para ilustrar y definir el significado y el alcance de varios términos empleados en la describir la presente invención. El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior" o "alquilo C .7" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto alguilo monovalente, de cadena lineal o ramificada, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término puede ejemplificarse además con restos del tipo siguiente: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y los grupos especialmente mencionados en los ejemplos. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "fluoralquilo inferior" o "fluoralquilo C?-7" significa grupos alquilo inferior grupos que están mono- o polisustituidos por flúor. Son ejemplos de grupos fluoralquilo. el -CF3, -CH2CF3, -CH(CF3)2 y los grupos que se mencionan en los ejemplos específicos. El término "alcoxi" significa el grupo R'-O-, en el que" R1 es alquilo. El término "alcoxi inferior" o "alcoxi C?_7" significa el grupo R'-O-, en el que R* es alquilo inferior. Son ejemplos grupos alcoxi inferior el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, "..butoxi, isobutoxi y hexiloxi. Son preferidos los grupos alcoxi inferior citados en los ejemplos específicos . El término "fluoralcoxi inferior" ó "fluoro-C?_7 alcoxi" significa grupos alcoxi inferior recién definidos, ue están mono- o multi-sustituidos por flúor. Son ejemplos de grupos fluoralcoxi inferior el -OCF3 y el -OCHCF3. El término "alquenilo inferior" o "alquenilo C2-7", solo o en combinación significa un resto hidrocarburo, lineal o ramificado, que tiene un enlace olefínico y hasta 7, con preferencia hasta 6, con preferencia especial hasta 4 átomos de carbono. Son ejemplos grupos alquenilo el etenilo, 1- propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo o isobutenilo. Un ejemplo preferido es el 2- propenilo. El término "alquinilo inferior" o "alquinilo C2.7", solo o en combinación, significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene un triple enlace y hasta 7, con preferencia hasta 6, con preferencia especial hasta 4 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquinilo el etinilo, 1-propinilo o 2-propinilo. El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo C3.7" significa un grupo carbocíl-ico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. El término "arilo" significa el grupo fenilo o naftilo, con preferencia el grupo fenilo, que estar opcionalmente mono- o poli-sustituido, en especial mono- o di-sustituido por halógeno, hidroxi, CN, CF3, N02, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, carboxi, aminocarbonilo, alquilo inferior, fluoralquilo inferior, alcoxi inferior, fluoralcoxi inferior, arilo y/o ariloxi. Los sustituyentes preferidos son halógeno, CF3, OCF3, alquilo inferior y/o alcoxi inferior. Son preferidos los grupos arilo mencionados específicamente en los ejemplos. El término "heteroarilo" significa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, que puede contener 1, 2 ó 3 átomos elegidos nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1, 4-diazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo o pirrolilo. El término "heteroarilo" se refiere además a grupos aromáticos biciclicos que contienen dos anillos, cada uno con 5 ó 6 miembros, los anillos pueden contener 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo el indol o la quinolina, los grupos aromáticos biciclicos hidrogenados p.ej. el indolinilo. Un grupo heteroarilo puede tener un modelo de sustitución ya descrito anteriormente con ocasión del término "arilo". Los grupos heteroarilo preferidos son p.ej. el tienilo y el furilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos del modo descrito anteriormente, con preferencia por halógeno, CF3, alquilo inferior y/o alcoxi inferior. Un "par solitario" es un par de electrones de la órbita más exteARN de un átomo, en especial de un átomo de nitrógeno, que no se utilizan para un enlace. El término "grupo protector" significa grupos p.ej. acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, sililo o derivados de imina, que se utilizan para bloquear temporalmente la reactividad de los grupos funcionales. Son grupos protectores muy' conocidos p.ej. el t-butiloxicarbonilo, el benciloxicarbonilo, el fluorenilmetiloxicarbonilo y el difenilmetileno que pueden utilizarse para proteger los grupos funcionales amino, o los esteres de alguilo inferior, ß-trimetilsililetilo y de ß-tricloroetilo, que pueden utilizarse para proteger los grupos funcionales carboxi. Los "isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza y en la secuencia de los enlaces entre sus átomos o en la disposición espacial de los átomos. Los isómeros que difieren en la disposición espacial de sus átomos se denominan "estereoisómeros" . Los estereoisómeros que no son ' imágenes en el espejo uno de otro se denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes en el espejo que pueden sobreponerse se denominan "enantiómeros" y en ocasiones isómeros ópticos . Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral". El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula (I) con bases farmacéuticamente aceptables como son las sales alcalinas, p. ej . las sales de Na y K, las sales alcalinotérreas, p.ej. las sales de Ca y Mg y las sales de amonio o de amonio sustituido, p.ej. las sales de trimetilamonio. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere también a estas sales. Los compuestos de la fórmula (I) pueden estar también solvatados, p.ej. hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de fabricación o puede tener lugar p.ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula (I) (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables abarca también a los solvatos farmacéuticamente aceptables . El término "esteres farmacéuticamente aceptables" abarca a los derivados de los compuestos de la fórmula (I) , en los que un grupo carboxi se ha convertido en un grupo éster. Son ejemplos de esteres idóneos los esteres de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, aminoalquilo inferior, mono- o di- (alquilo inferior) -aminoalquilo inferior, morfolino-alquilo inferior, pirrolidino-alquilo inferior, piperidino-alquilo inferior, piperazino-alquilo inferior, (alquilo inferior) -piperazino-alquilo inferior y aralquilo. Los esteres preferidos son los esteres de metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo. Los esteres de metilo y etilo son preferidos en especial . El término "esteres farmacéuticamente aceptables" abarca además a los compuestos de la fórmula (I) en la que los grupos hidroxi se han convertido en los esteres correspondientes con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo con ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-tolueno- sulfónico, etcétera, las sales no son tóxicas para los organismos vivos .

Descripción detallada de la invención En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en la que R1 es hidrógeno o alquilo C?_7; R2 y R3, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo Ci_7 o alcoxi C?_7; R4 y R5, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo C?_7, cicloalquilo C3~7, halógeno, ( alcoxi C?_7) -alquilo C?_7, alquenilo C2-7/ alquinilo C2_7, fluoralquilo C?-7, ciano-alquilo C?_7 o ciano; Rs, R7, R8 y R9, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo C?-7, cicloalquilo C3_7, halógeno, (alcoxi C?_7) -alquilo C1-7, alquenilo C2_7, alquinilo C2-.7, fluoralquilo C?_7, ciano-alquilo Ca_7 o ciano; y uno de Rd, R7 y R8 es 'O— en la que R10 es hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C 33--7 fluoralquilo Ca_7; R 11 es hidrógeno, alquilo C?_7 o (alcoxi Cx- ) -alquilo Cx.7; uno de R12 o R13 es hidrógeno, alquilo C?_7, cicloalquilo C3_7, (alcoxi C2.7) -alquilo C?-7, alquenilo C2.7, alquinilo C2.7 o fluoralquilo C?_7; y el otro es un par -solitario; R 14 es hidrógeno, alguilo C?-7, cicloalquilo C3.7, halógeno, (alcoxi CI 7) -alquilo C?_7, alquenilo C2.7, alquinilo C2_7 o fluoralquilo C?_7; R 15 es arilo o heteroarilo; n es 1, 2 ó 3; y todos los enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres de los mismos . Los compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención son compuestos de la fórmula en la que de R1 a R5, de R10 a R15 y n tienen los significados definidos anteriormente ; R , R y R , con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo C?_7, cicloalquilo C3_7, halógeno, (alcoxi C?.7) -alquilo C?_7, alquenilo C2-7, alquinilo C2.7, fluoralquilo C2-7, ciano- alquila C?_7 o ciano; y todos los enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres de los mismos. Son preferidos en especial aquellos compuestos de la fórmula "I-A según la presente invención, en la que Re, R7 y R9 son hidrógeno. " Son también preferidos los compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula en la que de R1 a R5, de R10 a R15 y n tienen los significados definidos anteriormente; R6,R8 y R9, con independencia entre sí, son hidrógeno, alguilo C?-7, cicloalquilo C3_7, halógeno, (alcoxi C .?) alquilo C?_7, alquenilo C2_7, alquinilo C2.7, fluoralquilo Cx_7, ciano-alquilo C?_7 o ciano; y todos los enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres de los mismos .

Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I-B, en la que Re, R8 y R9 son hidrógeno. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula en la que de R1 a R5, de R10 a R15 y n tienen los significados definidos anteriormente; R7,R8 y R9, con independencia entre si, son hidrógeno, alguilo C?-7, cicloalquilo C3.7, halógeno, (alcoxi CX-7) -alquilo C?_7, alquenilo C2_7, alquinilo C2.7, fluoralquilo C?.7 , ciano-alquilo C?_7 o ciano; y todos los enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres de los mismos. Son más preferidos los compuestos de la fórmula I-C, en la que R7, R8 y R9 son hidrógeno. Además son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R1 es hidrógeno. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, -en la que R2 y R3, con independencia entre sí, son hidrógeno o metilo.

Son preferidos también los compuestos de la fórmula I, en la que por lo menos uno de R2 y R3 es metilo. Son preferidos además los compuestos de la fórmula I, en la que R4 es hidrógeno. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R5 es hidrógeno, alquilo C?_7 o halógeno. n es un número entero 1, 2 ó 3. Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que n es 1. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que n es 2. Son preferidos además los compuestos de la fórmula I, en la que n es 3. Son preferidos también aquellos compuestos de la fórmula I, en la que uno de R6, R7 y R8 es y de R10 a R12, R14, R1? y n tienen los significados definidos anteriormente . Son especialmente preferidos aquellos compuestos, en los que R12 es alquilo C?-7 o fluoralquilo C?-7. Son también preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que uno R° R7 y R8 es y R , R , de R a R y n tienen los significados definidos anteriormente . Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R15 es arilo. Son más preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R15 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre alquilo C?_7, alcoxi L_7, halógeno, fluoralquilo ~~C?_7, fluoralcoxi C?_7 y ciano, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos, en los que R15 es fenilo sustituido por halógeno; fluoralquilo C1-7 o fluoralcoxi C?_7. Son ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I los~ siguientes: ácido "{6- [5- (4-trifluormetil-fenil) -lH-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido {6- [5- (4-cloro-fenil) -2, -dimetil-2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido {6- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido {6- [5- (4-cloro-fenil) -4-etil-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido {6- [5- (4-cloro-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido {5- [5- ( -cloro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido {6- [2-etil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3- ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido {6- [4-bromo-2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H- pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido (5- {2- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3- il] -etoxi} -indol-1-il) -acético, ácido {6- [2, -dimetil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3- ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido {6- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido {5- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido {6- [2 (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetil-fenil) - 2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, {4-metil-6- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de tert-butilo, ácido {6- [2- (2,2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) - 2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido {6- [l-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -lH-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido {6- [5- (3 , -dicloro-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido {6- [5- (4-fluor-3-trifluormetil-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido ( 6- {2 - [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -etoxi} -indol-1-il) -acético, ácido (6- {3- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3- il] -propoxi} -indol-1-il) -acético, ácido (6- {2- [2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi- fenil) -2H-pirazol-3-il] -etoxi} -indol-1-il) -acético, ácido [rae] -2-{6- [2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4- - trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} - propiónico, ácido {6- [2-difluormetil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H- pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-l-il}-acético_,_ ácido [rae] -2- {6- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H- pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -propiónico, ácido (6- {3- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3- il] -propoxi} -indol-1-il) -acético. Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula I de la presente invención son los siguientes : ácido {6- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3- ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido (5- {2- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3- il] -etoxi} -indol-1-il) -acético, ácido {6- [2, 4-dimetil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3- ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido {6- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3- ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido {6- [2- (2,2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetil-fenil) - 2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido (6- {2- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3- il] -etoxi} -indol-1-il) -acético, ácido (6- {3- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3- il] -propoxi} -indol-1-il) -acético, ácido {6- [2-difluormetil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H- pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido (6- {3- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3- il] -propoxi} -indol-1-il) -acético. Son también especialmente preferidos los siguientes compuestos de la fórmula I de la presente invención: ácido {6- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3- ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido {6- [2- (2,2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético, ácido (6- {3- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H~pirazol-3-il] -propoxi} -indol-1-il) -acético, ácido (6- {3 - [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -propoxi} -indol-1-il) -acético. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I y los esteres farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la fórmula I constituyen a título individual formas preferidas de ejecución de la presente invención. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como son, por ejemplo, los racematos, los diastereoisómeros ópticamente puros, las mezclas de diastereoisómeros, los racematos diastereoisoméricos o las mezclas de racematos diastereoisoméricos . Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o un eluyente quiral) . La invención comprende todas las formas mencionadas . Se habrá observado que los compuestos de la fórmula general I de esta invención pueden' derivatizarse en sus grupos funcionales para obtener derivados que son capaces de volver a convertirse en el compuesto original "in vivo". Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles que son capaces de regenerar los compuestos originales de la fórmula general I "in vivo" están comprendidos también dentro del alcance de esta invención. Otro aspecto de la presente invención es el proceso de obtención de los compuestos de la fórmula (I) ya definidos antes, el proceso consiste en: a) la reacción de un compuesto de la fórmula en la que R1 es alquilo C?-7, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y Rs, R7, R8 y R9 se eligen entre hidrógeno, alquilo C?_7, cicloalquilo C3.7, halógeno, (alcoxi C?-7) -alquilo C?-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2.7, fluoralquilo C?_7, ciano-alquilo C?-7 y ciano con la condición de que uno de Rs, R7 o R8 sea -OH, con un compuesto de la fórmula en la que X, Y, R10' R11' R12' R13' R14' R15 y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R16 es -OH, -Cl, -Br, -I u otro grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula en la que R1 es alquilo C?_7 y- de R2 a R9 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y opcionalmente la hidrólisis del grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es hidrógeno; o, como alteARNtiva, b) la reacción de un compuesto de la fórmula en la que de R4 a R9 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula en la que R1 es alquilo C?-7, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R17 es halógeno, triflato u otro grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula en la que R1 es alquilo C?-7 y de R2 a R9 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y opcionalmente la hidrólisis del grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es hidrógeno. Tal como se ha descrito antes, los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención puede utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades moduladas por agonistas PPARd y/o PPARa. Son ejemplos de tales enfermedades la diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles más altos de lípidos y colesterol, en particular un nivel bajo de colesterol HDL, un nivel alto de colesterol LDL, o niveles altos de triglicéridos, las enfermedades ateroscleróticas, el síndrome metabólico (síndrome X) , la obesidad, una presión sanguínea alta, la disfunción endotelial, el estado procoagulante, la dislipidemia, el síndrome de ovario poliquístico, las enfermedades inflamatorias (p.ej. la enfermedad de Crohn, la enfermedad intestinal inflamatoria, la colitis, la pancreatitis, la colestasis/fíbrosis del hígado, la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis y otros trastornos y enfermedades cutáneos que tienen un componente inflamatorio, p.ej. la enfermedad de Alzheimer o el desequilibrio/no perfeccionamiento de la función cognitiva) y las enfermedades proliferantes (cánceres, p.ej. liposarcoma, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de páncreas y cáncer de mama) . Es preferido el uso como medicamento para el tratamiento de los niveles bajos de colesterol HDL, de los niveles altos de colesterol LDL, de los niveles altos de triglicéridos y del síndrome metabólico (síndrome X) . Por lo tanto, la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido antes y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables . Además, la invención se refiere a compuestos ya definidos anteriormente para el_ uso como sustancias terapéuticamente activas, en _. especial a sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades moduladas por agonistas de PPARd y/o PPARa. Son ejemplos de tales enfermedades la diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles altos de lípidos y colesterol, en particular un nivel bajo de colesterol HDL, un nivel alto de colesterol LDL o niveles altos de triglicéridos, las enfermedades ateroscleróticas, el síndrome metabólico (síndrome X) , la obesidad, una presión sanguínea alta, la disfunción endotelial, el estado procoagulante, la dislipidemia, el síndrome de ovario poliquístico, las enfermedades inflamatorias, P-ej. la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis y otros trastornos cutáneos y las enfermedades proliferantes. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades moduladas por agonistas de PPARd y/o PPARa, el método consiste en administrar un compuesto de la fórmula (I) a un paciente humano o a un animal. Los ejemplos preferidos de tales enfermedades son la diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles más altos de lípidos y colesterol, en particular un nivel bajo de colesterol HDL, un nivel alto de colesterol LDL; o niveles altos de triglicéridos, las enfermedades ateroscleróticas, el síndrome metabólico _ (síndrome X) , la obesidad, una presión sanguínea alta, la disfunción endotelial, el estado procoagulante, la Jdislipidemia, el síndrome de ovario poliquístico, las enfermedades inflamatorias, p.ej. la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis y otros trastornos cutáneos y las enfermedades proliferantes . La invención se refiere además al uso de los compuestos definidos anteriormente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades moduladas por agonistas de PPARd y/o PPARa. Son ejemplos preferidos de tales enfermedades la diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles más altos de lípidos y colesterol, en particular un nivel bajo de colesterol HDL, un nivel alto de colesterol LDL, o niveles altos de triglicéridos, las enfermedades ateroscleróticas, el síndrome metabólico (síndrome X) , la obesidad, una presión sanguínea alta, la disfunción endotelial, el estado procoagulante, la dislipidemia, el síndrome de ovario poliquístico, las enfermedades inflamatorias, P-ej. la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis y otros trastornos cutáneos y las enfermedades proliferantes . Además, la invención se refiere al uso de los definidos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades moduladas por agonistas de PPARd y/o PPARa. Son ejemplos preferidos de tales enfermedades la diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles más altos de lípidos y colesterol, en particular un nivel bajo de colesterol HDL, un nivel alto de colesterol LDL, o niveles altos de triglicéridos, -las enfermedades ateroscleróticas, el síndrome metabólico (síndrome X) , la obesidad, una presión sanguínea alta, • la disfunción endotelial, el estado procoagµlante, la dislipidemia, el síndrome de ovario poliquístico, las enfermedades inflamatorias, p.ej. la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis y otros trastornos cutáneos y las enfermedades proliferantes . Tales medicamentos contienen un compuesto ya definido anteriormente . Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse por los métodos que se indican a continuación, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones adecuadas para las distintas etapas de reacción ya son conocidas por los expertos en la materia. Los materiales de partida son productos comerciales o bien pueden obtenerse por métodos similares a los métodos que se describen a continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos, o por método ya conocidos de la técnica.

