KR20180118717A

KR20180118717A - 5-메틸-6-페닐-4,5-디하이드로-2h-피리다진-3-온 유도체

Info

Publication number: KR20180118717A
Application number: KR1020187028010A
Authority: KR
Inventors: 다카히로 가토; 마사토시 이이다; 유키 데라우치; 가즈야 야마구치; 도시유키 히로세; 후미하루 요코야마; 히카루 니시모리; 유타카 오부치; 히로시 나베시마; 에미리 다카키
Original assignee: 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2016-03-04
Filing date: 2017-03-02
Publication date: 2018-10-31
Also published as: ES2862177T3; PH12018501873B1; TW201736350A; TWI731041B; EP3423440B1; WO2017150654A1; AU2021201135B2; NZ745688A; JP2019506432A; ZA201805791B; EP3423440A1; HUE053358T2; US20190023662A1; US10611731B2; CA3015331A1; AU2021201135A1; EA201891987A1; RS61593B1; SI3423440T1; AU2017226674A1

Abstract

본 발명은 악성 종양을 치료하기 위한, 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 작용제를 제공한다:
[화학식 1]

(식 중, R¹ 내지 R⁴는 수소 원자, 할로겐 등이고, Y는 선택적으로 치환된 알킬렌 기 등임).

Description

5-메틸-6-페닐-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온 유도체

본 발명은 항종양 활성, 특히 뇌에서의 항종양 활성을 갖는 5-메틸-6-페닐-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온 유도체에 관한 것일 수 있다.

질소 머스타드가 1940년대에 세계에서 처음으로 항종양성 약물로서 임상적으로 사용된 이후로, 많은 항종양 약물이 현재까지 개발되고 있다. 그러나, 많은 이들 항종양 약물은 정상 세포에 세포독성 작용을 또한 나타낼 수 있고, 이로써 심각한 부작용, 예컨대 위장 기능이상, 골수억제 및 탈모를 나타낼 수 있다. 따라서, 이들 항종양 약물의 대부분은 용법에 제한되고, 대개 부분 및 단기간 효과를 나타낸다. 분자 생물학에서의 최근의 개발에 따라, 효과 및 부작용을 개선하기 위해 더 고도로 종양 선택적인 분자 표적을 확인하도록 시도되었고, 이러한 실험은 약간의 진행을 획득하였다. 그러나, 긍정적인 효과는 분자 표적의 낮은 발현/기여를 갖는 종양에서 그렇게 예상되지 않고, 부작용은 원하는 대로 낮지 않다. 따라서, 신규한 약물을 개발하는 것이 원해진다.

본 발명이 포함하는 페닐디하이드로피리다지논 모이어티를 갖는 몇몇 항종양 약물은 공지되어 있지만, 모든 이들 구조는 본 발명의 것과 다르다(특허 문헌 1 및 특허 문헌 2).

[특허 문헌 1] WO 2009/114993 [특허 문헌 2] WO 2014/164704

본 발명의 주요 목적은 양호한 수용해도를 갖는 것으로 예상되는 강력한 항암 효과, 낮은 부작용을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 광범위하게 연구하였고, 이후 하기 화학식 (1)로 표시된 신규한 화합물이 강력한 항종양 활성, 특히 뇌에서의 항종양 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 새로운 발견에 기초하여, 본 발명이 완성되었다. 본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시된 5-메틸-6-페닐-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(이하, 때때로 "본 화합물"이라 칭함)을 제공한다. 본 발명은 주로 하기 언급되어 있다.

(조항 1) 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

[화학식 1]

(식 중,

R¹ 내지 R⁴는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH, CN, C_1-6 알킬 기, 할로겐화 C_1-6 알킬 기, C_2-6 알케닐 기, C_1-6 알콕시 기 또는 할로겐화 C_1-6 알콕시 기이고(단, R¹ 내지 R⁴ 중 1개 또는 2개는 수소 원자이나 이들 중 3개 또는 4개 모두가 수소 원자인 것은 아니다),

Y는 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 기이고, 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 C_1-6 알킬 기, 할로겐 및 할로겐화 C_1-6 알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 추가로 알킬렌 또는 알케닐렌 기에 결합하는 치환기 내의 치환 가능한 탄소 원자 및 알킬렌 또는 알케닐렌 기 내의 또 다른 치환 가능한 탄소 원자, 또는 알킬렌 또는 알케닐렌 기에 결합하는 치환기 내의 2개의 치환 가능한 탄소 원자는 함께 조합되어 3원 내지 6원 탄소 고리를 형성할 수 있음).

(조항 2) 조항 1에 있어서, R¹ 내지 R⁴ 중 임의의 2개는 수소 원자인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.

(조항 3) 조항 1 또는 2에 있어서, R¹ 내지 R⁴는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH, CN, C_1-4 알킬 기, 할로겐화 C_1-4 알킬 기, C_2-4 알케닐 기, C_1-4 알콕시 기 또는 할로겐화 C_1-4 알콕시 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.

(조항 4) 조항 1 또는 2에 있어서, R¹ 내지 R⁴는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, OH, CN, C_1-4 알킬 기, 비닐 기 또는 C_1-4 알콕시 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.

(조항 5) 조항 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, Y 내의 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 C_1-4 알킬 기, 할로겐 및 할로겐화 C_1-4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되고, 추가로 알킬렌 또는 알케닐렌 기에 결합하는 치환기 내의 치환 가능한 탄소 원자 및 알킬렌 또는 알케닐렌 기 내의 또 다른 치환 가능한 탄소 원자, 또는 알킬렌 또는 알케닐렌 기에 결합하는 치환기 내의 2개의 치환 가능한 탄소 원자는 함께 조합되어 3원 내지 6원 탄소 고리를 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.

(조항 6) 조항 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, Y 내의 알킬렌 또는 알케닐렌 기의 탄소 원자는 C_1-4 알킬 기 및 할로겐화 C_1-4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고, 추가로 탄소 원자가 2개의 치환기에 의해 치환될 때, 2개의 치환기 내의 각각의 치환 가능한 탄소 원자는 함께 조합되어 3원 내지 6원 탄소 고리를 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.

(조항 7) 조항 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, Y 내의 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 치환기를 갖지 않는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.

(조항 8) 조항 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식에서 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

[화학식 2]

.

(조항 9) 조항 1에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

실시예 1: 6-[3-브로모-5-클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 2: 6-[3,5-디클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 7: 6-[3-클로로-5-플루오로-4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 12: 6-[3-브로모-2-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 19: 6-[3-클로로-2-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 22: 6-[3-클로로-2-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 24: 6-[3-브로모-2-플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 26: 6-[3-브로모-5-플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 31: 6-[3-클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 36: 6-[3-클로로-2-플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 40:6-{3-클로로-4-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]-5-메틸페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 44: 6-{3-클로로-4-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]-5-메틸페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 47: 6-{3-클로로-2-플루오로-4-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 48: 6-[3-브로모-2-플루오로-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 53: 6-[3,5-디클로로-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 54: 6-[3-클로로-2-플루오로-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 55: 6-[3-클로로-4-(2-하이드록시프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 57: 6-[3-브로모-5-클로로-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 59: 6-[2-플루오로-4-(2-하이드록시프로폭시)-3-비닐페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 64: 6-[3-클로로-2-플루오로-4-(2-하이드록시부톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 69: 6-[3-브로모-5-플루오로-4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 72: 6-[3-클로로-4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 99: 6-[3-클로로-5-플루오로-4-(4-하이드록시-2,2-디메틸부톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 100: 6-[3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-2,2-디메틸부톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 109: 6-[3,5-디클로로-4-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 112: 6-[3-브로모-4-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로폭시)-2-플루오로페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 113: 6-[3-클로로-4-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 118: (5R)-(-)-6-[3-클로로-2-플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 120: (5R)-(-)-6-[4-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로폭시)-2-플루오로-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 124: (5R)-(-)-6-[2,3-디플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 125: (5R)-(-)-6-[3-플루오로-4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 127: (5R)-(-)-6-[3-브로모-5-클로로-4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 131: 6-[3-클로로-2,5-디플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 137: 6-[3-클로로-2-플루오로-4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 140:6-[3-클로로-2,5-디플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 142: 6-[3-클로로-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 148: 6-[3-클로로-2-플루오로-4-(2-하이드록시프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 151: 6-{3-클로로-2-플루오로-4-[(Z)-4-하이드록시-2-부텐일옥시]-5-메틸페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 155: 6-(3-클로로-4-{[(1S*,2R*)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-5-메틸페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 159: 6-[3-클로로-4-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로폭시)-2-플루오로-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 160: 6-[4-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로폭시)-2-플루오로-3,5-디메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 167: 6-{3-클로로-2-플루오로-4-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]-5-메틸페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 168: 6-{3-브로모-2-플루오로-4-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,

실시예 170: 6-{3,5-디클로로-4-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온, 및

실시예 184: 6-[2-플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온.

(조항 10) 조항 1 내지 9 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.

(조항 11) 조항 1 내지 9 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 악성 종양을 치료하기 위한 작용제.

(조항 12) 악성 종양을 예방하거나 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 조항 1 내지 9 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

(조항 13) 악성 종양을 예방하거나 치료하는 데 사용하기 위한, 조항 10의 약제학적 조성물.

(조항 14) 악성 종양을 치료하기 위한 작용제의 제조에서의, 조항 1 내지 9 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.

바람직하게는, 상기 조항 11 내지 14에 정의된 악성 종양은 특히 뇌 종양이다.

본 발명의 화합물은 종양, 특히 악성 종양을 치료하는 데 유용한 작용제일 수 있고, 더 자세히, 상기 화합물은 성상세포종, 악성 수모세포종, 배세포 종양, 두개인두종 및 상의세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된 어린이 뇌종양; 신경교종, 수막종, 뇌하수체 선종 및 신경초 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 성인 뇌종양; 상악동암, 인두암(예를 들어, 비인두암, 구인두암, 하인두암), 후두암, 구강암(예를 들어, 구순암, 혀암) 및 침샘암(예를 들어, 이하선암)으로 이루어진 군으로부터 선택된 두경부암; 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흉선종 및 중피종으로 이루어진 군으로부터 선택된 흉부암 및 종양; 식도암, 간암, 원발성 간암, 담낭암, 담도암, 위암, 대장직장암(예를 들어, 직장암, 항문암), 췌장암 및 췌장 내분비 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 위장암 및 종양; 음경암, 신우암/요관암, 신세포암, 고환 종양(고환 신생물이라고도 함), 전립선암, 방광암, 윌름스 종양 및 요로상피세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 비뇨기 암 및 종양; 외음부암, 자궁경부암, 자궁체암, 자궁내막암, 자궁 육종, 융모암종, 질암, 유방암, 난소암 및 난소배 세포 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 부인과 암 및 종양; 성인 및 어린이 연조직 육종; 골육종 및 유잉 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 골 종양; 부신피질 암종 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 내분비 조직 암 및 종양; 악성 림프종, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종, 혈장 세포 신생물, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병-림프종, 만성 골수성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 악성 림프종 및 백혈병; 또는 만성 골수증식성 장애, 악성 흑색종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종 및 균상식육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 피부암 및 종양을 치료하기 위한 신규한 작용제로서 유용하다. 특히, 예를 들어 본 발명의 화합물이 종래의 악성 종양방지 작용제를 사용하여 흔히 생기는 부작용인 골수억제 작용 등을 갖지 않으므로, 상기 화합물은 높은 안전성을 가질 것으로 예상된다. 또한, 화합물은 양호한 수용해도를 갖고, 이에 따라 다양한 투여 방식을 통해 치료에서 사용될 것으로 예상된다.

본 발명의 화합물은 수화물 및/또는 용매화물의 형태일 수 있고, 그러므로 본 화합물은 또한 이의 수화물 및/또는 용매화물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 1개의 키랄 탄소 원자 또는 선택적으로 더 많은 키랄 탄소 원자를 가질 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 본 화합물은 또한 이의 모든 입체이성질체를 포함한다.

화학식 (1)의 화합물은 이의 4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온 모이어티의 5번째 위치에서 키랄 탄소를 가질 수 있다. 여기서 달리 표시되지 않는 한, 화학식 (1)의 화합물은 모든 입체이성질체, 바람직하게는 5번째 위치에서 R 구성을 갖는 입체이성질체를 포함할 수 있다.

또한, 임의의 하나 이상의 ¹H 원자가 ²H(D) 원자에 의해 대체된 화학식 (1)의 화합물(중수소 형태)은 본 발명의 범위 내에 있다.

화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 결정에서 다형성이 존재할 수 있고, 그러므로 이러한 결정 다형성은 본 발명의 범위 내에 또한 있다.

본 출원에 사용된 각각의 용어는 하기 설명되어 있다.

본 출원에서 용어 "할로겐"은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다. 바람직하게는, 이것은 불소 원자 또는 염소 원자이다.

본 출원에서 용어 "알킬 기"는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 예를 들어, "C_1-4 알킬" 또는 "C_1-6 알킬"은 각각 1개 내지 4개 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다. "C_1-4 알킬"은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. "C_1-6 알킬"은 상기 C_1-4 알킬 이외에 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함한다.

용어 "할로겐화 알킬 기"는 1개 이상의 대체 가능한 수소 원자가 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬 기를 의미한다. 예를 들어, 용어 "할로겐화 C_1-6 알킬 기"는 1개 이상의 대체 가능한 수소 원자가 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 대체된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하고, 이것은 예를 들어 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 헵타플루오로프로필, 3-브로모프로필, 노나플루오로부틸, 트리데카플루오로헥실, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,1-디플루오로프로필, 1,1,2,2-테트라플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필을 포함하고, 이것은 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.

용어 "C_2-6 알케닐 기"는 1개 내지 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 C_2-6 탄화수소 기를 의미한다. 바람직하게는, 이것은 "C_2-4 알케닐 기"이다. "C_2-6 알케닐 기"는 예를 들어 에텐일(즉, 비닐 기), 프로펜일, 부텐일, 펜텐일 및 헥센일을 포함한다.

용어 "알콕시 기"는 "알킬-O- 기"를 의미한다. 예를 들어, "C_1-6 알콕시 기"는 "C_1-6 알킬-O- 기"(여기서, "C_1-6 알킬" 부분은 상기 정의된 "C_1-6 알킬"에 정의된 바와 같음)를 의미한다. 바람직하게는, 이것은 "C_1-4 알콕시 기"이다. "C_1-6 알콕시 기"는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시를 포함한다.

용어 "알킬렌 기"는 포화 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 기를 의미한다. 예를 들어, "C_1-6 알킬렌 기"는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 의미한다. "C_1-6 알킬렌 기"는 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌, 1-메틸부틸렌, 2-메틸부틸렌, 헥실렌, 2-에틸부틸렌 및 1,3-디메틸부틸렌을 포함한다.

용어 "알케닐렌 기"는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 기를 의미한다. 예를 들어, "C_2-6 알케닐렌 기"는 1개 내지 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 C_2-6 알킬렌 기를 의미한다. "C_2-6 알케닐렌 기"는 예를 들어 에틴일렌 기, 프로핀일렌 기, 부틴일렌 기, 펜틴일렌 기 및 헥신일렌 기를 포함한다.

Y에서 "알킬렌 또는 알케닐렌 기에 결합하는 치환기 내의 치환 가능한 탄소 원자 및 알킬렌 또는 알케닐렌 기 내의 또 다른 치환 가능한 탄소 원자, 또는 알킬렌 또는 알케닐렌 기에 결합하는 치환기 내의 2개의 치환 가능한 탄소 원자가 함께 조합되어 3원 내지 6원 탄소 고리를 형성할 수 있다"는 구절에서, 용어 "알킬렌 또는 알케닐렌 기에 결합하는 치환기 내의 치환 가능한 탄소 원자"는 Y 내의 알킬렌 또는 알케닐렌 기의 치환기로서 선택된 C_1-6 알킬 기 또는 할로겐화 C_1-6 알킬 기 내의 치환 가능한 탄소 원자를 의미하고, 용어 "3원 내지 6원 탄소 고리"는 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 및 이의 할로겐화 생성물을 포함한다.

용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 산 부가염으로서, 무기산 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 퍼클로레이트 및 포스페이트, 유기산 염, 예컨대 옥살레이트, 말로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트, 말레에이트, 시트레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 트리플루오로메탄설포네이트, 및 아미노산 염, 예컨대 글루타메이트 및 아스파르테이트; 및 염기성 염으로서, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 및 칼륨염, 알칼리-토금속염, 예컨대 칼슘염 및 암모늄염을 포함한다.

본 화합물을 제조하기 위한 일반 공정

화학식 (1)의 상기 4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온 화합물 또는 이의 염은 유기 합성의 일반 방식으로, 예를 들어 하기 기재된 방식으로 제조될 수 있지만, 본 발명은 이에 제한되지 않아야 한다. 본 출원에 사용된 재료 화합물은 상업적으로 구입 가능한 제품으로부터 얻어지거나 적절한 바대로 종래의 방식으로 제조될 수 있다.

[화학식 3]

식 중, R^1a 내지 R^4a는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, CN, C_1-6 알킬 기, 할로겐화 C_1-6 알킬 기, C_2-6 알케닐 기, C_1-6 알콕시 기 또는 할로겐화 C_1-6 알콕시 기이다(단, R^1a 내지 R^4a 중 1개 또는 2개는 수소 원자이나 이들 중 3개 또는 4개 모두가 수소 원자인 것은 아니다). X¹은 이탈기를 나타낸다. Y¹은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 기이고, 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 C_1-6 알킬 기, 불소 기 및 불화된 C_1-6 알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 추가로 알킬렌 또는 알케닐렌 기에 결합하는 치환기 내의 치환 가능한 탄소 원자 및 알킬렌 또는 알케닐렌 기 내의 또 다른 치환 가능한 탄소 원자, 또는 알킬렌 또는 알케닐렌 기에 결합하는 치환기 내의 2개의 치환 가능한 탄소 원자는 함께 조합되어 3원 내지 6원 탄소 고리를 형성할 수 있다.

반응식 1에 도시된 방법에 따라, 화합물 (1a)는, 염기성 화합물의 존재 또는 부재 하에, 적절한 용매 중에 또는 용매 없이, 화합물 (2) 및 화합물 (3)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

본 출원에 사용된 이탈기 X¹은 할로겐 기, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드; 치환된 설포닐옥시 기, 예컨대 C_1-6 알킬설포닐옥시 기(예를 들어, 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시), C_6-14아릴설포닐옥시 기(예를 들어, 벤젠설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시) 및 C_7-16 아르알킬설포닐옥시 기(예를 들어, 벤질설포닐옥시); 아실옥시 기, 예컨대 아세톡시 및 벤조일옥시; 헤테로사이클릴 또는 아릴에 의해 치환된 옥시 기, 예컨대 숙신이미드, 벤조트리아졸, 퀴놀린 및 4-니트로페닐; 및 헤테로사이클릴, 예컨대 이미다졸을 포함한다.

본 출원에 사용된 용매는, 이것이 반응에 부정적으로 영향을 미치지 않는 한, 공지된 용매로부터 광범위하게 선택될 수 있다. 본 출원에 사용된 용매는 예를 들어 물; 에테르, 예컨대 디옥산, 테트라하이드로푸란(THF), 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글라임) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올; 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 헥사메틸포스페이트 트리아미드 및 아세토니트릴; 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 출원에 사용된 염기성 화합물은 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 및 수산화리튬; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨; 아세트산염, 예컨대 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨; 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 및 칼륨; 무기 염, 예컨대 나트륨 아미드, 수소화나트륨 및 수소화칼륨; 알칼리 금속 저급 알콕사이드, 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드; 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 및 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO)을 포함하는 공지된 염기성 화합물로부터 광범위하게 선택될 수 있다. 이 염기성 화합물은 단일 성분으로서 또는 2개 이상의 성분의 조합으로서 사용될 수 있다.

필요한 경우, 반응에서, 알칼리 금속 요오다이드, 예컨대 칼륨 요오다이드 및 나트륨 요오다이드는 반응 촉진제로서 사용될 수 있다.

본 출원에 사용된 화합물 (3)의 양은 일반적으로 화합물 (2)의 1 ㏖당 적어도 약 0.5 ㏖, 바람직하게는 약 0.5 내지 10 ㏖이다. 본 출원에 사용된 염기성 화합물의 양은 일반적으로 화합물 (2)의 1 ㏖당 약 0.5 내지 10 ㏖, 바람직하게는 약 0.5 내지 6 ㏖이다. 상기 반응은 일반적으로 상압 또는 증가한 압력 하에 0℃ 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 200℃에서 수행되고, 반응은 약 1 내지 80시간에 완료된다. 또한, 반응은 마이크로 조사 하에 수행될 수 있다.

