JP6596595B2 - ５−メチル−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−２ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体 - Google Patents

５−メチル−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−２ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、抗腫瘍活性、特に抗脳腫瘍活性を有する５−メチル−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体に関する。
1940年代に、世界で初めてナイトロジェンマスタードが抗悪性腫瘍剤として臨床で使用されて以来、これまでに数々の制癌剤が開発されて来た。これらの制癌剤は、正常細胞にも細胞毒性を示す為に、消化器障害、骨髄抑制、脱毛などの重篤な副作用を示す場合が多く、この副作用の為に使用も限られ効果自体も部分的、短期的である場合が殆どである。また、近年は分子生物学の進歩に伴い、より腫瘍選択性の高い分子標的を同定し、効果と副作用を改善する試みがなされてきており、一定の成果を上げている。しかしながら標的分子の発現、寄与が低い腫瘍では効果自身も期待できない場合も多く、副作用も決して低いとは言い切れず更なる薬剤の開発が望まれている。
本発明化合物に含まれるフェニルジヒドロピリダジノン部位を有する抗腫瘍剤はいくつか知られているが、いずれも本発明の化合物とは構造が異なっている（特許文献１および特許文献２）。
ＷＯ ２００９／１１４９９３ ＷＯ ２０１４／１６４７０４
本発明の課題は、強力な制癌作用を示し、かつ副作用が少なく、良好な水溶解性が期待できる化合物を提供することである。
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（１）で表される新規化合物が強力な抗腫瘍活性、特に抗脳腫瘍活性を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（１）で表される５−メチル−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体又はその医薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。すなわち、本発明は以下のとおりである。
［項１］ 式（１）：
［式中、
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基であり（ただし、Ｒ１〜Ｒ４のうち、１つまたは２つは水素原子であるが、３つまたは４つが同時に水素原子ではない）、
Ｙは、Ｃ１−６アルキレン基もしくはＣ２−６アルケニレン基であり、
Ｙにおけるアルキレン基もしくはアルケニレン基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン、およびハロゲン化Ｃ１−６アルキル基からなる群から独立して選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよく、また該置換基上の置換可能な炭素原子と前記アルキレン基もしくはアルケニレン基上の置換可能な炭素原子が結合し、または該置換基上の置換可能な炭素原子同士が結合し、３〜６員の炭素環を形成してもよい］
で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［項２］ Ｒ１〜Ｒ４のうちのいずれか２つが水素原子である、［項１］の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［項３］ Ｒ１〜Ｒ４がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ１−４アルコキシ基、またはハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基である、［項１］または［項２］の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［項４］ Ｒ１〜Ｒ４がそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル基、ビニル基、またはＣ１−４アルコキシ基である、［項１］または［項２］のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［項５］ Ｙにおけるアルキレン基もしくはアルケニレン基が、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン、およびハロゲン化Ｃ１−４アルキル基からなる群から独立して選択される１または２以上の置換基で置換され、また該置換基上の置換可能な炭素原子と前記アルキレン基もしくはアルケニレン基上の置換可能な炭素原子が結合し、または該置換基上の置換可能な炭素原子同士が結合し、３〜６員の炭素環を形成してもよい、［項１］〜［項４］のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［項６］ Ｙにおけるアルキレン基もしくはアルケニレン基の１つの炭素原子上に、Ｃ１−４アルキル基およびハロゲン化Ｃ１−４アルキル基から独立して選択される１または２の置換基を有し、２つの置換基を有する場合は、該２つの置換基上の置換可能な炭素原子同士が結合し、３〜６員の炭素環を形成してもよい、［項１］〜［項４］のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［項７］ Ｙにおけるアルキレン基もしくはアルケニレン基が無置換である、［項１］〜［項４］のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［項８］ 式（１）の化合物が
で表される［項１］〜［項７］のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［項９］ 下記の化合物から選択される［項１］の化合物またはその医薬的に許容される塩：
実施例１：６−［３−ブロモ−５−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例２：６−［３，５−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例７：６−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１２：６−［３−ブロモ−２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１９：６−［３−クロロ−２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例２２：６−［３−クロロ−２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例２４：６−［３−ブロモ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例２６：６−［３−ブロモ−５−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例３１：６−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例３６：６−［３−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例４０：６−{３−クロロ−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−５−メチルフェニル}−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例４４：６−{３−クロロ−４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−５−メチルフェニル}−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例４７：６−{３−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］フェニル}−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例４８：６−［３−ブロモ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例５３：６−［３，５−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例５４：６−［３−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例５５：６−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例５７：６−［３−ブロモ−５−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例５９： ６−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−ビニルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例６４：６−［３−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシブトキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例６９：６−［３−ブロモ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例７２：６−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例９９：６−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブトキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１００：６−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブトキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１０９：６−［３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１１２：６−［３−ブロモ−４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）−２−フルオロフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１１３：６−［３−クロロ−４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１１８：（５Ｒ）−（−）−６−［３−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１２０：（５Ｒ）−（−）−６−［４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）−２−フルオロ−３−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１２４：（５Ｒ）−（−）−６−［２，３−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１２５：（５Ｒ）−（−）−６−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１２７：（５Ｒ）−（−）−６−［３−ブロモ−５−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１３１：６−［３−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１３７：６−［３−クロロ−２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１４０：６−［３−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１４２：６−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１４８：６−［３−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１５１：６−{３−クロロ−２−フルオロ−４−［（Z）−４−ヒドロキシ−２−ブテニルオキシ］−５−メチルフェニル}−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１５５：６−（３−クロロ−４−{［（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ}−５−メチルフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１５９：６−［３−クロロ−４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）−２−フルオロ−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１６０：６−［４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）−２−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１６７：６−{３−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−５−メチルフェニル}−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１６８：６−{３−ブロモ−２−フルオロ−４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］フェニル}−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
実施例１７０：６−{３，５−ジクロロ−４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］フェニル}−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、および
実施例１８４：６−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。
［項１０］ ［項１］〜［項９］に記載のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項１１］ ［項１］〜［項９］に記載のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する悪性腫瘍治療剤。
［項１２］ ［項１］〜［項９］に記載のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、悪性腫瘍を治療又は予防するための方法。
［項１３］悪性腫瘍の治療又は予防に使用する、［項１０］に記載の医薬組成物。
［項１４］悪性腫瘍治療剤を製造するための、［項１］〜［項９］に記載のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
上記［項１１］〜［項１４］の悪性腫瘍においては、特に脳腫瘍が好ましい。
本発明化合物は、腫瘍に対して、特に悪性腫瘍に対して有効な治療剤となり、具体的には、星細胞腫、悪性の髄芽腫、胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫及び上衣腫からなる群から選ばれる小児の脳腫瘍；グリオーマ、髄膜腫、下垂体腺腫及び神経鞘腫からなる群から選ばれる成人の脳腫瘍；上顎洞癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌）、喉頭癌、口腔癌（例えば、口唇癌、舌癌）及び唾液腺癌（例えば、耳下腺癌）からなる群から選ばれる頭頚部癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺腫及び中皮腫からなる群から選ばれる胸部癌及び腫瘍；食道癌、肝臓癌、原発性肝癌、胆嚢癌、胆管癌、胃癌、大腸癌（例えば、直腸癌、肛門癌）、膵癌及び膵内分泌腫瘍からなる群から選ばれる消化器癌及び腫瘍；陰茎癌、腎盂・尿管癌、腎細胞癌、精巣腫瘍（睾丸腫瘍とも称される）、前立腺癌、膀胱癌、ウイルムス腫瘍及び尿路上皮癌からなる群から選ばれる泌尿器癌及び腫瘍；外陰癌、子宮頸部癌、子宮体部癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、絨毛癌、膣癌、乳癌、卵巣癌及び卵巣胚細胞腫瘍からなる群から選ばれる婦人科癌及び腫瘍；成人及び小児の軟部肉腫；骨肉腫及びユーイング腫瘍からなる群から選ばれる骨の腫瘍；副腎皮質癌及び甲状腺癌からなる群から選ばれる内分泌組織の癌及び腫瘍；悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、形質細胞性腫瘍、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、慢性骨髄性白血病及び慢性リンパ性白血病からなる群から選ばれる悪性リンパ腫及び白血病；又は、慢性骨髄増殖性疾患、悪性黒色腫、有棘細胞癌、基底細胞癌及び菌状息肉症からなる群から選ばれる皮膚の癌及び腫瘍の新規な治療剤として有用である。特に、本発明化合物は例えば、従来の抗悪性腫瘍剤の副作用に多くみられる骨髄抑制等も認められておらず、高い安全性が期待できる。更に良好な水溶解性を有することから、様々な投与方法での治療が期待できる化合物である。
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
本発明において、１個または場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、特に断りがなければ、いずれの立体異性体も包含される。
式（１）の化合物は、４，５-ジヒドロ−２Ｈ-ピリダジン−３−オン部分の５位のメチル基において不斉炭素を有し得る。ここで特に断りがない場合は、式（１）の化合物はいずれの立体異性体も包含され得るが、好ましくは５位がＲ配置である化合物である。
また、一般式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（１）で表される化合物に包含される。
結晶として得られる一般式（１）で表される化合物及びその医薬的に許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
「アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１−４アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」とは炭素原子数が１〜４または１〜６のアルキルを意味する。その具体例として、「Ｃ１−４アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル」の場合には、前記のＣ１−４アルキルに加え、ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「ハロゲン化アルキル基」とは、アルキル基の置換可能な１または２以上の水素原子を、１または２以上の同一または異なるハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味し、例えば、「ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基」とは炭素原子数が１〜６のアルキルの置換可能な１または２以上の水素原子を、１または２以上の同一または異なるハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。その具体例として、トリフルオロメチル、、ペンタフルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、ヘプタフルオロプロピル、３−ブロモプロピル、ノナフルオロブチル、トリデカフルオロヘキシル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピル、１，１，２，２−テトラフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルなどが挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルが挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、１〜３個の炭素−炭素二重結合を含有する、炭素数２〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ２−４アルケニル基」である。「Ｃ２−６アルケニル基」の具体例としては、例えば、エテニル（すなわち、ビニル基）、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
「アルコキシ基」とは、「アルキル−Ｏ−基」を意味し、例えば「Ｃ１−６アルコキシ基」とは「Ｃ１−６アルキル−Ｏ−基」であり、「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」である。「Ｃ１−６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
「アルキレン基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の二価の飽和炭化水素基を意味し、例えば「Ｃ１−６アルキレン基」とは炭素数１〜６個を有するアルキレン基である。「Ｃ１−６アルキレン基」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、１−メチル−プロピレン、２−メチル−プロピレン、ペンチレン、１−メチル−ブチレン、２−メチル−ブチレン、ヘキシレン、２−エチル−ブチレン、１，３−ジメチル−ブチレン等が挙げられる。
「アルケニレン基」とは、１または２以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の二価の不飽和炭化水素基を意味し、例えば「Ｃ２−６アルケニレン基」とは、１〜３個の炭素−炭素二重結合を含む炭素数２〜６個を有するアルケニレン基である。「Ｃ２−６アルケニレン基」の具体例としては、例えば、エチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基、ヘキシニレン基等が挙げられる。
Ｙでの「置換基上の置換可能な炭素原子と前記アルキレン基もしくはアルケニレン基上の置換可能な炭素原子が結合し、または該置換基上の置換可能な炭素原子同士が結合し、３〜６員の炭素環を形成」において、「置換基上の置換可能な炭素原子」とは、Ｙにおける置換基がＣ１−６アルキル基またはハロゲン化Ｃ１−６アルキル基におけるアルキル基の置換可能な炭素原子を意味し、「３〜６員の炭素環」とはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびこれらのハロゲン化物が例示される。
「医薬的に許容される塩」とは、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられ、各種の塩基と塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。
本発明化合物の一般的製造方法
上記一般式（１）で表される４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン化合物又はその塩は、通常の有機合成手段、例えば以下に示す方法により製造することができるが、本発明の一般式（１）であらわされる化合物の製造法はこれらに限定されるものではない。製造に際して用いる原料化合物としては市販されているものを用いても、又は必要に応じて常法により製造してもよい。
反応式−１

［式中、Ｒ１ａ〜Ｒ４ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基を示す（ただし、Ｒ１ａ〜Ｒ４ａのうち、１つまたは２つは水素原子であるが、３つまたは４つが同時に水素原子ではない）。Ｘ１は脱離基を示す。Ｙ１は、Ｃ１−６アルキレン基もしくはＣ２−６アルケニレン基を示す。Ｙ１におけるアルキレン基もしくはアルケニレン基は、Ｃ１−６アルキル基、フッ素基、およびフッ素化Ｃ１−６アルキル基からなる群から独立して選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよく、また該置換基上の置換可能な炭素原子と前記アルキレン基もしくはアルケニレン基上の置換可能な炭素原子が結合し、または該置換基上の置換可能な炭素原子同士が結合し、３〜６員の炭素環を形成してもよい。］
反応式−１に示す方法によれば、化合物（１ａ）は、化合物（２）と化合物（３）とを、無溶媒又は適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下にて反応させることにより製造される。
Ｘ１によって表される脱離基としては、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシなどのＣ７−１６アラルキルスルホニルオキシ基）、アシルオキシ基（例えば、アセトキシ、ベンゾイルオキシ）、ヘテロ環あるいはアリール基（例えば、コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、４−ニトロフェニル）で置換されたオキシ基、ヘテロ環（例えば、イミダゾール）などが用いられる。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸物；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属等；ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属低級アルコキシド類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基等を使用できる。これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
また上記反応には、必要に応じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属化合物を用いることができる。
化合物（３）は、化合物（２）１モルに対して、通常少なくとも０．５モル程度、好ましくは０．５〜１０モル程度使用される。塩基性化合物は、化合物（２）１モルに対して、通常０．５〜１０モル程度、好ましくは０．５〜６モル程度使用される。上記反応は、通常０℃〜２５０℃、好ましくは０℃〜２００℃の温度条件下、常圧下または加圧下で実施され、１〜８０時間程度にて終了する。また、反応はマイクロウェーブ照射下で実施し得る。
反応式−２
［式中、Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基を示す（ただし、Ｒ１ｂ〜Ｒ４ｂのうち、１つまたは２つは水素原子であるが、３つまたは４つが同時に水素原子ではない）。Ｙ２はオキソ基を有するＣｌアルキル基もしくはＣｍアルケニル基を示す。Ｙ２におけるアルキル基もしくはアルケニル基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン、およびハロゲン化Ｃ１−６アルキル基からなる群から独立して選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよく、また該置換基上の置換可能な炭素原子と前記アルキル基もしくはアルケニル基上の置換可能な炭素原子が結合し、または該置換基上の置換可能な炭素原子同士が結合し、３〜６員の炭素環を形成してもよい（ただし、オキソ基に結合する炭素原子が、ハロゲン原子またはベンゼン環とＹ２との間の酸素原子に隣接するものを除く。またオキソ基がオレフィン炭素原子に結合するものを除く。）。Ｒ５はＣｎアルキル基を示す。Ｘ２はハロゲン原子を示す。Ｙ３は水酸基を有するＣ３−６アルキル基もしくはＣ４−６アルケニル基を示す。Ｙ３におけるアルキル基もしくはアルケニル基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン、およびハロゲン化Ｃ１−６アルキル基からなる群から独立して選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよく、また該置換基上の置換可能な炭素原子と前記アルキル基もしくはアルケニル基上の置換可能な炭素原子が結合し、または該置換基上の置換可能な炭素原子同士が結合し、３〜６員の炭素環を形成してもよい（ただし、水酸基に結合する炭素原子が、ハロゲン原子またはベンゼン環とＹ３との間の酸素原子に隣接するものを除く。また水酸基がオレフィン炭素原子に直接結合するものを除く。また第１級アルコールとなるものを除く）。ｌは２〜５の整数であり、ｍは３〜５の整数であり、ｎは１から４の整数であり、ｌ＋ｎ≦６およびｍ＋ｎ≦６を満たす。］
反応式−２に示す方法によれば、Ｙ３に水酸基を有する化合物（１ｂ）は化合物（４）をグリニャール（Grignard）試薬（Ｒ５ＭｇＸ２）又はリチウム試薬（Ｒ５Ｌｉ）とジエチルエーテルまたはＴＨＦなどの適当な不活性溶媒中反応させることにより製造される。
式５で表されるグリニャール（Grignard）試薬（Ｒ５ＭｇＸ２）またはリチウム試薬（Ｒ５Ｌｉ）は、化合物（４）１モルに対して、通常少なくとも０．５モル、好ましくは３モル〜１０モル程度使用される。上記反応は、通常−７８℃〜室温、好ましくは０℃〜室温の温度条件下、１〜２４時間程度にて終了する。
反応式−３
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記に同じ。Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン化Ｃ１−６アルキル基を示す。Ｒ６及びＲ７の置換可能な炭素原子同士が結合し、３〜６員の炭素環を形成してもよい。］
反応式−３に示す方法によれば、化合物（１ｃ）は、化合物（６）と化合物（７）を適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下反応させることにより製造される。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等の極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ＴＨＦ、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジグライム等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸tｅｒｔ-ブチル等のエステル溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。
塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば、反応式−１に挙げた塩基性化合物を使用できる。
化合物（７）は、化合物（６）１モルに対して、通常０．５〜５モル、好ましくは０．５〜３モル程度使用される。塩基性化合物は、化合物（６）１モルに対して、通常０．１〜５モル、好ましくは１〜２モル程度使用される。
上記反応は、例えば、化合物（６）を反応溶媒に溶解し、撹拌しながら氷冷下又は室温で塩基性化合物を加え、室温〜８０℃で３０分間〜１時間撹拌した後、化合物（７）を加え、通常室温〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃で３０分間〜６０時間、好ましくは１〜５０時間攪拌を続けることにより行われる。
反応式−４
［式中、Ｒ１ｃ〜Ｒ４ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、フッ素化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはフッ素化Ｃ１−６アルコキシ基を示す（ただし、Ｒ１ｃ〜Ｒ４ｃのうち、１つまたは２つは水素原子であるが、３つまたは４つが同時に水素原子ではない）。Ｒ８はＣ１−６アルキル基を示す。Ｙ１は前記に同じ。］
反応式−４に示す方法によれば、化合物（１ｄ）は、化合物（８）とヒドラジンを適当な溶媒中、酸性化合物の存在下又は非存在下にて反応させることにより製造される。
溶媒としては、不活性溶媒中で行なわれるが、そのような溶媒としては、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールのようなアルコール類、酢酸または水があげられ、ことにエタノールが好ましい。
本反応に使用されるヒドラジンは、通常その水和物または塩酸塩もしくは硫酸塩等の鉱酸塩の形で用いられ、ヒドラジンの量は、化合物（８）１モルに対して、通常１モル以上あればよく、好ましくは１〜３モル程度である。
反応温度は特に限定はなく、室温以上、溶媒の還流温度以下であるが、反応を促進するために加温することが好ましい。反応時間は通常０．１〜１００時間である。
反応式−５
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記に同じ。Ｙ４はオキソ基を有するＣ１−６アルキル基もしくはＣ２−６アルケニル基を示す。Ｙ４におけるアルキル基もしくはアルケニル基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン、およびハロゲン化Ｃ１−６アルキル基からなる群から独立して選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよく、また該置換基上の置換可能な炭素原子と前記アルキル基もしくはアルケニル基上の置換可能な炭素原子が結合し、または該置換基上の置換可能な炭素原子同士が結合し、３〜６員の炭素環を形成してもよい（ただし、オキソ基が、ハロゲン原子またはベンゼン環とＹ４との間の酸素原子に炭素原子を介して結合するものを除く。またオキソ基がオレフィン炭素原子に直接結合するものを除く。）。Ｙ５はＹ４のオキソ基部分が還元された置換基を示す。］
反応式−５に示す方法によれば、Ｙ５に水酸基を有する化合物（１ｅ）は、Ｙ４にオキソ基を有する化合物（９）とを、水素化還元剤で適当な溶媒中反応させることにより製造される。
水素化還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛等が挙げられ、これらは１種単独で、又は２種以上混合して用いられる。この水素化還元剤を用いる還元法は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば水；メタノール、２−プロパノール等のアルコール類；ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム等のエーテル類を用いることができる。これら溶媒は一種単独又は２種以上で用いることができる。
反応温度は、特に限定されないが、通常−６０〜１５０℃、好ましくは−３０〜１００℃である。反応時間は、一般的に１０分〜１５時間である。
反応式−６
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記に同じ。Ｙ６は、Ｃ１−５アルキレン基もしくはＣ２−５アルケニレン基を示す。Ｙ６におけるアルキレン基もしくはアルケニレン基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン、およびハロゲン化Ｃ１−６アルキル基からなる群から独立して選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよく、また該置換基上の置換可能な炭素原子と前記アルキレン基もしくはアルケニレン基上の置換可能な炭素原子が結合し、または該置換基上の置換可能な炭素原子同士が結合し、３〜６員の炭素環を形成してもよい。Ｒ９はＣ１−６アルキル基を示す。］
反応式−６に示す方法によれば、化合物（１ｆ）は化合物（１０）と水素化還元剤とを適当な溶媒中反応させることにより製造される。
用いられる水素化還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム−トリメトキシボラン等が挙げられる。これらの還元剤は、１種単独で又は２種以上混合して用いられる。水素化還元剤の使用量は、化合物（１ｆ）に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜１５倍モルの範囲である。
この還元反応は、通常、適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合物等を用い、約−６０〜１５０℃、好ましくは−３０〜１００℃にて、一般に１０分〜４０時間程度で行われる。
反応式−７
［式中、Ｒ１ｄ〜Ｒ４ｄは、それぞれ独立して、脱離基、水素原子、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基を示す（ただし、Ｒ１ｄ〜Ｒ４ｄのうち、少なくとも１つは脱離基であり、１つまたは２つは水素原子であるが、３つまたは４つが同時に水素原子ではない）。脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素や置換スルホニルオキシ基等があげられる。Ｙは前記に同じ。Ｒ１ｅ〜Ｒ４ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基を示す（ただし、Ｒ１ｅ〜Ｒ４ｅのうち、少なくとも１つはＣＮであり、１つまたは２つは水素原子であるが、３つまたは４つが同時に水素原子ではない）。また、化合物（１１）のＲ１ｄ〜Ｒ４ｄの脱離基は、化合物（１ｇ）の対応する位置のＲ１ｅ〜Ｒ４ｅでＣＮに置換される。］
反応式−７に示す方法によれば、化合物（１ｇ）は、化合物（１１）とシアノ化剤を適当な溶媒中、パラジウム化合物の存在下に反応させることにより製造される。
反応に用いられる溶媒としては、例えばＴＨＦ、エチレングリコールジメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ＤＭＦ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等の酸アミド類、ＤＭＳＯ等のスルホキシド類及びこれらの混合物が挙げられ、好ましくはＤＭＦが挙げられる。
反応に用いられるシアノ化剤としては、例えばシアン化亜鉛が挙げられ、パラジウム化合物としては、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム等が挙げられる。反応には、化合物（１１）１モルに対して、シアノ化剤が通常１〜５モルの割合、パラジウム化合物が通常０．０１〜０．５モルの割合で用いられる。
反応の反応温度は、通常５０〜２００℃の範囲である。該反応の反応時間は通常０．５〜２４時間の範囲である。また、本反応はマイクロウェーブ照射下でも実施可能である。
反応式−８
［式中、Ｒ１ｆ〜Ｒ４ｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ＯＨ、水酸基保護基で保護された水酸基（以下、「保護水酸基」と略す）、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基を示す（ただし、Ｒ１ｆ〜Ｒ４ｆのうち、１つまたは２つは水素原子であるが、３つまたは４つが同時に水素原子ではない）。Ｐ１は水酸基保護基を示す。Ｒ１ｆ〜Ｒ４ｆにおいて保護水酸基を有する場合、脱保護反応で、Ｐ１の保護基と同時にＲ１ｆ〜Ｒ４ｆの保護基も脱保護される。Ｒ１〜Ｒ４、Ｙは前記に同じ。］