Los compuestos de la fórmula (I) (compuestos 7 y 8 del esquema de reacción -1) pueden "sintetizarse con arreglo a los métodos- definidos en el esquema de reacción 1 en los que R8 es igual a teniendo R10, R11, R12, R13, R14, R1? y n los significados definidos anteriormente.

Pueden aplicarse las mismas secuencias de reacción para sintetizar los compuestos de la fórmula (I) en la que R6 o R7 es igual a Esquema de reacción 1 Los 6-hidroxiindoles 1 y los 4- y 5-hidroxiindoles regioisoméricos son productos comerciales, son conocidos o pueden sintetizarse por métodos ya conocidos de la técnica. La función hidroxi de los compuestos 1 puede protegerse por métodos descritos en la bibliografía técnica, p.ej. tratándolos con el cloruro de tert-butildimetilsililo en presencia de imidazol, con preferencia a temperatura ambiente en disolventes por ejemplo la N, N-dimetilformamida, para obtener los correspondientes éteres de tert- butildimetilsililo 2 (etapa a) . La N-alquilación de compuestos intermedios 2 con un éster de ácido carboxílico 3, en el que R17 puede ser igual p.ej. a cloro, bromo, triflato u otro grupo saliente, permite obtener los Índoles 4 que pueden transformarse por la tecnología estándar; p.ej. en presencia de -K2C03 o Cs2C03 a temperaturas entre 10 °C y la temperatura de reflujo del disolvente en un disolvente del tipo acetonitrilo o acetona o en presencia de hidruro sódico a temperaturas comprendidas entre -10°C y 50°C en un disolvente del tipo N, N-dimetil-formamida (etapa b) . Los derivados éster 3 son productos comerciales o pueden sintetizarse por métodos ya conocidos de la técnica. La desprotección de los índoles 4 por métodos ya descritos en la bibliografía técnica, p.ej. por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio a temperaturas entre -15°C y la temperatura ambiente en un disolvente del tipo tetrahidrofurano, con la condición de que el grupo protector sea un silil-éter, permite obtener los hidroxiindoles 5 (etapa c) . Los compuestos pirazol 6 (obtenidos del modo descrito en los esquema de reacción 3 - 6) se condensan con los hidroxiindoles 5 con arreglo a procedimientos bien conocidos: si R?e significa un grupo hidroxi p.ej. mediante una reacción de Mitsunobu, empleado 5.. como reactivos la trifenilfosfina y azodicarboxilatos de di- tert-butilo, de diisopropilo o de dietilo, o bien empleando la tributilfosfina y la N,N,N' ,N' -tetrametil- azodicarboxamida; esta, transformación se lleva a cabo con preferencia en un disolvente del tipo tolueno, diclorometano 0 o tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Como alteARNtiva, si R?e significa un resto haluro, mesilato o tosilato, los compuestos heterocíclicos 6 pueden hacerse reaccionar con hidroxiindoles 5 en disolventes del tipo N,N- dimetilformamida, acetonitrilo, acetona o metil-etil-cetona en presencia de un una base débil, por ejemplo el carbonato de cesio o de potasio, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 140 °C, con preferencia en torno a 50°C, para obtener los compuestos éter 7 (etapa d) . Estos pueden hidrolizarse opcionalmente con arreglo a procedimientos estándar, p.ej. por tratamiento con un hidróxido alcalino, p.ej. el LiOH o NaOH en una mezcla de disolventes polares, p.ej. tetrahidrofurano/etanol/agua que permite obtener los ácidos carboxílicos 8 (etapa e) . Si los compuestos pirazol 6 (obtenidos con arreglo a los métodos descritos en los esquema de reacción 3-6) y/o los hidroxiindoles 5 contienen centros quirales, entonces los compuestos éster 7 y los ácidos carboxílicos 8 se obtienen en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. cromatografía HPLC (quiral) o cristalización. Los esteres de ácidos "carboxílicos 7 pueden sintetizarse como alte/ARNtiva mediante la condensación regioselectiva de compuestos heterocíclicos .6 con hidroxiindoles 1 en las condiciones indicadas en la etapa d (etapa f) y posterior alquilación de los éteres obtenidos 9 con reactivos alquilantes 3 por el método ya descrito para la síntesis de los esteres 4 de la etapa b (etapa g) . Los 6-hidroxiindoles 1 (esquema de reacción 1) y los 6-hidroxi-indoles de O protegido 2 (esquema de reacción 1) así como sus análogos de 4- y 5-hidroxiindol regioisoméricos son conocidos *o pueden sintetizarse por métodos ya conocidos de la técnica. En el esquema de reacción 2 se dan ejemplos de posibles síntesis de estos compuestos intermedios clave (compuestos 6 y 7 del esquema de reacción 2) en los que R8 de la fórmula I es igual a hídroxi o hidroxi protegido. De modo similar, aplicando la misma secuencia de reacción se pueden sintetizar compuestos intermedios clave en los que RG o R7 es igual a hidroxi o hidroxi que lleva un grupo protector.

Esquema de reacción 2 La introducción de un grupo protector sobre el átomo de nitrógeno de los índoles 1 puede efectuarse en condiciones estándar, p.ej. por desprotonación con un una base del tipo n-butil-litio, con preferencia a -78°C y posterior adición p. ej . del cloruro de tert-butildimetilsililo a temperaturas comprendidas entre -78 °C y temperatura ambiente, en disolventes del tipo tetrahidrofurano (etapa a) . La halogenación de los Índoles protegidos 2, p.ej. por reacción con la N-bromosuccinimida a temperaturas comprendidas entre - 78 °C- y temperatura ambiente, en disolventes del tipo tetrahidrofurano permite obtener los 3 -halo-Índoles 3 (etapa b) . Los compuestos 3 pueden hacerse reaccionar - después del intercambio de halógeno y metal, a ser posible con tert- butillitio a -78°C, en disolventes del tipo tetrahidrofurano - con agentes alquilantes 4 en los que W es p.ej. un átomo de cloro, bromo o yodo, con preferencia con yoduros de alquilo, a temperaturas comprendidas entre -78°C y temperatura ambiente en disolventes del tipo tetrahidrofurano, para formar los Índoles 5 que llevan un sustituyente en la ; posición 3 (etapa c) . La desprotección de N o la desprotección simultánea de N y O en los compuestos 5 conduce a los bloques de síntesis 6 que pueden realizarse por los métodos descritos en la bibliografía técnica, p.ej. por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio a temperaturas comprendidas entre -15 °C y temperatura ambiente en un disolvente del tipo tetrahidrofurano, si los grupos protectores son silil-éteres y/o Índoles sililados (etapa d) . Los bloques de síntesis 7 que llevan un sustituyente cloro, bromo o yodo en posición 3 pueden sintetizarse por halogenación de los Índoles 1, que llevan opcionalmente un grupo protector del grupo funcional hidroxi, p.ej. por reacción con la N-clorosuccinimida a temperaturas comprendidas entre -15°C y la temperatura de reflujo del disolvente, en disolventes del tipo diclorometano o cloroformo (etapa e) . Como alteARNtiva, los mismos halo-indoles 7 pueden obtenerse a través de la desprotección de N o la desprotección de N y O de los índoles 3 del modo descrito en la etapa d (etapa f) . Los pirazoles 6 (esquema de reacción 1) son productos comerciales, son conocidos o pueden sintetizarse por métodos ya conocidos de la técnica. En los esquema de reacción 3 a 6 se facilitan ejemplos de la síntesis de estos compuestos intermedios clave.