[화학식 4]

식 중, R^1b 내지 R^4b는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C_1-6 알킬 기, 할로겐화 C_1-6 알킬 기, C_2-6 알케닐 기, C_1-6 알콕시 기 또는 할로겐화 C_1-6 알콕시 기이다(단, R^1b 내지 R^4b 중 1개 또는 2개는 수소 원자이나 이들 중 3개 또는 4개 모두가 수소 원자인 것은 아니다). Y²는 옥소 기를 가지는 C_l 알킬 또는 C_m 알케닐 기이고, 알킬 또는 알케닐 기는 C_1-6 알킬 기, 할로겐 및 할로겐화 C_1-6 알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 추가로 알킬 또는 알케닐 기에 결합하는 치환기 내의 치환 가능한 탄소 원자 및 알킬 또는 알케닐 기 내의 또 다른 치환 가능한 탄소 원자, 또는 알킬 또는 알케닐 기에 결합하는 치환기 내의 2개의 치환 가능한 탄소 원자는 함께 조합되어 3원 내지 6원 탄소 고리를 형성할 수 있고, 단 옥소 기가 결합하는 탄소 원자는 벤젠 고리와 Y² 사이의 할로겐 원자 또는 산소 원자의 옆에 있지 않고, 옥소 기는 올레핀 탄소에 결합하지 않는다. R⁵는 C_n 알킬 기이다. X²는 할로겐 원자이다. Y³은 하이드록시 기를 갖는 C_3-6 알킬 또는 C_4-6 알케닐 기이고, 알킬 또는 알케닐 기는 C_1-6 알킬 기, 할로겐 및 할로겐화 C_1-6 알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 추가로 알킬 또는 알케닐 기에 결합하는 치환기 내의 치환 가능한 탄소 원자 및 알킬 또는 알케닐 기 내의 또 다른 치환 가능한 탄소 원자, 또는 알킬 또는 알케닐 기에 결합하는 치환기 내의 2개의 치환 가능한 탄소 원자는 함께 조합되어 3원 내지 6원 탄소 고리를 형성할 수 있고, 단 하이드록시 기가 결합하는 탄소 원자는 벤젠 고리와 Y³ 사이의 할로겐 원자 또는 산소 원자의 옆에 있지 않고, 하이드록시 기는 올레핀 탄소에 결합하지 않고, 하이드록시 기는 1차 알콜이 아니다. l은 2 내지 5의 정수이고, m은 3 내지 5의 정수이고, n은 1 내지 4의 정수이고, 단 l + n ≤ 6이고, m + n ≤ 6이다.

반응식 2에 도시된 방법에 따라, 적절한 불활성 용매, 예컨대 디에틸 에테르 및 THF 중에 Y² 내의 옥소 기를 갖는 화합물 (4)를 그리나드(Grignard) 시약(R⁵MgX²) 또는 리튬 시약(R⁵Li)과 반응시킴으로써 Y³ 내의 하이드록시 기를 갖는 화합물 (1b)를 제조할 수 있다.

본 출원에 사용된 화학식 (5)의 그리나드 시약(R⁵MgX²) 또는 리튬 시약(R⁵Li)의 양은 일반적으로 화합물 (4)의 1 ㏖당 적어도 약 0.5 ㏖, 바람직하게는 약 3 내지 10 ㏖이다. 상기 반응은 일반적으로 -78℃ 내지 실온, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행되고, 반응은 약 1 내지 24시간에 완료된다.

[화학식 5]

식 중, R¹ 내지 R⁴는 상기 정의된 바와 같다. R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬 기 또는 할로겐화 C_1-6 알킬 기이다. R⁶ 및 R⁷은 R⁶ 및 R⁷ 내의 각각의 치환 가능한 탄소 원자에서 함께 조합되어 3원 내지 6원 탄소 고리를 형성할 수 있다.

반응식 3에 도시된 방법에 따라, 염기성 화합물의 존재 하에, 적절한 용매 중에, 화합물 (6) 및 화합물 (7)을 반응시킴으로써 화합물 (1c)를 제조할 수 있다.

본 출원에 사용된 용매는, 이것이 반응에 부정적으로 영향을 미치지 않는 한, 공지된 용매로부터 광범위하게 선택될 수 있다. 본 출원에 사용된 용매는 예를 들어 극성 용매, 예컨대 DMF, DMSO 및 아세토니트릴; 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 테트랄린 및 액체 파라핀; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, n-부탄올 및 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 THF, 디옥산, 디프로필 에테르, 디에틸 에테르 및 디글라임; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 tert-부틸 아세테이트; 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 출원에 사용된 염기성 화합물은 공지된 염기성 화합물로부터 광범위하게 선택될 수 있고, 이것은 예를 들어 반응식 1에 기재된 염기성 화합물을 포함한다.

본 출원에 사용된 화합물 (7)의 양은 일반적으로 화합물 (6)의 1 ㏖당 약 0.5 내지 5 ㏖, 바람직하게는 약 0.5 내지 3 ㏖이다. 본 출원에 사용된 염기성 화합물의 양은 일반적으로 화합물 (6)의 1 ㏖당 약 0.1 내지 5 ㏖, 바람직하게는 약 1 내지 2 ㏖이다.

상기 반응을 예를 들어 하기한 바대로 수행할 수 있다: 화합물 (6)을 반응 용매 중에 용해시키고, 염기성 화합물을 얼음 냉각 하에 또는 실온에서 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온 내지 80℃에서 30분 내지 1시간 동안 교반하고, 화합물 (7)을 여기에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 일반적으로 실온 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 80℃에서, 30분 내지 60시간, 바람직하게는 1 내지 50시간 동안 교반한다.

[화학식 6]

식 중, R^1c 내지 R^4c는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH, CN, C_1-6 알킬 기, 불화된 C_1-6 알킬 기, C_2-6 알케닐 기, C_1-6 알콕시 기 또는 불화된 C_1-6 알콕시 기이다(단, R^1c 내지 R^4c 중 1개 또는 2개는 수소 원자이나 이들 중 3개 또는 4개 모두가 수소 원자인 것은 아니다). R⁸은 C_1-6 알킬 기이다. Y¹은 상기 정의된 바와 같다.

반응식 4에 도시된 방법에 따라, 산성 화합물의 존재 또는 부재 하에, 적절한 용매 중에, 화합물 (8) 및 하이드라진을 반응시킴으로써 화합물 (1d)를 제조할 수 있다.

본 출원에 사용된 용매는 불활성 용매이고, 이것은 예를 들어 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올; 아세트산; 및 물; 바람직하게는 에탄올을 포함한다.

본 출원에 사용된 하이드라진은 일반적으로 이의 수화물 또는 이의 광산 염, 예컨대 하이드로클로라이드 및 설페이트이다. 본 출원에 사용된 하이드라진의 양은 일반적으로 화합물 (8)의 1 ㏖당 약 1 ㏖ 이상, 바람직하게는 약 1 내지 3 ㏖이다.

반응 온도는 특별히 제한되지 않고, 이는 실온으로부터 사용된 용매의 환류 온도로의 온도를 포함하고, 반응을 촉진하기 위해 반응 매질을 가열하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100시간이다.

[화학식 7]

식 중, R¹ 내지 R⁴는 상기 정의된 바와 같다. Y⁴는 옥소 기를 갖는 C_1-6 알킬 또는 C_2-6 알케닐 기이고, 알킬 또는 알케닐 기는 C_1-6 알킬 기, 할로겐 및 할로겐화 C_1-6 알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 추가로 알킬 또는 알케닐 기에 결합하는 치환기 내의 치환 가능한 탄소 원자 및 알킬 또는 알케닐 기 내의 또 다른 치환 가능한 탄소 원자, 또는 알킬 또는 알케닐 기에 결합하는 치환기 내의 2개의 치환 가능한 탄소 원자는 함께 조합되어 3원 내지 6원 탄소 고리를 형성할 수 있고, 단 옥소 기가 결합하는 탄소 원자는 벤젠 고리와 Y⁴ 사이의 할로겐 원자 또는 산소 원자의 옆에 있지 않고, 옥소 기는 올레핀 탄소에 결합하지 않는다. Y⁵는 Y⁴의 옥소 기 모이어티가 하이드록실 기로 환원된 치환기를 나타낸다.

반응식 5에 도시된 방법에 따라, 적절한 용매 중에 Y⁴ 내의 옥소 기를 갖는 화합물 (9)를 하이드라이드 환원제와 반응시킴으로써 Y⁵ 내의 하이드록시 기를 갖는 화합물 (1e)를 제조할 수 있다.

본 출원에 사용된 하이드라이드 환원제는 예를 들어 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연을 포함하고, 이 하이드라이드 환원제는 단일 성분으로서 또는 2개 이상의 성분의 조합으로 사용될 수 있다. 하이드라이드 환원제에 의한 환원은 일반적으로 용매 중에 수행될 수 있다. 본 출원에 사용된 용매는 예를 들어 물; 알콜, 예컨대 메탄올 및 2-프로판올; 및 에테르, 예컨대 THF, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 디글라임을 포함한다. 이 용매는 단일 용매로서 또는 2개 이상의 용매의 조합으로 사용될 수 있다.

반응 온도는 특별히 제한되지 않고, 이는 일반적으로 -60 내지 150℃, 바람직하게는 -30 내지 100℃이다. 반응 시간은 일반적으로 10분 내지 15시간이다.

[화학식 8]

식 중, R¹ 내지 R⁴는 상기 정의된 바와 같다. Y⁶은 C_1-5 알킬렌 또는 C_2-5 알케닐렌 기이고, 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 C_1-6 알킬 기, 할로겐 및 할로겐화 C_1-6 알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 추가로 알킬렌 또는 알케닐렌 기에 결합하는 치환기 내의 치환 가능한 탄소 원자 및 알킬렌 또는 알케닐렌 기 내의 또 다른 치환 가능한 탄소 원자, 또는 알킬렌 또는 알케닐렌 기에 결합하는 치환기 내의 2개의 치환 가능한 탄소 원자는 함께 조합되어 3원 내지 6원 탄소 고리를 형성할 수 있다. R⁹는 C_1-6 알킬 기이다.

반응식 6에 도시된 방법에 따라, 적절한 용매 중에 화합물 (10)을 하이드라이드 환원제와 반응시킴으로써 화합물 (1f)를 제조할 수 있다.

본 출원에 사용된 하이드라이드 환원제는 예를 들어 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 수소화붕소나트륨 및 수소화붕소리튬-트리메톡시보란을 포함한다. 이 환원제는 단일 성분으로서 또는 2개 이상의 성분의 조합으로 사용될 수 있다. 본 출원에 사용된 하이드라이드 환원제의 양은 일반적으로 화합물 (1f)에 적어도 등몰량, 바람직하게는 등몰량 내지 15배 몰의 범위이다.

환원 반응을 일반적으로 약 10분 내지 40시간 동안 약 -60℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -30℃ 내지 100℃에서 적합한 용매, 예를 들어 물; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올; 에테르, 예컨대 THF, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 디글라임; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소; 또는 이들의 혼합물 중에 수행할 수 있다.

[화학식 9]

식 중, R^1d 내지 R^4d는 독립적으로 이탈기, 수소 원자, 할로겐, OH, CN, C_1-6 알킬 기, 할로겐화 C_1-6 알킬 기, C_2-6 알케닐 기, C_1-6 알콕시 기 또는 할로겐화 C_1-6 알콕시 기이다(단, R^1d 내지 R^4d 중 적어도 1개는 이탈기이고, 이들 중 1개 또는 2개는 수소 원자이나 이들 중 3개 또는 4개 모두가 수소 원자인 것은 아니다). 이탈기는 염소, 브롬, 요오드 및 치환된 설포닐옥시 기를 포함한다. Y는 상기 정의된 바와 같다. R^1e 내지 R^4e는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH, CN, C_1-6 알킬 기, 할로겐화 C_1-6 알킬 기, C_2-6 알케닐 기, C_1-6 알콕시 기 또는 할로겐화 C_1-6 알콕시 기이다(단, R^1e 내지 R^4e 중 적어도 1개는 CN이고, 이들 중 1개 또는 2개는 수소 원자이나 이들 중 3개 또는 4개 모두가 수소 원자인 것은 아니다). 화합물 (11) 내의 이탈기는 화합물 (1g)에서 동일한 위치에서 CN에 의해 대체된다.

반응식 7에 도시된 방법에 따라, 팔라듐 화합물의 존재 하에, 적절한 용매 중에, 화합물 (11) 및 시안화제를 반응시킴으로써 화합물 (1g)를 제조할 수 있다.

본 출원에 사용된 용매는 예를 들어 에테르, 예컨대 THF, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 및 1,4-디옥산; 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄 및 옥탄; 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 및 자일렌; 알콜, 예컨대 메탄올 및 에탄올; 산 아미드, 예컨대 DMF 및 N-메틸-2-피롤리돈(NMP); 설폭사이드, 예컨대 DMSO; 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 DMF를 포함한다.

본 출원에 사용된 시안화제는 예를 들어 시안화아연을 포함하고, 본 출원에 사용된 팔라듐 화합물은 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 포함한다. 본 출원에 사용된 시안화제의 양은 일반적으로 화합물 (11)의 1 ㏖당 1 내지 5 ㏖이고, 본 출원에 사용된 팔라듐 화합물의 양은 일반적으로 화합물 (11)의 1 ㏖당 0.01 내지 0.5 ㏖이다.

반응 온도는 일반적으로 50 내지 200℃의 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 24시간의 범위이다. 또한, 반응을 마이크로 조사 하에 수행할 수 있다.

[화학식 10]

식 중, R^1f 내지 R^4f는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH, 하이드록시 기에 대해 보호기에 의해 보호된 하이드록시 기(이하, 이것은 "보호된 하이드록시 기"로 축약됨), CN, C_1-6 알킬 기, 할로겐화 C_1-6 알킬 기, C_2-6 알케닐 기, C_1-6 알콕시 기 또는 할로겐화 C_1-6 알콕시 기이다(단,R^1f 내지 R^4f 중 1개 또는 2개는 수소 원자이나 이들 중 3개 또는 4개 모두가 수소 원자인 것은 아니다). P¹은 하이드록시 기에 대한 보호기이다. R^1f 내지 R^4f 중 1개 이상이 보호된 하이드록시 기일 때, 보호기는 P¹의 탈보호의 동일한 시간에 제거될 수 있다. R¹ 내지 R⁴ 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.

본 출원에 사용된 하이드록시 기에 대한 보호기는, 이것이 반응에 부정적으로 영향을 미치지 않는 한, 제한되지 않는다. 보호기는 예를 들어 실릴 보호기(예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴), 아세탈 보호기(예를 들어, 테트라하이드로피라닐(THP), 메톡시메틸 (MOM), 메틸티오메틸, 에톡시에틸, 벤질옥시메틸) 및 아실 보호기(예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, tert-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일 또는 4-니트로벤조일)를 포함한다.

반응식 8에 도시된 방법에 따라, Mitsunobu 시약 및 포스핀의 존재 하에, 적절한 용매 중에, 화합물 (13) 및 화합물 (14)를 반응시킴으로써 화합물 (15)를 제조할 수 있다.

Mitsunobu 시약은 예를 들어 디에틸 아조디카복실레이트 및 비스(2-메톡시에틸) 아조디카복실레이트를 포함한다. 본 출원에 사용된 Mitsunobu 시약의 양은 반응식 8에 도시된 화합물 (13)의 1 ㏖당 1 내지 10 ㏖, 바람직하게는 1 내지 5 ㏖이다. 본 출원에 사용된 화합물 (14)의 양은 반응식 8에 도시된 화합물 (13)의 1 ㏖당 1 내지 10 ㏖, 바람직하게는 1 내지 5 ㏖이다. 본 출원에 사용된 포스핀 시약은 예를 들어 트리페닐포스핀 및 트리부틸포스핀을 포함한다. 본 출원에 사용된 포스핀 시약의 양은은 반응식 8에 도시된 화합물 (13)의 1 ㏖당 1 내지 10 ㏖, 바람직하게는 1 내지 5 ㏖이다.

본 출원에 사용된 용매는, 이것이 반응에 부정적으로 영향을 미치지 않는 한, 제한되지 않는다. 본 출원에 사용된 바람직한 용매는 예를 들어 톨루엔, 벤젠, THF, 1,4-디옥산, DMF, N,N-디메틸아세트아미드, NMP, DMSO, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

반응 온도는 일반적으로 -78 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 50℃이다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 3일, 바람직하게는 10분 내지 10시간이다.

반응식 8에 도시된 방법에 따라, 화합물 (15)를 탈보호함으로써 화합물 (1h)를 제조할 수 있다.

하이드록시 기에 대한 보호기가 실릴형 보호기일 때, 탈보호는 산성 조건 하에 또는 플루오라이드 이온을 사용함으로써 가수분해에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 실릴 보호기로서 선택된 tert-부틸디메틸실릴 기의 경우에, 탈보호 반응은 플루오라이드 이온에 의해 수행된다. 적합한 플루오라이드 이온 공급원은 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드 및 플루오르화수소-피리딘, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 포함한다. 본 출원에 사용된 불소 화합물의 양은은 반응식 8에 도시된 화합물 (15)의 1 ㏖당 1 내지 10 ㏖, 바람직하게는 1 내지 5 ㏖이다.

본 출원에 사용된 용매는, 이것이 반응에 부정적으로 영향을 미치지 않는 한, 제한되지 않는다. 본 출원에 사용된 용매는 예를 들어 THF, 아세토니트릴 및 메틸렌 클로라이드를 포함한다.

탈보호 반응을 0℃ 내지 사용된 반응 용매의 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 3일, 바람직하게는 10분 내지 10시간이다.

하이드록시 기에 대한 보호기가 아세탈 보호기, 예컨대 메톡시메틸기일 때, 탈보호는 일반적으로 산 가수분해 조건을 이용함으로써 수행될 수 있다. 산 가수분해에 사용된 "산"은 예를 들어 아세트산, 염산 및 인산, 바람직하게는 염산을 포함한다. 산의 양은 반응식 8에 도시된 화합물 (15)의 1 ㏖당 적합하게는 1 내지 1000 ㏖, 바람직하게는 1 내지 10 ㏖의 범위이다.

본 출원에 사용된 용매는, 이것이 반응에 부정적으로 영향을 미치지 않는 한, 제한되지 않는다. 본 출원에 사용된 용매는 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올 및 물을 포함한다.

반응 시간은 본 출원에 사용된 재료 화합물, 반응 온도 또는 다른 인자에 따라 변할 수 있지만, 이것은 적합하게는 0.5시간 내지 24시간의 범위이다.

하이드록시 기에 대한 보호기가 아실형 보호기일 때, 탈보호는 일반적으로 염기성 가수분해 조건을 이용함으로써 수행될 수 있다. 본 출원에 사용된 용매는 예를 들어 물; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 tert-부탄올; 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, THF, 모노글라임 및 디글라임; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 사염화탄소; DMSO; DMF; 헥사메틸포스페이트 트리아미드; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 출원에 사용된 염기성 화합물은 예를 들어 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨; 및 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 수산화리튬을 포함한다. 이 염기성 화합물은 단일 성분으로서 또는 2개 이상의 성분의 조합으로 사용될 수 있다.

가수분해 반응은 일반적으로 0 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 150℃에서 진행될 수 있고, 반응은 일반적으로 약 10분 내지 50시간에 완료된다.

R^1f 내지 R^4f 및 P¹ 내의 하이드록시 기에 대한 복수의 보호기가 있는 경우, 보호기는 동일하거나 상이할 수 있다. 보호기가 상이한 경우, 탈보호 반응은 각각의 보호기에 적합한 복수의 탈보호 조건을 조합함으로써 수행될 수 있다.

[화학식 11]

식 중, R^1g 내지 R^4g는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 보호된 하이드록시 기, CN, C_1-6 알킬 기, 할로겐화 C_1-6 알킬 기, C_2-6 알케닐 기, C_1-6 알콕시 기 또는 할로겐화 C_1-6 알콕시 기이다(단, R^1g 내지 R^4g 중 적어도 1개는 보호된 하이드록시 기이고, 이들 중 1개 또는 2개는 수소 원자이나 이들 중 3개 또는 4개 모두가 수소 원자인 것은 아니다). R^1h 내지 R^4h는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH, CN, C_1-6 알킬 기, 할로겐화 C_1-6 알킬 기, C_2-6 알케닐 기, C_1-6 알콕시 기 또는 할로겐화 C_1-6 알콕시 기이다(단, R^1h 내지 R^4h 중 적어도 1개는 하이드록시 기이고, 이들 중 1개 또는 2개는 수소 원자이나 이들 중 3개 또는 4개 모두가 수소 원자인 것은 아니다). 화합물 (17) 내의 보호된 하이드록시 기는 화합물 (1i) 내에 동일한 위치에서 OH로 탈보호된다. Y⁴ 및 Y⁵는 상기 정의된 바와 같다.

화합물 (16) 및 하이드라이드 환원제의 반응을 반응식 5의 반응과 유사한 반응 조건에서 수행할 수 있다.

화합물 (17)의 탈보호를 반응식 8의 반응과 유사한 반응 조건에서 수행할 수 있다.

[화학식 12]

식 중, R^1a 내지 R^4a 및 X¹은 상기 정의된 바와 같다. Y⁷은 C_2-6 알케닐 기이고, 알케닐 기는 C_1-6 알킬 기, 할로겐 및 할로겐화 C_1-6 알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 추가로 알케닐 기에 결합하는 치환기 내의 치환 가능한 탄소 원자 및 알케닐 기 내의 또 다른 치환 가능한 탄소 원자, 또는 알케닐 기에 결합하는 치환기 내의 2개의 치환 가능한 탄소 원자는 함께 조합되어 3원 내지 6원 탄소 고리를 형성할 수 있다. Y⁸은 Y⁷의 알케닐 기 내의 이중 결합이 에폭시 기로 전환된 기를 나타내고, Y⁹는 Y⁸의 에폭시 기가 개환된 기를 나타낸다.

화합물 (2) 및 화합물 (18)의 반응을 반응식 1의 반응과 유사한 반응 조건에서 수행할 수 있다.

