ES2313022T3 - Derivados de indolilo sustituidos con un triazol y su uso como moduladores de ppar. - Google Patents

Derivados de indolilo sustituidos con un triazol y su uso como moduladores de ppar. Download PDF

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ES2313022T3 ES04740332T ES04740332T ES2313022T3 ES 2313022 T3 ES2313022 T3 ES 2313022T3 ES 04740332 T ES04740332 T ES 04740332T ES 04740332 T ES04740332 T ES 04740332T ES 2313022 T3 ES2313022 T3 ES 2313022T3
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Abstract

Compuestos de la fórmula: (Ver fórmula) caracterizados porque: R 1 es hidrógeno o alquilo de C1 - 7; R 2 y R 3 independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C1 - 7 o alcoxi de C1 - 7; R 4 y R 5 independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C1 - 7,cicloalquilo de C3 - 7, halógeno, C1 - 7-alcoxi-C1 - 7 -alquilo, alquenilo de C2 - 7, alquinilo de C2 - 7, fluoro-C1 - 7-alquilo, ciano-C1 - 7-alquilo o ciano; R 6 , R 7 , R 8 , y R 9 independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C1 - 7, cicloalquilo de C3 - 7, halógeno, C1 - 7-alcoxi- C1 - 7-alquilo, alquenilo de C2 - 7, alquinilo de C2 - 7, fluoro-C1 - 7-alquilo, ciano-1 - 7-alquilo o ciano; y uno de R 6 , R 7 , y R 8 es (Ver fórmula) en donde X es N e Y es S; o X es S e Y es N; R 10 es hidrógeno, alquilo de C1 - 7, cicloalquilo de C3 - 7 o fluoro-C1 - 7-alquilo; R 11 es hidrógeno, alquilo de C1 - 7 o C1 - 7-alcoxi-C1 - 7alquilo; R 12 es hidrógeno, alquilo de C1 - 7, cicloalquilo de C3 - 7 o fluoro-C1 - 7-alquilo; R 13 es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo de C1-C7, alcoxilo de C1-C7, halógeno, fluoro-C1-C7-alquilo y ciano; n es 1, 2 o 3; y todos los enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres respectivos.

Description

Derivados de indolilo sustituidos con un anillo de triazol y su uso como moduladores de PPAR.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de indolilo de la fórmula
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1 
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y enantiómeros y sales y ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R^{1} es hidrógeno o alquilo de C_{1-7};
R^{2} y R^{3} independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7} o alcoxi de C_{1-7};
R^{4} y R^{5} independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7},_{ }cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno, C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7} -alquilo, alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de C_{2-7}, fluoro-C_{1-7}-alquilo, ciano-C_{1-7}-alquilo o ciano;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7}, _{ }cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno, C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7}-alquilo, alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de C_{2-7}, fluoro-C_{1-7}-alquilo, ciano-_{1-7}-alquilo o ciano;
y uno de R^{6}, R^{7}, y R^{8} es
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2 
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en donde
X es N e Y es S; o
X es S e Y es N;
R^{10} es hidrógeno, alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7} o fluoro-C_{1-7}-alquilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo de C_{1-7} o C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7}alquilo;
R^{12} es hidrógeno, alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7} o fluoro-C_{1-7}-alquilo;
R^{13} es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{7}, alcoxilo de C_{1}-C_{7}, halógeno, fluoro-C_{1}-C_{7}-alquilo y ciano, y
n es 1, 2 o 3.
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I son útiles como moduladores de lípidos y sensibilizadores de insulina. En particular, los compuestos de la fórmula I son activadores de PPAR.
Los compuestos que modulan la actividad de PPAR ya son conocidos inter alia por la solicitud de patente internacional No. WO 03/074051, publicada el 12 de septiembre del 2003. El compuesto que tiene la fórmula
3
se describe aquí específicamente.
La WO 02/30895 describe derivados de ácido indol-2-caboxílico como agentes ligantes de PPAR-\gamma y la WO 02/102780 describe derivados de tetraalquidioquinolina como activadores de PPAR.
Los receptores activados del proliferador de peroxisoma (PPARs) son elementos de la superfamilia del receptor de la hormona nuclear. Los PPARs son factores de transcripción activados por el ligando que regulan la expresión del gen y que controlan las rutas metabólicas múltiples de control. Tres subtipos han sido descritos los cuales son PPAR\alpha, PPAR\delta (también conocido como PPAR\beta) y PPAR\gamma. PPAR\delta es expresado de la manera adecuada. El PPAR\alpha es expresado predominantemente en el hígado, el riñón y el corazón. Existen al menos dos isoformas principales de PPAR\gamma. PPAR\gamma1 está expresado en la mayoría de los tejidos, y la isoforma más larga PPAR\gamma2 es expresada casi exclusivamente en el tejido adiposo. Los PPARs modulan una variedad de respuestas fisiológicas incluyendo la regulación de la hemostasis y metabolismo de la glucosa y los lípidos, el equilibrio de la energía, la diferenciación celular, la inflamación y los eventos cardiovasculares.
Aproximadamente la mitad de todos los pacientes con una enfermedad de la arteria coronaria tienen concentraciones bajas de colesterol de HDL en el plasma. La función ateroprotectora de HDL fue realzada primero hace casi 25 años y estimuló la exploración de los factores genéticos y del medio ambiente que tienen influencia en los niveles de HDL. La función protectora de HDL viene de su papel en un proceso llamado transporte del colesterol inverso. HDL tiene un papel de mediación en la eliminación del colesterol de las células en los tejidos periféricos incluyendo aquellos en las lesiones ateroescleróticas de la pared arterial. HDL suministra luego su colesterol a los órganos de metabolización del esterol y al hígado para la conversión a bilis y eliminación. Los datos del estudio de Framingham mostraron que los niveles de HDL-C son predictivos del riesgo de la enfermedad de la arteria coronaria independientemente de los niveles de LDL-C. La frecuencia ajustada a la edad estimada entre los americanos de 20 años de edad y más viejos que tienen una HDL-C de menos de 35 mg/dl es del 16% (personas de sexo masculino) y 5.7% (personas del sexo femenino). Un incremento substancial de HDL-C es logrado comúnmente por el tratamiento con niacina en varias formulaciones. Sin embargo, los efectos secundarios substanciales limitan el potencial terapéutico de este método.
Tanto como 90% de los 14 millones de pacientes diabéticos del tipo 2 diagnosticados en los EUA tienen sobrepeso o son obesos, y una proporción elevada de pacientes diabéticos del tipo 2 tienen concentraciones anormales de lipoproteínas. La frecuencia del colesterol total >240 mg/dl es de 37% en los hombres diabéticos y 44% en las mujeres. Las tasas respectivas para LDL-C >160 mg/dl son de 31% y 44%, respectivamente, y para HDL-C < 35 mg/dl del 28% y 11%, respectivamente. La diabetes es una enfermedad en la cual la capacidad del paciente para controlar los niveles de glucosa en la sangre disminuye a causa de su alteración parcial en respuesta a la acción de la insulina. La diabetes del tipo II (T2D) (por sus siglas en inglés) también es llamada diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) (por sus siglas en inglés) y aflige a 80-90% de todos los pacientes diabéticos en países en desarrollo. En la T2D, los islotes pancreáticos de Langerhans continúan produciendo insulina. Sin embargo, los órganos objetivo para la acción de la insulina, principalmente los músculos del hígado y el tejido adiposo, exhiben una profunda resistencia a la estimulación por insulina. El cuerpo continua realizando la compensación por la producción de niveles elevados no fisiológicamente de insulina, los cuales se producen por último en la etapa final de la enfermedad, debido al agotamiento y falla de la capacidad productora de insulina pancreática. Por consiguiente, T2D es un síndrome metabólico cardiovascular asociado con características co-mórbidas múltiples incluyendo la resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, disfunción endotelial y ateroesclerosis inflamatoria.
El tratamiento de primera línea para la dislipidemia y la diabetes generalmente involucra una dieta baja en grasas y baja en glucosa, ejercicio y pérdida de peso. Sin embargo, la adaptación puede ser moderada, y cuando la enfermedad progresa, el tratamiento de las diversas deficiencias metabólicas llega a ser necesario por ejemplo, con agentes moduladores de los lípidos tales como estatinas y fibratos para la dislipidemia y fármacos hipoglucémicos, por ejemplo sulfonilureas o metformina para la resistencia a la insulina. Una nueva clase promisoria de fármacos ha sido introducida recientemente, que sensibiliza a los pacientes a su propia insulina (sensibilizadores de insulina), por lo cual restablecen los niveles de glucosa y triglicéridos en la sangre a los valores normales, y en muchos casos, eliminando o reduciendo el requerimiento de insulina exógena. Pioglitazone (Actos ^{TM}) y rosiglitazone (Avandia^{TM}) pertenecen a la clase de tiazolidindionas (TZD) (por sus siglas en inglés) de los agonistas de PPAR\gamma y fueron los primeros en su clase en ser aprobados para NIDDM en varios países. Estos compuestos, sin embargo padecen de efectos secundarios, incluyendo una toxicidad del hígado rara pero severa (como observa con la troglitazona). Estos también incrementan el peso corporal en los pacientes. Por los tanto, son necesarios urgentemente nuevos fármacos más eficaces con una mayor seguridad y menores efectos secundarios. Los estudios recientes proporcionan evidencia de que el agonismo de PPAR\gamma podría conducir a compuestos con un potencial terapéutico mejorado, es decir, tales compuestos deben mejorar el perfil de los lípidos, con un efecto superior sobre el HDL-C que es elevado comparado con los tratamientos comunes y con efectos positivos adicionales sobre la normalización de los niveles de insulina (Oliver et al; Proc Nat Acad Sci USA 2001; 98: 5306-11). Las observaciones recientes también sugieren que existe un efecto mediado por PPAR\alpha independiente sobre la sensibilización de la insulina además de su papel bien conocido en la reducción de los triglicéridos (Guerre-Millo et al; J: Biol Chem 2000; 275: 16638-16642). Por consiguiente los agonistas de PPAR\delta selectivos o los agonistas de PPAR\delta con actividad de PPAR\alpha adicionales, pueden mostrar una eficacia terapéutica superior sin los efectos secundarios tales como la ganancia de peso observada con los agonistas de PPAR\gamma.
Los nuevos compuestos de la presente invención exceden los compuestos conocidos en el arte, en cuanto a que los mismos se unen a y activan selectivamente el PPAR\delta o coactivan PPAR\delta y PPAR\alpha de manera simultánea y muy eficiente, y con propiedades farmacocinéticas muy mejoradas. Por lo tanto, estos compuestos combinan los efectos anti-dislipidémicos y anti-glucémicos de la activación de PPAR\delta y PPAR\alpha sin efecto sobre PPAR\gamma. En consecuencia, el colesterol de HDL es incrementado, los triglicéridos reducidos (= perfil del lípidos mejorado) y la glucosa y la insulina en el plasma son reducidos (= sensibilización a la insulina). Además tales compuestos también pueden reducir el colesterol de LDL, reducir la presión sanguínea y contrarrestar la ateroesclerosis inflamatoria. Además, tales compuestos también pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide, osteoartritis, y psoriasis. Puesto que las facetas múltiples de la dislipidemia combinada y el síndrome de la enfermedad de T2D son resueltos por los agonistas selectivos de PPAR\delta y los co-agonistas de PPAR\delta y \alpha, los mismos se espera que tengan un potencial terapéutico mejorado comparado con los compuestos ya conocidos en el arte.
Los compuestos de la presente invención exhiben además propiedades farmacológicas mejoradas comparados con los compuestos conocidos.
A menos que se indique de otra manera, las siguientes definiciones son descritas para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos término utilizados para describir la invención aquí.
El término "alquilo" solo o en combinación con otros grupos se refiere a un radical de hidrocarburos alifáticos saturados monovalentes de cadena recta o ramificada de uno a veinte átomos de carbono, preferentemente uno a dieciséis átomos de carbono, más preferentemente uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" o "alquilo de C_{1-7}", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical de alquilo monovalente de cadena recta o ramificada de uno a siete átomos de carbono, preferentemente uno a cuatro átomos de carbono. Este término es ejemplificado adicionalmente por radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y los grupos ejemplificados específicamente aquí.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo e yodo.
El término "fluoro-alquilo inferior" o " fluoro-C_{1-7}-alquilo" se refiere a grupos de alquilo inferiores los cuales son substituidos mono o múltiplemente con fluoro. Los ejemplos de los grupos de fluoro-alquilo inferior son por ejemplo -CF_{3}, CH_{2}CF_{3}, -CH(CF_{3})_{2} y los grupos ejemplificados específicamente aquí.
El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" o "alcoxi de C_{1-7}" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo inferior. Los ejemplos de los grupos de alcoxi inferior son por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi. Son preferidos los grupos de alcoxi inferior ejemplificados específicamente aquí.
El término "alquenilo inferior" o "alquenilo de C_{2-7}", solo o en combinación, significa un residuo de hidrocarburos de cadena recta o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 7, preferentemente hasta 6, preferentemente de manera particular hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquenilo son etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. Un ejemplo preferido es 2-propenilo.
El término "alquinilo inferior" o "alquinilo de C_{2-7}", solo o en combinación, significa un residuo de hidrocarburos de cadena recta o ramificada que comprende un triple enlace y hasta 7, preferentemente hasta 6, preferentemente de manera particular hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquinilo son etinilo, 1-propinilo o 2-propinilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo de C_{3-7}" denota un grupo carbocíclico saturado que contiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "arilo" se refiere al grupo fenilo o naftilo, preferentemente al grupo fenilo, el cual puede estar substituido de manera única o múltiple, particularmente mono-o di-substituido por halógeno, hidroxi, CN, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2}, carboxi, aminocarbonilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo y/o ariloxi. Los substituyentes preferidos son halógeno, CF_{3}, alquilo inferior y/o alcoxi inferior. Son preferidos específicamente los grupos arilo ejemplificados.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo de 5 o 6 elementos, aromático, el cual puede comprender 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre tales como furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1,4-diazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, o pirrolilo. El término "heteroarilo" se refiere además a grupos aromáticos bicíclicos que comprenden dos anillos de 5 ó 6 elementos, en los cuales uno o ambos anillos pueden contener 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre tales como por ejemplo indol o quinolina, o grupos aromáticos bicíclicos parcialmente hidrogenados tales como por ejemplo indolinilo. Un grupo heteroarilo puede tener una configuración de substitución como se describió al inicio con relación al término "arilo". Los grupos heteroarilos preferidos son por ejemplo, tienilo y furilo los cuales pueden ser substituidos opcionalmente como se describió anteriormente, preferentemente con halógeno, CF_{3}, alquilo inferior y/o alcoxi inferior.