Esquema de reacción 3 Las acetofenonas y heteroarilcetonas sustituidas 1 son productos comerciales, son compuestos conocidos o que pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica. La acilación de los compuestos 1 con derivados oxalato puede efectuarse en condiciones estándar, p.ej. con oxalato de dietilo en presencia de un una base del tipo etóxido sódico a temperaturas entre -78°C y 50°C en disolventes del tipo etanol, o con hexametildisilazida de litio a temperaturas entre -78 °C y la temperatura ambiente en disolventes de tipo éter, para después de la acidificación posterior obtener piruvatos de etilo libres 2 (etapa a) . Como alteARNtiva, los piruvatos 2 pueden sintetizarse vía i) transformación de las cetonas í en los correspondientes éteres de silil-enol 3, p.ej. por tratamiento con cloruro de trimetilsililo en presencia de una base del tipo trietilamina a temperaturas entre -0°C y 40 °C en un disolvente del tipo acetonitrilo (etapa b) ; ii) formación "in situ" de un metal-enol-éter, p.ej. con cloruro de zinc y posterior acilación con un agente acilante, por ejemplo cloruro de etil-oxalilo a temperaturas comprendidas entre 0°C y 50°C en un disolvente del tipo tolueno o diclorometano (etapa c) . Los piruvatos 2 pueden convertirse en los pirazoles regioisoméricos 4 y 5 por condensación con hidrazinas monosustituidas H2NNHR12 13 que son productos comerciales, son compuestos conocidos o que pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, p.ej. a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, en disolventes del tipo etanol (etapa d) . Como alteARNtiva, los pirazoles 4 y 5 pueden sintetizarse vía i) la reacción de piruvatos 2 con la hidrazina, con preferencia a la temperatura de reflujo en etanol (etapa e) ; ii) la conversión del pirazol obtenido 6 en los regioisómeros 4 y 5 en condiciones estándar, p.ej. por alquilación con un halogenuro de alquilo en presencia de una base del tipo hidróxido potásico a una temperatura comprendida entre -78°C y la temperatura de reflujo del disolvente, en disolventes del tipo etanol (etapa f) . Los pirazoles regioisoméricos 4 y 5 pueden separarse fácilmente aplicando técnicas bien conocidas de la técnica, p.ej. por cromatografía de columna a través de gel dé .-sílice. La reducción de los esteres 4 y 5 puede realizarse por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. con hidruro de litio y aluminio a temperaturas entre 0°C y la temperatura de reflujo de los disolventes, en disolventes del tipo tetrahidrofurano o éter de dietilo (etapa g) . Los compuestos alcohol 7 y 8 corresponden o pueden convertirse en los compuestos de la fórmula general 6 (esguema de reacción 1), p.ej. por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, con preferencia en un intervalo de temperaturas comprendido entre -20 °C y temperatura ambiente, o p.ej. por reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en disolventes del tipo tetrahidrofurano, con preferencia en un intervalo de temperaturas comprendido entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes. Esquema de reacción 4 La reducción de esteres de pirazol 1 (compuestos 4, 5 y 6 del esquema de reacción 3) , empleando con preferencia el hidruro de litio y aluminio en un disolvente del tipo éter o tetrahidrofurano, con preferencia entre 0°C y temperatura ambiente, permite obtener alcoholes primarios 2 (etapa a) , que pueden utilizarse tal cual o pueden convertirse en los haluros correspondientes 3, p.ej. por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de 2,6- lutidina, con preferencia ent-re -20°C y" la temperatura de reflujo del diclorometano, por tratamiento con cloruro de tionilo en un disolvente del tipo diclorometano o cloroformo, con preferencia á temperaturas comprendidas entre -20°C y +50°C, o por tratamiento con -. tetrabromometano y trifenilfosfina en disolventes del tipo tetrahidrofurano a temperaturas comprendidas entre 0 °C y la temperatura- de reflujo del tetrahidrofurano (etapa b) . Los esteres 1 pueden convertirse además en los alcoholes terciarios 4 en los que R10 = R11 por reacción con reactivos organometálicos de alquilo, con preferencia empleando compuestos alquilo de Grignard en un disolvente del tipo tetrahidrofurano o éter, con preferencia entre -15°C y la temperatura de reflujo del disolvente (etapa c) . Los alcoholes 4 en los que Rao no es igual a R11 pueden obtenerse por un procedimiento secuencial : i) saponificación para obtener el ácido; ii) tratamiento con R10Li, opcionalmente en presencia de una sal de Cu (I), en éter o tetrahidrofurano para obtener las alquil-cetonas -COR10; iii) posterior reacción con R1:LLi o hidruro de litio y aluminio en éter o tetrahidrofurano (etapa c) . Los alcoholes primarios 2 pueden oxidarse a aldehidos 5 por métodos ya conocidos de la técnica, P-ej. por tratamiento con clorocromato de piridinio en diclorometano, con preferencia a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del diclorometano, o por tratamiento con dióxido de manganeso en disolventes del tipo diclorometano, con preferencia a temperatura ambiente (etapa d) . Estos aldehidos 5 pueden convertirse en los alcoholes secundarios correspondientes 6 por reacción con compuestos organometálicos de alquilo, con preferencia en las condiciones indicadas para la transformación de los esteres 1 en alcoholes terciarios 4 (etapa e) . Las cetonas 7 pueden obtenerse a partir de los alcoholes secundarios 6 por métodos ya conocidos de la técnica, P-ej. por tratamiento con reactivos de Cr (VI) , por ejemplo el reactivo de Jones (Jones y col., J. Chem. Soc. 1953, 2548) (etapa f) . Las cetonas 7 pueden reducirse de nuevo a los correspondientes alcoholes secundarios 6 de modo enantioselectivo para obtener los alcoholes (R) o (S) 6, p.ej. por tratamiento con un complejo de borano-sulfuro de dimetilo y la (S) - o (R) -2-metil-CBS-oxazaborolidina como catalizador quiral en tetrahidrofurano, con preferencia a temperaturas comprendidas entre -78 °C y temperatura ambiente, con arreglo al método de Corey y col., (E. J. Corey, R. K. Bakstii, S. Shibata,** J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553), o por tratamiento con el (+) - o (-)-B- clorodiisopinocanfeil-borano (DIP-cl) , con arreglo al método de Brown y col., (P. V. Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074) (etapa g) . Además,- las cetonas 7 pueden convertirse en los correspondientes alcoholes terciarios 4 por reacción con compuestos organometálicos de alquilo, con preferencia en las condiciones indicadas para la transformación de esteres 1 en alcoholes terciarios 4 de la etapa c "'- (etapa h) . Si los compuestos alcohol 2, 4 ó 6 contienen uno ó varios centros quirales y no son ópticamente puros, podrán separarse opcionalmente en las antípodas ópticamente puras por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. cromatografía HPLC en una columna quiral, o por derivatización con un ácido ópticamente puro que permita formar esteres, que puedan separarse seguidamente por cromatografía HPLC convencional y convertirse de nuevo en el alcohol original . Los compuestos alcohol 2, 4 y 6 y el compuesto haluro 3, corresponden o pueden convertirse en los compuestos de la fórmula general 6 (esquema de reacción 1), p-ej. por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de una base del tipo trietilamina, con preferencia en un intervalo de temperaturas comprendido entre -20°C y temperatura ambiente, o p.ej. por reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en disolventes del tipo tetrahidrofurano, con preferencia en un intervalo de temperaturas comprendido entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes. Esquema de reacción 5 Los pirazol-alcanoles 1 que tienen una longitud de cadena de n átomos de carbono pueden convertirse en los análogos de una longitud de cadena de n+1 átomos de carbono por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. por conversión de la función alcohol primario en un grupo saliente adecuado, p.ej. un haluro (etapa a), reacción con un ion cianuro (etapa b) y saponificación (etapa c) , con posterior reducción del ácido formado (compuestos 4) en alcoholes primarios 5 , p.ej. empleando diborano en tetrahidrofurano (etapa d) . Con el fin de introducir los sustituyentes R10 y/o R11 diferentes de hidrógeno, en este proceso de alargamiento se hacen reaccionar los compuestos intermedios ciano 3 con reactivos de alquilo Grignard R10MgX en disolventes del tipo éter o tetrahidrofurano entre 0°C y "la temperatura de reflujo del disolvente para obtener las correspondientes cetonas R10CO-alquilo que por tratamiento con un reactivo de alquil-litio R1Li o con hidruro de litio y aluminio en disolventes de tipo éter o tetrahidrofurano permiten obtener los alcoholes 5. Las cetonas R10CO-alquilo pueden reducirse también p.ej. por tratamiento con borhidruro sódico en alcohol, con preferencia a una temperatura comprendida entre -15°C y 40°C. Esta reacción puede llevarse también a cabo de modo enantioselectivo para obtener los alcoholes (R) o (S) , p.ej. por tratamiento con un complejo de borano-sulfuro de dimetilo y la (S) - o (R) -2-metil-CBS- oxazaborolidina como catalizador quiral en tetrahidrofurano, con preferencia a temperaturas comprendidas entre -78°C y temperatura ambiente, con arreglo al método de Corey y col., (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553), o por tratamiento con ( + ) - o (-) -B-clorodiisopinocanfeilborano (DIP-C1) , con arreglo al método de Brown y col., (P. V. Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074) . Como alteARNtiva, los compuestos alcohol 5 que contienen uno o varios centros quirales pueden separarse opcionalmente en sus antípodas ópticamente puras por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. cromatografía HPLC a través de una columna quiral, o por derivatización con un ácido ópticamente puro que permita obtener esteres, los esteres pueden separarse seguidamente por HPLC convencional y convertirse de nuevo en el alcohol original . Los compuestcs alcohol 5 corresponden o pueden convertirse en compuestos de la fórmula general 6 (esquema de reacción 1) , p.ej . por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de una base del tipo trietilamina, con preferencia en un intervalo de temperaturas comprendido entre -20 °C y temperatura ambiente, o p . e j . por reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en disolventes del tipo tetrahidrofurano, con preferencia en un intervalo de temperaturas comprendido entre temperatura ambi.ente y la temperatura de reflujo de los disolventes.

Esquema de reacción 6 Los alcoholes 1 (compuestos 6 en los que R14 = H y R16 = OH del esquema de reacción 1,. compuestos 7 y 8 en los que R14 = H del esquema de reacción 3 , compuestos 2 , 4 y 6 en los que R14 = H del esquema de reacción 4, compuestos 1 y 5 en los que R14 = H del esquema de reacción 5) pueden protegerse por métodos bien conocidos de la bibliografía técnica, p.ej. tratándolos con cloruro de tert-butildimetilsililo en presencia de imidazol, con preferencia a temperatura ambiente en disolventes del tipo N, N-dimetilformamida, para obtener los correspondientes éteres de tert-butil-dimetilsililo 2 (etapa a) . Por halogenación de los pirazoles protegidos 2, p.ej. mediante reacción con bromo, con preferencia a temperaturas comprendidas entre 0°C y la temperatura ambiente, en disolventes del tipo diclorometano se obtienen los 4-halo-pirazoles 3 (etapa b) . Después de la sustitución del halógeno por metal, realizada con preferencia con tert- butil-litio a -78°C en disolventes, por ejemplo tetrahidrofurano, los compuestos 3 pueden hacerse reaccionar con reactivos alquilantes 4 en los que X es p.ej. un átomo de cloro, bromo o yodo, con preferencia con yoduros de alquilo, a temperaturas entre -78°C y la temperatura ambiente, en disolventes del tipo tetrahidrofurano, para obtener los pirazoles 5 que llevan un sustituyente en la posición 4 (etapa c) . Como alteARNtiva pueden aplicarse reacciones catalizadas por metales de transición para transformar los 4-halo-pirazoles 3 en compuestos 5, p.ej. por tratamiento con un estannano (en el que X es trialquil-estannilo) en presencia de un catalizador de Pd(0), por ejemplo el [Pd2(dba)3] y la trifenil-arsina, a temperaturas entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente, en disolventes de tipo dioxano. Los residuos R14 pueden introducirse también mediante i) formilación de pirazoles 2 por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. con oxicloruro de fósforo y N, N-dimetilformamida con preferencia a temperaturas comprendidas entre 0°C y 100 °C; ii) posterior transformación del producto intermedio formil-pirazol en pirazoles 5 sustituidos en posición 4, P-ej. por reducción con cianoborhidruro sódico en presencia de yoduro de cinc a temperaturas comprendidas entre -78 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, en disolventes del tipo éter de dietilo (etapa d) . La desprotección del O de los compuestos 5 que conduce a los bloques de síntesis 6 puede llevarse a cabo por métodos ya descritos en la bibliografía técnica, p.ej. por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio a temperaturas comprendidas entre -15°C y la temperatura ambiente, en un disolvente del tipo tetrahidrofurano, si los grupos protectores son silil-éteres (etapa e) . Los compuestos alcohol 6 corresponden o pueden transformarse en compuestos de la fórmula general 6 (esguema de reacción 1), p.ej. por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de una base del tipo trietilamina, con preferencia en un intervalo de temperaturas comprendido entre -20°C y temperatura ambiente, o p.ej. por reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en disolventes del tipo tetrahidrofurano, con preferencia en un intervalo de temperaturas comprendido entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes . Los ensayos siguientes se llevan a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I) . La información de fondo sobre los ensayos realizados podrá encontrarse en: Nichols, J.S. y col., "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257, 112-119.