반응식 10에 도시된 방법에 따라, 적절한 용매 중에 또는 용매 없이 화합물 (19) 및 산화제를 반응시킴으로써 화합물 (20)을 제조할 수 있다. 본 출원에 사용된 산화제는 예를 들어 m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 옥손 및 과산화수소를 포함한다. 본 출원에 사용된 용매는, 이것이 반응에 부정적으로 영향을 미치지 않는 한, 공지된 용매로부터 광범위하게 선택될 수 있다. 본 출원에 사용된 용매는 예를 들어 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산 및 헵탄; 알콜, 예컨대 메탄올 및 에탄올; 할로겐화 용매, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 및 디클로로에탄; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 부티로니트릴; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 메틸 포르메이트; 아미드, 예컨대 DMF 및 N,N-디메틸아세트아미드; 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 출원에 사용된 산화제의 양은 일반적으로 화합물 (19)의 1 ㏖당 약 1 내지 5 ㏖이다. 상기 반응은 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행되고, 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 24시간에 완료된다.

반응식 10에 도시된 방법에 따라, 팔라듐 화합물의 존재 하에, 적절한 용매 중에, 수소화 조건 하에 화합물 (20)을 개환함으로써 화합물 (1j)를 제조할 수 있다.

본 출원에 사용된 환원제는 예를 들어 수소 및 포름산암모늄을 포함하고, 이 환원제는 단일 성분으로서 또는 2개의 성분의 조합으로 사용될 수 있다.

본 출원에 사용된 팔라듐 화합물은 예를 들어 팔라듐-탄소(10% w/w)를 포함한다. 본 출원에 사용된 팔라듐 화합물의 양은 일반적으로 화합물 (20)의 1 ㏖당 0.01 내지 0.5 ㏖이다.

본 출원에 사용된 용매는, 이것이 반응에 부정적으로 영향을 미치지 않는 한, 공지된 용매로부터 광범위하게 선택될 수 있다. 본 출원에 사용된 용매는 예를 들어 에테르, 예컨대 디옥산, THF, 디에틸 에테르, 디글라임 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올; 극성 용매, 예컨대 DMF, DMSO 및 아세토니트릴; 및 이들의 혼합물을 포함한다.

상기 반응은 일반적으로 0℃ 내지 70℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행되고, 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 24시간에 완료된다.

[화학식 13]

식 중, R¹ 내지 R⁴, Y 및 P¹은 상기 정의된 바와 같다.

화합물 (21) 및 하이드라진의 반응을 반응식 4의 반응과 유사한 반응 조건에서 수행할 수 있다. 화합물 (22)의 탈보호를 반응식 8의 반응과 유사한 반응 조건에서 수행할 수 있다.

본 화학식 (1)의 화합물을 상기 합성 공정에 따라 제조할 수 있고, 출원일의 시간에 공지된 선행 기술을 고려하여 본 출원에서의 참조 실시예 및 실시예에 기재된 합성 공정에 기초하여 이것을 또한 제조할 수 있다.

필요한 경우, 상기 반응식에 도시된 출발 물질 및 중간체는 반응을 시작하기 전에 적합한 보호기에 의해 보호될 수 있고, 이후 보호기는 반응 후 공지된 방식으로 제거될 수 있다.

상기 반응식에 따라 제조된 각각의 생성물을 하기한 바대로 각각의 반응 혼합물로부터 정제할 수 있고, 예를 들어 반응 혼합물을 냉각시키고, 반응 혼합물을 여과, 농축 및 추출과 같은 단리 절차에서 처리하여 미정제 생성물을 단리시키고, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 정제의 종래의 방식으로 정제한다.

각각의 반응식에 도시된 출발 물질 및 생성물은 또한 부가적인 형태로서 이의 용매화물, 예를 들어 수화물 및 에탄올레이트를 포함한다.

각각의 반응식에 도시된 출발 물질 및 생성물은 바람직한 염 형태로 사용될 수 있다. 각각의 단계 내의 각각의 생성물은 단리 없이 이의 다음의 단계에서 사용될 수 있다.

본 화합물 (1), 상기 반응식에서 제조된 중간체 및 이의 출발 물질은 이의 기하 이성질체, 입체이성질체, 호변이체 및 광학 이성질체를 포함할 수 있다.

각각의 이성질체는 종래의 방식으로 단리될 수 있다. 예를 들어, 라세미 화합물은 일반적인 광학 분할, 예컨대 결정화 및 크로마토그래피에 의해 이의 광학적으로 순수한 이성질체로 분할될 수 있다. 또한, 광학적으로 순수한 화합물은 적절한 재료로부터 또한 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 종양, 특히 악성 종양을 치료하기 위해 유용한 작용제일 수 있고, 더 자세히, 상기 화합물은 성상세포종, 악성 수모세포종, 배세포 종양, 두개인두종 및 상의세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된 어린이 뇌종양; 신경교종, 수막종, 뇌하수체 선종 및 신경초 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 성인 뇌종양; 상악동암, 인두암(예를 들어, 비인두암, 구인두암, 하인두암), 후두암, 구강암(예를 들어, 구순암, 혀암) 및 침샘암(예를 들어, 이하선암)으로 이루어진 군으로부터 선택된 두경부암; 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흉선종 및 중피종으로 이루어진 군으로부터 선택된 흉부암 및 종양; 식도암, 간암, 원발성 간암, 담낭암, 담도암, 위암, 대장직장암(예를 들어, 직장암, 항문암), 췌장암 및 췌장 내분비 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 위장암 및 종양; 음경암, 신우암/요관암, 신세포암, 고환 종양(고환 신생물이라고도 함), 전립선암, 방광암, 윌름스 종양 및 요로상피세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 비뇨기 암 및 종양; 외음부암, 자궁경부암, 자궁체암, 자궁내막암, 자궁 육종, 융모암종, 질암, 유방암, 난소암 및 난소배 세포 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 부인과 암 및 종양; 성인 및 어린이 연조직 육종; 골육종 및 유잉 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 골 종양; 부신피질 암종 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 내분비 조직 암 및 종양; 악성 림프종, 비호지킨 림프종, 호지킨 질환, 다발성 골수종, 혈장 세포 신생물, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병-림프종, 만성 골수성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 악성 림프종 및 백혈병; 또는 만성 골수증식성 장애, 악성 흑색종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종 및 균상식육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 피부암 및 종양을 치료하고/하거나 예방하기 위한 신규한 작용제일 수 있다. 본 화합물의 투여 경로는 경구 투여, 비경구 투여 또는 직장 투여로부터 선택될 수 있고, 1일 투약량은 화합물 구조, 투여 경로, 환자의 컨디션/연령 등에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 경구 투여의 경우에, 본 화합물은 1회 내지 수회의 분할 용량으로 체중 1 ㎏당 일반적으로 약 0.01 ㎍ 내지 10 ㎎, 바람직하게는 약 1 ㎍ 내지 5 ㎎의 투약량으로 인간 또는 포유류에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여, 예컨대 정맥내 주사의 경우에, 본 화합물은 체중 1 ㎏당 일반적으로 약 0.01 ㎍ 내지 10 ㎎, 바람직하게는 약 1 ㎍ 내지 5 ㎎의 투약량으로 인간 또는 포유류에게 투여될 수 있다.

본 발명에서의 투약형은 정제, 캡슐, 과립제, 산제, 시럽, 현탁액, 주사, 좌제, 점안액, 연고, 도찰제, 패치 및 흡입제를 포함한다. 이 투약형은 종래의 방식으로 제조될 수 있다. 투약형이 액체 형태이면, 이것은 이것을 물, 적절한 수용액 또는 다른 적절한 용매와 혼합함으로써 사용 시에 용액 또는 현탁액을 제조하기 위한 제형일 수 있다. 정제 및 과립제는 널리 공지된 방식으로 코팅될 수 있다. 더구나, 이 투약형은 또 다른 치료학적으로 유용한 성분을 포함할 수 있다.

본 화합물이 단일 투여형으로 제형화되는 경우, 투약형은 전체 조성에 따라 0.1 내지 70%(w/w)의 본 화합물을 포함할 수 있지만, 본 발명은 이것으로 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 이것은 전체 조성에 따라 5 내지 40%(w/w)이다.

실시예

본 발명은 참조 실시예, 실시예 및 시험을 참조함으로써 하기에 더 자세히 설명되어 있지만, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.

(참조 실시예 1)

(4- 브로모 -2- 클로로 -6- 메틸페녹시 )- tert - 부틸디메틸실란의 제조

[화학식 14]

DMF(120 ㎖) 중의 4-브로모-2-클로로-6-메틸페놀(13.3 g)의 혼합물에 이미다졸(6.1 g) 및 tert-부틸클로로디메틸실란(10.9 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 99:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일(20.0 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.24 (6H, s), 1.03 (9H, s), 2.22 (3H, s), 7.14-7.17 (1H, m), 7.30-7.33 (1H, m).

(참조 실시예 2)

메틸 2-(4- 브로모 -2- 클로로 -6- 플루오로페녹시 )아세테이트의 제조

[화학식 15]

DMF(15 ㎖) 중의 4-브로모-2-클로로-6-플루오로페놀(2.0 g) 및 탄산칼륨(1.47 g)의 혼합물에 메틸 브로모아세테이트(0.924 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일(2.53 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.81 (3H, s), 4.73 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 10.4, 2.3 Hz), 7.33-7.37 (1H, m).

하기 화합물을 참조 실시예 2와 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 3)

메틸 2-(4- 브로모 -2- 플루오로 -6- 메틸페녹시 )아세테이트

[화학식 16]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.33 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.69 (2H, d, J = 1.0 Hz), 7.06-7.11 (2H, m).

(참조 실시예 4)

메틸 2-(4- 브로모 -3- 플루오로 -2- 메틸페녹시 )아세테이트

[화학식 17]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.24 (3H, d, J = 2.3 Hz), 3.80 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J = 8.9, 1.2 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.9 Hz).

(참조 실시예 5)

메틸 2-(4- 브로모 -2- 클로로 -3- 플루오로페녹시 )아세테이트의 제조

[화학식 18]

아세트산(30 ㎖) 중의 2-클로로-3-플루오로페놀(2.6 g)의 혼합물에 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(6.0 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 나트륨 티오설페이트를 첨가하고, 혼합물을 톨루엔에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하여 황색의 오일(3.4 g)을 얻었다. 이 오일을 DMF(30 ㎖) 중에 용해시키고, 탄산칼륨(4.9 g) 및 메틸 브로모아세테이트(2.0 ㎖)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 84:16)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일(2.3 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.81 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 9.0, 7.4 Hz).

(참조 실시예 6)

1-[(4- 브로모 -2- 클로로 -6- 플루오로페녹시 ) 메틸 ]사이클로프로판-1-올의 제조

[화학식 19]

아르곤 분위기 하에, THF(30 ㎖) 중의 메틸 2-(4-브로모-2-클로로-6-플루오로페녹시)아세테이트(참조 실시예 2, 2.53 g)의 혼합물에 0℃에서의 테트라이소프로필 오르토티타네이트(2.49 ㎖)를 첨가하였다. 에틸마그네슘 브로마이드(3.0M 디에틸 에테르 용액, 7.65 ㎖)를 0℃에서 여기에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서의 1M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 80:20), 이어서 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드: 메탄올 = 100:0 내지 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일(1.15 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.60-0.66 (2H, m), 0.89-0.95 (2H, m), 2.95 (1H, s), 4.14 (2H, s), 7.21 (1H, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 7.33-7.37 (1H, m).

하기 화합물을 참조 실시예 6과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 7)

1-[(2,3- 디플루오로페녹시 ) 메틸 ]사이클로프로판-1-올

[화학식 20]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.68-0.74 (2H, m), 0.95-1.00 (2H, m), 2.78 (1H, s), 4.08 (2H, s), 6.71-6.84 (2H, m), 6.93-7.02 (1H, m).

(참조 실시예 8)

1-[(4-브로모-2,6-디메틸페녹시)메틸]사이클로프로판-1-올

[화학식 21]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.66-0.71 (2H, m), 0.93-0.98 (2H, m), 2.26-2.28 (6H, m), 2.77 (1H, s), 3.78 (2H, s), 7.13-7.16 (2H, m).

(참조 실시예 9)

1-[(4-브로모-2-클로로-6-메틸페녹시)메틸]사이클로프로판-1-올

[화학식 22]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.66-0.73 (2H, m), 0.92-0.98 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.90 (1H, s), 3.95 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz).

(참조 실시예 10)

1-[(4-브로모-2-플루오로-6-메틸페녹시)메틸]사이클로프로판-1-올

[화학식 23]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.62-0.68 (2H, m), 0.90-0.95 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.76 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.02 (2H, s), 7.07-7.13 (2H, m).

(참조 실시예 11)

1-[(4-브로모-3-플루오로-2-메틸페녹시)메틸]사이클로프로판-1-올

[화학식 24]

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.69-0.75 (2H, m), 0.95-1.00 (2H, m), 2.22 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.59 (1H, s), 4.00 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J = 8.9, 1.3 Hz), 7.25-7.32 (1H, m).

(참조 실시예 12)

1-[(4-브로모-2-클로로-3-플루오로페녹시)메틸]사이클로프로판-1-올

[화학식 25]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.70-0.76 (2H, m), 0.96-1.03 (2H, m), 2.81 (1H, s), 4.07 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.0, 7.5 Hz).

(참조 실시예 13)

{1-[(4- 브로모 -2- 클로로 -6- 플루오로페녹시 ) 메틸 ] 사이클로프로필옥시 } 트리에틸실란의 제조

[화학식 26]

메틸렌 클로라이드(15 ㎖) 중의 1-[(4-브로모-2-클로로-6-플루오로페녹시)메틸]사이클로프로판-1-올(참조 실시예 6, 1.15 g)의 혼합물에 0℃에서의 2,6-루티딘(0.544 ㎖) 및 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.968 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 이후 혼합물을 메틸렌 클로라이드에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 85:15)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일(1.08 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.64 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.77-0.84 (2H, m), 0.84-0.91 (2H, m), 0.95 (9H, t, J = 7.8 Hz), 4.05 (2H, s), 7.17 (1H, dd, J = 10.0, 2.4 Hz), 7.30-7.33 (1H, m).

하기 화합물을 참조 실시예 13과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 14)

{1-[(2,3- 디플루오로페녹시 ) 메틸 ] 사이클로프로필옥시 } 트리에틸실란

[화학식 27]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.62-0.70 (6H, m), 0.73-0.78 (2H, m), 0.86-0.99 (11H, m), 4.02 (2H, s), 6.67-6.81 (2H, m), 6.91-7.00 (1H, m).

(참조 실시예 15)

{1-[(4-브로모-2,6-디메틸페녹시)메틸]사이클로프로필옥시}트리에틸실란

[화학식 28]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.64 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.74-0.79 (2H, m), 0.87-0.92 (2H, m), 0.96 (9H, t, J = 7.9 Hz), 2.25 (6H, s), 3.73 (2H, s), 7.12 (2H, s).

(참조 실시예 16)

{1-[(4- 브로모 -2- 클로로 -6- 메틸페녹시 ) 메틸 ] 사이클로프로필옥시 } 트리에틸실란

[화학식 29]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.60-0.68 (6H, m), 0.77-0.81 (2H, m), 0.86-0.91 (2H, m), 0.92-0.98 (9H, m), 2.32 (3H, s), 3.90 (2H, s), 7.21 (1H, dd, J = 2.4, 0.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.4, 0.5 Hz).

(참조 실시예 17)

{1-[(4- 브로모 -2- 플루오로 -6- 메틸페녹시 ) 메틸 ] 사이클로프로필옥시 } 트리에틸실란

[화학식 30]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.62 (6H, q, J = 8.0 Hz), 0.68-0.74 (2H, m), 0.83-0.89 (2H, m), 0.94 (9H, t, J = 8.0 Hz), 2.30 (3H, s), 3.98 (2H, s), 7.04-7.09 (2H, m).

(참조 실시예 18)

{1-[(4- 브로모 -3- 플루오로 -2- 메틸페녹시 ) 메틸 ] 사이클로프로필옥시 } 트리에틸실란

[화학식 31]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.59-0.68 (6H, m), 0.73-0.78 (2H, m), 0.85-0.90 (2H, m), 0.93 (9H, t, J = 7.9 Hz), 2.20 (3H, d, J = 2.3 Hz), 3.96 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 8.9, 1.3 Hz), 7.24-7.30 (1H, m).

(참조 실시예 19)

{1-[(4- 브로모 -2- 클로로 -3- 플루오로페녹시 ) 메틸 ] 사이클로프로필옥시 } 트리에틸실란

[화학식 32]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.61-0.71 (6H, m), 0.75-0.98 (13H, m), 4.03 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J = 9.0, 1.7 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9.0, 7.6 Hz).

(참조 실시예 20)

3- 클로로 -5- 플루오로 -4-{[1-( 트리에틸실릴옥시 ) 사이클로프로필 ] 메톡시 } 벤즈알데하이드의 제조

[화학식 33]

아르곤 분위기 하에, -78℃에서의 THF(10 ㎖) 중의 {1-[(4-브로모-2-클로로-6-플루오로페녹시)메틸]사이클로프로필옥시}트리에틸실란(참조 실시예 13, 1.08 g)의 혼합물에 n-부틸 리튬(1.6 M n-헥산 용액, 1.73 ㎖)을 첨가하고, 동일한 조건 하에, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. -78℃에서, DMF(0.224 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안, 이후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일(873 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.63 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.78-0.85 (2H, m), 0.86-0.99 (2H, m), 0.94 (9H, t, J = 7.9 Hz), 4.23 (2H, s), 7.53 (1H, dd, J = 10.7, 2.0 Hz), 7.69-7.72 (1H, m), 9.84 (1H, d, J = 2.0 Hz).

하기 화합물을 참조 실시예 20과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 21)

3,5-디메틸-4-{[1-(트리에틸실릴옥시)사이클로프로필]메톡시}벤즈알데하이드

[화학식 34]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.64 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.76-0.80 (2H, m), 0.86-0.92 (2H, m), 0.96 (9H, t, J = 7.9 Hz), 2.36 (6H, s), 3.83 (2H, s), 7.55 (2H, s), 9.87 (1H, s).

(참조 실시예 22)

3-클로로-5-메틸-4-{[1-(트리에틸실릴옥시)사이클로프로필]메톡시}벤즈알데하이드

[화학식 35]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.59-0.70 (6H, m), 0.76-1.01 (13H, m), 2.43 (3H, s), 4.02 (2H, s), 7.61 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.86 (1H, s).

(참조 실시예 23)

2-플루오로-3-메틸-4-{[1-(트리에틸실릴옥시)사이클로프로필]메톡시}벤즈알데하이드

[화학식 36]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.63 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.75-0.80 (2H, m), 0.87-0.98 (11H, m), 2.20 (3H, d, J = 2.1 Hz), 4.08 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.22 (1H, s).

(참조 실시예 24)

3-플루오로-5-메틸-4-{[1-(트리에틸실릴옥시)사이클로프로필]메톡시}벤즈알데하이드

[화학식 37]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.61 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.71-0.76 (2H, m), 0.85-0.90 (2H, m), 0.93 (9H, t, J = 7.9 Hz), 2.39 (3H, s), 4.18 (2H, s), 7.44 (1H, dd, J = 11.4, 1.9 Hz), 7.47-7.50 (1H, m), 9.84 (1H, d, J = 2.0 Hz).

(참조 실시예 25)

3- 클로로 -2- 플루오로 -4-{[1-( 트리에틸실릴옥시 ) 사이클로프로필 ] 메톡시 } 벤즈알데하이드

[화학식 38]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.66 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.78-0.84 (2H, m), 0.89-0.98 (11H, m), 4.14 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 9.0, 7.7 Hz), 10.22 (1H, s).

(참조 실시예 26)

2,3- 디플루오로 -4-{[1-( 트리에틸실릴옥시 ) 사이클로프로필 ] 메톡시 } 벤즈알데하이드의 제조

[화학식 39]

아르곤 분위기 하에, -78℃에서의 THF(10 ㎖) 중의 {1-[(2,3-디플루오로페녹시)메틸]사이클로프로필옥시}트리에틸실란(참조 실시예 14, 1.4 g) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.8 ㎖)의 혼합물에 n-부틸 리튬(1.6 M n-헥산 용액, 2.9 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 DMF(0.4 ㎖)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서의 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 94: 6 내지 76: 24)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일(1.3 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.60-0.69 (6H, m), 0.74-0.79 (2H, m), 0.86-0.96 (11H, m), 4.11 (2H, s), 6.79-6.86 (1H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 10.20 (1H, s).

(참조 실시예 27)

3- 브로모 -2- 플루오로 -4- 메톡시벤즈알데하이드의 제조

[화학식 40]

2-브로모-3-플루오로아니솔(25 g), 헥사메틸렌테트라민(34.2 g) 및 트리플루오로아세트산(150 ㎖)의 혼합물을 90℃에서 27시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 이후 1M 염산을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 이후 유기 층을 이의 용적의 거의 반으로 농축시켰다. 농축된 유기 층에 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 이후 유기 층을 혼합물로부터 분리하고, 염수에 의해 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 94: 6 내지 73:27)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(22.3 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.01 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.8, 7.7 Hz), 10.22 (1H, d, J = 0.7 Hz).

(참조 실시예 28)

2- 플루오로 -4- 메톡시 -3- 메틸벤즈알데하이드의 제조

[화학식 41]

1,2-디메톡시에탄(90 ㎖) 중의 3-브로모-2-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드(참조 실시예 27, 6.0 g)의 혼합물에 메틸 보로네이트(4.6 g), 제삼인산칼륨(16.4 g) 및 메틸렌 클로라이드와의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 복합체(1.1 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 이후 에틸 아세테이트를 여기에 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 이후 수성 염화암모늄을 여과액에 첨가하였다. 유기 층을 혼합물로부터 분리하고, 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 73:27)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(3.8 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.15 (3H, d, J = 2.2 Hz), 3.92 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.22 (1H, s).

