ES2313022T3 - Derivados de indolilo sustituidos con un triazol y su uso como moduladores de ppar. - Google Patents
Derivados de indolilo sustituidos con un triazol y su uso como moduladores de ppar. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula: (Ver fórmula) caracterizados porque: R 1 es hidrógeno o alquilo de C1 - 7; R 2 y R 3 independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C1 - 7 o alcoxi de C1 - 7; R 4 y R 5 independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C1 - 7,cicloalquilo de C3 - 7, halógeno, C1 - 7-alcoxi-C1 - 7 -alquilo, alquenilo de C2 - 7, alquinilo de C2 - 7, fluoro-C1 - 7-alquilo, ciano-C1 - 7-alquilo o ciano; R 6 , R 7 , R 8 , y R 9 independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C1 - 7, cicloalquilo de C3 - 7, halógeno, C1 - 7-alcoxi- C1 - 7-alquilo, alquenilo de C2 - 7, alquinilo de C2 - 7, fluoro-C1 - 7-alquilo, ciano-1 - 7-alquilo o ciano; y uno de R 6 , R 7 , y R 8 es (Ver fórmula) en donde X es N e Y es S; o X es S e Y es N; R 10 es hidrógeno, alquilo de C1 - 7, cicloalquilo de C3 - 7 o fluoro-C1 - 7-alquilo; R 11 es hidrógeno, alquilo de C1 - 7 o C1 - 7-alcoxi-C1 - 7alquilo; R 12 es hidrógeno, alquilo de C1 - 7, cicloalquilo de C3 - 7 o fluoro-C1 - 7-alquilo; R 13 es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo de C1-C7, alcoxilo de C1-C7, halógeno, fluoro-C1-C7-alquilo y ciano; n es 1, 2 o 3; y todos los enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres respectivos.
Description
Derivados de indolilo sustituidos con un anillo
de triazol y su uso como moduladores de PPAR.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de indolilo de la fórmula
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y enantiómeros y sales y ésteres de
los mismos farmacéuticamente aceptables, en
donde
R^{1} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-7};
R^{2} y R^{3} independientemente entre sí
son hidrógeno, alquilo de C_{1-7} o alcoxi de
C_{1-7};
R^{4} y R^{5} independientemente entre sí
son hidrógeno, alquilo de C_{1-7},_{
}cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno,
C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7}
-alquilo, alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de
C_{2-7},
fluoro-C_{1-7}-alquilo,
ciano-C_{1-7}-alquilo
o ciano;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9}
independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de
C_{1-7}, _{ }cicloalquilo de
C_{3-7}, halógeno,
C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7}-alquilo,
alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de
C_{2-7},
fluoro-C_{1-7}-alquilo,
ciano-_{1-7}-alquilo
o ciano;
y uno de R^{6}, R^{7}, y R^{8} es
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en
donde
X es N e Y es S; o
X es S e Y es N;
R^{10} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7}
o
fluoro-C_{1-7}-alquilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-7} o
C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7}alquilo;
R^{12} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7}
o
fluoro-C_{1-7}-alquilo;
R^{13} es fenilo no sustituido o fenilo
sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo de
C_{1}-C_{7}, alcoxilo de
C_{1}-C_{7}, halógeno,
fluoro-C_{1}-C_{7}-alquilo
y ciano, y
n es 1, 2 o 3.
Se ha encontrado que los compuestos de la
fórmula I son útiles como moduladores de lípidos y sensibilizadores
de insulina. En particular, los compuestos de la fórmula I son
activadores de PPAR.
Los compuestos que modulan la actividad de PPAR
ya son conocidos inter alia por la solicitud de patente
internacional No. WO 03/074051, publicada el 12 de septiembre del
2003. El compuesto que tiene la fórmula
se describe aquí
específicamente.
La WO 02/30895 describe derivados de ácido
indol-2-caboxílico como agentes
ligantes de PPAR-\gamma y la WO 02/102780
describe derivados de tetraalquidioquinolina como activadores de
PPAR.
Los receptores activados del proliferador de
peroxisoma (PPARs) son elementos de la superfamilia del receptor de
la hormona nuclear. Los PPARs son factores de transcripción
activados por el ligando que regulan la expresión del gen y que
controlan las rutas metabólicas múltiples de control. Tres subtipos
han sido descritos los cuales son PPAR\alpha, PPAR\delta
(también conocido como PPAR\beta) y PPAR\gamma. PPAR\delta es
expresado de la manera adecuada. El PPAR\alpha es expresado
predominantemente en el hígado, el riñón y el corazón. Existen al
menos dos isoformas principales de PPAR\gamma. PPAR\gamma1 está
expresado en la mayoría de los tejidos, y la isoforma más larga
PPAR\gamma2 es expresada casi exclusivamente en el tejido adiposo.
Los PPARs modulan una variedad de respuestas fisiológicas
incluyendo la regulación de la hemostasis y metabolismo de la
glucosa y los lípidos, el equilibrio de la energía, la
diferenciación celular, la inflamación y los eventos
cardiovasculares.
Aproximadamente la mitad de todos los pacientes
con una enfermedad de la arteria coronaria tienen concentraciones
bajas de colesterol de HDL en el plasma. La función ateroprotectora
de HDL fue realzada primero hace casi 25 años y estimuló la
exploración de los factores genéticos y del medio ambiente que
tienen influencia en los niveles de HDL. La función protectora de
HDL viene de su papel en un proceso llamado transporte del
colesterol inverso. HDL tiene un papel de mediación en la
eliminación del colesterol de las células en los tejidos periféricos
incluyendo aquellos en las lesiones ateroescleróticas de la pared
arterial. HDL suministra luego su colesterol a los órganos de
metabolización del esterol y al hígado para la conversión a bilis y
eliminación. Los datos del estudio de Framingham mostraron que los
niveles de HDL-C son predictivos del riesgo de la
enfermedad de la arteria coronaria independientemente de los
niveles de LDL-C. La frecuencia ajustada a la edad
estimada entre los americanos de 20 años de edad y más viejos que
tienen una HDL-C de menos de 35 mg/dl es del 16%
(personas de sexo masculino) y 5.7% (personas del sexo femenino). Un
incremento substancial de HDL-C es logrado
comúnmente por el tratamiento con niacina en varias formulaciones.
Sin embargo, los efectos secundarios substanciales limitan el
potencial terapéutico de este método.
Tanto como 90% de los 14 millones de pacientes
diabéticos del tipo 2 diagnosticados en los EUA tienen sobrepeso o
son obesos, y una proporción elevada de pacientes diabéticos del
tipo 2 tienen concentraciones anormales de lipoproteínas. La
frecuencia del colesterol total >240 mg/dl es de 37% en los
hombres diabéticos y 44% en las mujeres. Las tasas respectivas para
LDL-C >160 mg/dl son de 31% y 44%,
respectivamente, y para HDL-C < 35 mg/dl del 28%
y 11%, respectivamente. La diabetes es una enfermedad en la cual la
capacidad del paciente para controlar los niveles de glucosa en la
sangre disminuye a causa de su alteración parcial en respuesta a
la acción de la insulina. La diabetes del tipo II (T2D) (por sus
siglas en inglés) también es llamada diabetes mellitus no
dependiente de la insulina (NIDDM) (por sus siglas en inglés) y
aflige a 80-90% de todos los pacientes diabéticos
en países en desarrollo. En la T2D, los islotes pancreáticos de
Langerhans continúan produciendo insulina. Sin embargo, los órganos
objetivo para la acción de la insulina, principalmente los músculos
del hígado y el tejido adiposo, exhiben una profunda resistencia a
la estimulación por insulina. El cuerpo continua realizando la
compensación por la producción de niveles elevados no
fisiológicamente de insulina, los cuales se producen por último en
la etapa final de la enfermedad, debido al agotamiento y falla de la
capacidad productora de insulina pancreática. Por consiguiente, T2D
es un síndrome metabólico cardiovascular asociado con
características co-mórbidas múltiples incluyendo la
resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, disfunción
endotelial y ateroesclerosis inflamatoria.
El tratamiento de primera línea para la
dislipidemia y la diabetes generalmente involucra una dieta baja en
grasas y baja en glucosa, ejercicio y pérdida de peso. Sin embargo,
la adaptación puede ser moderada, y cuando la enfermedad progresa,
el tratamiento de las diversas deficiencias metabólicas llega a ser
necesario por ejemplo, con agentes moduladores de los lípidos tales
como estatinas y fibratos para la dislipidemia y fármacos
hipoglucémicos, por ejemplo sulfonilureas o metformina para la
resistencia a la insulina. Una nueva clase promisoria de fármacos
ha sido introducida recientemente, que sensibiliza a los pacientes
a su propia insulina (sensibilizadores de insulina), por lo cual
restablecen los niveles de glucosa y triglicéridos en la sangre a
los valores normales, y en muchos casos, eliminando o reduciendo el
requerimiento de insulina exógena. Pioglitazone (Actos ^{TM}) y
rosiglitazone (Avandia^{TM}) pertenecen a la clase de
tiazolidindionas (TZD) (por sus siglas en inglés) de los agonistas
de PPAR\gamma y fueron los primeros en su clase en ser aprobados
para NIDDM en varios países. Estos compuestos, sin embargo padecen
de efectos secundarios, incluyendo una toxicidad del hígado rara
pero severa (como observa con la troglitazona). Estos también
incrementan el peso corporal en los pacientes. Por los tanto, son
necesarios urgentemente nuevos fármacos más eficaces con una mayor
seguridad y menores efectos secundarios. Los estudios recientes
proporcionan evidencia de que el agonismo de PPAR\gamma podría
conducir a compuestos con un potencial terapéutico mejorado, es
decir, tales compuestos deben mejorar el perfil de los lípidos, con
un efecto superior sobre el HDL-C que es elevado
comparado con los tratamientos comunes y con efectos positivos
adicionales sobre la normalización de los niveles de insulina
(Oliver et al; Proc Nat Acad Sci USA 2001; 98:
5306-11). Las observaciones recientes también
sugieren que existe un efecto mediado por PPAR\alpha
independiente sobre la sensibilización de la insulina además de su
papel bien conocido en la reducción de los triglicéridos
(Guerre-Millo et al; J: Biol Chem 2000; 275:
16638-16642). Por consiguiente los agonistas de
PPAR\delta selectivos o los agonistas de PPAR\delta con
actividad de PPAR\alpha adicionales, pueden mostrar una eficacia
terapéutica superior sin los efectos secundarios tales como la
ganancia de peso observada con los agonistas de PPAR\gamma.
Los nuevos compuestos de la presente invención
exceden los compuestos conocidos en el arte, en cuanto a que los
mismos se unen a y activan selectivamente el PPAR\delta o
coactivan PPAR\delta y PPAR\alpha de manera simultánea y muy
eficiente, y con propiedades farmacocinéticas muy mejoradas. Por lo
tanto, estos compuestos combinan los efectos
anti-dislipidémicos y
anti-glucémicos de la activación de PPAR\delta y
PPAR\alpha sin efecto sobre PPAR\gamma. En consecuencia, el
colesterol de HDL es incrementado, los triglicéridos reducidos (=
perfil del lípidos mejorado) y la glucosa y la insulina en el plasma
son reducidos (= sensibilización a la insulina). Además tales
compuestos también pueden reducir el colesterol de LDL, reducir la
presión sanguínea y contrarrestar la ateroesclerosis inflamatoria.
Además, tales compuestos también pueden ser útiles para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como la artritis
reumatoide, osteoartritis, y psoriasis. Puesto que las facetas
múltiples de la dislipidemia combinada y el síndrome de la
enfermedad de T2D son resueltos por los agonistas selectivos de
PPAR\delta y los co-agonistas de PPAR\delta y
\alpha, los mismos se espera que tengan un potencial terapéutico
mejorado comparado con los compuestos ya conocidos en el arte.
Los compuestos de la presente invención exhiben
además propiedades farmacológicas mejoradas comparados con los
compuestos conocidos.
A menos que se indique de otra manera, las
siguientes definiciones son descritas para ilustrar y definir el
significado y alcance de los diversos término utilizados para
describir la invención aquí.
El término "alquilo" solo o en combinación
con otros grupos se refiere a un radical de hidrocarburos alifáticos
saturados monovalentes de cadena recta o ramificada de uno a veinte
átomos de carbono, preferentemente uno a dieciséis átomos de
carbono, más preferentemente uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" o "alquilo
de C_{1-7}", solo o en combinación con otros
grupos, se refiere a un radical de alquilo monovalente de cadena
recta o ramificada de uno a siete átomos de carbono, preferentemente
uno a cuatro átomos de carbono. Este término es ejemplificado
adicionalmente por radicales tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo y los grupos
ejemplificados específicamente aquí.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo e yodo.
El término "fluoro-alquilo
inferior" o "
fluoro-C_{1-7}-alquilo"
se refiere a grupos de alquilo inferiores los cuales son
substituidos mono o múltiplemente con fluoro. Los ejemplos de los
grupos de fluoro-alquilo inferior son por ejemplo
-CF_{3}, CH_{2}CF_{3}, -CH(CF_{3})_{2} y los
grupos ejemplificados específicamente aquí.
El término "alcoxi" se refiere al grupo
R'-O-, en donde R' es alquilo. El término "alcoxi
inferior" o "alcoxi de C_{1-7}" se
refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo
inferior. Los ejemplos de los grupos de alcoxi inferior son por
ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y
hexiloxi. Son preferidos los grupos de alcoxi inferior
ejemplificados específicamente aquí.
El término "alquenilo inferior" o
"alquenilo de C_{2-7}", solo o en
combinación, significa un residuo de hidrocarburos de cadena recta
o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 7,
preferentemente hasta 6, preferentemente de manera particular hasta
4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquenilo son
etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo,
isopropenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo e
isobutenilo. Un ejemplo preferido es
2-propenilo.
El término "alquinilo inferior" o
"alquinilo de C_{2-7}", solo o en
combinación, significa un residuo de hidrocarburos de cadena recta
o ramificada que comprende un triple enlace y hasta 7,
preferentemente hasta 6, preferentemente de manera particular hasta
4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquinilo son
etinilo, 1-propinilo o
2-propinilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo
de C_{3-7}" denota un grupo carbocíclico
saturado que contiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono, tales como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo.
El término "arilo" se refiere al grupo
fenilo o naftilo, preferentemente al grupo fenilo, el cual puede
estar substituido de manera única o múltiple, particularmente
mono-o di-substituido por halógeno,
hidroxi, CN, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, N(H, alquilo
inferior), N(alquilo inferior)_{2}, carboxi,
aminocarbonilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo y/o
ariloxi. Los substituyentes preferidos son halógeno, CF_{3},
alquilo inferior y/o alcoxi inferior. Son preferidos
específicamente los grupos arilo ejemplificados.
El término "heteroarilo" se refiere a un
anillo de 5 o 6 elementos, aromático, el cual puede comprender 1, 2
ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre tales como
furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1,4-diazinilo,
tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, o pirrolilo. El
término "heteroarilo" se refiere además a grupos aromáticos
bicíclicos que comprenden dos anillos de 5 ó 6 elementos, en los
cuales uno o ambos anillos pueden contener 1, 2 ó 3 átomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre tales como por ejemplo
indol o quinolina, o grupos aromáticos bicíclicos parcialmente
hidrogenados tales como por ejemplo indolinilo. Un grupo heteroarilo
puede tener una configuración de substitución como se describió al
inicio con relación al término "arilo". Los grupos
heteroarilos preferidos son por ejemplo, tienilo y furilo los cuales
pueden ser substituidos opcionalmente como se describió
anteriormente, preferentemente con halógeno, CF_{3}, alquilo
inferior y/o alcoxi inferior.