Se obtienen clones de cADN de longitud completa de los PPARd y PPARa humanos y del PPARy murino por RT-PCR partiendo de cARN de tejido adiposo humano y de hígado de ratón, respectivamente, se clonan con vectores de plásmido y se verifica la secuencia del ADN. Se construyen vectores de expresión bacteriano y de mamíferos para producir la glutationa-s-transferasa (GST) y se fusionan proteínas de dominio de fijación de Galo ADN con dominios de fijación de ligandos (LBD) del PPARd (aminoácidos de 139 a 442) , PPARy (aminoácidos de 174 a 476) y PPARa (aminoácidos de 167 a 469) . Para conseguirlo, se amplifican las porciones de las secuencias clonadas que codifican los LBD de los clones de longitud completa por PCR y después se subclonan en los vectores de plásmido. Se verifican los clones finales analizando la secuencia del ADN. La inducción, la expresión y la purificación de las proteínas de fusión GST-LBD se realizan en células de la cepa BL21(pLysS) de E. coli por métodos estándar (ver: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, coordinado por Ausubel y col.) . Ensayo de fijación de radioligando Se ensaya la fijación del receptor PPARd en HNM10 (50 mM Hepes, pH 7.4, 10 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0.15 mg/ml de BSA exentos de ácidos grasos y 15 mM DTT) . Para la reacción en cada uno de los 96 hoyos se fija un equivalente de 500 ng de la proteína de fusión "GST-PPARd-LBD y radioligando, p.ej. 20000 dp de ácido {2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluormetil- fenil) -tiazol-5-il-ditritiometilsulfanil] -fenoxi} -acético, a µg de esférulas de SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 µl por agitación. Se incuba la suspensión resultante a T.A. durante 1 h y se centrifuga durante 2 min a una velocidad de 1300 rpm. Se separa el líguido sobrenadante que contiene la proteína sin fijar y se vuelve a suspender el perdigón semiseco que contiene las esférulas recubiertas con el receptor en 50 µl de HNM. Se añade el ligando y se incuba la mezcla 'reaccionante a T.A. durante 1 h y. se realiza un recuento de proximidad de centelleo en presencia de los compuestos de ensayo. Todos los enlaces de fijación se realizan en placas de 96 hoyos y se determina la cantidad de ligando fijado con un aparato Packard TopCount empleando OptiPlates (Packard) . Se trazan las curvas de respuesta a las dosis con muestras triplicadas dentro de un intervalo de concentración comprendido entre 10"10 M y 10~4 M. La fijación del receptor PPARa se ensaya en TKE50 (50 mM tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0.1 mg/ml de BSA exento de ácidos grasos y 10 mM DTT) . Para la reacción en cada uno de los 96 hoyos se fija un equivalente de 140 ng de la proteína de fusión GST-PPARa-LBD a 10 µg de esférulas SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 µl por agitación. Se incuba la suspensión resultante a T.A. durante 1 h y se centrifuga durante 2 min a una velocidad de 1300 rpm. Se separa el líquido sobrenadante que contiene la proteína sin fijar y se resuelve el perdigón semiseco que contiene las esférulas recubiertas con el receptor en 50 µl de TKE. Para la fijación del radioligando se añaden p.ej. 10000 dpm de ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino) -3- {4- [1, 1- ditritio-2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} - propiónico o de ácido 2, 3 -ditritio-2 (S) -metoxi-3- {4- [2- (5- metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il} - propiónico en 50 µl, se incuba la mezcla reaccionante a T.A. durante 1 h y se realiza un recuento aproximada por centelleo. Todos los ensayos de fijación se realizan en placas de 96 hoyos y se determina la cantidad de ligando fijado en un aparato Packard TopCount empleando placas OptiPlates (Packard) . Se determina la fijación no específica en presencia de 10"4 M de compuesto no marcado. Se trazan las curvas de respuesta a las dosis con muestras triplicadas dentro de un intervalo de concentración comprendido entre 10" 10 M y 10"4 M. La fijación del receptor PPARy se ensaya en TKE50 (50 mM tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0.1 mg/ml de BSA exento de ácidos grasos y 10 mM DTT) . Para la reacción en cada uno de los 96 hoyos se fija un equivalente de 140 ng de la proteína de fusión GST-PPAR?-LBD a 10 µg de esférulas SPA (PharmaciaAmersham) en un. volumen final de 50 µl por agitación. Se incuba la suspensión resultante a T.A. durante 1 h y se centrifuga durante 2 min a una velocidad de 1300 rpm. Se separa el líguido sobrenadante que contiene la proteína sin fijar y se resuelve el perdigón semiseco que contiene las esférulas recubiertas con el receptor en 50 µl de TKE. Para la fijación del radioligando se añaden p.ej. 10000 dpm de ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino) -3- {4- [1, 1- ditritio-2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propiónico en 50 µl, se incuba la mezcla reaccionante a T.A. durante 1 h y se realiza un recuento aproximada por centelleo. Todos los ensayos de fijación se realizan en placas de 96 hoyos y se determina la cantidad de ligando fijado en un aparato Packard TopCount empleando placas OptiPlates (Packard) . Se determina la fijación no especifica en presencia de 10"4 M de compuesto no marcado. Se trazan las curvas de respuesta a las dosis con muestras triplicadas dentro de un intervalo de concentración comprendido entre 10" 10 M y 10"4 M. Ensayos de gen informante para la transcripción de la luciferasa Se cultivan a 37°C células de riñon de crías de hámster (BHK21 ATCC CCL10) en medio DMEM que contiene un 10% FBS en una atmósfera de 95% de 02 : 5% de C02. Se siembran las células en placas de 6 hoyos con una densidad de 105 células/hoyo y después se transfectan en discontinuo ya sea con plásmidos de expresión pFA-PPARd-LBD, pFA-PPAR?-LBD, ya sea con pFA-PPARa-LBD más un plásmido informante. Se realiza la transfección con un reactivo Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) con arreglo al método propuesto por el fabricante. Seis horas después de la transfección se recolectan las células por tripsinización y se siembran en placas de 96 hoyos con una densidad de 104 células/hoyo. Pasadas 24 horas para permitir la adherencia de las células, se retira el medio y se sustituye por 100 µl un medio exento de rojo fenol que contiene las sustancias ensayadas o ligandos de control (concentración final de DMSO: 0.1%). Después de La incubación de las células con las sustancias durante 24 horas se descartan 50 µl del líquido sobrenadante y entonces se añaden 50 µl del reactivo Luciferase Constant-Light (Roche Molecular Biochemicals) para lisar las células e iniciar la reacción de la luciferasa. Se mide la luminiscencia de la luciferasa en un aparato Packard TopCount . Se expresa la activación de transcripción en presencia de una sustancia ensayada en forma de activación múltiple con respecto a las células incubadas en ausencia de la sustancia ensayada. Los valores EC50 se calculan utilizando el programa XLfit (ID Business Solutions Ltd., GB) . Los ácidos libres de los compuestos de la presente invención (en los que R1 es hidrógeno) presentan valores IC50 de 0.1 nM a 10 µM, con preferencia de 1 nM a 500 nM para el PPARd y valores IC50 de 1 nM a 10 µM, con preferencia de 10 nM a 5 µM para el PPARy. Los compuestos, en los que R1 no es hidrógeno, se convierten "in vivo" en compuestos en los que R1 es hidrógeno. En la tabla siguiente se recogen los valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente invención.

Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, suspensiones; rectal, p.ej. en forma de supositorios; parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión; o tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. La fabricación de los preparados farmacéuticos puede realizarse por un método que es familiar a los expertos en la materia, que consiste en incorporar los compuestos descritos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, a una forma de administración galénica junto con los materiales excipientes idóneos, sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales . Los materiales excipientes (vehículos) idóneos pueden ser no solo materiales inorgánicos, sino también orgánicos. Por lo tanto, para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas, y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse como materiales excipientes por ejemplo la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales . Los materiales excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo puede no ser necesario el uso de excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, etcétera. Los materiales excipientes idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, el glicerol y los aceites vegetales . Los materiales excipientes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semiliquidos o líquidos . Los materiales excipientes idóneos para los preparados tópicos son los glicéridos, los glicéridos sintéticos y semisintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteróles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa. Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, los conservantes, los agentes humectantes y emulsionantes, los agentes que mejoran la consistencia, los agentes que mejoran el aroma, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes y los agentes enmascarantes y antioxidantes habituales . La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites, dependiendo de la enfermedad a controlar, la edad y el estado particular de salud del paciente concreto y del modo de administración y, obviamente, tendrá que ajustarse a los requisitos de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria de 1 mg a 1000 mg, en especial de 1 mg a 100 mg. En función de la dosis elegida puede ser conveniente dividir la dosis diaria en varias subdosis. Los preparados farmacéuticos contienen de modo conveniente de 0.1 a 500 mg, con preferencia de 0.5 a 100 mg, de un compuesto de la fórmula (I) .

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención con mayor detalle. Pero, en modo alguno pueden considerarse como una limitación del alcance de la invención. Ej emplos Abreviaturas : AcOEt = acetato de etilo, DMF = N, N-dimetilformamida, DMPU = 1, 3 -dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona, LDA = diisopropilamida de litio, MeOH = .metanol, cuantitativo = rendimiento cuantitativo, T.A. = temperatura ambiente, THF = tetrahidrofurano. Ejemplo 1 a] [5- (4-trifluormetil-fenil) -lH-pirazol-3-il] -metanol Se añade en 5 min. una solución de 5- (4-trifluormetil-fenil) -lH-pirazol-3-carboxilato de etilo (160 mg, 0.56 mmoles; solicitud de patente intern. PCT (2003) , WO 2004000785 A2) en tetrahidrofurano (2.5 ml) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (43 mg, 1.13 mmoles) en tetrahidrofurano (2.5 ml) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla a reflujo durante 12 h, se enfría a 0°C y se trata cuidadosamente con agua (2 ml) y una solución acuosa de NaOH al 10% (0.5 ml) . Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite, se le añade una mezcla 1/1 de agua-hielo/acetato de etilo 1/1 y se separan las capas. Se extrae la fase acuosa una vez más con acetato de etilo, se reúnen las fases acuosas, se lavan con una mezcla 1/1 de agua-hielo/salmuera y se seca con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente a presión reducida se obtienen 81 mg (0.33 mmoles, 59%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM: 243.1 (M+H)+. b] 3-clorometil-5- (4-trifluormetil-fenil) -lH-pirazol A una solución de [5- (4-trifluormetil-fenil) -lH-pirazol- 3-il] -metanol (40 mg, 0.17 mmoles) en cloroformo (4 ml) se le añade a 0°C en atmósfera de argón cloruro de tionilo (0.34 ml, 4.7 mmoles) . Se agita la solución a 40°C durante 2 h y a 60°C durante 10 min. Se vierte la mezcla sobre una mezcla l/l de agua-hielo/una solución acuosa de NaHC03/ se extrae dos veces con diclorometano y se reúnen los extractos y se secan sobre sulfato sódico. Por evaporación del disolvente a presión reducida se obtienen 43 mg (0.165 mmoles, 97%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos . c] [6- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-1-il] -acetato de tert-butilo A una solución de 6- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -1H-indol (13 g, 52.5 mmoles) y carbonato de cesio (18.8 g, 57.8 mmoles) en DMF (130 ml) enfriada con hielo se le añade en atmósfera de argón bromo-acetato de tert-butilo (8.5 ml, 57.8 mmoles) . Se deja calentar la mezcla por natural a temperatura ambiente, se agita durante 14 h, se vierte sobre una mezcla 1/1 de HCl 2 N/agua-hielo y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases acuosas, se lavan con agua y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) obteniéndose 14.3 g (39.6 mmoles, 75%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: 362.4 (M+H)+. d] (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de tert-butilo A una solución de [6- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) - indol-1-il] -acetato de tert-butilo (4.2 g, 11.6 mmoles) en THF (24 ml) enfriada con hielo se le añade en 15 min. Una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (11.6 ml, 11.6 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h a temperatura ambiente, se vierte sobre una mezcla 1/1 de HCl 1 N/agua-hielo y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases acuosas, se lavan con una mezcla 1/1 de salmuera/agua-hielo y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 3.4 g (cuantitativo) del compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación. EM: 265.5 (M+NH4)+, 248.4 (M+H) + . e] (6- [5- (4-trifluormetil-fenil) -lH-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de tert-butilo Se suspende una mezcla de (6-hidroxi-indol-1-il) -acetato de tert-butilo (37 mg, 0.15 mmoles), 3-clorometil-5- (4- trifluormetil-fenil) -lH-pirazol (43 mg, 0.16 mmoles), carbonato de cesio (54 mg, 0.16 mmoles) y trazas de yoduro potásico en N,N-dimetilformamida (4 ml) . Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 14 h y a 80°C durante 4 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se disuelve el residuo en una mezcla 1/1 de HCl 1 N/agua-hielo y acetato de etilo. Se separan las capas y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con salmuera y se secan- con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/ cOEt) , obteniéndose 5 mg (10 µmoles, 7%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado. f] ácido {6- [5- (4-trifluormetil-fenil) -lH-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético A una solución de {6- [5- (4-trifluormetil-fenil) -1H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de tert-butilo (5 mg, 10 µmoles) en una mezcla 2/1 de THF/metanol (750 µl) se le añade una solución acuosa 1 N de LiOH (600 µl) . Se agita la mezcla reaccionante durante 14 h a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo en una mezcla 1/1 de HCl 1 N/agua-hielo y acetato de etilo, se separan las capas y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases acuosas, se lavan con una mezcla 1/1 de agua-hielo/salmuera, se secan con sulfato sódico y se evapora el disolvente con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (3 mg, 7 µmoles, 68%) en forma de cristales marrones . EM: 412. 2 (M-H)". Ej emplo 2 a] 5- (4-cloro-fenil) -2,4-dimetil-2H-pirazol-3- - carboxilato de etilo y 5- (4-cloro-fenil) -1, 4-dimetil-lH-pirazol-3 -carboxilato de etilo Se añade 5- (4-cloro-fenil) -4-metil-lH-pirazol-3- carboxilato de etilo (58 mg, 0.22 mmoles; solicitud inteARNcional PCT (1997), WO 9721682 Al) a una solución de KOH (15 mg, 0.27 mmoles) en etanol absoluto (1.6 ml) . Se agita la solución a temperatura ambiente durante 15 min. Se añade yoduro de metilo (30 µl 0.44 mmoles) y se calienta la solución reaccionante en ebullición a reflujo durante 2 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se disuelve el residuo en una mezcla 1/1 de salmuera/agua-hielo y acetato de etilo. Se separan las capas y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases acuosas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) , obteniéndose 29 mg (0.1 mmoles, 47%) 5- (4-cloro-fenil) -2, 4-dimetil-2H-pirazol-3 -carboxilato de etilo en forma de cristales incoloros y 22 mg (0.08 mmoles, 36%) 5- (4-cloro- fenil) -1, 4-dimetil-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo en forma de cristales incoloros . 5- (4-cloro-fenil) -2, 4-dimetil-2H-pirazol-3-carboxilato de etilo: EM: 279.0 (M+H)+. 5- (4-cloro-fenil) -1, 4-dimetil-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo: EM: 279.0 (M+H)+. b] [5- (4-cloro-fenil) -2 , 4-dimetil-2H-pirazol-3-il] -metanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] se reduce el 5- (4-cloro-fenil) -2, 4-dimetil-2H-pirazol-3-carboxilato de etilo .con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el [5- (4-cloro-fenil) -2 , 4-dimetil-2H-pirazol-3-il] -metanol en forma de cristales incoloros. EM: 236.9 (M+H)+. c] 5-clorometil-3- (4-cloro-f enil) -1, 4-dimetil-lH-pirazol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 b] se hace reaccionar el [5- (4-cloro-fenil) -2 , 4-dimetil-2H-pirazol-3-il] -metanol con cloruro de tionilo durante 20 min a 0°C, obteniéndose 5 - c 1 or orne t i 1 - 3 - ( 4 - c 1 or o -f eni 1 ) - 1 , 4 - d ime t i 1 - 1 H - p i a z o 1 en forma de aceite amarillo. EM: 255.1 (M+H)+. d] [6- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-1-il] - acetato de etilo A una solución de 6- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -1H- indol (1 g, 4.04 mmoles) y carbonato de cesio (1.45 g, 4.45 mmoles) en DMF (10 ml) enfriada con hielo se le añade en atmósfera de argón bromo-acetato de etilo (490 µl, 4.45 mmoles) . Se deja calentar la mezcla por natural a temperatura ambiente, se agita durante 14 h, se vierte sobre una mezcla 1/1 de HCl 1 N/agua-hielo y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases acuosas, se lavan con agua y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) , obteniéndose 1.2 g (3.6 mmoles, 89%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: 334.3 (M+H)+. e] (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo A una solución enfriada con hielo de [6- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-1-il] -acetato de etilo (1.15 g, 3.45 mmoles) en THF (11.5 ml) se le añade en 15 min. Una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (3.45 ml, 3.45 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h a temperatura ambiente, se vierte sobre una mezcla 1/1 de HCl 1 N/agua-hielo y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases acuosas, se lavan con una mezcla l/l de salmuera/agua-hielo y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) , obteniéndose 590 mg (2.7 mmoles, 78%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros . EM: 219.0 (M)+, 146.0. f] {6- [5- (4-cloro-fenil) -2 , 4-dimetil-2H-pirazol-3- ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 e] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-1-il) -acetato de etilo con 5-clorometil-3- (4-cloro-fenil) -1, 4-dimetil-lH-pirazol en presencia de carbonato de cesio y yoduro potásico en acetona, obteniéndose el {6- [5- (4-cloro-fenil) -2, 4-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetóxi] -indol-1-il} -acetato de etilo en forma de cristales amarillos . EM: 438.1 (M+H)+. g] ácido (6- [5- (4-cloro-feníl) -2, 4-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el {6- [5- (4-cloro-fenil) -2, 4-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido {6- [5- (4-cloro-fenil) -2, 4-dimetil-2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acético en forma de cristales incoloros . EM: 410.3 (M+H)+.