El término "grupo protector" se refiere a grupos tales como por ejemplo acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, sililo o derivados de imina, los cuales son utilizados para bloquear temporalmente la reactividad de los grupos funcionales. Los grupos protectores bien conocidos son por ejemplo t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, fluorenilmetiloxicarbonilo, o difenilmetileno los cuales pueden ser utilizados para la protección de grupos amino, o ésteres de alquilo inferior, de \beta-trimetilsililetilo y de \beta-tricloroetilo, los cuales pueden ser utilizados para la protección de grupos carboxi.
El término "isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o en la reordenación de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la reordenación de sus átomos en el espacio son llamados "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes al espejo entre sí son llamados "diastereoisómeros", y los estereoisómeros que no son imágenes al espejo que se pueden superponer son llamados "enantiómeros" o algunas veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a 4 substituyentes no idénticos es llamado un "centro quiral".
El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula (I) con bases farmacéuticamente aceptables tales como sales alcalinas, por ejemplo sales de Na y K, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de Ca y Mg y amonio o sales de aminio substituido, tales como por ejemplo sales de trimetilamonio. El término "sales farmacéuticamente aceptables" también se refiere a tales sales.
Los compuestos de la fórmula (I) también pueden ser solvatados, por ejemplo hidratados. La solvatación puede ser efectuada en el transcurso del proceso de fabricación o puede llevarse a cabo por ejemplo como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula (I) (hidratación). El término sales farmacéuticamente aceptables también incluye solvatos farmacéuticamente aceptables.
El término "esteres farmacéuticamente aceptables" abarca los derivados de los compuestos de la formula (I) en los cuales un grupo carboxi ha sido convertido a un éster. Alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, mono- o dialquilo inferior-amino-alquilo inferior, morfolino-alquilo inferior, pirrolidino-alquilo inferior, piperidino-alquilo inferior, piperazino-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazino-alquilo inferior y ésteres de aralquilo, son ejemplos de ésteres adecuados. Los ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo son ésteres preferidos. Los ésteres de metilo y etilo son preferidos especialmente. El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca además los compuestos de la fórmula (I) en los cuales los grupos hidroxi han sido convertidos a los esteres correspondientes con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y semejantes, los cuales no son tóxicos para los organismos
vivientes.
De manera detallada, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I)
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en donde
R^{1} es hidrógeno o alquilo de C_{1-7};
R^{2} y R^{3} independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7} o alcoxi de C_{1-7};
R^{4} y R^{5} independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno, C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7} -alquilo, alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de C_{2-7}, fluoro-C_{1-7}-alquilo, ciano-C_{1-7}-alquilo o ciano;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7}, _{ }cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno, C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7}-alquilo, alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de C_{2-7}, fluoro-C_{1-7}-alquilo, ciano-_{1-7}-alquilo o ciano;
y uno de R^{6}, R^{7}, y R^{8} es
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5 
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en donde
X es N e Y es S; o
X es S e Y es N;
R^{10} es hidrógeno, alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7} o fluoro-C_{1-7}-alquilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo de C_{1-7} o C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7}alquilo;
R^{12} es hidrógeno, alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7} o fluoro-C_{1-7}-alquilo;
R^{13} es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{7}, alcoxilo de C_{1}-C_{7}, halógeno, fluoro-C_{1}-C_{7}-alquilo, ciano;
n es 1, 2 ó 3; y
todos los enantiómeros y sales y/o ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables,
siempre que el ácido {5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético sea excluido.
Los compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención son compuestos de la fórmula
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6 
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en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},R^{5}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y n son como se definieron aquí anteriormente;
R^{6}, R^{7} y R^{9} independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno, C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}-alquilo, alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de C_{2-7}, fluoro-C_{1-7}-alquilo, ciano-C_{1-7}-alquilo o ciano; y
todos los enantiómeros y sales y/o ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Son más preferidos aquellos compuestos de la fórmula I-A de acuerdo con la presente invención, en donde R^{6}, R^{7} y R^{9} son hidrógeno.
También son preferidos los compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula
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7 
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en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},R^{5}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y n son como se definieron en la reivindicación 1;
R^{6}, R^{8} y R^{9} independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno, C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}-alquilo, alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de C_{2-7}, fluoro-C_{1-7}-alquilo, ciano-C_{1-7}-alquilo o ciano; y
todos los enantiómeros y sales y/o ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Son preferidos especialmente los compuestos de la fórmula I-B, en donde R^{6}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
Los compuestos preferidos adicionales de la fórmula I tienen la fórmula
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8 
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en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},R^{5}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y n son como se definieron en la reivindicación 1;
R^{7}, R^{8} y R^{9} independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno, C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}-alquilo, alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de C_{2-7}, fluoro-C_{1-7}-alquilo, ciano-C_{1-7}-alquilo o ciano; y
todos los enantiómeros y sales y/o ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Son más preferidos aquellos compuestos de la fórmula I-C, en donde R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
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También son preferidos los compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula
9
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},R^{5}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y n son como se definieron en la reivindicación 1;
R^{6}, R^{7} y R^{9} independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno, C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}-alquilo, alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de C_{2-7}, fluoro-C_{1-7}-alquilo, ciano-C_{1-7}-alquilo o ciano; y
todos los enantiómeros y sales y/o ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Son preferidos especialmente aquellos compuestos de la fórmula I-A, en donde R^{6}, R^{7} y R^{9} son hidrógeno.
Además, los compuestos de la fórmula I en donde R^{1} es hidrógeno, son preferidos.
Los compuestos de la fórmula I en donde R^{2} y R^{3} independientemente entre sí son hidrógeno o metilo, también son preferidos.
Se prefieren los compuestos adicionales de la fórmula I, en donde R^{4} es hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula I, en donde R^{5} es hidrógeno, alquilo de C_{1-7} o halógeno, también son preferidos.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención son aquellos en donde R^{10} es hidrógeno, alquilo de C_{1-7} o cicloalquilo de C_{3-7}. Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I en donde R^{10} es alquilo de C_{1-7} o cicloalquilo de C_{3-7}.
Además, los compuestos de la fórmula I en donde R^{11} es hidrógeno, son preferidos.
El número entero n es 1, 2 ó 3. Se prefieren los compuestos de la fórmula I, en donde n es 1 ó 2. Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I en donde n es 2.
Los compuestos adicionales preferidos de la fórmula I de la presente invención son aquellos en donde R^{12} es hidrógeno o alquilo de C_{1-7}, con aquellos compuestos en donde R^{12} es metilo, que son preferidos particularmente.
Son más preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R^{13} es fenilo substituido con halógeno o fluoro-C_{1-7}-alquilo, que son preferidos particularmente. Se prefieren especialmente aquellos compuestos en donde R^{13} es 4-trifluorometilfenilo.
Los ejemplos de los compuestos preferidos de la fórmula I son los siguientes:
ácido {4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido [rac]-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido [rac]-(4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido [rac]-(2-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-propiónico,
ácido (4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]etoxi}-indol-1-il)-acético
ácido {6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (4-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido [rac]-(6-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (6-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (S)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido [6-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)indol-1-il]-acético,
ácido [rac]-(5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (6-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (6-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (3-cloro-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (6-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido {6-[2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido (3-metil-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-3-propil-indol-1-il)-acético,
ácido {6-[5-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido [rac]-(6-{4-hidroxi-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-indol-1-il)-acético y
ácido {6-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético.
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Se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula I de la presente invención que son los siguientes:
ácido [rac]-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido {6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (4-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (6-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido [rac]-(5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (3-cloro-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético, y
ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético.
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Son preferidos especialmente también los siguientes compuestos de la fórmula I de la presente invención:
ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (6-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético, y
ácido [rac]-(5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético.
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Además, las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la fórmula I y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen individualmente las modalidades preferidas de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enatiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden ser obtenidas por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis o cromatografía asimétrica (cromatografía con un eluyente o absorbentes quirales). La invención abarca la totalidad de estas formas.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula general I en esta invención pueden ser derivados a grupos funcionales para proporcionar derivados que sean capaces de conversión nuevamente al compuesto original in vivo. Un aspecto adicional de la presente invención es el proceso para la manufactura de los compuestos de la fórmula (I) como se definieron anteriormente, tal proceso comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
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10 
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en donde R^{1} es alquilo de C_{1-7}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{5} son como se definieron en la reivindicación 1 y R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son seleccionados de hidrógeno y alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno, alcoxi de C_{1-7}-alquilo de C_{1-7}, alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de C_{2-7}, fluoro-C_{1-7}-alquilo, ciano-C_{1-7}-alquilo, y ciano con la condición de que uno de R^{6}, R^{7} o R^{8} sea -OH, con un compuesto de la fórmula
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11 
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en donde X, Y, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y n son como se definieron en la reivindicación 1 y R^{15} es -OH, -Cl, -Br, -I u otro grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula
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12 
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en donde R^{1} es alquilo de C_{1-7} y R^{2} a R^{9} son como se definieron en la reivindicación 1,
y opcionalmente hidrolizar el grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R^{1} es hidrógeno;
o, alternativamente,
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
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13 
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en donde R^{4} a R^{9} son como se definieron en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula
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14 
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en donde R^{1} es alquilo de C_{1-7}, R^{2} y R^{3} son como se definieron en la reivindicación 1 y R^{14} es halógeno, triflato u otro grupo saliente,
para obtener un compuesto de la formula
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en donde R^{1} es alquilo de C_{1-7} y R^{2} a R^{9} son como se definieron en la reivindicación 1,
y opcionalmente hidrolizar el grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R^{1} es hidrógeno.
Como se describió anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden ser útiles como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son agonistas de PPAR\delta y/o PPAR\alpha. Los ejemplos de tales enfermedades son la diabetes, particularmente la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles incrementados del lípidos y colesterol, particularmente niveles bajos de HDL-colesterol, niveles elevados de LDL-colesterol, o niveles elevados de triglicéridos, enfermedades ateroescleróticas, síndrome metabólico (síndrome X), obesidad, presión elevada de la sangre, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovarios policísticos, enfermedades inflamatorias (tales como por ejemplo la enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis, pancreatitis, colestasis/fibrosis del hígado, artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y otros trastornos de la piel, y enfermedades que tienen un componente inflamatorio tales como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer o el funcionamiento cognitivo dañado/mejorable) y enfermedades proliferativas (cánceres tales como por ejemplo liposarcoma, cáncer del colon, cáncer de la próstata, cáncer pancreático y cáncer de mama). El uso como medicamento para el tratamiento de los niveles bajos de colesterol de HDL, niveles elevados de colesterol de LDL, niveles elevados de triglicéridos, y el síndrome metabólico (síndrome X) son preferidos. También se prefiere el uso como medicamento para el tratamiento de la obesidad.
La invención también se refiere por lo tanto a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se definió anteriormente y a un portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención se refiere a compuestos como se definieron anteriormente para su uso como sustancias activas terapéuticamente, particularmente como substancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por agonistas de PPAR\delta y/o PPAR\alpha. Los ejemplos de tales enfermedades son la diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles de colesterol y de lípidos incrementados, particularmente colesterol con un nivel bajo de HDL, colesterol con un nivel elevado de LDL, o niveles de triglicéridos elevados, enfermedades ateroescleróticas, síndrome metabólico (síndrome X), presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovarios policísticos, enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y otros trastornos de la piel, y enfermedades
proliferativas.
Además, la invención se refiere al uso de los compuestos como se definieron anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por los agonistas de PPAR\delta y/o PPAR\alpha. Los ejemplos preferidos de tales enfermedades son la diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles de colesterol y de lípidos incrementados, particularmente colesterol con un nivel bajo de HDL, colesterol con un nivel elevado de LDL, o niveles de triglicéridos elevados, enfermedades ateroescleróticas, síndrome metabólico (síndrome X), presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovarios policísticos, enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y otros trastornos de la piel, enfermedades proliferativas y obesidad. Tales medicamentos comprenden un compuesto como se definió anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser fabricados por los métodos dados posteriormente, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales ya son conocidas para una persona experta en el arte. Los materiales de partida ya sea están disponibles comercialmente o pueden ser preparados por métodos análogos a los métodos descritos posteriormente, por los métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos, o por los métodos conocidos en el
arte.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción 1
16
Los compuestos de la fórmula (I) (los compuestos 7 y 8 en el esquema de reacción 1) pueden ser sintetizados de acuerdo con los métodos mostrados en el esquema de reacción 1 para R^{8} siendo igual a
17
con R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y n tienen los significados como se definieron aquí anteriormente.
Las mismas secuencias de reacción pueden ser aplicadas para sintetizar los compuestos de la fórmula (I) en donde R^{6} o R^{7} es igual a
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18 
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Los 6-hidroxiindoles 1 y los 4- y 5-hidroxiindoles regioisoméricos están disponibles comercialmente, son conocidos o pueden ser sintetizados por los métodos conocidos en el arte. La función hidroxi de los compuestos 1 puede ser producida por los métodos descritos en la literatura, por ejemplo tratándolos con cloruro de terc-butildimetilsililo en la presencia de imidazol, preferentemente a temperatura ambiente en solventes semejantes a la N,N-dimetilformamida, para obtener los ésteres de terc-butildimetilsililo 2 correspondientes (etapa a). La N-alquilación de los compuestos intermedios 2 con el éster del ácido carboxílico 3, en donde R^{14} puede ser igual por ejemplo a cloro, bromo, triflato u otro grupo saliente, suministra los indoles 4 y puede ser efectuada por tecnología estándar; por ejemplo en la presencia de K_{2}CO_{3} o C_{s2}CO3 a temperaturas entre 10ºC y la temperatura de reflujo del solvente en un solvente semejante al acetonitrilo o acetona o en la presencia de hidrudro de sodio a temperaturas de -10ºC y 50ºC en un solvente semejante a la N,N-dimetilformamida (etapa b). Los derivados del éster 3 están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados por los métodos conocidos en el arte. La desprotección de los indoles 4 por los métodos descritos en la literatura, por ejemplo por el tratamiento con floruro de tetrabutil amonio a las temperaturas de entre -15ºC y la temperatura ambiente en un solvente semejante al tetrahidrofurano, siempre que el grupo de protección sea un éter de sililo, proporciona los hidroxiindoles 5 (etapa c). Los compuestos de ariltiazol 6 (preparados como se describió en los esquemas 3-6) son condensados con hidroxiindoles 5 de acuerdo con los procedimientos bien conocidos: si R^{15} representa un grupo hidroxi por ejemplo por medio de la reacción de Mitsunobu con trifenilfosfina y di-terc-butil-, diisopropil- o dietil-azodicarboxilato como los reactivos, o por el uso de tributilfosfina y N,N,N',N'-tetrametil azodicarboxamida, esta transformación es llevada a cabo preferentemente en un solvente semejante al tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Alternativamente, si R^{15} representa una porción de haluro, mesilato o tosilato, los compuestos 6 de aril-tiazol se pueden hacer reaccionar con hidroxiindoles 5 en solventes semejantes a N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona, o metil-etilcetona en la presencia de un carbonato de cesio o potasio semejante a una base débil, a una temperatura que varía desde la temperatura ambiente hasta 140ºC, preferentemente alrededor de 50ºC para dar los compuestos de éter 7 (etapa d). Estos pueden ser hidrolizados opcionalmente de acuerdo con los procedimientos estándares, por ejemplo por el tratamiento con un hidróxido alcalino semejante a LiOH, o NaOH en una mezcla de solventes polares semejantes al tetrahidro-furano/etanol/agua que conduce a los ácidos carboxílicos 8 (etapa e). Si los compuestos de aril-tiazol 6 (preparados como se describió en los esquemas de reacción 3-6) y/o los hidroxiindoles 5 contienen centros quirales, los compuestos de éster 7 y los ácidos carboxílicos 8 son obtenidos como mezclas de diastereómeros o enantiómeros, los cuales pueden ser separados por los métodos conocidos en el arte, por ejemplo cromatografía de CLAR (quiral) o
cristalización.