水酸基保護基としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定はなく、例えば、シリル系保護基（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）、アセタール系保護基（例えば、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル、エトキシエチル、ベンジルオキシメチル）、アシル系保護基(例えば、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイルまたは４−ニトロベンゾイル)等が挙げられる。
反応式−８に示す方法によれば、化合物（１５）は化合物（１３）と化合物（１４）を適当な溶媒中、光延試薬とホスフィンの存在下に反応させることにより製造される。
光延試薬は、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、アゾジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル)等が例示できる。光延試薬の使用量は、反応式−８で表される化合物（１３）１モルに対して１〜１０モル、好ましくは１〜５モル用いて行われる。化合物（１４）は、反応式−８で表される化合物（１３）１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モル用いて行われる。ホスフィン試薬は、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチホスフィンが例示できる。ホスフィン試薬は、反応式−８で表される化合物（１３）１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モル用いて行われる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばトルエン、ベンゼン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは１０分〜１０時間である。
反応式−８に示す方法によれば、化合物（１ｈ）は化合物（１５）の脱保護により製造される。
水酸基保護基がシリル系保護基の場合、脱保護反応は酸性条件下加水分解あるいはフッ化物イオンによる方法が用いられる。例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリル系保護基の場合、当該脱保護反応は、フッ素イオンで行われる。適したフッ素イオンには、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素−ピリジン、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドが挙げられる。フッ素化合物は、反応式−８で表される化合物（１５）１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モル用いて行われる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、アセトニトリル又は塩化メチレン等を用いることができる。
当該脱保護反応は、０℃〜加熱還流の温度にて行うことができ、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは１０分〜１０時間である。
水酸基保護基がメトキシメチル基のようなアセタール系保護基の場合、脱保護反応は一般に酸加水分解条件が用いられる。本反応で使用しうる「酸」としては、例えば、酢酸、塩酸又はリン酸を挙げることができ、好ましくは塩酸である。かかる酸の使用量は、反応式−８で表される化合物（１５）１モルに対して、１〜１０００モルの範囲内が適当であり、好ましくは１〜１０モルである。
用いられる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、メタノール、水を挙げることができる。
また、反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常０．５時間〜２４時間の範囲内が適当である。
水酸基保護基がアシル系保護基の場合、脱保護反応は一般に塩基性条件が用いられる。用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ヘキサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物等を挙げることができる。これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して用いられる。
加水分解反応は、通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃にて好適に進行し、一般に１０分〜５０時間程度で終了する。
なお、Ｒ１ｆ〜Ｒ４ｆおよびＰ１における水酸基保護基はそれぞれ同一もしくは異なっても良く、異なる場合は、それぞれに適した脱保護条件を組み合わせることにより脱保護を行うことができる。
反応式−９
［式中、Ｒ１ｇ〜Ｒ４ｇは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、保護水酸基、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基を示す（ただし、Ｒ１ｇ〜Ｒ４ｇのうち、少なくとも１つは保護水酸基であり、１つまたは２つは水素原子であるが、３つまたは４つが同時に水素原子ではない）。Ｒ１ｈ〜Ｒ４ｈは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基を示す（ただし、Ｒ１ｈ〜Ｒ４ｈのうち、少なくとも１つは水酸基であり、１つまたは２つは水素原子であるが、３つまたは４つが同時に水素原子ではない）。化合物（１７）中の保護水酸基は、化合物（１ｉ）中同じ位置でＯＨに脱保護される。Ｙ４及びＹ５は前記に同じ。］
化合物（１６）と水素化還元剤との反応は、反応式−５と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物（１７）の脱保護は反応式−８と同様の反応条件下で行うことができる。
反応式―１０
［式中、Ｒ１ａ〜Ｒ４ａ、Ｘ１は前記に同じ。Ｙ７は、Ｃ２−６アルケニル基を示す。Ｙ7におけるアルケニル基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン、およびハロゲン化Ｃ１−６アルキル基からなる群から独立して選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよく、また該置換基上の置換可能な炭素原子と前記アルケニル基上の置換可能な炭素原子が結合し、または該置換基上の置換可能な炭素原子同士が結合し、３〜６員の炭素環を形成してもよい。Ｙ８は、Ｙ７のアルケニル基の二重結合部分がエポキシ基に変換された基を示す。Ｙ９は、Ｙ８のエポキシ基が開環した基を示す。］
化合物（２）と化合物（１８）の反応は反応式−１と同様の反応条件下で行うことができる。
反応式−１０に示す方法によれば、化合物（２０）は、化合物（１９）と酸化剤とを、無溶媒又は適当な溶媒中、反応させることにより製造される。反応に用いる酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、オキソン、過酸化水素等が挙げられる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸メチルなどのエステル化合物、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、及びこれら溶媒の混合物が挙げられる。
酸化剤は、化合物（１９）１モルに対して、通常１〜５モル程度使用される。上記反応は、通常０℃〜１００℃、好ましくは、０℃〜室温の温度条件下で実施され通常０．５〜２４時間程度にて終了する。
反応式−１０に示す方法によれば、化合物（１ｊ）は水素化反応条件下、適当な溶媒中、パラジウム化合物の存在下、化合物（２０）を開環することで製造される。
反応に用いられる還元剤としては、例えば、水素、ギ酸アンモニウムなどが挙げられ、これらの還元剤は１種単独で又は２種以上混合して用いられる。
反応に用いられるパラジウム化合物としては、例えばパラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ）が挙げられる。パラジウム化合物は、化合物（２０）１モルに対して、通常０．０１〜０．５モル使用される。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジグライム、エチレングリコール等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等の極性溶媒、これらの混合溶媒等が挙げられる。
上記反応は、通常０℃〜７０℃、好ましくは、０℃〜室温の温度条件下で実施され、通常０．５〜２４時間程度にて終了する。
反応式−１１
［式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｙ、Ｐ１は前記に同じ。］
化合物（２１）とヒドラジンの反応は、反応式−４と同様の反応条件下で行うことができる。化合物（２２）の脱保護は反応式−８と同様の反応条件下で行うことができる。
本発明による式（１）の化合物は、上記の合成方法により製造することができ、また、本明細書の参考例及び実施例に記載された合成方法に基づき本出願時に既知又は公知の技術を参酌して製造することもできる。
上記で言及した反応式の各々に示した出発化合物及び中間化合物を、反応に適用する前に必要な場合は、公知の方法によって適切な保護基で官能基を保護し、反応の完了後に公知の方法によって保護基を脱保護に供することができる。
上記の反応式に従って得られた目的化合物の各々を、例えば、反応混合物を冷却した後、粗製反応生成物を分離するためのろ過、濃縮、抽出などの単離手順を行い、次いで粗製反応生成物を、カラムクロマトグラフィー、再結晶などの一般的な精製手順に供することによって、単離し、反応混合物から精製することができる。
各反応式に示す出発原料化合物及び目的化合物には、付加的な形態として、例えば、水和物、エタノレートのような溶媒和物も含まれる。
各反応式によって表される出発原料化合物及び目的化合物は、好適な塩の形態において用いられ得る。各ステップにおいて得られる目的化合物は、単離せずに次のステップにおいて用いることができる。
本発明による式（１）の化合物、上記各反応式において得られる中間体化合物及びその出発原料化合物には、幾何異性体、立体異性体、互変異生体及び光学異性体が含まれる。
各種の異性体は公知の分離法により単離できる。例えば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法（例えば、結晶化による光学分割、クロマトグラフィーによる直接光学分割する方法等）により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、光学的に純粋な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
本発明の化合物は、腫瘍に対して、特に悪性腫瘍に対して有効な治療剤となり、具体的には、星細胞腫、悪性の髄芽腫、胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫及び上衣腫からなる群から選ばれる小児の脳腫瘍；グリオーマ、髄膜腫、下垂体腺腫及び神経鞘腫からなる群から選ばれる成人の脳腫瘍；上顎洞癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌）、喉頭癌、口腔癌（例えば、口唇癌、舌癌）及び唾液腺癌（例えば、耳下腺癌）からなる群から選ばれる頭頚部癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺腫及び中皮腫からなる群から選ばれる胸部癌及び腫瘍；食道癌、肝臓癌、原発性肝癌、胆嚢癌、胆管癌、胃癌、大腸癌（例えば、直腸癌、肛門癌）、膵癌及び膵内分泌腫瘍からなる群から選ばれる消化器癌及び腫瘍；陰茎癌、腎盂・尿管癌、腎細胞癌、精巣腫瘍（睾丸腫瘍とも称される）、前立腺癌、膀胱癌、ウイルムス腫瘍及び尿路上皮癌からなる群から選ばれる泌尿器癌及び腫瘍；外陰癌、子宮頸部癌、子宮体部癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、絨毛癌、膣癌、乳癌、卵巣癌及び卵巣胚細胞腫瘍からなる群から選ばれる婦人科癌及び腫瘍；成人及び小児の軟部肉腫；骨肉腫及びユーイング腫瘍からなる群から選ばれる骨の腫瘍；副腎皮質癌及び甲状腺癌からなる群から選ばれる内分泌組織の癌及び腫瘍；悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、形質細胞性腫瘍、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、慢性骨髄性白血病及び慢性リンパ性白血病からなる群から選ばれる悪性リンパ腫及び白血病；又は、慢性骨髄増殖性疾患、悪性黒色腫、有棘細胞癌、基底細胞癌及び菌状息肉症からなる群から選ばれる皮膚の癌及び腫瘍の新規な治療剤及び／又は予防剤となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１μｇ〜１０ｍｇ、更に好ましくは約１μｇ〜５ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１μｇ〜１０ｍｇ、更に好ましくは約１μｇ〜５ｍｇを投与することができる。
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水、適当な水溶液又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
本発明の化合物が単一の製剤で調製される場合、これに限らないが、例えば本発明の化合物がその製剤の組成物全体に対して０．１〜７０重量％含まれ得る。好ましくは、本発明の化合物がその製剤の組成物全体に対して５〜４０重量％である。
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
（参考例１）
(4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェノキシ)-tert-ブチルジメチルシランの製造
4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェノール(13.3 g)のＤＭＦ(120 mL)溶液にイミダゾール(6.1 g)およびtert-ブチルクロロジメチルシラン(10.9 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝100：0→99：1)にて精製して、無色油状の表題化合物(20.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.24 (6H, s), 1.03 (9H, s), 2.22 (3H, s), 7.14-7.17 (1H, m), 7.30-7.33 (1H, m).
（参考例２）
2-(4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)酢酸メチルの製造
4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロフェノール(2.0 g)、炭酸カリウム(1.47 g)のＤＭＦ(15 mL)溶液に、ブロモ酢酸メチル(0.924 mL)を加えて室温にて2時間撹拌した。水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝80：20→60：40)にて精製し、無色油状の表題化合物(2.53 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 4.73 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 10.4, 2.3 Hz), 7.33-7.37 (1H, m).
適当な出発原料を用い、参考例２と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例３）
2-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メチルフェノキシ)酢酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.33 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.69 (2H, d, J = 1.0 Hz), 7.06-7.11 (2H, m).
（参考例４）
2-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)酢酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, d, J = 2.3 Hz), 3.80 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J = 8.9, 1.2 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.9 Hz).
（参考例５）
2-(4-ブロモ-2-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸メチルの製造
2-クロロ-3-フルオロフェノール(2.6 g)の酢酸(30 mL)溶液にピリジニウムブロミドペルブロミド(6.0 g)を加え、室温にて4.5時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、トルエン抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去して黄色油状物(3.4 g)を得た。これをＤＭＦ(30 mL)に溶解し、炭酸カリウム(4.9 g)およびブロモ酢酸メチル(2.0 mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝100：0→84：16)にて精製して、無色油状の表題化合物(2.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 9.0, 7.4 Hz).
（参考例６）
1-[(4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)メチル]シクロプロパン-1-オールの製造
アルゴン雰囲気下、2-(4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)酢酸メチル(参考例２、2.53 g)のＴＨＦ(30 mL)溶液に、０℃でオルトチタン酸テトライソプロピル(2.49 mL)を加えた。続けて、エチルマグネシウムブロミド(3.0Mジエチルエーテル溶液, 7.65 mL)を０℃でゆっくりと加えた後、室温にて1時間撹拌した。０℃で、1M塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝100：0→80：20)にて精製後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール＝100：0→90：10)にて精製する事で、無色油状の表題化合物(1.15 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.66 (2H, m), 0.89-0.95 (2H, m), 2.95 (1H, s), 4.14 (2H, s), 7.21 (1H, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 7.33-7.37 (1H, m).
適当な出発原料を用い、参考例６と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例７）
1-[(2,3-ジフルオロフェノキシ)メチル]シクロプロパン-1-オール
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68-0.74 (2H, m), 0.95-1.00 (2H, m), 2.78 (1H, s), 4.08 (2H, s), 6.71-6.84 (2H, m), 6.93-7.02 (1H, m).
（参考例８）
1-[(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)メチル]シクロプロパン-1-オール
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66-0.71 (2H, m), 0.93-0.98 (2H, m), 2.26-2.28 (6H, m), 2.77 (1H, s), 3.78 (2H, s), 7.13-7.16 (2H, m).
（参考例９）
1-[(4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェノキシ)メチル]シクロプロパン-1-オール
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66-0.73 (2H, m), 0.92-0.98 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.90 (1H, s), 3.95 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（参考例１０）
1-[(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メチルフェノキシ)メチル]シクロプロパン-1-オール
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62-0.68 (2H, m), 0.90-0.95 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.76 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.02 (2H, s), 7.07-7.13 (2H, m).
（参考例１１）
1-[(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)メチル]シクロプロパン-1-オール
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.69-0.75 (2H, m), 0.95-1.00 (2H, m), 2.22 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.59 (1H, s), 4.00 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J = 8.9, 1.3 Hz), 7.25-7.32 (1H, m).
（参考例１２）
1-[(4-ブロモ-2-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル]シクロプロパン-1-オール
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70-0.76 (2H, m), 0.96-1.03 (2H, m), 2.81 (1H, s), 4.07 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.0, 7.5 Hz).
（参考例１３）
{1-[(4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)メチル]シクロプロピルオキシ}トリエチルシランの製造
1-[(4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)メチル]シクロプロパン-1-オール(参考例６、1.15 g)の塩化メチレン(15 mL)溶液に、０℃で2,6-ルチジン(0.544 mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル(0.968 mL)を加えた。室温にて終夜撹拌した。水を加えた後、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝100：0→85：15)にて精製することで無色油状の表題化合物(1.08 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.77-0.84 (2H, m), 0.84-0.91 (2H, m), 0.95 (9H, t, J = 7.8 Hz), 4.05 (2H, s), 7.17 (1H, dd, J = 10.0, 2.4 Hz), 7.30-7.33 (1H, m).
適当な出発原料を用い、参考例１３と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例１４）
{1-[(2,3-ジフルオロフェノキシ)メチル]シクロプロピルオキシ}トリエチルシラン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62-0.70 (6H, m), 0.73-0.78 (2H, m), 0.86-0.99 (11H, m), 4.02 (2H, s), 6.67-6.81 (2H, m), 6.91-7.00 (1H, m).
（参考例１５）
{1-[(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)メチル]シクロプロピルオキシ}トリエチルシラン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.74-0.79 (2H, m), 0.87-0.92 (2H, m), 0.96 (9H, t, J = 7.9 Hz), 2.25 (6H, s), 3.73 (2H, s), 7.12 (2H, s).
（参考例１６）
{1-[(4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェノキシ)メチル]シクロプロピルオキシ}トリエチルシラン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.68 (6H, m), 0.77-0.81 (2H, m), 0.86-0.91 (2H, m), 0.92-0.98 (9H, m), 2.32 (3H, s), 3.90 (2H, s), 7.21 (1H, dd, J = 2.4, 0.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.4, 0.5 Hz).
（参考例１７）
{1-[(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メチルフェノキシ)メチル]シクロプロピルオキシ}トリエチルシラン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (6H, q, J = 8.0 Hz), 0.68-0.74 (2H, m), 0.83-0.89 (2H, m), 0.94 (9H, t, J = 8.0 Hz), 2.30 (3H, s), 3.98 (2H, s), 7.04-7.09 (2H, m).
（参考例１８）
{1-[(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)メチル]シクロプロピルオキシ}トリエチルシラン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59-0.68 (6H, m), 0.73-0.78 (2H, m), 0.85-0.90 (2H, m), 0.93 (9H, t, J = 7.9 Hz), 2.20 (3H, d, J = 2.3 Hz), 3.96 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 8.9, 1.3 Hz), 7.24-7.30 (1H, m).
（参考例１９）
{1-[(4-ブロモ-2-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル]シクロプロピルオキシ}トリエチルシラン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61-0.71 (6H, m), 0.75-0.98 (13H, m), 4.03 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J = 9.0, 1.7 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9.0, 7.6 Hz).
（参考例２０）
3-クロロ-5-フルオロ-4-{[1-(トリエチルシリルオキシ)シクロプロピル]メトキシ}ベンズアルデヒドの製造
アルゴン雰囲気下、{1-[(4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)メチル]シクロプロピルオキシ}トリエチルシラン(参考例１３、1.08 g)のＴＨＦ(10 mL)溶液に、-78℃にてn-ブチルリチウム(1.6M n-ヘキサン溶液, 1.73 mL)を加えてそのまま30分撹拌した。-78℃にてＤＭＦ(0.224 mL)を加えて、そのまま30分撹拌した後、室温にて30分撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝100：0→90：10)にて精製し、無色油状の表題化合物(873 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.78-0.85 (2H, m), 0.86-0.99 (2H, m), 0.94 (9H, t, J = 7.9 Hz), 4.23 (2H, s), 7.53 (1H, dd, J = 10.7, 2.0 Hz), 7.69-7.72 (1H, m), 9.84 (1H, d, J = 2.0 Hz).
適当な出発原料を用い、参考例２０と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例２１）
3,5-ジメチル-4-{[1-(トリエチルシリルオキシ)シクロプロピル]メトキシ}ベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.76-0.80 (2H, m), 0.86-0.92 (2H, m), 0.96 (9H, t, J = 7.9 Hz), 2.36 (6H, s), 3.83 (2H, s), 7.55 (2H, s), 9.87 (1H, s).
（参考例２２）
3-クロロ-5-メチル-4-{[1-(トリエチルシリルオキシ)シクロプロピル]メトキシ}ベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59-0.70 (6H, m), 0.76-1.01 (13H, m), 2.43 (3H, s), 4.02 (2H, s), 7.61 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.86 (1H, s).
（参考例２３）
2-フルオロ-3-メチル-4-{[1-(トリエチルシリルオキシ)シクロプロピル]メトキシ}ベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.75-0.80 (2H, m), 0.87-0.98 (11H, m), 2.20 (3H, d, J = 2.1 Hz), 4.08 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.22 (1H, s).
（参考例２４）
3-フルオロ-5-メチル-4-{[1-(トリエチルシリルオキシ)シクロプロピル]メトキシ}ベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.71-0.76 (2H, m), 0.85-0.90 (2H, m), 0.93 (9H, t, J = 7.9 Hz), 2.39 (3H, s), 4.18 (2H, s), 7.44 (1H, dd, J = 11.4, 1.9 Hz), 7.47-7.50 (1H, m), 9.84 (1H, d, J = 2.0 Hz).
（参考例２５）
3-クロロ-2-フルオロ-4-{[1-(トリエチルシリルオキシ)シクロプロピル]メトキシ}ベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.78-0.84 (2H, m), 0.89-0.98 (11H, m), 4.14 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 9.0, 7.7 Hz), 10.22 (1H, s).
（参考例２６）
2,3-ジフルオロ-4-{[1-(トリエチルシリルオキシ)シクロプロピル]メトキシ}ベンズアルデヒドの製造
アルゴン雰囲気下、{1-[(2,3-ジフルオロフェノキシ)メチル]シクロプロピルオキシ}トリエチルシラン(参考例１４、1.4 g)および2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(0.8 mL)のＴＨＦ(10 mL)溶液に-78℃にてn-ブチルリチウム(1.6M n-ヘキサン溶液, 2.9 mL)を加えた。-78℃にて30分間撹拌後、ＤＭＦ(0.4 mL)を加えた。-78℃にて30分間撹拌後、室温にて30分間撹拌した。塩化アンモニム水溶液を０℃で加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝94：6→76：24)にて精製して、無色油状の表題化合物(1.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.69 (6H, m), 0.74-0.79 (2H, m), 0.86-0.96 (11H, m), 4.11 (2H, s), 6.79-6.86 (1H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 10.20 (1H, s).
（参考例２７）
3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒドの製造
2-ブロモ-3-フルオロアニソール(25 g)、ヘキサメチレンテトラミン(34.2 g)およびトリフルオロ酢酸(150 mL)の混合溶液を90℃にて27時間撹拌した。室温まで放冷後、1M塩酸を加えた。酢酸エチルにて抽出後、有機層を半分程度まで濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分取し、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝94：6→73：27）にて精製して、白色固体の表題化合物(22.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.01 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.8, 7.7 Hz), 10.22 (1H, d, J = 0.7 Hz).
（参考例２８）
2-フルオロ-4-メトキシ-3-メチルベンズアルデヒドの製造
3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド(参考例２７、6.0 g)の1,2-ジメトキシエタン(90 mL)溶液にメチルボロン酸(4.6 g)、リン酸三カリウム(16.4 g)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド・塩化メチレン付加物(1.1 g)を加えた。反応液をアルゴン下、加熱還流下にて24時間撹拌した。室温まで放冷後、酢酸エチルを加え、セライトのパッドを通して濾過した後、ろ液に塩化アンモニム水溶液を加えた。有機層を分取後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝100：0→73：27)にて精製して、白色固体の表題化合物(3.8 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15 (3H, d, J = 2.2 Hz), 3.92 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.22 (1H, s).
（参考例２９）
3-クロロ-2-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒドの製造
2-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒド(2.7 g)の酢酸(5 mL)溶液に塩化スルフリル(2.8 mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。塩化スルフリル(0.7 mL)を追加し、室温にて更に1時間撹拌した。０℃で反応液に氷水を加え、析出物を濾取した。これを酢酸エチル溶液とした後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝88：12→67：33)にて精製して、白色固体の表題化合物(1.3 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.23 (3H, s), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 0.7 Hz), 10.02 (1H, s), 10.98 (1H, brs).
（参考例３０）
5-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-3-メチルベンズアルデヒドの製造
アルゴン雰囲気下、1-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルベンゼン(2.6 g)の塩化メチレン(30 mL)溶液に、０℃で四塩化チタン(8.1 mL)およびジクロロメチルメチルエーテル(2.7 mL)を加えた。０℃で1.5時間撹拌した後、反応系を氷水に注いだ。室温にて1時間撹拌した後、この混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝100：0→90：10)にて精製して、白色固体の表題の化合物(2.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.91 (3H, s), 7.75 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.24 (1H, s).
（参考例３１）
3-クロロ-2,4-ジメトキシベンズアルデヒドの製造
3-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(3.35 g)、ヨウ化メチル(12.1 mL)、炭酸カリウム(26.8 g)のアセトン(70 mL)懸濁液を40℃にて終夜撹拌した。反応液をセライトのパッドを通して濾過後、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝85：15)にて精製し、淡黄色固体の表題化合物(2.57 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.99 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.79-7.82 (1H, m), 10.24 (1H, s).