(참조 실시예 29)

3- 클로로 -2- 플루오로 -4- 하이드록시 -5- 메틸벤즈알데하이드의 제조

[화학식 42]

아세트산(5 ㎖) 중의 2-플루오로-4-하이드록시-5-메틸벤즈알데하이드(2.7 g)의 혼합물에 설푸릴 클로라이드(2.8 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 설푸릴 클로라이드(0.7 ㎖)를 여기에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서의 물 중의 얼음을 첨가하고, 얻은 침전물을 필터에서 수집하였다. 수집된 침전물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 88:12 내지 67:33)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(1.3 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.23 (3H, s), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 0.7 Hz), 10.02 (1H, s), 10.98 (1H, brs).

(참조 실시예 30)

5- 클로로 -2- 플루오로 -4- 메톡시 -3- 메틸벤즈알데하이드의 제조

[화학식 43]

아르곤 분위기 하에, 메틸렌 클로라이드(30 ㎖) 중의 1-클로로-4-플루오로-2-메톡시-3-메틸벤젠(2.6 g)의 혼합물에 0℃에서의 사염화티탄(8.1 ㎖) 및 디클로로메틸 메틸 에테르(2.7 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이후 물 중의 얼음에 부었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(2.6 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.28 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.91 (3H, s), 7.75 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.24 (1H, s).

(참조 실시예 31)

3- 클로로 -2,4- 디메톡시벤즈알데하이드의 제조

[화학식 44]

아세톤(70 ㎖) 중의 3-클로로-2,4-디하이드록시벤즈알데하이드(3.35 g), 메틸 요오다이드(12.1 ㎖) 및 탄산칼륨 (26.8 g)의 현탁액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 85:15)에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색의 고체(2.57 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.99 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.79-7.82 (1H, m), 10.24 (1H, s).

(참조 실시예 32)

3- 브로모 -5- 클로로 -4-( 메톡시메틸옥시 ) 벤즈알데하이드의 제조

[화학식 45]

디클로로에탄(20 ㎖) 중의 3-브로모-5-클로로-4-하이드록시벤즈알데하이드(1.00 g)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.23 ㎖) 및 클로로메틸 메틸 에테르(0.645 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 이후 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 83:17 내지 67:33)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(920 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.72 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.87 (1H, s).

하기 화합물을 참조 실시예 32와 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 33)

3-브로모-5-플루오로-4-(메톡시메틸옥시)벤즈알데하이드

[화학식 46]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.63 (3H, s), 5.34 (2H, d, J = 1.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 1.9, 1.3 Hz), 9.86 (1H, d, J = 2.1 Hz).

(참조 실시예 34)

3,5-디클로로-4-(메톡시메틸옥시)벤즈알데하이드

[화학식 47]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.70 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.84 (2H, s), 9.87 (1H, s).

(참조 실시예 35)

4-벤질옥시-3-클로로-2-(메톡시메틸옥시)벤즈알데하이드

[화학식 48]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.63 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.48 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.23 (1H, s).

(참조 실시예 36)

4-벤질옥시-2-(메톡시메틸옥시)-3-메틸벤즈알데하이드

[화학식 49]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.24 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.08 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.46 (5H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.19 (1H, s).

(참조 실시예 37)

3- 클로로 -2- 플루오로 -4-( 메톡시메틸옥시 )-5- 메틸벤즈알데하이드

[화학식 50]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.34-2.36 (3H, m), 3.65 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.62 (1H, dd, J = 7.6, 0.7 Hz), 10.26 (1H, s).

(참조 실시예 38)

1-[4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3- 클로로 -5- 메틸페닐 ]프로판-1-온의 제조

[화학식 51]

아르곤 분위기 하에, -78℃에서의 THF(100 ㎖) 중의 (4-브로모-2-클로로-6-메틸페녹시)-tert-부틸디메틸실란(참조 실시예 1, 10.0 g)의 혼합물에 n-부틸 리튬(2.65 M n-헥산 용액, 11.8 ㎖)을 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 이후 N,N-디메틸프로판아미드(3.9 ㎖)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. -78℃에서의 반응 혼합물에 수성 염화암모늄을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 91:9)에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색의 오일(6.3 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.28 (6H, s), 1.04 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.29 (3H, s), 2.92 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.1 Hz).

(참조 실시예 39)

메틸 4-[4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3- 클로로 -5- 메틸페닐 ]-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트의 제조

[화학식 52]

아르곤 분위기 하에, -78℃에서의 THF(100 ㎖) 중의 1-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-클로로-5-메틸페닐]프로판-1-온(참조 실시예 38, 6.3 g)의 혼합물에 리튬 디이소프로필아미드(2.0M, THF/헵탄/에틸벤젠의 혼합 용액, 15.0 ㎖)를 적하로 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후 메틸 브로모아세테이트(2.9 ㎖)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-메탄올 욕에서 냉각시키고, 이후 수성 염화암모늄을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 82:18)에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색의 오일(2.7 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.28 (6H, s), 1.04 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.30 (3H, s), 2.44 (1H, dd, J = 16.8, 5.7 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 16.8, 8.5 Hz), 3.65 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.3 Hz).

하기 화합물을 참조 실시예 39와 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 40)

메틸 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-3-메틸-4-옥소부타노에이트

[화학식 53]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 17.0, 5.3 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.0, 9.0 Hz), 3.65 (3H, s), 3.73-3.85 (1H, m), 4.11 (3H, t, J = 1.6 Hz), 7.52-7.60 (2H, m).

(참조 실시예 41)

메틸 4-[3- 브로모 -5- 클로로 -4-( 메톡시메틸옥시 )페닐]-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트의 제조

[화학식 54]

아르곤 분위기 하에, 3-브로모-5-클로로-4-(메톡시메틸옥시)벤즈알데하이드(참조 실시예 32, 885 ㎎)에 염화리튬(7 ㎎) 및 트리메틸실릴 사이아나이드(0.509 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF(30 ㎖)를 혼합물에 첨가하여 혼합물을 용해시키고, 이후 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 혼합물에 리튬 디이소프로필아미드(2.0M, THF/헵탄/에틸벤젠의 혼합 용액, 1.90 ㎖)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 크로토네이트(0.369 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이후 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 83:17 내지 67:33)에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색의 오일(1.15 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 17.1, 5.1 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.1, 9.0 Hz), 3.65 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.74-3.87 (1H, m), 5.26 (2H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.0 Hz).

하기 화합물을 참조 실시예 41과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 42)

메틸 4-(3- 클로로 -5- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트

[화학식 55]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 17.0, 5.2 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 17.0, 8.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.75-3.86 (1H, m), 4.08 (3H, d, J = 2.7 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 11.8, 2.1 Hz), 7.80-7.83 (1H, m).

(참조 실시예 43)

메틸 4-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트

[화학식 56]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, dd, J = 7.1, 1.0 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 16.8, 5.3 Hz), 2.96 (1H, ddd, J = 16.8, 8.8, 1.8 Hz), 3.65 (3H, s), 3.73-3.83 (1H, m), 3.98 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.0, 8.1 Hz).

(참조 실시예 44)

메틸 4-(2,4- 디메톡시 -3- 메틸페닐 )-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트

[화학식 57]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.38 (1H, dd, J = 16.6, 5.7 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 16.6, 8.3 Hz), 3.67 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.88-3.98 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz).

(참조 실시예 45)

메틸 4-(3- 클로로 -2,4- 디메톡시페닐 )-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트

[화학식 58]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 16.9, 5.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.9, 8.8 Hz), 3.67 (3H, s), 3.84-3.95 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz).

(참조 실시예 46)

메틸 4-[3- 브로모 -5- 플루오로 -4-( 메톡시메틸옥시 )페닐]-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트

[화학식 59]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 17.0, 5.3 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 17.0, 9.0 Hz), 3.63 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.75-3.86 (1H, m), 5.31 (2H, d, J = 0.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 11.5, 2.1 Hz), 8.00 (1H, t, J = 2.1 Hz).

(참조 실시예 47)

메틸 4-(3- 브로모 -2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트

[화학식 60]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, dd, J = 7.1, 0.9 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 16.7, 5.4 Hz), 2.95 (1H, ddd, J = 16.7, 8.7, 1.8 Hz), 3.65 (3H, s), 3.73-3.83 (1H, m), 3.98 (3H, s), 6.79 (1H, dd, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0, 8.2 Hz).

(참조 실시예 48)

메틸 4-[4-( 메톡시메틸옥시 )-3,5- 디메틸페닐 ]-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트

[화학식 61]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.34 (6H, s), 2.44 (1H, dd, J = 16.7, 5.9 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.7, 8.3 Hz), 3.62 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.85-3.96 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.68 (2H, s).

(참조 실시예 49)

메틸 4-(3- 플루오로 -4- 메톡시 -5- 메틸페닐 )-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트

[화학식 62]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.30 (3H, s), 2.45 (1H, dd, J = 16.9, 5.6 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.9, 8.5 Hz), 3.65 (3H, s), 3.79-3.90 (1H, m), 4.01 (3H, d, J = 2.9 Hz), 7.54-7.62 (2H, m).

(참조 실시예 50)

메틸 4-(2- 플루오로 -4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트

[화학식 63]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (3H, dd, J = 7.1, 0.9 Hz), 2.15 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 16.6, 5.8 Hz), 2.94 (1H, ddd, J = 16.6, 8.3, 1.7 Hz), 3.65 (3H, s), 3.76-3.86 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (1H, t, J = 8.8 Hz).

(참조 실시예 51)

메틸 4-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트

[화학식 64]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (3H, dd, J = 7.1, 0.9 Hz), 2.27 (3H, dd, J = 2.7, 0.5 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 5.4 Hz), 2.95 (1H, ddd, J = 16.9, 8.7, 1.7 Hz), 3.66 (3H, s), 3.71-3.80 (1H, m), 3.88 (3H, s), 7.73 (1H, dd, J = 7.6, 0.6 Hz).

(참조 실시예 52)

메틸 4-[4- 벤질옥시 -3- 클로로 -2-( 메톡시메틸옥시 )페닐]-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트

[화학식 65]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 16.6, 5.9 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.6, 8.1 Hz), 3.58 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.84-3.96 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.17 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.21 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.49 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz).

(참조 실시예 53)

메틸 4-[4- 벤질옥시 -2-( 메톡시메틸옥시 )-3- 메틸페닐 ]-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트

[화학식 66]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.27 (3H, s), 2.37 (1H, dd, J = 16.6, 6.1 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 16.6, 7.8 Hz), 3.54 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.83-3.95 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.02 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.13 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.55 (6H, m).

(참조 실시예 54)

메틸 4-[3- 클로로 -2- 플루오로 -4-( 메톡시메틸옥시 )-5- 메틸페닐 ]-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트

[화학식 67]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, dd, J = 7.1, 0.9 Hz), 2.33 (3H, s), 2.44 (1H, dd, J = 16.9, 5.4 Hz), 2.96 (1H, ddd, J = 16.9, 8.8, 1.6 Hz), 3.64 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.71-3.81 (1H, m), 5.15-5.19 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.0, 0.7 Hz).

(참조 실시예 55)

메틸 4-{3- 클로로 -5- 플루오로 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]페닐}-3-메틸-4-옥소부타노에이트의 제조

[화학식 68]

아르곤 분위기 하에, 3-클로로-5-플루오로-4-{[1-(트리에틸실릴옥시)사이클로프로필]메톡시}벤즈알데하이드(참조 실시예 20, 873 ㎎)에 트리메틸실릴 사이아나이드(0.391 ㎖) 및 염화리튬(6 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, THF(10 ㎖)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 동일한 온도에서, 리튬 디이소프로필아미드(2.0M, THF/헵탄/에틸벤젠의 혼합 용액, 1.34 ㎖)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 -78℃에서의 메틸 크로토네이트(0.284 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 THF(10 ㎖) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M THF 용액, 2.92 ㎖)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 90:10 내지 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색의 오일(352 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.63-0.69 (2H, m), 0.92-0.98 (2H, m), 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 17.1, 5.1 Hz), 2.95 (1H, s), 2.98 (1H, dd, J = 17.1, 9.0 Hz), 3.65 (3H, s), 3.76-3.86 (1H, m), 4.27 (2H, s), 7.67 (1H, dd, J = 11.4, 2.1 Hz), 7.83-7.85 (1H, m).

하기 화합물을 참조 실시예 55와 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 56)

메틸 4-{2,3- 디플루오로 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]페닐}-3- 메틸 -4-옥소부타노에이트

[화학식 69]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.72-0.78 (2H, m), 0.98-1.04 (2H, m), 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 16.8, 5.4 Hz), 2.77 (1H, s), 2.96 (1H, ddd, J = 16.8, 8.8, 1.6 Hz), 3.65 (3H, s), 3.70-3.81 (1H, m), 4.15 (2H, s), 6.78-6.86 (1H, m), 7.61-7.68 (1H, m).

(참조 실시예 57)

메틸 4-{4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]-3,5- 디메틸페닐 }-3- 메틸 -4-옥소부타노에이트

[화학식 70]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.68-0.73 (2H, m), 0.94-1.00 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.35 (6H, s), 2.44 (1H, dd, J = 16.8, 5.7 Hz), 2.79 (1H, s), 2.95 (1H, dd, J = 16.8, 8.5 Hz), 3.65 (3H, s), 3.85 (2H, s), 3.86-3.96 (1H, m), 7.68 (2H, s).

(참조 실시예 58)

메틸 4-{3- 클로로 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]-5- 메틸페닐 }-3-메틸-4-옥소부타노에이트

[화학식 71]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.69-0.74 (2H, m), 0.95-1.00 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.40 (3H, s), 2.46 (1H, dd, J = 17.0, 5.4 Hz), 2.92 (1H, s), 2.96 (1H, dd, J = 17.0, 8.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.79-3.90 (1H, m), 4.03 (2H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.1 Hz).

(참조 실시예 59)

메틸 4-{3- 플루오로 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]-5- 메틸페닐 }-3-메틸-4-옥소부타노에이트

[화학식 72]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.65-0.73 (2H, m), 0.92-0.98 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.38 (3H, s), 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 5.5 Hz), 2.73 (1H, s), 2.96 (1H, dd, J = 17.0, 8.7 Hz), 3.65 (3H, s), 3.79-3.91 (1H, m), 4.16-4.18 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 12.0, 1.8 Hz), 7.61-7.64 (1H, m).

(참조 실시예 60)

메틸 4-{2- 플루오로 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]-3- 메틸페닐 }-3-메틸-4-옥소부타노에이트

[화학식 73]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.71-0.77 (2H, m), 0.96-1.02 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.21 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 16.7, 5.7 Hz), 2.59 (1H, s), 2.94 (1H, ddd, J = 16.7, 8.5, 1.7 Hz), 3.65 (3H, s), 3.76-3.87 (1H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 8.8 Hz).

(참조 실시예 61)

메틸 4-{3- 클로로 -2- 플루오로 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]페닐}-3-메틸-4-옥소부타노에이트

[화학식 74]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.74-0.79 (2H, m), 0.99-1.05 (2H, m), 1.22 (3H, dd, J = 7.1, 0.9 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 16.8, 5.3 Hz), 2.82 (1H, s), 2.96 (1H, ddd, J = 16.8, 8.8, 1.8 Hz), 3.65 (3H, s), 3.72-3.83 (1H, m), 4.15 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 9.0, 8.1 Hz).

(참조 실시예 62)

4-(3,5- 디클로로 -4- 하이드록시페닐 )-3- 메틸 -4- 옥소부탄산의 제조

[화학식 75]

아르곤 분위기 하에, 3,5-디클로로-4-(메톡시메틸옥시)벤즈알데하이드(참조 실시예 34, 3.28 g)에 트리메틸실릴 사이아나이드(2.25 ㎖) 및 염화리튬(30 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, THF(40 ㎖)를 혼합물에 첨가하였다. 리튬 디이소프로필아미드(2.0M, THF/헵탄/에틸벤젠의 혼합 용액, 7.67 ㎖)를 혼합물에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 -78℃에서의 메틸 크로토네이트(1.63 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 얻은 잔류물을 THF(40 ㎖) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M THF 용액, 16.7 ㎖)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고 이후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 90:10 내지 70:30)에 의해 정제하고, 원하는 분획을 농축시켰다. 잔류물을 1M 수성 수산화나트륨에 첨가하고, 수용액을 메틸렌 클로라이드에 의해 세척하였다. 수성 층을 6M 염산에 의해 산성화하고, 이후 혼합물을 메틸렌 클로라이드에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색의 고체(1.16 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 17.2, 5.0 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 17.2, 8.9 Hz), 3.72-3.85 (1H, m), 7.92 (2H, s).

(참조 실시예 63)

4-(2- 플루오로 -4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-3- 메틸 -4- 옥소부탄산의 제조

[화학식 76]

에탄올(60 ㎖) 중의 메틸 4-(2-플루오로-4-메톡시-3-메틸페닐)-3-메틸-4-옥소부타노에이트(참조 실시예 50, 7.8 g)의 혼합물에 5M 수성 수산화나트륨(17.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 의해 희석하고, 혼합물을 0℃에서의 6M 염산에 의해 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색의 고체(7.9 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.10 (3H, d, J = 1.8 Hz), 2.36 (1H, dd, J = 16.8, 5.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 8.9 Hz), 3.58-3.70 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, t, J = 8.8 Hz), 12.13 (1H, s).

하기 화합물을 참조 실시예 63과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 64)

4-(3-브로모-2-플루오로-4-메톡시페닐)-3-메틸-4-옥소부탄산

[화학식 77]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 17.0, 5.1 Hz), 2.71 (1H, ddd, J = 17.0, 8.9, 1.3 Hz), 3.58-3.69 (1H, m), 3.98 (3H, s), 7.12 (1H, dd, J = 9.0, 1.0 Hz), 7.88 (1H, t, J = 9.0 Hz), 12.17 (1H, brs).

(참조 실시예 65)

4-(5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-3-메틸페닐)-3-메틸-4-옥소부탄산

[화학식 78]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.24 (3H, d, J = 2.6 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 17.0, 5.1 Hz), 2.70 (1H, ddd, J = 17.0, 8.9, 1.3 Hz), 3.56-3.67 (1H, m), 3.84 (3H, s), 7.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 12.21 (1H, brs).

(참조 실시예 66)

4-[4- 벤질옥시 -2-(메톡시 메틸옥시 )-3-메틸페닐]-3-메틸-4-옥소부탄산

[화학식 79]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.26 (3H, s), 2.45 (1H, dd, J = 16.6, 5.7 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 16.6, 7.8 Hz), 3.52 (3H, s), 3.85-3.97 (1H, m), 4.95-5.02 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.53 (6H, m).

(참조 실시예 67)

4-[4- 벤질옥시 -3- 클로로 -2-(메톡시 메틸옥시 )페닐]-3-메틸-4-옥소부탄산

[화학식 80]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 16.7, 5.7 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.7, 7.9 Hz), 3.56 (3H, s), 3.86-3.95 (1H, m), 5.13 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.49 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz).

(참조 실시예 68)

4-{2,3- 디플루오로 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]페닐}-3- 메틸 -4-옥소부탄산

[화학식 81]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.76 (4H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 17.0, 5.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.0, 8.5 Hz), 3.56-3.69 (1H, m), 4.18 (2H, s), 5.67 (1H, s), 7.14-7.21 (1H, m), 7.60-7.67 (1H, m), 12.17 (1H, brs).

(참조 실시예 69)

4-{2-플루오로-4-[(1-하이드록 시사이클로프로필 )메톡시]-3-메틸페닐}-3-메틸-4-옥소부탄산

[화학식 82]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.76 (4H, m), 1.08 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.15 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.35 (1H, dd, J = 16.9, 5.3 Hz), 2.69 (1H, ddd, J = 16.9, 8.9, 1.2 Hz), 3.59-3.70 (1H, m), 4.09 (2H, s), 5.63 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.66 (1H, t, J = 8.9 Hz), 12.12 (1H, s).

(참조 실시예 70)

4-{3- 클로로 -2- 플루오로 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]페닐}-3- 메틸 -4-옥소부탄산

[화학식 83]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.77 (4H, m), 1.09 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 17.0, 5.1 Hz), 2.70 (1H, ddd, J = 17.0, 8.9, 1.1 Hz), 3.58-3.68 (1H, m), 4.21 (2H, s), 5.64 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 9.1, 1.0 Hz), 7.79 (1H, t, J = 9.1 Hz), 12.18 (1H, brs).

(참조 실시예 71)

4-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -5- 메틸페닐 )-3- 메틸 -4- 옥소부탄산의 제조

[화학식 84]

메탄올(10 ㎖) 중의 메틸 4-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-클로로-5-메틸페닐]-3-메틸-4-옥소부타노에이트(참조 실시예 39, 500 ㎎)의 혼합물에 5M 수성 수산화나트륨(0.520 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 5M 수성 수산화나트륨(0.260 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안, 이어서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 얻은 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 이후 혼합물을 물에 의해 추출하였다. 분리된 수성 층을 6M 염산에 의해 산성화하고, 이후 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 옅은 황색의 고체(317 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.27 (3H, s), 2.36 (1H, dd, J = 17.1, 4.9 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 17.1, 9.5 Hz), 3.75-3.88 (1H, m), 7.74-7.75 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.12 (1H, brs), 12.13 (1H, brs).