Los ésteres de ácido carboxílico 7 pueden ser sintetizados alternativamente por medio de la condensación regioselectiva de los aril-tiazoles 6 con los hidroxiindoles 1 bajo las condiciones dadas en la etapa d (etapa f) y la alquilación subsiguiente de los éteres 9 obtenidos con los reactivos de alquilación 3 como se describe para la síntesis de los ésteres 4 en la etapa b (etapa g).
Los 6-hidroxiindoles 1 (esquema de reacción 1) y los 6-hidroxiindoles O-protegidos 2 (esquema de reacción 2) así como sus análogos de 4- y 5-hidroxiindol regioisoméricos ya son conocidos o pueden ser sintetizados por los métodos conocidos en el arte. Los ejemplos de las síntesis posibles de estos compuestos intermedios clave (compuestos 6 y 7 en el esquema de reacción 2) están dados en el esquema de reacción 2 para R^{8} en I que son iguales a hidroxi o hidroxi protegido. Los compuestos intermedios clave análogos en donde R^{6} o R^{7} son iguales a hidroxi o hidroxi que lleva un grupo protector, pueden ser sintetizados aplicando la misma secuencia de reacción.
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Esquema de reacción 2
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La introducción de un grupo protector en el átomo de hidrógeno de los indoles 1 puede ser efectuada bajo condiciones estándares, por ejemplo por desprotonación con un n-butil litio semejante a una base, preferentemente a -78ºC, y la adición subsiguiente por ejemplo del cloruro de terc-butildimetilsililo a temperaturas entre -78ºC y la temperatura ambiente en solventes semejantes al tetrahidrofurano (etapa a). La halogenación de los indoles protegidos 2, por ejemplo por medio de la reacción con N-bromosuccinimida a temperaturas entre -78ºC y la temperatura ambiente en solventes semejantes a tetrahidrofurano, suministra los 3-halo indoles 3 (etapa b). Los compuestos 3 pueden a continuación de intercambio de metales de halógeno, preferentemente con terc-butil-litio a -78ºC en solventes semejantes al tetrahidrofurano - hacerse reaccionar con los reactivos de alquilación 4 con X, siendo por ejemplo un átomo de cromo, bromo o yodo, preferentemente con yoduro de alquilo, a temperaturas entre -78ºC y temperatura ambiente en los solventes semejantes a tetrahidrofurano, para formar los indoles 5 que llevan un substituyente en la posición 3 (etapa c). La N- desprotección o la N- y O-desprotección simultánea de los compuestos 5, conduce a construir bloques 6 que puedan ser obtenidos por los método descritos en la literatura, por ejemplo por el tratamiento con floruro de tetrabutil amonio a temperaturas entre -15ºC y la temperatura ambiente en un solvente semejante al tetrahidrofurano, si los grupos protectores son éteres de sililo y/o indoles sililados (etapa d).
Los bloques de construcción 7 que llevan un substituyente del cloro, bromo o yodo en la posición 3, pueden ser sintetizados por la halogenación de los indoles 1, opcionalmente llevando un grupo protector en la función hidroxi por ejemplo por la reacción con N-clorosuccinimida a temperaturas entre -15ºC y la temperatura de reflujo del solvente en solventes semejantes al diclorometano o cloroformo (etapa e). Alternativamente, los mismos halo-indoles 7 pueden ser obtenidos por la N-desprotección o la N- y O-desprotección de los indoles 3 como se describió en la etapa d (etapa f).
Los aril-tiazoles 6 (esquema de reacción 1) ya son conocidos o pueden ser sintetizados por los métodos conocidos en el arte. Los ejemplos representativos de las síntesis posibles de estos compuestos intermedios claves se dan en los esquemas de reacción 3-6.
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Esquema de reacción 3
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Las tioamidas 1 ya son conocidas o pueden ser preparadas por los métodos conocidos en el arte por ejemplo por el tratamiento de la carboxamida correspondiente con pentasulfuro de fósforo o con el reactivo de Lawesson [2,4-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-dfosfetano-2,4-disulfuro] en un solvente semejante al tolueno a las temperaturas preferentemente entre 60ºC y la temperatura de reflujo del solvente. La condensación de las tioamidas 1 con un bis-electrófilo adecuado, por ejemplo 4-bromo o 4-cloro-3-oxo-alcanoatos de metilo 2, preferentemente en un solvente semejante al tolueno a temperaturas elevadas (por ejemplo a la temperatura de reflujo), proporciona los tiazoles 3 que llevan una función del éster de ácido acético en la posición 4 (etapa a) [compárese la solicitud internacional PCT (1997), WO97/31907 A1]. Los 4-bromo-3-oxo-alcanoatos 2 son conocidos o pueden ser preparados por los métodos conocidos en el arte [comparase la solicitud internacional PCT (2001), WO 01/79202 A1]. Los tiazoles 3 pueden ser reducidos luego, por ejemplo con hidruro de litio y aluminio en solventes semejantes al éter o tetrahidrofurano, a los alcoholes 5 con R^{10} = R^{11} = H (etapa c). Alternativamente, los grupos de alquilo R^{10} y/o R^{11} pueden ser introducidos en los compuestos de éster 3 por el tratamiento con un terc-butóxido de potasio semejante a una base o hidruro de sodio en solventes semejantes al tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, seguido por la adición de uno o consecutivamente dos haluros de alquilo diferentes, una reacción efectuada preferentemente entre 0ºC y 80ºC (etapa b). Los compuestos de mono- y/o dialquil éster 4 pueden ser reducidos a los compuestos 5, por ejemplo con hidruro de litio y aluminio en éter o tetrahidrifurano (etapa c). Alternativamente, los compuestos de éster 4 pueden ser transformados en los compuestos 5 por: i) saponificación al ácido correspondiente; ii) tratamiento con R^{10} Li, opcionalmente en la presencia de una sal de Cu(I), en éter o tetrahidrofurano para dar las alquil cetonas -COR^{10}; iii) la reacción subsiguiente con R^{11}Li o hidruro de litio y aluminio en éter o tetrahidrofurano (etapa c). Opcionalmente, un alargamiento de la cadena lateral puede ser efectuada luego con los métodos estándares tales como la transformación de la función alcohol en un grupo saliente, por ejemplo un mesilato, resultante del tratamiento con cianuro, saponificación y reducción, produciendo los tiazoles 6 con una función hidroxi-propilo opcionalmente substituida fijada a la posición 4 (etapa d). Alternativamente, los compuestos intermedios de ciano de este proceso de alargamiento se pueden hacer reaccionar con los reactivos de alquilo de Grignard R^{10}MgX en los solventes semejantes al éter o tetrahidrofurano de entre 0ºC y la temperatura de reflujo del solvente para formar las R^{10} CO-alquil-cetonas correspondientes, las cuales durante el tratamiento con un reactivo de alquil-litio R^{11}Li o hidruro de litio y aluminio en los solventes semejantes al éter o tetrahidrofurano proporciona los alcoholes 6 (etapa d). Los compuestos de alcohol 5 ó 6 que contienen uno o más centros quirales pueden ser separados opcionalmente en los antípodas ópticamente puros por los métodos bien conocidos en el arte, por ejemplo cromatografía sobre una columna de CLAR quiral, o por derivación con un ácido ópticamente puro para formar ésteres, los cuales pueden ser separados por cromatografía de CLAR convencional y luego convertido nuevamente al alcohol original. Los compuestos de alcohol 5 ó 6 corresponden a o pueden ser convertidos en, los compuestos de la fórmula general 6 (esquema de reacción 1), por ejemplo por el tratamiento de cloruro de metilo sulfonilo en diclorometano en la presencia de una base semejante a la trietilamina preferentemente en un intervalo de temperatura entre -20ºC y la temperatura ambiente o por ejemplo por la reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en solventes semejantes al tetrahidrofurano, preferentemente en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes. Combinando apropiadamente los métodos descritos anteriormente, los substituyentes R^{10} y R^{11} en 5 y 6 se pueden hacer variar independientemente.
Esquema de reacción 4
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Las tioamidas 1 se pueden hacer reaccionar con 2-halo acetatos 2 en solventes semejantes a etanol, preferentemente a la temperatura de reflujo, para dar los ésteres tiazol-carboxílicos 3 (etapa a). Los 2-halo acetatos 2 ya son conocidos o pueden ser preparados por los métodos conocidos en el arte [compárese la solicitud internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1]. La reducción de estos ésteres 3, preferentemente utilizando hidruro de litio y aluminio en un solvente semejante al éter o tetrahidrofurano, preferentemente a entre 0ºC y la temperatura ambiente, proporciona los alcoholes primarios 4 (etapa b), los cuales pueden ser utilizados como tales o pueden ser convertidos en los haluros 5 correspondientes, por ejemplo por el tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en la presencia de 2,6-lutidina, preferentemente a entre -20ºC y la temperatura de reflujo del diclorometano [compárese la solicitud internacional PCT (2002), WO 02/28433], por el tratamiento de cloruro de tionilo en un solvente semejante al diclorometano o cloroformo, preferentemente a temperaturas entre -20ºC y + 50ºC, o por el tratamiento con tribromometano y trifenilfosfina en solventes semejantes al tetrahidrofurano a temperaturas entre 0ºC y la temperatura de reflujo del tetrahidrofurano (etapa c). Los ésteres 3 pueden ser convertidos adicionalmente en los alcoholes terciarios 6 con R^{10} = R^{11} por medio de la reacción con reactivos órgano metálicos de alquilo, utilizando preferentemente compuestos de alquilo de Grignard en un solvente semejante al tetrahidrofurano o éter, preferentemente entre -15ºC y la temperatura de reflujo del solvente [compárese la solicitud internacional PCT (2002) WO 02/062774 A1] (etapa d). Los alcoholes 6 con R^{10} que no es igual a R^{11} pueden ser preparados por un procedimiento secuencial: i) saponificación hasta el ácido; ii) tratamiento con R^{10}Li, opcionalmente en la presencia de una sal de Cu(I) en éter o tetrahidrofurano para dar las alquil cetonas - COR^{10}; iii) la reacción subsiguiente con R^{11}Li o hidruro de litio o aluminio en éter o tetrahidrofurano (etapa d). Los alcoholes primarios 4 pueden ser oxidados a los aldehídos 7 por los métodos conocidos en el arte, por ejemplo por el tratamiento con clorocromato de piridinio en diclorometano, preferentemente a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura del reflujo del diclorometano, o por el tratamiento con dióxido de manganeso en solventes semejantes al diclorometano, preferentemente a temperatura ambiente (etapa e). Estos aldehídos 7 pueden ser convertidos a los alcoholes secundarios 8 correspondientes por medio de la reacción con compuestos órganometálicos de alquilo, preferentemente bajo las condiciones dadas para la transformación de los ésteres 3 a los alcoholes terciarios 6 (etapa f).
La reacción de tioamidas 1 con 2-halo 1,3-dicetonas 9 en solventes semejantes a etanol preferentemente a la temperatura de reflujo, proporciona las tiazol cetonas 10 (etapa g). Alternativamente, las cetonas 10 pueden ser obtenidas a partir de los alcoholes secundarios 8 por los método conocidos en el arte, por ejemplo por el tratamiento con los reactivos de Cr(VI) semejantes al reactivo de Jones (Jones et al. Chem. Soc. 1953, 2548) (etapa i). Estas cetonas 10 pueden ser reducidas a los alcoholes secundarios 8 correspondientes por los métodos conocidos en el arte, por ejemplo por el tratamiento con borohidruro de sodio en un alcohol preferentemente a las temperaturas entre -15ºC y 40ºC (etapa h). Esta reacción también puede ser llevada a cabo de un modo enatioselectivo conduciendo a los alcoholes (R)- o (S)- 8, por ejemplo por el tratamiento con el complejo de borano-sulfuro de dimetilo y (S)- o (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidinona como catalizadores quirales en tetrahidrofurano preferentemente a las temperaturas entre -78ºC y la temperatura ambiente, de acuerdo con Corey et al. (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553), o por el tratamiento con (+)- o -(-)-B-clorodiisopinocanfenilborano (DIP-Cl), de acuerdo con Brown et al. (P.V. Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074). Si los compuestos de alcohol 4, 6, u 8 contienen uno o más centros quirales y no son ópticamente puros, los mismos pueden ser separados opcionalmente en los antípodas ópticamente puros por los métodos bien conocidos en el arte, por ejemplo cromatografía sobre una columna de CLAR quiral, o por derivación con un ácido ópticamente puro para formar ésteres, los cuales pueden ser separados por cromatografía de CLAR convencional y convertirlos nuevamente al alcohol original.
Los compuestos de alcohol 4, 6, y 8, y el compuesto de haluro 5, corresponden a, o pueden ser convertidos en los compuestos de la fórmula general 6 (esquema de reacción 1), por ejemplo por el tratamiento de cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en la presencia de una base semejante a la trietilamina, preferentemente en un intervalo de temperatura entre -20ºC y la temperatura ambiente, o por ejemplo por la reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en solventes semejantes al tetrahidrofurano, preferentemente en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes.