El término "grupo protector" se refiere a
grupos tales como por ejemplo acilo, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, sililo o derivados de imina, los cuales son
utilizados para bloquear temporalmente la reactividad de los grupos
funcionales. Los grupos protectores bien conocidos son por ejemplo
t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
fluorenilmetiloxicarbonilo, o difenilmetileno los cuales pueden ser
utilizados para la protección de grupos amino, o ésteres de alquilo
inferior, de \beta-trimetilsililetilo y de
\beta-tricloroetilo, los cuales pueden ser
utilizados para la protección de grupos carboxi.
El término "isómeros" son compuestos que
tienen fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la
naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o en la
reordenación de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren
en la reordenación de sus átomos en el espacio son llamados
"estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes al
espejo entre sí son llamados "diastereoisómeros", y los
estereoisómeros que no son imágenes al espejo que se pueden
superponer son llamados "enantiómeros" o algunas veces isómeros
ópticos. Un átomo de carbono unido a 4 substituyentes no idénticos
es llamado un "centro quiral".
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula (I)
con bases farmacéuticamente aceptables tales como sales alcalinas,
por ejemplo sales de Na y K, sales de metales alcalinotérreos, por
ejemplo sales de Ca y Mg y amonio o sales de aminio substituido,
tales como por ejemplo sales de trimetilamonio. El término "sales
farmacéuticamente aceptables" también se refiere a tales
sales.
Los compuestos de la fórmula (I) también pueden
ser solvatados, por ejemplo hidratados. La solvatación puede ser
efectuada en el transcurso del proceso de fabricación o puede
llevarse a cabo por ejemplo como una consecuencia de las
propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la
fórmula (I) (hidratación). El término sales farmacéuticamente
aceptables también incluye solvatos farmacéuticamente
aceptables.
El término "esteres farmacéuticamente
aceptables" abarca los derivados de los compuestos de la formula
(I) en los cuales un grupo carboxi ha sido convertido a un éster.
Alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, mono- o dialquilo
inferior-amino-alquilo inferior,
morfolino-alquilo inferior,
pirrolidino-alquilo inferior,
piperidino-alquilo inferior,
piperazino-alquilo inferior, alquilo
inferior-piperazino-alquilo inferior
y ésteres de aralquilo, son ejemplos de ésteres adecuados. Los
ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo son ésteres
preferidos. Los ésteres de metilo y etilo son preferidos
especialmente. El término "ésteres farmacéuticamente
aceptables" abarca además los compuestos de la fórmula (I) en
los cuales los grupos hidroxi han sido convertidos a los esteres
correspondientes con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como,
ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico,
ácido fosfórico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico,
ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y semejantes, los cuales no son
tóxicos para los organismos
vivientes.
vivientes.
De manera detallada, la presente invención se
refiere a los compuestos de la fórmula (I)
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en
donde
R^{1} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-7};
R^{2} y R^{3} independientemente entre sí
son hidrógeno, alquilo de C_{1-7} o alcoxi de
C_{1-7};
R^{4} y R^{5} independientemente entre sí
son hidrógeno, alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de
C_{3-7}, halógeno,
C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7}
-alquilo, alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de
C_{2-7},
fluoro-C_{1-7}-alquilo,
ciano-C_{1-7}-alquilo
o ciano;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9}
independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de
C_{1-7}, _{ }cicloalquilo de
C_{3-7}, halógeno,
C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7}-alquilo,
alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de
C_{2-7},
fluoro-C_{1-7}-alquilo,
ciano-_{1-7}-alquilo
o ciano;
y uno de R^{6}, R^{7}, y R^{8} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X es N e Y es S; o
X es S e Y es N;
R^{10} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7}
o
fluoro-C_{1-7}-alquilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-7} o
C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7}alquilo;
R^{12} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7}
o
fluoro-C_{1-7}-alquilo;
R^{13} es fenilo no sustituido o fenilo
sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo de
C_{1}-C_{7}, alcoxilo de
C_{1}-C_{7}, halógeno,
fluoro-C_{1}-C_{7}-alquilo,
ciano;
n es 1, 2 ó 3; y
todos los enantiómeros y sales y/o ésteres de
los mismos farmacéuticamente aceptables,
siempre que el ácido
{5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
sea excluido.
Los compuestos preferidos de la fórmula I de la
presente invención son compuestos de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},R^{5},
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y n son como se definieron
aquí anteriormente;
R^{6}, R^{7} y R^{9} independientemente
entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7},
cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno,
C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}-alquilo,
alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de
C_{2-7},
fluoro-C_{1-7}-alquilo,
ciano-C_{1-7}-alquilo
o ciano; y
todos los enantiómeros y sales y/o
ésteres de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
Son más preferidos aquellos compuestos de la
fórmula I-A de acuerdo con la presente invención, en
donde R^{6}, R^{7} y R^{9} son hidrógeno.
También son preferidos los compuestos de la
fórmula I que tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},R^{5},
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y n son como se definieron
en la reivindicación 1;
R^{6}, R^{8} y R^{9} independientemente
entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7},
cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno,
C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}-alquilo,
alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de
C_{2-7},
fluoro-C_{1-7}-alquilo,
ciano-C_{1-7}-alquilo
o ciano; y
todos los enantiómeros y sales y/o
ésteres de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
Son preferidos especialmente los compuestos de
la fórmula I-B, en donde R^{6}, R^{8} y R^{9}
son hidrógeno.
Los compuestos preferidos adicionales de la
fórmula I tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},R^{5},
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y n son como se definieron
en la reivindicación 1;
R^{7}, R^{8} y R^{9} independientemente
entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7},
cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno,
C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}-alquilo,
alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de
C_{2-7},
fluoro-C_{1-7}-alquilo,
ciano-C_{1-7}-alquilo
o ciano; y
todos los enantiómeros y sales y/o
ésteres de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
Son más preferidos aquellos compuestos de la
fórmula I-C, en donde R^{7}, R^{8} y R^{9} son
hidrógeno.
\newpage
También son preferidos los compuestos de la
fórmula I que tienen la fórmula
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},R^{5},
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y n son como se definieron
en la reivindicación 1;
R^{6}, R^{7} y R^{9} independientemente
entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7},
cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno,
C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}-alquilo,
alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de
C_{2-7},
fluoro-C_{1-7}-alquilo,
ciano-C_{1-7}-alquilo
o ciano; y
todos los enantiómeros y sales y/o
ésteres de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
Son preferidos especialmente aquellos compuestos
de la fórmula I-A, en donde R^{6}, R^{7} y
R^{9} son hidrógeno.
Además, los compuestos de la fórmula I en donde
R^{1} es hidrógeno, son preferidos.
Los compuestos de la fórmula I en donde R^{2}
y R^{3} independientemente entre sí son hidrógeno o metilo,
también son preferidos.
Se prefieren los compuestos adicionales de la
fórmula I, en donde R^{4} es hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula I, en donde R^{5}
es hidrógeno, alquilo de C_{1-7} o halógeno,
también son preferidos.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I de
acuerdo con la presente invención son aquellos en donde R^{10} es
hidrógeno, alquilo de C_{1-7} o cicloalquilo de
C_{3-7}. Se prefieren especialmente los compuestos
de la fórmula I en donde R^{10} es alquilo de
C_{1-7} o cicloalquilo de
C_{3-7}.
Además, los compuestos de la fórmula I en donde
R^{11} es hidrógeno, son preferidos.
El número entero n es 1, 2 ó 3. Se prefieren los
compuestos de la fórmula I, en donde n es 1 ó 2. Se prefieren
especialmente los compuestos de la fórmula I en donde n es 2.
Los compuestos adicionales preferidos de la
fórmula I de la presente invención son aquellos en donde R^{12}
es hidrógeno o alquilo de C_{1-7}, con aquellos
compuestos en donde R^{12} es metilo, que son preferidos
particularmente.
Son más preferidos aquellos compuestos de la
fórmula I, en donde R^{13} es fenilo substituido con halógeno o
fluoro-C_{1-7}-alquilo,
que son preferidos particularmente. Se prefieren especialmente
aquellos compuestos en donde R^{13} es
4-trifluorometilfenilo.
Los ejemplos de los compuestos preferidos de la
fórmula I son los siguientes:
ácido
{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
[rac]-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
[rac]-(4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
[rac]-(2-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-propiónico,
ácido
(4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]etoxi}-indol-1-il)-acético
ácido
{6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(4-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
[rac]-(6-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(6-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(S)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
[6-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)indol-1-il]-acético,
ácido
[rac]-(5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(6-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(6-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(3-cloro-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(6-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
{6-[2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
(3-metil-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-3-propil-indol-1-il)-acético,
ácido
{6-[5-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
[rac]-(6-{4-hidroxi-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-indol-1-il)-acético
y
ácido
{6-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren particularmente los compuestos de
la fórmula I de la presente invención que son los siguientes:
ácido
[rac]-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
{6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(4-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(6-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
[rac]-(5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(3-cloro-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
y
ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos especialmente también los
siguientes compuestos de la fórmula I de la presente invención:
ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(6-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
y
ácido
[rac]-(5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, las sales aceptables farmacéuticamente
de los compuestos de la fórmula I y los ésteres farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen
individualmente las modalidades preferidas de la presente
invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno
o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en la forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enatiómeros tales como,
por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros,
mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o
mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente
activas pueden ser obtenidas por ejemplo por resolución de los
racematos, por síntesis o cromatografía asimétrica (cromatografía
con un eluyente o absorbentes quirales). La invención abarca la
totalidad de estas formas.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula
general I en esta invención pueden ser derivados a grupos
funcionales para proporcionar derivados que sean capaces de
conversión nuevamente al compuesto original in vivo. Un
aspecto adicional de la presente invención es el proceso para la
manufactura de los compuestos de la fórmula (I) como se definieron
anteriormente, tal proceso comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es alquilo de
C_{1-7}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{5} son
como se definieron en la reivindicación 1 y R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9} son seleccionados de hidrógeno y alquilo de
C_{1-7}, cicloalquilo de
C_{3-7}, halógeno, alcoxi de
C_{1-7}-alquilo de
C_{1-7}, alquenilo de C_{2-7},
alquinilo de C_{2-7},
fluoro-C_{1-7}-alquilo,
ciano-C_{1-7}-alquilo,
y ciano con la condición de que uno de R^{6}, R^{7} o R^{8}
sea -OH, con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X, Y, R^{10}, R^{11},
R^{12}, R^{13} y n son como se definieron en la
reivindicación 1 y R^{15} es -OH, -Cl, -Br, -I u otro grupo
saliente, para obtener un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es alquilo de
C_{1-7} y R^{2} a R^{9} son como se definieron
en la reivindicación
1,
y opcionalmente hidrolizar el grupo éster para
obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R^{1} es
hidrógeno;
o, alternativamente,
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{4} a R^{9} son como
se definieron en la reivindicación
1,
con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es alquilo de
C_{1-7}, R^{2} y R^{3} son como se definieron
en la reivindicación 1 y R^{14} es halógeno, triflato u otro
grupo
saliente,
para obtener un compuesto de la formula
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es alquilo de
C_{1-7} y R^{2} a R^{9} son como se definieron
en la reivindicación
1,
y opcionalmente hidrolizar el grupo
éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R^{1} es
hidrógeno.
Como se describió anteriormente, los compuestos
de la fórmula (I) de la presente invención pueden ser útiles como
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que
son agonistas de PPAR\delta y/o PPAR\alpha. Los ejemplos de
tales enfermedades son la diabetes, particularmente la diabetes
mellitus no dependiente de la insulina, niveles incrementados del
lípidos y colesterol, particularmente niveles bajos de
HDL-colesterol, niveles elevados de
LDL-colesterol, o niveles elevados de triglicéridos,
enfermedades ateroescleróticas, síndrome metabólico (síndrome X),
obesidad, presión elevada de la sangre, disfunción endotelial,
estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovarios
policísticos, enfermedades inflamatorias (tales como por ejemplo la
enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino,
colitis, pancreatitis, colestasis/fibrosis del hígado, artritis
reumatoide, osteoartritis, psoriasis y otros trastornos de la piel,
y enfermedades que tienen un componente inflamatorio tales como por
ejemplo la enfermedad de Alzheimer o el funcionamiento cognitivo
dañado/mejorable) y enfermedades proliferativas (cánceres tales
como por ejemplo liposarcoma, cáncer del colon, cáncer de la
próstata, cáncer pancreático y cáncer de mama). El uso como
medicamento para el tratamiento de los niveles bajos de colesterol
de HDL, niveles elevados de colesterol de LDL, niveles elevados de
triglicéridos, y el síndrome metabólico (síndrome X) son
preferidos. También se prefiere el uso como medicamento para el
tratamiento de la obesidad.
La invención también se refiere por lo tanto a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se
definió anteriormente y a un portador y/o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención se refiere a compuestos
como se definieron anteriormente para su uso como sustancias
activas terapéuticamente, particularmente como substancias
terapéuticas activas para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades que son moduladas por agonistas de PPAR\delta y/o
PPAR\alpha. Los ejemplos de tales enfermedades son la diabetes,
particularmente diabetes mellitus no dependiente de la insulina,
niveles de colesterol y de lípidos incrementados, particularmente
colesterol con un nivel bajo de HDL, colesterol con un nivel elevado
de LDL, o niveles de triglicéridos elevados, enfermedades
ateroescleróticas, síndrome metabólico (síndrome X), presión
sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante,
dislipidemia, síndrome de ovarios policísticos, enfermedades
inflamatorias tales como artritis reumatoide, osteoartritis,
psoriasis y otros trastornos de la piel, y enfermedades
proliferativas.
proliferativas.
Además, la invención se refiere al uso de los
compuestos como se definieron anteriormente para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que
son moduladas por los agonistas de PPAR\delta y/o PPAR\alpha.
Los ejemplos preferidos de tales enfermedades son la diabetes,
particularmente diabetes mellitus no dependiente de la insulina,
niveles de colesterol y de lípidos incrementados, particularmente
colesterol con un nivel bajo de HDL, colesterol con un nivel elevado
de LDL, o niveles de triglicéridos elevados, enfermedades
ateroescleróticas, síndrome metabólico (síndrome X), presión
sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante,
dislipidemia, síndrome de ovarios policísticos, enfermedades
inflamatorias tales como artritis reumatoide, osteoartritis,
psoriasis y otros trastornos de la piel, enfermedades proliferativas
y obesidad. Tales medicamentos comprenden un compuesto como se
definió anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser
fabricados por los métodos dados posteriormente, por los métodos
dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de
reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales ya son
conocidas para una persona experta en el arte. Los materiales de
partida ya sea están disponibles comercialmente o pueden ser
preparados por métodos análogos a los métodos descritos
posteriormente, por los métodos descritos en las referencias
citadas en el texto o en los ejemplos, o por los métodos conocidos
en el
arte.
arte.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
1
Los compuestos de la fórmula (I) (los compuestos
7 y 8 en el esquema de reacción 1) pueden ser sintetizados de
acuerdo con los métodos mostrados en el esquema de reacción 1 para
R^{8} siendo igual a
con R^{10}, R^{11}, R^{12},
R^{13} y n tienen los significados como se definieron aquí
anteriormente.