（参考例３２）
3-ブロモ-5-クロロ-4-(メトキシメチルオキシ)ベンズアルデヒドの製造
3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.00 g)のジクロロエタン(20 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.23 mL)、クロロメチルメチルエーテル(0.645 mL)を加え、終夜加熱還流した。反応液を濃縮した残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝83：17→67：33)で精製して、白色固体の表題化合物(920 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.72 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.87 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例３２と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例３３）
3-ブロモ-5-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)ベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.63 (3H, s), 5.34 (2H, d, J = 1.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 1.9, 1.3 Hz), 9.86 (1H, d, J = 2.1 Hz).
（参考例３４）
3,5-ジクロロ-4-(メトキシメチルオキシ)ベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.70 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.84 (2H, s), 9.87 (1H, s).
（参考例３５）
4-ベンジルオキシ-3-クロロ-2-(メトキシメチルオキシ)ベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.63 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.48 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.23 (1H, s).
（参考例３６）
4-ベンジルオキシ-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.08 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.46 (5H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.19 (1H, s).
（参考例３７）
3-クロロ-2-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)-5-メチルベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34-2.36 (3H, m), 3.65 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.62 (1H, dd, J = 7.6, 0.7 Hz), 10.26 (1H, s).
（参考例３８）
1-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-クロロ-5-メチルフェニル]プロパン-1-オンの製造
アルゴン雰囲気下、(4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェノキシ)-tert-ブチルジメチルシラン(参考例１、10.0 g)のＴＨＦ(100 mL)溶液に-78℃にてn-ブチルリチウム(2.65M n-ヘキサン溶液, 11.8 mL)を滴下した。同温で30分間撹拌後、N,N-ジメチルプロパンアミド(3.9 mL)を加えた。同温で30分間撹拌後、室温にて2時間撹拌した。-78℃にて塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了した。酢酸エチルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝100：0→91：9)にて精製して、淡黄色油状の表題化合物(6.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.28 (6H, s), 1.04 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.29 (3H, s), 2.92 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.1 Hz).
（参考例３９）
4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-クロロ-5-メチルフェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸メチルの製造
アルゴン雰囲気下、1-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-クロロ-5-メチルフェニル]プロパン-1-オン(参考例３８、6.3 g)のＴＨＦ(100 mL)溶液に-78℃にてリチウムジイソプロピルアミド(2.0M ＴＨＦ/ヘプタン/エチルベンゼン混合溶液, 15.0 mL)を滴下した。同温で1時間撹拌後、ブロモ酢酸メチル(2.9 mL)を加えた。-78℃にて15分間撹拌後、室温にて終夜撹拌した。反応液を氷-メタノール浴にて冷却後、塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝100：0→82：18)にて精製して、淡黄色油状の表題化合物(2.7 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.28 (6H, s), 1.04 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.30 (3H, s), 2.44 (1H, dd, J = 16.8, 5.7 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 16.8, 8.5 Hz), 3.65 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.3 Hz).
適当な出発原料を用い、参考例３９と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例４０）
4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 17.0, 5.3 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.0, 9.0 Hz), 3.65 (3H, s), 3.73-3.85 (1H, m), 4.11 (3H, t, J = 1.6 Hz), 7.52-7.60 (2H, m).
（参考例４１）
4-[3-ブロモ-5-クロロ-4-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸メチルの製造
アルゴン雰囲気下、3-ブロモ-5-クロロ-4-(メトキシメチルオキシ)ベンズアルデヒド(参考例３２、885 mg)に、塩化リチウム(7 mg)、トリメチルシリルシアニド(0.509 mL)を加えた後、50℃にて2時間撹拌した。ＴＨＦ(30 mL)を加え溶解後、-78℃に冷却した。この溶液にリチウムジイソプロピルアミド(2.0M ＴＨＦ/ヘプタン/エチルベンゼン混合溶液、1.90 mL)をゆっくり加えた後、-78℃にて30分間撹拌した。クロトン酸メチル(0.369 mL)を加えた後、同温で2時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝83：17→67：33)で精製し淡黄色油状の表題化合物(1.15 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 17.1, 5.1 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.1, 9.0 Hz), 3.65 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.74-3.87 (1H, m), 5.26 (2H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.0 Hz).
適当な出発原料を用い、参考例４１と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例４２）
4-(3-クロロ-5-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 17.0, 5.2 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 17.0, 8.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.75-3.86 (1H, m), 4.08 (3H, d, J = 2.7 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 11.8, 2.1 Hz), 7.80-7.83 (1H, m).
（参考例４３）
4-(3-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, dd, J = 7.1, 1.0 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 16.8, 5.3 Hz), 2.96 (1H, ddd, J = 16.8, 8.8, 1.8 Hz), 3.65 (3H, s), 3.73-3.83 (1H, m), 3.98 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.0, 8.1 Hz).
（参考例４４）
4-(2,4-ジメトキシ-3-メチルフェニル)-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.38 (1H, dd, J = 16.6, 5.7 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 16.6, 8.3 Hz), 3.67 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.88-3.98 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz).
（参考例４５）
4-(3-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 16.9, 5.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.9, 8.8 Hz), 3.67 (3H, s), 3.84-3.95 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz).
（参考例４６）
4-[3-ブロモ-5-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 17.0, 5.3 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 17.0, 9.0 Hz), 3.63 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.75-3.86 (1H, m), 5.31 (2H, d, J = 0.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 11.5, 2.1 Hz), 8.00 (1H, t, J = 2.1 Hz).
（参考例４７）
4-(3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, dd, J = 7.1, 0.9 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 16.7, 5.4 Hz), 2.95 (1H, ddd, J = 16.7, 8.7, 1.8 Hz), 3.65 (3H, s), 3.73-3.83 (1H, m), 3.98 (3H, s), 6.79 (1H, dd, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.88 (1H, dd, J= 9.0, 8.2 Hz).
（参考例４８）
4-[4-(メトキシメチルオキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.34 (6H, s), 2.44 (1H, dd, J = 16.7, 5.9 Hz), 2.95 (1H, dd, J= 16.7, 8.3 Hz), 3.62 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.85-3.96 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.68 (2H, s).
（参考例４９）
4-(3-フルオロ-4-メトキシ-5-メチルフェニル)-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.30 (3H, s), 2.45 (1H, dd, J = 16.9, 5.6 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.9, 8.5 Hz), 3.65 (3H, s), 3.79-3.90 (1H, m), 4.01 (3H, d, J = 2.9 Hz), 7.54-7.62 (2H, m).
（参考例５０）
4-(2-フルオロ-4-メトキシ-3-メチルフェニル)-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, dd, J = 7.1, 0.9 Hz), 2.15 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 16.6, 5.8 Hz), 2.94 (1H, ddd, J = 16.6, 8.3, 1.7 Hz), 3.65 (3H, s), 3.76-3.86 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (1H, t, J = 8.8 Hz).
（参考例５１）
4-(5-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-3-メチルフェニル)-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, dd, J = 7.1, 0.9 Hz), 2.27 (3H, dd, J = 2.7, 0.5 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 5.4 Hz), 2.95 (1H, ddd, J = 16.9, 8.7, 1.7 Hz), 3.66 (3H, s), 3.71-3.80 (1H, m), 3.88 (3H, s), 7.73 (1H, dd, J = 7.6, 0.6 Hz).
（参考例５２）
4-[4-ベンジルオキシ-3-クロロ-2-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 16.6, 5.9 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.6, 8.1 Hz), 3.58 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.84-3.96 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.17 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.21 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.49 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz).
（参考例５３）
4-[4-ベンジルオキシ-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.27 (3H, s), 2.37 (1H, dd, J = 16.6, 6.1 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 16.6, 7.8 Hz), 3.54 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.83-3.95 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.02 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.13 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.55 (6H, m).
（参考例５４）
4-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)-5-メチルフェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, dd, J = 7.1, 0.9 Hz), 2.33 (3H, s), 2.44 (1H, dd, J = 16.9, 5.4 Hz), 2.96 (1H, ddd, J = 16.9, 8.8, 1.6 Hz), 3.64 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.71-3.81 (1H, m), 5.15-5.19 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.0, 0.7 Hz).
（参考例５５）
4-{3-クロロ-5-フルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-3-メチル-4-オキソブタン酸メチルの製造
アルゴン雰囲気下、3-クロロ-5-フルオロ-4-{[1-(トリエチルシリルオキシ)シクロプロピル]メトキシ}ベンズアルデヒド(参考例２０、873 mg)にトリメチルシリルシアニド(0.391 mL)、塩化リチウム(6 mg)を加えて50℃にて2時間撹拌した。室温まで放冷後、ＴＨＦ(10 mL)を加えて-78℃にて撹拌した。同温にてリチウムジイソプロピルアミド（2.0M ＴＨＦ/ヘプタン/エチルベンゼン混合溶液）(1.34 mL)を加えて30分間撹拌した。-78℃にてクロトン酸メチル(0.284 mL)を加えて2時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。この混合物のＴＨＦ(10 mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M ＴＨＦ溶液, 2.92 mL)を加えて室温にて1時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝90：10→60：40)にて精製し、淡黄色油状の表題化合物(352 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63-0.69 (2H, m), 0.92-0.98 (2H, m), 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 17.1, 5.1 Hz), 2.95 (1H, s), 2.98 (1H, dd, J = 17.1, 9.0 Hz), 3.65 (3H, s), 3.76-3.86 (1H, m), 4.27 (2H, s), 7.67 (1H, dd, J = 11.4, 2.1 Hz), 7.83-7.85 (1H, m).
適当な出発原料を用い、参考例５５と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例５６）
4-{2,3-ジフルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72-0.78 (2H, m), 0.98-1.04 (2H, m), 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 16.8, 5.4 Hz), 2.77 (1H, s), 2.96 (1H, ddd, J = 16.8, 8.8, 1.6 Hz), 3.65 (3H, s), 3.70-3.81 (1H, m), 4.15 (2H, s), 6.78-6.86 (1H, m), 7.61-7.68 (1H, m).
（参考例５７）
4-{4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-3,5-ジメチルフェニル}-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68-0.73 (2H, m), 0.94-1.00 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.35 (6H, s), 2.44 (1H, dd, J = 16.8, 5.7 Hz), 2.79 (1H, s), 2.95 (1H, dd, J = 16.8, 8.5 Hz), 3.65 (3H, s), 3.85 (2H, s), 3.86-3.96 (1H, m), 7.68 (2H, s).
（参考例５８）
4-{3-クロロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-5-メチルフェニル}-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69-0.74 (2H, m), 0.95-1.00 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.40 (3H, s), 2.46 (1H, dd, J = 17.0, 5.4 Hz), 2.92 (1H, s), 2.96 (1H, dd, J = 17.0, 8.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.79-3.90 (1H, m), 4.03 (2H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.1 Hz).
（参考例５９）
4-{3-フルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-5-メチルフェニル}-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65-0.73 (2H, m), 0.92-0.98 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.38 (3H, s), 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 5.5 Hz), 2.73 (1H, s), 2.96 (1H, dd, J = 17.0, 8.7 Hz), 3.65 (3H, s), 3.79-3.91 (1H, m), 4.16-4.18 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 12.0, 1.8 Hz), 7.61-7.64 (1H, m).
（参考例６０）
4-{2-フルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-3-メチルフェニル}-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71-0.77 (2H, m), 0.96-1.02 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.21 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 16.7, 5.7 Hz), 2.59 (1H, s), 2.94 (1H, ddd, J = 16.7, 8.5, 1.7 Hz), 3.65 (3H, s), 3.76-3.87 (1H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 8.8 Hz).
（参考例６１）
4-{3-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74-0.79 (2H, m), 0.99-1.05 (2H, m), 1.22 (3H, dd, J = 7.1, 0.9 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 16.8, 5.3 Hz), 2.82 (1H, s), 2.96 (1H, ddd, J = 16.8, 8.8, 1.8 Hz), 3.65 (3H, s), 3.72-3.83 (1H, m), 4.15 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 9.0, 8.1 Hz).
（参考例６２）
4-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-4-オキソブタン酸の製造
アルゴン雰囲気下、3,5-ジクロロ-4-(メトキシメチルオキシ)ベンズアルデヒド(参考例３４、3.28 g)にトリメチルシリルシアニド(2.25 mL)、塩化リチウム(30 mg)を加えて50℃にて2時間撹拌した。室温まで放冷後、ＴＨＦ(40 mL)を加えた。リチウムジイソプロピルアミド（2.0M ＴＨＦ/ヘプタン/エチルベンゼン混合溶液, 7.67 mL)を−７８℃で加えて、同温度にて30分間撹拌した。-78℃にてクロトン酸メチル(1.63 mL)を加えて2時間撹拌した。水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を留去した残渣をＴＨＦ(40 mL)に溶解後、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M ＴＨＦ溶液, 16.7 mL)を加えた。室温にて1時間撹拌した後、水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝90：10→70：30)にて精製後、得られた濃縮残渣に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩化メチレンにて洗浄した。水層に6M塩酸を加えて酸性とした後、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去して白色固体の表題化合物(1.16 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 17.2, 5.0 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 17.2, 8.9 Hz), 3.72-3.85 (1H, m), 7.92 (2H, s)
（参考例６３）
4-(2-フルオロ-4-メトキシ-3-メチルフェニル)-3-メチル-4-オキソブタン酸の製造
4-(2-フルオロ-4-メトキシ-3-メチルフェニル)-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル(参考例５０、7.8 g)のエタノール(60 mL)溶液に5M水酸化ナトリウム水溶液(17.5 mL)を加えた。室温にて1時間撹拌した。反応液を水で希釈後、０℃で6M塩酸を用いて酸性にした。酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去して白色固体の表題化合物(7.9 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.10 (3H, d, J = 1.8 Hz), 2.36 (1H, dd, J = 16.8, 5.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 8.9 Hz), 3.58-3.70 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, t, J = 8.8 Hz), 12.13 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例６３と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例６４）
4-(3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-メチル-4-オキソブタン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 17.0, 5.1 Hz), 2.71 (1H, ddd, J = 17.0, 8.9, 1.3 Hz), 3.58-3.69 (1H, m), 3.98 (3H, s), 7.12 (1H, dd, J = 9.0, 1.0 Hz), 7.88 (1H, t, J = 9.0 Hz), 12.17 (1H, brs).
（参考例６５）
4-(5-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-3-メチルフェニル)-3-メチル-4-オキソブタン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.24 (3H, d, J = 2.6 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 17.0, 5.1 Hz), 2.70 (1H, ddd, J = 17.0, 8.9, 1.3 Hz), 3.56-3.67 (1H, m), 3.84 (3H, s), 7.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 12.21 (1H, brs).
（参考例６６）
4-[4-ベンジルオキシ-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.26 (3H, s), 2.45 (1H, dd, J = 16.6, 5.7 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 16.6, 7.8 Hz), 3.52 (3H, s), 3.85-3.97 (1H, m), 4.95-5.02 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.53 (6H, m).
（参考例６７）
4-[4-ベンジルオキシ-3-クロロ-2-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 16.7, 5.7 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.7, 7.9 Hz), 3.56 (3H, s), 3.86-3.95 (1H, m), 5.13 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.49 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz).
（参考例６８）
4-{2,3-ジフルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-3-メチル-4-オキソブタン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.76 (4H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 17.0, 5.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.0, 8.5 Hz), 3.56-3.69 (1H, m), 4.18 (2H, s), 5.67 (1H, s), 7.14-7.21 (1H, m), 7.60-7.67 (1H, m), 12.17 (1H, brs).
（参考例６９）
4-{2-フルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-3-メチルフェニル}-3-メチル-4-オキソブタン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.76 (4H, m), 1.08 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.15 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.35 (1H, dd, J = 16.9, 5.3 Hz), 2.69 (1H, ddd, J = 16.9, 8.9, 1.2 Hz), 3.59-3.70 (1H, m), 4.09 (2H, s), 5.63 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.66 (1H, t, J = 8.9 Hz), 12.12 (1H, s).
（参考例７０）
4-{3-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-3-メチル-4-オキソブタン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.77 (4H, m), 1.09 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 17.0, 5.1 Hz), 2.70 (1H, ddd, J = 17.0, 8.9, 1.1 Hz), 3.58-3.68 (1H, m), 4.21 (2H, s), 5.64 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 9.1, 1.0 Hz), 7.79 (1H, t, J = 9.1 Hz), 12.18 (1H, brs).
（参考例７１）
4-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-3-メチル-4-オキソブタン酸の製造
4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-クロロ-5-メチルフェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル(参考例３９、500 mg)のメタノール(10 mL)溶液に、5M水酸化ナトリウム水溶液(0.520 mL)を加えた。室温で終夜撹拌した後、5M水酸化ナトリウム水溶液(0.260 mL)を追加した。室温で3時間撹拌した後、50℃にて2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え水で逆抽出した。分取した水層に6M塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去して淡黄色固体の表題化合物（317 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.27 (3H, s), 2.36 (1H, dd, J = 17.1, 4.9 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 17.1, 9.5 Hz), 3.75-3.88 (1H, m), 7.74-7.75 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.12 (1H, brs), 12.13 (1H, brs).
（参考例７２）
6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
4-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)-5-メチルフェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル(参考例５４、2.91 g)のエタノール(35 mL)溶液に5M水酸化ナトリウム水溶液(4.37 mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。0℃で6M塩酸を用いて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去して黄色油状物(2.96 g)を得た。これをエタノール(30 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.3 mL)および酢酸(1.5 mL)を加えた後、2時間加熱還流した。室温まで放冷後、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝77：23→47：53)にて精製して、白色固体の表題化合物(1.65 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.7, 3.8 Hz), 2.29 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.56 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 0.5 Hz), 11.08 (1H, s).
（参考例７３）
6-(2-フルオロ-4-メトキシ-3-メチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
4-(2-フルオロ-4-メトキシ-3-メチルフェニル)-3-メチル-4-オキソブタン酸(参考例６３、4.6 g)のエタノール(60 mL)溶液にヒドラジン一水和物(1.3 mL)および酢酸(1.6 mL)を加えた後、2時間加熱還流した。室温まで放冷後、析出物を濾取して、白色固体の表題化合物(2.4 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.08 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.92 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例７３と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例７４）
6-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.33-3.44 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.47-7.57 (2H, m), 11.05 (1H, s).
（参考例７５）
6-(3-クロロ-5-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.36-3.45 (1H, m), 3.94 (3H, d, J = 1.6 Hz), 7.62-7.71 (2H, m), 11.07 (1H, s).
（参考例７６）
6-(3-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.93 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s).
（参考例７７）
6-(2,4-ジメトキシ-3-メチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.16 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 4.5 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.28-3.38 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.48 (1H, brs).
（参考例７８）
6-(3-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 17.0, 4.5 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 17.0, 6.8 Hz), 3.26-3.36 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.45 (1H, brs).
（参考例７９）
6-[4-(メトキシメチルオキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.26 (6H, s), 2.65 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.33-3.41 (1H, m), 3.51 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.46 (2H, s), 10.88 (1H, s).
（参考例８０）
6-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.26-3.46 (1H, m), 7.73 (2H, s), 10.57 (1H, s), 10.97 (1H, s).
（参考例８１）
6-(3-フルオロ-4-メトキシ-5-メチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.27 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.9, 6.9 Hz), 3.32-3.42 (1H, m), 3.86 (3H, d, J = 1.7 Hz), 7.42-7.50 (2H, m), 10.96 (1H, s).
（参考例８２）
6-(5-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-3-メチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21-2.29 (1H, m), 2.21 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.08-3.19 (1H, m), 3.80 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.07 (1H, s).
（参考例８３）
6-[4-ベンジルオキシ-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
4-[4-ベンジルオキシ-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸(参考例６６、3.20 g)、ヒドラジン一水和物(0.626 mL)のエタノール(30 mL)溶液を室温にて3日間撹拌した。析出物を濾取して白色固体の表題化合物(1.56 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), 2.44 (1H, dd, J = 16.9, 4.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.31-3.41 (1H, m), 3.53 (3H, s), 4.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.03 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.13 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.49 (5H, m), 8.42 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例８３と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例８４）
6-(3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.92 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J = 8.9, 1.2 Hz), 7.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.02 (1H, s).
（参考例８５）
6-[4-ベンジルオキシ-3-クロロ-2-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.30-3.41 (1H, m), 3.53 (3H, s), 5.03 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.15-5.22 (3H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.49 (5H, m), 8.45 (1H, s).
（参考例８６）
6-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-クロロ-5-メチルフェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル(参考例３９、2.7 g)のエタノール(35 mL)溶液にヒドラジン一水和物(1.0 mL)及び酢酸(1.2 mL)を加えた後、5時間加熱還流した。室温まで放冷後、０℃でで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗固形物をジイソプロピルエーテルにて分散洗浄後、濾取して、白色固体の表題化合物(1.5 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.20 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.24 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.27-3.40 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.47 (1H, brs), 10.86 (1H, s).
（参考例８７）
6-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
4-[3-ブロモ-5-クロロ-4-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル(参考例４１、1.15 g)のエタノール(15 mL)溶液に酢酸(0.518 mL)、ヒドラジン一水和物(0.440 mL)を加えた後、13時間加熱還流した。反応液を濃縮した残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗結晶をヘプタン/酢酸エチルから再結晶して淡黄色固体の表題化合物(713 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18-2.24 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.30-3.45 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.50 (1H, brs), 10.98 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例８７と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例８８）
6-(3-ブロモ-5-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.32-3.41 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 7.73 (1H, t, J = 2.1 Hz), 10.85 (1H, brs), 10.95 (1H, s).
（参考例８９）
6-(3-クロロ-2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-(3-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例７６、1.4 g)の塩化メチレン(50 mL)溶液に、０℃で塩化アルミニウム(14.2 g)を加えた。アルゴン雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。反応液を０℃に冷却後、氷水および5M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。分取した水層に０℃で6M塩酸を加えた後、酢酸エチル/ＴＨＦ混合溶液にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた固体をエタノールにて分散洗浄後、濾取して、淡黄色固体の表題化合物(0.9 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 3.4 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 8.8, 1.3 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.98 (1H, s), 11.04 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例８９と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例９０）
6-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.29-3.41 (1H, m), 7.39-7.50 (2H, m), 10.63 (1H, brs), 10.95 (1H, s).
（参考例９１）
6-(3-クロロ-5-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.30-3.43 (1H, m), 7.51-7.65 (2H, m), 10.83 (1H, brs), 10.96 (1H, s).
（参考例９２）
6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
アルゴン雰囲気下、6-(2-フルオロ-4-メトキシ-3-メチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例７３、3.6 g)の塩化メチレン(80 mL)溶液に、０℃で三臭化ホウ素(1M塩化メチレン溶液, 100 mL)を滴下した後、室温にて3日間撹拌した。反応液に氷水を注入した後、室温にて30分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル/ＴＨＦ混合溶液にて抽出後、溶媒を留去した。得られた残渣を1M水酸化ナトリウム水溶液に溶解させた後、塩化メチレンにて洗浄した。分取した水層に０℃で6M塩酸を用いて酸性にした後、酢酸エチル/ＴＨＦ混合溶液にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて分散洗浄後、濾取して、灰色固体の表題化合物(2.7 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.05 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.21 (1H, dd, J = 16.7, 3.4 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 16.7, 6.6 Hz), 3.05-3.16 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.4 Hz), 10.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.86 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例９２と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例９３）
6-(2,4-ジヒドロキシ-3-メチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.98 (3H, s), 2.21-2.28 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.41-3.51 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.80 (1H, s), 10.97 (1H, s), 12.48 (1H, s).