Esquema de reacción 5
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Las tioamidas 1 pueden ser condensadas con 1,3-dicloroacetona en solventes semejantes a la acetona y acetonitrilo entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes, seguido por el tratamiento con un ácido fuerte, por ejemplo ácido sulfúrico concentrado preferentemente a temperatura ambiente (etapa a). Alternativamente, las tioamidas 1 son condensadas con alfa-bromo o alfa-cloro cetonas 4 en un solvente semejante al etanol, preferentemente a la temperatura de reflujo, para dar los aril-tiazoles 5 que llevan una función del etilo en la posición 4 (etapa b) [compárese la solicitud de patente europea (1987), EP 207453 A2]. Los compuestos de clorometilo derivados 6 son obtenidos por el tratamiento de estos aril-tiazoles 5 con N-clorosuccinimida en solventes semejantes al acetonitrilo, preferentemente a la temperatura de reflujo (etapa c) [compárese la solicitud internacional PCT (2001), WO 0119805 A1]. Los compuestos de clorometilo 3 y 6 pueden ser convertidos en los compuestos de hidroximetilo 7, por ejemplo por la formación de los acetato primarios (por ejemplo con ácido acético en la presencia de hidruro de sodio, carbonato de potasio a temperatura elevada) y la saponificación subsiguiente (por ejemplo con hidróxido de litio en etanol/agua a temperatura ambiente) (etapa d). Los compuestos de hidroximetilo 7 pueden ser oxidados en una etapa a los ácidos correspondientes 8, por ejemplo por el uso de agentes oxidantes semejantes al ácido crómico, permanganato alcalino o ácido nítrico; alternativamente, un procedimiento de dos etapas puede ser utilizado; i) oxidación de los compuestos de hidroximetilo 7 a los aldehídos correspondientes utilizando por ejemplo condiciones de Swern (cloruro de oxalilo/sulfóxido de dimetilo/trietilamina en diclorometano, -78ºC a temperatura ambiente); ii) oxidación adicional a los compuestos ácidos 8 utilizando por ejemplo clorito de sodio en un alcohol semejante al terc-butanol y agua en la presencia de NaH_{2}PO_{4} y 2-metil-2-buteno, preferentemente a temperatura ambiente (etapa e). Los compuestos ácidos 8 o los ésteres correspondientes pueden ser transformados adicionalmente como se describió para el éster 3 o los ácidos correspondientes en el esquema de reacción 4 para dar los compuestos de alcohol 9 substituidos.
Los compuestos de alcohol 7 y 9 y los compuestos de haluro 3 y 6 corresponden a, o pueden ser convertidos en, los compuestos de la fórmula general 6 (esquema de reacción 1), por ejemplo por el tratamiento con cloruro de metano sulfonilo en diclorometano en la presencia de una base semejante a la trietilamina, preferentemente en un intervalo de temperatura entre -20ºC y la temperatura ambiente, como por ejemplo por la reacción con tetrafluoruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en solventes semejantes al tetrahidrofurano preferentemente en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes. El alargamiento de la cadena es factible como se detalla posteriormente en el esquema de reacción 6.
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Esquema de reacción 6
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Los aril-tiazol alcanoles 1 con una longitud de la cadena de n átomos de carbono pueden ser convertidos en análogos con una longitud de la cadena de n+1 átomos de carbono por los métodos bien conocidos en el arte, por ejemplo por la conversión de la función de alcohol primario en un grupo saliente adecuado, por ejemplo un haluro (etapa a), la reacción con el ion cianuro (etapa b), saponificación (etapa c) seguido por la reducción del ácido formado (compuestos 4) hasta los alcoholes primarios 5, por ejemplo, utilizando diborano en tetrahidrofurano (etapa d). Para introducir los substituyentes R^{10} y/o R^{11} diferentes de hidrógeno, los compuestos intermedios de ciano 3 de este proceso de alargamiento se pueden hacer reaccionar con los reactivos de alquilo de Grignard R^{10}MgX en solventes semejantes a éter o tetrahidrofurano entre 0ºC y la temperatura de reflujo del solvente para formar las alquilcetonas R^{10}CO- correspondientes, las cuales durante el tratamiento con un reactivo de alquil-litio R^{11}Li o hidruro de litio y aluminio en solventes semejantes al éter o tetrahidrofurano proporciona los alcoholes 5. Las alquilcetonas R^{10}CO- también pueden ser reducidas, por ejemplo por el tratamiento con borohidruro de sodio en un alcohol, preferentemente a temperaturas entre -15ºC y 40ºC. Esta reacción también puede ser llevada a cabo de un modo enantioselectivo conduciendo a los (R)- o (S)-alcoholes 5, por ejemplo por el tratamiento con el complejo de borano-sulfuro de dimetilo y (S)- o (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina como catalizador quiral en tetrahidrofurano, preferentemente temperaturas entre -78ºC y la temperatura ambiente de acuerdo con Corey et al. (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553), o por el tratamiento con (+)-o (-)-B-cloruro diisopinocanfenilborano (DIP-Cl), de acuerdo con Brown et al. (P. V. Ramachandran, B. Gong, A.V. Teodorovic, H. C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074). Alternativamente, los compuestos de alcohol 5 que contienen uno o más centro quirales pueden ser separado opcionalmente en los antípodas ópticamente puros por los métodos bien conocidos en el arte, por ejemplo cromatografía sobre una columna de CLAR quiral, o por derivación con un ácido ópticamente puro para formar ésteres los cuales pueden ser separados luego por cromatografía de CLAR convencional y convertido nuevamente al alcohol original. Los compuestos de alcohol 5 corresponden a, o pueden ser transformados en los compuestos de la fórmula general 6 (esquema de reacción 1), es decir por el tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en la presencia de una base semejante a la trietilamina, preferentemente en un intervalo de temperatura de entre -20ºC y la temperatura ambiente, o por ejemplo por la reacción con tetrafloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en solventes semejantes al tetrahidrofurano, preferentemente en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes.
Las siguientes pruebas fueron llevadas a cabo para determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I).
La información de antecedentes sobre los ensayos efectuados se puede encontrar en: Nichols JS et al "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.
Los clones de ADNs de longitud total para PPAR\delta y PPAR\alpha humanos y PPAR\gamma del ratón fueron obtenidos por RT-PCR a partir del ARNc adiposo humano y el ARNc del hígado del ratón, respectivamente, clonados en los vectores del plásmido y verificados por la secuenciación del ADN. Los vectores de expresión bacterianos y del mamífero fueron construidos para producir la glutationa-s-transferasa (GST) y las proteínas del dominio de aglutinación de ADN fusionadas a los dominios de aglutinación del ligando (LBD) de PPAR\delta (aa 139 a 432), PPAR\gamma (aa 174 a 476) y PPAR\alpha (aa 167 a 469). Para efectuar esto, las porciones de las secuencias clonadas que codifican los LEDs fueron amplificadas a partir de los clones de longitud total por PCR y luego subclonado en los vectores del plásmido. Los clones finales fueron verificados por el análisis de la secuencia del ADN.
La inducción, expresión y purificación de las proteínas de fusión de GST-LBD fueron efectuadas en las células de la cepa BL21(pLysS) de E. coli por métodos estándar (Ref: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, editado por Ausubel et al).
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Ensayo de aglutinación del radio ligando
La aglutinación del receptor de PPAR\delta fue evaluada en HNM10 (Hepes 50 mM, pH 7.4, NaCl 10 mM, MgCl_{2} 5 mM, BSA libre de ácido graso de 0.15 g/ml y DTT 15 mM). Para cada reacción de 96 cavidades, un equivalente de 500 ng de las proteínas de fusión de GST-PPAR\delta-LBD y el radioligando, por ejemplo 20000 dpm {2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il-ditritiometilsulfanil]-fenoxi}-acético ácido se unió a las perlas de SPA de 10 \mug (Pharmacia Amersham) en un volumen final de 50 \mul por agitación. La suspensión resultante fue incubada durante 1 hora a TA y se centrifugó durante 2 minutos a 1300 g. La proteína no unida que contiene el sobrenadante fue removida y la pella semiseca que contiene las perlas recubiertas del receptor fueron resuspendidas en 50 ul de HNM. El radioligando fue agregado y la reacción incubada a TA durante 1 hora y el conteo de proximidad de centelleos efectuado en la presencia de los compuestos de prueba fue determinado. Todos los ensayos de aglutinación fueron efectuados en placas de 96 cavidades y la cantidad del ligando unido fue medida sobre una aparato Packard TopCount utilizando OptiPlates (Packard). Las curvas de respuesta de la dosis se hicieron por triplicado dentro de un intervalo de concentración desde 10^{-10} M hasta 10^{-4} M.
La aglutinación del receptor de PPAR\alpha fue ensayada en TKE50 (Tris-HCl 50 mM, pH 8, KCl 50 mM, EDTA 2 mM, 0.1 mg/ml de BSA libre del ácido graso y DTT 10 mM). Para cada reacción de 96 cavidades un equivalente de 140 mg de la proteína de fusión de GST-PPAR\alpha-LBD fue aglutinada a las perlas de SPA 10 \mug (Pharmacia Amersham) en un volumen final de 50 \mul por agitación. La suspensión resultante fue incubada durante 1 hora a TA y se centrifugó durante 2 minutos a 1300 g. La proteína no unida que contienen el sobrenadante fue removida y la pella semiseca que contiene las perlas recubiertas con el receptor fue resuelta en 50 \mul de TKE. Para la aglutinación del radioligando por ejemplo de 10000 dpm del ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico o el ácido 2,3-ditritio-2(S)-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico en 50 ul fueron agregados, la reacción se incuba a TA durante 1 hora y se efectuó el conteo de proximidad de centelleos. Todos los ensayos de aglutinación fueron efectuados en placas de 96 cavidades y la cantidad del ligando unido medida sobre una aparato Packard TopCount utilizando OptiPlates (Packard). La aglutinación no específica fue determinada en la presencia del compuesto no etiquetado 10^{-4} M. Las curvas de respuesta de la dosis se hicieron por triplicado dentro de un intervalo de concentración desde 10^{-10} M hasta 10^{-4} M.
La aglutinación del receptor de PPAR\gamma fue ensayada en TKE50 (Tris-HCl 50 mM, pH 8, KCl 50 mM, EDTA 2 mM, 0.1 mg/ml de BSA libre del ácido graso y DTT 10 mM). Para cada reacción de 96 cavidades un equivalente de 140 mg de la proteína de fusión de GST-PPAR\alpha-LBD fue aglutinada a las perlas de SPA 10 \mug (Pharmacia Amersham) en un volumen final de 50 \mul por agitación. La suspensión resultante fue incubada durante 1 hora a TA y se centrifugó durante 2 minutos a 1300 g. La proteína no unida que contienen el sobrenadante fue removida y la pella semiseca que contiene las perlas recubiertas con el receptor fue resuelta en 50 \mul de TKE. Para la aglutinación del radioligando por ejemplo de 10000 dpm del ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico en 50 \mul fueron agregados, la reacción se incuba a TA durante 1 hora y se efectuó el conteo de proximidad de centelleos. Todos los ensayos de aglutinación fueron efectuados en placas de 96 cavidades y la cantidad del ligando unido medida sobre una aparato Packard TopCount utilizando optiplates (Packard). La aglutinación no específica fue determinada en la presencia del compuesto no etiquetado 10^{-4} M. Las curvas de respuesta de la dosis se hicieron por triplicado dentro de un intervalo de concentración desde 10^{10} M hasta 10^{-4} M.
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Ensayos del Gen Reportero Transcripcional de Luciferasa
Las células del riñón del hámster bebé (BHK21 ATCC CCL10) se hicieron crecer en un medio DMEM que contiene 10% de FBS a 37ºC en una atmósfera de 95% O2-5% CO_{2}. Las células fueron sembradas en placas de seis cavidades a una densidad de 10^{5} células/cavidad y luego se transfectaron por lotes ya sea con los plásmidos de expresión de pFA-PPAR\delta-LBD, pFA-PPA\gamma-LBD o pFA-PPAR\alpha-LBD más un plásmido reportero. La transfección fue efectuada con el reactivo de Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) de acuerdo con el protocolo sugerido. Seis horas después de la transfección las células fueron colectadas por tripsinizacion y sembradas en placas de 96 cavidades a una densidad de 10^{4} células/cavidad. Después de 24 horas para permitir la fijación de las células, el medio fue separado y reemplazado con 100 ul del medio libre de rojo de fenol que contienen las substancias de prueba o los ligandos de control (concentración de DMSO final: 0.1%). Después de la incubación de las célula durante 24 horas con las substancias, 50 \mul del sobrenadante fueron desechados y luego 50 \mul del Reactivo Constante-Ligero de Luciferasa (Roche Molecular Biochemicals) para lisar las células e iniciar la reacción de luciferasa, fueron agregadas. La luminiscencia para la luciferasa fue medida en un Packard TopCount. La activación transcripcional en la presencia de una substancia de prueba fue expresada como las veces de la activación sobre las células incubadas en la ausencia de la substancia. Los valores de EC50 fueron calculadas utilizando el programa XLfit (ID Business Solution LTD. UK).
Los ácidos libres de los compuestos de la presente invención (R^{1} es hidrógeno) exhiben valores de IC_{50} de 0.1 nM hasta 10 \muM, preferentemente 1 nM hasta 100 nM para PPAR\delta y los valores de IC_{50} de 1 nM hasta 10 \muM, preferentemente 10 nM hasta 5 \muM para PPAR\alpha. Los compuestos, en los cuales R^{1} no es hidrógeno, son convertidos in vivo a los compuestos en los cuales R^{1} es hidrógeno. La siguiente tabla muestra los valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente invención.
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Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y los ésteres pueden ser utilizados como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Los mismos pueden ser administrados, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos, comprimidos recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones de inyección o soluciones de infusión, o tópicamente, por ejemplo en la forma de ungüentos, cremas o aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede ser efectuada de una manera que será familiar para una persona experta en el arte llevando los compuestos descritos de la fórmula (I) y sus substancias farmacéuticamente aceptables, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos compatibles terapéuticamente, inertes, no tóxicos, adecuados y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
Los materiales portadores adecuados no solamente son materiales portadores inorgánicos, sino también materiales portadores orgánicos. Por consiguiente, por ejemplo, la lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido estérico o sus sales pueden ser utilizados como materiales portadores para comprimidos, comprimidos recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo aceites vegetales, grasas, y polioles semi-sólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, ningún portador, sin embargo, es requerido en el caso de cápsulas de gelatina blanda). Los materiales portadores adecuados para la producción de las soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertida y semejantes. Los materiales portadores adecuados para soluciones de inyección son, por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos. Los materiales portadores adecuados para la preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos sintéticos y semi-sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Los estabilizadores usuales, conservadores, agentes humectantes y emulsificantes, agentes que mejoran la consistencia, agentes mejoradores del sabor, sales para hacer variar la presión osmótica, substancias amortiguadoras, solubilizantes, colorantes y agentes de enmascaramiento y antioxidantes, llegan a ser considerados como adyuvantes farmacéuticos.
La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) pueden variar dentro de límites amplios dependiendo de la enfermedad que va a ser controlada, la edad, y la condición individual del paciente y el modo de administración, y por supuesto, será adaptada a los requerimientos individuales en cada caso en particular. Para los pacientes adultos una dosis diaria de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg especialmente de manera aproximada 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, llegan a estar en consideración. Dependiendo de la dosificación es conveniente administrar la dosificación diaria en varias unidades de dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente de manera aproximada 0.1-500 mg, preferentemente 0.5-100 mg, de un compuesto de la fórmula (I).
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con mayor detalle.
Ejemplos Abreviaturas
AcOEt = acetato de etilo, n-BuLi = n-butil-litio, DMF = N,N-dimetilformamida, DMPU = 1,3-dimetil-3-4,5,6-tetrahidro-2(1H-piridiminona), CLAR = cromatografía líquida de alta resolución, LDA = diisopropilamida de litio, MeOH = metanol, cuant. = cuantitativo, TA = temperatura ambiente, THF = tetrahidrofurano.