(참조 실시예 72)

6-[3- 클로로 -2- 플루오로 -4-( 메톡시메틸옥시 )-5- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디하이 드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 85]

에탄올(35 ㎖) 중의 메틸 4-[3-클로로-2-플루오로-4-(메톡시메틸옥시)-5-메틸페닐]-3-메틸-4-옥소부타노에이트(참조 실시예 54, 2.91 g)의 혼합물에 5M 수성 수산화나트륨(4.37 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 6M 염산에 의해 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하여 황색의 오일(2.96 g)을 얻었다. 오일을 에탄올(30 ㎖) 중에 용해시키고, 하이드라진 1수화물(1.3 ㎖) 및 아세트산(1.5 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 포화 수성 중탄산나트륨을 0℃에서 여기에 첨가하고, 이후 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 77:23 내지 47:53)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(1.65 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.7, 3.8 Hz), 2.29 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.56 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 0.5 Hz), 11.08 (1H, s).

(참조 실시예 73)

6-(2- 플루오로 -4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온의 제조

[화학식 86]

에탄올(60 ㎖) 중의 4-(2-플루오로-4-메톡시-3-메틸페닐)-3-메틸-4-옥소부탄산(참조 실시예 63, 4.6 g)의 혼합물에 하이드라진 1수화물(1.3 ㎖) 및 아세트산(1.6 ㎖)을 첨가하고, 이후 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 얻은 침전물을 필터에서 수집하여 표제 화합물을 백색의 고체(2.4 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.08 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.92 (1H, s).

하기 화합물을 참조 실시예 73과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 74)

6-(3,5- 디플루오로 -4- 메톡시페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 87]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.33-3.44 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.47-7.57 (2H, m), 11.05 (1H, s).

(참조 실시예 75)

6-(3- 클로로 -5- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 88]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.36-3.45 (1H, m), 3.94 (3H, d, J = 1.6 Hz), 7.62-7.71 (2H, m), 11.07 (1H, s).

(참조 실시예 76)

6-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 89]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.93 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s).

(참조 실시예 77)

6-(2,4-디메톡시-3-메틸페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 90]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.16 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 4.5 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.28-3.38 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.48 (1H, brs).

(참조 실시예 78)

6-(3-클로로-2,4-디메톡시페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 91]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 17.0, 4.5 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 17.0, 6.8 Hz), 3.26-3.36 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.45 (1H, brs).

(참조 실시예 79)

6-[4-( 메톡시메틸옥시 )-3,5- 디메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 92]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.26 (6H, s), 2.65 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.33-3.41 (1H, m), 3.51 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.46 (2H, s), 10.88 (1H, s).

(참조 실시예 80)

6-(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 93]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.26-3.46 (1H, m), 7.73 (2H, s), 10.57 (1H, s), 10.97 (1H, s).

(참조 실시예 81)

6-(3-플루오로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 94]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.27 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.9, 6.9 Hz), 3.32-3.42 (1H, m), 3.86 (3H, d, J = 1.7 Hz), 7.42-7.50 (2H, m), 10.96 (1H, s).

(참조 실시예 82)

6-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 95]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21-2.29 (1H, m), 2.21 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.08-3.19 (1H, m), 3.80 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.07 (1H, s).

(참조 실시예 83)

6-[4- 벤질옥시 -2-( 메톡시메틸옥시 )-3- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 96]

에탄올(30 ㎖) 중의 4-[4-벤질옥시-2-(메톡시메틸옥시)-3-메틸페닐]-3-메틸-4-옥소부탄산(참조 실시예 66, 3.20 g) 및 하이드라진 1수화물(0.626 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 침전물을 필터에서 수집하여 표제 화합물을 백색의 고체(1.56 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), 2.44 (1H, dd, J = 16.9, 4.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.31-3.41 (1H, m), 3.53 (3H, s), 4.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.03 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.13 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.49 (5H, m), 8.42 (1H, s).

하기 화합물을 참조 실시예 83과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 84)

6-(3- 브로모 -2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 97]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.92 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J = 8.9, 1.2 Hz), 7.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.02 (1H, s).

(참조 실시예 85)

6-[4- 벤질옥시 -3- 클로로 -2-( 메톡시메틸옥시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 98]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.30-3.41 (1H, m), 3.53 (3H, s), 5.03 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.15-5.22 (3H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.49 (5H, m), 8.45 (1H, s).

(참조 실시예 86)

6-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -5- 메틸페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온의 제조

[화학식 99]

에탄올(35 ㎖) 중의 메틸 4-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-클로로-5-메틸페닐]-3-메틸-4-옥소부타노에이트(참조 실시예 39, 2.7 g)의 혼합물에 하이드라진 1수화물(1.0 ㎖) 및 아세트산(1.2 ㎖)을 첨가하고, 이후 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 포화 수성 중탄산나트륨을 0℃에서 여기에 첨가하고, 이후 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 고체를 디이소프로필 에테르에 의한 마쇄에 의해 세척하고, 이후 필터에서 수집하여 표제 화합물을 백색의 고체(1.5 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.20 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.24 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.27-3.40 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.47 (1H, brs), 10.86 (1H, s).

(참조 실시예 87)

6-(3- 브로모 -5- 클로로 -4- 하이드록시페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온의 제조

[화학식 100]

에탄올(15 ㎖) 중의 메틸 4-[3-브로모-5-클로로-4-(메톡시메틸옥시)페닐]-3-메틸-4-옥소부타노에이트(참조 실시예 41, 1.15 g)의 혼합물에 아세트산(0.518 ㎖) 및 하이드라진 1수화물(0.440 ㎖)을 첨가하고, 이후 혼합물을 13시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 이후 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 옅은 황색의 고체(713 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18-2.24 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.30-3.45 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.50 (1H, brs), 10.98 (1H, s).

하기 화합물을 참조 실시예 87과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 88)

6-(3- 브로모 -5- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 101]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.32-3.41 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 7.73 (1H, t, J = 2.1 Hz), 10.85 (1H, brs), 10.95 (1H, s).

(참조 실시예 89)

6-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온의 제조

[화학식 102]

메틸렌 클로라이드(50 ㎖) 중의 6-(3-클로로-2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 76, 1.4 g)의 혼합물에 0℃에서의 염화알루미늄(14.2 g)을 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 후, 물 중의 얼음 및 5M 수성 수산화나트륨을 여기에 첨가하였다. 분리된 수성 층을 0℃에서의 6M 염산에 의해 산성화하고, 이후 혼합물을 에틸 아세테이트/THF에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 고체를 에탄올에 의한 마쇄에 의해 세척하고, 이후 필터에서 수집하여 표제 화합물을 옅은 황색의 고체(0.9 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 3.4 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 8.8, 1.3 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.98 (1H, s), 11.04 (1H, s).

하기 화합물을 참조 실시예 89와 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 90)

6-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 103]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.29-3.41 (1H, m), 7.39-7.50 (2H, m), 10.63 (1H, brs), 10.95 (1H, s).

(참조 실시예 91)

6-(3- 클로로 -5- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 104]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.30-3.43 (1H, m), 7.51-7.65 (2H, m), 10.83 (1H, brs), 10.96 (1H, s).

(참조 실시예 92)

6-(2- 플루오로 -4- 하이드록시 -3- 메틸페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온의 제조

[화학식 105]

아르곤 분위기 하에, 메틸렌 클로라이드(80 ㎖) 중의 6-(2-플루오로-4-메톡시-3-메틸페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 73, 3.6 g)의 혼합물에 0℃에서의 삼브롬화붕소(1M 메틸렌 클로라이드 용액, 100 ㎖)를 적하로 첨가하고, 이후 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 중의 얼음을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF의 혼합물에 의해 추출하고, 이후 용매를 제거하였다. 잔류물을 1M 수성 수산화나트륨 중에 용해시키고, 이후 메틸렌 클로라이드에 의해 세척하였다. 분리된 수성 층을 0℃에서의 6M 염산에 의해 산성화하고, 이후 혼합물을 에틸 아세테이트/THF에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 고체를 디이소프로필 에테르에 의한 마쇄에 의해 세척하고, 이후 필터에서 수집하여 표제 화합물을 회색의 고체(2.7 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.05 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.21 (1H, dd, J = 16.7, 3.4 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 16.7, 6.6 Hz), 3.05-3.16 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.4 Hz), 10.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.86 (1H, s).

하기 화합물을 참조 실시예 92와 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 93)

6-(2,4-디하이드록시-3-메틸페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 106]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.98 (3H, s), 2.21-2.28 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.41-3.51 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.80 (1H, s), 10.97 (1H, s), 12.48 (1H, s).

(참조 실시예 94)

6-(3- 브로모 -2- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 107]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 3.5 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J = 8.7, 1.3 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.96 (1H, s), 11.07 (1H, d, J = 1.7 Hz).

(참조 실시예 95)

6-(3- 플루오로 -4- 하이드록시 -5- 메틸페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 108]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.20 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.21 (3H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.29-3.39 (1H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 9.79 (1H, s), 10.85 (1H, s).

(참조 실시예 96)

6-(5-클로로-2-플루오로-4-하이드록시-3-메틸페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 109]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.22 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.00 (1H, s), 10.96 (1H, s).

(참조 실시예 97)

6-(3- 클로로 -2,4- 디하이드록시페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온의 제조

[화학식 110]

아르곤 분위기 하에, 메틸렌 클로라이드(100 ㎖) 중의 6-(3-클로로-2,4-디메톡시페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 78, 2.55 g)의 혼합물에 0℃에서의 삼브롬화붕소(1M 메틸렌 클로라이드 용액, 45.1 ㎖)를 적하로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 메탄올을 0℃에서 천천히 첨가함으로써 반응물을 급냉시키고, 이후 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 의해 희석하고, 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 그리고, 용매를 제거하였다. 혼합물을 DMF(15 ㎖) 중에 용해시키고, 염화리튬(1.91 g)을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로 조사 하에 30분 동안 240℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 67:33 내지 33:67)에 의해 정제하고, 이후 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색의 고체(1.21 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.27 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.41-3.56 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.67 (1H, brs), 11.07 (1H, s), 13.03 (1H, s).

(참조 실시예 98)

6-[4- 하이드록시 -2-( 메톡시메틸옥시 )-3- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 111]

에탄올/THF(1:1, 40 ㎖) 중의 6-[4-벤질옥시-2-(메톡시메틸옥시)-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 83, 1.55 g) 및 팔라듐-탄소(10% w/w, 100 ㎎)의 혼합물을 수소 분위기 하에 있게 하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 이후 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔류 고체를 디에틸 에테르에 의한 마쇄에 의해 세척하고, 이후 필터에서 수집하여 표제 화합물을 백색의 고체(1.13 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.07 (3H, s), 2.21 (1H, dd, J = 16.7, 4.8 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 16.6, 6.8 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.41 (3H, s), 4.87-4.92 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.73 (1H, s), 10.76 (1H, s).

하기 화합물을 참조 실시예 98과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 99)

6-[3-클로로-4-하이드록시-2-(메톡시메틸옥시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 112]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.6 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.27-3.39 (1H, m), 3.54 (3H, s), 5.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.14 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.84 (1H, brs), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.47 (1H, s).

(참조 실시예 100)

6-[3- 브로모 -2- 플루오로 -4-( 메톡시메틸옥시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 113]

메틸렌 클로라이드(30 ㎖) 중의 6-(3-브로모-2-플루오로-4-하이드록시페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 94, 2.37 g)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.06 ㎖) 및 클로로메틸 메틸 에테르(1.16 ㎖)를 첨가하고, 이후 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 67:33)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(1.97 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.08-3.20 (1H, m), 3.42 (3H, s), 5.38 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.05 (1H, brs).

(참조 실시예 101)

6-[2- 플루오로 -4-( 메톡시메틸옥시 )-3- 비닐페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 114]

1,2-디메톡시에탄/물(3:1, 32 ㎖) 중의 6-[3-브로모-2-플루오로-4-(메톡시메틸옥시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 100, 4.87 g)의 혼합물에 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(3.78 g), 탄산칼륨(4.87 g) 및 메틸렌 클로라이드와의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 복합체(1.15 g)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 마이크로 조사 하에 1시간 동안 150℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물/에틸 아세테이트에 붓고, 이후 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 그리고, 여과액을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 67:33)에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색의 고체(3.01 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 3.50 (3H, s), 5.26 (2H, s), 5.54-5.60 (1H, m), 5.98-6.08 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.60 (1H, brs).

(참조 실시예 102)

6-[3-에틸-2- 플루오로 -4-( 메톡시메틸옥시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 115]

에탄올(10 ㎖) 중의 6-[2-플루오로-4-(메톡시메틸옥시)-3-비닐페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 101, 292 ㎎)의 혼합물에 백금-탄소(1% w/w, 195 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 이후 여과액을 농축시켜 표제 화합물을 백색의 고체(280 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.66-2.79 (3H, m), 3.21-3.34 (1H, m), 3.49 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.53 (1H, brs).

(참조 실시예 103)

6-(3-에틸-2- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온의 제조

[화학식 116]

에탄올(10 ㎖) 중의 6-[3-에틸-2-플루오로-4-(메톡시메틸옥시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 102, 280 ㎎)의 혼합물에 6M 염산(0.476 ㎖)을 첨가하고, 이후 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 이후 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이후 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 33:67 내지 17:83)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(151 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.20 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.52-2.68 (3H, m), 3.04-3.18 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.09 (1H, brs), 10.87 (1H, brs).

하기 화합물을 참조 실시예 103과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 104)

6-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 117]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.19 (6H, s), 2.19 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.27-3.38 (1H, m), 7.36 (2H, s), 8.59 (1H, s), 10.75 (1H, s).

(참조 실시예 105)

6-(2- 플루오로 -4- 하이드록시 -3- 비닐페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 118]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.21 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.04-3.16 (1H, m), 5.45-5.53 (1H, m), 5.96-6.05 (1H, m), 6.71-6.81 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.56 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.91 (1H, s).

(참조 실시예 106)

6-(3-클로로-2-플루오로-4-하이드록시-5-메틸페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 119]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.19-2.27 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.08-3.18 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.02 (1H, s), 10.97 (1H, s).

(참조 실시예 107)

6-[2-( 메톡시메틸옥시 )-3- 메틸 -4-(2- 옥소프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 120]

DMF(3 ㎖) 중의 6-[4-하이드록시-2-(메톡시메틸옥시)-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 98, 140 ㎎) 및 탄산칼륨(83 ㎎)의 혼합물에 0℃에서의 브로모아세톤(0.052 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 60:40 내지 40:60)에 의해 정제하였다. 얻은 고체를 디에틸 에테르에 의한 마쇄에 의해 세척하고, 이후 필터에서 수집하여 표제 화합물을 백색의 고체(120 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 17.0, 4.6 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.26-3.37 (1H, m), 3.51 (3H, s), 4.56 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.42 (1H, s).

하기 화합물을 참조 실시예 107과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 108)

6-[2,3- 디플루오로 -4-(2- 옥소프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 121]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.16 (3H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.10-3.23 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.91-7.01 (1H, m), 7.28-7.38 (1H, m), 11.03 (1H, s).

(참조 실시예 109)

6-[3,5- 디클로로 -4-(2- 옥소프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 122]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.20-2.28 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.37-3.49 (1H, m), 4.73 (2H, s), 7.84 (2H, s), 11.10 (1H, s).

(참조 실시예 110)

6-[3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 옥소프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 123]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.18 (3H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.6, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.6, 6.8 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 5.06 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.03 (1H, s).

(참조 실시예 111)

6-[3-클로로-2-(메톡시메틸옥시)-4-(2-옥소프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 124]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.37 (3H, s), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.29-3.40 (1H, m), 3.54 (3H, s), 4.60 (2H, s), 5.04 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.18 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.44 (1H, s).

(참조 실시예 112)

6-[3- 클로로 -5- 플루오로 -4-(2- 옥소프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 125]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.24 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 4.95 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 13.2, 2.1 Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 11.06 (1H, s).

(참조 실시예 113)

6-[3- 브로모 -5- 플루오로 -4-(2- 옥소프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 126]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.19 (3H, s), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.34-3.45 (1H, m), 4.92 (2H, d, J = 2.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 13.4, 2.1 Hz), 7.82 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.06 (1H, s).

(참조 실시예 114)

6-[3- 브로모 -2- 플루오로 -4-(2- 옥소프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 127]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.08-3.19 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 8.9, 1.2 Hz), 7.52 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.02 (1H, s).

(참조 실시예 115)

6-[3,5-디메틸-4-(2-옥소프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 128]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.22 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.24 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.31-3.42 (1H, m), 4.52 (2H, s), 7.45 (2H, s), 10.88 (1H, s).

(참조 실시예 116)

6-[3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(2- 옥소프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 129]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.14 (3H, s), 2.22 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.31 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.32-3.42 (1H, m), 4.84 (2H, d, J = 1.7 Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 10.95 (1H, s).

(참조 실시예 117)

6-[3- 클로로 -5- 메틸 -4-(2- 옥소프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 130]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.36 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.23-3.33 (1H, m), 4.51 (2H, s), 7.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.73 (1H, brs).

(참조 실시예 118)

6-[3- 브로모 -5- 클로로 -4-(2- 옥소프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 131]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.45 (3H, s), 2.45-2.55 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.20-3.31 (1H, m), 4.54 (2H, s), 7.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.58 (1H, brs).

(참조 실시예 119)

6-[2- 플루오로 -3- 메틸 -4-(2- 옥소프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 132]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, d, J = 2.0 Hz), 2.18 (3H, s), 2.23 (1H, dd, J = 16.9, 3.6 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 4.92 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.93 (1H, s).

(참조 실시예 120)

6-[2- 플루오로 -4-(2- 옥소프로폭시 )-3- 비닐페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 133]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.31 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 4.63 (2H, s), 5.59-5.66 (1H, m), 6.06-6.13 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.58 (1H, brs).

(참조 실시예 121)

6-[3-에틸-2- 플루오로 -4-(2- 옥소프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 134]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.16-1.24 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.69-2.83 (3H, m), 3.20-3.33 (1H, m), 4.58 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, brs).

(참조 실시예 122)

6-[2,3- 디플루오로 -4-(2- 옥소부톡시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 135]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.3 Hz), 2.48-2.58 (2H, m), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.09-3.22 (1H, m), 5.05 (2H, s), 6.89-7.01 (1H, m), 7.29-7.38 (1H, m), 11.03 (1H, s).

(참조 실시예 123)

6-[3- 클로로 -5- 플루오로 -4-(2- 옥소부톡시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 136]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 7.1 Hz), 3.34-3.45 (1H, m), 4.96 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.58-7.64 (1H, m), 7.67-7.72 (1H, m), 11.06 (1H, s).

(참조 실시예 124)

6-[3,5- 디클로로 -4-(2- 옥소부톡시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 137]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 7.1 Hz), 3.38-3.49 (1H, m), 4.75 (2H, s), 7.84 (2H, s), 11.10 (1H, s).

(참조 실시예 125)

6-[3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 옥소부톡시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 138]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.03 (1H, s).

(참조 실시예 126)

6-[3- 클로로 -5- 메틸 -4-(2- 옥소부톡시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 139]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.36 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 17.1, 1.0 Hz), 2.65-2.80 (3H, m), 3.23-3.33 (1H, m), 4.53 (2H, s), 7.49 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.76 (1H, brs).

(참조 실시예 127)

6-[3- 브로모 -5- 클로로 -4-(2- 옥소부톡시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 140]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 16.9, 1.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 2.83 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.20-3.31 (1H, m), 4.57 (2H, s), 7.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.77 (1H, brs).

(참조 실시예 128)

6-[2- 플루오로 -4-(2- 옥소부톡시 )-3- 비닐페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 141]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 4.65 (2H, s), 5.59-5.66 (1H, m), 6.06-6.15 (1H, m), 6.54-6.59 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.64 (1H, brs).

(참조 실시예 129)

메틸 3-[2- 브로모 -6- 클로로 -4-(4- 메틸 -6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H- 피리다진 -3-일)페녹시]-2,2-디메틸프로피오네이트의 제조

[화학식 142]

NMP(4 ㎖) 중의 6-(3-브로모-5-클로로-4-하이드록시페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 87, 500 ㎎), 메틸 2,2-디메틸-3-(메틸설포닐옥시)프로파노에이트(430 ㎎) 및 탄산세슘(769 ㎎)의 현탁액을 마이크로 조사 하에 150℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 33:67)에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색의 고체(342 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.24 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.41 (6H, s), 2.48 (1H, dd, J = 17.1, 1.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.20-3.30 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.08 (2H, s), 7.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.67 (1H, brs).

하기 화합물을 참조 실시예 129와 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 130)

메틸 3-[2- 브로모 -6- 플루오로 -4-(4- 메틸 -6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H- 피리다진 -3-일)페녹시]-2,2-디메틸프로피오네이트

[화학식 143]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 3.63 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 1.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 12.8, 2.1 Hz), 7.80 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.07 (1H, s).

(참조 실시예 131)

메틸 3-[2- 브로모 -3- 플루오로 -4-(4- 메틸 -6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H- 피리다진 -3-일)페녹시]-2,2-디메틸프로피오네이트

[화학식 144]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.29 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.63 (3H, s), 4.14 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J = 8.9, 1.1 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.02 (1H, s).

(참조 실시예 132)

메틸 3-[2,6-디메틸-4-(4- 메틸 -6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H- 피리다진 -3-일) 페녹시 ]-2,2-디메틸프로피오네이트

[화학식 145]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.17-2.27 (1H, m), 2.22 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.30-3.40 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.74 (2H, s), 7.44 (2H, s), 10.87 (1H, s).

(참조 실시예 133)

메틸 3-[2- 클로로 -6- 메틸 -4-(4- 메틸 -6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H- 피리다진 -3-일)페녹시]-2,2-디메틸프로피오네이트

[화학식 146]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (6H, s), 2.31 (3H, s), 2.46 (1H, dd, J = 16.8, 1.0 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.23-3.33 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.95 (2H, s), 7.46 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.73 (1H, brs).