（参考例９４）
6-(3-ブロモ-2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 3.5 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J = 8.7, 1.3 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.96 (1H, s), 11.07 (1H, d, J = 1.7 Hz).
（参考例９５）
6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.20 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.21 (3H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.29-3.39 (1H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 9.79 (1H, s), 10.85 (1H, s).
（参考例９６）
6-(5-クロロ-2-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.22 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.00 (1H, s), 10.96 (1H, s).
（参考例９７）
6-(3-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
アルゴン雰囲気下、6-(3-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例７８、2.55 g)の塩化メチレン(100 mL)溶液に、０℃で三臭化ホウ素(1M塩化メチレン溶液, 45.1 mL)を滴下して加えた。この混合物を室温にて3日間撹拌した。０℃でメタノールをゆっくりと加えて反応停止後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈したものを、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去した。この混合物のＤＭＦ(15 mL)溶液に塩化リチウム(1.91 g)を加えた後、マイクロウェーブ照射下、240℃にて30分間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝67：33→33：67)で精製後、エタノールから再結晶して白色固体の表題化合物(1.21 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.27 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.41-3.56 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.67 (1H, brs), 11.07 (1H, s), 13.03 (1H, s).
（参考例９８）
6-[4-ヒドロキシ-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-[4-ベンジルオキシ-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例８３、1.55 g)、パラジウム−炭素(10重量%, 100 mg)のエタノール/ＴＨＦ(1：1, 40mL)混合溶液を水素置換した。室温にて2時間撹拌後、40℃にて2時間撹拌した。セライトのパッドを通して濾過後、ろ液を濃縮した。残渣の固体をジエチルエーテルで分散洗浄後、濾取して白色固形物(1.13 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.07 (3H, s), 2.21 (1H, dd, J = 16.7, 4.8 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 16.6, 6.8 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.41 (3H, s), 4.87-4.92 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.73 (1H, s), 10.76 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例９８と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例９９）
6-[3-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.6 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.27-3.39 (1H, m), 3.54 (3H, s), 5.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.14 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.84 (1H, brs), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.47 (1H, s).
（参考例１００）
6-[3-ブロモ-2-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
6-(3-ブロモ-2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例９４、2.37 g)の塩化メチレン(30 mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.06 mL)、クロロメチルメチルエーテル(1.16 mL)を加えた後、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝80：20→67：33)で精製して白色固体の表題化合物(1.97 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.08-3.20 (1H, m), 3.42 (3H, s), 5.38 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.05 (1H, brs).
（参考例１０１）
6-[2-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)-3-ビニルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-[3-ブロモ-2-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例１００、4.87 g)の1,2-ジメトキシエタン/水(3：1, 32 mL)に溶液にカリウムビニルトリフルオロボラート(3.78 g)、炭酸カリウム(4.87 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・塩化メチレン付加物(1.15 g)を加えた後、マイクロウェーブ照射下、150℃にて1時間撹拌した。反応液を水-酢酸エチルに注いだ後、この混合物をセライトのパッドを通して濾過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝80：20→67：33)で精製して、淡黄色固体の表題化合物(3.01 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 3.50 (3H, s), 5.26 (2H, s), 5.54-5.60 (1H, m), 5.98-6.08 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.60 (1H, brs).
（参考例１０２）
6-[3-エチル-2-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-[2-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)-3-ビニルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例１０１、292 mg)のエタノール(10 mL)溶液に白金-炭素(１重量%, 195 mg)を加えた。反応系を水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液をセライトのパッドを通して濾過後、ろ液を濃縮して白色固体の表題化合物(280 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.66-2.79 (3H, m), 3.21-3.34 (1H, m), 3.49 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.53 (1H, brs).
（参考例１０３）
6-(3-エチル-2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-[3-エチル-2-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例１０２、280 mg)のエタノール(10 mL)に溶液に、6M塩酸(0.476 mL)を加えた後、60℃にて7時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝33：67→17：83) で精製して、白色固体の表題化合物(151 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.20 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.52-2.68 (3H, m), 3.04-3.18 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.09 (1H, brs), 10.87 (1H, brs).
適当な出発原料を用い、参考例１０３と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例１０４）
6-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.19 (6H, s), 2.19 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.27-3.38 (1H, m), 7.36 (2H, s), 8.59 (1H, s), 10.75 (1H, s).
（参考例１０５）
6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-ビニルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.21 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.04-3.16 (1H, m), 5.45-5.53 (1H, m), 5.96-6.05 (1H, m), 6.71-6.81 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.56 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.91 (1H, s).
（参考例１０６）
6-(3-クロロ-2-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.19-2.27 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.08-3.18 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.02 (1H, s), 10.97 (1H, s).
（参考例１０７）
6-[2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチル-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-[4-ヒドロキシ-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例９８、140 mg)、炭酸カリウム(83 mg)のＤＭＦ(3 mL)混合液に、０℃でブロモアセトン(0.052 mL)を加え同温にて2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝60：40→40：60)で精製した。得られた固体にジエチルエーテルを加え分散洗浄後、濾取して白色固体の表題化合物(120 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 17.0, 4.6 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.26-3.37 (1H, m), 3.51 (3H, s), 4.56 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.42 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例１０７と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例１０８）
6-[2,3-ジフルオロ-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.16 (3H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.10-3.23 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.91-7.01 (1H, m), 7.28-7.38 (1H, m), 11.03 (1H, s).
（参考例１０９）
6-[3,5-ジクロロ-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.20-2.28 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.37-3.49 (1H, m), 4.73 (2H, s), 7.84 (2H, s), 11.10 (1H, s).
（参考例１１０）
6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.18 (3H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.6, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.6, 6.8 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 5.06 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.03 (1H, s).
（参考例１１１）
6-[3-クロロ-2-(メトキシメチルオキシ)-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.37 (3H, s), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.29-3.40 (1H, m), 3.54 (3H, s), 4.60 (2H, s), 5.04 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.18 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.44 (1H, s).
（参考例１１２）
6-[3-クロロ-5-フルオロ-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.24 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 4.95 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 13.2, 2.1 Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 11.06 (1H, s).
（参考例１１３）
6-[3-ブロモ-5-フルオロ-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.19 (3H, s), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.34-3.45 (1H, m), 4.92 (2H, d, J = 2.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 13.4, 2.1 Hz), 7.82 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.06 (1H, s).
（参考例１１４）
6-[3-ブロモ-2-フルオロ-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.08-3.19 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 8.9, 1.2 Hz), 7.52 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.02 (1H, s).
（参考例１１５）
6-[3,5-ジメチル-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.22 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.24 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.31-3.42 (1H, m), 4.52 (2H, s), 7.45 (2H, s), 10.88 (1H, s).
（参考例１１６）
6-[3-フルオロ-5-メチル-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.14 (3H, s), 2.22 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.31 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.32-3.42 (1H, m), 4.84 (2H, d, J = 1.7 Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 10.95 (1H, s).
（参考例１１７）
6-[3-クロロ-5-メチル-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.36 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.23-3.33 (1H, m), 4.51 (2H, s), 7.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.73 (1H, brs).
（参考例１１８）
6-[3-ブロモ-5-クロロ-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.45 (3H, s), 2.45-2.55 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.20-3.31 (1H, m), 4.54 (2H, s), 7.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.58 (1H, brs).
（参考例１１９）
6-[2-フルオロ-3-メチル-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, d, J = 2.0 Hz), 2.18 (3H, s), 2.23 (1H, dd, J = 16.9, 3.6 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 4.92 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.93 (1H, s).
（参考例１２０）
6-[2-フルオロ-4-(2-オキソプロポキシ)-3-ビニルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.31 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 4.63 (2H, s), 5.59-5.66 (1H, m), 6.06-6.13 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.58 (1H, brs).
（参考例１２１）
6-[3-エチル-2-フルオロ-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.24 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.69-2.83 (3H, m), 3.20-3.33 (1H, m), 4.58 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, brs).
（参考例１２２）
6-[2,3-ジフルオロ-4-(2-オキソブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.3 Hz), 2.48-2.58 (2H, m), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.09-3.22 (1H, m), 5.05 (2H, s), 6.89-7.01 (1H, m), 7.29-7.38 (1H, m), 11.03 (1H, s).
（参考例１２３）
6-[3-クロロ-5-フルオロ-4-(2-オキソブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 7.1 Hz), 3.34-3.45 (1H, m), 4.96 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.58-7.64 (1H, m), 7.67-7.72 (1H, m), 11.06 (1H, s).
（参考例１２４）
6-[3,5-ジクロロ-4-(2-オキソブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 7.1 Hz), 3.38-3.49 (1H, m), 4.75 (2H, s), 7.84 (2H, s), 11.10 (1H, s).
（参考例１２５）
6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(2-オキソブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.03 (1H, s).
（参考例１２６）
6-[3-クロロ-5-メチル-4-(2-オキソブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.36 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 17.1, 1.0 Hz), 2.65-2.80 (3H, m), 3.23-3.33 (1H, m), 4.53 (2H, s), 7.49 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.76 (1H, brs).
（参考例１２７）
6-[3-ブロモ-5-クロロ-4-(2-オキソブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 16.9, 1.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 2.83 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.20-3.31 (1H, m), 4.57 (2H, s), 7.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.77 (1H, brs).
（参考例１２８）
6-[2-フルオロ-4-(2-オキソブトキシ)-3-ビニルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 4.65 (2H, s), 5.59-5.66 (1H, m), 6.06-6.15 (1H, m), 6.54-6.59 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.64 (1H, brs).
（参考例１２９）
3-[2-ブロモ-6-クロロ-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジメチルプロピオン酸メチルの製造
6-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例８７、500 mg)、2,2-ジメチル-3-(メチルスルホニルオキシ)プロパン酸メチル(430 mg)、炭酸セシウム(769 mg)のＮＭＰ(4 mL)懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150℃にて1.5時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝50：50→33：67）で精製して淡黄色固体の表題化合物(342 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.24 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.41 (6H, s), 2.48 (1H, dd, J = 17.1, 1.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.20-3.30 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.08 (2H, s), 7.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.67 (1H, brs).
適当な出発原料を用い、参考例１２９と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例１３０）
3-[2-ブロモ-6-フルオロ-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジメチルプロピオン酸メチル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 3.63 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 1.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 12.8, 2.1 Hz), 7.80 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.07 (1H, s).
（参考例１３１）
3-[2-ブロモ-3-フルオロ-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジメチルプロピオン酸メチル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.29 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.63 (3H, s), 4.14 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J = 8.9, 1.1 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.02 (1H, s).
（参考例１３２）
3-[2,6-ジメチル-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジメチルプロピオン酸メチル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.17-2.27 (1H, m), 2.22 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.30-3.40 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.74 (2H, s), 7.44 (2H, s), 10.87 (1H, s).
（参考例１３３）
3-[2-クロロ-6-メチル-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジメチルプロピオン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (6H, s), 2.31 (3H, s), 2.46 (1H, dd, J = 16.8, 1.0 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.23-3.33 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.95 (2H, s), 7.46 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.73 (1H, brs).
（参考例１３４）
3-[2-フルオロ-6-メチル-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジメチルプロピオン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.34 (6H, s), 2.25 (3H, s), 2.46 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.0, 6.8 Hz), 3.23-3.32 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.09-4.14 (2H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 8.53 (1H, s).
（参考例１３５）
メタンスルホン酸 2,2-ジフルオロ-3-[3-フルオロ-2-メチル-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]プロピルの製造
6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例９２、500 mg)、メタンスルホン酸 2,2-ジフルオロ-3-(メチルスルホニルオキシ)プロピル(1.70 g)、炭酸セシウム(2.07 g)のＮＭＰ(4 mL)懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150℃にて1.5時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝65：35→45：55）で精製して、淡黄色非晶質の表題化合物(324 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.13 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.7, 3.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.04-3.19 (1H, m), 3.32 (3H, s), 4.54 (2H, t, J = 12.6 Hz), 4.73 (2H, t, J = 13.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.96 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例１３５と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例１３６）
メタンスルホン酸 3-[2,3-ジフルオロ-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジフルオロプロピル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.13-3.22 (1H, m), 3.32 (3H, s), 4.60-4.76 (4H, m), 7.16-7.26 (1H, m), 7.38-7.47 (1H, m), 11.06 (1H, s).
（参考例１３７）
メタンスルホン酸 3-[2,6-ジクロロ-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジフルオロプロピル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.34 (3H, s), 3.39-3.51 (1H, m), 4.49 (2H, t, J = 13.1 Hz), 4.76 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.81-7.90 (2H, m), 11.12 (1H, s).
（参考例１３８）
メタンスルホン酸 3-[2-クロロ-3-フルオロ-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジフルオロプロピル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.07-3.21 (1H, m), 3.33 (3H, s), 4.58-4.78 (4H, m), 7.17-7.25 (1H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 11.06 (1H, s).
（参考例１３９）
メタンスルホン酸 3-[2-クロロ-6-フルオロ-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジフルオロプロピル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.32 (3H, s), 3.37-3.49 (1H, m), 4.58 (2H, t, J = 13.1 Hz), 4.73 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 11.10 (1H, s).
（参考例１４０）
メタンスルホン酸 3-[2-ブロモ-3-フルオロ-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジフルオロプロピル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.6, 3.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.6, 6.8 Hz), 3.07-3.20 (1H, m), 3.36 (3H, s), 4.55-4.81 (4H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.06 (1H, s).
（参考例１４１）
メタンスルホン酸 2,2-ジフルオロ-3-[3-(メトキシメチルオキシ)-2-メチル-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]プロピル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.22 (3H, s), 2.42 (1H, dd, J = 17.1, 4.9 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 17.1, 7.0 Hz), 3.10 (3H, s), 3.25-3.37 (1H, m), 3.51 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 11.4 Hz), 4.61 (2H, t, J = 11.8 Hz), 4.89 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.43 (1H, brs).
（参考例１４２）
メタンスルホン酸 2,2-ジフルオロ-3-[3-フルオロ-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)-2-ビニルフェノキシ]プロピル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.70-2.80 (1H, m), 3.09 (3H, s), 3.21-3.32 (1H, m), 4.34 (2H, t, J = 11.2 Hz), 4.58 (2H, t, J = 11.7 Hz), 5.59-5.65 (1H, m), 5.95-6.03 (1H, m), 6.69-6.80 (2H, m), 7.43 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.47 (1H, brs).
（参考例１４３）
メタンスルホン酸 3-[2-クロロ-6-メチル-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジフルオロプロピル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.34 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.30-3.45 (1H, m), 3.31 (3H, s), 4.37 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.75 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.01 (1H, s).
（参考例１４４）
6-{4-[(Z)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ブテニルオキシ]-3-クロロ-2-フルオロフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-(3-クロロ-2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例８９、250 mg)、(Z)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ブテン-1-オール(217 mg)、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(251 mg)、トリフェニルホスフィン(281 mg)のＴＨＦ(10 mL)溶液を室温にて終夜撹拌した。アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(251 mg)とトリフェニルホスフィン(281 mg)を追加して室温にて4時間撹拌した。溶媒留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝65：35→45：55)にて精製して、白色固体の表題化合物(296 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 17.1, 3.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.22-3.32 (1H, m), 4.33 (2H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 4.81 (2H, dd, J = 5.5, 1.1 Hz), 5.65-5.86 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例１４４と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例１４５）
6-{4-[(Z)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ブテニルオキシ]-3-クロロ-5-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.34 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 17.1, 1.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.24-3.33 (1H, m), 4.25-4.28 (2H, m), 4.57-4.61 (2H, m), 5.74-5.87 (2H, m), 7.47-7.49 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.60 (1H, brs).
（参考例１４６）
6-{4-[(Z)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ブテニルオキシ]-2-フルオロ-3-ビニルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 16.9 3.4 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.21-3.32 (1H, m), 4.28-4.34 (2H, m), 4.71-4.77 (2H, m), 5.50-5.58 (1H, m), 5.68-5.83 (2H, m), 6.04-6.09 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 18.1, 12.2 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.52 (1H, brs).
（参考例１４７）
6-{4-[(Z)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ブテニルオキシ]-2-フルオロ-3-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.15 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 3.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.20-3.33 (1H, m), 4.28-4.34 (2H, m), 4.67-4.75 (2H, m), 5.66-5.83 (2H, m), 6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.43 (1H, s).
（参考例１４８）
6-{4-[(Z)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ブテニルオキシ]-2,3-ジフルオロフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 3.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 4.32 (2H, dd, J = 5.4, 1.5 Hz), 4.80 (2H, dd, J = 5.9, 1.2 Hz), 5.66-5.75 (1H, m), 5.75-5.84 (1H, m), 6.75-6.84 (1H, m), 7.25-7.34 (1H, m), 8.51 (1H, brs).
（参考例１４９）
6-{4-[(Z)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ブテニルオキシ]-3-クロロ-5-フルオロフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 17.0, 0.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.18-3.31 (1H, m), 4.26 (2H, d, J = 3.9 Hz), 4.78 (2H, d, J = 4.2 Hz), 5.73-5.83 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 12.0, 2.2 Hz), 7.54 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.54 (1H, s).
（参考例１５０）
6-{3-ブロモ-4-[(Z)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ブテニルオキシ]-5-フルオロフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 17.1, 1.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.18-3.31 (1H, m), 4.27 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.78 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.73-5.83 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J = 12.1, 2.1 Hz), 7.70 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.61 (1H, brs).
（参考例１５１）
6-{4-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ]-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.30 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.04 (2H, quintet, J = 6.1 Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.6 Hz), 3.38-3.50 (1H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, brs), 12.38 (1H, s).
（参考例１５２）
6-{4-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ]-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.01 (2H, quintet, J = 6.1 Hz), 2.13 (3H, s), 2.46-2.54 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 16.8, 6.6 Hz), 3.40-3.52 (1H, m), 3.83 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 8.37 (1H, brs), 11.89 (1H, s).
（参考例１５３）
6-{4-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ]-2-フルオロ-3-ビニルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.03 (2H, quintet, J = 6.1 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 3.82 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.49-5.57 (1H, m), 5.99-6.08 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 18.1, 12.2 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.53 (1H, brs).
（参考例１５４）
6-{4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブトキシ]-3-クロロ-5-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.70-1.80 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.43-2.51 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz), 7.57-7.61 (1H, m), 8.54 (1H, s).
（参考例１５５）
6-{3-ブロモ-4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブトキシ]-5-フルオロフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.69-1.79 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.48 (1H, dd, J = 16.9, 1.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.18-3.32 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.19 (2H, td, J = 6.5, 1.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 12.2, 2.2 Hz), 7.67-7.72 (1H, m), 8.55 (1H, brs).
（参考例１５６）
6-{4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブトキシ]-3,5-ジクロロフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.71-1.82 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.49 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.19-3.33 (1H, m), 3.71 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.68 (2H, s), 8.53 (1H, brs).
（参考例１５７）
6-{4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブトキシ]-2,3-ジフルオロフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.64-1.76 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 2.9 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.20-3.34 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.74-6.81 (1H, m), 7.24-7.34 (1H, m), 8.55 (1H, brs).
（参考例１５８）
6-{4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブトキシ]-2-フルオロ-3-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.67-1.76 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.15 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 3.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.22-3.33 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, s).
（参考例１５９）
6-{4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブトキシ]-3-クロロ-2-フルオロフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.68-1.78 (2H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.0, 3.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.22-3.34 (1H, m), 3.70 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.49 (1H, s).
（参考例１６０）
6-{4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブトキシ]-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.28 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.67-1.77 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.49 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 17.1, 6.6 Hz), 3.40-3.50 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.48 (1H, brs), 11.90 (1H, s).
（参考例１６１）
6-{4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブトキシ]-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.29 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.68-1.78 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.49-2.55 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.6 Hz), 3.38-3.48 (1H, m), 3.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.53 (1H ,d, J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.57 (1H, brs), 12.40 (1H ,s).
（参考例１６２）
6-{4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブトキシ]-2-フルオロ-3-ビニルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.66-1.76 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.21-3.32 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.49-5.57 (1H, m), 6.01-6.09 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 8.51 (1H, brs).
（参考例１６３）
6-{4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブトキシ]-3-エチル-2-フルオロフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.66-1.76 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 3.4 Hz), 2.64-2.78 (3H, m), 3.21-3.32 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.48 (1H, brs).
（参考例１６４）
6-{4-[(E)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ブテニルオキシ]-3-クロロ-2-フルオロフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 17.0, 3.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.23-3.32 (1H, m), 4.22-4.25 (2H, m), 4.66-4.69 (2H, m), 5.90-6.03 (2H, m), 6.77 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.49 (1H, brs).
（参考例１６５）
6-{4-[5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ペントキシ]-3-クロロ-2-フルオロフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.50-1.65 (4H, m), 1.88 (2H, quintet, J = 6.6 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 17.1, 3.2 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.22-3.33 (1H, m), 3.65 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.42-7.49 (1H, m), 8.49 (1H, brs).
（参考例１６６）
安息香酸 2,2-ジフルオロ-3-[3-フルオロ-2-メチル-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]プロピルの製造
メタンスルホン酸 2,2-ジフルオロ-3-[3-フルオロ-2-メチル-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]プロピル(参考例１３５、324 mg)、安息香酸ナトリウム(229 mg)のＤＭＦ(4 mL)溶液をマイクロウェーブ照射下、180℃にて30分間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝70：30→50：50)で精製して、白色固体の表題化合物(253 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.12 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.7, 3.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.03-3.19 (1H, m), 4.63 (2H, t, J = 12.7 Hz), 4.84 (2H, t, J = 13.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.52-7.60 (2H, m), 7.67-7.75 (1H, m), 7.98-8.05 (2H, m), 10.96 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例１６６と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例１６７）
安息香酸 3-[2,3-ジフルオロ-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジフルオロプロピル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.08-3.22 (1H, m), 4.67-4.87 (4H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.37-7.46 (1H, m), 7.53-7.60 (2H, m), 7.68-7.74 (1H, m), 7.98-8.05 (2H, m), 11.06 (1H, s).
（参考例１６８）
安息香酸 3-[2,6-ジクロロ-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジフルオロプロピル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.39-3.49 (1H, m), 4.56 (2H, t, J = 12.8 Hz), 4.86 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 7.99-8.06 (2H, m), 11.12 (1H, s).
（参考例１６９）
安息香酸 3-[2-クロロ-3-フルオロ-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジフルオロプロピル
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.06-3.21 (1H, m), 4.67-4.91 (4H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.52-7.63 (3H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 7.98-8.05 (2H, m), 11.05 (1H, s).
（参考例１７０）
安息香酸 3-[2-クロロ-6-フルオロ-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジフルオロプロピル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.34-3.45 (1H, m), 4.67 (2H, t, J = 12.9 Hz), 4.83 (2H, t, J = 13.7 Hz), 7.52-7.61 (2H, m), 7.64-7.75 (3H, m), 7.98-8.04 (2H, m), 11.09 (1H, s).
（参考例１７１）
安息香酸 3-[2-ブロモ-3-フルオロ-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジフルオロプロピル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.07-3.19 (1H, m), 4.75 (2H, t, J = 12.6 Hz), 4.84 (2H, t, J = 13.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.53-7.64 (3H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 7.98-8.04 (2H, m), 11.05 (1H, s).
（参考例１７２）
安息香酸 3-[2-クロロ-6-メチル-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジフルオロプロピル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.33 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.27-3.43 (1H, m), 4.45 (2H, t, J = 12.9 Hz), 4.85 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.55-7.61 (2H, m), 7.62-7.64 (1H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 8.00-8.07 (2H, m), 11.01 (1H, s).