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Ejemplo 1
a] 4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1H-indol
Una mezcla de 4-hidroxiindol (100 mg, 0.75 mmol), 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol (219 mg, 0.75 mmol); solicitud internacional PCT (2002) WO 0262774 A1), carbonato de cesio (489 mg, 1.5 mmol) y una traza de yoduro de potasio fueron suspendidos en acetona (10 ml). La suspensión fue agitada a temperatura ambiente durante 14 horas, el solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en HCl 1N/agua enfriada con hielo 1/1 y acetato de etilo. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas dos veces con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. El solvente fue separado bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 130 mg (0.33 mmol, 45%) del compuesto del título como un sólido amarillo
claro.
EM: 389.2 (M+H)^{+} 320.4, 269.3.
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b] Éster terc-butílico del ácido {4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
A una solución de 4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1H-indol (50 mg, 130 \mumol) y éster terc-butílico del ácido bromo-acético (20 \mul, 140 \mumol) en DMF (4 ml) se agregó hidruro de sodio (55%, 8 mg, 176 \mumol) bajo una atmósfera de argón a 0ºC. La mezcla se calienta naturalmente a temperatura ambiente, se agita durante 72 horas, se vierte sobre HCl 1N/agua enfriada con hielo 1/1 y se extrae tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y se secan sobre sulfato de sodio. El solvente fue separado bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 50 mg (99 \mumol, 77%) del compuesto como un aceite amarillo claro.
EM: 525.2 (M+Na)^{+}, 503.3 (M+H)^{+}, 447.2, 256.1.
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c] Ácido {4-[4-metil-2-(4-triflorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
A una solución del éster terc-butílico del ácido {4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético (50 mg, 99 \mumol) en diclorometano (4 ml) se agregó ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente fue separado bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar 5 mg (11 \mumol, 11%) del compuesto del título como un sólido amarillo
claro.
EM: 444.9 (M-H)^{-}; 401.1
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Ejemplo 2
a] [rac]-6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-1H-indol
A una solución enfriada con hielo de 6-hidroxiindol (100 mg, 0.75 mmol), [rac]-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il}-etanol (216 mg, 0.75 mmol; solicitud internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1) y tributilfosfina (280 \mul, 1.13 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se agrega N,N,N',N'-tetrametil azodicarboxamida (194 mg, 1.13 mmol). El baño de enfriamiento fue separado y se continua la agitación durante 14 horas. La mezcla se filtra sobre celite y el solvente fue separado bajo presión reducida para dar un aceite pardo claro el cual fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice) heptano/AcOEt para dar 52 mg (0.13 mmol, 17%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
EM: 403.3 (M+H)^{+}, 351.3, 269.3.
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b] Éster terc-butílico del ácido [rac]-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 b], el [rac]-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-1H-indol se hizo reaccionar con el éster terc-butílico del ácido bromo-acético en la presencia de hidruro de sodio en DMF para dar el éster terc-butílico del ácido [rac]-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como una goma incolora.
EM: 517.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
c] Ácido [rac]-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
A una solución del ácido terc-butílico del ácido [rac]-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético (30 mg, 58 \mumol) en THF/metanol 2/1 (4.5 ml) fue agregada una solución de NaOH acuosa 1N (1.5 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 14 horas a temperatura ambiente, se neutraliza con una solución de HCl 1N acuosa bajo enfriamiento con hielo y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disuelve en HCl 1 N/agua enfriada con hielo 1/1 y acetato de etilo, las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua enfriada con hielo/salmuera 1/1, secadas sobre sulfato de sodio y el solvente fue evaporado in vacuo para dar el compuesto del título (24 mg, 52 \mumol, 90%) como un aceite amarillo claro.
EM: 459.3 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 3
a] Éster terc-butílico del ácido [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acético
Una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (55%, 61 mg, 1.4 mmol) se agregó a una solución de 4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol [251 mg, 1 mmol; Solicitud de Patente Europea (1986), EP 206225 A2] y éster terc-butílico del ácido bromo-acético (160 \mul, 1.1 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción fue calentada naturalmente a temperatura ambiente, se agita durante 14 horas y se enfría a 0ºC. Se agregaron agua enfriada con hielo (10 ml) y HCl concentrado (2 ml) y la mezcla se extrae tres veces con diclorometano. Los extractos combinados fueron lavados con salmuera y agua y secados sobre sulfato de sodio. El solvente fue separado bajo presión reducida para dar un líquido amarillo que fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 246 mg (0.68 mmol, 67%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro.
EM: 379.5(M+NH_{4})^{+}, 362.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b] Éster terc-butílico del ácido (4-hidroxi-indol-1-il)-acético
A una solución enfriada con hielo de 198 mg (0.55 mmol) del éster terc-butílico del ácido [4-(terc-butílico dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acético en 2 ml de THF se agrega una solución 1M de hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0.55 ml, 0.55 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó éter dietílico y la solución de éter fue lavada con una solución de NH_{4}Cl acuosa saturada, agua y salmuera. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio 49 mg (0.2 mmol, 36%) del éster terc-butílico del ácido (4-hidroxi-indol-1-il)-acético como cristales blancos.
EM: 265.5 (M+NH_{4})^{+}, 248.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
c] Éster terc-butílico del ácido [rac]-(4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
A una solución enfriada con hielo del éster terc-butílico del ácido (4-hidroxi-indol-1-il)-acético (49 mg, 0.2 mmol), [rac]-2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol [62 mg, 0.2 mmol; Solicitud Internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1] y trifenilfosfina (70 \mul, 0.3 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se agregó N,N,N',N'-tetrametil azodicarboxamida (51 mg, 0.3 mol) bajo una atmósfera de argón. El baño de enfriamiento fue separado y la agitación se continua durante 14 horas. La filtración sobre celite y la evaporación del solvente bajo presión reducida dio un aceite amarillo que fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 13 mg (24 \mumol, 12%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
EM: 545.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
d] Ácido [rac]-(4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido [rac]-(4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético fue tratado con NaOH para obtener el ácido [rac]-(4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético como un aceite amarillo.
EM: 487.1 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 4
a] Éster terc-butílico del ácido [rac]-2-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-indol-1-il}-propiónico
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 b], el 4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-1H-indol (ejemplo 1 a]) se hizo reaccionar con éster terc-butílico del ácido 2-bromo-propiónico en la presencia de hidruro de sodio para obtener el éster terc-butílico del ácido [rac]-2-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-indol-1-il}-propiónico como un aceite amarillo.
EM: 517.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b] Ácido [rac]-2-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-propiónico
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido [rac]-2-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-indol-1-il}-propiónico fue tratado con NaOH para obtener el [rac]-2-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-propiónico como una goma amarilla clara.
EM: 459.2 (M-H)^{-}
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Ejemplo 5
a] [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-acetonitrilo
El cianuro de tetrabutilamonio (18.5 g, 67 mmol) se agrega a una solución de 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol [15.0 g, 51 mmol; Solicitud internacional PCT (2002), WO 0292590 A1] en acetonitrilo (340 ml). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, se agrega una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada/agua enfriada con hielo 1/1 y acetato de etilo y se separaron las capas. La capa acuosa es extraída con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua enfriada con hielo/salmuera 1/1, se secan sobre sulfato de sodio y el solvente fue evaporado in vacuo para dar un aceite pardo el cual fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice, n-heptano/CH_{2}Cl_{2}) para dar 8.58 g (30 mmol, 59%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
EM: 282.1 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b] Ácido [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-acético
Una mezcla de [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-acetonitrilo (8.86 g, 31 mmol), hidróxido de sodio (12.5 g, 314 mmol), agua (160 ml) y etanol (160 ml) se agita vigorosamente a 100ºC durante 2.5 h. La mezcla de reacción fue vertida sobre hielo triturado y HCl acuoso y se extrae tres veces con diclorometano. Los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio 9.5 g (cuantitativo) del compuesto del título como un sólido amarillo
claro.
EM: 302.0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
c] 2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol
Una solución de ácido [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-acético (6.01 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (180 ml) se trata a 0ºC con una solución 1M de BH_{3}*THF en tetrahidrofurano (49.8 ml, 49.8 mmol). El baño de enfriamiento fue separado y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h. El apagado cuidadoso con MeOH y agua enfriada con hielo, extracción dos veces con AcOEt, lavado con agua enfriada con hielo/salmuera 1/1, secado sobre sulfato de magnesio, y evaporación del solvente, dejó un producto crudo que se somete a reflujo durante 30 minutos en MeOH para liberar cuantitativamente el alcohol libre. El solvente fue evaporado in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH) para dar 5.68 g (20 mmol, 99%) del compuesto del título como un sólido amarillo.
EM: 287.1 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
d] Éster terc-butílico del ácido (4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido (4-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 3 b]) se hace reaccionar con el 2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de di-terc-butilo para dar el éster terc-butílico del ácido (4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como cristales blancos.
EM: 517.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
e] Ácido (4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido (4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético fue tratado con NaOH para obtener el ácido (4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como un sólido blanco.
MS: 459.2 (M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
a] Éster terc-butílico del ácido [6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 b], el 6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol se hizo reaccionar con el éster terc-butílico del ácido bromo-acético en la presencia de hidruro de sodio para obtener el ácido [6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acético como un líquido incoloro.
MS: 362.4 (M+H)^{+}.
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b] Éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 b], el éster terc-butílico del ácido [6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acético se trata con hidrato del fluoruro de tetrabutilamonio para obtener el éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético como un aceite amarillo.
EM: 265.5 (M+NH_{4})^{+}, 248.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
c] Éster terc-butílico del ácido {6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético se hizo reaccionar con el [2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol [Solicitud internacional (2002), WO 02/062774 A1] en la presencia de tributilfosfina y N,N,N',N'-tetrametil azodicarboxamida para dar el ácido {6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético como un sólido blanco.
EM: 506.5 (M+NH_{4})^{+}, 489.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
d] Ácido {6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido {6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético se trató con NaOH para obtener el ácido {6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético como un sólido anaranjado.
EM: 431.2 (M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo 7
a] Éster terc-butílico del ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con el 2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol (ejemplo 5 c]) en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de di-terc-butilo para dar el éster terc-butílico del ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como un aceite amarillo claro.
EM: 517.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b] Ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético fue tratado con NaOH para obtener ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como un sólido de color blancuzco.
EM: 459.2 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 8
a] 5-yodometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
Una suspención de 5-clorometil-4-metoxi-2-(trifluorometil-fenil)-tiazol [4 g, 13.7 mmol; Solicitud internacional PC (2002), WO 0262774 A1] e yoduro de sodio (10.3 g, 68.6 mmol) en acetona (70 ml) se agita a la temperatura de reflujo durante 2 horas bajo una atmósfera de argón. El precipitado amarillo fue retirado por filtración, el filtrado se evapora a sequedad bajo presión reducida y se disuelve en éter terc-butil metílico y salmuera/agua enfriada con hielo 1/1. La capa acuosa se extrae una vez más con éter terc-butil metílico, los extractos combinados fueron lavados con agua enfriada con hielo/tiosulfato de sodio acuoso, agua enfriada con hielo/salmuera 1/1 y se secan sobre sulfato de sodio. El solvente fue separado bajo presión reducida y el residuo se recristalizó a partir de éter terc-butil metílico/heptano para dar 2.5 g, (6.5 mmol, 48%) del compuesto del título como cristales amarillos.
EM: 383.9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b] Éster etílico del ácido 3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propiónico
Una solución del acetato de etilo (2.24 ml, 22.8 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) se agrega a una solución enfriada a -78ºC de LDA (solución 2 M en tetrahidrofurano/n-heptano; 9.8 ml, 19.6 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) dentro del transcurso de 30 minutos bajo una atmósfera de argón. La solución fue agitada durante 30 minutos a -78ºC y se agrega DMPU (3.9 ml, 32.6 mmol) dentro del transcurso de 20 minutos. Una solución de 5-yodometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol (2.5 g, 6.5 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se agrega dentro del transcurso de 30 minutos y la agitación se continua durante 30 minutos adicionales. La mezcla fue calentada naturalmente a la temperatura ambiente, agitada durante una hora y se vertió sobre cloruro de amonio acuoso/agua enfriada con hielo 1/1. La extracción dos veces con acetato de etilo fue seguida por el lavado de los extractos combinados con agua enfriada con hielo/salmuera 1/1 (dos veces), secado sobre sulfato de sodio y eliminación del solvente bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) y se cristaliza a partir de heptano/diclorometano para dar 480 mg (1.4 mmol, 21%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
EM: 344.3 (M+H)^{+}.
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c] 3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol
Una solución del éster etílico del ácido 3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propiónico (470 mg, 1.4 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se agrega a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (53 g, 1.4 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente dentro del transcurso de 5 minutos. La mezcla fue agitada durante 5 h, se enfría a 0ºC y se trata con precaución con agua (5 ml) y NaOH acuoso al 10% (1 ml). La mezcla de reacción se filtra sobre celite, se agrega agua enfriada con hielo/acetato de etilo 1/1 y las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrae una vez más con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavan con agua enfriada con hielo/salmuera 1/1 y se secan sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente bajo presión reducida dio una aceite amarillo que fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 285 mg, 950 \mumol, 69%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM: 302.4 (M+H)^{+}.
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d] Éster terc-butílico del ácido (4-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido (4-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 3 b]) se hace reaccionar con 3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol en la presencia de tributilfosfina y N,N,N',N'-tetrametil azodicarboxamida para dar el éster terc-butílico del ácido (4-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético como una goma incolora.
EM: 553.3 (M+Na)^{+}, 531.4 (M+H)^{+}.
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e] Ácido (4-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido (4-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético fue tratado con NaOH para obtener el ácido (4-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético como un sólido blanco.
EM: 473.0 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 9
a] Éster terc-butílico del ácido [rac]-(6-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 c], el éster ter-butílico de ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 6 b]) se hizo reaccionar con el [rac]-2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol [Solicitud internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1] en la presencia de tributilfosfina y N,N,N',N'-tetrametil azodicarboxamida para dar el éster terc-butílico del ácido [rac]-(6-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético como una goma amarilla clara.
EM: 545.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b] Ácido [rac]-(6-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido [rac]-(6-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético se trata con NaOH para obtener el ácido [rac]-(6-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético como un sólido
amarillo.
EM: 487.0 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
a] Éster terc-butílico del ácido (6-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 6 b]) se hizo reaccionar con el 3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol (ejemplo 8 c]) en la presencia de tributilfosfina y N,N,N',N'-tetrametil azodicarboxamida para dar el éster terc-butílico del ácido (6-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético como una goma
incolora.
EM: 531.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b] Ácido (6-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 b], el éster terc-butílico del ácido (6-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético se trata con LiOH para obtener el ácido (6-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético como un sólido blanco.
EM: 473.0 (M-H)^{-}.