(참조 실시예 134)

메틸 3-[2- 플루오로 -6- 메틸 -4-(4- 메틸 -6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H- 피리다진 -3-일)페녹시]-2,2-디메틸프로피오네이트

[화학식 147]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.34 (6H, s), 2.25 (3H, s), 2.46 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.0, 6.8 Hz), 3.23-3.32 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.09-4.14 (2H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 8.53 (1H, s).

(참조 실시예 135)

2,2- 디플루오로 -3-[3- 플루오로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸 -6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3-일)페녹시]프로필 메탄설포네이트의 제조

[화학식 148]

NMP(4 ㎖) 중의 6-(2-플루오로-4-하이드록시-3-메틸페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 92, 500 ㎎), 2,2-디플루오로-3-(메틸설포닐옥시)프로필 메탄설포네이트(1.70 g) 및 탄산세슘(2.07 g)의 현탁액을 마이크로 조사 하에 150℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 65:35 내지 45:55)에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색의 무정형(324 ㎎)으로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.13 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.7, 3.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.04-3.19 (1H, m), 3.32 (3H, s), 4.54 (2H, t, J = 12.6 Hz), 4.73 (2H, t, J = 13.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.96 (1H, s).

하기 화합물을 참조 실시예 135와 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 136)

3-[2,3- 디플루오로 -4-(4-메틸-6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3- 일 )페녹시]-2,2-디플루오로프로필 메탄설포네이트

[화학식 149]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.13-3.22 (1H, m), 3.32 (3H, s), 4.60-4.76 (4H, m), 7.16-7.26 (1H, m), 7.38-7.47 (1H, m), 11.06 (1H, s).

(참조 실시예 137)

3-[2,6- 디클로로 -4-(4-메틸-6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3- 일 )페녹시]-2,2-디플루오로프로필 메탄설포네이트

[화학식 150]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.34 (3H, s), 3.39-3.51 (1H, m), 4.49 (2H, t, J = 13.1 Hz), 4.76 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.81-7.90 (2H, m), 11.12 (1H, s).

(참조 실시예 138)

3-[2- 클로로 -3-플루오로-4-(4-메틸-6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3-일)페녹시]-2,2-디플루오로프로필 메탄설포네이트

[화학식 151]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.07-3.21 (1H, m), 3.33 (3H, s), 4.58-4.78 (4H, m), 7.17-7.25 (1H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 11.06 (1H, s).

(참조 실시예 139)

3-[2- 클로로 -6-플루오로-4-(4-메틸-6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3-일)페녹시]-2,2-디플루오로프로필 메탄설포네이트

[화학식 152]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.32 (3H, s), 3.37-3.49 (1H, m), 4.58 (2H, t, J = 13.1 Hz), 4.73 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 11.10 (1H, s).

(참조 실시예 140)

3-[2-브로모-3-플루오로-4-(4-메틸-6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3-일)페녹시]-2,2-디플루오로프로필 메탄설포네이트

[화학식 153]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.6, 3.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.6, 6.8 Hz), 3.07-3.20 (1H, m), 3.36 (3H, s), 4.55-4.81 (4H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.06 (1H, s).

(참조 실시예 141)

2,2- 디플루오로 -3-[3-(메톡시 메틸옥시 )-2-메틸-4-(4-메틸-6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3-일)페녹시]프로필 메탄설포네이트

[화학식 154]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.22 (3H, s), 2.42 (1H, dd, J = 17.1, 4.9 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 17.1, 7.0 Hz), 3.10 (3H, s), 3.25-3.37 (1H, m), 3.51 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 11.4 Hz), 4.61 (2H, t, J = 11.8 Hz), 4.89 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.43 (1H, brs).

(참조 실시예 142)

2,2- 디플루오로 -3-[3-플루오로-4-(4-메틸-6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3-일)-2-비닐페녹시]프로필 메탄설포네이트

[화학식 155]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.70-2.80 (1H, m), 3.09 (3H, s), 3.21-3.32 (1H, m), 4.34 (2H, t, J = 11.2 Hz), 4.58 (2H, t, J = 11.7 Hz), 5.59-5.65 (1H, m), 5.95-6.03 (1H, m), 6.69-6.80 (2H, m), 7.43 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.47 (1H, brs).

(참조 실시예 143)

3-[2- 클로로 -6-메틸-4-(4-메틸-6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3-일)페녹시]-2,2-디플루오로프로필 메탄설포네이트

[화학식 156]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.34 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.30-3.45 (1H, m), 3.31 (3H, s), 4.37 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.75 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.01 (1H, s).

(참조 실시예 144)

6-{4-[(Z)-4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-2- 부텐일옥시 ]-3- 클로로 -2- 플루오로페닐 }-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 157]

THF(10 ㎖) 중의 6-(3-클로로-2-플루오로-4-하이드록시페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 89, 250 ㎎), (Z)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-부텐-1-올(217 ㎎), 비스(2-메톡시에틸) 아조디카복실레이트(251 ㎎) 및 트리페닐포스핀(281 ㎎)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 비스(2-메톡시에틸) 아조디카복실레이트(251 ㎎) 및 트리페닐포스핀(281 ㎎)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 65:35 내지 45:55)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(296 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.09 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 17.1, 3.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.22-3.32 (1H, m), 4.33 (2H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 4.81 (2H, dd, J = 5.5, 1.1 Hz), 5.65-5.86 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, s).

하기 화합물을 참조 실시예 144와 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 145)

6-{4-[(Z)-4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-2- 부텐일옥시 ]-3- 클로로 -5- 메틸페닐 }-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 158]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.34 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 17.1, 1.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.24-3.33 (1H, m), 4.25-4.28 (2H, m), 4.57-4.61 (2H, m), 5.74-5.87 (2H, m), 7.47-7.49 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.60 (1H, brs).

(참조 실시예 146)

6-{4-[(Z)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-부텐일옥시]-2-플루오로-3-비닐페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 159]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.09 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 16.9 3.4 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.21-3.32 (1H, m), 4.28-4.34 (2H, m), 4.71-4.77 (2H, m), 5.50-5.58 (1H, m), 5.68-5.83 (2H, m), 6.04-6.09 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 18.1, 12.2 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.52 (1H, brs).

(참조 실시예 147)

6-{4-[(Z)-4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-2- 부텐일옥시 ]-2- 플루오로 -3- 메틸페닐 }-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 160]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.09 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.15 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 3.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.20-3.33 (1H, m), 4.28-4.34 (2H, m), 4.67-4.75 (2H, m), 5.66-5.83 (2H, m), 6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.43 (1H, s).

(참조 실시예 148)

6-{4-[(Z)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-부텐일옥시]-2,3-디플루오로페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 161]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.09 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 3.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 4.32 (2H, dd, J = 5.4, 1.5 Hz), 4.80 (2H, dd, J = 5.9, 1.2 Hz), 5.66-5.75 (1H, m), 5.75-5.84 (1H, m), 6.75-6.84 (1H, m), 7.25-7.34 (1H, m), 8.51 (1H, brs).

(참조 실시예 149)

6-{4-[(Z)-4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-2- 부텐일옥시 ]-3- 클로로 -5- 플루오로페닐 }-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 162]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 17.0, 0.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.18-3.31 (1H, m), 4.26 (2H, d, J = 3.9 Hz), 4.78 (2H, d, J = 4.2 Hz), 5.73-5.83 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 12.0, 2.2 Hz), 7.54 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.54 (1H, s).

(참조 실시예 150)

6-{3- 브로모 -4-[(Z)-4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-2- 부텐일옥시 ]-5- 플루오로페닐 }-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 163]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 17.1, 1.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.18-3.31 (1H, m), 4.27 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.78 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.73-5.83 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J = 12.1, 2.1 Hz), 7.70 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.61 (1H, brs).

(참조 실시예 151)

6-{4-[3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 프로폭시 ]-3- 클로로 -2- 하이드록시페닐 }-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 164]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.30 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.04 (2H, 5중항, J = 6.1 Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.6 Hz), 3.38-3.50 (1H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, brs), 12.38 (1H, s).

(참조 실시예 152)

6-{4-[3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 프로폭시 ]-2- 하이드록시 -3- 메틸페닐 }-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 165]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.04 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.01 (2H, 5중항, J = 6.1 Hz), 2.13 (3H, s), 2.46-2.54 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 16.8, 6.6 Hz), 3.40-3.52 (1H, m), 3.83 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 8.37 (1H, brs), 11.89 (1H, s).

(참조 실시예 153)

6-{4-[3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 프로폭시 ]-2- 플루오로 -3- 비닐페닐 }-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 166]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.03 (2H, 5중항, J = 6.1 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 3.82 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.49-5.57 (1H, m), 5.99-6.08 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 18.1, 12.2 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.53 (1H, brs).

(참조 실시예 154)

6-{4-[4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 부톡시 ]-3- 클로로 -5- 메틸페닐 }-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 167]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.70-1.80 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.43-2.51 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz), 7.57-7.61 (1H, m), 8.54 (1H, s).

(참조 실시예 155)

6-{3- 브로모 -4-[4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 부톡시 ]-5- 플루오로페닐 }-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 168]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.69-1.79 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.48 (1H, dd, J = 16.9, 1.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.18-3.32 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.19 (2H, td, J = 6.5, 1.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 12.2, 2.2 Hz), 7.67-7.72 (1H, m), 8.55 (1H, brs).

(참조 실시예 156)

6-{4-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부톡시]-3,5-디클로로페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 169]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.71-1.82 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.49 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.19-3.33 (1H, m), 3.71 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.68 (2H, s), 8.53 (1H, brs).

(참조 실시예 157)

6-{4-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부톡시]-2,3-디플루오로페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 170]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.64-1.76 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 2.9 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.20-3.34 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.74-6.81 (1H, m), 7.24-7.34 (1H, m), 8.55 (1H, brs).

(참조 실시예 158)

6-{4-[4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 부톡시 ]-2- 플루오로 -3- 메틸페닐 }-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 171]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.67-1.76 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.15 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 3.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.22-3.33 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, s).

(참조 실시예 159)

6-{4-[4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 부톡시 ]-3- 클로로 -2- 플루오로페닐 }-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 172]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.68-1.78 (2H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.0, 3.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.22-3.34 (1H, m), 3.70 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.49 (1H, s).

(참조 실시예 160)

6-{4-[4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 부톡시 ]-2- 하이드록시 -3- 메틸페닐 }-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 173]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.28 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.67-1.77 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.49 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 17.1, 6.6 Hz), 3.40-3.50 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.48 (1H, brs), 11.90 (1H, s).

(참조 실시예 161)

6-{4-[4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 부톡시 ]-3- 클로로 -2- 하이드록시페닐 }-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 174]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.29 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.68-1.78 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.49-2.55 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.6 Hz), 3.38-3.48 (1H, m), 3.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.53 (1H,d, J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.57 (1H, brs), 12.40 (1H,s).

(참조 실시예 162)

6-{4-[4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 부톡시 ]-2- 플루오로 -3- 비닐페닐 }-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 175]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.66-1.76 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.21-3.32 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.49-5.57 (1H, m), 6.01-6.09 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 8.51 (1H, brs).

(참조 실시예 163)

6-{4-[4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 부톡시 ]-3-에틸-2- 플루오로페닐 }-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 176]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.66-1.76 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 3.4 Hz), 2.64-2.78 (3H, m), 3.21-3.32 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.48 (1H, brs).

(참조 실시예 164)

6-{4-[(E)-4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-2- 부텐일옥시 ]-3- 클로로 -2- 플루오로페닐 }-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 177]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.08 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 17.0, 3.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.23-3.32 (1H, m), 4.22-4.25 (2H, m), 4.66-4.69 (2H, m), 5.90-6.03 (2H, m), 6.77 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.49 (1H, brs).

(참조 실시예 165)

6-{4-[5-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 펜톡시 ]-3- 클로로 -2- 플루오로페닐 }-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 178]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.50-1.65 (4H, m), 1.88 (2H, 5중항, J = 6.6 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 17.1, 3.2 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.22-3.33 (1H, m), 3.65 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.42-7.49 (1H, m), 8.49 (1H, brs).

(참조 실시예 166)

2,2- 디플루오로 -3-[3- 플루오로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸 -6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3-일)페녹시]프로필 벤조에이트의 제조

[화학식 179]

DMF(4 ㎖) 중의 2,2-디플루오로-3-[3-플루오로-2-메틸-4-(4-메틸-6-옥소-4,5-디하이드로-1H-피리다진-3-일)페녹시]프로필 메탄설포네이트(참조 실시예 135, 324 ㎎) 및 나트륨 벤조에이트(229 ㎎)의 혼합물을 마이크로 조사 하에 180℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 70:30 내지 50:50)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(253 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.12 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.7, 3.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.03-3.19 (1H, m), 4.63 (2H, t, J = 12.7 Hz), 4.84 (2H, t, J = 13.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.52-7.60 (2H, m), 7.67-7.75 (1H, m), 7.98-8.05 (2H, m), 10.96 (1H, s).

하기 화합물을 참조 실시예 166과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 167)

3-[2,3- 디플루오로 -4-(4- 메틸 -6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H- 피리다진 -3-일) 페녹시 ]-2,2-디플루오로프로필 벤조에이트

[화학식 180]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.08-3.22 (1H, m), 4.67-4.87 (4H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.37-7.46 (1H, m), 7.53-7.60 (2H, m), 7.68-7.74 (1H, m), 7.98-8.05 (2H, m), 11.06 (1H, s).

(참조 실시예 168)

3-[2,6- 디클로로 -4-(4-메틸-6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3- 일 )페녹시]-2,2-디플루오로프로필 벤조에이트

[화학식 181]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.39-3.49 (1H, m), 4.56 (2H, t, J = 12.8 Hz), 4.86 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 7.99-8.06 (2H, m), 11.12 (1H, s).

(참조 실시예 169)

3-[2- 클로로 -3- 플루오로 -4-(4- 메틸 -6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H- 피리다진 -3-일)페녹시]-2,2-디플루오로프로필 벤조에이트

[화학식 182]

¹H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.06-3.21 (1H, m), 4.67-4.91 (4H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.52-7.63 (3H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 7.98-8.05 (2H, m), 11.05 (1H, s).

(참조 실시예 170)

3-[2- 클로로 -6-플루오로-4-(4-메틸-6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3-일)페녹시]-2,2-디플루오로프로필 벤조에이트

[화학식 183]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.34-3.45 (1H, m), 4.67 (2H, t, J = 12.9 Hz), 4.83 (2H, t, J = 13.7 Hz), 7.52-7.61 (2H, m), 7.64-7.75 (3H, m), 7.98-8.04 (2H, m), 11.09 (1H, s).

(참조 실시예 171)

3-[2-브로모-3-플루오로-4-(4-메틸-6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3- 일 )페녹시]-2,2-디플루오로프로필 벤조에이트

[화학식 184]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.07-3.19 (1H, m), 4.75 (2H, t, J = 12.6 Hz), 4.84 (2H, t, J = 13.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.53-7.64 (3H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 7.98-8.04 (2H, m), 11.05 (1H, s).

(참조 실시예 172)

3-[2- 클로로 -6-메틸-4-(4-메틸-6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3-일)페녹시]-2,2-디플루오로프로필 벤조에이트

[화학식 185]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.33 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.27-3.43 (1H, m), 4.45 (2H, t, J = 12.9 Hz), 4.85 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.55-7.61 (2H, m), 7.62-7.64 (1H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 8.00-8.07 (2H, m), 11.01 (1H, s).

(참조 실시예 173)

2,2- 디플루오로 -3-[3-플루오로-4-(4-메틸-6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3- 일 )-2-비닐페녹시]프로필 벤조에이트

[화학식 186]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.70-2.80 (1H, m), 3.19-3.31 (1H, m), 4.39 (2H, t, J = 11.2 Hz), 4.75 (2H, t, J = 12.5 Hz), 5.55-5.62 (1H, m), 5.97-6.05 (1H, m), 6.70-6.81 (2H, m), 7.37-7.49 (3H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 8.00-8.06 (2H, m), 8.51 (1H, brs).

(참조 실시예 174)

(3R)-4-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -5- 메틸페닐 )-3- 메틸 -N-[(1S)-1-(4-니트로 페 닐)에틸]-4-옥소부탄아미드의 제조

[화학식 187]

DMF(10 ㎖) 중의 4-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸페닐)-3-메틸-4-옥소부탄산(참조 실시예 71, 317 ㎎)의 혼합물에 (S)-1-(4-니트로페닐)에틸아민 하이드로클로라이드(275 ㎎), 트리에틸아민(0.189 ㎖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물(208 ㎎) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(260 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 부분입체이성질체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 67:33 내지 25:75)에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색의 무정형(206 ㎎)으로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.30-2.38 (4H, m), 2.80 (1H, dd, J = 14.9, 9.0 Hz), 3.85-3.97 (1H, m), 5.07 (1H, 5중항, J = 7.1 Hz), 5.99 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.08 (1H, s), 7.41-7.48 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.15-8.22 (2H, m).

(참조 실시예 175)

2-{2- 클로로 -6- 메틸 -4-[(2R)-2- 메틸 -3-{[(1S)-1-(4- 니트로페닐 )에틸] 카바모일 }프로파노일]페녹시}에틸 4-브로모벤조에이트의 제조

[화학식 188]

THF(5.0 ㎖) 중의 (3R)-4-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸페닐)-3-메틸-N-[(1S)-1-(4-니트로페닐)에틸]-4-옥소부탄아미드(참조 실시예 174, 206 ㎎)의 혼합물에 2-하이드록시에틸 4-브로모벤조에이트(162 ㎎) 및 트리페닐포스핀(174 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 얼음 욕에서 냉각시켰다. 비스(2-메톡시에틸) 아조디카복실레이트(155 ㎎)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 67:33 내지 33:67)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 고체(205 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.31-2.39 (4H, m), 2.82 (1H, dd, J = 14.9, 9.3 Hz), 3.85-3.96 (1H, m), 4.32-4.38 (2H, m), 4.64-4.70 (2H, m), 5.08 (1H, 5중항, J = 7.1 Hz), 5.96 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.41-7.47 (2H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87-7.93 (2H, m), 8.15-8.21 (2H, m).

얻은 화합물을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하여 이의 단일 결정을 얻었다. 단일 결정의 X선 결정 구조 분석에 따라, 이의 부탄아미드 모이어티의 제3 위치에서의 입체화학은 R로 결정되었다.

<결정학적 데이터>

조성식: C₂₉H₂₈BrClN₂O₇, 분자량: 631.90, 단사정계

공간기 P2₁(#4), a = 4.7154(5)Å, b = 20.026(2)Å, c = 15.3231(18)Å, V = 1433.7(3)Å³, Z = 2, Dc = 1.464 g/㎤, R 인자 = 0.1308

(참조 실시예 176)

3- 브로모 -2- 플루오로 -4- 하이드록시 -5- 메틸벤즈알데하이드의 제조

[화학식 189]

아세트산(20 ㎖) 중의 2-플루오로-4-하이드록시-5-메틸벤즈알데하이드(3.39 g)의 용액에 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(8.44 g)를 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 필터에서 수집하고, 물에 의해 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 옅은 갈색의 고체(4.77 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (3H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.1, 0.7 Hz), 10.02 (1H, s), 10.82 (1H, brs).

하기 화합물을 참조 실시예 28과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 177)

2-플루오로-4-(메톡시메틸옥시)-3,5-디메틸벤즈알데하이드

[화학식 190]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.25 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.29 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.03 (2H, s), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.27 (1H, s).

하기 화합물을 참조 실시예 30과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 178)

3-클로로-2,5-디플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드

[화학식 191]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.16 (3H, d, J = 3.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 11.4, 6.3 Hz), 10.23 (1H, d, J = 3.2 Hz).

(참조 실시예 179)

5- 클로로 -2,4- 디하이드록시 -3- 메틸벤즈알데하이드의 제조

[화학식 192]

디클로로에탄(80 ㎖) 중의 2,4-디하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드(6.09 g)의 혼합물에 N-클로로숙신이미드(6.41 g)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이후 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 74:26)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(6.76 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.07 (3H, d, J = 0.6 Hz), 7.68-7.70 (1H, m), 9.77 (1H, s), 10.52 (1H, brs), 11.36 (1H, s).

(참조 실시예 180)

2,4-비스( 벤질옥시 )-5- 클로로 -3- 메틸벤즈알데하이드의 제조

[화학식 193]

DMF(75 ㎖) 중의 5-클로로-2,4-디하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드(참조 실시예 179, 6.76 g)의 혼합물에 탄산칼륨(15.0 g) 및 벤질 브로마이드(10.8 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 얻은 고체를 디이소프로필 에테르에 의한 마쇄에 의해 세척하고, 이후 필터에서 수집하여 표제 화합물을 옅은 갈색의 고체(11.3 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.20 (3H, d, J = 0.5 Hz), 5.03 (2H, s), 5.05 (2H, s), 7.35-7.55 (10H, m), 7.66-7.67 (1H, m), 9.99 (1H, s).

하기 화합물을 참조 실시예 180과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 181)

2,4-비스(벤질옥시)-3-클로로-5-메틸벤즈알데하이드

[화학식 194]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.25 (3H, d, J = 0.7 Hz), 5.06 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.35-7.53 (10H, m), 7.58 (1H, d, J = 0.7 Hz), 10.05 (1H, s).