Las mismas secuencias de reacción pueden ser
aplicadas para sintetizar los compuestos de la fórmula (I) en donde
R^{6} o R^{7} es igual a
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los 6-hidroxiindoles 1 y los 4-
y 5-hidroxiindoles regioisoméricos están disponibles
comercialmente, son conocidos o pueden ser sintetizados por los
métodos conocidos en el arte. La función hidroxi de los compuestos 1
puede ser producida por los métodos descritos en la literatura, por
ejemplo tratándolos con cloruro de
terc-butildimetilsililo en la presencia de
imidazol, preferentemente a temperatura ambiente en solventes
semejantes a la N,N-dimetilformamida, para obtener
los ésteres de terc-butildimetilsililo 2
correspondientes (etapa a). La N-alquilación de los
compuestos intermedios 2 con el éster del ácido carboxílico 3, en
donde R^{14} puede ser igual por ejemplo a cloro, bromo, triflato
u otro grupo saliente, suministra los indoles 4 y puede ser
efectuada por tecnología estándar; por ejemplo en la presencia de
K_{2}CO_{3} o C_{s2}CO3 a temperaturas entre 10ºC y la
temperatura de reflujo del solvente en un solvente semejante al
acetonitrilo o acetona o en la presencia de hidrudro de sodio a
temperaturas de -10ºC y 50ºC en un solvente semejante a la
N,N-dimetilformamida (etapa b). Los derivados del
éster 3 están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados
por los métodos conocidos en el arte. La desprotección de los
indoles 4 por los métodos descritos en la literatura, por ejemplo
por el tratamiento con floruro de tetrabutil amonio a las
temperaturas de entre -15ºC y la temperatura ambiente en un solvente
semejante al tetrahidrofurano, siempre que el grupo de protección
sea un éter de sililo, proporciona los hidroxiindoles 5 (etapa c).
Los compuestos de ariltiazol 6 (preparados como se describió en los
esquemas 3-6) son condensados con hidroxiindoles 5
de acuerdo con los procedimientos bien conocidos: si R^{15}
representa un grupo hidroxi por ejemplo por medio de la reacción de
Mitsunobu con trifenilfosfina y
di-terc-butil-, diisopropil- o
dietil-azodicarboxilato como los reactivos, o por
el uso de tributilfosfina y N,N,N',N'-tetrametil
azodicarboxamida, esta transformación es llevada a cabo
preferentemente en un solvente semejante al tolueno, diclorometano o
tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Alternativamente, si
R^{15} representa una porción de haluro, mesilato o tosilato, los
compuestos 6 de aril-tiazol se pueden hacer
reaccionar con hidroxiindoles 5 en solventes semejantes a
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona, o
metil-etilcetona en la presencia de un carbonato de
cesio o potasio semejante a una base débil, a una temperatura que
varía desde la temperatura ambiente hasta 140ºC, preferentemente
alrededor de 50ºC para dar los compuestos de éter 7 (etapa d). Estos
pueden ser hidrolizados opcionalmente de acuerdo con los
procedimientos estándares, por ejemplo por el tratamiento con un
hidróxido alcalino semejante a LiOH, o NaOH en una mezcla de
solventes polares semejantes al
tetrahidro-furano/etanol/agua que conduce a los
ácidos carboxílicos 8 (etapa e). Si los compuestos de
aril-tiazol 6 (preparados como se describió en los
esquemas de reacción 3-6) y/o los hidroxiindoles 5
contienen centros quirales, los compuestos de éster 7 y los ácidos
carboxílicos 8 son obtenidos como mezclas de diastereómeros o
enantiómeros, los cuales pueden ser separados por los métodos
conocidos en el arte, por ejemplo cromatografía de CLAR (quiral)
o
cristalización.
cristalización.
Los ésteres de ácido carboxílico 7 pueden
ser sintetizados alternativamente por medio de la condensación
regioselectiva de los aril-tiazoles 6 con los
hidroxiindoles 1 bajo las condiciones dadas en la etapa d
(etapa f) y la alquilación subsiguiente de los éteres 9 obtenidos
con los reactivos de alquilación 3 como se describe para la
síntesis de los ésteres 4 en la etapa b (etapa g).
Los 6-hidroxiindoles 1 (esquema
de reacción 1) y los 6-hidroxiindoles
O-protegidos 2 (esquema de reacción 2) así como sus
análogos de 4- y 5-hidroxiindol regioisoméricos ya
son conocidos o pueden ser sintetizados por los métodos conocidos
en el arte. Los ejemplos de las síntesis posibles de estos
compuestos intermedios clave (compuestos 6 y 7 en el esquema de
reacción 2) están dados en el esquema de reacción 2 para R^{8} en
I que son iguales a hidroxi o hidroxi protegido. Los compuestos
intermedios clave análogos en donde R^{6} o R^{7} son iguales a
hidroxi o hidroxi que lleva un grupo protector, pueden ser
sintetizados aplicando la misma secuencia de reacción.
\newpage
Esquema de reacción
2
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La introducción de un grupo protector en el
átomo de hidrógeno de los indoles 1 puede ser efectuada bajo
condiciones estándares, por ejemplo por desprotonación con un
n-butil litio semejante a una base, preferentemente
a -78ºC, y la adición subsiguiente por ejemplo del cloruro de
terc-butildimetilsililo a temperaturas entre -78ºC y
la temperatura ambiente en solventes semejantes al tetrahidrofurano
(etapa a). La halogenación de los indoles protegidos 2, por ejemplo
por medio de la reacción con N-bromosuccinimida a
temperaturas entre -78ºC y la temperatura ambiente en solventes
semejantes a tetrahidrofurano, suministra los 3-halo
indoles 3 (etapa b). Los compuestos 3 pueden a continuación de
intercambio de metales de halógeno, preferentemente con
terc-butil-litio a -78ºC en
solventes semejantes al tetrahidrofurano - hacerse reaccionar con
los reactivos de alquilación 4 con X, siendo por ejemplo un átomo
de cromo, bromo o yodo, preferentemente con yoduro de alquilo, a
temperaturas entre -78ºC y temperatura ambiente en los solventes
semejantes a tetrahidrofurano, para formar los indoles 5 que llevan
un substituyente en la posición 3 (etapa c). La N- desprotección o
la N- y O-desprotección simultánea de los
compuestos 5, conduce a construir bloques 6 que puedan ser obtenidos
por los método descritos en la literatura, por ejemplo por el
tratamiento con floruro de tetrabutil amonio a temperaturas entre
-15ºC y la temperatura ambiente en un solvente semejante al
tetrahidrofurano, si los grupos protectores son éteres de sililo
y/o indoles sililados (etapa d).
Los bloques de construcción 7 que llevan un
substituyente del cloro, bromo o yodo en la posición 3, pueden ser
sintetizados por la halogenación de los indoles 1, opcionalmente
llevando un grupo protector en la función hidroxi por ejemplo por
la reacción con N-clorosuccinimida a temperaturas
entre -15ºC y la temperatura de reflujo del solvente en solventes
semejantes al diclorometano o cloroformo (etapa e).
Alternativamente, los mismos halo-indoles 7 pueden
ser obtenidos por la N-desprotección o la N- y
O-desprotección de los indoles 3 como se describió
en la etapa d (etapa f).
Los aril-tiazoles 6 (esquema de
reacción 1) ya son conocidos o pueden ser sintetizados por los
métodos conocidos en el arte. Los ejemplos representativos de las
síntesis posibles de estos compuestos intermedios claves se dan en
los esquemas de reacción 3-6.
\newpage
Esquema de reacción
3
Las tioamidas 1 ya son conocidas o pueden ser
preparadas por los métodos conocidos en el arte por ejemplo por el
tratamiento de la carboxamida correspondiente con pentasulfuro de
fósforo o con el reactivo de Lawesson
[2,4-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-dfosfetano-2,4-disulfuro]
en un solvente semejante al tolueno a las temperaturas
preferentemente entre 60ºC y la temperatura de reflujo del solvente.
La condensación de las tioamidas 1 con un
bis-electrófilo adecuado, por ejemplo
4-bromo o
4-cloro-3-oxo-alcanoatos
de metilo 2, preferentemente en un solvente semejante al tolueno a
temperaturas elevadas (por ejemplo a la temperatura de reflujo),
proporciona los tiazoles 3 que llevan una función del éster de
ácido acético en la posición 4 (etapa a) [compárese la solicitud
internacional PCT (1997), WO97/31907 A1]. Los
4-bromo-3-oxo-alcanoatos
2 son conocidos o pueden ser preparados por los métodos conocidos
en el arte [comparase la solicitud internacional PCT (2001), WO
01/79202 A1]. Los tiazoles 3 pueden ser reducidos luego, por
ejemplo con hidruro de litio y aluminio en solventes semejantes al
éter o tetrahidrofurano, a los alcoholes 5 con R^{10} = R^{11} =
H (etapa c). Alternativamente, los grupos de alquilo R^{10} y/o
R^{11} pueden ser introducidos en los compuestos de éster 3 por el
tratamiento con un terc-butóxido de potasio
semejante a una base o hidruro de sodio en solventes semejantes al
tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, seguido por
la adición de uno o consecutivamente dos haluros de alquilo
diferentes, una reacción efectuada preferentemente entre 0ºC y 80ºC
(etapa b). Los compuestos de mono- y/o dialquil éster 4 pueden ser
reducidos a los compuestos 5, por ejemplo con hidruro de litio y
aluminio en éter o tetrahidrifurano (etapa c). Alternativamente,
los compuestos de éster 4 pueden ser transformados en los compuestos
5 por: i) saponificación al ácido correspondiente; ii) tratamiento
con R^{10} Li, opcionalmente en la presencia de una sal de
Cu(I), en éter o tetrahidrofurano para dar las alquil cetonas
-COR^{10}; iii) la reacción subsiguiente con R^{11}Li o hidruro
de litio y aluminio en éter o tetrahidrofurano (etapa c).
Opcionalmente, un alargamiento de la cadena lateral puede ser
efectuada luego con los métodos estándares tales como la
transformación de la función alcohol en un grupo saliente, por
ejemplo un mesilato, resultante del tratamiento con cianuro,
saponificación y reducción, produciendo los tiazoles 6 con una
función hidroxi-propilo opcionalmente substituida
fijada a la posición 4 (etapa d). Alternativamente, los compuestos
intermedios de ciano de este proceso de alargamiento se pueden
hacer reaccionar con los reactivos de alquilo de Grignard
R^{10}MgX en los solventes semejantes al éter o tetrahidrofurano
de entre 0ºC y la temperatura de reflujo del solvente para formar
las R^{10} CO-alquil-cetonas
correspondientes, las cuales durante el tratamiento con un reactivo
de alquil-litio R^{11}Li o hidruro de litio y
aluminio en los solventes semejantes al éter o tetrahidrofurano
proporciona los alcoholes 6 (etapa d). Los compuestos de alcohol 5
ó 6 que contienen uno o más centros quirales pueden ser separados
opcionalmente en los antípodas ópticamente puros por los métodos
bien conocidos en el arte, por ejemplo cromatografía sobre una
columna de CLAR quiral, o por derivación con un ácido ópticamente
puro para formar ésteres, los cuales pueden ser separados por
cromatografía de CLAR convencional y luego convertido nuevamente al
alcohol original. Los compuestos de alcohol 5 ó 6 corresponden a o
pueden ser convertidos en, los compuestos de la fórmula general 6
(esquema de reacción 1), por ejemplo por el tratamiento de cloruro
de metilo sulfonilo en diclorometano en la presencia de una base
semejante a la trietilamina preferentemente en un intervalo de
temperatura entre -20ºC y la temperatura ambiente o por ejemplo por
la reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y
trifenilfosfina en solventes semejantes al tetrahidrofurano,
preferentemente en un intervalo de temperatura entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes. Combinando
apropiadamente los métodos descritos anteriormente, los
substituyentes R^{10} y R^{11} en 5 y 6 se pueden hacer variar
independientemente.
Esquema de reacción
4
Las tioamidas 1 se pueden hacer reaccionar con
2-halo acetatos 2 en solventes semejantes a etanol,
preferentemente a la temperatura de reflujo, para dar los ésteres
tiazol-carboxílicos 3 (etapa a). Los
2-halo acetatos 2 ya son conocidos o pueden ser
preparados por los métodos conocidos en el arte [compárese la
solicitud internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1]. La reducción
de estos ésteres 3, preferentemente utilizando hidruro de litio y
aluminio en un solvente semejante al éter o tetrahidrofurano,
preferentemente a entre 0ºC y la temperatura ambiente, proporciona
los alcoholes primarios 4 (etapa b), los cuales pueden ser
utilizados como tales o pueden ser convertidos en los haluros 5
correspondientes, por ejemplo por el tratamiento con cloruro de
metanosulfonilo en diclorometano en la presencia de
2,6-lutidina, preferentemente a entre -20ºC y la
temperatura de reflujo del diclorometano [compárese la solicitud
internacional PCT (2002), WO 02/28433], por el tratamiento de
cloruro de tionilo en un solvente semejante al diclorometano o
cloroformo, preferentemente a temperaturas entre -20ºC y + 50ºC, o
por el tratamiento con tribromometano y trifenilfosfina en solventes
semejantes al tetrahidrofurano a temperaturas entre 0ºC y la
temperatura de reflujo del tetrahidrofurano (etapa c). Los ésteres 3
pueden ser convertidos adicionalmente en los alcoholes terciarios 6
con R^{10} = R^{11} por medio de la reacción con reactivos
órgano metálicos de alquilo, utilizando preferentemente compuestos
de alquilo de Grignard en un solvente semejante al tetrahidrofurano
o éter, preferentemente entre -15ºC y la temperatura de reflujo del
solvente [compárese la solicitud internacional PCT (2002) WO
02/062774 A1] (etapa d). Los alcoholes 6 con R^{10} que no es
igual a R^{11} pueden ser preparados por un procedimiento
secuencial: i) saponificación hasta el ácido; ii) tratamiento con
R^{10}Li, opcionalmente en la presencia de una sal de Cu(I)
en éter o tetrahidrofurano para dar las alquil cetonas -
COR^{10}; iii) la reacción subsiguiente con R^{11}Li o hidruro
de litio o aluminio en éter o tetrahidrofurano (etapa d). Los
alcoholes primarios 4 pueden ser oxidados a los aldehídos 7 por los
métodos conocidos en el arte, por ejemplo por el tratamiento con
clorocromato de piridinio en diclorometano, preferentemente a
temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura del
reflujo del diclorometano, o por el tratamiento con dióxido de
manganeso en solventes semejantes al diclorometano, preferentemente
a temperatura ambiente (etapa e). Estos aldehídos 7 pueden ser
convertidos a los alcoholes secundarios 8 correspondientes por
medio de la reacción con compuestos órganometálicos de alquilo,
preferentemente bajo las condiciones dadas para la transformación
de los ésteres 3 a los alcoholes terciarios 6 (etapa f).
La reacción de tioamidas 1 con
2-halo 1,3-dicetonas 9 en solventes
semejantes a etanol preferentemente a la temperatura de reflujo,
proporciona las tiazol cetonas 10 (etapa g). Alternativamente, las
cetonas 10 pueden ser obtenidas a partir de los alcoholes
secundarios 8 por los método conocidos en el arte, por ejemplo por
el tratamiento con los reactivos de Cr(VI) semejantes al
reactivo de Jones (Jones et al. Chem. Soc. 1953, 2548)
(etapa i). Estas cetonas 10 pueden ser reducidas a los alcoholes
secundarios 8 correspondientes por los métodos conocidos en el
arte, por ejemplo por el tratamiento con borohidruro de sodio en un
alcohol preferentemente a las temperaturas entre -15ºC y 40ºC
(etapa h). Esta reacción también puede ser llevada a cabo de un modo
enatioselectivo conduciendo a los alcoholes (R)- o (S)- 8, por
ejemplo por el tratamiento con el complejo de
borano-sulfuro de dimetilo y (S)- o
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidinona
como catalizadores quirales en tetrahidrofurano preferentemente a
las temperaturas entre -78ºC y la temperatura ambiente, de
acuerdo con Corey et al. (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S.
Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553), o
por el tratamiento con (+)- o
-(-)-B-clorodiisopinocanfenilborano
(DIP-Cl), de acuerdo con Brown et al. (P.V.
Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown, Tetrahedron:
Asymmetry 1994, 5, 1061-1074). Si los compuestos de
alcohol 4, 6, u 8 contienen uno o más centros quirales y no son
ópticamente puros, los mismos pueden ser separados opcionalmente en
los antípodas ópticamente puros por los métodos bien conocidos en el
arte, por ejemplo cromatografía sobre una columna de CLAR quiral, o
por derivación con un ácido ópticamente puro para formar ésteres,
los cuales pueden ser separados por cromatografía de CLAR
convencional y convertirlos nuevamente al alcohol original.
Los compuestos de alcohol 4, 6, y 8, y el
compuesto de haluro 5, corresponden a, o pueden ser convertidos en
los compuestos de la fórmula general 6 (esquema de reacción 1), por
ejemplo por el tratamiento de cloruro de metanosulfonilo en
diclorometano en la presencia de una base semejante a la
trietilamina, preferentemente en un intervalo de temperatura entre
-20ºC y la temperatura ambiente, o por ejemplo por la reacción con
tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina
en solventes semejantes al tetrahidrofurano, preferentemente en un
intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo de los solventes.
Esquema de reacción
5
Las tioamidas 1 pueden ser condensadas con
1,3-dicloroacetona en solventes semejantes a la
acetona y acetonitrilo entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo de los solventes, seguido por el tratamiento
con un ácido fuerte, por ejemplo ácido sulfúrico concentrado
preferentemente a temperatura ambiente (etapa a). Alternativamente,
las tioamidas 1 son condensadas con alfa-bromo o
alfa-cloro cetonas 4 en un solvente semejante al
etanol, preferentemente a la temperatura de reflujo, para dar los
aril-tiazoles 5 que llevan una función del etilo en
la posición 4 (etapa b) [compárese la solicitud de patente europea
(1987), EP 207453 A2]. Los compuestos de clorometilo derivados 6
son obtenidos por el tratamiento de estos
aril-tiazoles 5 con
N-clorosuccinimida en solventes semejantes al
acetonitrilo, preferentemente a la temperatura de reflujo (etapa c)
[compárese la solicitud internacional PCT (2001), WO 0119805 A1].
Los compuestos de clorometilo 3 y 6 pueden ser convertidos en los
compuestos de hidroximetilo 7, por ejemplo por la formación de los
acetato primarios (por ejemplo con ácido acético en la presencia de
hidruro de sodio, carbonato de potasio a temperatura elevada) y la
saponificación subsiguiente (por ejemplo con hidróxido de litio en
etanol/agua a temperatura ambiente) (etapa d). Los compuestos de
hidroximetilo 7 pueden ser oxidados en una etapa a los ácidos
correspondientes 8, por ejemplo por el uso de agentes oxidantes
semejantes al ácido crómico, permanganato alcalino o ácido nítrico;
alternativamente, un procedimiento de dos etapas puede ser
utilizado; i) oxidación de los compuestos de hidroximetilo 7 a los
aldehídos correspondientes utilizando por ejemplo condiciones de
Swern (cloruro de oxalilo/sulfóxido de dimetilo/trietilamina en
diclorometano, -78ºC a temperatura ambiente); ii) oxidación
adicional a los compuestos ácidos 8 utilizando por ejemplo clorito
de sodio en un alcohol semejante al terc-butanol y
agua en la presencia de NaH_{2}PO_{4} y
2-metil-2-buteno,
preferentemente a temperatura ambiente (etapa e). Los compuestos
ácidos 8 o los ésteres correspondientes pueden ser transformados
adicionalmente como se describió para el éster 3 o los ácidos
correspondientes en el esquema de reacción 4 para dar los
compuestos de alcohol 9 substituidos.
Los compuestos de alcohol 7 y 9 y los compuestos
de haluro 3 y 6 corresponden a, o pueden ser convertidos en, los
compuestos de la fórmula general 6 (esquema de reacción 1), por
ejemplo por el tratamiento con cloruro de metano sulfonilo en
diclorometano en la presencia de una base semejante a la
trietilamina, preferentemente en un intervalo de temperatura entre
-20ºC y la temperatura ambiente, como por ejemplo por la reacción
con tetrafluoruro de carbono o tetrabromuro de carbono y
trifenilfosfina en solventes semejantes al tetrahidrofurano
preferentemente en un intervalo de temperatura entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes. El
alargamiento de la cadena es factible como se detalla posteriormente
en el esquema de reacción 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
6
Los aril-tiazol alcanoles 1 con
una longitud de la cadena de n átomos de carbono pueden ser
convertidos en análogos con una longitud de la cadena de n+1 átomos
de carbono por los métodos bien conocidos en el arte, por ejemplo
por la conversión de la función de alcohol primario en un grupo
saliente adecuado, por ejemplo un haluro (etapa a), la reacción con
el ion cianuro (etapa b), saponificación (etapa c) seguido por la
reducción del ácido formado (compuestos 4) hasta los alcoholes
primarios 5, por ejemplo, utilizando diborano en tetrahidrofurano
(etapa d). Para introducir los substituyentes R^{10} y/o R^{11}
diferentes de hidrógeno, los compuestos intermedios de ciano 3 de
este proceso de alargamiento se pueden hacer reaccionar con los
reactivos de alquilo de Grignard R^{10}MgX en solventes
semejantes a éter o tetrahidrofurano entre 0ºC y la temperatura de
reflujo del solvente para formar las alquilcetonas R^{10}CO-
correspondientes, las cuales durante el tratamiento con un reactivo
de alquil-litio R^{11}Li o hidruro de litio y
aluminio en solventes semejantes al éter o tetrahidrofurano
proporciona los alcoholes 5. Las alquilcetonas R^{10}CO- también
pueden ser reducidas, por ejemplo por el tratamiento con
borohidruro de sodio en un alcohol, preferentemente a temperaturas
entre -15ºC y 40ºC. Esta reacción también puede ser llevada a cabo
de un modo enantioselectivo conduciendo a los (R)- o
(S)-alcoholes 5, por ejemplo por el tratamiento con
el complejo de borano-sulfuro de dimetilo y (S)- o
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
como catalizador quiral en tetrahidrofurano, preferentemente
temperaturas entre -78ºC y la temperatura ambiente de acuerdo con
Corey et al. (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am.
Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553), o por el
tratamiento con (+)-o
(-)-B-cloruro
diisopinocanfenilborano (DIP-Cl), de acuerdo con
Brown et al. (P. V. Ramachandran, B. Gong, A.V. Teodorovic,
H. C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5,
1061-1074). Alternativamente, los compuestos de
alcohol 5 que contienen uno o más centro quirales pueden ser
separado opcionalmente en los antípodas ópticamente puros por los
métodos bien conocidos en el arte, por ejemplo cromatografía sobre
una columna de CLAR quiral, o por derivación con un ácido
ópticamente puro para formar ésteres los cuales pueden ser
separados luego por cromatografía de CLAR convencional y convertido
nuevamente al alcohol original. Los compuestos de alcohol 5
corresponden a, o pueden ser transformados en los compuestos de la
fórmula general 6 (esquema de reacción 1), es decir por el
tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en la
presencia de una base semejante a la trietilamina, preferentemente
en un intervalo de temperatura de entre -20ºC y la temperatura
ambiente, o por ejemplo por la reacción con tetrafloruro de carbono
o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en solventes semejantes
al tetrahidrofurano, preferentemente en un intervalo de temperatura
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los
solventes.
Las siguientes pruebas fueron llevadas a cabo
para determinar la actividad de los compuestos de la fórmula
(I).
La información de antecedentes sobre los ensayos
efectuados se puede encontrar en: Nichols JS et al
"Development of a scintillation proximity assay for peroxisome
proliferator-activated receptor gamma ligand binding
domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.
Los clones de ADNs de longitud total para
PPAR\delta y PPAR\alpha humanos y PPAR\gamma del ratón fueron
obtenidos por RT-PCR a partir del ARNc adiposo
humano y el ARNc del hígado del ratón, respectivamente, clonados en
los vectores del plásmido y verificados por la secuenciación del
ADN. Los vectores de expresión bacterianos y del mamífero fueron
construidos para producir la
glutationa-s-transferasa (GST) y las
proteínas del dominio de aglutinación de ADN fusionadas a los
dominios de aglutinación del ligando (LBD) de PPAR\delta (aa 139
a 432), PPAR\gamma (aa 174 a 476) y PPAR\alpha (aa 167 a 469).
Para efectuar esto, las porciones de las secuencias clonadas que
codifican los LEDs fueron amplificadas a partir de los clones de
longitud total por PCR y luego subclonado en los vectores del
plásmido. Los clones finales fueron verificados por el análisis de
la secuencia del ADN.
La inducción, expresión y purificación de las
proteínas de fusión de GST-LBD fueron efectuadas en
las células de la cepa BL21(pLysS) de E. coli por
métodos estándar (Ref: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley
Press, editado por Ausubel et al).
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La aglutinación del receptor de PPAR\delta fue
evaluada en HNM10 (Hepes 50 mM, pH 7.4, NaCl 10 mM, MgCl_{2} 5
mM, BSA libre de ácido graso de 0.15 g/ml y DTT 15 mM). Para cada
reacción de 96 cavidades, un equivalente de 500 ng de las proteínas
de fusión de GST-PPAR\delta-LBD y
el radioligando, por ejemplo 20000 dpm
{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il-ditritiometilsulfanil]-fenoxi}-acético
ácido se unió a las perlas de SPA de 10 \mug (Pharmacia Amersham)
en un volumen final de 50 \mul por agitación. La suspensión
resultante fue incubada durante 1 hora a TA y se centrifugó durante
2 minutos a 1300 g. La proteína no unida que contiene el
sobrenadante fue removida y la pella semiseca que contiene las
perlas recubiertas del receptor fueron resuspendidas en 50 ul de
HNM. El radioligando fue agregado y la reacción incubada a TA
durante 1 hora y el conteo de proximidad de centelleos efectuado en
la presencia de los compuestos de prueba fue determinado. Todos los
ensayos de aglutinación fueron efectuados en placas de 96 cavidades
y la cantidad del ligando unido fue medida sobre una aparato
Packard TopCount utilizando OptiPlates (Packard). Las curvas de
respuesta de la dosis se hicieron por triplicado dentro de un
intervalo de concentración desde 10^{-10} M hasta 10^{-4}
M.
La aglutinación del receptor de PPAR\alpha fue
ensayada en TKE50 (Tris-HCl 50 mM, pH 8, KCl 50 mM,
EDTA 2 mM, 0.1 mg/ml de BSA libre del ácido graso y DTT 10 mM).
Para cada reacción de 96 cavidades un equivalente de 140 mg de la
proteína de fusión de
GST-PPAR\alpha-LBD fue aglutinada
a las perlas de SPA 10 \mug (Pharmacia Amersham) en un volumen
final de 50 \mul por agitación. La suspensión resultante fue
incubada durante 1 hora a TA y se centrifugó durante 2 minutos a
1300 g. La proteína no unida que contienen el sobrenadante fue
removida y la pella semiseca que contiene las perlas recubiertas con
el receptor fue resuelta en 50 \mul de TKE. Para la aglutinación
del radioligando por ejemplo de 10000 dpm del ácido
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
o el ácido
2,3-ditritio-2(S)-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
en 50 ul fueron agregados, la reacción se incuba a TA durante 1
hora y se efectuó el conteo de proximidad de centelleos. Todos los
ensayos de aglutinación fueron efectuados en placas de 96 cavidades
y la cantidad del ligando unido medida sobre una aparato Packard
TopCount utilizando OptiPlates (Packard). La aglutinación no
específica fue determinada en la presencia del compuesto no
etiquetado 10^{-4} M. Las curvas de respuesta de la dosis se
hicieron por triplicado dentro de un intervalo de concentración
desde 10^{-10} M hasta 10^{-4} M.
La aglutinación del receptor de PPAR\gamma fue
ensayada en TKE50 (Tris-HCl 50 mM, pH 8, KCl 50 mM,
EDTA 2 mM, 0.1 mg/ml de BSA libre del ácido graso y DTT 10 mM).
Para cada reacción de 96 cavidades un equivalente de 140 mg de la
proteína de fusión de
GST-PPAR\alpha-LBD fue aglutinada
a las perlas de SPA 10 \mug (Pharmacia Amersham) en un volumen
final de 50 \mul por agitación. La suspensión resultante fue
incubada durante 1 hora a TA y se centrifugó durante 2 minutos a
1300 g. La proteína no unida que contienen el sobrenadante fue
removida y la pella semiseca que contiene las perlas recubiertas con
el receptor fue resuelta en 50 \mul de TKE. Para la aglutinación
del radioligando por ejemplo de 10000 dpm del ácido
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
en 50 \mul fueron agregados, la reacción se incuba a TA durante 1
hora y se efectuó el conteo de proximidad de centelleos. Todos los
ensayos de aglutinación fueron efectuados en placas de 96 cavidades
y la cantidad del ligando unido medida sobre una aparato Packard
TopCount utilizando optiplates (Packard). La aglutinación no
específica fue determinada en la presencia del compuesto no
etiquetado 10^{-4} M. Las curvas de respuesta de la dosis se
hicieron por triplicado dentro de un intervalo de concentración
desde 10^{10} M hasta 10^{-4} M.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células del riñón del hámster bebé (BHK21
ATCC CCL10) se hicieron crecer en un medio DMEM que contiene 10% de
FBS a 37ºC en una atmósfera de 95% O2-5% CO_{2}.
Las células fueron sembradas en placas de seis cavidades a una
densidad de 10^{5} células/cavidad y luego se transfectaron por
lotes ya sea con los plásmidos de expresión de
pFA-PPAR\delta-LBD,
pFA-PPA\gamma-LBD o
pFA-PPAR\alpha-LBD más un plásmido
reportero. La transfección fue efectuada con el reactivo de Fugene
6 (Roche Molecular Biochemicals) de acuerdo con el protocolo
sugerido. Seis horas después de la transfección las células fueron
colectadas por tripsinizacion y sembradas en placas de 96
cavidades a una densidad de 10^{4} células/cavidad. Después de 24
horas para permitir la fijación de las células, el medio fue
separado y reemplazado con 100 ul del medio libre de rojo de fenol
que contienen las substancias de prueba o los ligandos de control
(concentración de DMSO final: 0.1%). Después de la incubación de
las célula durante 24 horas con las substancias, 50 \mul del
sobrenadante fueron desechados y luego 50 \mul del Reactivo
Constante-Ligero de Luciferasa (Roche Molecular
Biochemicals) para lisar las células e iniciar la reacción de
luciferasa, fueron agregadas. La luminiscencia para la luciferasa
fue medida en un Packard TopCount. La activación transcripcional en
la presencia de una substancia de prueba fue expresada como las
veces de la activación sobre las células incubadas en la ausencia de
la substancia. Los valores de EC50 fueron calculadas utilizando el
programa XLfit (ID Business Solution LTD. UK).
Los ácidos libres de los compuestos de la
presente invención (R^{1} es hidrógeno) exhiben valores de
IC_{50} de 0.1 nM hasta 10 \muM, preferentemente 1 nM hasta 100
nM para PPAR\delta y los valores de IC_{50} de 1 nM hasta 10
\muM, preferentemente 10 nM hasta 5 \muM para PPAR\alpha. Los
compuestos, en los cuales R^{1} no es hidrógeno, son convertidos
in vivo a los compuestos en los cuales R^{1} es hidrógeno.