（参考例１７３）
安息香酸 2,2-ジフルオロ-3-[3-フルオロ-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)-2-ビニルフェノキシ]プロピル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.70-2.80 (1H, m), 3.19-3.31 (1H, m), 4.39 (2H, t, J = 11.2 Hz), 4.75 (2H, t, J = 12.5 Hz), 5.55-5.62 (1H, m), 5.97-6.05 (1H, m), 6.70-6.81 (2H, m), 7.37-7.49 (3H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 8.00-8.06 (2H, m), 8.51 (1H, brs).
（参考例１７４）
(3R)-4-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-3-メチル-N-[(1S)-1-(4-ニトロフェニル)エチル]-4-オキソブタンアミドの製造
4-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-3-メチル-4-オキソブタン酸(参考例７１、317 mg)のＤＭＦ(10 mL)溶液に、(S)-1-(4-ニトロフェニル)エチルアミン塩酸塩(275 mg)、トリエチルアミン(0.189 mL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(208 mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(260 mg)を加えた。室温で3日間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物のジアステレオマーをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝67：33→25：75)にて精製して、淡黄色非晶質の表題化合物(206 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.30-2.38 (4H, m), 2.80 (1H, dd, J = 14.9, 9.0 Hz), 3.85-3.97 (1H, m), 5.07 (1H, quintet, J = 7.1 Hz), 5.99 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.08 (1H, s), 7.41-7.48 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.15-8.22 (2H, m).
（参考例１７５）
4-ブロモ安息香酸 2-{2-クロロ-6-メチル-4-[(2R)-2-メチル-3-{[(1S)-1-(4-ニトロフェニル)エチル]カルバモイル}プロパノイル]フェノキシ}エチルの製造
(3R)-4-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-3-メチル-N-[(1S)-1-(4-ニトロフェニル)エチル]-4-オキソブタンアミド(参考例１７４、206 mg)のＴＨＦ(5.0 mL)溶液に、4-ブロモ安息香酸 2-ヒドロキシエチル(162 mg)、トリフェニルホスフィン(174 mg)を加えて氷冷した。アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(155 mg)をゆっくり加えた後、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝67：33→33：67)で精製して、無色固体の表題化合物(205 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.31-2.39 (4H, m), 2.82 (1H, dd, J = 14.9, 9.3 Hz), 3.85-3.96 (1H, m), 4.32-4.38 (2H, m), 4.64-4.70 (2H, m), 5.08 (1H, quintet, J = 7.1 Hz), 5.96 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.41-7.47 (2H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87-7.93 (2H, m), 8.15-8.21 (2H, m).
これを酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して単結晶を作成し、X線結晶構造解析によりブタンアミド3位の立体化学をRと決定した。
＜結晶学的データ＞
組成式: C29H28BrClN2O7、分子量: 631.90、モノクリニック(monoclinic)
スペースグループ P21(#4)、a=4.7154(5)Å，b=20.026(2)Å，c=15.3231(18)Å、V=1433.7(3)Å3、Z=2、Dc=1.464 g/cm3、R-ファクター=0.1308
（参考例１７６）
3-ブロモ-2-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒドの製造
2-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒド(3.39 g)の酢酸(20 mL)溶液にピリジニウムブロミドペルブロミド(8.44 g)を加えた。75℃にて1時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加えた後、沈殿物をろ取し、水洗浄、乾燥して、薄茶色固体の表題化合物(4.77 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (3H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.1, 0.7 Hz), 10.02 (1H, s), 10.82 (1H, brs).
適当な出発原料を用い、参考例２８と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例１７７）
2-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)-3,5-ジメチルベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.29 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.03 (2H, s), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.27 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例３０と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例１７８）
3-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.16 (3H, d, J = 3.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 11.4, 6.3 Hz), 10.23 (1H, d, J = 3.2 Hz).
（参考例１７９）
5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒドの製造
2,4-ジヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド(6.09 g)のジクロロエタン(80 mL)溶液にN-クロロスクシンイミド(6.41 g)を加えた。60℃にて3時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。これを水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝95：5→74：26) にて精製して、白色固体の表題化合物(6.76 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.07 (3H, d, J = 0.6 Hz), 7.68-7.70 (1H, m), 9.77 (1H, s), 10.52 (1H, brs), 11.36 (1H, s).
（参考例１８０）
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロ-3-メチルベンズアルデヒドの製造
5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド(参考例１７９、6.76 g)のＤＭＦ(75 mL)溶液に炭酸カリウム(15.0 g)および臭化ベンジル(10.8 mL)を加えた。室温にて1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、得られた固体をジイソプロピルエーテルにて分散洗浄することで薄茶色固体の表題化合物(11.3 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.20 (3H, d, J = 0.5 Hz), 5.03 (2H, s), 5.05 (2H, s), 7.35-7.55 (10H, m), 7.66-7.67 (1H, m), 9.99 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例１８０と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例１８１）
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-メチルベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, d, J = 0.7 Hz), 5.06 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.35-7.53 (10H, m), 7.58 (1H, d, J = 0.7 Hz), 10.05 (1H, s).
（参考例１８２）
4-ベンジルオキシ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒドの製造
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロ-3-メチルベンズアルデヒド(参考例１８０、11.33 g)のトルエン(140 mL)/ジエチエルエーテル(20 mL)混合溶液に臭化マグネシウム(8.53 g)を加えた。アルゴン雰囲気下、100℃にて1時間撹拌した。放冷後、1M塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝95：5→90：10→75：25)にて精製して、白色固体の表題化合物(4.26 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15 (3H, d, J = 0.5 Hz), 5.02 (2H, s), 7.34-7.53 (6H, m), 9.77 (1H, s), 11.37 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例１８２と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例１８３）
4-ベンジルオキシ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, d, J = 0.9 Hz), 5.08 (2H, s), 7.29-7.31 (1H, m), 7.36-7.53 (5H, m), 9.79 (1H, s), 11.57 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例３２と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例１８４）
2-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)-5-メチルベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 3.49 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.1, 0.7 Hz), 10.21 (1H, s).
（参考例１８５）
3-ブロモ-2-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)-5-メチルベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.36-2.39 (3H, m), 3.66 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.67 (1H, dd, J = 7.7, 0.7 Hz), 10.26 (1H, s).
（参考例１８６）
4-ベンジルオキシ-3-クロロ-2-(メトキシメチルオキシ)-5-メチルベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (3H, d, J = 0.7 Hz), 3.63 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.34-7.51 (5H, m), 7.62-7.63 (1H, m), 10.27 (1H, s).
（参考例１８７）
4-ベンジルオキシ-5-クロロ-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, d, J = 0.5 Hz), 3.58 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.04 (2H, s), 7.34-7.50 (5H, m), 7.78-7.80 (1H, m), 10.20 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例４１と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例１８８）
4-[2-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)-5-メチルフェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.20 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 16.7, 5.9 Hz), 2.94 (1H, ddd, J = 16.7, 8.4, 1.8 Hz), 3.49 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.73-3.84 (1H, m), 5.24 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.5 Hz).
（参考例１８９）
4-(3-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, dd, J = 7.2, 1.0 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 5.1 Hz), 2.97 (1H, ddd, J = 17.0, 9.1, 1.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.69-3.80 (1H, m), 4.12 (3H, d, J = 3.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 12.1, 6.5 Hz).
（参考例１９０）
4-[2-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.24 (3H, d, J = 2.7 Hz), 2.27 (3H, s), 2.42 (1H, dd, J = 16.7, 5.7 Hz), 2.94 (1H, ddd, J = 16.7, 8.4, 1.6 Hz), 3.61 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.73-3.86 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz).
（参考例１９１）
4-[4-ベンジルオキシ-3-クロロ-2-(メトキシメチルオキシ)-5-メチルフェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (3H, d, J = 0.6 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 16.6, 6.1 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 16.6, 7.8 Hz), 3.57 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.82-3.92 (1H, m), 5.00 (2H, s), 5.08 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.13 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.32-7.33 (1H, m), 7.35-7.53 (5H, m).
（参考例１９２）
4-[4-ベンジルオキシ-5-クロロ-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.23 (3H, d, J = 0.5 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 16.7, 5.9 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 16.7, 8.1 Hz), 3.50 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.76-3.87 (1H, m), 4.92 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.99 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.00 (2H, s), 7.34-7.52 (6H, m).
適当な出発原料を用い、参考例６３と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例１９３）
4-(3-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-3-メチル-4-オキソブタン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 17.0, 5.1 Hz), 2.71 (1H, ddd, J = 17.0, 8.8, 1.2 Hz), 3.57-3.69 (1H, m), 4.08 (3H, d, J = 2.9 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 12.2, 6.7 Hz), 12.25 (1H, s).
（参考例１９４）
4-[2-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.19 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.25 (3H, s), 2.37 (1H, dd, J = 16.9, 5.3 Hz), 2.69 (1H, ddd, J = 16.9, 8.9, 1.3 Hz), 3.52 (3H, s), 3.58-3.68 (1H, m), 5.04 (2H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 12.16 (1H, brs).
（参考例１９５）
4-[4-ベンジルオキシ-3-クロロ-2-(メトキシメチルオキシ)-5-メチルフェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (3H, s), 2.34 (1H, dd, J = 16.7, 6.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 7.7 Hz), 3.45 (3H, s), 3.67-3.77 (1H, m), 4.98-5.02 (3H, m), 5.04 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.34-7.56 (6H, m), 12.16 (1H, brs).
（参考例１９６）
4-[4-ベンジルオキシ-5-クロロ-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.20 (3H, d, J = 0.5 Hz), 2.34 (1H, dd, J = 16.8, 5.9 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.8, 7.8 Hz), 3.40 (3H, s), 3.64-3.74 (1H, m), 4.90 (1H, d, J = 6.1 Hz), 4.95 (1H, d, J = 6.1 Hz), 4.99 (2H, s), 7.36-7.53 (5H, m), 7.55-7.56 (1H, m), 12.22 (1H, brs).
適当な出発原料を用い、参考例７３と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例１９７）
6-(3-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 4.00 (3H, d, J = 2.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 12.3, 7.1 Hz), 11.14 (1H, s).
（参考例１９８）
6-[2-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.17 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.20-2.27 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.07-3.18 (1H, m), 3.52 (3H, s), 5.00 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.98 (1H, s).
（参考例１９９）
6-[4-ベンジルオキシ-3-クロロ-2-(メトキシメチルオキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.24 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.7, 5.4 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.11-3.23 (1H, m), 3.46 (3H, s), 4.96 (2H, s), 5.01-5.06 (2H, m), 7.18-7.19 (1H, m), 7.34-7.55 (5H, m), 10.96 (1H, s).
（参考例２００）
6-[4-ベンジルオキシ-5-クロロ-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21 (3H, s), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 5.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.42 (3H, s), 4.93 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.95 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.96 (2H, s), 7.29-7.31 (1H, m), 7.35-7.54 (5H, m), 10.95 (1H, s).
（参考例２０１）
6-[2-フルオロ-4-(メトキシメチルオキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.22 (1H, dd, J = 16.7, 3.3 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.10-3.18 (1H, m), 3.39 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.0, 0.7 Hz), 10.95 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例９２と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例２０２）
6-(3-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 3.4 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.10-3.21 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 11.7, 7.2 Hz), 11.05 (1H, s), 11.37 (1H, brs).
適当な出発原料を用い、参考例９８と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例２０３）
6-[3-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(メトキシメチルオキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.7, 5.1 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 3.44 (3H, s), 4.96 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.99 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.03-7.05 (1H, m), 9.50 (1H, brs), 10.86 (1H, s).
（参考例２０４）
6-[5-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.16 (3H, s), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 5.4 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.8, 7.0 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 3.41 (3H, s), 4.89 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.91 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.13-7.15 (1H, m), 9.54 (1H, s), 10.85 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例１０３と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例２０５）
6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.09 (3H, s), 2.20 (1H, dd, J = 16.7, 3.1 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.08-3.16 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.3, 0.7 Hz), 10.19 (1H, brs), 10.87 (1H, s).
（参考例２０６）
6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.10 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.15 (3H, s), 2.20 (1H, dd, J = 16.7, 3.4 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.05-3.16 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.03 (1H, s), 10.87 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例１０７と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例２０７）
6-[5-クロロ-2-フルオロ-3-メチル-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.18 (3H, s), 2.21-2.29 (4H, m), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 4.72 (2H, s), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.07 (1H, s).
（参考例２０８）
6-[3-クロロ-2-フルオロ-5-メチル-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, s), 2.22-2.30 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 4.73 (2H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.08 (1H, s).
（参考例２０９）
6-[3-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.16 (3H, s), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.12-3.21 (1H, m), 5.02-5.07 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J = 13.0, 7.1 Hz), 11.13 (1H, s).
（参考例２１０）
6-[3-クロロ-2-(メトキシメチルオキシ)-5-メチル-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.19 (3H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 5.6 Hz), 2.26 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.45 (3H, s), 4.66 (2H, s), 5.01 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.02 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.17-7.18 (1H, m), 10.95 (1H, s).
（参考例２１１）
6-[3-クロロ-2-(メトキシメチルオキシ)-4-(2-オキソブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 16.9, 4.6 Hz), 2.69-2.85 (3H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.54 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.04 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.18 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (1H, brs).
（参考例２１２）
6-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-[3-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例９９、130 mg)、1-クロロ-2-メチル-2-プロパノール(0.268 mL)、炭酸カリウム(241 mg)のエタノール(2.0 mL)/水(0.2 mL)溶液を80℃にて7時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を留去し無色油状の表題化合物(130 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, s), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.30-3.41 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.87 (2H, s), 5.01-5.06 (1H, m), 5.14-5.20 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.44 (1H, brs).
適当な出発原料を用い、参考例２１２と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例２１３）
6-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-(メトキシメチルオキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.21-2.29 (1H, m), 2.27 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.64 (2H, s), 4.64 (1H, s), 5.00 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.02 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.15-7.16 (1H, m), 10.94 (1H, s).
（参考例２１４）
6-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (6H, s), 2.16 (1H, s), 2.24 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 4.6 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.28-3.38 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.46 (1H, brs).
（参考例２１５）
6-[5-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.251 (1H, dd, J = 16.8, 5.8 Hz), 2.255 (3H, d, J = 0.6 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.64 (2H, s), 4.66 (1H, s), 4.92 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.96 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.24-7.25 (1H, m), 10.94 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例１３５と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例２１６）
メタンスルホン酸3-[6-クロロ-3-フルオロ-2-メチル-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジフルオロプロピル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.22-2.30 (4H, m), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.18 (1H, m), 3.34 (3H, s), 4.43 (2H, t, J = 13.3 Hz), 4.75 (2H, t, J = 13.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.09 (1H, s).
（参考例２１７）
メタンスルホン酸3-[2-クロロ-3-フルオロ-6-メチル-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジフルオロプロピル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 3.8 Hz), 2.30 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.34 (3H, s), 4.44 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.75 (2H, t, J = 13.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 11.10 (1H, s).
（参考例２１８）
メタンスルホン酸2,2-ジフルオロ-3-[3-フルオロ-2,6-ジメチル-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]プロピル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 3.8 Hz), 2.25 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 3.31 (3H, s), 4.27 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.74 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.00 (1H, s).
（参考例２１９）
メタンスルホン酸3-[2-クロロ-3,6-ジフルオロ-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジフルオロプロピル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.27 (1H, dd, J = 16.9, 3.8 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.13-3.22 (1H, m), 3.31 (3H, s), 4.60-4.78 (4H, m), 7.63 (1H, dd, J = 12.0, 7.0 Hz), 11.17 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例１４４と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例２２０）
6-(4-{[(1S*,2R*)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.49 (1H, d, J = 5.6 Hz), 0.85-0.95 (10H, m), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.25-1.37 (1H, m), 1.38-1.49 (1H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.1, 3.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.22-3.33 (1H, m), 3.65-3.73 (1H, m), 3.81-3.88 (1H, m), 4.13-4.23 (2H, m), 6.73-6.79 (1H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 8.53 (1H, s).
（参考例２２１）
6-(4-{[(1S*,2R*)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-3-クロロ-5-メチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.046 (3H, s), 0.054 (3H, s), 0.38-0.45 (1H, m), 0.87-0.94 (10H, m), 1.22-1.34 (4H, m), 1.39-1.51 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.43-2.51 (1H, m), 2.69 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.71 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 10.4, 7.9 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 10.4, 7.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.54 (1H, brs).
（参考例２２２）
6-(4-{[(1S*,2S*)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.58-0.70 (2H, m), 0.89 (9H, s), 1.08-1.17 (1H, m), 1.18-1.29 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.0, 3.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.22-3.33 (1H, m), 3.52-3.66 (2H, m), 3.91-4.07 (2H, m), 6.71-6.79 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.51 (1H, brs).
（参考例２２３）
6-{4-[(Z)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ブテニルオキシ]-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.22 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.26 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J = 17.0, 3.4 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.22-3.32 (1H, m), 4.21-4.28 (2H, m), 4.42 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.72-5.86 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, brs).
（参考例２２４）
6-{4-[(Z)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ブテニルオキシ]-3-クロロ-2-フルオロ-5-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.21 (3H, dd, J = 7.2, 0.6 Hz), 2.27-2.30 (3H, m), 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 3.4 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.22-3.31 (1H, m), 4.25-4.28 (2H, m), 4.59-4.63 (2H, m), 5.74-5.87 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 0.7 Hz), 8.52 (1H, s).
（参考例２２５）
6-{4-[(Z)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ブテニルオキシ]-3-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 17.0, 3.1 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.0, 6.8 Hz), 3.25-3.34 (1H, m), 4.25-4.29 (2H, m), 4.82-4.86 (2H, m), 5.71-5.84 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 11.7, 7.0 Hz), 8.55 (1H, s).
（参考例２２６）
6-{4-[(Z)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ブテニルオキシ]-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.14 (3H, s), 2.47-2.53 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.40-3.51 (1H, m), 4.30-4.35 (2H, m), 4.67-4.71 (2H, m), 5.69-5.80 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 8.38 (1H, s), 11.90 (1H, s).
（参考例２２７）
6-{4-[(Z)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ブテニルオキシ]-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 1.33 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.52-2.59 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J = 17.1, 6.6 Hz), 3.41-3.53 (1H, m), 4.34-4.40 (2H, m), 4.80-4.86 (2H, m), 5.72-5.86 (2H, m), 6.58 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.40-8.53 (1H, m), 12.41 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（参考例２２８）
6-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-[4-ヒドロキシ-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例９８、611 mg)、3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロパン-1-オール(627 mg)、トリフェニルホスフィン(864 mg)のＴＨＦ(12 mL)溶液に0℃でアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(771 mg)を加えた後、室温で終夜撹拌した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝85：15→35：65)にて精製して、淡黄色油状物(1.04 g)を得た。これをＴＨＦ(10 mL)に溶解し、0℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M ＴＨＦ溶液, 2.76 mL)を加えた後、室温にて2.5時間撹拌した。反応液を濃縮した残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝50：50→0：100)にて精製して、無色非晶質の表題化合物(635 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.77-1.85 (1H, m), 2.09 (2H, quintet, J = 6.0 Hz), 2.19 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 4.6 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 17.1, 7.0 Hz), 3.28-3.37 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.87-3.91 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.88 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.98 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.56 (1H, brs).
適当な出発原料を用い、参考例２２８と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例２２９）
6-[3-クロロ-4-[(Z)-4-ヒドロキシ-2-ブテニルオキシ]-2-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.63-1.68 (1H, m), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.31-3.40 (1H, m), 3.53 (3H, s), 4.29-4.35 (2H, m), 4.72-4.77 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.83-5.96 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.52 (1H, s).
（参考例２３０）
6-[3-クロロ-4-(4-ヒドロキシブトキシ)-2-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.50-1.54 (1H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.32-3.40 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.74-3.79 (2H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.01 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (1H, brs).
（参考例２３１）
6-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(メトキシメチルオキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.90 (1H, t, J = 5.5 Hz), 2.07-2.13 (2H, m), 2.30 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.30-3.39 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.97 (2H, td, J = 5.9, 5.5 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.98 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.12 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.49 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例１６６と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例２３２）
安息香酸 3-[6-クロロ-3-フルオロ-2-メチル-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジフルオロプロピル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.20-2.30 (1H, m), 2.24 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.07-3.18 (1H, m), 4.51 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.85 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.52-7.62 (3H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 8.00-8.07 (2H, m), 11.09 (1H, s).
（参考例２３３）
安息香酸 3-[2-クロロ-3-フルオロ-6-メチル-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジフルオロプロピル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.30 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 4.52 (2H, t, J = 13.1 Hz), 4.85 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55-7.62 (2H, m), 7.69-7.76 (1H, m), 8.01-8.07 (2H, m), 11.10 (1H, s).
（参考例２３４）
安息香酸 2,2-ジフルオロ-3-[3-フルオロ-2,6-ジメチル-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]プロピル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.18 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (3H, s), 2.24 (1H, dd, J = 16.7, 3.9 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.06-3.16 (1H, m), 4.36 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.84 (2H, t, J = 13.7 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.54-7.62 (2H, m), 7.69-7.75 (1H, m), 8.02-8.08 (2H, m), 11.00 (1H, s).
（参考例２３５）
安息香酸 3-[2-クロロ-3,6-ジフルオロ-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジフルオロプロピル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.27 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.11-3.21 (1H, m), 4.75 (2H, t, J = 13.0 Hz), 4.83 (2H, t, J = 13.7 Hz), 7.52-7.65 (3H, m), 7.68-7.75 (1H, m), 7.97-8.05 (2H, m), 11.17 (1H, s).
（参考例２３６）
安息香酸 3-[2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジフルオロプロピルの製造
6-[3-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例９９、350 mg)、メタンスルホン酸2,2-ジフルオロ-3-(メチルスルホニルオキシ)プロピル(943 mg)、炭酸セシウム(1.53 g)のNMP(2.0 mL)懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150℃にて30分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝50：50→0：100）で精製して、目的の中間体を含む混合物を得た。この混合物と安息香酸ナトリウム(121 mg)のＮＭＰ(2.0 mL)溶液をマイクロウェーブ照射下、180℃にて30分間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝67：33→33：67)で精製後、ジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル＝75：25→33：67)で精製して、無色固体の表題化合物(38 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.53 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.6, 6.6 Hz), 3.38-3.43 (1H, m), 4.42 (2H, t, J = 11.2 Hz), 4.48 (2H, t, J = 12.7 Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 8.00-8.06 (2H, m), 9.10 (1H, s), 12.54 (1H, s).
（参考例２３７）
4-ベンジルオキシ-1-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンの製造
アルゴン雰囲気下、4-ベンジルオキシ-1-ブロモ-2-フルオロベンゼン(6.10 g)のＴＨＦ(20 mL)溶液を-78℃にてリチウムジイソプロピルアミド(2.0M ＴＨＦ/ヘプタン/エチルベンゼン混合溶液, 13.6 mL)を滴下した。同温で30分間撹拌後、ヨウ素(6.61 g)を加えた。-78℃にて1.5時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝100：0→95：5→91：9)にて精製後、得られた固体をヘプタンにて分散洗浄して、白色固体(5.12 g)を得た。この白色固体(5.12 g)をＮＭＰ(40 mL)に溶解させた後、ジフルオロ(フルオロスルホニル)酢酸メチル(12.8 mL)およびヨウ化銅(4.79 g)を加えた。アルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した。放冷後、水および酢酸エチルを加え、セライトろ過をした。有機層を分取し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝100：0→83：17)にて精製して、白色固体の表題化合物(3.93 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.17 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.43 (5H, m), 7.57-7.63 (1H, m).