(참조 실시예 182)

4- 벤질옥시 -5- 클로로 -2- 하이드록시 -3- 메틸벤즈알데하이드의 제조

[화학식 195]

톨루엔(140 ㎖)/디에틸 에테르(20 ㎖) 중의 2,4-비스(벤질옥시)-5-클로로-3-메틸벤즈알데하이드(참조 실시예 180, 11.33 g)의 혼합물에 브롬화마그네슘(8.53 g)을 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 1M 염산을 여기에 첨가하고, 이후 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이후 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 90:10 내지 75: 25)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(4.26 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.15 (3H, d, J = 0.5 Hz), 5.02 (2H, s), 7.34-7.53 (6H, m), 9.77 (1H, s), 11.37 (1H, s).

하기 화합물을 참조 실시예 182와 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 183)

4-벤질옥시-3-클로로-2-하이드록시-5-메틸벤즈알데하이드

[화학식 196]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.21 (3H, d, J = 0.9 Hz), 5.08 (2H, s), 7.29-7.31 (1H, m), 7.36-7.53 (5H, m), 9.79 (1H, s), 11.57 (1H, s).

(참조 실시예 184)

2-플루오로-4-(메톡시메틸옥시)-5-메틸벤즈알데하이드

[화학식 197]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.22 (3H, s), 3.49 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.1, 0.7 Hz), 10.21 (1H, s).

(참조 실시예 185)

3-브로모-2-플루오로-4-(메톡시메틸옥시)-5-메틸벤즈알데하이드

[화학식 198]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.36-2.39 (3H, m), 3.66 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.67 (1H, dd, J = 7.7, 0.7 Hz), 10.26 (1H, s).

(참조 실시예 186)

4- 벤질옥시 -3- 클로로 -2-( 메톡시메틸옥시 )-5- 메틸벤즈알데하이드

[화학식 199]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.26 (3H, d, J = 0.7 Hz), 3.63 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.34-7.51 (5H, m), 7.62-7.63 (1H, m), 10.27 (1H, s).

(참조 실시예 187)

4-벤질옥시-5-클로로-2-(메톡시메틸옥시)-3-메틸벤즈알데하이드

[화학식 200]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.19 (3H, d, J = 0.5 Hz), 3.58 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.04 (2H, s), 7.34-7.50 (5H, m), 7.78-7.80 (1H, m), 10.20 (1H, s).

(참조 실시예 188)

메틸 4-[2- 플루오로 -4-( 메톡시메틸옥시 )-5- 메틸페닐 ]-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트

[화학식 201]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.20 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 16.7, 5.9 Hz), 2.94 (1H, ddd, J = 16.7, 8.4, 1.8 Hz), 3.49 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.73-3.84 (1H, m), 5.24 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.5 Hz).

(참조 실시예 189)

메틸 4-(3- 클로로 -2,5- 디플루오로 -4- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트

[화학식 202]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, dd, J = 7.2, 1.0 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 5.1 Hz), 2.97 (1H, ddd, J = 17.0, 9.1, 1.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.69-3.80 (1H, m), 4.12 (3H, d, J = 3.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 12.1, 6.5 Hz).

(참조 실시예 190)

메틸 4-[2- 플루오로 -4-( 메톡시메틸옥시 )-3,5- 디메틸페닐 ]-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트

[화학식 203]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.24 (3H, d, J = 2.7 Hz), 2.27 (3H, s), 2.42 (1H, dd, J = 16.7, 5.7 Hz), 2.94 (1H, ddd, J = 16.7, 8.4, 1.6 Hz), 3.61 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.73-3.86 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz).

(참조 실시예 191)

메틸 4-[4- 벤질옥시 -3- 클로로 -2-( 메톡시메틸옥시 )-5- 메틸페닐 ]-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트

[화학식 204]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (3H, d, J = 0.6 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 16.6, 6.1 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 16.6, 7.8 Hz), 3.57 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.82-3.92 (1H, m), 5.00 (2H, s), 5.08 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.13 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.32-7.33 (1H, m), 7.35-7.53 (5H, m).

(참조 실시예 192)

메틸 4-[4- 벤질옥시 -5- 클로로 -2-( 메톡시메틸옥시 )-3- 메틸페닐 ]-3- 메틸 -4- 옥소부타노에이트

[화학식 205]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.23 (3H, d, J = 0.5 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 16.7, 5.9 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 16.7, 8.1 Hz), 3.50 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.76-3.87 (1H, m), 4.92 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.99 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.00 (2H, s), 7.34-7.52 (6H, m).

(참조 실시예 193)

4-(3- 클로로 -2,5- 디플루오로 -4-메톡시페닐)-3-메틸-4-옥소부탄산

[화학식 206]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 17.0, 5.1 Hz), 2.71 (1H, ddd, J = 17.0, 8.8, 1.2 Hz), 3.57-3.69 (1H, m), 4.08 (3H, d, J = 2.9 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 12.2, 6.7 Hz), 12.25 (1H, s).

(참조 실시예 194)

4-[2-플루오로-4-(메톡시 메틸옥시 )-3,5- 디메틸페닐 ]-3-메틸-4-옥소부탄산

[화학식 207]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.19 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.25 (3H, s), 2.37 (1H, dd, J = 16.9, 5.3 Hz), 2.69 (1H, ddd, J = 16.9, 8.9, 1.3 Hz), 3.52 (3H, s), 3.58-3.68 (1H, m), 5.04 (2H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 12.16 (1H, brs).

(참조 실시예 195)

4-[4- 벤질옥시 -3- 클로로 -2-( 메톡시메틸옥시 )-5- 메틸페닐 ]-3- 메틸 -4- 옥소부탄산

[화학식 208]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (3H, s), 2.34 (1H, dd, J = 16.7, 6.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 7.7 Hz), 3.45 (3H, s), 3.67-3.77 (1H, m), 4.98-5.02 (3H, m), 5.04 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.34-7.56 (6H, m), 12.16 (1H, brs).

(참조 실시예 196)

4-[4- 벤질옥시 -5- 클로로 -2-( 메톡시메틸옥시 )-3- 메틸페닐 ]-3- 메틸 -4- 옥소부탄산

[화학식 209]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.20 (3H, d, J = 0.5 Hz), 2.34 (1H, dd, J = 16.8, 5.9 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.8, 7.8 Hz), 3.40 (3H, s), 3.64-3.74 (1H, m), 4.90 (1H, d, J = 6.1 Hz), 4.95 (1H, d, J = 6.1 Hz), 4.99 (2H, s), 7.36-7.53 (5H, m), 7.55-7.56 (1H, m), 12.22 (1H, brs).

(참조 실시예 197)

6-(3- 클로로 -2,5- 디플루오로 -4- 메톡시페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 210]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 4.00 (3H, d, J = 2.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 12.3, 7.1 Hz), 11.14 (1H, s).

(참조 실시예 198)

6-[2- 플루오로 -4-( 메톡시메틸옥시 )-3,5- 디메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 211]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.17 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.20-2.27 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.07-3.18 (1H, m), 3.52 (3H, s), 5.00 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.98 (1H, s).

(참조 실시예 199)

6-[4-벤질옥시-3-클로로-2-(메톡시메틸옥시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 212]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.24 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.7, 5.4 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.11-3.23 (1H, m), 3.46 (3H, s), 4.96 (2H, s), 5.01-5.06 (2H, m), 7.18-7.19 (1H, m), 7.34-7.55 (5H, m), 10.96 (1H, s).

(참조 실시예 200)

6-[4-벤질옥시-5-클로로-2-(메톡시메틸옥시)-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 213]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21 (3H, s), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 5.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.42 (3H, s), 4.93 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.95 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.96 (2H, s), 7.29-7.31 (1H, m), 7.35-7.54 (5H, m), 10.95 (1H, s).

(참조 실시예 201)

6-[2-플루오로-4-(메톡시메틸옥시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 214]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.22 (1H, dd, J = 16.7, 3.3 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.10-3.18 (1H, m), 3.39 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.0, 0.7 Hz), 10.95 (1H, s).

하기 화합물을 참조 실시예 92와 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 202)

6-(3- 클로로 -2,5- 디플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 215]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 3.4 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.10-3.21 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 11.7, 7.2 Hz), 11.05 (1H, s), 11.37 (1H, brs).

하기 화합물을 참조 실시예 98과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 203)

6-[3-클로로-4-하이드록시-2-(메톡시메틸옥시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 216]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.7, 5.1 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 3.44 (3H, s), 4.96 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.99 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.03-7.05 (1H, m), 9.50 (1H, brs), 10.86 (1H, s).

(참조 실시예 204)

6-[5-클로로-4-하이드록시-2-(메톡시메틸옥시)-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 217]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.16 (3H, s), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 5.4 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.8, 7.0 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 3.41 (3H, s), 4.89 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.91 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.13-7.15 (1H, m), 9.54 (1H, s), 10.85 (1H, s).

(참조 실시예 205)

6-(2- 플루오로 -4- 하이드록시 -5- 메틸페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 218]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.09 (3H, s), 2.20 (1H, dd, J = 16.7, 3.1 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.08-3.16 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.3, 0.7 Hz), 10.19 (1H, brs), 10.87 (1H, s).

(참조 실시예 206)

6-(2- 플루오로 -4- 하이드록시 -3,5- 디메틸페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온

[화학식 219]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.10 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.15 (3H, s), 2.20 (1H, dd, J = 16.7, 3.4 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.05-3.16 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.03 (1H, s), 10.87 (1H, s).

(참조 실시예 207)

6-[5-클로로-2-플루오로-3-메틸-4-(2-옥소프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 220]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.18 (3H, s), 2.21-2.29 (4H, m), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 4.72 (2H, s), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.07 (1H, s).

(참조 실시예 208)

6-[3-클로로-2-플루오로-5-메틸-4-(2-옥소프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 221]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, s), 2.22-2.30 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 4.73 (2H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.08 (1H, s).

(참조 실시예 209)

6-[3-클로로-2,5-디플루오로-4-(2-옥소프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 222]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.16 (3H, s), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.12-3.21 (1H, m), 5.02-5.07 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J = 13.0, 7.1 Hz), 11.13 (1H, s).

(참조 실시예 210)

6-[3-클로로-2-(메톡시메틸옥시)-5-메틸-4-(2-옥소프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 223]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.19 (3H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 5.6 Hz), 2.26 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.45 (3H, s), 4.66 (2H, s), 5.01 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.02 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.17-7.18 (1H, m), 10.95 (1H, s).

(참조 실시예 211)

6-[3-클로로-2-(메톡시메틸옥시)-4-(2-옥소부톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 224]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 16.9, 4.6 Hz), 2.69-2.85 (3H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.54 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.04 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.18 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (1H, brs).

(참조 실시예 212)

6-[3- 클로로 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-2-( 메톡시메틸옥시 )페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 225]

에탄올(2.0 ㎖)/물(0.2 ㎖) 중의 6-[3-클로로-4-하이드록시-2-(메톡시메틸옥시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 99, 130 ㎎), 1-클로로-2-메틸-2-프로판올(0.268 ㎖) 및 탄산칼륨(241 ㎎)의 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 무색의 오일(130 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, s), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.30-3.41 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.87 (2H, s), 5.01-5.06 (1H, m), 5.14-5.20 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.44 (1H, brs).

하기 화합물을 참조 실시예 212와 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 213)

6-[3- 클로로 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-2-( 메톡시메틸옥시 )-5- 메틸페닐 ]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 226]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.21-2.29 (1H, m), 2.27 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.64 (2H, s), 4.64 (1H, s), 5.00 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.02 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.15-7.16 (1H, m), 10.94 (1H, s).

(참조 실시예 214)

6-[4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-2-( 메톡시메틸옥시 )-3- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 227]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (6H, s), 2.16 (1H, s), 2.24 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 4.6 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.28-3.38 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.46 (1H, brs).

(참조 실시예 215)

6-[5- 클로로 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-2-( 메톡시메틸옥시 )-3- 메틸페닐 ]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 228]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.251 (1H, dd, J = 16.8, 5.8 Hz), 2.255 (3H, d, J = 0.6 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.64 (2H, s), 4.66 (1H, s), 4.92 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.96 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.24-7.25 (1H, m), 10.94 (1H, s).

(참조 실시예 216)

3-[6- 클로로 -3- 플루오로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸 -6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H- 피리다진 -3-일)페녹시]-2,2-디플루오로프로필 메탄설포네이트

[화학식 229]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.22-2.30 (4H, m), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.18 (1H, m), 3.34 (3H, s), 4.43 (2H, t, J = 13.3 Hz), 4.75 (2H, t, J = 13.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.09 (1H, s).

(참조 실시예 217)

3-[2- 클로로 -3- 플루오로 -6- 메틸 -4-(4- 메틸 -6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H- 피리다진 -3-일)페녹시]-2,2-디플루오로프로필 메탄설포네이트

[화학식 230]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 3.8 Hz), 2.30 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.34 (3H, s), 4.44 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.75 (2H, t, J = 13.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 11.10 (1H, s).

(참조 실시예 218)

2,2- 디플루오로 -3-[3-플루오로-2,6- 디메틸 -4-(4-메틸-6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3-일)페녹시]프로필 메탄 설포네이트

[화학식 231]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 3.8 Hz), 2.25 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 3.31 (3H, s), 4.27 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.74 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.00 (1H, s).

(참조 실시예 219)

3-[2- 클로로 -3,6- 디플루오로 -4-(4-메틸-6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3-일)페녹시]-2,2-디플루오로프로필 메탄 설포네이트

[화학식 232]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.27 (1H, dd, J = 16.9, 3.8 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.13-3.22 (1H, m), 3.31 (3H, s), 4.60-4.78 (4H, m), 7.63 (1H, dd, J = 12.0, 7.0 Hz), 11.17 (1H, s).

(참조 실시예 220)

6-(4-{[(1S*,2R*)-2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시메틸 ) 사이클로프로필 ] 메톡시 }-3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 233]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.04 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.49 (1H, d, J = 5.6 Hz), 0.85-0.95 (10H, m), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.25-1.37 (1H, m), 1.38-1.49 (1H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.1, 3.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.22-3.33 (1H, m), 3.65-3.73 (1H, m), 3.81-3.88 (1H, m), 4.13-4.23 (2H, m), 6.73-6.79 (1H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 8.53 (1H, s).

(참조 실시예 221)

6-(4-{[(1S*,2R*)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)사이클로프로필]메톡시}-3-클로로-5-메틸페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 234]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.046 (3H, s), 0.054 (3H, s), 0.38-0.45 (1H, m), 0.87-0.94 (10H, m), 1.22-1.34 (4H, m), 1.39-1.51 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.43-2.51 (1H, m), 2.69 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.71 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 10.4, 7.9 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 10.4, 7.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.54 (1H, brs).

(참조 실시예 222)

6-(4-{[(1S*,2S*)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)사이클로프로필]메톡시}-3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 235]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (6H, s), 0.58-0.70 (2H, m), 0.89 (9H, s), 1.08-1.17 (1H, m), 1.18-1.29 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.0, 3.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.22-3.33 (1H, m), 3.52-3.66 (2H, m), 3.91-4.07 (2H, m), 6.71-6.79 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.51 (1H, brs).

(참조 실시예 223)

6-{4-[(Z)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-부텐일옥시]-2-플루오로-3,5-디메틸페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 236]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.22 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.26 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J = 17.0, 3.4 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.22-3.32 (1H, m), 4.21-4.28 (2H, m), 4.42 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.72-5.86 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, brs).

(참조 실시예 224)

6-{4-[(Z)-4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-2- 부텐일옥시 ]-3- 클로로 -2- 플루오로 -5-메틸페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 237]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.21 (3H, dd, J = 7.2, 0.6 Hz), 2.27-2.30 (3H, m), 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 3.4 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.22-3.31 (1H, m), 4.25-4.28 (2H, m), 4.59-4.63 (2H, m), 5.74-5.87 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 0.7 Hz), 8.52 (1H, s).

(참조 실시예 225)

6-{4-[(Z)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-부텐일옥시]-3-클로로-2,5-디플루오로페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 238]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 17.0, 3.1 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.0, 6.8 Hz), 3.25-3.34 (1H, m), 4.25-4.29 (2H, m), 4.82-4.86 (2H, m), 5.71-5.84 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 11.7, 7.0 Hz), 8.55 (1H, s).

(참조 실시예 226)

6-{4-[(Z)-4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-2- 부텐일옥시 ]-2- 하이드록시 -3- 메틸페닐 }-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 239]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.09 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.14 (3H, s), 2.47-2.53 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.40-3.51 (1H, m), 4.30-4.35 (2H, m), 4.67-4.71 (2H, m), 5.69-5.80 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 8.38 (1H, s), 11.90 (1H, s).

(참조 실시예 227)

6-{4-[(Z)-4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-2- 부텐일옥시 ]-3- 클로로 -2- 하이드록시페닐 ]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 240]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 1.33 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.52-2.59 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J = 17.1, 6.6 Hz), 3.41-3.53 (1H, m), 4.34-4.40 (2H, m), 4.80-4.86 (2H, m), 5.72-5.86 (2H, m), 6.58 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.40-8.53 (1H, m), 12.41 (1H, d, J = 2.4 Hz).

(참조 실시예 228)

6-[4-(3- 하이드록시프로폭시 )-2-( 메톡시메틸옥시 )-3- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 241]

THF(12 ㎖) 중의 6-[4-하이드록시-2-(메톡시메틸옥시)-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 98, 611 ㎎), 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-1-올(627 ㎎) 및 트리페닐포스핀(864 ㎎)의 혼합물에 0℃에서의 비스(2-메톡시에틸) 아조디카복실레이트(771 ㎎)를 첨가하고, 이후 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 이후 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 85:15 내지 35:65)에 의해 정제하여 옅은 황색의 오일(1.04 g)을 얻었다. 오일을 THF(10 ㎖) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M THF 용액, 2.76 ㎖)를 0℃에서의 혼합물에 첨가하고, 이후 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 이후 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 무정형(635 ㎎)으로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.77-1.85 (1H, m), 2.09 (2H, 5중항, J = 6.0 Hz), 2.19 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 4.6 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 17.1, 7.0 Hz), 3.28-3.37 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.87-3.91 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.88 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.98 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.56 (1H, brs).

하기 화합물을 참조 실시예 228과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 229)

6-[3- 클로로 -4-[(Z)-4- 하이드록시 -2- 부텐일옥시 ]-2-( 메톡시메틸옥시 )페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 242]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.63-1.68 (1H, m), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.31-3.40 (1H, m), 3.53 (3H, s), 4.29-4.35 (2H, m), 4.72-4.77 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.83-5.96 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.52 (1H, s).

(참조 실시예 230)

6-[3- 클로로 -4-(4- 하이드록시부톡시 )-2-( 메톡시메틸옥시 )페닐]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 243]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.50-1.54 (1H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.32-3.40 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.74-3.79 (2H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.01 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (1H, brs).

(참조 실시예 231)

6-[3- 클로로 -4-(3- 하이드록시프로폭시 )-2-( 메톡시메틸옥시 )-5- 메틸페닐 ]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 244]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.90 (1H, t, J = 5.5 Hz), 2.07-2.13 (2H, m), 2.30 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.30-3.39 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.97 (2H, td, J = 5.9, 5.5 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.98 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.12 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.49 (1H, s).

(참조 실시예 232)

3-[6- 클로로 -3- 플루오로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸 -6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H- 피리다진 -3-일)페녹시]-2,2-디플루오로프로필 벤조에이트

[화학식 245]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.20-2.30 (1H, m), 2.24 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.07-3.18 (1H, m), 4.51 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.85 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.52-7.62 (3H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 8.00-8.07 (2H, m), 11.09 (1H, s).

(참조 실시예 233)

3-[2- 클로로 -3- 플루오로 -6- 메틸 -4-(4- 메틸 -6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H- 피리다진 -3-일)페녹시]-2,2-디플루오로프로필 벤조에이트

[화학식 246]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.30 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 4.52 (2H, t, J = 13.1 Hz), 4.85 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55-7.62 (2H, m), 7.69-7.76 (1H, m), 8.01-8.07 (2H, m), 11.10 (1H, s).

(참조 실시예 234)

2,2- 디플루오로 -3-[3- 플루오로 -2,6-디메틸-4-(4- 메틸 -6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3-일)페녹시]프로필 벤조에이트

[화학식 247]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.18 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (3H, s), 2.24 (1H, dd, J = 16.7, 3.9 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.06-3.16 (1H, m), 4.36 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.84 (2H, t, J = 13.7 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.54-7.62 (2H, m), 7.69-7.75 (1H, m), 8.02-8.08 (2H, m), 11.00 (1H, s).

(참조 실시예 235)

3-[2- 클로로 -3,6- 디플루오로 -4-(4- 메틸 -6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H- 피리다진 -3-일)페녹시]-2,2-디플루오로프로필 벤조에이트

[화학식 248]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.27 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.11-3.21 (1H, m), 4.75 (2H, t, J = 13.0 Hz), 4.83 (2H, t, J = 13.7 Hz), 7.52-7.65 (3H, m), 7.68-7.75 (1H, m), 7.97-8.05 (2H, m), 11.17 (1H, s).