\newpage
\global\parskip0.860000\baselineskip
Ejemplo 11
a] Éster terc-butílico del ácido (S)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 6 b] se hace reaccionar con el (R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol [ee = 79%; solicitud internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1] en la presencia de tributilfosfina y N,N,N'N'-tetrametil azodicarboxamida para obtener el éster terc-butílico del ácido (S)-(6-[1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como un líquido incoloro. La configuración fue asignada tentativamente como S de acuerdo con R. Cadilla et al; Solicitud internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1 y el mecanismo del tipo S_{N}2 aceptado generalmente de la reacción de Mitsunobu.
EM: 517.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b] Ácido (S)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido (S)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético se trata con LiOH para obtener el ácido (S)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como un aceite anaranjado. De acuerdo con CLAR quiral (Chiralpak-ADH), el exceso enantiomérico se cuantifica en 69%.
EM: 459.2 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
a] Éster terc-butílico del ácido (R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con el (S)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol [ee = 95%; solicitud internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1] en la presencia de tributilfosfina y N,N,N'N'-tetrametil azodicarboxamida para obtener el éster terc-butílico del ácido (R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como un aceite incoloro. La configuración fue asignada tentativamente como R de acuerdo con R. Cadilla et al; Solicitud internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1 y el mecanismo del tipo S_{N}2 aceptado generalmente de la reacción de Mitsunobu.
EM: 517.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b] Ácido (R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi]-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido (R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético se trata con LiOH para obtener el (R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como un sólido pardo claro. De acuerdo con la CLAR quiral (Chiralpak-ADH), el exceso enantiomérico se cuantifica en 89%.
EM: 459.1 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
a] Éster terc-butílico del ácido [6-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-indol-1-il]-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a], el éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 6 b]) se hizo reaccionar con el 4-bromometil-5-metil-2-fenil-tiazol [solicitud internacional PCT (2001), WO 0119805 A1] en la presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio en acetona durante 14 h a temperatura ambiente para dar el compuesto del título como un aceite amarillo.
EM: 435.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b] Ácido [6-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-indol-1-il]-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido [6-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-indol-1-il]-acético se trata con LiOH para obtener el ácido [6-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-indol-1-il]-acético como una espuma amarilla clara.
EM: 377.0 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
a] 5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
Una solución de 5-hidroxi-indol (5 g, 38 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (6.13 g, 39.4 mmol) e imidazol (5.37 g, 68.1 mmol) en DMF (50 ml) se agita durante 20 h a TA. Se agrega éter dietílico y la mezcla de lava con HCl 1N y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para dar 9.4 g (38 mmol, cuant.) del 5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol.
EM: 248.1 (M+H)^{+}.
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b] Éster etílico del ácido [5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acético
Una suspensión del 5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol (9.2 g, 37.2 mmol), bromoacetato de etilo (4.79 ml, 40.9 mmol) y carbonato de cesio (36.4 g, 111.5 mmol) en DMF (140 ml) se agita durante 3 h a TA. Se agrega éter dietílico y la mezcla se lava con HCl 1N y agua, y se seca sobre sulfato de sodio. La fase de éter se concentra bajo presión reducida para dar 12.93 g (cuant.) de éster etílico del ácido [5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acético que fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM: 334.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
c] Éter etílico del ácido (5-hidroxi-indol-1-il)-acético
A una solución enfriada con hielo del éster etílico del ácido [5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acético (12.9 g, 38.7 mmol) en THF (130 ml) se agrega hidrato del floruro de tetrabutilamonio (12.5 g, 38.7 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1 h a TA, se diluye con éter dietílico y se lava con HCl 1N y agua. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio 7.07 g (32.2 mmol, 83%) del éter etílico del ácido (5-hidroxi-indol-1-il)-
acético.
EM: 220.1 (M+H)^{+}.
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d] [rac]-5-(1-cloro-etil)-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
Una solución de [rac]-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol (200 mg, 0.7 mmol; Solicitud internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1) en diclorometano (2 ml) se agrega cloruro de tionilo (0.1 ml, 1.4 mmol) a -10ºC. El baño de enfriamiento se separa después de 10 minutos y la agitación se continua durante 30 minutos. El solvente se separa bajo presión reducida y el residuo se seca bajo vacío para dar 220 mg (0.7 mmol, cuant.) del compuesto del título como un sólido amarillo que fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
e] Éster etílico del ácido [rac]-(5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a], el éster etílico del ácido (5-hidroxi-indol-1-il)-acético se hizo reaccionar con [rac]-5-(1-cloro-etil)-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol en la presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio en N,N-dimetilformamida durante 4 h a temperatura ambiente para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
EM: 489.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
f] Ácido [rac]-(5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster etílico del ácido [rac]-(5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético se trata con LiOH para obtener ácido [rac]-(5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como un sólido amarillo.
EM: 459.3 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
a] éster terc-butílico del ácido (6-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito 3 c], el éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con el 2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol [solicitud internacional PCT (2001), WO 01/00603 A1] en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de di-terc-butilo para dar el éster terc-butílico del ácido (6-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como un aceite incoloro.
EM: 517.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b] Ácido (6-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido (6-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético se trata con LiOH para obtener el ácido (6-{2-{5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como cristales blancuzcos.
EM: 459.4 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
a] Éster metílico del ácido [2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-acético
Una solución del ácido [2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-acético (3 g, 10.4 mmol) y mono-hidrato del ácido p-toluenosulfónico (0.5 g, 2.6 mmol) en metanol (30 ml) y ortoformiato de trimetilo (2 ml) se calienta bajo reflujo durante 5 horas. Después de la neutralización con una solución de bicarbonato de sodio acuosa y evaporación de los solventes bajo presión reducida, el residuo se redisuelve en éter terc-butil metílico y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del solvente dio 2.65 g (8.8 mmol, 84%) del éster metílico del ácido [2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-acético como un sólido pardo claro.
EM: 302.2 (M+H)^{+}.
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b] 2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol
En analogía con el procedimiento descrito para el ejemplo 8 c], el éster metílico del ácido [2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-acético se reduce con hidruro de litio y aluminio para dar el [2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol como un sólido blanco.
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c] Éster terc-butílico del ácido (6-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito para el ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con el 2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de di-terc-butilo para dar el éster terc-butílico del ácido (6-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como un sólido amarillo.
EM: 503.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
d] Ácido (6-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito para el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido (6-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético se trata con LiOH para obtener el ácido (6-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como un sólido pardo.
EM: 445.0 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 17
a] 6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-cloro-1H-indol
Una solución de N-clorosuccinimida (270 mg, 2 mmol) en diclorometano (4 ml) se agrega dentro del transcurso de 30 minutos a una solución de 6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol (500 mg, 2 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de argón. La solución se calienta de manera natural hasta la temperatura ambiente y se agita durante 2 h. Se agrega agua enfriada con hielo y la mezcla se extrae dos veces con éter terc-butil metílico. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de sodio y el solvente se separa bajo presión reducida para dar 560 mg (1.98 mmol, 98%) del compuesto del título como un sólido rojo el cual fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM: 282.2 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
b] Éster terc-butílico del ácido [6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-cloro-indol-1-il]-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 b], el 6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-cloro-1H-indol se hace reaccionar con el éster terc-butílico del ácido bromo-acético en la presencia de carbonato de cesio en DMF para obtener el éster terc-butílico del ácido [6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-cloro-indol-1-il]-acético como un aceite amarillo.
EM: 504.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
c] Éster terc-butílico del ácido (3-cloro-6-hidroxi-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 b], el éster terc-butílico del ácido [6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-cloro-indol-1-il]-acético se trata con hidrato del fluoruro de tetrabutilamonio para obtener el éster terc-butílico del ácido (3-cloro-6-hidroxi-indol-1-il)-acético como una goma incolora.
EM: 299.3 (M+NH_{4})^{+}, 282.2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
d] Éster terc-butílico del ácido (3-cloro-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido (3-cloro-6-hidroxi-indol-1-il)-acético se hace reaccionar con 2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol (ejemplo 5 c]) en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de di-terc-butilo para dar el éster terc-butílico del ácido (3-cloro-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como un aceite amarillo claro.
EM: 551.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
e] Ácido (3-cloro-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido (3-cloro-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético se trata con LiOH para obtener el ácido (3-cloro-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como un sólido amarillo claro.
EM: 493.0 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
a] [rac]-3-[1,3]dioxan-2-il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol
A una solución de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldehído (200 mg, 0.74 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se agrega lentamente una solución 0.5 M de bromuro de (1,3-dioxan-2-iletil)magnesio en tetrahidrofurano (2.06 ml, 1.03 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita 1 h a temperatura ambiente, se agrega una solución de NH_{4}Cl acuosa, saturada (15 ml) y la mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas dos veces con salmuera/agua enfriada con hielo 1/1 y se secan sobre sulfato de sodio. El solvente se separa bajo presión reducida para dar 280 mg (0.72 mmol, 98%) del compuesto del título como un aceite incoloro el cual se utilizó en la etapa siguiente sin purificación
adicional.
EM: 388.2 (M+H)^{+}, 330.5.
\vskip1.000000\baselineskip
b] Éster terc-butílico del ácido [rac]-(6-{3-[1,3]dioxan-2-il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con [rac]-3-[1,3]dioxan-2-il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol en la presencia de N,N,N',N'- tetrametil azodicarboxamida para obtener el éster terc-butílico del ácido [rac]-(6-{3-[1,3]dioxan-2-il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético como un aceite amarillo.
EM: 617.6 (M+H)^{+}.
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c] ácido [rac]-(6-{3-[1,3]dioxan-2-il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido [rac]-(6-{3-[1,3]dioxan-2-il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético se trata con LiOH para obtener el ácido [rac]-(6-{3-[1,3]dioxan-2-il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético como un aceite amarillo.
EM: 559.3 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 19
a] Éster etílico del ácido 4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico
Una solución de la 3-trifluorometil-tiobenzamida (5 g, 23.2 mmol) y 2-cloro-acetoacetato de etilo (3.2 ml, 23.2 mmol) en etanol (300 ml) se calienta a la temperatura de reflujo durante 14 horas. El solvente se separa bajo presión reducida y el residuo se reparte entre agua enfriada con hielo y acetato de etilo. Las capas fueron separadas y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados dos veces con agua enfriada con hielo/salmuera 1/1 y se secan sobre sulfato de sodio. El solvente se separa bajo presión reducida para dar un aceite amarillo que se purifico por cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/diclorometano) para dar 5.1 g (16.2 mmol, 70%) del compuesto del título como cristales incoloros.
EM: 316.1 (M+H)^{+}.
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b] [4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 8 c], el éster etílico del ácido 4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico se redujo con hidruro de litio y aluminio para dar el [4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol como un líquido incoloro.
EM: 274.2 (M+H)^{+}.
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c] 5-clorometil-4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol
A una solución del [4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol (1.2 g, 4.4 mmol) en cloroformo (7 ml) se agrega cloruro de tionilo (0.64 ml, 8.8 mmol) a -10ºC bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos, se agrega una solución de bicarbonato de sodio acuosa, saturada/agua enfriada con hielo 1/1 y las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrae dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas fueron lavadas con agua enfriada con hielo/salmuera 1/1 y se secan sobre sulfato de sodio. El solvente se evapora in vacuo para dar el compuesto del título (1.2 g, 4.1 mmol, 94%) como un aceite amarillo que fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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d] [4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-acetonitrilo
El cianuro de tetrabutilamonio (1.44 g, 5.4 mmol) se agrega a una solución de 5-clorometil-4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol (1.2 g, 4.1 mmol) en acetonitrilo (27 ml). La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 h, se agrega una solución de bicarbonato de sodio acuosa, saturada/agua enfriada con hielo 1/1 y acetato de etilo y las capas se separan. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavan con agua enfriada con hielo/salmuera 1/1, se secan sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora in vacuo para dar un aceite pardo que fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, pentano/acetato de etilo) para dar 700 mg (2.5 mmol, 60%) del compuesto del título como un aceite anaranjado.
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e] Ácido [4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-acético
Una suspensión del [4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-acetonitrilo (700 mg, 2.5 mmol) e hidróxido de sodio (992 mg, 24.8 mmol) en agua (4.5 ml) y etanol (4.5 ml) se agita vigorosamente a 85ºC durante 14 h. Luego se vierte la mezcla de reacción sobre hielo triturado y HCl acuoso y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de los solventes bajo presión reducida dejo 430 mg (1.4 mmol, 58%) del ácido [4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-acético como un sólido amarillo.
EM: 302.2 (M+H)^{+}.
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f] 2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol
Una solución de [4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-acético (430 mg, 1.4 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) se trata a 0ºC con una solución 1 N de BH_{3}*THF en tetrahidrofurano (3.6 ml, 3.6 mmol). El baño de enfriamiento fue separado y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h. El apagado cuidadoso con MeOH y agua enfriada con hielo, la extracción dos veces con AcOEt, del lavado con agua enfriada con hielo/salmuera 1/1, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente, dejó un producto crudo que se somete a reflujo durante 30 minutos en MeOH para liberar cuantitativamente el alcohol libre. El solvente fue evaporado in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo) para dar 230 mg (0.8 mmol, 56%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
EM: 288.2 (M+H)^{+}.
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g] Éster terc-butílico del ácido (6-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 6 b]) se hizo reaccionar con 2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de di-terc-butilo para dar el éster terc-butílico del ácido (6-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como un aceite incoloro.
EM: 571.5 (M+H)^{+}.
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h] Ácido (6-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido (6-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético se trata con LiOH para obtener el ácido (6-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como un sólido amarillo.
EM: 459.1 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
a] Éter terc-butílico del ácido {6-[2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con el 2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etanol [U. H. Lindberg, G. Bexell, B. Ulff, Acta Pharmaceutica Suecica 1971, 8,49-58] en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de di-terc-butilo para dar el éter terc-butílico del ácido {6-[2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético como un aceite incoloro.
EM: 449.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b] Ácido {6-[2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éter terc-butílico del ácido {6-[2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético se trata con LiOH para obtener el ácido {6-[2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético como un sólido blancuzco.
EM: 391.1 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 21
a] 3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanilo)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
Una solución 1.6 M de BuLi en pentano (6.57 ml, 10.5 mmol) se agrega a una solución de 6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol (2 g, 8.1 mmol) en THF (40 ml) a -78ºC dentro del transcurso de 20 minutos bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita durante 20 minutos a -78ºC. Se agrega cloruro de terc-butil-dimetil sililo (1.6 g, 10.5 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 10 minutos a -78ºC y durante 1 h a TA. La mezcla se enfría a -78ºC, N-bromosuccinimida (1.6 g, 8.9 mmol) fue agregada y se continua la agitación durante 1 hora a -78ºC y durante 1 h a TA. La solución se diluye con éter dietílico y se lava con una solución de NaHCO_{3} acuosa, saturada y agua. La fase de éter se seca sobre sulfato de sodio, se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo 1:19) para dar 2.64 g (6 mmol, 74%) de 3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol como un sólido
pardo.
EM: 440.4 (M+H)^{+}.