適当な出発原料を用い、参考例２０と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例２３８）
4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.28 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.45 (5H, m), 8.01 (1H, dd, J = 8.8, 7.9 Hz), 10.25 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例４１と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例２３９）
4-[4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, dd, J = 7.0, 0.9 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 16.8, 5.2 Hz), 2.95 (1H, ddd, J = 16.8, 8.9, 1.8 Hz), 3.64 (3H, s), 3.69-3.79 (1H, m), 5.25 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.31-7.44 (5H, m), 7.96-8.03 (1H, m).
適当な出発原料を用い、参考例６３と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例２４０）
4-[4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 17.0, 5.3 Hz), 2.71 (1H, ddd, J = 17.0, 9.0, 0.9 Hz), 3.55-3.67 (1H, m), 5.39 (2H, s), 7.32-7.49 (6H, m), 8.05-8.13 (1H, m), 12.20 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例８３と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例２４１）
6-[4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 4.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.05-3.19 (1H, m), 5.34 (2H, s), 7.28 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.32-7.50 (5H, m), 7.77-7.87 (1H, m), 11.05 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例９８と同様にして以下の化合物を製造した。
（参考例２４２）
6-[2-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 3.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.04-3.15 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61-7.68 (1H, m), 10.99 (1H, s), 11.40 (1H, brs).
（実施例１）
6-[3-ブロモ-5-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例８７、300 mg)をエタノール−水(4：1, 10 mL)に溶解した混合物に、1-クロロ-2-メチル-2-プロパノール(0.388 mL)、炭酸カリウム(522 mg)を加え、8時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝67：33→33：67)で精製した。得られた固体を2-プロパノールから再結晶して白色粉末の表題化合物(107 mg)を得た。
融点：176.6-178.2℃
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例２）
6-[3,5-ジクロロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.29 (6H, s), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.37-3.49 (1H, m), 3.75 (2H, s), 4.68 (1H, brs), 7.82 (2H, s), 11.09 (1H, s).
（実施例３）
6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.5 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.76 (2H, dt, J = 5.4, 5.0 Hz), 4.17 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.01 (1H, s).
（実施例４）
6-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
融点: 157.4-157.6℃
（実施例５）
6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-(3-クロロ-2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例８９、302 mg)、3-ブロモ-2,2-ジメチル-1-プロパノール(0.434 mL)、炭酸セシウム(767 mg)のＮＭＰ(3 mL)懸濁液をマイクロウェーブ照射下、130℃にて1時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝50：50→0：100→酢酸エチル：メタノール＝90：10)にて精製後、酢酸エチルより結晶化したものを濾取して、白色粉末の表題化合物(37 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.11-3.18 (1H, m), 3.31 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.86 (2H, s), 4.65 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.01 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例５と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例６）
6-[3,5-ジフルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.27 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.34-3.42 (1H, m), 3.92 (2H, s), 4.62 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.44-7.57 (2H, m), 11.05 (1H, s).
（実施例７）
6-[3-クロロ-5-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.29-3.34 (2H, m), 3.36-3.46 (1H, m), 3.92 (2H, d, J = 1.7 Hz), 4.61 (1H, brs), 7.63 (1H, dd, J = 12.8, 2.1 Hz), 7.66-7.68 (1H, m), 11.06 (1H, s).
（実施例８）
6-[2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (6H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.11 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.22 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.07-3.16 (1H, m), 3.29-3.32 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.63 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.5 Hz), 10.91 (1H, s).
（実施例９）
6-[2,3-ジフルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.10-3.22 (1H, m), 3.28 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.85 (2H, s), 4.67 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.03-7.14 (1H, m), 7.30-7.45 (1H, m), 11.02 (1H, s).
（実施例１０）
6-[2,3-ジフルオロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.84-1.95 (2H, m), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.23 (1H, m), 3.49-3.64 (2H, m), 4.20 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.59 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.03-7.15 (1H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 11.03 (1H, s).
（実施例１１）
6-[3-ブロモ-5-フルオロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.82-1.92 (2H, m), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 3.55-3.64 (2H, m), 4.16-4.24 (2H, m), 4.54 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 12.7, 2.1 Hz), 7.82 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.07 (1H, s).
（実施例１２）
6-[3-ブロモ-2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.85-1.95 (2H, m), 2.24 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.56-3.64 (2H, m), 4.20 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.58 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.9, 1.0 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.02 (1H, s).
（実施例１３）
6-[3,5-ジフルオロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.77-1.89 (2H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.33-3.47 (1H, m), 3.51-3.62 (2H, m), 4.23 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.53 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.45-7.61 (2H, m), 11.06 (1H, s).
（実施例１４）
6-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.84-1.93 (2H, m), 2.21 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.24 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.30-3.40 (1H, m), 3.58-3.66 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.50 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.44 (2H, s), 10.86 (1H, s).
（実施例１５）
6-[3-クロロ-5-フルオロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.80-1.92 (2H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 7.0 Hz), 3.35-3.47 (1H, m), 3.52-3.64 (2H, m), 4.14-4.26 (2H, m), 4.53 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.60-7.72 (2H, m), 11.06 (1H, s).
（実施例１６）
6-[3,5-ジクロロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.87-1.98 (2H, m), 2.23 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.36-3.49 (1H, m), 3.57-3.66 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.53 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.82 (2H, s), 11.08 (1H, s).
（実施例１７）
6-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
融点: 129.7-132.6℃
（実施例１８）
6-[3-ブロモ-5-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
融点: 153.0-156.6℃
（実施例１９）
6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.87-1.93 (2H, m), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 3.56-3.62 (2H, m), 4.21 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.59 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.02 (1H, s).
（実施例２０）
6-[3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.80-1.90 (2H, m), 2.22 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.27 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.31-3.41 (1H, m), 3.55-3.62 (2H, m), 4.06-4.13 (2H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 10.95 (1H, s).
（実施例２１）
6-[2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.84-1.93 (2H, m), 2.08 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.22 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 3.55-3.63 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.56 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.92 (1H, s).
（実施例２２）
6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.87-1.96 (2H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.59-3.66 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.54 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.07 (1H, s).
（実施例２３）
6-[3-エチル-2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.56-1.62 (1H, m), 2.09 (2H, quintet, J = 6.1 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.63-2.78 (3H, m), 3.21-3.33 (1H, m), 3.85-3.93 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33-7.38 (1H, m), 8.49 (1H, brs).
（実施例２４）
6-[3-ブロモ-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
アルゴン雰囲気下、6-[3-ブロモ-2-フルオロ-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例１１４、357 mg)のＴＨＦ(10 mL)溶液に０℃でメチルマグネシウムブロミド(3M ジエチルエーテル溶液, 1.0 mL)を滴下した。反応混合物を室温にて23時間撹拌した。０℃で、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝33：67→6：94)にて精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて分散洗浄後、濾取して、白色固体の表題化合物(18 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (6H, s), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.70 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.9, 1.2 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.01 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例２４と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例２５）
6-[3-クロロ-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (6H, s), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 3.87 (2H, d, J = 1.2 Hz), 4.64 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J = 12.7, 2.2 Hz), 7.68 (1H, t, J = 2.2 Hz), 11.06 (1H, s).
（実施例２６）
6-[3-ブロモ-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.26 (6H, s), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.34-3.45 (1H, m), 3.86 (2H, d, J = 1.3 Hz), 4.64 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 12.9, 2.1 Hz), 7.81 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.06 (1H, s).
（実施例２７）
6-[2,3-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(480 mg)、2,2-ジメチルオキシラン(0.231 mL)、炭酸カリウム(415 mg)のＤＭＦ(3 mL)懸濁液をマイクロウェーブ照射下、160℃にて30分間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝60：40→33：67)で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで分散洗浄後、濾取して白色固体の表題化合物(326 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.11-3.21 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.71 (1H, s), 7.06-7.13 (1H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 11.02 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例２７と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例２８）
6-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.23 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.23-2.31 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.47-3.57 (1H, m), 3.74 (2H, s), 4.65 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s), 12.46 (1H, s).
（実施例２９）
6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.71 (1H, s), 7.06-7.11 (1H, m), 7.53 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.02 (1H, s).
（実施例３０）
6-[3,5-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.20 (6H, s), 2.20-2.27 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.33-3.43 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.61 (1H, s), 7.46-7.55 (2H, m), 11.05 (1H, s).
（実施例３１）
6-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.19-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.33-3.43 (1H, m), 3.64 (2H, s), 4.64 (1H, s), 7.58-7.67 (2H, m), 10.98 (1H, s).
（実施例３２）
6-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.27 (6H, s), 2.21 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.26 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.32-3.40 (1H, m), 3.46-3.52 (2H, m), 4.60 (1H, s), 7.45 (2H, s), 10.87 (1H, s).
（実施例３３）
6-[3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.23 (6H, s), 2.22 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.30 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.31-3.42 (1H, m), 3.77 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.61 (1H, s), 7.41-7.49 (2H, m), 10.95 (1H, s).
（実施例３４）
6-[2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.23 (6H, s), 2.13 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 3.76 (2H, s), 4.68 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.92 (1H, s).
（実施例３５）
6-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.28 (6H, s), 2.21-2.29 (1H, m), 2.24 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.08-3.19 (1H, m), 3.67 (2H, s), 4.69 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.06 (1H, s).
（実施例３６）
6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.28 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.8 Hz), 2.29 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.68 (2H, s), 4.67 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.07 (1H, s).
（実施例３７）
6-{3-クロロ-5-フルオロ-4-[3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロポキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.36-3.47 (1H, m), 4.48 (2H, s), 7.66-7.74 (2H, m), 8.46 (1H, brs), 11.11 (1H, s).
（実施例３８）
6-{3-ブロモ-5-フルオロ-4-[3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロポキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.19-2.30 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.35-3.48 (1H, m), 4.47 (2H, s), 7.72 (1H, dd, J = 12.7, 2.2 Hz), 7.82-7.86 (1H, m), 8.44 (1H, s), 11.10 (1H, s).
（実施例３９）
6-{3-クロロ-4-[(2S)-2-ヒドロキシプロポキシ]-5-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.36 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 16.9, 1.2 Hz), 2.61 (1H, d, J = 3.4 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 3.91-3.96 (1H, m), 4.20-4.31 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.62 (1H, s).
（実施例４０）
6-{3-クロロ-4-[(2R)-2-ヒドロキシプロポキシ]-5-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.20-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.32-3.42 (1H, m), 3.67-3.83 (2H, m), 3.92-4.03 (1H, m), 4.86 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.98 (1H, s).
（実施例４１）
6-{3-クロロ-5-フルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
4-{3-クロロ-5-フルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-3-メチル-4-オキソブタン酸メチル(参考例５５、352 mg)のエタノール(10 mL)溶液にヒドラジン一水和物(0.149 mL)および酢酸(0.175 mL)を加えた後、8時間加熱還流した。水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝25：75→0：100）にて精製後、2-プロパノールから再結晶して白色固体の表題化合物(91 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.73 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 4.10 (2H, s), 5.54 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 12.5, 2.2 Hz), 7.66-7.69 (1H, m), 11.06 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例４１と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例４２）
6-{2,3-ジフルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.75 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 4.12 (2H, s), 5.65 (1H, s), 7.05-7.13 (1H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 11.02 (1H, s).
（実施例４３）
6-{4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-3,5-ジメチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.58-0.72 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.27 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.30-3.39 (1H, m), 3.74 (2H, s), 5.62 (1H, s), 7.44 (2H, s), 10.86 (1H, s).
（実施例４４）
6-{3-クロロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-5-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.74 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.36 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.32-3.43 (1H, m), 3.90 (2H, s), 5.62 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.97 (1H, s).
（実施例４５）
6-{3-フルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-5-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.55-0.70 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.33 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.32-3.42 (1H, m), 4.00 (2H, s), 5.53 (1H, s), 7.40-7.48 (2H, m), 10.95 (1H, s).
（実施例４６）
6-{2-フルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-3-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.75 (4H, m), 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.13 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.22 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.07-3.18 (1H, m), 4.03 (2H, s), 5.60 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.92 (1H, s).
（実施例４７）
6-{3-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.76 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 4.15 (2H, s), 5.61 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 7.52 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s).
（実施例４８）
6-[3-ブロモ-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-[3-ブロモ-2-フルオロ-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例１１４、321 mg)のメタノール(4.5 mL)溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム(68 mg)を加えた後、同温で1時間撹拌した。反応液に水および飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて分散洗浄後、濾取して、白色固体の表題化合物(270 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.88-4.08 (3H, m), 4.92 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.9, 1.1 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.01 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例４８と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例４９）
6-[2,3-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.2 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.10-3.22 (1H, m), 3.91-4.05 (3H, m), 4.96 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.05-7.14 (1H, m), 7.33-7.42 (1H, m), 11.03 (1H, s).
（実施例５０）
6-[3-ブロモ-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 3.83-4.07 (3H, m), 4.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 12.7, 2.1 Hz), 7.81 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.06 (1H, s).
（実施例５１）
6-[4-(2-ヒドロキシプロポキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.26 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.29-3.40 (1H, m), 3.54-3.66 (2H, m), 3.91-4.01 (1H, m), 4.85 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.44 (2H, s), 10.86 (1H, s).
（実施例５２）
6-[3-クロロ-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 3.81-4.06 (3H, m), 4.86 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.58-7.72 (2H, m), 11.06 (1H, s).
（実施例５３）
6-[3,5-ジクロロ-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.37-3.47 (1H, m), 3.74-3.81 (1H, m), 3.89-3.96 (1H, m), 3.97-4.07 (1H, m), 4.89 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.82 (2H, s), 11.09 (1H, s).
（実施例５４）
6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 3.91-4.05 (3H, m), 4.93 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.02 (1H, s).
（実施例５５）
6-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.36 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 16.8, 1.0 Hz), 2.61 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.23-3.33 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 3.92-3.96 (1H, m), 4.19-4.31 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J = 2.2, 0.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.67 (1H, brs).
（実施例５６）
6-[3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.29 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.30-3.42 (1H, m), 3.80-3.97 (3H, m), 4.83 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 10.95 (1H, s).
（実施例５７）
6-[3-ブロモ-5-クロロ-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 17.1, 1.0 Hz), 2.66-2.75 (2H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 4.10-4.14 (1H, m), 4.21-4.34 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.72 (1H, brs).
（実施例５８）
6-[2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.11 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.22 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 3.80-4.03 (3H, m), 4.89 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.92 (1H, s).
（実施例５９）
6-[2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)-3-ビニルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.9, 3.9 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 3.86-4.06 (3H, m), 4.93 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.51-5.59 (1H, m), 6.02-6.10 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.96 (1H, brs).
（実施例６０）
6-[3-エチル-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.13-2.18 (1H, m), 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.66-2.78 (3H, m), 3.21-3.33 (1H, m), 3.84-3.91 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 9.0, 3.4 Hz), 4.18-4.30 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.49 (1H, brs).
（実施例６１）
6-[2,3-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.34-1.48 (1H, m), 1.50-1.63 (1H, m), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.23 (1H, m), 3.67-3.78 (1H, m), 3.94-4.07 (2H, m), 4.93 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.06-7.14 (1H, m), 7.31-7.43 (1H, m), 11.02 (1H, s).
（実施例６２）
6-[3-クロロ-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.34-1.50 (1H, m), 1.56-1.71 (1H, m), 2.24 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 3.63-3.75 (1H, m), 3.92-4.09 (2H, m), 4.82 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.57-7.72 (2H, m), 11.06 (1H, s).
（実施例６３）
6-[3,5-ジクロロ-4-(2-ヒドロキシブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.35-1.52 (1H, m), 1.60-1.76 (1H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.37-3.47 (1H, m), 3.71-3.81 (1H, m), 3.82-3.88 (1H, m), 3.89-3.96 (1H, m), 4.85 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.82 (2H, s), 11.08 (1H, s).
（実施例６４）
6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.39-1.50 (1H, m), 1.56-1.67 (1H, m), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.10-3.18 (1H, m), 3.71-3.78 (1H, m), 3.98-4.06 (2H, m), 4.90 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.02 (1H, s).
（実施例６５）
6-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシブトキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.61 (2H, quintet, J = 7.6 Hz), 2.36 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 16.8, 1.0 Hz), 2.56 (1H, d, J = 3.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.83-3.88 (1H, m), 3.93-4.04 (2H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.65 (1H, brs).
（実施例６６）
6-[3-ブロモ-5-クロロ-4-(2-ヒドロキシブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.62 (2H, quintet, J = 6.8 Hz), 2.49 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.63-2.75 (2H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 3.93-4.06 (2H, m), 4.10-4.18 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.66 (1H, brs).
（実施例６７）
6-[2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシブトキシ)-3-ビニルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.59-1.70 (2H, m), 2.15 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 3.90-4.10 (3H, m), 5.53-5.61 (1H, m), 5.97-6.06 (1H, m), 6.69-6.75 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, brs).
（実施例６８）
6-[3-ブロモ-5-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
アルゴン雰囲気下、3-[2-ブロモ-6-クロロ-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]-2,2-ジメチルプロピオン酸メチル(参考例１２９、342 mg)のＴＨＦ(10 mL)溶液に０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1M n-ヘキサン溶液、3.17 mL)をゆっくり加えた。室温で2時間撹拌後、反応液に塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝50：50→25：75）で精製した。得られた固体を2-プロパノールから再結晶して白色粉末の表題化合物(111 mg)を得た。
融点：198.0-199.7℃
適当な出発原料を用い、実施例６８と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例６９）
6-[3-ブロモ-5-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.30-3.34 (2H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 3.92 (2H, d, J = 1.8 Hz), 4.61 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 13.1, 2.2 Hz), 7.79-7.83 (1H, m), 11.05 (1H, s).
（実施例７０）
6-[3-ブロモ-2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.33 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.85 (2H, s), 4.65 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.9, 1.2 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.01 (1H, s).
（実施例７１）
6-[4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.25 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.30-3.38 (3H, m), 3.47 (2H, s), 4.58 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.44 (2H, s), 10.86 (1H, s).
（実施例７２）
6-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (6H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.14 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.35 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 16.8, 1.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.65 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.74 (2H, s), 7.48 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.63 (1H, brs).
（実施例７３）
6-[3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.28 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.27-3.42 (3H, m), 3.79 (2H, d, J = 1.7 Hz), 4.60 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.39-7.48 (2H, m), 10.94 (1H, s).
（実施例７４）
6-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-[2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチル-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例１０７、120 mg)のメタノール(2 mL)溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム(27 mg)を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去した残渣をエタノール(2 mL)に溶解し、塩化水素(2Mエタノール溶液、0.359 mL)を加え室温にて2日間撹拌した。沈殿物を濾取して淡黄色固体の表題化合物(83 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.03 (3H, s), 2.27 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.47-3.57 (1H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 3.86-3.92 (1H, m), 3.92-4.02 (1H, m), 4.86 (1H, brs), 6.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s), 12.46 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例７４と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例７５）
6-[3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.19 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.26-2.34 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 3.83-3.93 (1H, m), 3.94-4.05 (2H, m), 4.87-4.94 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.13 (1H, s), 13.01 (1H, s).
（実施例７６）
6-{3-クロロ-2-フルオロ-4-[(Z)-4-ヒドロキシ-2-ブテニルオキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-{4-[(Z)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ブテニルオキシ]-3-クロロ-2-フルオロフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例１４４、296 mg)のＴＨＦ(5 mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M ＴＨＦ溶液, 0.805 mL)を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝10：90→0：100）にて精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて分散洗浄後に濾取して、白色固体の表題化合物(135 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.21 (1H, m), 4.11 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.78-4.89 (3H, m), 5.59-5.70 (1H, m), 5.73-5.83 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.54 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例７６と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例７７）
6-[3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
融点: 225.0-225.3℃
（実施例７８）
6-[2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
融点: 199.1-200.1℃
（実施例７９）
6-[3-クロロ-4-(4-ヒドロキシブトキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.57 (1H, t, J = 5.4 Hz), 1.78-1.98 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.43-2.51 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.76 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.98 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz), 7.58-7.62 (1H, m), 8.63 (1H s).
（実施例８０）
6-[3-ブロモ-5-フルオロ-4-(4-ヒドロキシブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.42 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.77-1.87 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.48 (1H, dd, J = 17.0, 0.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.0, 6.8 Hz), 3.19-3.32 (1H, m), 3.76 (2H, q, J = 5.5 Hz), 4.21 (2H, td, J = 6.1, 1.2 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 7.70 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.53 (1H, brs).
（実施例８１）
6-[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.47 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.79-1.90 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.49 (1H, dd, J = 17.1, 1.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.17-3.33 (1H, m), 3.77 (2H, q, J = 5.5 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.69 (2H, s), 8.58 (1H, brs).
（実施例８２）
6-[2,3-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.44 (1H, t, J = 5.4 Hz), 1.72-1.84 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 3.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 3.75 (2H, q, J = 5.4 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.74-6.84 (1H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 8.51 (1H, brs).
（実施例８３）
6-[2-フルオロ-4-(4-ヒドロキシブトキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.41 (1H, t, J = 5.4 Hz), 1.73-1.84 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.15 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 3.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.22-3.33 (1H, m), 3.75 (2H, q, J = 5.4 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.46 (1H, brs).
（実施例８４）
6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(4-ヒドロキシブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.48 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.76-1.85 (2H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.0, 3.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.17-3.34 (1H, m), 3.76 (2H, q, J = 5.5 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.9, 1.3 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.53 (1H, brs).
（実施例８５）
6-[2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-ビニルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.70 (1H, t, J = 5.1 Hz), 2.10 (2H, quintet, J = 6.1 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 3.86-3.91 (2H, m), 4.20 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.52-5.59 (1H, m), 5.98-6.06 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J = 8.8, 0.5 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.62 (1H, brs).
（実施例８６）
6-{3-クロロ-4-[(Z)-4-ヒドロキシ-2-ブテニルオキシ]-5-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.31 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.33-3.43 (1H, m), 4.00-4.04 (2H, m), 4.53-4.56 (2H, m), 4.77 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.69-5.78 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.99 (1H, s).
（実施例８７）
6-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシブトキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
融点: 178.7-179.9℃
（実施例８８）
6-[3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
融点: 204.5-204.9℃
（実施例８９）
6-[2-フルオロ-4-(4-ヒドロキシブトキシ)-3-ビニルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
融点: 106.4-107.4℃
（実施例９０）
6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-[(E)-4-ヒドロキシ-2-ブテニルオキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.11-3.19 (1H, m), 3.98-4.02 (2H, m), 4.73 (2H, dd, J = 5.6, 1.2 Hz), 4.83 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.81-5.89 (1H, m), 5.96-6.04 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 8.8 Hz), 11.02 (1H, brs).
（実施例９１）
6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(5-ヒドロキシペントキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, dd, J = 7.3, 0.5 Hz), 1.38 (1H, t, J = 5.1 Hz), 1.54-1.72 (4H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 3.2 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 3.66-3.74 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.42-7.50 (1H, m), 8.66 (1H, brs).
（実施例９２）
6-[2-フルオロ-4-[(Z)-4-ヒドロキシ-2-ブテニルオキシ]-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.09 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 4.10 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.71 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.82 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.59-5.69 (1H, m), 5.70-5.80 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.9 Hz), 10.92 (1H, s).
（実施例９３）
6-{2,3-ジフルオロ-4-[(Z)-4-ヒドロキシ-2-ブテニルオキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.23 (1H, m), 4.08-4.13 (2H, m), 4.80 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.84 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.59-5.70 (1H, m), 5.72-5.82 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.34-7.43 (1H, m), 11.03 (1H, s).