Ejemplo 3 a] 2-metil-5- (4-trif luormetil-f enil) -2H-pirazol-3- carboxilato de etilo y l-metil-5- (4-trif luormetil-f enil) -1H-pirazol-3 -carboxilato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2 a] se hace reaccionar el 5- (4-trif luormetil-f enil) -1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (solicitud inteARNcional PCT (2003) , WO 2004000785 A2) con yoduro de metilo en presencia de hidróxido potásico, obteniéndose el 2-metil-5- (4-trifluor-metil-f enil) -2H-pirazol-3 -carboxilato de etilo y el 1-metil-5- (4-trif luormetil-fenil) -lH-pirazol-3 -carboxilato de etilo, ambos en forma de cristales incoloros . 2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-carboxilato de etilo: EM: 299.2 (M+H)+. l-metil-5- (4-trif luormetil-f enil) -2H-pirazol-3-carboxilato de etilo: EM: 299.2 (M+H)+. b] [2-metil-5- (4-trif luormetil-f enil) -2H-pirazol-3-il] -metanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] se reduce el 2-met il -5 - (4 -trif luormetil - feníl ) - 2H- pirazol - 3 - carboxilato de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el [2-metil-5- (4- trif luormetil -fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol en forma de cristales blancos. EM: 243.1 (M+H) + . c] {6- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3- ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo A una solución enfriada con hielo de (6-hidroxi-indol-1- il) -acetato de etilo (35 mg, 160 µmoles; ejemplo 2 e] ) , [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol (41 mg, 160 µmoles) y tributilfosfina (50 µl, 19 µmoles) en tetrahidrofurano (3.5 ml) se le añade N,N,N' ,N' -tetrametil- azodicarboxamida (33 mg, 19 µmoles) . Se retira el baño de enfriamiento y se prosigue la agitación durante 14 h. Se filtra la mezcla a través de Celite .y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite marrón que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) , obteniéndose 22 mg (50 µmoles, 30%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM: 458.3 (M+H)+. d] ácido {6- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el {6- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido {6- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acético en forma de cristales marrones . EM: 428.5 (M-H)".

Ejemplo 4 a] 3- (4-cloro-benzoil) -2-oxo-pentanoato de etilo En condiciones anhidras se enfría una solución de t- butóxido potásico (292 mg, 2.6 mmoles) en éter de dietilo (100 ml) o -78°C y se agita durante 10 min en atmósfera de argón. Se añade con jeringuilla LDA comercial 2 M en heptano/THF/etil-benceno (13 ml, 26 µmoles) y se agita la mezcla durante 15 min. Se añade por goteo durante 30 min con agitación la 4-clorobutirofenona (5 g, 26 mmoles) en éter de dietilo (35 ml) . Pasados otros 30 min se añade en una porción el oxalato de dietilo (3.53 ml, 26 mmoles) . Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante durante 2.5 h después de haber alcanzado la temperatura ambiente. Se deja en reposo durante 3 días y se filtra el sólido marrón que precipita. Se reparte el sólido entre HCl 1 M y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen los extractos, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Se concentra el sólido por evaporación, obteniéndose 740 mg (4.6 mmoles, 18%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado. b] 5- (4-cloro-fenil) -4-etil-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo Se añade hidrazina monohidratada (0.13 ml, 3 mmoles) a temperatura ambiente a una solución de 3- (4-cloro-benzoil) -2-oxo-pentanoato de etilo (740 mg, 3 mmoles) en etanol (4 ml) en atmósfera de argón. Se agita la solución durante 8 h a la temperatura de reflujo, se elimina el disolvente a presión -reducida y se reparte el residuo entre HCl 1 M/agua-hielo y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen los extractos, se lavan con salmuera (3 veces) y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida quedando un aceite anaranjado que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) , obteniéndose 355 mg (1.27 mmoles, 49%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales amarillos . EM: 278.1 (M+H)+. c] 5- (4-cloro-fenil) -4-etil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato de etilo y 5- (4-cloro-fenil) -4-etil-l-metil-lH-pirazol-3 -carboxilato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2 a] se hace reaccionar el 5- (4-cloro-fenil) -4-etil-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo con yoduro de metilo en presencia de hidróxido potásico, obteniéndose el 5-(4-cloro-fenil) -4-etil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato de etilo en forma de cristales amarillos y el 5- (4-cloro-fenil) -4-etil-l-metil-lH-pirazol-3 -carboxilato de etilo en forma de aceite amarillo . 5- (4-cloro-fenil) -4-etil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato de etilo: EM: 293.0 (M+H)+. - (4-cloro-fenil) -4-etil-l-metil-lH-pirazol-3- carboxilato de etilo: EM: 332.3 (M+K)+. d] [5- (4-cloro-fenil) -4-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il] - metanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] se reduce el 5- (4-cloro-fenil) -4-etil-2-metil-2H- pirazol-3 -carboxilato de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el [5- (4-cloro-fenil) -4-etil-2-metil- 2H-pirazol-3-il] -metanol en forma de cristales incoloros. EM: 251.0 (M+H)+. e] {6- [5- (4-cloro-fenjl) -4-etil-2-metil-2H-pirazol-3- ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de tert-butilo (ejemplo 1 d] ) con el [5- (4-cloro-fenil) -4-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il] -metanol en presencia de la N,N,N' ,N' -tetrametil-azodicarboxamida y tributilfosfina, obteniéndose el {6- [5- (4-cloro-fenil) -4-etil-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro. EM: 480.3 (M+H)+. f] ácido {6- [5- (4-cloro-fenil) -4-etil-2-metil-2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el {6- [5- (4-cloro-fenil) -4-etil-2-metil-2H- pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de tert-butilo con LiOH, obteniéndose el ácido {6- [5- (4-cloro-fonil) -4-etil-2- metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético en forma de cristales marrones . EM: 422.1 (M-H)". Ejemplo 5 a] 5- (4-cloro-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato de etilo y 5- (4-clpro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-carboxilato -de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2 a] se hace reaccionar el 5- (4-cloro-fenil) -lH-pirazol-3- carboxilato de etilo (T. van Herk y col., J.- Med. Chem. 2003, 46, 3945-3951) con yoduro de metilo en presencia de hidróxido potásico, obteniéndose el 5- (4-cloro-fenil) -2-metil-2H- pirazol-3 -carboxilato de etilo en forma de cristales incoloros y el 5- (4-cloro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3- carboxilato de etilo en forma de aceite incoloro. 5- ( -cloro-fenil) -2-metil-2H~pirazol-3 -carboxilato de etilo: EM: 265.0 (M+H) +. 5- (4-cloro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo: EM: 265.0 (M+H)+. b] [5- (4-cloro-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-il] -metanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] se reduce el 5- (4-cloro-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el [5- (4-cloro-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-il] - metanol en forma de cristales incoloros . EM: 223.2 (M+H)+. c] {6- [5- (4-cloro-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3- ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de tert-butilo (ejemplo 1 d] ) con el [5- (4-cloro-f enil) -2-metil-2H-pirazol-3-7il] -metanol en presencia de la N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida y tributilfosfina, obteniéndose el {6- [5- (4-cloro-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro. EM: 452.3 (M+H)+. d] ácido {6- [5- (4-cloro-f enil) -2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el {6- [5- (4-cloro-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de tert-butilo con LiOH, obteniéndose el ácido {6- [5- (4-cloro-f enil) -2-metil-2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acético en forma de cristales de color blanco mate. EM: 394.1 (M-H)". Ejemplo 6 a] [5- (4-cloro-f enil) -l-metil-lH-pirazol-3-il] -metanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] se reduce el 5- (4-cloro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3- carboxilato de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el [5- (4-cloro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-il] - metanol en forma de sólido blanco. b] {5- [5- (4-cloro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3- ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de tert-butilo (ejemplo 1 d] ) con el [5- (4-cloro-fenil) -1-metil- lH-pirazol-3-il] -metanol en presencia de la N, N, N ' , N ' - tetrametil-azodicarboxamida y tributilfosfina, obteniéndose el {5- [5- (4-cloro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de tert-butilo en forma de sólido incoloro. EM: 452.3 (M+H)+. c] ácido (5- [5- (4-cloro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el {5- [5- (4-cloro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de tert-butilo con LiOH, obteniéndose el ácido {5- [5- (4-cloro-fenil) -1-metil-lH-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético en forma de sólido incoloro . EM: 396.1 (M+H)+.

Ejemplo 7 a] 2-etil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3- carboxilato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2 a] se hace reaccionar el 5- (4-trifluormetil-fenil) -1H- pirazol-3 -carboxilato de etilo (solicitud inteARNcional PCT (2003) , WO 2004000785 A2) con yoduro de etilo en presencia de hidróxido potásico, obteniéndose 2-etil-5- (4-trifluormetil- fenil) -2H-pirazol-3-carboxilato de etilo en forma de cristales incoloros . b] [2-etil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] se reduce el 2-etil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pírazol-3 -carboxilato de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el [2-etil-5- (4-trifluormetil-fenil) - 2H-pirazol-3-il] -metanol en forma de cristales incoloros. EM: 271.1 (M+H)+. c] (6- [2-etil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de tert-butilo (ejemplo 1 d] ) con el [2-etil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol en presencia de N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida y tributilfosfina, obteniéndose el {6- [2-etil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3- ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro. EM: 500.4 (M+H)+. d] ácido {6- [2-etil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H- pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético . De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el {6- [2-etil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H- pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de _ tert-butilo con ' LiOH, obteniéndose el ácido {6- [2-etil-5- (4-trifluormetil- fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético en forma de cristales amarillos . EM: 442.3 (M-H)". Ejemplo 8 a] 5- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -l-metil-3 - (4-trifluormetil-fenil) -lH-pirazol Se añade tert-butílclorodimetilsilano (32 mg, 0.21 mmoles) a una solución enfriada con hielo de [2-metil-5- (4- trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol (50 mg, 0.2 mmoles; ejemplo 3 b]) e imidazol (15 mg, 0.22 mmoles) en DMF (0.5 ml) en atmósfera de argón. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 14 h, se interrumpe la reacción añadiendo agua-hielo (5 ml) y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo y salmuera y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida quedando cristales amarillos que se purifican por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano /AcOEt) , obteniéndose 55 mg (0.15 mmoles, 76%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros . EM: 371.3 (M+H)+. b] 4-bromo-5- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -1- metil-3- (4-trifluormetil-fenil) -lH-pirazol Se añade en 10 min. una solución de 5- (tert-butil- dimetil-silaniloximetil) -l-metü-3- (4-trif luormetil-f enil) - IH-pirazol (162 mg, 437 µmoles) en diclorometano (1.7 ml) a una mezcla de bromo (20 µl, 480 µmoles) y carbonato sódico (93 mg," ..880 µmoles) en diclorometano (4.3 ml) a 0°C en atmósfera' de argón. Se agita la mezcla entre 0 y 5°C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 1 h, se interrumpe la reacción con agua (5 ml) y se extrae dos veces con diclorometano. Se reúnen los extractos, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHS03 y una mezcla l/l de salmuera/agua-hielo y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida quedando cristales de color blanco mate, que se purifican por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) , obteniéndose 90 mg (0.2 mmoles, 46%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros . c] [4-bromo-2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H- pirazol-3-il] -metanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2 e] se trata el 4-bromo-5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi- metil) -l-metil-3- (4-trifluormetil-fenil) -IH-pirazol con fluoruro:-de tetrabutilamonio en THF, obteniéndose [4-bromo-2- metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol en forma de aceite amarillo. EM: 335.1 (M+H)+. d] {6- [4-bromo-2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indoí-1-il} -acetato de etilo - De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo (ejemplo 2 e] ) [4-bromo-2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol en presencia de N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida y tributilfosfina, obteniéndose {6- [4-bromo-2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo en forma de cristales incoloros . EM: 536.3 (M+H)+. e] ácido {6- [4-bromo-2-metil-5- ( -trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el {6- [4-bromo-2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido {6- [4-bromo-2-metil-5- (4- trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il}- acético en forma de cristales incoloros. EM: 508.2 (M-H)". Ejemplo 9 a] 5-clorometil-l-metil-3- (4-trifluormetil-fenil) -1H-pirazol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 b] se hace reaccionar el [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol (ejemplo 3 b] ) con cloruro de tionilo en cloroformo, obteniéndose el 5-clorometil-l-metil-3- (4-trifluormetil-fenil) -lH-pirazol en forma de aceite amarillo. b] [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -acetonitrilo Se añade cianuro de tetrabutilamonio (1.96 g, 7 minóles) a una solución de 5-clorometil-l-metil-3- (4-trifluormetil-fenil) -lH-pirazol (1.54 g, 6 mmoles) en acetonitrilo (35 ml) . Se agita la solución a temperatura ambiente durante 16 h, se le añaden una mezcla 1/1 de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico/agua-hielo y acetato de etilo y se separan las capas. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases acuosas, se lavan con una mezcla l/l de agua-hielo/salmuera, se secan con sulfato sódico y se evapora el disolvente con vacío, obteniéndose un aceite anaranjado que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, n-heptano/AcOEt) , obteniéndose 267 mg (1 mmoles, 18%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales amarillos . EM: 266.0 (M+H)+. c] ácido [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H- pirazol-3-il] -acético Se agita vigorosamente a 85 °C durante 14 h una mezcla de [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] - acetonitrilo (267 mg, 1 mmol) , hidróxido sódico (403 mg, 10 mmoles) , agua (4 ml) y etanol (4 mi) . Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo triturado y HCl acuosa y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera y se secan con sulfato sódico anhidro. Por evaporación del disolvente a presión reducida se obtienen 286 mg (1 mmoles, cuantitativo) del compuesto epigrafiado en forma de cristales de color blanco mate. EM: 283.1 (M-H)". d] 2- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -etanol Se trata a 0°C una solución de ácido [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -acético (286 mg, 1 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) con una solución 1 M de BH3*THF en tetrahidrofurano (2.5 ml, 3 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h. Se interrumpe la reacción cuidadosamente con MeOH y agua-hielo, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con una mezcla l/l de agua-hielo/salmuera, se seca con sulfato magnésico y se evapora el disolvente, quedando un producto en bruto que se mantiene en ebullición a reflujo en MeOH durante 30 min para obtener con rendimiento cuantitativo el alcohol libre. Se evapora el disolvente con vacío, obteniéndose 273 mg (1 mmoles, cuantitativo) del compuesto epigrafiado en forma de cristales -incoloros . EM: 271.1 (M+H)+. e] (6- {2- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H- pirazol-3-il] -etoxi} -indol-1-il) -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el ( 6-hidroxi-indol-1-il) -acetato de etilo (ejemplo 2 e] ) con 2- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -etanol en presencia de azodicarboxilato de di-tert-butilo y trifenilfosfina, obteniéndose el (6- {2- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -etoxi} -indol-1-il) -acetato de etilo en forma de cristales incoloros . EM: 472.1 (M+H)+. f] ácido (6- {2- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -etoxi} -indol-1-il) -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el (6-{2- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -etoxi} -indol-1-il) -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido (6- {2- [2-metil-5- (4-trifluormetil- fenil) -2H-pirazol-3-il] -etoxi}-indol-l-il) -acético en forma de cristales amarillos. EM: 442.4 (M-H)". Ejemplo 10 a] 5- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -1, 4-dimetil- 3- (4 -trifluormetil-fenil) -lH-pirazol A -78°C y en atmósfera de argón se añade por goteo una solución 1.5 M de tert-butil-litio en pentano (0.5 ml, 748 pmoles) a una solución de 4-bromo-5- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -l-metil-3- (4-trifluormetil-fenil) -lH-pirazol (280 mg, 623 µmoles; ejemplo 8 b] ) en THF (2 ml) . Pasados 15 min se añade a -78 °C yoduro de metilo (177 mg, 1.2 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 30 min más y después a T.A. durante 2 h. Se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de NaHC03, se reparte la mezcla reaccionante entre éter de metilo y tert-butilo y agua, se seca la fase etérea con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose 240 mg (620 µmoles, cuantitativo) del 5-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -1, 4-dimetil-3- (4-trifluormetil-fenil) -lH-pirazol en forma de aceite amarillo que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación. b] [2 , 4-Dimetil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2 e] se trata el 5- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -1, 4- dimetil-3- (4-trifluormetil-fenil) -lH-pirazol con fluoruro de tetrabutilamonio en THF, obteniéndose el [2,4-dimetil-5- (4- trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol en forma de aceite amarillo. EM: 271.1 (M+H)+. c] (6- [2, 4-Dimetil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el (6-hidroxi^l-ndol-l-il) -acetato de etilo (ejemplo 2 e] ) con [2, 4-dimetil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol ' en presencia de N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida y tributilfosfina, obteniéndose el {6- [2, 4-dimetil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo en forma de aceite amarillo. d] ácido {6- [2, 4-Dimetil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el { 6- [2, 4-dimetil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido {6- [2 , 4-dimetil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acético en forma de sólido amarillo. EM: 442.2 (M-H)".