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b] 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-1H-indol
Una solución 1.5 M de terc-butil-litio en pentano (3.3 ml, 4.99 mmol) se agrega por goteo a una solución de 3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol (1 g, 2.27 mmol) en THF (6 ml) a -78ºC bajo una atmósfera de argón. Después de 15 minutos se agrega yoduro de metilo (0.28 ml, 4.54 mmol) a -78ºC. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a -78ºC y luego durante 2 h a TA. Después de apagado con una solución de NaHCO_{3} acuosa, saturada, la mezcla de reacción se reparte entre éter y agua. La fase de éter se seca sobre sulfato de sodio y se concentra in vacuo para dar 863 mg (2.3 mmol, cuant.) de 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-1H-indol como cristales rojos.
\vskip1.000000\baselineskip
c] 3-metil-1H-indol-6-ol
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 b], el 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-1H-indol se trata con el hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio para obtener el 3-metil-1H-indol-6-ol como cristales pardos.
EM: 146.0 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
d] 3-metil-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-1H-indol
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 c], el 3-metil-1H-indol-6-ol se hace reaccionar con 2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol (ejemplo 5 c]) en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de di-terc-butilo para dar el 3-metil-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-1H-indol como un sólido amarillo.
EM: 417.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
e] Éster terc-butílico del ácido (3-metil-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 a], el 3-metil-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-1H-indol se hace reaccionar con bromoacetato de terc-butilo en la presencia de hidruro de sodio para obtener el éster terc-butílico del ácido (3-metil-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como una goma incolora.
EM: 531.6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
f] Ácido (3-metil-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido (3-metil-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético se trata con LiOH para obtener el ácido (3-metil-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como un sólido blancuzco.
EM: 473.0 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
a] 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-propil-1H-indol
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 21 b], el 3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol (ejemplo 21 a]) se trata con terc-butil-litio e yoduro de propilo para dar el 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-propil-1H-indol como un liquido rojo.
\vskip1.000000\baselineskip
b] 3-propil-1H-indol-6-ol
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 b], el 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-propil-1H-indol se trata con el hidrato del fluoruro de tetrabutilamonio para obtener el 3-propil-1H-indol-6-ol como cristales blancos.
EM: 176.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
c] 6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-3-propil-1H-indol
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 c], el 3-propil-1H-indol-6-ol se hace reaccionar con el 2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol (ejemplo 5 c]) en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de di-terc-butilo para dar el 6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-3-propil-1H-indol como un aceite amarillo.
EM: 445.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
d] Éster terc-butílico del ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-3-propil-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 a], el 6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-3-propil-1H-indol se hace reaccionar con bromoacetato de terc-butilo en la presencia de hidruro de sodio para obtener el éster terc-butílico del ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-3-propil-indol-1-il)-acético como un aceite incoloro.
EM: 559.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
e] Ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi-3-propil-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-3-propil-indol-1-il)-acético se trató con LiOH para obtener el ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-3-propil-indol-1-il)-acético como un sólido pardo.
EM: 503.3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 23
a] Clorhidrato del 4,5-dimetil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
Una solución de la 4-trifluorometil-tiobenzamida (4 g, 19.5 mmol) y 3-cloro-2-butanona (3.9 ml, 39 mmol) en isopropanol (20 ml) se calienta a reflujo durante 30 h bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentra a un volumen de 10 ml, se enfría a 50ºC y se agrega éter diisopropílico (20 ml) por goteo. La solución se enfría a temperatura ambiente, los cristales resultantes se retiraron por filtración, se lavan con éter diisopropilico enfriado con hielo y se secan in vacuo para dar 2.6 g (8.9 mmol, 45%) del compuesto del título como cristales blancuzcos.
EM: 258.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b] 4-bromometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
El clorhidrato de 4,5-dimetil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol (2.6 g, 8.9 mmol) se suspende en acetato de etilo y agua enfriada con hielo. Se agrega trietilamina (1.2 ml, 8.9 mmol), la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera/agua enfriada con hielo 1/1, se secan sobre sulfato de sodio y el solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se seca in vacuo y se disuelve en acetonitrilo (30 ml) bajo una atmósfera de argón. La solución se enfría a 0ºC, se agregan n-bromosuccinimida (2.05 g, 11.5 mmol) y 2,2'-azobis (metil propionitrilo) (145 mg, 0.89 mmol) fueron agregados y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 14 h. Se agregó agua y el precipitado formado fue retirado por filtración, se lava con agua y se seca un vacuo para dar cristales amarillos. Los cristales fueron purificados por cromatografía en columna (gel de sílice n-heptano/diclorometano) para dar 385 mg (1.2 mmol, 13%) del compuesto del título como cristales blancuzcos.
EM: 336.2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
c] Éster terc-butílico del ácido {6-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a], el éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con el 4-bromometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol en la presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio en acetona durante 72 h a temperatura ambiente para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
EM: 503.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
d] Ácido {6-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido {6-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético se trata con LiOH para obtener el ácido {6-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético como un sólido amarillo.
EM: 447.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
a] Éster terc-butílico del ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con el 2-[5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etanol {preparado a partir del éster etílico del ácido 4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico (solicitud internacional PCT (2001) WO 2001040207 A1) en analogía con los procedimientos descritos en los ejemplos 19 b] hasta 19 f]} en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de di-terc-butilo para dar el éster terc-butílico del ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como un aceite amarillo.
EM: 533.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b] Ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético se trata con LiOH para obtener el ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético como un sólido anaranjado.
EM: 475.0 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 25
a] [rac]-1-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-butan-1,4-diol
A una solución de [rac]-1-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-but-3-en-1-ol [200 mg, 0.64 mmol; solicitud internacional PCT (2000) WO 02/062774 A1] en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó una solución 1M de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (1.28 ml, 1.28 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La solución amarilla se agitó durante 1 hora, se agregó agua (1 ml), una solución acuosa de NaOH acuosa 3M (0.2 ml) y la solución de H_{2}O_{2} acuosa al 35% (0.2 ml) y se continua la filtración durante 1 h. Se agregaron agua y acetato de etilo, las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron 2 veces con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se separa bajo presión reducida para dar 212 mg (0.64 mmol, cuant.) del compuesto del título que fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM: 332.3 (M+H)^{+}.
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b] [rac]-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-butan-1-ol
El cloruro de terc-butil-dimetilsililo (115 mg, 0.76 mmol) fue agregado en una porción a una solución agitada de [rac]-1-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-butan-1,4-diol (212 mg, 0.64 mmol) en piridina (2 ml) a 0ºC. La solución fue calentada de manera natural a temperatura ambiente y se agita durante 14 h. La piridina fue removida bajo presión reducida y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La solución se lava con HCl acuosa 1 M y 2 veces con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se separa bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo) para dar 120 mg (0.27 mmol, 42%) del compuesto del título como cristales incoloros.
EM: 446.0 (M+H)^{+}.
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c] Éster terc-butílico del ácido [rac]-(6-{4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 6 b]) se hizo reaccionar con el [rac]-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-butan-1-ol en la presencia de trifenilfosfina y N,N,N',N'-tetrametil azodicarboxamida para obtener el éster terc-butílico del ácido [rac]-(6-{4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-indol-1-il)-acético como un aceite amarillo.
EM: 675.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
d] Éster terc-butílico del ácido [rac]-(6-{4-hidroxi-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-indol-1-il)-acético
Una solución 1 M de hidrato del fluoruro de tetrabutilamonio (30 \mul, 30 \mumol) se agrega a una solución enfriada con hielo de éster terc-butílico del ácido [rac]-(6-{4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-indol-1-il)-acético (17 mg, 25 \mumol) en tetrahidrofurano (0.5 ml). El baño de hielo se separa y la solución se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. El acetato de etilo fue agregado y la solución se lava con HCl 1 N. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo y los extractos combinados se lavan dos veces con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio 14 mg (25 \mumol, cuant.) del compuesto del título como un aceite amarillo.
EM: 561.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
e] Ácido [rac]-(6-{4-hidroxi-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido [rac]-(6-{4-hidroxi-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-indol-1-il)-acético se trata con LiOH para obtener el ácido [rac]-(6-{4-hidroxi-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-indol-1-il)-acético como cristales
pardos.
EM: 503.0 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 26
a] Éster terc-butílico del ácido {6-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con el 2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanol en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de di-terc-butilo para dar el éster terc-butílico del ácido {6-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético como un aceite amarillo.
EM: 449.0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b] Ácido {6-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido {6-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético se trata con LiOH para obtener el ácido {6-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético como un sólido incoloro.
EM: 391.0 (M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo 27
a] 5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
Una suspensión de 5-hidroxi-indol (5 g, 38 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (6.1 g, 39.4 mmol) e imidazol (5.4 g, 68 mmol) en DMF (50 ml) se agita durante 20 h a TA. La mezcla de reacción se recibe en éter y se lava con HCl 1 N y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para dar 9.4 g (38 mmol, cuant.) del 5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol.
EM: 248.1 (M+H)^{+}.
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b] 3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
Una solución de 1.6 M de BuLi en pentano (30.7 ml, 49.2 mmol) se agrega a una solución de 5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol (9.36 g, 37.8 mmol) en THF (190 ml) a -78ºC dentro del transcurso de 20 minutos bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita durante 20 minutos a -78ºC, se agrega cloruro de terc-butildimetilsililo (7.64 g, 49.2 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 10 minutos a -78ºC y durante 1 h a TA. La mezcla se enfría a -78ºC, se agrega N-bromosuccinimida (7.64 g, 41.6 mol) y la solución se agita durante 1 h a -78ºC y durante 1 h a TA. El éter dietílico fue agregado y la mezcla se lava con una solución de NaHCO_{3} acuosa saturada y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/heptano 1:19) para dar 12.87 g (29.2 mmol, 77%) para dar el 3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol.
EM: 442.2 (M+H)^{+}.
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c] 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-etil-1H-indol
Una solución 1.5 M de terc-butil-litio en pentano (3.3 ml, 4.99 mmol) fue agregada por goteo a una solución de 3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol (1 g, 2.3 mmol) en THF (6 ml) a -78ºC bajo atmósfera de argón. Después de 15 minutos se agrega yoduro de etilo (0.37 ml, 4.5 mmol) a -78ºC. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a -78ºC y durante 2 h a TA. Después del apagado con una solución de NaHCO_{3} acuoso saturado, la mezcla de reacción se reparte entre éter y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra in vacuo para dar 880 mg (2.26 mmol, 99%) de 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-etil-1H-indol.
EM: 390.5 (M+H)^{+}.
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d] 3-etil-1H-indol-5-ol
El hidrato del fluoruro de tetrabutilamonio (1.4 g, 4.3 mmol) fue agregado a una solución enfriada con hielo de 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol (840 mg, 2.2 mmol) en THF (8 ml). La mezcla de reacción se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava con HCl 1 N y agua. La fase orgánica se concentra bajo presión reducida y el producto crudo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano 1:2) para dar 258 mg (1.6 mmol, 74%) del 3-etil-1H-indol-5-
ol.
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e] 5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1H-indol
Una suspensión de 3-etil-1H-indol-5-ol (235 mg, 1.46 mmol), 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol [425 mg, 1.46 mmol; solicitud internacional PCT (2002), WO 0292590 A1] y carbonato de cesio (712 mg, 1.29 mmol) en DMF (3 ml) se agita durante 1.5 h a temperatura ambiente. Se agrega éter dietílico y la mezcla se lava con HCl 1 N y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano 1:3) para dar 522 mg (1.34 mmol, 86%) del 5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1H-indol.
EM: 417.3 (M+H)^{+}.
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f] Éster etílico del ácido {3-etil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
Una suspensión de 5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1H-indol (485 mg, 1.16 mmol), carbonato de cesio (1.38 g, 3.49 mmol) y bromoacetato de etilo (0.15 ml, 1.28 mmol) en THF (5 ml) se agita durante 1.5 h a temperatura ambiente. Se agrega éter dietílico y HCl/agua 1 N 1/1. La fase de éter se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para dar 635 mg (1.26 mmol, 98%) del éster etílico del ácido {3-etil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético.
EM: 503.1 (M+H)^{+}.
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g] Ácido {3-etil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
Una solución acuosa 1 M de LiOH (2.3 ml, 2.3 mmol) fue agregada a una solución del éster etílico del ácido {3-etil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético (577 mg, 1.15 mmol) en THF (6 ml). Después de agitación durante 1 h a temperatura ambiente, se agregan 0.58 ml adicionales de la solución de LiOH 1N y la mezcla de reacción se agita durante 2.5 h adicionales. Se agrega éter dietílico (10 ml), el precipitado resultante se retira por filtración y se redisuelve en acetato de etilo y una solución de HCl acuosa al 25% (2 ml). La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente bajo presión reducida dio 365 mg (0.77 mmol, 67%) del ácido {3-etil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-
acético.
EM: 474.51 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 28
a] 3-butil-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 27 c], el 3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol se hace reaccionar con 1-yodobutano en la presencia de terc-butil-litio para formar el 3-butil-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol como un aceite pardo obscuro.
EM: 418 (M+H)^{+}.
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b] Ácido {3-butil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 27 d] a g], el 3-butil-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol fue transformado al ácido {3-butil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético.
EM: 503.0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 29
a] 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-1H-indol
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 27 c], el 3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol se hizo reaccionar con 1-yodometano en la presencia de terc-butil-litio para dar el 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-1H-indol como un aceite viscoso pardo.
EM: 376 (M+H)^{+}.
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b] Ácido {3-metil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 27 d] a g], el 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-1H-indol fue transformado al ácido {3-metil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-il}-acético.
EM: 488.9 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 30
a] Éster terc-butílico del ácido {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a], el éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 6 b]) se trata con el 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol [solicitud internacional PCT (2002), WO 0292590 A1] en la presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio en acetona durante 14 h a la temperatura de reflujo para dar el compuesto del título como un líquido amarillo.
EM: 503.4 (M+H)^{+}.
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b] Ácido {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético se trata con LiOH para obtener el ácido {6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético como un sólido amarillo.
EM: 445.0 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 31
a] 2,3-difluoro-4-trifluorometil-tiobenzamida
Una supensión de 2,3-difluoro-4-trifluorometil-tiobenzamida (1 g, 1.4 mmol) y 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson; 900 mg, 2.2 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se agita bajo radiación de microondas a 130ºC durante 15 minutos. El solvente se separa bajo presión reducida para dar un aceite anaranjado el cual fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice heptano/AcOEt)para dar 1.0 g (4.1 mmol, 93%) del compuesto del título como cristales amarillos.