La siguiente tabla muestra los valores medidos para algunos
compuestos seleccionados de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables y los ésteres pueden ser utilizados
como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones
farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Los
mismos pueden ser administrados, por ejemplo, peroralmente, por
ejemplo en la forma de comprimidos, comprimidos recubiertas,
grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones
o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en la forma de
supositorios, parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones
de inyección o soluciones de infusión, o tópicamente, por ejemplo
en la forma de ungüentos, cremas o aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
puede ser efectuada de una manera que será familiar para una
persona experta en el arte llevando los compuestos descritos de la
fórmula (I) y sus substancias farmacéuticamente aceptables, en una
forma de administración galénica junto con materiales portadores
sólidos o líquidos compatibles terapéuticamente, inertes, no
tóxicos, adecuados y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos
usuales.
Los materiales portadores adecuados no solamente
son materiales portadores inorgánicos, sino también materiales
portadores orgánicos. Por consiguiente, por ejemplo, la lactosa,
almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido estérico o
sus sales pueden ser utilizados como materiales portadores para
comprimidos, comprimidos recubiertas, grageas y cápsulas de
gelatina dura. Los materiales portadores adecuados para las cápsulas
de gelatina blanda son, por ejemplo aceites vegetales, grasas, y
polioles semi-sólidos y líquidos (dependiendo de la
naturaleza del ingrediente activo, ningún portador, sin embargo, es
requerido en el caso de cápsulas de gelatina blanda). Los
materiales portadores adecuados para la producción de las soluciones
y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar
invertida y semejantes. Los materiales portadores adecuados para
soluciones de inyección son, por ejemplo agua, alcoholes, polioles,
glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores adecuados
para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o
endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos
o líquidos. Los materiales portadores adecuados para la
preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos sintéticos y
semi-sintéticos, aceites hidrogenados, ceras
líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles,
polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Los estabilizadores usuales, conservadores,
agentes humectantes y emulsificantes, agentes que mejoran la
consistencia, agentes mejoradores del sabor, sales para hacer
variar la presión osmótica, substancias amortiguadoras,
solubilizantes, colorantes y agentes de enmascaramiento y
antioxidantes, llegan a ser considerados como adyuvantes
farmacéuticos.
La dosificación de los compuestos de la fórmula
(I) pueden variar dentro de límites amplios dependiendo de la
enfermedad que va a ser controlada, la edad, y la condición
individual del paciente y el modo de administración, y por
supuesto, será adaptada a los requerimientos individuales en cada
caso en particular. Para los pacientes adultos una dosis diaria de
aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg especialmente de
manera aproximada 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, llegan a estar
en consideración. Dependiendo de la dosificación es conveniente
administrar la dosificación diaria en varias unidades de
dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen
convenientemente de manera aproximada 0.1-500 mg,
preferentemente 0.5-100 mg, de un compuesto de la
fórmula (I).
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención con mayor detalle.
AcOEt = acetato de etilo, n-BuLi
= n-butil-litio, DMF =
N,N-dimetilformamida, DMPU =
1,3-dimetil-3-4,5,6-tetrahidro-2(1H-piridiminona),
CLAR = cromatografía líquida de alta resolución, LDA =
diisopropilamida de litio, MeOH = metanol, cuant. = cuantitativo, TA
= temperatura ambiente, THF = tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una mezcla de 4-hidroxiindol
(100 mg, 0.75 mmol),
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
(219 mg, 0.75 mmol); solicitud internacional PCT (2002) WO 0262774
A1), carbonato de cesio (489 mg, 1.5 mmol) y una traza de yoduro de
potasio fueron suspendidos en acetona (10 ml). La suspensión fue
agitada a temperatura ambiente durante 14 horas, el solvente se
evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en HCl 1N/agua
enfriada con hielo 1/1 y acetato de etilo. Las capas fueron
separadas y la capa acuosa fue extraída dos veces con acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas dos veces con
salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. El solvente fue
separado bajo presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar
130 mg (0.33 mmol, 45%) del compuesto del título como un sólido
amarillo
claro.
claro.
EM: 389.2 (M+H)^{+} 320.4, 269.3.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1H-indol
(50 mg, 130 \mumol) y éster terc-butílico del
ácido bromo-acético (20 \mul, 140 \mumol) en DMF
(4 ml) se agregó hidruro de sodio (55%, 8 mg, 176 \mumol) bajo
una atmósfera de argón a 0ºC. La mezcla se calienta naturalmente a
temperatura ambiente, se agita durante 72 horas, se vierte sobre
HCl 1N/agua enfriada con hielo 1/1 y se extrae tres veces
con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron
lavadas con agua y se secan sobre sulfato de sodio. El solvente
fue separado bajo presión reducida y el residuo se purifica por
cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 50
mg (99 \mumol, 77%) del compuesto como un aceite amarillo
claro.
EM: 525.2 (M+Na)^{+}, 503.3
(M+H)^{+}, 447.2, 256.1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster
terc-butílico del ácido
{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
(50 mg, 99 \mumol) en diclorometano (4 ml) se agregó ácido
trifluoroacético (1 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante
2 horas a temperatura ambiente. El solvente fue separado bajo
presión reducida y el residuo se purificó por CLAR preparativa para
dar 5 mg (11 \mumol, 11%) del compuesto del título como un sólido
amarillo
claro.
claro.
EM: 444.9 (M-H)^{-};
401.1
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una solución enfriada con hielo de
6-hidroxiindol (100 mg, 0.75 mmol),
[rac]-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il}-etanol
(216 mg, 0.75 mmol; solicitud internacional PCT (2002), WO
02/062774 A1) y tributilfosfina (280 \mul, 1.13 mmol) en
tetrahidrofurano (5 ml) se agrega
N,N,N',N'-tetrametil azodicarboxamida (194 mg, 1.13
mmol). El baño de enfriamiento fue separado y se continua la
agitación durante 14 horas. La mezcla se filtra sobre celite y el
solvente fue separado bajo presión reducida para dar un aceite pardo
claro el cual fue purificado por cromatografía en columna (gel de
sílice) heptano/AcOEt para dar 52 mg (0.13 mmol, 17%) del compuesto
del título como un aceite amarillo.
EM: 403.3 (M+H)^{+}, 351.3, 269.3.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 b], el
[rac]-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-1H-indol
se hizo reaccionar con el éster terc-butílico del
ácido bromo-acético en la presencia de hidruro de
sodio en DMF para dar el éster terc-butílico del
ácido
[rac]-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como una goma incolora.
EM: 517.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del ácido
terc-butílico del ácido
[rac]-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
(30 mg, 58 \mumol) en THF/metanol 2/1 (4.5 ml) fue agregada una
solución de NaOH acuosa 1N (1.5 ml). La mezcla de reacción fue
agitada durante 14 horas a temperatura ambiente, se neutraliza con
una solución de HCl 1N acuosa bajo enfriamiento con hielo y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se disuelve en HCl 1
N/agua enfriada con hielo 1/1 y acetato de etilo, las capas fueron
separadas y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. Las
capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua enfriada con
hielo/salmuera 1/1, secadas sobre sulfato de sodio y el solvente
fue evaporado in vacuo para dar el compuesto del título (24
mg, 52 \mumol, 90%) como un aceite amarillo claro.
EM: 459.3
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Una dispersión de hidruro de sodio en aceite
mineral (55%, 61 mg, 1.4 mmol) se agregó a una solución de
4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
[251 mg, 1 mmol; Solicitud de Patente Europea (1986), EP 206225 A2]
y éster terc-butílico del ácido
bromo-acético (160 \mul, 1.1 mmol) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC bajo una
atmósfera de argón. La mezcla de reacción fue calentada
naturalmente a temperatura ambiente, se agita durante 14 horas y se
enfría a 0ºC. Se agregaron agua enfriada con hielo (10 ml) y HCl
concentrado (2 ml) y la mezcla se extrae tres veces con
diclorometano. Los extractos combinados fueron lavados con salmuera
y agua y secados sobre sulfato de sodio. El solvente fue separado
bajo presión reducida para dar un líquido amarillo que fue
purificado por cromatografía en columna (gel de sílice,
heptano/AcOEt) para dar 246 mg (0.68 mmol, 67%) del compuesto del
título como un aceite amarillo claro.
EM: 379.5(M+NH_{4})^{+}, 362.3
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo de 198 mg
(0.55 mmol) del éster terc-butílico del ácido
[4-(terc-butílico
dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acético
en 2 ml de THF se agrega una solución 1M de hidrato de fluoruro de
tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0.55 ml, 0.55 mmol). La mezcla
de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se
agregó éter dietílico y la solución de éter fue lavada con una
solución de NH_{4}Cl acuosa saturada, agua y salmuera. La
evaporación del solvente bajo presión reducida dio 49 mg (0.2 mmol,
36%) del éster terc-butílico del ácido
(4-hidroxi-indol-1-il)-acético
como cristales blancos.
EM: 265.5 (M+NH_{4})^{+}, 248.4
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo del éster
terc-butílico del ácido
(4-hidroxi-indol-1-il)-acético
(49 mg, 0.2 mmol),
[rac]-2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol
[62 mg, 0.2 mmol; Solicitud Internacional PCT (2002), WO 02/062774
A1] y trifenilfosfina (70 \mul, 0.3 mmol) en tetrahidrofurano (3
ml) se agregó N,N,N',N'-tetrametil azodicarboxamida
(51 mg, 0.3 mol) bajo una atmósfera de argón. El baño de
enfriamiento fue separado y la agitación se continua durante 14
horas. La filtración sobre celite y la evaporación del solvente
bajo presión reducida dio un aceite amarillo que fue purificado por
cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 13
mg (24 \mumol, 12%) del compuesto del título como un aceite
amarillo.
EM: 545.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
[rac]-(4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
fue tratado con NaOH para obtener el ácido
[rac]-(4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
como un aceite amarillo.
EM: 487.1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 b], el
4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-1H-indol
(ejemplo 1 a]) se hizo reaccionar con éster
terc-butílico del ácido
2-bromo-propiónico en la presencia
de hidruro de sodio para obtener el éster
terc-butílico del ácido
[rac]-2-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-indol-1-il}-propiónico
como un aceite amarillo.
EM: 517.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
[rac]-2-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-indol-1-il}-propiónico
fue tratado con NaOH para obtener el
[rac]-2-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-propiónico
como una goma amarilla clara.
EM: 459.2 (M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El cianuro de tetrabutilamonio (18.5 g, 67 mmol)
se agrega a una solución de
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
[15.0 g, 51 mmol; Solicitud internacional PCT (2002), WO 0292590
A1] en acetonitrilo (340 ml). La solución fue agitada a temperatura
ambiente durante 16 horas, se agrega una solución de bicarbonato de
sodio acuosa saturada/agua enfriada con hielo 1/1 y acetato de
etilo y se separaron las capas. La capa acuosa es extraída con
acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con
agua enfriada con hielo/salmuera 1/1, se secan sobre sulfato de
sodio y el solvente fue evaporado in vacuo para dar un aceite
pardo el cual fue purificado por cromatografía de columna (gel de
sílice, n-heptano/CH_{2}Cl_{2}) para dar 8.58 g
(30 mmol, 59%) del compuesto del título como un sólido amarillo
claro.
EM: 282.1 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-acetonitrilo
(8.86 g, 31 mmol), hidróxido de sodio (12.5 g, 314 mmol), agua (160
ml) y etanol (160 ml) se agita vigorosamente a 100ºC durante 2.5 h.
La mezcla de reacción fue vertida sobre hielo triturado y HCl
acuoso y se extrae tres veces con diclorometano. Los extractos
combinados fueron lavados con agua y salmuera y se secan sobre
sulfato de sodio anhidro. La evaporación del solvente bajo presión
reducida dio 9.5 g (cuantitativo) del compuesto del título como un
sólido amarillo
claro.
claro.
EM: 302.0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-acético
(6.01 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (180 ml) se trata a 0ºC con
una solución 1M de BH_{3}*THF en tetrahidrofurano (49.8 ml, 49.8
mmol). El baño de enfriamiento fue separado y la mezcla de reacción
se agita a temperatura ambiente durante 16 h. El apagado cuidadoso
con MeOH y agua enfriada con hielo, extracción dos veces con AcOEt,
lavado con agua enfriada con hielo/salmuera 1/1, secado sobre
sulfato de magnesio, y evaporación del solvente, dejó un producto
crudo que se somete a reflujo durante 30 minutos en MeOH para
liberar cuantitativamente el alcohol libre. El solvente fue
evaporado in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía
en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH) para dar 5.68 g (20
mmol, 99%) del compuesto del título como un sólido amarillo.
EM: 287.1 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido
(4-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 3 b]) se hace reaccionar con el
2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol
en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de
di-terc-butilo para dar el éster
terc-butílico del ácido
(4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como cristales blancos.
EM: 517.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
(4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
fue tratado con NaOH para obtener el ácido
(4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como un sólido blanco.
MS: 459.2
(M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 b], el
6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
se hizo reaccionar con el éster terc-butílico del
ácido bromo-acético en la presencia de hidruro de
sodio para obtener el ácido
[6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acético
como un líquido incoloro.
MS: 362.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 b], el éster terc-butílico del ácido
[6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acético
se trata con hidrato del fluoruro de tetrabutilamonio para obtener
el éster terc-butílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
como un aceite amarillo.
EM: 265.5 (M+NH_{4})^{+}, 248.4
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
se hizo reaccionar con el
[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol
[Solicitud internacional (2002), WO 02/062774 A1] en la presencia
de tributilfosfina y N,N,N',N'-tetrametil
azodicarboxamida para dar el ácido
{6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
como un sólido blanco.
EM: 506.5 (M+NH_{4})^{+}, 489.3
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
{6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
se trató con NaOH para obtener el ácido
{6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
como un sólido anaranjado.
EM: 431.2
(M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo
7
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con el
2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol
(ejemplo 5 c]) en la presencia de trifenilfosfina y
azodicarboxilato de di-terc-butilo
para dar el éster terc-butílico del ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como un aceite amarillo claro.
EM: 517.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
fue tratado con NaOH para obtener ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como un sólido de color blancuzco.
EM: 459.2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Una suspención de
5-clorometil-4-metoxi-2-(trifluorometil-fenil)-tiazol
[4 g, 13.7 mmol; Solicitud internacional PC (2002), WO 0262774 A1]
e yoduro de sodio (10.3 g, 68.6 mmol) en acetona (70 ml) se agita a
la temperatura de reflujo durante 2 horas bajo una atmósfera de
argón. El precipitado amarillo fue retirado por filtración, el
filtrado se evapora a sequedad bajo presión reducida y se disuelve
en éter terc-butil metílico y salmuera/agua
enfriada con hielo 1/1. La capa acuosa se extrae una vez más con
éter terc-butil metílico, los extractos combinados
fueron lavados con agua enfriada con hielo/tiosulfato de sodio
acuoso, agua enfriada con hielo/salmuera 1/1 y se secan sobre
sulfato de sodio. El solvente fue separado bajo presión reducida y
el residuo se recristalizó a partir de éter
terc-butil metílico/heptano para dar 2.5 g, (6.5
mmol, 48%) del compuesto del título como cristales amarillos.
EM: 383.9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del acetato de etilo (2.24 ml, 22.8
mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) se agrega a una solución enfriada
a -78ºC de LDA (solución 2 M en
tetrahidrofurano/n-heptano; 9.8 ml, 19.6 mmol) en
tetrahidrofurano (15 ml) dentro del transcurso de 30 minutos bajo
una atmósfera de argón. La solución fue agitada durante 30 minutos
a -78ºC y se agrega DMPU (3.9 ml, 32.6 mmol) dentro del transcurso
de 20 minutos. Una solución de
5-yodometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
(2.5 g, 6.5 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se agrega dentro del
transcurso de 30 minutos y la agitación se continua durante 30
minutos adicionales. La mezcla fue calentada naturalmente a la
temperatura ambiente, agitada durante una hora y se vertió sobre
cloruro de amonio acuoso/agua enfriada con hielo 1/1. La extracción
dos veces con acetato de etilo fue seguida por el lavado de los
extractos combinados con agua enfriada con hielo/salmuera 1/1 (dos
veces), secado sobre sulfato de sodio y eliminación del solvente
bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en
columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) y se cristaliza a partir de
heptano/diclorometano para dar 480 mg (1.4 mmol, 21%) del compuesto
del título como un sólido amarillo claro.