Ejemplo 11 a] (Z) -2-hidroxi-4-oxo-4- (4-trifluormetoxi-fenil) -but- 2-enoato de etilo En 20 min se añade una solución de 1- (4-trifluormetoxi- fenil) -etanona (5 g, 24 mmoles) y oxalato de dietilo (3.25 ml, 24 mmoles) en etanol (5 ml) a una solución enfriada con hielo de sodio metálico (552 mg, 24 mmoles) en etanol (15 ml) en atmósfera de argón. Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante durante 30 min después de haber alcanzado la temperatura ambiente. Se mantiene en reposo durante 14 h se filtra el sólido amarillo precipitado. Se reparte el sólido entre una mezcla 1/1 de HCl 1 M/agua-hielo 1/1 y éter de metilo y tert-butilo. Se extrae la fase acuosa dos veces con éter de metilo y tert-butilo, se reúnen los extractos, se lavan con una mezcla l/l de salmuera/agua-hielo y se secan con sulfato sódico. Se concentra el sólido por evaporación, obteniéndose 7.2 g (23.8 mmoles, 99%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales anaranjados. EM: 305.0 (M+H)+. b] 5- (4-trifluormetoxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxilato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 4 b] se hacer reaccionar el (Z) -2-hidroxi-4-oxo-4- (4-trifluormetoxi-fenil) -but-2-enoato de etilo con hidrazina mono-hidratada en etanol en condiciones de reflujo, obteniéndose 5- (4-trifluormetoxi- fenil) -lH-pirazol-3- carboxilato de etilo en forma de cristales amarillos . EM: 301.0 (M+H)+. c] 2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3- carboxilato de etilo y l-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -1H- pirazol-3 -carboxilato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2 a] se hacer- reaccionar el 5- (4-trifluormetoxi-fenil) -1H-pirazol-3-carboxilato de etilo con yoduro de metilo' en presencia de hidróxido potásico, obteniéndose el 2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-carboxilato de etilo en forma de cristales blancos y el l-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxilato de etilo en forma de aceite amarillo. 2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-carboxilato de etilo: EM: 315.0 (M+H)+. d] [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] se reduce el 2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3 -carboxilato de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol en forma de cristales blancos . EM: 273.1 (M+H)+. e] {6- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol- 3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el (6-hidroxi- indol-1-il) -acetato de etilo (ejemplo 2 e] ) con el [2-metil-5- (4-trifluormetoxi- fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol en presencia de N,N,N',N'- tetrametil-azodicarboxamida y tributilfosfina, obteniéndose {6- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3- ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo en forma de cristales _ amarillos . EM: 474.0 (M+H)+. f] ácido {6- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H- pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el {6- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H- pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido {6- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) - 2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético en forma de cristales de color blanco mate. EM: 495.3 (M+H)+. Ejemplo 12 a] 5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -lH-indol Se agita a T.A. durante 20 h una solución de 5-hidroxi- indol (5 g, 38 mmoles) , cloruro de tert-butildimetilsililo (6.13 g, 39.4 mmoles) e imidazol (5.37 g, 68.1 mmoles) en DMF (50 ml) . Se añade éter de dietilo y se lava la mezcla con HCl ÍN y agua. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra a presión reducida, obteniéndose 9.4 g (38 mmoles, cuantitativo) de 5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -IH-indol . EM: 248.1 (M+H)+. b] [5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-1-il] - acetato de etilo Se agita a T.A. durante 3 h una suspensión de 5- (pert- butil-dimetil-silaniloxi) -IH-indol (9.2 g, 37.2 mmoles)_, bromoacetato de etilo (4.79 ml, 40.9 mmoles) y carbonato de ; cesio (36.4 g, 111.5 mmoles) en DMF (140 ml) . Se añade éter de dietilo y se lava la mezcla con HCl ÍN y agua y se seca con sulfato sódico. Se concentra la fase etérea a presión reducida, obteniéndose 12.9 g (cuantitativo) de [5- (pert-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-1-il] -acetato de etilo que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación. EM: 334.1 (M+H)+. c] (5-hidroxi-indol-1-il) -acetato de etilo A una solución enfriada con hielo de [5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-1-il] -acetato de etilo (12.9 g, 38.7 mmoles) en THF (130 ml) se le añade fluoruro de tetrabutilamonio hidratado (12.5 g, 38.7 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a T.A. durante 1 h, se diluye con éter de dietilo y se lava con HCl ÍN y agua. Por evaporación del disolvente a presión reducida se obtienen 7.07 g (32.2 mmoles, 83%) de (5-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo. EM: 220.1 (M+H)+. dj {5- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol- 3-ilmetoxi] -indol-i-il} -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el (5-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo con [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3- il] -metanol en presencia de N,N,N' ,N' -tetrametil-azodicarboxamida y tributilfosfina, obteniéndose el {5- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] - indol-1-il} -acetato de etilo en forma de aceite incoloro. EM: 474.0 (M+H)+. e] ácido {5- [2-metil-5- (4--trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el {5- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido {5- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acético en forma de espuma amarilla. EM: 446.0 (M+H)+. Ejemplo 13 a] 2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-carboxilato de etilo Se añade hidruro sódico (dispersión al 55% en aceite mineral, 203 mg, 5 mmoles) a una solución enfriada con hielo de 5- (4-trifluormetil-fenil) -lH-pirazol-3-carboxilato de etilo (1 g, 4 mmoles; solicitud inteARNcional PCT (2003), WO 2004000785 A2) en DMF (60 ml) en atmósfera de argón. Se agita la solución a 0°C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 40 min. Se añade el triflato de trifluoretilo (1.07 g, . mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se enfría la solución a 0°C y se le añaden una mezcla 1/2 de HCl 1 N/agua-hielo y diclorometano. Se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano, se reúnen los -extractos, se lavan con una mezcla 1/1 de salmuera/agua-hielo y se secan con sulfato sódico. Por evaporación del disolvente a presión reducida se obtienen cristales amarillos que se purifican por cromatografía de columna (gel de sílice, n- heptano/AcOEt) , obteniéndose 833 mg (2.27 mmoles, 65%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros. b] [2- (2,2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetil-fenil) - 2H-pirazol-3-il] -metanol De modo similar, al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] se reduce el 2- (2, 2 , 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-carboxilato de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el [2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol en forma de cristales incoloros. EM: 324.0 (M)+. c] {6- [2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetil- fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo (ejemplo 2 e] ) con [2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4- trifluormetil-fenil) -2-H-pirazol-3-il] -metanol en presencia de N,N,N' ,N' -tetrametil-azodicarboxa ida y tributilfosfina, obteniéndose el {6- [2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo en forma de aceite incoloro. EM: 526.0 (M+H)+. d] ácido (6- [2- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el {6- [2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetil- fenil) -2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido (6- [2- (2,2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético en forma de cristales de color blanco mate . EM: 498.3 (M+H)+. Ejemplo 14 a] ácido 6-benciloxi-4-metil-lH-indol-2-carboxílico Se añade una solución 2 M de hidróxido potásico en etanol (0.48 ml, 0.97 mmoles) a una solución de 6-benciloxi- 4 -metil -lH-indol-2 -carboxilato de etilo (100 mg, 0.32 mmoles; solicitud. inteARNcional PCT (2001) , WO 2001044186 Al) en etanol (1 ml) . Se calienta la mezcla a reflujo durante 1.5 h, se acidifica con HCl 1 N y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Por evaporación del disolvente a presión reducida se obtienen 90 rag (0.32 mmoles, 99%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales amarillos . b] 6 -benciloxi -4 -metil -ÍH- indol Se calienta a 230°C (temperatura del baño) durante 1.5 h una suspensión de ácido 6 -benciloxi -4 -metil-lH-indol-2-carboxílico (28 mg , 0.95 mmoles) y cromito de cobre (19 mg, 0.06 mmoles) en quinolina (1.4 ml) . Se vierte la mezcla sobre una mezcla l/l de HCl 2 N/agua-hielo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera y se secan con sulfato sódico. Por evaporación del disolvente a presión reducida se obtiene un aceite negro que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, n-heptano/AcOEt) , obteniéndose 90 mg (0.32 mmoles, 34%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón. EM: 252.4 (M+H)+. c] (6-benciloxi-4-metil-indol-l-il) -acetato de tert- butilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 c] se hace reaccionar el 6-benciloxi-4 -metil-ÍH-indol con bromo-acetato de tert-butilo en presencia de carbonato de cesio en DMF, obteniéndose el (6-benciloxi-4-metil-indol-l- il) -acetato de tert-butilo en forma de aceite amarillo. EM: 352.1 (M+H)+. dj (6-hidroxi-4-metil-indol-l-il) -acetato de tert-butilo Se hidrogena a temperatura ambiente durante 3 h una solución de (6-benciloxi-4-metil-indol-l-il) -acetato de tert-butilo (140 mg, 0.4 mmoles) en etanol (14 ml) empleando como catalizador paladio al 10% sobre carbón (14 mg) . Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente a presión reducida, obteniéndose 100 mg (0.38 mmoles, 96%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación. EM: 279.3 (M+NH4) + . e] {4-metil-6- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el (6-hidroxi-4-metil-indol-l-il) -acetato de tert-butilo con el [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol en presencia de N, N, N ' , N ' - tetrametil -azodicarboxamida y tributilfosfina, obteniéndose el {4-metil-6- [2-metil-5- (4-trif luormetoxi-f enil) -2H-pirazol- 3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de tert-butilo en forma de líquido incoloro. EM: 516.5 (M+H) + . f] ácido {4-metil-6- [2-metil-5- (4-trif luorraetoxi- fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f ] se trata el {4-metil-6- [2-metil-5- (4-trif luormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de tert-butilo con LiOH, obteniéndose el ácido {4-metil-6- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético en forma de sólido incoloro. EM: 460.4 (M+H)+. Ejemplo 15 a] 2- (2, 2, 2-trif luor-etil) -5- (4-trif luorraetoxi-f enil) -2H-pirazol-3-carboxilato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 13 a] se hace reaccionar el 5- (4-trif luormetoxi-f enil) -lH-pirazol- 3 -carboxilato de etilo (ejemplo 11 b] ) con triflato de trif luoretilo , obteniéndose el 2- (2 , 2 , 2 -trif luor-etil) -5- (4 -trif luormetoxi-f enil) -2H-pirazol-3 -carboxilato de etilo en forma de sólido incoloro. EM: 382.1 (M)+. b] [2- (2,2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi- fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] se reduce el 2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4- trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3 -carboxilato de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el [2- (2,2,2- trífluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol en forma de sólido incoloro. EM: 341.0 (M+H)+. c] {6- [2-.(2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi- fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito eñ el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo (ejemplo 2 e] ) con [2- (2, 2 , 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol en presencia de N,N,N' ,N' -tetrametil-azodicarboxamida y tributilfosfina, obteniéndose el {6- [2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo en forma de aceite amarillo. EM: 542.2 (M+H)+. d] ácido (6- [2- (2 , 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilraetoxi] -indol-1-il} -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el {6- [2- (2, 2 , 2-trifluor-etil) -5- (4- trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} - acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido {6- [2- (2,2, 2-trifluor- etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol- 3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético en forma de aceite marrón. EM: 514.2 (M+H)+. Ejemplo 16 a] [l-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -lH-pirazol-3- il] -metanol ~ De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] se reduce el l-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (ejemplo 11 c] ) con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el [l-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -lH-pirazol-3-il] -metanol en forma de sólido marrón. EM: 273.0 (M+H)+. b] (6- [l-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -IH-pirazol-3-ilraetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo (ejemplo 2 e] ) con [l-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -lH-pirazol-3-il] -metanol en presencia de N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida y tributilfosfina, obteniéndose el {6- [l-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -lH-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo en forma de sólido incoloro.