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b] Éster etílico del ácido 2-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Una solución de la 2,3-difluoro-4-trifluorometil-tiobenzamida (1.15 g, 4.8 mmol) y 2-cloro-acetoacetato de etilo (0.67 ml, 4.8 mmol) en etanol (70 ml) se calienta a la temperatura de reflujo durante 14 horas. El solvente se separa bajo presión reducida y el residuo se reparte entre agua enfriada con hielo y acetato de etilo. Las capas se separan y la fase acuosa se extrae dos veces más con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados dos veces con agua enfriada con hielo/salmuera 1/1 y se secan sobre sulfato de sodio. El solvente se separa bajo presión reducida para dar un aceite amarillo el cual fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 700 mg (2 mmol, 42%) del compuesto del título como cristales amarillos.
EM: 352.3 (M+H)^{+}.
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c] [2-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol
En analogía con el procedimiento descrito para el ejemplo 8 c], el éster etílico del ácido 2-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico fue reducido con hidruro de litio y aluminio para dar el [2-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol como un sólido blanco.
EM: 310.2 (M+H)^{+}.
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d] 5-clorometil-2-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol
A una solución de [2-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol (45 mg, 150 \mumol) en cloroformo (3 ml) se agrega cloruro de tionilo (20 \mul, 290 \mumol) a -10ºC bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos, se agrega agua enfriada con hielo/solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada 1/1 y se separan las capas. La capa acuosa se extrae dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua enfriada con hielo/salmuera 1/1 y se secan sobre sulfato de sodio. El solvente se evapora in vacuo para dar el compuesto del título (44 mg, 134 \mumol, 90%) como un aceite amarillo el cual fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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e] Éster terc-butílico del ácido {6-[2-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a], el éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 6 b]) se hizo reaccionar con el 5-clorometil-2-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol en la presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio para obtener el éster terc-butílico del ácido {6-[2-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético como un líquido incoloro.
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f] Ácido {6-[2-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido {6-[2-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético se trata con LiOH para obtener el ácido {6-[2-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético como un sólido amarillo.
EM: 481.2 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 32
a] Éster etílico del ácido {2-metil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 27 e] y 27 f], el 5-hidroxi-2-metilindol dio el éster etílico del ácido {2-metil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético como un polvo amarillo claro.
EM: 489 (M+H)^{+}.
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b] Ácido {2-metil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster etílico del ácido {2-metil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético se trata con LiOH para obtener el ácido {2-metil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético como un polvo blancuzco.
EM: 459 (M-H)^{-}; P.F.: 187-188ºC, descomposición.
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Ejemplo 33
a] Éster terc-butílico del ácido {6-[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 c], el éster terc-butílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il)-acético (ejemplo 6 b]) se hace reaccionar con el [2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol [solicitud internacional PCT (2002), WO 0228434 A2] en la presencia de tributilfosfina y N,N,N',N'-tetrametil azodicarboxamida para obtener el éster terc-butílico del ácido {6-[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético como una goma amarilla clara.
EM: 521.3 (M+H)^{+}.
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b] Ácido {6-[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido {6-[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético se trata con LiOH para obtener el ácido {6-[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}acético como una sólido blancuzco.
EM: 463.0 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 34
a] 6-(terc-butil-dimetil-silanoloxi)-3-cloro-1H-indol
Una solución de N-clorosuccinimida (270 mg, 2 mmol) en diclorometano (4 ml) es agregada dentro del transcurso de 20 minutos a una solución del 6-(terc-butil-dimetil-silanoloxi)-1H-indol (500 mg, 2 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de argón. La solución se calienta de manera natural a temperatura ambiente y se agita durante 2 h. El agua enfriada con hielo fue agregada y la mezcla se extrae dos veces con éter terc-butil metílico. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de sodio y el solvente se removió bajo presión reducida para dar 560 mg (1.98 mmol, 98%) del compuesto del título como un sólido rojo el cual fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM: 282.2 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.910000\baselineskip
b] Éster terc-butílico del ácido [6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-cloro-indol-1-il]-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 b], el 6-(terc-butil-dimetil-silanoloxi)-3-cloro-1H-indol se hace reaccionar con el éster terc-butílico del ácido bromo-acético en la presencia de carbonato de cesio en DMF para obtener el éster terc-butílico del ácido [6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-cloro-indol-1-il]-acético como un aceite amarillo.
EM: 504.4 (M+H)^{+}.
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c] Éster terc-butílico del ácido (3-cloro-6-hidroxi-indol-1-il)-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 b], el éster terc-butílico del ácido [6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-cloro-indol-1-il]-acético fue tratado con el hidrato del fluoruro de tetrabutilamonio para obtener el éster terc-butílico del ácido (3-cloro-6-hidroxi-indol-1-il)-acético como una goma incolora.
EM: 299.3 (M+NH)_{4}^{+}, 282.2 (M+H)^{+}.
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d] Éster terc-butílico del ácido {3-cloro-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a], el éster terc-butílico del ácido (3-cloro-6-hidroxi-indol-1-il)-acético se hace reaccionar con el 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol [solicitud internacional PCT (2002), WO 0292590 A1] en la presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio en acetona durante 14 h a temperatura ambiente para dar el compuesto del título como cristales amarillos.
EM: 537.3 (M+H)^{+}.
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e] Ácido {3-cloro-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido {3-cloro-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético fue tratado con LiOH para obtener el ácido {3-cloro-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético como un sólido blancuzco.
EM: 479.0 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 35
a] 3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 27 b], el 6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol se hace reaccionar con cloruro de terc-butildimetilsililo y subsiguientemente con N-bromosuccinimida para obtener el 3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol como un sólido pardo.
EM: 440.4 (M+H)^{+}.
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b] 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-1H-indol
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 27 c], el 3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol se trató con terc-butil-litio e yoduro de metilo para dar el 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-1H-indol como cristales rojos.
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c] 3-metil-1H-indol-6-ol
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 27 d], el 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-1H-indol fue tratado con el hidrato del fluoruro de tetrabutilamonio para obtener el 3-metil-1H-indol-6-ol como cristales pardos.
EM: 146.0 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
d] 3-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1H-indol
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 27 e], el 3-metil-1H-indol-6-ol se hizo reaccionar con el 5-clorometil-4-metil-2-(4-trofluorometil-fenil)-tiazol [solicitud internacional PCT (2002), WO 0292590 A1] en la presencia de carbonato de cesio para dar el 3-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1H-indol como cristales pardos claros.
EM: 401.1 (M-H)^{-}.
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e] Éster terc-butílico del ácido {3-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1H-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 27 f], el 3-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1H-indol se hizo reaccionar con el bromoacetato del terc-butilo en la presencia de hidruro de sodio para obtener el éster terc-butílico del ácido {3-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1H-indol-1-il}-acético como un aceite pardo.
EM: 517.3 (M+H)^{+}.
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f] ácido {3-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 c], el éster terc-butílico del ácido {3-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-1H-indol-1-il}-acético fue tratado con LiOH para obtener el ácido {3-metil-6-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético como un sólido blancuzco.
EM: 459.3 (M-H)^{-}.
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Ejemplo A
Comprimidos recubiertas con una película que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una manera convencional.
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25 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo es tamizado y mezclado con celulosa microcristalina y la mezcla es granulada con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con glicolato de almidón y sodio y esterato de magnesio y se comprimió para dar núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos son tratados con laca con un solución/suspensión acuosa del recubrimiento de la película mencionada anteriormente.
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Ejemplo B
Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una manera convencional:
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26 
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Los componentes son tamizados y mezclados y llenados en las cápsulas de tamaño 2.
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Ejemplo C
Las soluciones de inyección pueden tener la siguiente composición:
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27 
\newpage
Ejemplo D
Las cápsulas de gelatina blanda que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una manera convencional.
28
El ingrediente activo es disuelto en un material fundido caliente de los otros ingredientes y la mezcla es llenada en cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda rellenas son tratadas de acuerdo con los procedimientos usuales.
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Ejemplo E
Se pueden fabricar saquitos que contienen los siguientes ingredientes de una manera convencional:
29
Los ingredientes activos son mezclados con lactosa, celulosa microcristalina y sodio carboximetil celulosa y granulados con una mezcla de polivinipirrolidona en agua. El granulado es combinado con esterato de magnesio y los aditivos saborizantes y se rellenan en saquitos.

Claims (30)

1. Compuestos de la fórmula:
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30 
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caracterizados porque:
R^{1} es hidrógeno o alquilo de C_{1-7};
R^{2} y R^{3} independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7} o alcoxi de C_{1-7};
R^{4} y R^{5} independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7},_{ }cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno, C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7} -alquilo, alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de C_{2-7}, fluoro-C_{1-7}-alquilo, ciano-C_{1-7}-alquilo o ciano;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno, C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7}-alquilo, alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de C_{2-7}, fluoro-C_{1-7}-alquilo, ciano-_{1-7}-alquilo o ciano;
y uno de R^{6}, R^{7}, y R^{8} es
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31 
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en donde
X es N e Y es S; o
X es S e Y es N;
R^{10} es hidrógeno, alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7} o fluoro-C_{1-7}-alquilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo de C_{1-7} o C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7}alquilo;
R^{12} es hidrógeno, alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7} o fluoro-C_{1-7}-alquilo;
R^{13} es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{7}, alcoxilo de C_{1}-C_{7}, halógeno, fluoro-C_{1}-C_{7}-alquilo y ciano;
n es 1, 2 o 3; y
todos los enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres respectivos.
\newpage
2. Compuestos de la fórmula I de de conformidad con la reivindicación 1 que tienen la fórmula:
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32 
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en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},R^{5}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y n son como se definieron en la reivindicación 1;
R^{6}, R^{7} y R^{9} independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno, C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}-alquilo, alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de C_{2-7}, fluoro-C_{1-7}-alquilo, ciano-C_{1-7}-alquilo o ciano; y
todos los enantiómeros y sales y/o ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de la fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque R^{6}, R^{7} y R^{9} son hidrógeno.
4. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, que tienen la fórmula
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33 
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en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},R^{5}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y n son como se definieron en la reivindicación 1;
R^{6}, R^{8} y R^{9} independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno, C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}-alquilo, alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de C_{2-7}, fluoro-C_{1-7}-alquilo, ciano-C_{1-7}-alquilo o ciano; y
todos los enantiómeros y sales y/o ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de la fórmula I-B de conformidad con la reivindicación 4, en donde R^{6}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
\newpage
6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 que tienen la fórmula
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34 
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en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},R^{5}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y n son como se definieron en la reivindicación 1;
R^{7}, R^{8} y R^{9} independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno, C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}-alquilo, alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de C_{2-7}, fluoro-C_{1-7}-alquilo, ciano-C_{1-7}-alquilo o ciano; y
todos los enantiómeros y sales y/o ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de la fórmula I-C de conformidad con la reivindicación 6, en donde R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
8. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 que tienen la fórmula
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35 
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en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},R^{5}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y n son como se definieron en la reivindicación 1;
R^{6}, R^{7} y R^{9} independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno, C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}-alquilo, alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de C_{2-7}, fluoro-C_{1-7}-alquilo, ciano-C_{1-7}-alquilo o ciano; y
todos los enantiómeros y sales y/o ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables.
9. Compuestos de la fórmula I-D de conformidad con la reivindicación 8, en donde R^{6}, R^{7} y R^{9} son hidrógeno.
10. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde R^{1} es hidrógeno.
11. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R^{2} y R^{3} son independientemente entre sí hidrógeno o metilo.
12. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R^{4} es hidrógeno.
13. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R^{5} es hidrógeno, alquilo de C_{1-7} o halógeno.
14. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R^{10} es hidrógeno, alquilo de C_{1-7} o cicloalquilo de C_{3-7}.
15. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde R^{10} es alquilo de C_{1-7} o cicloalquilo de C_{3-7}.
16. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R^{11} es hidrógeno.
17. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde n es 2.
18. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde R^{12} es hidrógeno o alquilo de C_{1-7}.
19. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 20, caracterizados porque R^{12} es metilo.
20. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 21, en donde R^{13} es fenilo substituido con halógeno o fluoro-C_{1-7}-alquilo.
21. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 20, en donde R^{13} es 4-trifluoro-metilfenilo.
22. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de:
ácido {3-etil-5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido [rac]-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
éster terc-butílico del ácido {6-[2-(3-fluodo-4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético, y
ácido (R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, elegidos del grupo que consiste de:
ácido {4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido [rac]-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido [rac]-(4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido [rac]-(2-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-propiónico,
ácido (4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]etoxi}-indol-1-il)-acético
ácido {6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (4-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido [rac]-(6-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (6-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (S)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido [6-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)indol-1-il]-acético,
ácido [rac]-(5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (6-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (6-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (3-cloro-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (6-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido {6-[2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido (3-metil-6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-3-propil-indol-1-il)-acético,
ácido {6-[5-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido [rac]-(6-{4-hidroxi-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-indol-1-il)-acético, y
ácido {6-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-indol-1-il}-acético.
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24. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 elegidos del grupo que consiste de:
ácido (6-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (6-{3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido (R)-(6-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético, y
ácido [rac]-(5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
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36 
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en donde R^{1} es alquilo de C_{1-7}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{5} son como se definieron en la reivindicación 1 y R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son seleccionados de hidrógeno y alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de C_{3-7}, halógeno, alcoxi de C_{1-7}-alquilo de C_{1-7}, alquenilo de C_{2-7}, alquinilo de C_{2-7}, fluoro-C_{1-7}-alquilo, ciano-C_{1-7}-alquilo, y ciano con la condición de que uno de R^{6}, R^{7} o R^{8} sea -OH, con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\newpage
en donde X, Y, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y n son como se definieron en la reivindicación 1 y R^{15} es -OH, -Cl, -Br, -I u otro grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula
38
en donde R^{1} es alquilo de C_{1-7} y R^{2} a R^{9} son como se definieron en la reivindicación 1,
y opcionalmente hidrolizar el grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R^{1} es hidrógeno;
o, alternativamente,
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
39
en donde R^{4} a R^{9} son como se definieron en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula
40
en donde R^{1} es alquilo de C_{1-7}, R^{2} y R^{3} son como se definieron en la reivindicación 1 y R^{14} es halógeno, triflato u otro grupo saliente,
para obtener un compuesto de la formula
41
en donde R^{1} es alquilo de C_{1-7} y R^{2} a R^{9} son como se definieron en la reivindicación 1,
y opcionalmente hidrolizar el grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R^{1} es hidrógeno.
26. Composiciones farmacéuticas, que comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 así como un portador y/o coadyuvante farmacéuticamente aceptable.
27.Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 26, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por los agonistas de PPAR\delta y/o PPAR\alpha.
28. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para uso como substancias terapéuticamente activas.
29. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para uso como substancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por los agonistas de PPAR\delta y/o PPAR\alpha.
30. El uso de compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 o 24, para el tratamiento y/o prevención de la diabetes, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, aumento de niveles de colesterol y de lípidos, particularmente colesterol con un contenido bajo de HDL, colesterol con un contenido elevado de LDL, o niveles de triglicéridos elevados, enfermedades ateroescleróticas, síndrome metabólico (síndrome X), presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovarios policísticos, enfermedades inflamatorias, enfermedades proliferativas u obesidad.
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