（実施例９４）
6-{3-クロロ-5-フルオロ-4-[(Z)-4-ヒドロキシ-2-ブテニルオキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 3.96-4.03 (2H, m), 4.71-4.83 (3H, m), 5.61-5.81 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 7.69 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.07 (1H, s).
（実施例９５）
6-{3-ブロモ-5-フルオロ-4-[(Z)-4-ヒドロキシ-2-ブテニルオキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.34-3.46 (1H, m), 3.96-4.07 (2H, m), 4.68-4.84 (3H, m), 5.60-5.81 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 12.5, 2.2 Hz), 7.82 (1H, t, J = 2.2 Hz), 11.07 (1H, s).
（実施例９６）
6-{2-フルオロ-4-[(Z)-4-ヒドロキシ-2-ブテニルオキシ]-3-ビニルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.68 (1H, t, J = 5.6 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.20-3.34 (1H, m), 4.30 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.72 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.51-5.59 (1H, m), 5.79-5.95 (2H, m), 5.99-6.09 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 18.1, 12.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.62 (1H, brs).
（実施例９７）
6-[3-エチル-2-フルオロ-4-(4-ヒドロキシブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (1H, t, J = 5.4 Hz), 1.73-1.84 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 3.4 Hz), 2.64-2.78 (3H, m), 3.21-3.34 (1H, m), 3.71-3.79 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, brs).
（実施例９８）
6-[3-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブトキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例８６、255 mg)、4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,2-ジメチルブタン-1-オール(258 mg)、トリフェニルホスフィン(291 mg)のＴＨＦ(10 mL)溶液に０℃でアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(260 mg)を加えた後、室温で終夜撹拌した。溶媒留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝50：50)にて精製して、淡黄色固体(165 mg)を得た。これをＴＨＦ(5 mL)に溶解し、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M ＴＨＦ溶液, 0.424 mL)を加えた後、50℃にて2時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝50：50→0：100)にて精製後、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルより結晶化した沈殿物を濾取して、白色粉末の表題化合物(59 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.06 (6H, s), 1.60 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.5, 7.0 Hz), 3.34-3.42 (1H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.32 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.59-7.61 (1H, m), 7.65-7.67 (1H, m), 10.98 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例９８と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例９９）
6-[3-クロロ-5-フルオロ-4-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.57 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 3.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.83 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.32 (1H, brs), 7.64 (1H, dd, J = 12.6, 2.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.06 (1H, s).
（実施例１００）
6-[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.07 (6H, s), 1.60 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.36-3.47 (1H, m), 3.55 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.71 (2H, s), 4.19-4.45 (1H, m), 7.82 (2H, s), 11.08 (1H, s).
（実施例１０１）
6-[3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブトキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.57 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.28 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.6, 6.8 Hz), 3.27-3.42 (1H, m), 3.48-3.57 (2H, m), 3.72 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.32 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 10.95 (1H, s).
（実施例１０２）
6-[2,3-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.55 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.22 (1H, m), 3.51 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.82 (2H, s), 4.34 (1H, brs), 7.02-7.12 (1H, m), 7.38 (1H, td, J = 8.7, 2.2 Hz), 11.02 (1H, s).
（実施例１０３）
6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.57 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.07-3.22 (1H, m), 3.51 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.83 (2H, s), 4.34 (1H, brs), 7.05 (1H, dd, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.53 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.01 (1H, s).
（実施例１０４）
2-フルオロ-6-(2-ヒドロキシプロポキシ)-3-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)ベンゾニトリルの製造
6-[3-ブロモ-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(実施例４８、180 mg)、シアン化亜鉛(105 mg)およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(29 mg)のＤＭＦ(2.5 mL)溶液をマイクロウェーブ照射下、150℃にて30分間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加えた後、セライトのパッドを通して濾過した。有機層を分取し、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝40：60→0：100)にて精製後、ジイソプロピルエーテルにて結晶化した。沈殿物を濾取して、白色固体の表題化合物(93 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.11-3.22 (1H, m), 3.95-4.14 (3H, m), 4.99 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.09 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例１０４と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例１０５）
2-フルオロ-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.23 (6H, s), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.77 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.09 (1H, s).
（実施例１０６）
2-フルオロ-6-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)ベンゾニトリルの製造
6-[3-ブロモ-2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(実施例１２、150 mg)、シアン化亜鉛(108 mg)およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(24 mg)のＤＭＦ(1.5 mL)溶液を100℃にて終夜撹拌した。放冷後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(97 mg)を追加後、100℃にて更に1日撹拌した。室温放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え、セライトのパッドを通して濾過した。有機層を分取し、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、濾過後、溶媒を留去して、固体(191 mg)を得た。これをＤＭＦ(2.0 mL)に溶解し、イミダゾール(34 mg)及びtert-ブチルジメチルクロロシラン(69 mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。イミダゾール(34 mg)及びtert-ブチルジメチルクロロシラン(69 mg)を追加した後、室温にて30分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝85：15→15：85)にて精製して、白色固体(45 mg)を得た。白色固体(45 mg)のＴＨＦ(1.0 mL)溶液に氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M ＴＨＦ溶液, 0.16 mL)を加えた。室温にて1時間撹拌した。反応液に水および飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝10：90→0：100→酢酸エチル：メタノール＝90：10)にて精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて分散洗浄後、濾取して、白色固体の表題化合物(26 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86-1.96 (2H, m), 2.26 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.5 Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 3.53-3.64 (2H, m), 4.25-4.33 (2H, m), 4.58-4.66 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.92 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.09 (1H, s).
（実施例１０７）
6-[4-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)-2-フルオロ-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
安息香酸 2,2-ジフルオロ-3-[3-フルオロ-2-メチル-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]プロピル(参考例１６６、253 mg)のメタノール(2 mL)溶液に、5M水酸化ナトリウム水溶液(0.349 mL)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗固形物をヘプタン/酢酸エチルから再結晶して白色固体の表題化合物(117 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.11 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.7, 3.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.06-3.20 (1H, m), 3.71-3.87 (2H, m), 4.39 (2H, t, J = 12.6 Hz), 5.65-5.73 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.95 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例１０７と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例１０８）
6-[4-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.12-3.23 (1H, m), 3.76 (2H, td, J = 13.7, 6.3 Hz), 4.51 (2H, t, J = 12.8 Hz), 5.71 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.15-7.24 (1H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 11.06 (1H, s).
（実施例１０９）
6-[3,5-ジクロロ-4-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.37-3.49 (1H, m), 3.82 (2H, td, J = 13.9, 6.1 Hz), 4.38 (2H, t, J = 13.2 Hz), 5.65 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.85 (2H, s), 11.11 (1H, s).
（実施例１１０）
6-[3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)-2-フルオロフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.22 (1H, m), 3.80 (2H, td, J = 13.7, 6.2 Hz), 4.51 (2H, t, J = 12.6 Hz), 5.70 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.53-7.61 (1H, m), 11.04 (1H, s).
（実施例１１１）
6-[3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)-5-フルオロフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 7.1 Hz), 3.36-3.47 (1H, m), 3.80 (2H, td, J = 13.8, 6.1 Hz), 4.47 (2H, t, J = 13.1 Hz), 5.65 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.63-7.74 (2H, m), 11.09 (1H, s).
（実施例１１２）
6-[3-ブロモ-4-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)-2-フルオロフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.08-3.21 (1H, m), 3.82 (2H, td, J = 13.8, 6.2 Hz), 4.50 (2H, t, J = 12.3 Hz), 5.70 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.60 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.04 (1H, s).
（実施例１１３）
6-[3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.33 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.33-3.45 (1H, m), 3.81 (2H, td, J = 13.9, 6.0 Hz), 4.27 (2H, t, J = 13.4 Hz), 5.65 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.00 (1H, s).
（実施例１１４）
6-[4-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)-2-フルオロ-3-ビニルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.13 (1H, t, J = 7.1 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.20-3.31 (1H, m), 4.00 (2H, td, J = 12.5, 7.1 Hz), 4.34 (2H, t, J = 11.5 Hz), 5.56-5.63 (1H, m), 5.98-6.06 (1H, m), 6.70-6.83 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.57 (1H, brs).
（実施例１１５）
6-[4-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
メタンスルホン酸 2,2-ジフルオロ-3-[3-(メトキシメチルオキシ)-2-メチル-4-(4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-3-イル)フェノキシ]プロピル(参考例１４１、80 mg)、安息香酸ナトリウム(51 mg)のＤＭＦ(2 mL)溶液をマイクロウェーブ照射下、180℃にて30分間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝50：50)で精製して無色油状物を得た。これをエタノール(2 mL)に溶解し、5M水酸化ナトリウム水溶液(0.046 mL)を加え室温にて１時間撹拌した。水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣をエタノール(2 mL)に溶解後、塩化水素(2Mエタノール溶液, 0.058 mL)を加え室温にて終夜撹拌した。沈殿物を濾取して白色固体の表題化合物(20 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.04 (3H, s), 2.27 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.47-3.61 (1H, m), 3.73-3.86 (2H, m), 4.35 (2H, t, J = 12.7 Hz), 5.66 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.06 (1H, s), 12.54 (1H, s).
（実施例１１６）
(5R)-(-)-6-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
4-ブロモ安息香酸 2-{2-クロロ-6-メチル-4-[(2R)-2-メチル-3-{[(1S)-1-(4-ニトロフェニル)エチル]カルバモイル}プロパノイル]フェノキシ}エチル(参考例１７５、300 mg)の２−プロパノール(5.0 mL)溶液に、酢酸(0.272 mL)、ヒドラジン一水和物 (0.115 mL)を加えた後、60℃にて終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝80：20→50：50)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンで分散洗浄後、濾取して、無色固体(168 mg)を得た。これをエタノール(5.0 mL)に溶解し、5M水酸化ナトリウム水溶液 (0.140 mL)を加えた。室温で15分間撹拌した後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝25：75→0：100)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して無色固体の表題化合物(50 mg, >99% ee)を得た。光学純度は高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析で測定した。
旋光度：[α]D 24 -322.4°(c=0.21, MeOH)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.28 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.37 (3H, s), 2.44-2.52 (1H, m), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.94-4.01 (2H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 7.49-7.50 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.59 (1H, brs).
＜光学純度分析のＨＰＬＣ条件＞
カラム；Daicel CHIRALPAK IA column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、溶離液：ヘキサン/エタノール ＝ 60 / 40、流速：1.0 ml/min.、検出：UV (254 nm).
保持時間：7.22分(>99 %ee).
以下の実施例１１７〜１２７の絶対配置については、実施例１１６との比較により推定した。
（実施例１１７）
(5R)-(-)-6-[3,5-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
6-[3,5-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(実施例３０、267 mg)を以下の分取条件に従ったキラルカラムクロマトグラフィにより光学分取を行った後、ヘプタン/エタノールから再結晶して、白色固体の表題化合物(33 mg, 99% ee）を得た。
<分取条件>
カラム：Daicel CHIRALFLASH IA（3.0 cmφｘ10 cm）
溶離液：ヘキサン/エタノール＝60/40
流速： 12 ml/min
検出：UV (254 nm).
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK AS-RH （0.46 cmφｘ15 cm）
溶離液：アセトニトリル/水＝50/50
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：4.6 min
[α]D 24 -306.4°(c=0.25, MeOH)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.20 (6H, s), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.34-3.44 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.62 (1H, s), 7.43-7.60 (2H, m), 11.05 (1H, s).
（実施例１１８）
(5R)-(-)-6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(実施例２９、200 mg)を用いて以下の分取条件に従ったキラルクロマトグラフィにより光学分取を行った後、2-プロパノールから再結晶して白色固体の表題化合物(46 mｇ, 95% ee）を得た。
<分取条件>
カラム：Daicel CHIRALFLASH IA（3.0 cmφｘ10 cm）
溶離液：ヘキサン/エタノール＝70/30
流速： 12 ml/min
検出：UV (254 nm).
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK IA （0.46 cmφｘ25 cm）
溶離液：ヘキサン/エタノール＝30/70
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：5.2 min
旋光度：[α]D 24 -123.0°(c=0.28, MeOH)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.24 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.69 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 7.49-7.58 (1H, m), 11.01 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例１１８と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例１１９）
(5R)-(-)-6-{3-クロロ-5-フルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
光学純度: >99% ee
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK IA （0.46 cmφｘ25 cm）
溶離液：ヘキサン/エタノール＝40/60
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：6.0 min
旋光度：[α]D 24 -274.6°(c=0.31, MeOH)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.73 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.34-3.47 (1H, m), 4.10 (2H, s), 5.54 (1H, s), 7.58-7.72 (2H, m), 11.06 (1H, s).
（実施例１２０）
(5R)-(-)-6-[4-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)-2-フルオロ-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-[4-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)-2-フルオロ-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(実施例１０７、130 mg)を用いて以下の分取条件に従ったキラルカラムクロマトグラフィにより光学分取を行った後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して、白色固体の表題化合物(33 mｇ, 99% ee）を得た。
<分取条件>
カラム：Daicel CHIRALFLASH IA（3.0 cmφｘ10 cm）
溶離液：ヘキサン/エタノール＝75/25
流速： 12 ml/min
検出：UV (254 nm).
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK IA （0.46 cmφｘ25 cm）
溶離液：ヘキサン/エタノール＝50/50
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：5.7 min
旋光度：[α]D 27 -101.5°(c=0.29, MeOH)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.11 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.7, 3.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.05-3.18 (1H, m), 3.79 (2H, td, J = 13.7, 6.0 Hz), 4.39 (2H, t, J = 12.6 Hz), 5.68 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.95 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例１２０と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例１２１）
(5R)-(-)-6-[3,5-ジフルオロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
光学純度: 95% ee
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK IA （0.46 cmφｘ25 cm）
溶離液：ヘキサン/エタノール＝60/40
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：6.9 min
[α]D 24 -293.5°(c=0.30, MeOH)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.76-1.90 (2H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.36-3.46 (1H, m), 3.52-3.60 (2H, m), 4.23 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.53 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.44-7.59 (2H, m), 11.05 (1H, s).
（実施例１２２）
(5R)-(-)-6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
光学純度: 96% ee
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK IA （0.46 cmφｘ25 cm）
溶離液：ヘキサン/エタノール＝60/40
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：7.2 min
[α]D 24 -114.2°(c=0.28, MeOH)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.29-3.34 (2H, m), 3.86 (2H, s), 4.66 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.49-7.58 (1H, m), 11.01 (1H, s).
（実施例１２３）
(5R)-(-)-6-[2,3-ジフルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
光学純度: 99% ee
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK IA （0.46 cmφｘ25 cm）
溶離液：ヘキサン/エタノール＝60/40
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：8.0 min
[α]D 24 -138.7°(c=0.44, MeOH)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.76 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.11-3.22 (1H, m), 4.12 (2H, s), 5.66 (1H, s), 7.05-7.14 (1H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 11.03 (1H, s).
（実施例１２４）
(5R)-(-)-6-[2,3-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-[2,3-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(実施例２７、117 mg)を用いて以下の分取条件に従ったキラルカラムクロマトグラフィにより光学分取を行った後、エタノール/ヘプタンから再結晶して白色固体の表題化合物(30 mｇ, 99% ee）を得た。
<分取条件>
カラム：Daicel CHIRALFLASH IA（3.0 cmφｘ10 cm）
溶離液：ヘキサン/エタノール＝80/20
流速： 12 ml/min
検出：UV (254 nm).
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK AS-RH （0.46 cmφｘ15 cm）
溶離液：アセトニトリル/水＝40/60
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：5.9 min
旋光度：[α]D 24 -137.6°(c=0.38, MeOH)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.10-3.23 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.71 (1H, s), 7.05-7.14 (1H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 11.02 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例１２４と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例１２５）
(5R)-(-)-6-[3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
光学純度: >99% ee
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK IA （0.46 cmφｘ25 cm）
溶離液：ヘキサン/エタノール＝50/50
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：5.6 min
[α]D 24 -249.7°(c=0.23, MeOH)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.28 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.27-3.42 (1H, m), 3.28-3.33 (2H, m), 3.79 (2H, d, J = 1.7 Hz), 4.60 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.38-7.49 (2H, m), 10.95 (1H, s).
（実施例１２６）
(5R)-(-)-6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
光学純度: 98% ee
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK IA （0.46 cmφｘ25 cm）
溶離液：ヘキサン/エタノール＝60/40
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：8.4 min
[α]D 24 -137.2°(c=0.22, MeOH)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.73-3.79 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 7.53 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.01 (1H, s).
（実施例１２７）
(5R)-(-)-6-[3-ブロモ-5-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
光学純度: 97% ee
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK IA （0.46 cmφｘ25 cm）
溶離液：ヘキサン/エタノール＝60/40
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：5.5 min
[α]D 24 -231.9°(c=0.18, MeOH)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.34 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.37-3.47 (1H, m), 3.77 (2H, s), 4.58 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.08 (1H, s).
（実施例１２８）
6-[3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例２１２、130 mg)のエタノール(2.0 mL)溶液に、塩化水素(2Mエタノール溶液、0.351 mL)を加え室温にて終夜撹拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルを加え分散洗浄し白色固体の表題化合物(100 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24 (6H, s), 2.25-2.34 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.48-3.60 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.67 (1H, brs), 6.73 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.13 (1H, s), 13.01 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例１２８と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例１２９）
6-[3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.24-2.34 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.80 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.51-3.61 (1H, m), 3.64 (2H, s), 4.63 (1H, s), 7.46 (1H, s), 11.17 (1H, s), 12.78 (1H, s).
（実施例１３０）
6-[5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (1H, dd, J = 16.8, 0.9 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.50-3.66 (3H, m), 4.66 (1H, s), 7.55 (1H, s), 11.18 (1H, s), 12.60 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例１３１）
6-[3-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.24 (6H, s), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.12-3.23 (1H, m), 3.91-3.97 (2H, m), 4.66 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 12.3, 7.1 Hz), 11.13 (1H, s).
（実施例１３２）
6-[2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.27 (6H, s), 2.17 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.22 (3H, s), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 3.8 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 3.51 (2H, s), 4.65 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.96 (1H, s).
（実施例１３３）
6-[2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3-ビニルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.23 (6H, s), 2.23 (1H, dd, J = 16.9, 4.2 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 3.82 (2H, s), 4.71 (1H, s), 5.53-5.60 (1H, m), 6.03-6.11 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.96 (1H, s).
（実施例１３４）
6-[3-エチル-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (6H, s), 2.22 (1H, dd, J = 16.9, 3.9 Hz), 2.61-2.71 (3H, m), 3.06-3.18 (1H, m), 3.76 (2H, s), 4.68 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.37 (1H, t, J = 9.0 Hz), 10.92 (1H, s).
（実施例１３５）
6-[2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-ビニルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.9, 3.9 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 3.72-3.80 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.54 (1H, dt, J = 12.2, 2.0 Hz), 6.06 (1H, dt, J = 18.1, 2.0 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 18.1, 12.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.95 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例５と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例１３６）
6-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.20-2.29 (4H, m), 2.68 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.34 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.66 (2H, s), 4.64 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.06 (1H, s).
（実施例１３７）
6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21-2.30 (4H, m), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.34 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.68 (2H, s), 4.62 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.07 (1H, s).
（実施例１３８）
6-[2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (6H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.16 (3H, d, J = 2.1 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.06-3.16 (1H, m), 3.35 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.50 (2H, s), 4.62 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.96 (1H, s).
（実施例１３９）
6-[3-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.12-3.21 (1H, m), 3.29-3.33 (2H, m), 3.98-4.00 (2H, m), 4.63 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 12.5, 7.1 Hz), 11.13 (1H, s).
（実施例１４０）
6-[3-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.82-1.92 (2H, m), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 3.55-3.63 (2H, m), 4.24-4.32 (2H, m), 4.55 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 12.1, 7.1 Hz), 11.14 (1H, s).
（実施例１４１）
6-[2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.84-1.94 (2H, m), 2.15 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.19-2.27 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 3.58-3.66 (2H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.53 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.96 (1H, s).
（実施例１４２）
6-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例８６、251 mg)、4-メチルベンゼンスルホン酸 3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル(364 mg)、炭酸セシウム(647 mg)のＮＭＰ(3.0 mL)懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150℃にて30分間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝50：50→0：100→酢酸エチル：メタノール＝90：10)で精製後、ジイソプロピルエーテル/2-プロパノールより結晶化して、白色粉末の表題化合物(224 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.01-2.07 (1H, m), 2.22 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.31 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.35-3.54 (3H, m), 3.72-3.77 (1H, m), 3.85-3.91 (1H, m), 4.56 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.99 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例１４２と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例１４３）
6-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシブトキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.13 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.74-1.88 (2H, m), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.31 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.33-3.42 (1H, m), 3.82-4.03 (3H, m), 4.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.99 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例９８と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例１４４）
6-{3-クロロ-4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピルメトキシ]-5-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.52-0.55 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.32 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.32-3.42 (1H, m), 3.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.80 (2H, s), 4.57 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.97 (1H, s).
（実施例１４５）
6-{2,3-ジフルオロ-4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピルメトキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.52-0.54 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.12-3.20 (1H, m), 3.39 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.03 (2H, s), 4.67 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.04-7.10 (1H, m), 7.37 (1H, td, J = 8.8, 2.2 Hz), 11.02 (1H, s).
（実施例１４６）
6-[3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-[3-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例９９、250 mg)、4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,2-ジメチルブタン-1-オール(214 mg)、トリフェニルホスフィン(285 mg)、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(255 mg)、のＴＨＦ(10 mL)溶液を室温にて終夜撹拌した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝67：33→33：67)にて精製して、目的の中間体を含む混合物を得た。この中間体のエタノール(2.0 mL)混合液に、塩化水素(2Mエタノール溶液、1.0 mL)を加えて室温にて終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、濾液を濃縮して得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンで分散洗浄し、無色固体の表題化合物(28 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (6H, s), 1.10 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.47-3.60 (3H, m), 3.79 (2H, s), 4.32 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.12 (1H, s), 13.00 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例４８と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例１４７）
6-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.20-2.29 (4H, m), 2.68 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.08-3.19 (1H, m), 3.74-3.84 (2H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.90-4.95 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.06 (1H, s).
（実施例１４８）
6-[3-クロロ-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.29 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.73-3.86 (2H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.90 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.07 (1H, s).
（実施例１４９）
6-[3-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.11-3.23 (1H, m), 3.89-4.12 (3H, m), 4.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 12.3, 7.1 Hz), 11.14 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例７６と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例１５０）
6-{2-フルオロ-4-[(Z)-4-ヒドロキシ-2-ブテニルオキシ]-3,5-ジメチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.16 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.20-2.28 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.06-3.16 (1H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.39-4.46 (2H, m), 4.77 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.68-5.79 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.97 (1H, s).
（実施例１５１）
6-{3-クロロ-2-フルオロ-4-[(Z)-4-ヒドロキシ-2-ブテニルオキシ]-5-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.22-2.32 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.56-4.63 (2H, m), 4.78 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.69-5.81 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.08 (1H, s).
（実施例１５２）
6-{3-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-[(Z)-4-ヒドロキシ-2-ブテニルオキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.12-3.23 (1H, m), 3.97-4.05 (2H, m), 4.76-4.86 (3H, m), 5.63-5.82 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 12.0, 7.1 Hz), 11.14 (1H, s).
（実施例１５３）
6-{2-ヒドロキシ-4-[(Z)-4-ヒドロキシ-2-ブテニルオキシ]-3-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.01 (3H, s), 2.27 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.47-3.58 (1H, m), 4.05-4.14 (2H, m), 4.65-4.71 (2H, m), 4.81 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.60-5.77 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.04 (1H, s), 12.48 (1H, s).