EM: 344.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del éster etílico del ácido
3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propiónico
(470 mg, 1.4 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se agrega a una
suspensión de hidruro de litio y aluminio (53 g, 1.4 mmol) en
tetrahidrofurano (5 ml) bajo una atmósfera de argón a temperatura
ambiente dentro del transcurso de 5 minutos. La mezcla fue agitada
durante 5 h, se enfría a 0ºC y se trata con precaución con agua (5
ml) y NaOH acuoso al 10% (1 ml). La mezcla de reacción se filtra
sobre celite, se agrega agua enfriada con hielo/acetato de etilo
1/1 y las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrae una vez
más con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavan
con agua enfriada con hielo/salmuera 1/1 y se secan sobre sulfato de
sodio. La eliminación del solvente bajo presión reducida dio una
aceite amarillo que fue purificado por cromatografía en columna
(gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 285 mg, 950 \mumol, 69%)
del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM: 302.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido
(4-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 3 b]) se hace reaccionar con
3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol
en la presencia de tributilfosfina y
N,N,N',N'-tetrametil azodicarboxamida para dar el
éster terc-butílico del ácido
(4-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
como una goma incolora.
EM: 553.3 (M+Na)^{+}, 531.4
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
(4-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
fue tratado con NaOH para obtener el ácido
(4-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
como un sólido blanco.
EM: 473.0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c], el éster ter-butílico de ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 6 b]) se hizo reaccionar con el
[rac]-2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol
[Solicitud internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1] en la
presencia de tributilfosfina y N,N,N',N'-tetrametil
azodicarboxamida para dar el éster terc-butílico del
ácido
[rac]-(6-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
como una goma amarilla clara.
EM: 545.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
[rac]-(6-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
se trata con NaOH para obtener el ácido
[rac]-(6-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
como un sólido
amarillo.
amarillo.
EM: 487.0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 6 b]) se hizo reaccionar con el
3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol
(ejemplo 8 c]) en la presencia de tributilfosfina y
N,N,N',N'-tetrametil azodicarboxamida para dar el
éster terc-butílico del ácido
(6-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
como una goma
incolora.
incolora.
EM: 531.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 b], el éster terc-butílico del ácido
(6-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
se trata con LiOH para obtener el ácido
(6-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
como un sólido blanco.
EM: 473.0
(M-H)^{-}.
\newpage
\global\parskip0.860000\baselineskip
Ejemplo
11
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 6 b] se hace reaccionar con el
(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol
[ee = 79%; solicitud internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1] en
la presencia de tributilfosfina y
N,N,N'N'-tetrametil azodicarboxamida para obtener
el éster terc-butílico del ácido
(S)-(6-[1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como un líquido incoloro. La configuración fue asignada
tentativamente como S de acuerdo con R. Cadilla et al;
Solicitud internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1 y el mecanismo
del tipo S_{N}2 aceptado generalmente de la reacción de
Mitsunobu.
EM: 517.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
(S)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
se trata con LiOH para obtener el ácido
(S)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como un aceite anaranjado. De acuerdo con CLAR quiral
(Chiralpak-ADH), el exceso enantiomérico se
cuantifica en 69%.
EM: 459.2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con el
(S)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol
[ee = 95%; solicitud internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1] en
la presencia de tributilfosfina y
N,N,N'N'-tetrametil azodicarboxamida para obtener
el éster terc-butílico del ácido
(R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como un aceite incoloro. La configuración fue asignada
tentativamente como R de acuerdo con R. Cadilla et al;
Solicitud internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1 y el mecanismo
del tipo S_{N}2 aceptado generalmente de la reacción de
Mitsunobu.
EM: 517.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
(R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
se trata con LiOH para obtener el
(R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como un sólido pardo claro. De acuerdo con la CLAR quiral
(Chiralpak-ADH), el exceso enantiomérico se
cuantifica en 89%.
EM: 459.1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a], el éster terc-butílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 6 b]) se hizo reaccionar con el
4-bromometil-5-metil-2-fenil-tiazol
[solicitud internacional PCT (2001), WO 0119805 A1] en la presencia
de carbonato de cesio e yoduro de potasio en acetona durante 14 h a
temperatura ambiente para dar el compuesto del título como un aceite
amarillo.
EM: 435.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
[6-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-indol-1-il]-acético
se trata con LiOH para obtener el ácido
[6-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-indol-1-il]-acético
como una espuma amarilla clara.
EM: 377.0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Una solución de
5-hidroxi-indol (5 g, 38 mmol),
cloruro de terc-butildimetilsililo (6.13 g, 39.4
mmol) e imidazol (5.37 g, 68.1 mmol) en DMF (50 ml) se agita
durante 20 h a TA. Se agrega éter dietílico y la mezcla de lava con
HCl 1N y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se
concentra bajo presión reducida para dar 9.4 g (38 mmol, cuant.)
del
5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol.
EM: 248.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del
5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
(9.2 g, 37.2 mmol), bromoacetato de etilo (4.79 ml, 40.9 mmol) y
carbonato de cesio (36.4 g, 111.5 mmol) en DMF (140 ml) se agita
durante 3 h a TA. Se agrega éter dietílico y la mezcla se lava con
HCl 1N y agua, y se seca sobre sulfato de sodio. La fase de éter se
concentra bajo presión reducida para dar 12.93 g (cuant.) de éster
etílico del ácido
[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acético
que fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
EM: 334.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo del éster
etílico del ácido
[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acético
(12.9 g, 38.7 mmol) en THF (130 ml) se agrega hidrato del floruro
de tetrabutilamonio (12.5 g, 38.7 mmol). La mezcla de reacción se
agita durante 1 h a TA, se diluye con éter dietílico y se lava con
HCl 1N y agua. La evaporación del solvente bajo presión reducida
dio 7.07 g (32.2 mmol, 83%) del éter etílico del ácido
(5-hidroxi-indol-1-il)-
acético.
acético.
EM: 220.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
[rac]-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol
(200 mg, 0.7 mmol; Solicitud internacional PCT (2002), WO 02/062774
A1) en diclorometano (2 ml) se agrega cloruro de tionilo (0.1 ml,
1.4 mmol) a -10ºC. El baño de enfriamiento se separa después de
10 minutos y la agitación se continua durante 30 minutos. El
solvente se separa bajo presión reducida y el residuo se seca bajo
vacío para dar 220 mg (0.7 mmol, cuant.) del compuesto del título
como un sólido amarillo que fue utilizado en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a], el éster etílico del ácido
(5-hidroxi-indol-1-il)-acético
se hizo reaccionar con
[rac]-5-(1-cloro-etil)-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
en la presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio en
N,N-dimetilformamida durante 4 h a temperatura
ambiente para dar el compuesto del título como un sólido
amarillo.
EM: 489.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster etílico del ácido
[rac]-(5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
se trata con LiOH para obtener ácido
[rac]-(5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como un sólido amarillo.
EM: 459.3
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
En analogía con el procedimiento descrito 3 c],
el éster terc-butílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con el
2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol
[solicitud internacional PCT (2001), WO 01/00603 A1] en la
presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de
di-terc-butilo para dar el éster
terc-butílico del ácido
(6-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como un aceite incoloro.
EM: 517.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento en el ejemplo 2
c], el éster terc-butílico del ácido
(6-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
se trata con LiOH para obtener el ácido
(6-{2-{5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como cristales blancuzcos.
EM: 459.4
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Una solución del ácido
[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-acético
(3 g, 10.4 mmol) y mono-hidrato del ácido
p-toluenosulfónico (0.5 g, 2.6 mmol) en metanol (30
ml) y ortoformiato de trimetilo (2 ml) se calienta bajo reflujo
durante 5 horas. Después de la neutralización con una solución de
bicarbonato de sodio acuosa y evaporación de los solventes bajo
presión reducida, el residuo se redisuelve en éter
terc-butil metílico y se seca sobre sulfato de
sodio anhidro. La evaporación del solvente dio 2.65 g (8.8 mmol,
84%) del éster metílico del ácido
[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-acético
como un sólido pardo claro.
EM: 302.2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito para
el ejemplo 8 c], el éster metílico del ácido
[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-acético
se reduce con hidruro de litio y aluminio para dar el
[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol
como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito para
el ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con el
2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol
en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de
di-terc-butilo para dar el éster
terc-butílico del ácido
(6-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como un sólido amarillo.
EM: 503.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito para
el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
(6-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
se trata con LiOH para obtener el ácido
(6-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como un sólido pardo.
EM: 445.0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Una solución de
N-clorosuccinimida (270 mg, 2 mmol) en diclorometano
(4 ml) se agrega dentro del transcurso de 30 minutos a una solución
de
6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
(500 mg, 2 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC bajo una atmósfera
de argón. La solución se calienta de manera natural hasta la
temperatura ambiente y se agita durante 2 h. Se agrega agua
enfriada con hielo y la mezcla se extrae dos veces con éter
terc-butil metílico. Los extractos combinados se
secan sobre sulfato de sodio y el solvente se separa bajo presión
reducida para dar 560 mg (1.98 mmol, 98%) del compuesto del título
como un sólido rojo el cual fue utilizado en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
EM: 282.2 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 b], el
6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-cloro-1H-indol
se hace reaccionar con el éster terc-butílico del
ácido bromo-acético en la presencia de carbonato de
cesio en DMF para obtener el éster terc-butílico
del ácido
[6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-cloro-indol-1-il]-acético
como un aceite amarillo.
EM: 504.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 b], el éster terc-butílico del ácido
[6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-cloro-indol-1-il]-acético
se trata con hidrato del fluoruro de tetrabutilamonio para obtener
el éster terc-butílico del ácido
(3-cloro-6-hidroxi-indol-1-il)-acético
como una goma incolora.
EM: 299.3 (M+NH_{4})^{+}, 282.2
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido
(3-cloro-6-hidroxi-indol-1-il)-acético
se hace reaccionar con
2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol
(ejemplo 5 c]) en la presencia de trifenilfosfina y
azodicarboxilato de di-terc-butilo
para dar el éster terc-butílico del ácido
(3-cloro-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como un aceite amarillo claro.
EM: 551.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
(3-cloro-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
se trata con LiOH para obtener el ácido
(3-cloro-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como un sólido amarillo claro.
EM: 493.0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
A una solución de
4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldehído
(200 mg, 0.74 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se agrega lentamente
una solución 0.5 M de bromuro de
(1,3-dioxan-2-iletil)magnesio
en tetrahidrofurano (2.06 ml, 1.03 mmol) a temperatura ambiente
bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita 1 h a
temperatura ambiente, se agrega una solución de NH_{4}Cl acuosa,
saturada (15 ml) y la mezcla se extrae dos veces con acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas dos veces con
salmuera/agua enfriada con hielo 1/1 y se secan sobre sulfato de
sodio. El solvente se separa bajo presión reducida para dar 280 mg
(0.72 mmol, 98%) del compuesto del título como un aceite incoloro el
cual se utilizó en la etapa siguiente sin purificación
adicional.
adicional.
EM: 388.2 (M+H)^{+}, 330.5.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con
[rac]-3-[1,3]dioxan-2-il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol
en la presencia de N,N,N',N'- tetrametil azodicarboxamida para
obtener el éster terc-butílico del ácido
[rac]-(6-{3-[1,3]dioxan-2-il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
como un aceite amarillo.
EM: 617.6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
[rac]-(6-{3-[1,3]dioxan-2-il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
se trata con LiOH para obtener el ácido
[rac]-(6-{3-[1,3]dioxan-2-il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
como un aceite amarillo.
EM: 559.3
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Una solución de la
3-trifluorometil-tiobenzamida (5 g,
23.2 mmol) y 2-cloro-acetoacetato de
etilo (3.2 ml, 23.2 mmol) en etanol (300 ml) se calienta a la
temperatura de reflujo durante 14 horas. El solvente se separa bajo
presión reducida y el residuo se reparte entre agua enfriada con
hielo y acetato de etilo. Las capas fueron separadas y la fase
acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos
combinados fueron lavados dos veces con agua enfriada con
hielo/salmuera 1/1 y se secan sobre sulfato de sodio. El solvente
se separa bajo presión reducida para dar un aceite amarillo que se
purifico por cromatografía en columna (gel de sílice,
ciclohexano/diclorometano) para dar 5.1 g (16.2 mmol, 70%) del
compuesto del título como cristales incoloros.
EM: 316.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 8 c], el éster etílico del ácido
4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico
se redujo con hidruro de litio y aluminio para dar el
[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol
como un líquido incoloro.
EM: 274.2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del
[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol
(1.2 g, 4.4 mmol) en cloroformo (7 ml) se agrega cloruro de tionilo
(0.64 ml, 8.8 mmol) a -10ºC bajo una atmósfera de argón. La
mezcla de reacción se agita durante 30 minutos, se agrega una
solución de bicarbonato de sodio acuosa, saturada/agua enfriada con
hielo 1/1 y las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrae dos
veces con diclorometano. Las capas orgánicas fueron lavadas con
agua enfriada con hielo/salmuera 1/1 y se secan sobre sulfato de
sodio. El solvente se evapora in vacuo para dar el compuesto
del título (1.2 g, 4.1 mmol, 94%) como un aceite amarillo que fue
utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
El cianuro de tetrabutilamonio (1.44 g, 5.4
mmol) se agrega a una solución de
5-clorometil-4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol
(1.2 g, 4.1 mmol) en acetonitrilo (27 ml). La solución se agita a
temperatura ambiente durante 16 h, se agrega una solución de
bicarbonato de sodio acuosa, saturada/agua enfriada con hielo 1/1 y
acetato de etilo y las capas se separan. La capa acuosa fue
extraída con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se
lavan con agua enfriada con hielo/salmuera 1/1, se secan sobre
sulfato de sodio y el solvente se evapora in vacuo para dar
un aceite pardo que fue purificado por cromatografía en columna (gel
de sílice, pentano/acetato de etilo) para dar 700 mg (2.5 mmol,
60%) del compuesto del título como un aceite anaranjado.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del
[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-acetonitrilo
(700 mg, 2.5 mmol) e hidróxido de sodio (992 mg, 24.8 mmol) en agua
(4.5 ml) y etanol (4.5 ml) se agita vigorosamente a 85ºC durante 14
h. Luego se vierte la mezcla de reacción sobre hielo triturado y
HCl acuoso y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los
extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera y se secan
sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de los solventes
bajo presión reducida dejo 430 mg (1.4 mmol, 58%) del ácido
[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-acético
como un sólido amarillo.
EM: 302.2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-acético
(430 mg, 1.4 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) se trata a 0ºC con
una solución 1 N de BH_{3}*THF en tetrahidrofurano (3.6 ml, 3.6
mmol). El baño de enfriamiento fue separado y la mezcla de reacción
se agita a temperatura ambiente durante 16 h. El apagado cuidadoso
con MeOH y agua enfriada con hielo, la extracción dos veces con
AcOEt, del lavado con agua enfriada con hielo/salmuera 1/1, secado
sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente, dejó un
producto crudo que se somete a reflujo durante 30 minutos en MeOH
para liberar cuantitativamente el alcohol libre. El solvente fue
evaporado in vacuo y el residuo fue purificado por
cromatografía en columna (gel de sílice,
n-heptano/acetato de etilo) para dar 230 mg (0.8
mmol, 56%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
EM: 288.2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 6 b]) se hizo reaccionar con
2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol
en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de
di-terc-butilo para dar el éster
terc-butílico del ácido
(6-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como un aceite incoloro.