EM: 474.4 (M+H)+. c] ácido {6- [l-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -1H- pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el {6- [l-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -1H- pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido {6- [l-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) - lH-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acético en forma de sólido incoloro. EM: 446.0 (M+H)+. Ejemplo 17 a] ' (Z) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -2-hidroxi-4-oxo-but-2-enoato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 11 a] se hace reaccionar la 1- (3 , 4-dicloro-fenil) -etanona con oxalato de dietilo en presencia de sodio metálico, obteniéndose el (Z) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -2-hidroxi-4-oxo-but-2-enoato de etilo en forma de sólido de color blanco mate. EM: 289.0 (M+H)+. b] 5- (3 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato de etilo y 5- (3,4-dicloro-fenil) -1-metil-lH-pirazol-3 -carboxilato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 4 b] se hace reaccionar el (Z) -4- (3 ,4-dicloro-fenil) -2- hidroxi-4-oxo-but-2-enoato de etilo con la metilhidrazina en etanol en condiciones de reflujo, obteniéndose el 5- (3,4- dicloro-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato de etilo en forma de cristales incoloros y el 5- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- metil-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo en forma de cristales incoloros . 5- (3 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato de etilo: EM: 299.1 (M+H)+. c] [5- (3,4-dicloro-fenil) -2-raetil-2H-pirazol-3-il] -metanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] se reduce el 5- (3, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el [5- (3, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-il] -metanol en forma de sólido blanco . EM: 256.0 (M)+. d] {6- [5- (3,4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-1-il) -acetato de etilo (ejemplo 2 e] ) con el [5- (3 , 4-dicloro-fenil) -2-metil 2H-pirazol-3-il] -metanol en presencia de N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida y tributilfosfina, obteniéndose el {6- [5- (3 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo en forma de aceite incoloro.

EM: 458.2 (M+H)+. e] (6- [5- (3, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3- ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el {6- [5- (3, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H- pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el {6- [5- (3, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-pirazol- 3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo en forma de cristales marrones . EM: 430.4 (M+H)+. Ejemplo 18 a] (Z) -4- ('4-fluor-3-trifluormetil-fenil) -2-hidroxi-4-oxo-but-2-enoato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 11 a] se hace reaccionar la 1- (4-fluor-3-trifluormetil-fenil) -etanona con oxalato de dietilo en presencia de sodio metálico, obteniéndose el (Z) -4- (4-fluor-3-trifluormetil-fenil) -2-hidroxi-4-oxo-but-2-enoato de etilo en forma de sólido incoloro. EM: 307.1 (M+H)+. b] 5- (4-fluor-3-trifluorraetil-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxilato de etilo y 5- (4-fluor-3 -trifluormetil-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 4 b] se hace reaccionar el (Z) -4- (4-fluor-3-trifluormetil- fenil) -2-hidroxi-4-oxo-but-2-enoato de etilo con la metilhidrazina en etanol en condiciones de reflujo, obteniéndose el 5- (4-fluor-3-trifluormetil-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3- carboxilato de etilo en forma de cristales incoloros y el 5- (4-fluor-3-trifluormetil-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3- carboxilato de etilo en forma de cristales incoloros . 5- (4-fluor-3-trifluormetil-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3- carboxilato de etilo: EM: 317,0 (M+H)+. c] [5- (4-fluor-3-trifluormetil-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-il] -metanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] se reduce el 5- (4-fluor-t3-trifluormetil-fenil) -2-metil- 2H-pirazol-3 --carboxilato de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose [5- (4-fluor-3-trifluormetil-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-il] -metanol en forma de sólido blanco. EM: 275.3 (M+H)+. d] {6- [5- (4-fluor-3-,trifluormetil-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-1-il) -acetato de etilo (ejemplo 2 e] ) con [5- (4-fluor-3-trifluormetil-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-il] -metanol en presencia de N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida y tributilfosfina, obteniéndose el {6- [5- (4-fluor-3-trifluormetil-fenil) -2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo en forma de sólido blanco. EM: 476.0 (M+H)+. e] ácido (6- [5- (4-fluor-3-trifluormetil-fenil) -2- métil-2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el {6- [5- (4-fluor-3-trifluormetil-fenil) -2- metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido {6- [5- (4-fluor-3-trifluormetil- f nil) -2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético en forma de sólido marrón. EM: 448.1 (M+H)+. Ejemplo 19 a] 5-clorometil-l-metil-3- (4-trifluormetoxi-fenil) -1H-- pirazol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 b] se hace reaccionar el [2-metil-5- (4-trifluormetoxi- fenil) -2H-pirazol-3 -il] -metanol (ejemplo 11 d] ) con cloruro de tionilo en cloroformo, obteniéndose el 5-clorometil-1- metil-3- (4-trifluormetoxi-fenil) -lH-pirazol en forma de aceite incoloro. EM: 291.0 (M+H)+. b] [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3- il] -acetonitrilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 9 b] se hace reaccionar el 5-clorometil-l-metil-3- (4- trif luorme toxi -fenil) -IH-pirazol con cianuro de tetrabutilamonio en acetonitrilo, obteniéndose el [2-metil-5- (4- trif luorme toxi- fenil) -2H-pirazol-3-il] -acetonitrilo en forma de sólido amarillo. EM: 300.4 (M+NH4) + . c] ácido [2-raetil-5- (4-trif luormetoxi-f enil) -2H-pirazol-3-il] -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 9 c] se trata a 85°C el [2 -metil- 5 - (4 -trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3 - il] -acetonitrilo con hidróxido sódico en una mezcla l/l de agua/etanol, -obteniéndose el ácido [2 -metil -5 - (4 -trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3 - il] -acético en forma de sólido de color blanco mate. EM: 301.0 (M+H)+. d] 2- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -etanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 9 c] se reduce el ácido [2 -metil-5 - (4-trifluormetoxi-fenil ) - 2H-pirazol -3 -il] -acético con una solución 1 M de BH3*THF en tetrahidrofurano, obteniéndose el 2 - [2 -metil- 5 - ( 4 - trif luormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3 - il] -etanol en forma de cristales incoloros . EM: 287.0 (M+H)+. e] (6- {2- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H- pirazol-3-il] -etoxi} -indol-1-il) -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-íl) -acetato de etilo (ejemplo 2 e] ) con el 2- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi- fenil) -2H-pirazol-3-il] -etanol en presencia de azodicarboxilato de di-tert-butilo y trifenilfosfina, .obteniéndose el (6- {2- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -etoxi}-indol-l-il) -acetato de etilo en forma "de cristales incoloros . EM: 488.1 (M+H)+. f] ácido (6- {2- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -etoxi} -indol-1-il) -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el (6- {2- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -etoxi} -indol-1-il) -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido (6- {2- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -etoxi} -indol-1-il) -acético en forma de cristales incoloros . EM: 460.4 (M+H)+. Ejemplo 20 a] 5-yodometil-l-metil-3- (4-trifluormetoxi-fenil) -1H-pirazol Se calienta en condiciones de reflujo durante 30 min una suspensión de 5-clorometil-l-metil-3- (4-trifluormetoxi- fenil) -IH-pirazol (3.2 g, 11 mmoles; ejemplo 19 a] ) e yoduro sódico (8.25 g, 55 mmoles) en acetona (56 ml) . Se añade éter de metilo y tert-butilo, se separa el sólido por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida hasta sequedad. Se disuelve el residuo en éter de metilo y tert- butilo, se lava con una mezcla 1/1 de agua-hielo/salmuera y se extrae la fase acuosa dos veces con éter de metilo y tert- butilo. Se reúnen los extractos, se lavan con una solución acuosa de tiosulfato sódico y salmuera y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación. b] 3- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -propionato de etilo Se enfría a ~78°C una solución de diisopropilamida de litio (16.5 ml de una solución 2M en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno, 33 inmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) . En 30 min se le añade una solución de acetato de etilo (3.77 ml, 38 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) . Se agita la solución durante 45 min a -78°C, en 20 min se le añade DMPU (6,63 ml, 55 mmoles) y se mantiene la mezcla a -78 °C durante 30 min más. En 20 min se le añade una solución de 5-yodometil-l-metil-3- (4-trifluormetoxi-fenil) -lH-pirazol (4.2 g, 11 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) . Se agita la solución durante 40 min a -78°C, se retira el baño de enfriamiento y se prosigue la agitación durante 1 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa de NH4Cl/agua-hielo y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan tres veces con agua- hielo/salmuera y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite anaranjado que se purifica por cromatografía de; columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) , obteniéndose 1.5 g (4.4 mmoles, 40 %)_del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: 343.1 (M+H)+. c] 3- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -propan-l-ol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] se reduce el 3- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -propionato de etilo con hidruro de litio y aluminio en éter de dietilo, obteniéndose el 3- [2~metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -propan-1-ol en forma de aceite amarillo. EM: 300.2 (M)+. d] (6- (3- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -propoxi} -indol-1-il) -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-1-il) -acetato de etilo (ejemplo 2 e] ) con el 3- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi- fenil) -2H-pirazol-3-il] -propan-1-ol en presencia de N,N,N' ,N' -tetrametil-azodicarboxamida y tributilfosfina, obteniéndose el (6- {3- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H- pirazol-3-il] -propoxi} -indol-1-il) -acetato de etilo en forma de aceite incoloro. EM: 502.5 (M+H)+. e] ácido (6- {3- [2~metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -propoxi} -indol-1-il) -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el (6- {3- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -propoxi} -indol-1-il) -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el (6- {3- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -propoxi} -indol-1-il) -acetato de etilo en forma de espuma amarilla. EM: 472.1 (M-H)". Ejemplo 21 a] 5-clorometil-l- (2,2, 2-trifluor-etil) -3- (4-trifluormetoxi-fenil) -lH-pirazol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 b] se hace reaccionar el [2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol (ejemplo 15 b] ) con cloruro de tionilo en cloroformo, obteniéndose el 5-clorometil-1- (2,2, 2-trifluor-etil) -3- (4-trifluormetoxi-fenil) -IH-pirazol en forma de aceite incoloro. EM: 359.0 (M+H)+. b] [2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi- fenil) -2H-pirazol-3-il] -acetonitrilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 9 b] se hace reaccionar el 5-clorometil-l- (2, 2, 2- trifluoretil) -3- (4-trifluormetoxi-fenil) -lH-pirazol con cianuro de tetrabutilamonio en acetonitrilo, obteniéndose el [2- (2,2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -acetonitrilo en forma de aceite amarillo. EM: 350.3 (M+NH4) + . c] ácido [2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 9 c] se trata a 85°C el [2- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -acetonitrilo con una mezcla 1/1 de hidróxido sódico en agua/etanol, obteniéndose el ácido [2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -acético en forma de cristales marrones. EM: 369.1 (M+H)+. d] 2- [2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -etanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 9 c] se reduce el ácido [2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -acético con una solución 1 M de BH3*THF en tetrahídrofurano, obteniéndose el 2- [2- (2,2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H- pirazol-3-il] -etanol en forma de aceite incoloro. EM: 355.3 (M+H)+. e] (6-{2- [2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi- fenil) -2H-pirazol-3-il] -etoxi} -indol-1-il) -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo (ejemplo 2 e] ) con el 2- [2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4- trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-íl] -etanol en presencia de azodicarboxilato de di-tert-butilo y trifenilfosfina, obteniéndose el (6- {2- [2- (2 , 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -etoxi} -indol-1-il) -acetato de etilo en forma de aceite incoloro. EM: 556.3 (M+H)+. f] ácido (6- (2- [2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -etoxi} -indol-1-il) -acético De modo similar al procedimiento descrito en el' ejemplo 1 f] se trata el ( 6 - { 2 - [2 - (2 , 2 , 2 - trifluor-etil) -5- (4- trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3 -il] -etoxi }- indol-1-il) -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido ( 6- { 2 - [2 - ( 2 , 2 , 2 - trif luor-etil) -5- (4 -trifluormetoxi-fenil ) - 2H-pirazol-3 - il] -etoxi}-indol-1-il) -acético en forma de sólido de color blanco mate . EM: 528.0 (M+H)+.

Ejemplo 22 a] [rae] -2-{6- [2- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -5- (4- trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} - propionato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el [rae] -2- (6-hidroxi-indol-l-il) - propionato de etilo (J. E. D. Barton, D. Cartwright, C. J. Mathews, solicitud de patente brit. GB (1992), GB 2253848 Al) con el [2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) - 2H-pirazol-3-il] -metanol (ejemplo 15 b] ) en presencia de N,N,N' ,N' -tetrametil-azodicarboxamida y tributilfosfina, obteniéndose el [rae] -2- {6- [2-"(2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3 -ilmetoxi]. -indol-1-il} -propionato de etilo en forma de aceite incoloro. EM: 556.5 (M+H)+. b] ácido [rae] -2- {6- [2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -propiónico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el [rae] -2- {6- [2- (2 , 2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -propionato de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido [rae] -2-{6- [2- (2,2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -propiónico en forma de espuma incolora.