（実施例１５４）
6-(3-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}フェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.36-0.43 (1H, m), 0.77-0.85 (1H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.14-1.26 (1H, m), 1.29-1.40 (1H, m), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.5 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.09-3.21 (1H, m), 3.46-3.55 (2H, m), 4.20 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.39-4.47 (1H, m), 7.04-7.10 (1H, m), 7.53 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.02 (1H, s).
（実施例１５５）
6-(3-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-メチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.28-0.35 (1H, m), 0.74-0.83 (1H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.11-1.23 (1H, m), 1.28-1.40 (1H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.33-3.51 (3H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 4.00-4.09 (1H, m), 4.41 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.58-7.62 (1H, m), 7.64-7.68 (1H, m), 10.98 (1H, s).
（実施例１５６）
6-(3-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}フェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.49-0.58 (2H, m), 0.99-1.20 (5H, m), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.5 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.07-3.20 (1H, m), 3.25-3.41 (2H, m), 3.88-3.98 (1H, m), 4.11-4.20 (1H, m), 4.51 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.02-7.11 (1H, m), 7.53 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.02 (1H, s).
（実施例１５７）
6-{3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-[(Z)-4-ヒドロキシ-2-ブテニルオキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.26-2.32 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.49-3.61 (1H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 4.75-4.86 (3H, m), 5.59-5.69 (1H, m), 5.70-5.80 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.13 (1H, s), 13.02 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例１０７と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例１５８）
6-[5-クロロ-4-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)-2-フルオロ-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21-2.31 (4H, m), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.08-3.18 (1H, m), 3.80 (2H, td, J = 13.8, 6.1 Hz), 4.32 (2H, t, J = 13.5 Hz), 5.68 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.08 (1H, s).
（実施例１５９）
6-[3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)-2-フルオロ-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.8 Hz), 2.29 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.81 (2H, td, J = 13.9, 6.1 Hz), 4.32 (2H, t, J = 13.4 Hz), 5.67 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.09 (1H, s).
（実施例１６０）
6-[4-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.18 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.237 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.238 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 3.80 (2H, td, J = 13.8, 6.1 Hz), 4.14 (2H, t, J = 13.3 Hz), 5.68 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.00 (1H, s).
（実施例１６１）
6-[3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)-2,5-ジフルオロフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.27 (1H, dd, J = 16.9, 3.6 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.12-3.23 (1H, m), 3.79 (2H, td, J = 13.8, 6.2 Hz), 4.55 (2H, t, J = 13.1 Hz), 5.68 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 12.2, 7.1 Hz), 11.16 (1H, s).
（実施例１６２）
6-[3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)-2-ヒドロキシフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.29 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.50-3.62 (1H, m), 3.80 (2H, td, J = 13.9, 6.4 Hz), 4.46 (2H, t, J = 12.5 Hz), 5.68 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.16 (1H, s), 13.08 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例７４と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例１６３）
6-[3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.37-1.51 (1H, m), 1.56-1.70 (1H, m), 2.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.49-3.60 (1H, m), 3.68-3.79 (1H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.85-4.90 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.13 (1H, s), 13.00-13.03 (1H, m).
（実施例１６４）
6-[3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.25 (3H, s), 2.30 (1H, dd, J = 16.8, 1.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.51-3.61 (1H, m), 3.68-3.81 (2H, m), 3.93-4.03 (1H, m), 4.84-4.90 (1H, m), 7.46 (1H, s), 11.17 (1H, s), 12.78 (1H, s).
（実施例１６５）
6-{3-ブロモ-5-クロロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例８７、318 mg)および[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)シクロプロピル]メタノール(207 mg)のＴＨＦ(5.0 mL)溶液に、0℃でトリフェニルホスフィン(315 mg)およびアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(281 mg)を加えた。室温にて1時間撹拌した後、溶媒留去した。酢酸エチルにて希釈後、1M水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝71：29→50：50→32：68)にて精製して、無色非晶質を得た。これをエタノール(5.0 mL)に溶解させた後、ピリジニウム p-トルエンスルホナート(23 mg)を加えた後、60℃にて30分間撹拌した。放冷後、反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて分散洗浄することで白色固体の表題化合物(282 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.67-0.78 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.36-3.46 (1H, m), 3.97-4.03 (2H, m), 5.63 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.08 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例１６５と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例１６６）
6-{2-ヒドロキシ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-3-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.73 (4H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.05 (3H, s), 2.26 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.47-3.58 (1H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 5.55 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.02 (1H, s), 12.45 (1H, s).
（実施例１６７）
6-{3-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-5-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.74 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.32 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.95 (2H, s), 5.63 (1H, s), 7.39-7.45 (1H, m), 11.06 (1H, s).
（実施例１６８）
6-{3-ブロモ-2-フルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.76 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.08-3.19 (1H, m), 4.15 (2H, s), 5.59 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J = 9.0, 1.0 Hz), 7.56 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.01 (1H, s).
（実施例１６９）
6-{3-ブロモ-5-フルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.72 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 4.09 (2H, s), 5.55 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 12.5, 2.1 Hz), 7.81 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.06 (1H, s).
（実施例１７０）
6-{3,5-ジクロロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.66-0.75 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 7.0 Hz), 3.36-3.47 (1H, m), 4.01 (2H, s), 5.61 (1H, s), 7.81 (2H, s), 11.08 (1H, s).
（実施例１７１）
6-{2-フルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-3,5-ジメチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.59-0.71 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 3.8 Hz), 2.24 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 3.77 (2H, s), 5.65 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.96 (1H, s).
（実施例１７２）
6-{3-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.72 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.12-3.21 (1H, m), 4.17 (2H, s), 5.54 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J = 12.1, 7.1 Hz), 11.13 (1H, s).
（実施例１７３）
6-[3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-[3-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(メトキシメチルオキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例２０３、313 mg)および3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロパン-1-オール(208 mg)のＴＨＦ(5.0 mL)溶液に、0℃でトリフェニルホスフィン(341 mg)およびアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル) (304 mg)を加えた後、室温にて1時間撹拌した。溶媒留去後、酢酸エチルにて希釈した。1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝61：39→40：60→33：67) にて精製して、無色非晶質の化合物を得た。これをエタノール(5.0 mL)に溶解させた後、塩化水素(2Mエタノール溶液、1.0 mL)を加えた。室温にて1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、生じた沈殿物をろ取、乾燥して、白色固体の表題化合物(256 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.85-1.96 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.30 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.50-3.67 (3H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.46 (1H, s), 11.17 (1H, s), 12.77 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例１７３と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例１７４）
6-{3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.74 (4H, m), 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.29 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 4.07-4.15 (2H, m), 5.57 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.12 (1H, s), 13.01 (1H, s).
（実施例１７５）
6-{3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-5-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.74 (4H, m), 1.12 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.29 (3H, s), 2.30 (1H, dd, J = 16.9, 1.3 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.51-3.62 (1H, m), 3.87-3.94 (2H, m), 5.61 (1H, s), 7.46 (1H, s), 11.16 (1H, s), 12.76 (1H, s).
（実施例１７６）
6-{5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-3-メチルフェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.73 (4H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.19 (3H, s), 2.27 (1H, dd, J = 16.9, 1.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 3.88 (2H, s), 5.64 (1H, s), 7.53 (1H, s), 11.17 (1H, s), 12.58 (1H, s).
（実施例１７７）
6-[4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエトキシ)-2-フルオロ-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例２０５、472 mg)およびブロモジフルオロ酢酸エチル(0.385 mL)のＤＭＦ(10 mL)溶液に、0℃で炭酸カリウム(415 mg)を加えた。徐々に室温とし、終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝68：32→47：53→40：60)にて精製することで無色非晶質の化合物を得た。これをＴＨＦ(6.0 mL)に溶解させた後、0℃で水素化ほう素リチウム(44 mg)を加えた。室温にて1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝53：47→32：68→29：71) にて精製後、ジイソプロピルエーテルにて分散洗浄することで白色固体の表題化合物(44 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21-2.29 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.11-3.21 (1H, m), 3.85-3.96 (2H, m), 5.94 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.54 (1H, d, J= 8.5 Hz), 11.06 (1H, s).
以下の実施例１７８〜１８３の絶対配置については、実施例１１６との比較により推定した。
（実施例１７８）
(5R)-(-)-6-[2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例２２８、695 mg)を用いて以下の分取条件に従ったキラルカラムクロマトグラフィにより光学分取を行い、、無色非晶質の光学活性6-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(322 mｇ, 99% ee)を得た。
<分取条件>
カラム：Daicel CHIRALFLASH IA（3.0 cmφｘ10 cm）
溶離液：ヘキサン/エタノール＝80/20
流速：15 ml/min
検出：UV (254 nm).
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmφｘ25 cm)
溶離液：ヘキサン/エタノール＝40/60
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：4.7 min
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.77-1.85 (1H, m), 2.09 (2H, quintet, J = 6.0 Hz), 2.19 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 4.6 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 17.1, 7.0 Hz), 3.28-3.37 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.87-3.91 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.88 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.98 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.56 (1H, brs).
上記で得られた光学活性6-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(291 mg)のエタノール(1.5 mL)溶液に塩化水素(2Mエタノール溶液、0.865 mL)を加えた後、室温にて１時間撹拌した。析出した固体を濾取した後、2-プロパノールから再結晶して白色固体の表題化合物(182 mg, >99% ee)を得た。
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 cmφｘ15 cm)
溶離液：アセトニトリル/水＝40/60
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：5.2 min
旋光度：[α]D 31 -332.1° (c=0.26, MeOH)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.84-1.92 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.27 (1H, dd, J = 16.9, 1.3 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.48-3.61 (3H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.55 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s), 12.46 (1H, s).
適当な出発原料を用い、実施例１７８と同様にして以下の化合物を製造した。
（実施例１７９）
(5R)-(-)-6-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
光学活性6-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
光学純度: 98% ee
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmφｘ25 cm)
溶離液：ヘキサン/エタノール＝50/50
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：5.6 min
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (6H, s), 2.16 (1H, s), 2.24 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 4.6 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.28-3.38 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.46 (1H, brs).
(5R)-(-)-6-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
光学純度: 98% ee
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 cmφｘ15 cm)
溶離液：アセトニトリル/水＝35/75
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：7.5 min
旋光度：[α]D 31 -312.2° (c=0.24, MeOH)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.23 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.23-2.31 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.47-3.57 (1H, m), 3.74 (2H, s), 4.65 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s), 12.46 (1H, s).
（実施例１８０）
(5R)-(-)-6-[3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
光学活性6-[3-クロロ-4-(4-ヒドロキシブトキシ)-2-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
光学純度: >99% ee
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmφｘ25 cm)
溶離液：ヘキサン/エタノール＝15/85
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：4.6 min
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.50-1.54 (1H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.32-3.40 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.74-3.79 (2H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.01 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (1H, brs).
(5R)-(-)-6-[3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシブトキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
光学純度: >99% ee
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 cmφｘ15 cm)
溶離液：アセトニトリル/水＝40/60
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：4.7 min
旋光度：[α]D 31 -305.4° (c=0.24, MeOH)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.53-1.64 (2H, m), 1.73-1.84 (2H, m), 2.25-2.34 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.42-3.50 (2H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.46 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.13 (1H, brs), 13.01 (1H, brs).
（実施例１８１）
(5R)-(-)-6-[3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
光学活性6-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(メトキシメチルオキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
光学純度: >99% ee
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmφｘ25 cm)
溶離液：ヘキサン/エタノール＝25/75
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：3.9 min
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.90 (1H, t, J = 5.5 Hz), 2.07-2.13 (2H, m), 2.30 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.30-3.39 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.97 (2H, td, J = 5.9, 5.5 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.98 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.12 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.49 (1H, s).
(5R)-(-)-6-[3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-5-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
光学純度: 96% ee
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 cmφｘ15 cm)
溶離液：アセトニトリル/水＝40/60
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：4.7 min
旋光度：[α]D 31 -286.0° (c=0.23, MeOH)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.85-1.96 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.30 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.50-3.67 (3H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.46 (1H, s), 11.17 (1H, s), 12.77 (1H, s).
（実施例１８２）
(5R)-(-)-6-[3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例２１２、525 mg)を用いて以下の分取条件に従ったキラルカラムクロマトグラフィにより光学分取を行い、、無色非晶質の光学活性6-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(220 mｇ, 99% ee)を得た。
<分取条件>
カラム：Daicel CHIRALFLASH IA (3.0 cmφｘ10 cm)
溶離液：ヘキサン/エタノール＝75/25
流速：15 ml/min
検出：UV (254 nm).
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmφｘ25 cm)
溶離液：ヘキサン/エタノール＝40/60
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：5.2 min
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, s), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.30-3.41 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.87 (2H, s), 5.01-5.06 (1H, m), 5.14-5.20 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.44 (1H, brs).
上記で得られた光学活性6-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(メトキシメチルオキシ)-3-メチルフェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(164 mg)のエタノール(1.0 mL)溶液に塩化水素(2Mエタノール溶液、0.442 mL)を加えた後、室温にて１時間撹拌した。析出した沈殿物を濾取した後、2-プロパノールから再結晶して白色固体の表題化合物(57 mg, 99% ee)を得た。
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 cmφｘ15 cm)
溶離液：アセトニトリル/水＝35/65
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：6.5 min
旋光度：[α]D 30 -291.0°(c=0.26, MeOH)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24 (6H, s), 2.25-2.34 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.48-3.60 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.67 (1H, brs), 6.73 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.13 (1H, s), 13.01 (1H, s).
（実施例１８３）
(5R)-(-)-6-{3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-[(Z)-4-ヒドロキシ-2-ブテニルオキシ]フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-[3-クロロ-4-[(Z)-4-ヒドロキシ-2-ブテニルオキシ]-2-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例２２９、497 mg)を用いて以下の分取条件に従ったキラルカラムクロマトグラフィにより光学分取を行い、無色非晶質の光学活性6-[3-クロロ-4-[(Z)-4-ヒドロキシ-2-ブテニルオキシ]-2-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(232 mｇ, >99% ee)を得た。
<分取条件>
カラム：Daicel CHIRALFLASH IA (3.0 cmφｘ10 cm)
溶離液：ヘキサン/エタノール＝70/30
流速：15 ml/min
検出：UV (254 nm).
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmφｘ25 cm)
溶離液：ヘキサン/エタノール＝20/80
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：4.6 min
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.63-1.68 (1H, m), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.31-3.40 (1H, m), 3.53 (3H, s), 4.29-4.35 (2H, m), 4.72-4.77 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.83-5.96 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.52 (1H, s).
上記で得られた光学活性6-[3-クロロ-4-[(Z)-4-ヒドロキシ-2-ブテニルオキシ]-2-(メトキシメチルオキシ)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(204 mg)のエタノール(1.0 mL)溶液に塩化水素(2Mエタノール溶液、0.442 mL)を加えた後、室温にて１時間撹拌した。析出した沈殿物を濾取した後、ヘキサン/2-プロパノールから再結晶して白色固体の表題化合物(54 mg, 93% ee)を得た。
<光学純度分析ＨＰＬＣ条件>
カラム：Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 cmφｘ15 cm)
溶離液：アセトニトリル/水＝35/65
流速：1.0 ml/min
検出：UV (254 nm).
保持時間：6.5 min
旋光度：[α]D 31 -274.0° (c=0.23, MeOH)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.26-2.32 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.49-3.61 (1H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 4.75-4.86 (3H, m), 5.59-5.69 (1H, m), 5.70-5.80 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.13 (1H, s), 13.02 (1H, s).
（実施例１８４）
6-[2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンの製造
6-[2-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(参考例２４２、290 mg)のＤＭＦ(5.0 mL)溶液に炭酸カリウム(207 mg)および3-クロロ-2-メチル-1-プロペン(0.117 mL)を加えた後、80℃にて1時間撹拌した。3-クロロ-2-メチル-1-プロペン(0.029 mL)を追加した後、80℃にてさらに30分撹拌した。放冷後、反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過、濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて分散洗浄して、白色固体(276 mg)を得た。この白色固体(242 mg)を塩化メチレン(3.5 mL)に溶解させた後、0℃でメタクロロ過安息香酸(280 mg)を加えた。室温にて3時間撹拌した。0℃で、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝47：53→26：74→12：88)にて精製後、得られた固体をジイソプロピルエーテルにて分散洗浄して、白色固体(163 mg)を得た。この白色固体(140 mg)、ぎ酸アンモニウム(74 mg)およびパラジウム−炭素(10重量%, 14 mg)のエタノール(7.0 mL)溶液を水素置換した後、室温にて3時間撹拌した。セライトのパッドを通して濾過後、ろ液を濃縮した。残渣の固体をジイソプロピルエーテルで分散洗浄後、濾取しての白色固体の表題化合物(108 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.21 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 4.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.72 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.76-7.83 (1H, m), 11.05 (1H, s).
（試験例）
ヒト小児脳腫瘍細胞株（PFSK-1）に対する増殖抑制作用を、Tominaga, H.らの方法（Anal. Commun., 1999, 36, 47-50.）に準じてWST-8試薬［2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2,4-disulfophenyl)-2H-tetrazolium, monosodium salt, Cell Counting Kit-8（登録商標）］を用いて測定した。即ち、PFSK-1を10％の牛胎児血清（FBS）を含むロズウェルパーク記念研究所（RPMI） 1640培地で96ウェルマイクロプレートに１ウェルあたり100μLで播種し、細胞を5％炭酸ガス（CO2）存在下、37℃にて24時間培養した後、培地で希釈した供試化合物を各ウェルに50μLずつ添加し更に3日間培養した。培養後15μLのCell Counting Kit-8（登録商標）を添加し、細胞を1時間30分培養した。次に測定波長450 nm、対照波長630 nmとしてOD値を測定しその差をとり、更に細胞を含まない対照ウェルの光学密度（OD）値（測定波長450 nm、対照波長630 nmの差）を差し引いて各ウェルの細胞増殖活性とした。
供試化合物を添加時の細胞増殖活性を、供試化合物を含まない細胞増殖活性（コントロール）と比較して、供試化合物の細胞増殖抑制活性を算出した。結果を以下の表に示す。

Claims (9)

  1. 式（１）：
    ［式中、
    Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基であり（ただし、Ｒ１〜Ｒ４のうち、１つまたは２つは水素原子であるが、３つまたは４つが同時に水素原子ではない）、
    Ｙは、Ｃ１−６アルキレン基もしくはＣ２−６アルケニレン基であり、
    Ｙにおけるアルキレン基もしくはアルケニレン基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン、およびハロゲン化Ｃ１−６アルキル基からなる群から独立して選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよく、また該置換基上の置換可能な炭素原子と前記アルキレン基もしくはアルケニレン基上の置換可能な炭素原子が結合し、または該置換基上の置換可能な炭素原子同士が結合し、３〜６員の炭素環を形成してもよい］
    で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. Ｒ１〜Ｒ４のうちのいずれか２つが水素原子である、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ１〜Ｒ４がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ１−４アルコキシ基、またはハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基である、請求項１または請求項２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ１〜Ｒ４がそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル基、ビニル基、またはＣ１−４アルコキシ基である、請求項１または請求項２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  5. Ｙにおけるアルキレン基もしくはアルケニレン基が、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン、およびハロゲン化Ｃ１−４アルキル基からなる群から独立して選択される１または２以上の置換基で置換され、また該置換基上の置換可能な炭素原子と前記アルキレン基もしくはアルケニレン基上の置換可能な炭素原子が結合し、または該置換基上の置換可能な炭素原子同士が結合し、３〜６員の炭素環を形成してもよい、請求項１〜４のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  6. Ｙにおけるアルキレン基もしくはアルケニレン基の１つの炭素原子上に、Ｃ１−４アルキル基およびハロゲン化Ｃ１−４アルキル基から独立して選択される１または２の置換基を有し、２つの置換基を有する場合は、該２つの置換基上の置換可能な炭素原子同士が結合し、３〜６員の炭素環を形成してもよい、請求項１〜４のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  7. Ｙにおけるアルキレン基もしくはアルケニレン基が無置換である、請求項１〜４のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  8. 式（１）の化合物が下式：
    で表される化合物である請求項１〜７のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  9. 下記の化合物から選択される請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩：
    実施例１：６−［３−ブロモ−５−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例２：６−［３，５−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例７：６−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１２：６−［３−ブロモ−２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１９：６−［３−クロロ−２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例２２：６−［３−クロロ−２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例２４：６−［３−ブロモ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例２６：６−［３−ブロモ−５−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例３１：６−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例３６：６−［３−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例４０：６−{３−クロロ−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−５−メチルフェニル}−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例４４：６−{３−クロロ−４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−５−メチルフェニル}−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例４７：６−{３−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］フェニル}−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例４８：６−［３−ブロモ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例５３：６−［３，５−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例５４：６−［３−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例５５：６−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例５７：６−［３−ブロモ−５−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例５９： ６−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−ビニルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例６４：６−［３−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシブトキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例６９：６−［３−ブロモ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例７２：６−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例９９：６−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブトキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１００：６−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブトキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１０９：６−［３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１１２：６−［３−ブロモ−４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）−２−フルオロフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１１３：６−［３−クロロ−４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１１８：（５Ｒ）−（−）−６−［３−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１２０：（５Ｒ）−（−）−６−［４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）−２−フルオロ−３−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１２４：（５Ｒ）−（−）−６−［２，３−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１２５：（５Ｒ）−（−）−６−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１２７：（５Ｒ）−（−）−６−［３−ブロモ−５−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１３１：６−［３−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１３７：６−［３−クロロ−２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１４０：６−［３−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１４２：６−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１４８：６−［３−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１５１：６−{３−クロロ−２−フルオロ−４−［（Z）−４−ヒドロキシ−２−ブテニルオキシ］−５−メチルフェニル}−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１５５：６−（３−クロロ−４−{［（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ}−５−メチルフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１５９：６−［３−クロロ−４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）−２−フルオロ−５−メチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１６０：６−［４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）−２−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１６７：６−{３−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−５−メチルフェニル}−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１６８：６−{３−ブロモ−２−フルオロ−４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］フェニル}−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    実施例１７０：６−{３，５−ジクロロ−４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］フェニル}−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、および
    実施例１８４：６−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2020215088A1 (en) * 2019-02-01 2021-07-22 Bayer Aktiengesellschaft 1,2,4-triazin-3(2H)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63145272A (ja) * 1986-12-09 1988-06-17 Morishita Seiyaku Kk ４，５−ジヒドロ−６−（４−置換フエニル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体
US5100892A (en) * 1990-11-13 1992-03-31 Glaxo Inc. Dihydropyridine vasodilator agents
US5563143A (en) * 1994-09-21 1996-10-08 Pfizer Inc. Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
CN1136197C (zh) * 1996-05-30 2004-01-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的哒嗪酮衍生物
CA2588949A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds with mixed pde-inhibitory and .beta.-adrenergic antagonist or partial agonist activity for treatment of heart failure
EP2168959A1 (en) 2007-06-19 2010-03-31 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone derivative and pde inhibitor containing the same as active ingredient
CN101538245B (zh) * 2008-03-18 2011-02-16 中国科学院上海药物研究所 一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和制备药物的用途
JP6511430B2 (ja) * 2013-03-11 2019-05-15 ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド がんの治療のための化合物および組成物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019043948A (ja) * 2017-09-01 2019-03-22 大塚製薬株式会社 ５−メチル−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−２ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体を含有する悪性腫瘍治療剤
JP7104588B2 (ja) 2017-09-01 2022-07-21 大塚製薬株式会社 ５－メチル－６－フェニル－４，５－ジヒドロ－２ｈ－ピリダジン－３－オン誘導体を含有する悪性腫瘍治療剤

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