EM: 571.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
(6-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
se trata con LiOH para obtener el ácido
(6-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como un sólido amarillo.
EM: 459.1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con el
2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etanol
[U. H. Lindberg, G. Bexell, B. Ulff, Acta Pharmaceutica Suecica
1971, 8,49-58] en la presencia de trifenilfosfina y
azodicarboxilato de di-terc-butilo
para dar el éter terc-butílico del ácido
{6-[2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético
como un aceite incoloro.
EM: 449.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éter terc-butílico del ácido
{6-[2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético
se trata con LiOH para obtener el ácido
{6-[2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético
como un sólido blancuzco.
EM: 391.1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Una solución 1.6 M de BuLi en pentano (6.57 ml,
10.5 mmol) se agrega a una solución de
6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
(2 g, 8.1 mmol) en THF (40 ml) a -78ºC dentro del transcurso de 20
minutos bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita
durante 20 minutos a -78ºC. Se agrega cloruro de
terc-butil-dimetil sililo (1.6 g,
10.5 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 10 minutos a
-78ºC y durante 1 h a TA. La mezcla se enfría a -78ºC,
N-bromosuccinimida (1.6 g, 8.9 mmol) fue agregada y
se continua la agitación durante 1 hora a -78ºC y durante 1 h a TA.
La solución se diluye con éter dietílico y se lava con una solución
de NaHCO_{3} acuosa, saturada y agua. La fase de éter se seca
sobre sulfato de sodio, se concentra bajo presión reducida y el
residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice,
n-heptano/acetato de etilo 1:19) para dar 2.64 g (6
mmol, 74%) de
3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
como un sólido
pardo.
pardo.
EM: 440.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución 1.5 M de
terc-butil-litio en pentano (3.3 ml,
4.99 mmol) se agrega por goteo a una solución de
3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
(1 g, 2.27 mmol) en THF (6 ml) a -78ºC bajo una atmósfera de argón.
Después de 15 minutos se agrega yoduro de metilo (0.28 ml, 4.54
mmol) a -78ºC. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a
-78ºC y luego durante 2 h a TA. Después de apagado con una solución
de NaHCO_{3} acuosa, saturada, la mezcla de reacción se reparte
entre éter y agua. La fase de éter se seca sobre sulfato de sodio y
se concentra in vacuo para dar 863 mg (2.3 mmol, cuant.) de
1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-1H-indol
como cristales rojos.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 b], el
1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-1H-indol
se trata con el hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio para
obtener el
3-metil-1H-indol-6-ol
como cristales pardos.
EM: 146.0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c], el
3-metil-1H-indol-6-ol
se hace reaccionar con
2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol
(ejemplo 5 c]) en la presencia de trifenilfosfina y
azodicarboxilato de di-terc-butilo
para dar el
3-metil-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-1H-indol
como un sólido amarillo.
EM: 417.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 a], el
3-metil-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-1H-indol
se hace reaccionar con bromoacetato de terc-butilo
en la presencia de hidruro de sodio para obtener el éster
terc-butílico del ácido
(3-metil-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como una goma incolora.
EM: 531.6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
(3-metil-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
se trata con LiOH para obtener el ácido
(3-metil-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como un sólido blancuzco.
EM: 473.0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 21 b], el
3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
(ejemplo 21 a]) se trata con
terc-butil-litio e yoduro de propilo
para dar el
1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-propil-1H-indol
como un liquido rojo.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 b], el
1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-propil-1H-indol
se trata con el hidrato del fluoruro de tetrabutilamonio para
obtener el
3-propil-1H-indol-6-ol
como cristales blancos.
EM: 176.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c], el
3-propil-1H-indol-6-ol
se hace reaccionar con el
2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol
(ejemplo 5 c]) en la presencia de trifenilfosfina y
azodicarboxilato de di-terc-butilo
para dar el
6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-3-propil-1H-indol
como un aceite amarillo.
EM: 445.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 a], el
6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-3-propil-1H-indol
se hace reaccionar con bromoacetato de terc-butilo
en la presencia de hidruro de sodio para obtener el éster
terc-butílico del ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-3-propil-indol-1-il)-acético
como un aceite incoloro.
EM: 559.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-3-propil-indol-1-il)-acético
se trató con LiOH para obtener el ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-3-propil-indol-1-il)-acético
como un sólido pardo.
EM: 503.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Una solución de la
4-trifluorometil-tiobenzamida (4 g,
19.5 mmol) y
3-cloro-2-butanona
(3.9 ml, 39 mmol) en isopropanol (20 ml) se calienta a reflujo
durante 30 h bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se
concentra a un volumen de 10 ml, se enfría a 50ºC y se agrega éter
diisopropílico (20 ml) por goteo. La solución se enfría a
temperatura ambiente, los cristales resultantes se retiraron por
filtración, se lavan con éter diisopropilico enfriado con hielo y
se secan in vacuo para dar 2.6 g (8.9 mmol, 45%) del
compuesto del título como cristales blancuzcos.
EM: 258.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El clorhidrato de
4,5-dimetil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
(2.6 g, 8.9 mmol) se suspende en acetato de etilo y agua enfriada
con hielo. Se agrega trietilamina (1.2 ml, 8.9 mmol), la capa
orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo.
Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera/agua enfriada
con hielo 1/1, se secan sobre sulfato de sodio y el solvente se
separa bajo presión reducida. El residuo se seca in vacuo y
se disuelve en acetonitrilo (30 ml) bajo una atmósfera de argón. La
solución se enfría a 0ºC, se agregan
n-bromosuccinimida (2.05 g, 11.5 mmol) y
2,2'-azobis (metil propionitrilo) (145 mg, 0.89
mmol) fueron agregados y la mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 14 h. Se agregó agua y el precipitado
formado fue retirado por filtración, se lava con agua y se seca un
vacuo para dar cristales amarillos. Los cristales fueron
purificados por cromatografía en columna (gel de sílice
n-heptano/diclorometano) para dar 385 mg (1.2 mmol,
13%) del compuesto del título como cristales blancuzcos.
EM: 336.2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a], el éster terc-butílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con el
4-bromometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
en la presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio en
acetona durante 72 h a temperatura ambiente para dar el compuesto
del título como un aceite incoloro.
EM: 503.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
{6-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
se trata con LiOH para obtener el ácido
{6-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
como un sólido amarillo.
EM: 447.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con el
2-[5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etanol
{preparado a partir del éster etílico del ácido
4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico
(solicitud internacional PCT (2001) WO 2001040207 A1) en analogía
con los procedimientos descritos en los ejemplos 19 b] hasta 19 f]}
en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de
di-terc-butilo para dar el éster
terc-butílico del ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como un aceite amarillo.
EM: 533.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
se trata con LiOH para obtener el ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
como un sólido anaranjado.
EM: 475.0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
A una solución de
[rac]-1-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-but-3-en-1-ol
[200 mg, 0.64 mmol; solicitud internacional PCT (2000) WO 02/062774
A1] en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó una solución 1M de
complejo de borano-tetrahidrofurano en
tetrahidrofurano (1.28 ml, 1.28 mmol) a temperatura ambiente bajo
una atmósfera de argón. La solución amarilla se agitó durante 1
hora, se agregó agua (1 ml), una solución acuosa de NaOH acuosa 3M
(0.2 ml) y la solución de H_{2}O_{2} acuosa al 35% (0.2 ml) y se
continua la filtración durante 1 h. Se agregaron agua y acetato de
etilo, las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron 2 veces
con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se
separa bajo presión reducida para dar 212 mg (0.64 mmol, cuant.) del
compuesto del título que fue utilizado en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
EM: 332.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El cloruro de
terc-butil-dimetilsililo (115 mg,
0.76 mmol) fue agregado en una porción a una solución agitada de
[rac]-1-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-butan-1,4-diol
(212 mg, 0.64 mmol) en piridina (2 ml) a 0ºC. La solución fue
calentada de manera natural a temperatura ambiente y se agita
durante 14 h. La piridina fue removida bajo presión reducida y el
residuo se disuelve en acetato de etilo. La solución se lava con
HCl acuosa 1 M y 2 veces con agua y se seca sobre sulfato de sodio.
El solvente se separa bajo presión reducida y el residuo se
purifica por cromatografía en columna (gel de sílice,
n-heptano/acetato de etilo) para dar 120 mg (0.27
mmol, 42%) del compuesto del título como cristales incoloros.
EM: 446.0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 6 b]) se hizo reaccionar con el
[rac]-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-butan-1-ol
en la presencia de trifenilfosfina y
N,N,N',N'-tetrametil azodicarboxamida para obtener
el éster terc-butílico del ácido
[rac]-(6-{4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-indol-1-il)-acético
como un aceite amarillo.
EM: 675.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución 1 M de hidrato del fluoruro de
tetrabutilamonio (30 \mul, 30 \mumol) se agrega a una solución
enfriada con hielo de éster terc-butílico del ácido
[rac]-(6-{4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-indol-1-il)-acético
(17 mg, 25 \mumol) en tetrahidrofurano (0.5 ml). El baño de hielo
se separa y la solución se agita durante 30 minutos a temperatura
ambiente. El acetato de etilo fue agregado y la solución se lava
con HCl 1 N. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo y los
extractos combinados se lavan dos veces con salmuera y se secan
sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio 14 mg (25
\mumol, cuant.) del compuesto del título como un aceite
amarillo.
EM: 561.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
[rac]-(6-{4-hidroxi-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-indol-1-il)-acético
se trata con LiOH para obtener el ácido
[rac]-(6-{4-hidroxi-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-indol-1-il)-acético
como cristales
pardos.
pardos.
EM: 503.0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con el
2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanol
en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de
di-terc-butilo para dar el éster
terc-butílico del ácido
{6-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético
como un aceite amarillo.
EM: 449.0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
{6-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético
se trata con LiOH para obtener el ácido
{6-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético
como un sólido incoloro.
EM: 391.0
(M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo
27
Una suspensión de
5-hidroxi-indol (5 g, 38 mmol),
cloruro de terc-butildimetilsililo (6.1 g, 39.4
mmol) e imidazol (5.4 g, 68 mmol) en DMF (50 ml) se agita durante
20 h a TA. La mezcla de reacción se recibe en éter y se lava con
HCl 1 N y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de
sodio y se concentra bajo presión reducida para dar 9.4 g (38 mmol,
cuant.) del
5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol.
EM: 248.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1.6 M de BuLi en pentano (30.7
ml, 49.2 mmol) se agrega a una solución de
5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
(9.36 g, 37.8 mmol) en THF (190 ml) a -78ºC dentro del transcurso
de 20 minutos bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se
agita durante 20 minutos a -78ºC, se agrega cloruro de
terc-butildimetilsililo (7.64 g, 49.2 mmol) y la
mezcla de reacción se agita durante 10 minutos a -78ºC y durante 1 h
a TA. La mezcla se enfría a -78ºC, se agrega
N-bromosuccinimida (7.64 g, 41.6 mol) y la solución
se agita durante 1 h a -78ºC y durante 1 h a TA. El éter dietílico
fue agregado y la mezcla se lava con una solución de NaHCO_{3}
acuosa saturada y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de
sodio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se
purifica por cromatografía en columna (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2}/heptano 1:19) para dar 12.87 g (29.2 mmol, 77%)
para dar el
3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol.
EM: 442.2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución 1.5 M de
terc-butil-litio en pentano (3.3 ml,
4.99 mmol) fue agregada por goteo a una solución de
3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
(1 g, 2.3 mmol) en THF (6 ml) a -78ºC bajo atmósfera de argón.
Después de 15 minutos se agrega yoduro de etilo (0.37 ml, 4.5 mmol)
a -78ºC. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a -78ºC y
durante 2 h a TA. Después del apagado con una solución de
NaHCO_{3} acuoso saturado, la mezcla de reacción se reparte entre
éter y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se
concentra in vacuo para dar 880 mg (2.26 mmol, 99%) de
1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-etil-1H-indol.
EM: 390.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrato del fluoruro de tetrabutilamonio (1.4
g, 4.3 mmol) fue agregado a una solución enfriada con hielo de
1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
(840 mg, 2.2 mmol) en THF (8 ml). La mezcla de reacción se agita
durante 45 minutos a temperatura ambiente, se diluye con acetato de
etilo y se lava con HCl 1 N y agua. La fase orgánica se concentra
bajo presión reducida y el producto crudo se purifica por
cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano
1:2) para dar 258 mg (1.6 mmol, 74%) del
3-etil-1H-indol-5-
ol.
ol.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
3-etil-1H-indol-5-ol
(235 mg, 1.46 mmol),
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
[425 mg, 1.46 mmol; solicitud internacional PCT (2002), WO 0292590
A1] y carbonato de cesio (712 mg, 1.29 mmol) en DMF (3 ml) se agita
durante 1.5 h a temperatura ambiente. Se agrega éter dietílico y la
mezcla se lava con HCl 1 N y agua. La capa orgánica se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El producto
crudo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice,
acetato de etilo/heptano 1:3) para dar 522 mg (1.34 mmol, 86%) del
5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1H-indol.
EM: 417.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1H-indol
(485 mg, 1.16 mmol), carbonato de cesio (1.38 g, 3.49 mmol) y
bromoacetato de etilo (0.15 ml, 1.28 mmol) en THF (5 ml) se agita
durante 1.5 h a temperatura ambiente. Se agrega éter dietílico y
HCl/agua 1 N 1/1. La fase de éter se seca sobre sulfato de sodio y
se concentra bajo presión reducida para dar 635 mg (1.26 mmol, 98%)
del éster etílico del ácido
{3-etil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético.
EM: 503.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución acuosa 1 M de LiOH (2.3 ml, 2.3
mmol) fue agregada a una solución del éster etílico del ácido
{3-etil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
(577 mg, 1.15 mmol) en THF (6 ml). Después de agitación durante 1 h
a temperatura ambiente, se agregan 0.58 ml adicionales de la
solución de LiOH 1N y la mezcla de reacción se agita durante 2.5 h
adicionales. Se agrega éter dietílico (10 ml), el precipitado
resultante se retira por filtración y se redisuelve en acetato de
etilo y una solución de HCl acuosa al 25% (2 ml). La capa orgánica
se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. La eliminación
del solvente bajo presión reducida dio 365 mg (0.77 mmol, 67%) del
ácido
{3-etil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-
acético.
acético.
EM: 474.51 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 27 c], el
3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
se hace reaccionar con 1-yodobutano en la presencia
de terc-butil-litio para formar el
3-butil-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
como un aceite pardo obscuro.
EM: 418 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 27 d] a g], el
3-butil-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
fue transformado al ácido
{3-butil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético.
EM: 503.0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 27 c], el
3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
se hizo reaccionar con 1-yodometano en la presencia
de terc-butil-litio para dar el
1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-1H-indol
como un aceite viscoso pardo.
EM: 376 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 27 d] a g], el
1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-1H-indol
fue transformado al ácido
{3-metil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-il}-acético.
EM: 488.9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a], el éster terc-butílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 6 b]) se trata con el
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
[solicitud internacional PCT (2002), WO 0292590 A1] en la presencia
de carbonato de cesio e yoduro de potasio en acetona durante 14 h a
la temperatura de reflujo para dar el compuesto del título como un
líquido amarillo.
EM: 503.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
{6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
se trata con LiOH para obtener el ácido
{6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
como un sólido amarillo.
EM: 445.0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
Una supensión de
2,3-difluoro-4-trifluorometil-tiobenzamida
(1 g, 1.4 mmol) y
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro
(reactivo de Lawesson; 900 mg, 2.2 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml)
se agita bajo radiación de microondas a 130ºC durante 15 minutos.