EM: 528.3 (M+H)+. Ejemplo 23 a] 2-difluormetil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H- pirazol-3-carboxilato de etilo y 1-difluormetil-5- (4- trifluormetoxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxilato de etilo Se carga el clorodifluormetano (28.6 g, 331 mmoles) a una suspensión de 5- (4-trifluormetoxi-fenil) -lH-pirazol-3- carboxilato de etilo (2 g, 7 mmoles; ejemplo 11 b] ) y carbonato potásico anhidro (2.76 g,~ 20 mmoles) en N,N-dimetilformamida "seca (120 ml) a 90°C. durante 2 h. Se enfría la mezcla, "se" vierte sobre agua-hielo (400 ml) y se extrae cuatro veces con diclorométano. Se reúnen los extractos, se lavan dos veces con agua-hielo/salmuera y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un sólido amarillo que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/ cOEt) , de este modo se obtienen 281 mg (0.8 mmoles, 12%) del 2-difluormetil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco y 1.29 g (3.7 mmoles, 55%) del 1-difluormetil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco. 2-difluormetil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-carboxilato de etilo: EM: 351.3 (M+H)+. 1-difluormetil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxilato de etilo: EM: 351.3 (M+H)+. b] [2-difluormetil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H- pirazol-3-il] -metanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] se reduce el 2-difluormetil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) - 2H-pirazol-3-carboxilato de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el [2-difluormetil-5- (4- trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol en forma de sólido blanco. EM: 309.4 (M+H)+.. c] {6- [2-difluormetil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato dei etilo (ejemplo 2 e] ) con [2-difluormetil-5- ( -trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metanol en presencia de N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida y tributilfosfina, obteniéndose el {6- [2-difluormetil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo en forma de sólido blanco . EM: 510.6 (M+H)+. d] ácido (6- [2-difluormetil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el {6- [2-difluormetil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido {6- [2-difluormetil-5- (4- trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} - acético en forma de cristales incoloros . EM: 482.5 (M+H)+. Ejemplo 24 a] [rae] -2-{ß- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H- pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -propionato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el [rae] -2- (6-hidroxi-indol-l-il) -propionato de etilo (J. E. D. Barton, D. Cartwright, C. J. Mathews, solicitud de patente brit. GB (1992)", GB 2253848 Al) con el [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3~il] -metanol (ejemplo 11 d] ) en presencia de N,N,N' ,N' -tetrametil-azodicarboxamida y tributilfosfina, obteniéndose el [rae] -2- {6- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -propionato de etilo en forma de aceite incoloro. EM: 488.5 (M+H)+. b] ácido [rae] -2- {6- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -propiónico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el [rae] -2- {6- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il} -propionato de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido [rae] -2- {6- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3 -ilmetoxi] -indol-1-il}- propiónico en forma de cristales de color blanco mate . EM: 460.4 (M+H)+. Ejemplo 25 a] 5-yodometil-l-metil-3- (4-trifluormetil-fenil) -1H- pirazol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 20 a] se trata el 5-clorometil-l-metil-3- (4-trifluormetil- fenil) -lH-pirazol (ejemplo 9 a] ) con yoduro sódico eh acetona, obteniéndose el 5-yodometil-l-metil-3- (4- trifluormetil-fenil) -IH-pirazol en forma de sólido amarillo que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación. b] 3- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3- il] -propionato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 20 b] se hace reaccionar el 5-yodometil-l-metil-3- (4-trifluormetil-fenil) -lH-pirazol con acetato de etilo en presencia de diisopropilamida de litio y DMPU, obteniéndose el 3- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -propionato de etilo en forma de sólido amarillo. EM: 327.3 (M+H)+. c] 3- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -propan-1-ol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] se reduce el 3- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -propionato de etilo con hidruro de litio y aluminio en éter de, dietilo, obteniéndose el 3- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -propan-1-ol en forma de aceite amarillo. EM: 285.1 (M+H)+. d] (6- (3- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -propoxi} -indol-1-il) -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo (ejemplo 2 e] ) con el 3- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) ~2H-pirazol-3-il] -propan-1-ol en presencia de N,N,N' ,N' -tetrametil-azodicarboxamida y tributilfosfina, obteniéndose el (6- {3- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -propoxi} -indol-1-il) -acetato de etilo en forma de aceite incoloro. EM: 486.5 (M+H)+. e] ácido (6- {3- [2-raetil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -propoxi} -indol-1-il) -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se trata el (6- {3- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -propoxi} -indol-1-il) -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido (6- (3- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -propoxi} -indol-1-il) -acético en forma de cristales incoloros. EM: 458.5 (M+H)+.

Ejemplo A Pueden fabricarse tabletas recubiertas por una película, que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional : Ingredientes por tableta núcleo: compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg celulosa microcristalina " 23.5 mg 43.5 mg lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg polivinilpirrolidona K30 12.5 mg 15.0 mg almidón-glicblato sódico 12.5 mg 17.0-mg estearato magnésico 1.5 mg 4.5 mg (peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg cubierta de tipo película: hidroxipropilmetilcelulosa 3.5 mg 7.0 mg polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg talco 1.3 mg 2.6 mg óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg dióxido de titanio 0.8 mg 1. mg se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con la celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se aplica sobre los núcleos una capa de laca compuesta por una solución/suspensión acuosa de los ingredientes recién mencionados para la película. Ejemplo B Se pueden fabricar cápsulas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional: Ingredientes por cápsula compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg lactosa 150.0 mg almidón de maíz 20.0 mg talco 5.0 mg Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en las cápsulas del tamaño 2. Ejemplo C ; -~ Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente: Compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg Gelatina 150.0 mg fenol 4.7 mg carbonato sódico hasta un pH final de 7 agua para soluciones inyectables hasta 1.0 ml Ejemplo D Pueden fabricarse cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional : Contenido de la cápsula compuesto de la fórmula (I) 5.0 mg cera amarilla 8.0 mg aceite de soj a hidrogenado 8.0 mg aceites vegetales parcialm. hidrogenados 34.0 mg aceite de soja 110.0 mg peso del contenido de la cápsula 165.0 mg cápsula de gelatina gelatina 75.0 mg -glicerina 85% 32.0 mg Karion 83 ~ 8.0 mg (materia seca) dióxido de titanio 0.4 mg óxido de hierro amarillo 1.1 mg Se disuelve el principio activo en una mezcla fundida calienta de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda que llevan el contenido en su interior se tratan' con arreglo a los procedimientos habituales. Ejemplo E Pueden fabricarse bolsitas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional: compuesto de la fórmula (I) 50.0 mg lactosa, polvo fino 1015.0 mg celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg carboximetilcelulosa sádica 1 .0 mg polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg estearato magnésico 10.0 mg aditivos de tipo aroma 1.0 mg Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos de tipo aroma y se envasa en bolsitas. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. -Compuestos de la fórmula caracterizados porque R1 es hidrógeno o alquilo C?_ ; R2 y R3, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo C?_7 o alcoxi C?_7; R4 y R5, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo C?_7, cicloalquilo C3_7, halógeno, (alcoxi C?_7) -alquilo C?-7, alquenilo C_7, alquinilo C-7, fluoralquilo C?-7, ciano-alquilo C?_7 o ciano; R6, R7, R8 y R9, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo C?_7, cicloalquilo C3_7, halógeno, (alcoxi Ci—7) -alquilo C?_7, alquenilo C2- , alquinilo C2_7, fluoralquilo C?_7, , cianoalquilo C?-7 o ciano; y uno de R6, R7 y R8 es en la que R10 es hidrógeno, alguilo C_7, cicloalquilo C3_7, o fluoralquilo L-7; R11 es hidrógeno, alguilo C?_7, o (alcoxi C?_7) -alquilo C?_ 7; uno de R12 o R13 es hidrógeno, alquilo C?_7r cicloalquilo C_7, (alcoxi C2_7) -alquilo C?_7, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7 o fluoralquilo C?~7; y el otro es un par solitario; R14 es hidrógeno, alquilo C_7, cicloalquilo C3_7, halógeno, (alcoxi C?_7) -alquilo C1-7 , alquenilo C2-7alquinilo C2-7 o fluoralquilo C1-7; R15 es arilo o heteroarilo; y n es 1 , 2 ó 3 ; y todos los enantiómeros y sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos .
2. 2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque R1 a R5, de R10 a R15 y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1; R6, R7 y R9, con independencia entre si, son hidrógeno, alquilo C?_7, cicloalquilo C3_ , halógeno, (alcoxi C?_7) -alquilo C?-7, alquenilo C_7, alquinilo C2-7, fluoralquilo C?_7, cianoalquilo C?-7 o ciano; y todos los enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres de los mismos.
3. 3.- Compuestos de la fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque R6, R7 y R9 son hidrógeno .
4. 4. - Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque R1 a R5, R10 a R15 y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1; R6, R7 y R9, con independencia entre si, son hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3_7, halógeno, (alcoxi C?_7) alquilo C?_7, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, fluoralquilo C?_, ciano-alquilo C?~7 o ciano; y todos los enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres de los mismos.
5. 5.- Compuestos de la fórmula I-B de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque R6, R8 y R9 son hidrógeno .
6. 6.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque R1 a R5, R10 a R15 y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1; R6, R7 y R9, con independencia entre si, son hidrógeno, alguilo C?~7, cicloalquilo C3-7, halógeno, (alcoxi C?_7) -alquilo C?_7, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, fluoralquilo C1-7, cianoalquilo C1-7 o ciano; y todos los enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres de los mismos.
7. 7.- Compuestos de la fórmula I-C de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque R7, R8 y R9 son hidrógeno.
8. 8. - Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, caracterizados porque R1 es hidrógeno .
9. 9. - Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizados porque R2 y R3, con independencia entre si, son hidrógeno o metilo.
10. 10.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizados porque por lo menos uno de R2 y R3 es metilo.
11. 11.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, caracterizados porque R4 es hidrógeno.
12. 12. - Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, caracterizados porque R5 es hidrógeno, alguilo C1-7 ó halógeno.
13. 13.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualguiera de las reivindicaciones de 1 a 12, caracterizados porque n es 1 ó 2.
14. 14.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, caracterizados porque n es 3.
15. 15.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, caracterizados porque uno de R6, R7 v R8 es y de R10 a R12, R14, R15 y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
16. 16.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque R12 es alquilo C?_7 o fluoralquilo C?_7.
17. 17. - Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, caracterizados porque R15 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre alguilo C?_7, alcoxi C?_ 7, halógeno, fluoralquilo C?_7, fluoralcoxi C?_7 y ciano.
18. 18.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, caracterizados porque R15 es fenilo sustituido por halógeno, fluoralquilo C?_7 o fluoralcoxi C?_7.
19. 19. -Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son elegidos entre el grupo formado por : ácido {6- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3ilmetoxi] -indol-l-il}~acético, ácido (5- {2- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H- pirazol-3- il] -etoxi} -indol-1-il) -acético, ácido {6- [2, 4-dimetil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H- pirazol-3ilmetoxi] -indol-1-il}-acético, ácido {6- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol- 3ilmetoxi] -indol-l-il}-acético, ácido {6- [2- (2,2, 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetil- fenil) 2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-1-il}-acético, ácido (6-{2- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3- il] -etoxi}-indol-l-il) -acético, ácido ( 6- {3- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3il] -propoxi}-indol-l-il) -acético, ácido {6- [2-difluormetil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-l-il}-acético, y ácido (6- {3- [2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H-pirazol-3il] -propoxi}-indol-l-il) -acético .
20. 20. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son elegidos entre el grupo formado por: ácido {6- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3ilmetoxi] -indol-l-il}-acético, ácido {6- [2- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -5- (4-trifluormetil-fenil) 2H-pirazol-3-ilmetoxi] -indol-l-il}-acético, ácido (6- {3- [2-metil-5- (4-trifluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3il] -propoxi}~indol-l-il) -acético, y ácido (6-{3-[2-metil-5- (4-trifluormetil-fenil) -2H- pirazol-3- il] -propoxi}-indol-l-il) -acético .
21. 21. Un proceso para la obtención de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20, caracterizado porque consiste en: a) la reacción de un compuesto de la fórmula en la que R1 es alquilo C?_7, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R6, R7, R8 y R9 se eligen entre hidrógeno, alguilo C?_7, cicloalquilo C3_7/ halógeno, (alcoxi C_7) -alquilo C?_7, alquenilo C2-7/ alquinilo C2-7, fluoralquilo C?-7, ciano-alquilo C?-7 y ciano con la condición de que uno de R6, R7 o R8 sea -OH, ., con un compuesto de la fórmula en la que X, Y, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R16 es -OH, -Cl, -Br, -I u otro grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula en la que R1 es alquilo C?_7 y de R2 a R9 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y opcionalmente la hidrólisis del grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en la ue R1 es hidrógeno; o, como alternativa, b) la reacción de un compuesto de la fórmula en la que de R4 a R9 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula en la que R1 es alquilo C?-7, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R17 es halógeno, triflato u otro grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula en la que R1 es alquilo C-7 y de R2 a R9 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y opcionalmente la hidrólisis del grupo éster para obtener un 5 compuesto de la fórmula I, en la que R1 es hidrógeno .
22. 22.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 caracterizados porque se obtienen con un arreglo de conformidad con la reivindicación 21.
23. 23. - Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 así como un excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
24. 24.-Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 23 caracterizadas porque son para el tratamiento y/o prevención de enfermedades moduladas por agonistas de PPARd y/o PPARa.
25. 25.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 caracterizados porque son para el uso de sustancias terapéuticamente activas.
26. 26.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 caracterizados porque son para el uso de sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o prevención de enfermedades " moduladas por agonistas de PPARd y/o PPARa.
27. 27.- Uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades moduladas por agonistas de PPARd y/o PPARa.
28. 28.- Uso de conformidad con la reivindicación 28 para el tratamiento y/o prevención de la diabetes, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles más altos de lípidos y colesterol, en particular un nivel bajo de colesterol HDL, un nivel alto de colesterol LDL, o niveles altos de triglicéridos, las enfermedades ateroscleróticas, el síndrome metabólico (síndrome X), la obesidad, una presión sanguínea alta, la disfunción endotelial, el estado procoagulante, la dislipidemia, el síndrome de ovario poliquístico, las enfermedades inflamatorias y las enfermedades proliferantes.
29. 29.- Uso de conformidad con la reivindicación 29 para el tratamiento y/o la prevención de niveles bajos de colesterol HDL, niveles altos de colesterol LDL, niveles altos de triglicéridos y el síndrome metabólico (síndrome X) .