El solvente se separa bajo presión reducida para dar un aceite
anaranjado el cual fue purificado por cromatografía en columna (gel
de sílice heptano/AcOEt)para dar 1.0 g (4.1 mmol, 93%) del
compuesto del título como cristales amarillos.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la
2,3-difluoro-4-trifluorometil-tiobenzamida
(1.15 g, 4.8 mmol) y
2-cloro-acetoacetato de etilo (0.67
ml, 4.8 mmol) en etanol (70 ml) se calienta a la temperatura de
reflujo durante 14 horas. El solvente se separa bajo presión
reducida y el residuo se reparte entre agua enfriada con hielo y
acetato de etilo. Las capas se separan y la fase acuosa se extrae
dos veces más con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron
lavados dos veces con agua enfriada con hielo/salmuera 1/1 y se
secan sobre sulfato de sodio. El solvente se separa bajo presión
reducida para dar un aceite amarillo el cual fue purificado por
cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar
700 mg (2 mmol, 42%) del compuesto del título como cristales
amarillos.
EM: 352.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito para
el ejemplo 8 c], el éster etílico del ácido
2-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico
fue reducido con hidruro de litio y aluminio para dar el
[2-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol
como un sólido blanco.
EM: 310.2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[2-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol
(45 mg, 150 \mumol) en cloroformo (3 ml) se agrega cloruro de
tionilo (20 \mul, 290 \mumol) a -10ºC bajo una atmósfera de
argón. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos, se agrega
agua enfriada con hielo/solución de bicarbonato de sodio acuosa
saturada 1/1 y se separan las capas. La capa acuosa se extrae dos
veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan
con agua enfriada con hielo/salmuera 1/1 y se secan sobre sulfato
de sodio. El solvente se evapora in vacuo para dar el
compuesto del título (44 mg, 134 \mumol, 90%) como un aceite
amarillo el cual fue utilizado en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a], el éster terc-butílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 6 b]) se hizo reaccionar con el
5-clorometil-2-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol
en la presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio para
obtener el éster terc-butílico del ácido
{6-[2-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
como un líquido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
{6-[2-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
se trata con LiOH para obtener el ácido
{6-[2-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
como un sólido amarillo.
EM: 481.2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 27 e] y 27 f], el
5-hidroxi-2-metilindol
dio el éster etílico del ácido
{2-metil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
como un polvo amarillo claro.
EM: 489 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster etílico del ácido
{2-metil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
se trata con LiOH para obtener el ácido
{2-metil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
como un polvo blancuzco.
EM: 459 (M-H)^{-};
P.F.: 187-188ºC, descomposición.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con el
[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol
[solicitud internacional PCT (2002), WO 0228434 A2] en la presencia
de tributilfosfina y N,N,N',N'-tetrametil
azodicarboxamida para obtener el éster terc-butílico
del ácido
{6-[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
como una goma amarilla clara.
EM: 521.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
{6-[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
se trata con LiOH para obtener el ácido
{6-[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}acético
como una sólido blancuzco.
EM: 463.0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Una solución de
N-clorosuccinimida (270 mg, 2 mmol) en diclorometano
(4 ml) es agregada dentro del transcurso de 20 minutos a una
solución del
6-(terc-butil-dimetil-silanoloxi)-1H-indol
(500 mg, 2 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC bajo una atmósfera
de argón. La solución se calienta de manera natural a temperatura
ambiente y se agita durante 2 h. El agua enfriada con hielo fue
agregada y la mezcla se extrae dos veces con éter
terc-butil metílico. Los extractos combinados se
secan sobre sulfato de sodio y el solvente se removió bajo presión
reducida para dar 560 mg (1.98 mmol, 98%) del compuesto del título
como un sólido rojo el cual fue utilizado en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
EM: 282.2 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.910000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 b], el
6-(terc-butil-dimetil-silanoloxi)-3-cloro-1H-indol
se hace reaccionar con el éster terc-butílico del
ácido bromo-acético en la presencia de carbonato de
cesio en DMF para obtener el éster terc-butílico
del ácido
[6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-cloro-indol-1-il]-acético
como un aceite amarillo.
EM: 504.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 b], el éster terc-butílico del ácido
[6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-cloro-indol-1-il]-acético
fue tratado con el hidrato del fluoruro de tetrabutilamonio para
obtener el éster terc-butílico del ácido
(3-cloro-6-hidroxi-indol-1-il)-acético
como una goma incolora.
EM: 299.3 (M+NH)_{4}^{+}, 282.2
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a], el éster terc-butílico del ácido
(3-cloro-6-hidroxi-indol-1-il)-acético
se hace reaccionar con el
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
[solicitud internacional PCT (2002), WO 0292590 A1] en la presencia
de carbonato de cesio e yoduro de potasio en acetona durante 14 h a
temperatura ambiente para dar el compuesto del título como cristales
amarillos.
EM: 537.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
{3-cloro-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
fue tratado con LiOH para obtener el ácido
{3-cloro-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
como un sólido blancuzco.
EM: 479.0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 27 b], el
6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
se hace reaccionar con cloruro de
terc-butildimetilsililo y subsiguientemente con
N-bromosuccinimida para obtener el
3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
como un sólido pardo.
EM: 440.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 27 c], el
3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
se trató con terc-butil-litio e
yoduro de metilo para dar el
1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-1H-indol
como cristales rojos.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 27 d], el
1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-1H-indol
fue tratado con el hidrato del fluoruro de tetrabutilamonio para
obtener el
3-metil-1H-indol-6-ol
como cristales pardos.
EM: 146.0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 27 e], el
3-metil-1H-indol-6-ol
se hizo reaccionar con el
5-clorometil-4-metil-2-(4-trofluorometil-fenil)-tiazol
[solicitud internacional PCT (2002), WO 0292590 A1] en la presencia
de carbonato de cesio para dar el
3-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1H-indol
como cristales pardos claros.
EM: 401.1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 27 f], el
3-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1H-indol
se hizo reaccionar con el bromoacetato del
terc-butilo en la presencia de hidruro de sodio para
obtener el éster terc-butílico del ácido
{3-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1H-indol-1-il}-acético
como un aceite pardo.
EM: 517.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido
{3-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1H-indol-1-il}-acético
fue tratado con LiOH para obtener el ácido
{3-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
como un sólido blancuzco.
EM: 459.3
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
Comprimidos recubiertas con una película que
contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una
manera convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo es tamizado y mezclado con
celulosa microcristalina y la mezcla es granulada con una solución
de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con
glicolato de almidón y sodio y esterato de magnesio y se comprimió
para dar núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos son
tratados con laca con un solución/suspensión acuosa del
recubrimiento de la película mencionada anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
Las cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes pueden ser fabricadas de una manera convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes son tamizados y mezclados y
llenados en las cápsulas de tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Las soluciones de inyección pueden tener la
siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
D
Las cápsulas de gelatina blanda que contienen
los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una manera
convencional.
El ingrediente activo es disuelto en un material
fundido caliente de los otros ingredientes y la mezcla es llenada
en cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Las cápsulas de
gelatina blanda rellenas son tratadas de acuerdo con los
procedimientos usuales.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E
Se pueden fabricar saquitos que contienen los
siguientes ingredientes de una manera convencional:
Los ingredientes activos son mezclados con
lactosa, celulosa microcristalina y sodio carboximetil celulosa y
granulados con una mezcla de polivinipirrolidona en agua. El
granulado es combinado con esterato de magnesio y los aditivos
saborizantes y se rellenan en saquitos.
Claims (30)
1. Compuestos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizados
porque:
R^{1} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-7};
R^{2} y R^{3} independientemente entre sí
son hidrógeno, alquilo de C_{1-7} o alcoxi de
C_{1-7};
R^{4} y R^{5} independientemente entre sí
son hidrógeno, alquilo de C_{1-7},_{
}cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno,
C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7}
-alquilo, alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de
C_{2-7},
fluoro-C_{1-7}-alquilo,
ciano-C_{1-7}-alquilo
o ciano;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9}
independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de
C_{1-7}, cicloalquilo de
C_{3-7}, halógeno,
C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7}-alquilo,
alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de
C_{2-7},
fluoro-C_{1-7}-alquilo,
ciano-_{1-7}-alquilo
o ciano;
y uno de R^{6}, R^{7}, y R^{8} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X es N e Y es S; o
X es S e Y es N;
R^{10} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7}
o
fluoro-C_{1-7}-alquilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-7} o
C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7}alquilo;
R^{12} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7}
o
fluoro-C_{1-7}-alquilo;
R^{13} es fenilo no sustituido o fenilo
sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo de
C_{1}-C_{7}, alcoxilo de
C_{1}-C_{7}, halógeno,
fluoro-C_{1}-C_{7}-alquilo
y ciano;
n es 1, 2 o 3; y
todos los enantiómeros y sales
farmacéuticamente aceptables y/o ésteres
respectivos.
\newpage
2. Compuestos de la fórmula I de de conformidad
con la reivindicación 1 que tienen la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},R^{5},
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y n son como se definieron
en la reivindicación 1;
R^{6}, R^{7} y R^{9} independientemente
entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7},
cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno,
C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}-alquilo,
alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de
C_{2-7},
fluoro-C_{1-7}-alquilo,
ciano-C_{1-7}-alquilo
o ciano; y
todos los enantiómeros y sales y/o
ésteres de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
3. Compuestos de la fórmula I-A
de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque
R^{6}, R^{7} y R^{9} son hidrógeno.
4. Los compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 1, que tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},R^{5},
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y n son como se definieron
en la reivindicación 1;
R^{6}, R^{8} y R^{9} independientemente
entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7},
cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno,
C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}-alquilo,
alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de
C_{2-7},
fluoro-C_{1-7}-alquilo,
ciano-C_{1-7}-alquilo
o ciano; y
todos los enantiómeros y sales y/o
ésteres de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
5. Compuestos de la fórmula I-B
de conformidad con la reivindicación 4, en donde R^{6}, R^{8} y
R^{9} son hidrógeno.
\newpage
6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1 que tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},R^{5},
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y n son como se definieron
en la reivindicación 1;
R^{7}, R^{8} y R^{9} independientemente
entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7},
cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno,
C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}-alquilo,
alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de
C_{2-7},
fluoro-C_{1-7}-alquilo,
ciano-C_{1-7}-alquilo
o ciano; y
todos los enantiómeros y sales y/o
ésteres de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
7. Compuestos de la fórmula I-C
de conformidad con la reivindicación 6, en donde R^{7}, R^{8} y
R^{9} son hidrógeno.
8. Los compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 1 que tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},R^{5},
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y n son como se definieron
en la reivindicación 1;
R^{6}, R^{7} y R^{9} independientemente
entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7},
cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno,
C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}-alquilo,
alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de
C_{2-7},
fluoro-C_{1-7}-alquilo,
ciano-C_{1-7}-alquilo
o ciano; y
todos los enantiómeros y sales y/o
ésteres de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
9. Compuestos de la fórmula I-D
de conformidad con la reivindicación 8, en donde R^{6}, R^{7} y
R^{9} son hidrógeno.
10. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde R^{1} es
hidrógeno.
11. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R^{2} y
R^{3} son independientemente entre sí hidrógeno o metilo.
12. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R^{4} es
hidrógeno.
13. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R^{5} es
hidrógeno, alquilo de C_{1-7} o halógeno.
14. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R^{10} es
hidrógeno, alquilo de C_{1-7} o cicloalquilo de
C_{3-7}.
15. Los compuestos de la fórmula I de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde
R^{10} es alquilo de C_{1-7} o cicloalquilo de
C_{3-7}.
16. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R^{11} es
hidrógeno.
17. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde n es 2.
18. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde R^{12} es
hidrógeno o alquilo de C_{1-7}.
19. Los compuestos de la fórmula I de
conformidad con la reivindicación 20, caracterizados porque
R^{12} es metilo.
20. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 21, en donde R^{13} es fenilo substituido
con halógeno o
fluoro-C_{1-7}-alquilo.
21. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 20, en donde R^{13} es
4-trifluoro-metilfenilo.
22. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan
del grupo que consiste de:
ácido
{3-etil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
[rac]-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
éster terc-butílico del ácido
{6-[2-(3-fluodo-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
y
ácido
(R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 1, elegidos del grupo que consiste de:
ácido
{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
[rac]-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
[rac]-(4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
[rac]-(2-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-propiónico,
ácido
(4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]etoxi}-indol-1-il)-acético
ácido
{6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(4-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
[rac]-(6-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(6-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(S)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
[6-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)indol-1-il]-acético,
ácido
[rac]-(5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(6-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(6-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(3-cloro-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(6-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
{6-[2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
(3-metil-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-3-propil-indol-1-il)-acético,
ácido
{6-[5-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
[rac]-(6-{4-hidroxi-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-indol-1-il)-acético,
y
ácido
{6-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Los compuestos de la fórmula I de
conformidad con la reivindicación 1 elegidos del grupo que consiste
de:
ácido
(6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(6-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
y
ácido
[rac]-(5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 24, caracterizado porque comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es alquilo de
C_{1-7}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{5} son
como se definieron en la reivindicación 1 y R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9} son seleccionados de hidrógeno y alquilo de
C_{1-7}, cicloalquilo de
C_{3-7}, halógeno, alcoxi de
C_{1-7}-alquilo de
C_{1-7}, alquenilo de C_{2-7},
alquinilo de C_{2-7},
fluoro-C_{1-7}-alquilo,
ciano-C_{1-7}-alquilo,
y ciano con la condición de que uno de R^{6}, R^{7} o R^{8}
sea -OH, con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde X, Y, R^{10}, R^{11},
R^{12}, R^{13} y n son como se definieron en la
reivindicación 1 y R^{15} es -OH, -Cl, -Br, -I u otro grupo
saliente, para obtener un compuesto de la
fórmula
en donde R^{1} es alquilo de
C_{1-7} y R^{2} a R^{9} son como se definieron
en la reivindicación
1,
y opcionalmente hidrolizar el grupo éster para
obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R^{1} es
hidrógeno;
o, alternativamente,
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
en donde R^{4} a R^{9} son como
se definieron en la reivindicación
1,
con un compuesto de la fórmula
en donde R^{1} es alquilo de
C_{1-7}, R^{2} y R^{3} son como se definieron
en la reivindicación 1 y R^{14} es halógeno, triflato u otro
grupo
saliente,
para obtener un compuesto de la formula
en donde R^{1} es alquilo de
C_{1-7} y R^{2} a R^{9} son como se definieron
en la reivindicación
1,
y opcionalmente hidrolizar el grupo éster para
obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R^{1} es
hidrógeno.
26. Composiciones farmacéuticas, que comprenden
un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1 a 24 así como un portador y/o coadyuvante farmacéuticamente
aceptable.
27.Composiciones farmacéuticas de conformidad
con la reivindicación 26, para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades que son moduladas por los agonistas de PPAR\delta y/o
PPAR\alpha.
28. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 24, para uso como substancias
terapéuticamente activas.
29. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 24, para uso como substancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades que son moduladas por los agonistas de PPAR\delta
y/o PPAR\alpha.
30. El uso de compuestos de conformidad con las
reivindicaciones 1 o 24, para el tratamiento y/o prevención de la
diabetes, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, aumento
de niveles de colesterol y de lípidos, particularmente colesterol
con un contenido bajo de HDL, colesterol con un contenido elevado de
LDL, o niveles de triglicéridos elevados, enfermedades
ateroescleróticas, síndrome metabólico (síndrome X), presión
sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante,
dislipidemia, síndrome de ovarios policísticos, enfermedades
inflamatorias, enfermedades proliferativas u obesidad.
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