(참조 실시예 236)

3-[2- 클로로 -3- 하이드록시 -4-(4- 메틸 -6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H- 피리다진 -3-일)페녹시]-2,2-디플루오로프로필 벤조에이트의 제조

[화학식 249]

NMP(2.0 ㎖) 중의 6-[3-클로로-4-하이드록시-2-(메톡시메틸옥시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 99, 350 ㎎), 2,2-디플루오로-3-(메틸설포닐옥시)프로필 메탄설포네이트(943 ㎎) 및 탄산세슘(1.53 g)의 현탁액을 마이크로 조사 하에 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100)에 의해 정제하여 원하는 중간체를 함유하는 혼합물을 얻었다. NMP(2.0 ㎖) 중의 얻은 혼합물 및 나트륨 벤조에이트(121 ㎎)의 용액을 마이크로 조사 하에 180℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 67:33 내지 33:67), 이어서 디올 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 75: 25 내지 33:67)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 고체(38 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.28 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.53 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.6, 6.6 Hz), 3.38-3.43 (1H, m), 4.42 (2H, t, J = 11.2 Hz), 4.48 (2H, t, J = 12.7 Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 8.00-8.06 (2H, m), 9.10 (1H, s), 12.54 (1H, s).

(참조 실시예 237)

4- 벤질옥시 -1- 브로모 -2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )벤젠의 제조

[화학식 250]

아르곤 분위기 하에, THF(20 ㎖) 중의 4-벤질옥시-1-브로모-2-플루오로벤젠(6.10 g)의 혼합물에 -78℃에서의 리튬 디이소프로필아미드(2.0M, THF/헵탄/에틸벤젠의 혼합 용액, 13.6 ㎖)를 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 이후 요오드(6.61 g)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 수성 나트륨 티오설페이트, 포화 수성 중탄산나트륨, 이어서 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 95:5 내지 91:9)에 의해 정제하고, 이후 얻은 고체를 헵탄에 의한 마쇄에 의해 세척하여 백색의 고체(5.12 g)를 얻었다. 백색의 고체(5.12 g)를 NMP(40 ㎖) 중에 용해시키고, 이후 메틸 디플루오로(플루오로설포닐)아세테이트(12.8 ㎖) 및 요오드화구리(4.79 g)를 여기에 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 물 및 에틸 아세테이트를 여기에 첨가하고, 이후 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 분리된 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이후 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 83:17)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(3.93 g)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.17 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.43 (5H, m), 7.57-7.63 (1H, m).

하기 화합물을 참조 실시예 20과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 238)

4-벤질옥시-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드

[화학식 251]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.28 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.45 (5H, m), 8.01 (1H, dd, J = 8.8, 7.9 Hz), 10.25 (1H, s).

하기 화합물을 참조 실시예 41과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 239)

메틸 4-[4- 벤질옥시 -2-플루오로-3-(트리 플루오로메틸 )페닐]-3-메틸-4-옥소부타노에이트

[화학식 252]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, dd, J = 7.0, 0.9 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 16.8, 5.2 Hz), 2.95 (1H, ddd, J = 16.8, 8.9, 1.8 Hz), 3.64 (3H, s), 3.69-3.79 (1H, m), 5.25 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.31-7.44 (5H, m), 7.96-8.03 (1H, m).

하기 화합물을 참조 실시예 63과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 240)

4-[4- 벤질옥시 -2-플루오로-3-(트리 플루오로메틸 )페닐]-3-메틸-4-옥소부탄산

[화학식 253]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 17.0, 5.3 Hz), 2.71 (1H, ddd, J = 17.0, 9.0, 0.9 Hz), 3.55-3.67 (1H, m), 5.39 (2H, s), 7.32-7.49 (6H, m), 8.05-8.13 (1H, m), 12.20 (1H, s).

하기 화합물을 참조 실시예 83과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(참조 실시예 241)

6-[4-벤질옥시-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 254]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 4.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.05-3.19 (1H, m), 5.34 (2H, s), 7.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.32-7.50 (5H, m), 7.77-7.87 (1H, m), 11.05 (1H, s).

(참조 실시예 242)

6-[2- 플루오로 -4- 하이드록시 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 255]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 3.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.04-3.15 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61-7.68 (1H, m), 10.99 (1H, s), 11.40 (1H, brs).

( 실시예 1)

6-[3- 브로모 -5- 클로로 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 256]

에탄올-물(4:1, 10 ㎖) 중에 용해된 6-(3-브로모-5-클로로-4-하이드록시페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 87, 300 ㎎)의 혼합물에 1-클로로-2-메틸-2-프로판올(0.388 ㎖) 및 탄산칼륨(522 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 67:33 내지 33:67)에 의해 정제하였다. 얻은 고체를 2-프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색의 분말(107 ㎎)로서 얻었다.

융점: 176.6 내지 178.2℃

하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(실시예 2)

6-[3,5-디클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 257]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.29 (6H, s), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.37-3.49 (1H, m), 3.75 (2H, s), 4.68 (1H, brs), 7.82 (2H, s), 11.09 (1H, s).

( 실시예 3)

6-[3-클로로-2-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 258]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.5 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.76 (2H, dt, J = 5.4, 5.0 Hz), 4.17 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.01 (1H, s).

( 실시예 4)

6-[3- 클로로 -4-(2- 하이드록시에톡시 )-5- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 259]

융점: 157.4 내지 157.6℃

(실시예 5)

6-[3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(3- 하이드록시 -2,2- 디메틸프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 260]

NMP(3 ㎖) 중의 6-(3-클로로-2-플루오로-4-하이드록시페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 89, 302 ㎎), 3-브로모-2,2-디메틸-1-프로판올(0.434 ㎖) 및 탄산세슘(767 ㎎)의 현탁액을 마이크로 조사 하에 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100 내지 에틸 아세테이트: 메탄올 = 90:10)에 의해 정제하고, 원하는 분획을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 침전물을 필터에서 수집하여 표제 화합물을 백색의 분말(37 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.11-3.18 (1H, m), 3.31 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.86 (2H, s), 4.65 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.01 (1H, s).

하기 화합물을 실시예 5와 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(실시예 6)

6-[3,5-디플루오로-4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 261]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.27 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.34-3.42 (1H, m), 3.92 (2H, s), 4.62 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.44-7.57 (2H, m), 11.05 (1H, s).

( 실시예 7)

6-[3- 클로로 -5- 플루오로 -4-(3- 하이드록시 -2,2- 디메틸프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 262]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.29-3.34 (2H, m), 3.36-3.46 (1H, m), 3.92 (2H, d, J = 1.7 Hz), 4.61 (1H, brs), 7.63 (1H, dd, J = 12.8, 2.1 Hz), 7.66-7.68 (1H, m), 11.06 (1H, s).

( 실시예 8)

6-[2-플루오로-4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 263]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (6H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.11 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.22 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.07-3.16 (1H, m), 3.29-3.32 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.63 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.5 Hz), 10.91 (1H, s).

( 실시예 9)

6-[2,3-디플루오로-4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 264]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.10-3.22 (1H, m), 3.28 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.85 (2H, s), 4.67 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.03-7.14 (1H, m), 7.30-7.45 (1H, m), 11.02 (1H, s).

( 실시예 10)

6-[2,3-디플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 265]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.84-1.95 (2H, m), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.23 (1H, m), 3.49-3.64 (2H, m), 4.20 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.59 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.03-7.15 (1H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 11.03 (1H, s).

( 실시예 11)

6-[3-브로모-5-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 266]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.82-1.92 (2H, m), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 3.55-3.64 (2H, m), 4.16-4.24 (2H, m), 4.54 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 12.7, 2.1 Hz), 7.82 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.07 (1H, s).

( 실시예 12)

6-[3-브로모-2-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 267]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.85-1.95 (2H, m), 2.24 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.56-3.64 (2H, m), 4.20 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.58 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.9, 1.0 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.02 (1H, s).

( 실시예 13)

6-[3,5-디플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 268]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.77-1.89 (2H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.33-3.47 (1H, m), 3.51-3.62 (2H, m), 4.23 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.53 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.45-7.61 (2H, m), 11.06 (1H, s).

(실시예 14)

6-[4-(3- 하이드록시프로폭시 )-3,5- 디메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 269]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.84-1.93 (2H, m), 2.21 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.24 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.30-3.40 (1H, m), 3.58-3.66 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.50 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.44 (2H, s), 10.86 (1H, s).

( 실시예 15)

6-[3-클로로-5-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 270]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.80-1.92 (2H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 7.0 Hz), 3.35-3.47 (1H, m), 3.52-3.64 (2H, m), 4.14-4.26 (2H, m), 4.53 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.60-7.72 (2H, m), 11.06 (1H, s).

( 실시예 16)

6-[3,5- 디클로로 -4-(3- 하이드록시프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 271]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.87-1.98 (2H, m), 2.23 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.36-3.49 (1H, m), 3.57-3.66 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.53 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.82 (2H, s), 11.08 (1H, s).

( 실시예 17)

6-[3-클로로-4-(3-하이드록시프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 272]

융점: 129.7 내지 132.6℃

( 실시예 18)

6-[3-브로모-5-클로로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 273]

융점: 153.0 내지 156.6℃

( 실시예 19)

6-[3-클로로-2-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 274]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.87-1.93 (2H, m), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 3.56-3.62 (2H, m), 4.21 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.59 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.02 (1H, s).

( 실시예 20)

6-[3-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 275]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.80-1.90 (2H, m), 2.22 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.27 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.31-3.41 (1H, m), 3.55-3.62 (2H, m), 4.06-4.13 (2H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 10.95 (1H, s).

( 실시예 21)

6-[2- 플루오로 -4-(3- 하이드록시프로폭시 )-3- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 276]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.84-1.93 (2H, m), 2.08 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.22 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 3.55-3.63 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.56 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.92 (1H, s).

( 실시예 22)

6-[3-클로로-2-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 277]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.87-1.96 (2H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.59-3.66 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.54 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.07 (1H, s).

( 실시예 23)

6-[3-에틸-2-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 278]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.56-1.62 (1H, m), 2.09 (2H, 5중항, J = 6.1 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.63-2.78 (3H, m), 3.21-3.33 (1H, m), 3.85-3.93 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33-7.38 (1H, m), 8.49 (1H, brs).

( 실시예 24)

6-[3- 브로모 -2- 플루오로 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 279]

아르곤 분위기 하에, THF(10 ㎖) 중의 6-[3-브로모-2-플루오로-4-(2-옥소프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 114, 357 ㎎)의 용액에 0℃에서의 메틸-마그네슘 브로마이드(3M 디에틸 에테르 용액, 1.0 ㎖)를 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 수성 염화암모늄을 여기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 33:67 내지 6:94)에 의해 정제하였다. 얻은 고체를 디이소프로필 에테르에 의한 마쇄에 의해 세척하고, 이후 필터에서 수집하여 표제 화합물을 백색의 고체(18 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (6H, s), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.70 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.9, 1.2 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.01 (1H, s).

하기 화합물을 실시예 24와 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(실시예 25)

6-[3-클로로-5-플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 280]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (6H, s), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 3.87 (2H, d, J = 1.2 Hz), 4.64 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J = 12.7, 2.2 Hz), 7.68 (1H, t, J = 2.2 Hz), 11.06 (1H, s).

( 실시예 26)

6-[3- 브로모 -5- 플루오로 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 281]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.26 (6H, s), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.34-3.45 (1H, m), 3.86 (2H, d, J = 1.3 Hz), 4.64 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 12.9, 2.1 Hz), 7.81 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.06 (1H, s).

( 실시예 27)

6-[2,3- 디플루오로 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 282]

DMF(3 ㎖) 중의 6-(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(480 ㎎), 2,2-디메틸옥시란(0.231 ㎖) 및 탄산칼륨(415 ㎎)의 현탁액을 마이크로 조사 하에 160℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 60:40 내지 33:67)에 의해 정제하였다. 얻은 고체를 디이소프로필 에테르에 의한 마쇄에 의해 세척하고, 이후 필터에서 수집하여 표제 화합물을 백색의 고체(326 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.11-3.21 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.71 (1H, s), 7.06-7.13 (1H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 11.02 (1H, s).

하기 화합물을 실시예 27과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(실시예 28)

6-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 283]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.23 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.23-2.31 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.47-3.57 (1H, m), 3.74 (2H, s), 4.65 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s), 12.46 (1H, s).

( 실시예 29)

6-[3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 284]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.71 (1H, s), 7.06-7.11 (1H, m), 7.53 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.02 (1H, s).

( 실시예 30)

6-[3,5-디플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 285]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.20 (6H, s), 2.20-2.27 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.33-3.43 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.61 (1H, s), 7.46-7.55 (2H, m), 11.05 (1H, s).

( 실시예 31)

6-[3-클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 286]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.19-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.33-3.43 (1H, m), 3.64 (2H, s), 4.64 (1H, s), 7.58-7.67 (2H, m), 10.98 (1H, s).

( 실시예 32)

6-[4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-3,5-디메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 287]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.27 (6H, s), 2.21 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.26 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.32-3.40 (1H, m), 3.46-3.52 (2H, m), 4.60 (1H, s), 7.45 (2H, s), 10.87 (1H, s).

( 실시예 33)

6-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 288]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.23 (6H, s), 2.22 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.30 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.31-3.42 (1H, m), 3.77 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.61 (1H, s), 7.41-7.49 (2H, m), 10.95 (1H, s).

( 실시예 34)

6-[2- 플루오로 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-3- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 289]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.23 (6H, s), 2.13 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 3.76 (2H, s), 4.68 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.92 (1H, s).

( 실시예 35)

6-[5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-3- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 290]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.28 (6H, s), 2.21-2.29 (1H, m), 2.24 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.08-3.19 (1H, m), 3.67 (2H, s), 4.69 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.06 (1H, s).

( 실시예 36)

6-[3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-5- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 291]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.28 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.8 Hz), 2.29 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.68 (2H, s), 4.67 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.07 (1H, s).

( 실시예 37)

6-{3- 클로로 -5- 플루오로 -4-[3,3,3- 트리플루오로 -2- 하이드록시 -2-( 트리플루오로메틸 )프로폭시]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 292]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.36-3.47 (1H, m), 4.48 (2H, s), 7.66-7.74 (2H, m), 8.46 (1H, brs), 11.11 (1H, s).

( 실시예 38)

6-{3-브로모-5-플루오로-4-[3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)프로폭시]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 293]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.19-2.30 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.35-3.48 (1H, m), 4.47 (2H, s), 7.72 (1H, dd, J = 12.7, 2.2 Hz), 7.82-7.86 (1H, m), 8.44 (1H, s), 11.10 (1H, s).

( 실시예 39)

6-{3-클로로-4-[(2S)-2-하이드록시프로폭시]-5-메틸페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 294]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.36 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 16.9, 1.2 Hz), 2.61 (1H, d, J = 3.4 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 3.91-3.96 (1H, m), 4.20-4.31 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.62 (1H, s).

( 실시예 40)

6-{3-클로로-4-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]-5-메틸페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 295]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.20-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.32-3.42 (1H, m), 3.67-3.83 (2H, m), 3.92-4.03 (1H, m), 4.86 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.98 (1H, s).

( 실시예 41)

6-{3- 클로로 -5- 플루오로 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 296]

에탄올(10 ㎖) 중의 메틸 4-{3-클로로-5-플루오로-4-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]페닐}-3-메틸-4-옥소부타노에이트(참조 실시예 55, 352 ㎎)의 혼합물에 하이드라진 1수화물(0.149 ㎖) 및 아세트산(0.175 ㎖)을 첨가하고, 이후 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 25:75 내지 0:100)에 의해 정제하고, 원하는 분획을 농축시켰다. 잔류물을 2-프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색의 고체(91 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.73 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 4.10 (2H, s), 5.54 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 12.5, 2.2 Hz), 7.66-7.69 (1H, m), 11.06 (1H, s).

하기 화합물을 실시예 41과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(실시예 42)

6-{2,3-디플루오로-4-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 297]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.75 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 4.12 (2H, s), 5.65 (1H, s), 7.05-7.13 (1H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 11.02 (1H, s).

( 실시예 43)

6-{4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]-3,5- 디메틸페닐 }-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 298]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.58-0.72 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.27 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.30-3.39 (1H, m), 3.74 (2H, s), 5.62 (1H, s), 7.44 (2H, s), 10.86 (1H, s).

( 실시예 44)

6-{3-클로로-4-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]-5-메틸페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 299]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.74 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.36 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.32-3.43 (1H, m), 3.90 (2H, s), 5.62 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.97 (1H, s).

( 실시예 45)

6-{3-플루오로-4-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]-5-메틸페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 300]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.55-0.70 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.33 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.32-3.42 (1H, m), 4.00 (2H, s), 5.53 (1H, s), 7.40-7.48 (2H, m), 10.95 (1H, s).

( 실시예 46)

6-{2-플루오로-4-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]-3-메틸페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 301]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.75 (4H, m), 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.13 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.22 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.07-3.18 (1H, m), 4.03 (2H, s), 5.60 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.92 (1H, s).

( 실시예 47)

6-{3- 클로로 -2- 플루오로 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]페닐}-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 302]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.76 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 4.15 (2H, s), 5.61 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 7.52 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s).

( 실시예 48)

6-[3- 브로모 -2- 플루오로 -4-(2- 하이드록시프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 303]

메탄올(4.5 ㎖) 중의 6-[3-브로모-2-플루오로-4-(2-옥소프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 114, 321 ㎎)의 혼합물에 0℃에서의 수소화붕소나트륨(68 ㎎)을 첨가하고, 이후 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 염수를 첨가하고, 이후 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 고체를 디이소프로필 에테르에 의한 마쇄에 의해 세척하고, 이후 필터에서 수집하여 표제 화합물을 백색의 고체(270 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.88-4.08 (3H, m), 4.92 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.9, 1.1 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.01 (1H, s).

하기 화합물을 실시예 48과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(실시예 49)

6-[2,3-디플루오로-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 304]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.2 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.10-3.22 (1H, m), 3.91-4.05 (3H, m), 4.96 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.05-7.14 (1H, m), 7.33-7.42 (1H, m), 11.03 (1H, s).

( 실시예 50)

6-[3-브로모-5-플루오로-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 305]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 3.83-4.07 (3H, m), 4.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 12.7, 2.1 Hz), 7.81 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.06 (1H, s).

( 실시예 51)

6-[4-(2-하이드록시프로폭시)-3,5-디메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 306]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.26 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.29-3.40 (1H, m), 3.54-3.66 (2H, m), 3.91-4.01 (1H, m), 4.85 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.44 (2H, s), 10.86 (1H, s).

( 실시예 52)

6-[3-클로로-5-플루오로-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 307]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 3.81-4.06 (3H, m), 4.86 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.58-7.72 (2H, m), 11.06 (1H, s).

( 실시예 53)

6-[3,5- 디클로로 -4-(2- 하이드록시프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 308]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.37-3.47 (1H, m), 3.74-3.81 (1H, m), 3.89-3.96 (1H, m), 3.97-4.07 (1H, m), 4.89 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.82 (2H, s), 11.09 (1H, s).

( 실시예 54)

6-[3-클로로-2-플루오로-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 309]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 3.91-4.05 (3H, m), 4.93 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.02 (1H, s).

( 실시예 55)

6-[3-클로로-4-(2-하이드록시프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 310]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.36 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 16.8, 1.0 Hz), 2.61 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.23-3.33 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 3.92-3.96 (1H, m), 4.19-4.31 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J = 2.2, 0.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.67 (1H, brs).

( 실시예 56)

6-[3-플루오로-4-(2-하이드록시프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 311]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.29 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.30-3.42 (1H, m), 3.80-3.97 (3H, m), 4.83 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 10.95 (1H, s).

( 실시예 57)

6-[3-브로모-5-클로로-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 312]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 17.1, 1.0 Hz), 2.66-2.75 (2H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 4.10-4.14 (1H, m), 4.21-4.34 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.72 (1H, brs).

( 실시예 58)

6-[2-플루오로-4-(2-하이드록시프로폭시)-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 313]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.11 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.22 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 3.80-4.03 (3H, m), 4.89 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.92 (1H, s).

( 실시예 59)

6-[2-플루오로-4-(2-하이드록시프로폭시)-3-비닐페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 314]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.9, 3.9 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 3.86-4.06 (3H, m), 4.93 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.51-5.59 (1H, m), 6.02-6.10 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.96 (1H, brs).

( 실시예 60)

6-[3-에틸-2- 플루오로 -4-(2- 하이드록시프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 315]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.13-2.18 (1H, m), 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.66-2.78 (3H, m), 3.21-3.33 (1H, m), 3.84-3.91 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 9.0, 3.4 Hz), 4.18-4.30 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.49 (1H, brs).

( 실시예 61)

6-[2,3- 디플루오로 -4-(2- 하이드록시부톡시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 316]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.34-1.48 (1H, m), 1.50-1.63 (1H, m), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.23 (1H, m), 3.67-3.78 (1H, m), 3.94-4.07 (2H, m), 4.93 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.06-7.14 (1H, m), 7.31-7.43 (1H, m), 11.02 (1H, s).

( 실시예 62)

6-[3-클로로-5-플루오로-4-(2-하이드록시부톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 317]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.34-1.50 (1H, m), 1.56-1.71 (1H, m), 2.24 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 3.63-3.75 (1H, m), 3.92-4.09 (2H, m), 4.82 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.57-7.72 (2H, m), 11.06 (1H, s).

( 실시예 63)

6-[3,5- 디클로로 -4-(2- 하이드록시부톡시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 318]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.35-1.52 (1H, m), 1.60-1.76 (1H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.37-3.47 (1H, m), 3.71-3.81 (1H, m), 3.82-3.88 (1H, m), 3.89-3.96 (1H, m), 4.85 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.82 (2H, s), 11.08 (1H, s).

( 실시예 64)

6-[3-클로로-2-플루오로-4-(2-하이드록시부톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 319]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.39-1.50 (1H, m), 1.56-1.67 (1H, m), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.10-3.18 (1H, m), 3.71-3.78 (1H, m), 3.98-4.06 (2H, m), 4.90 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.02 (1H, s).

( 실시예 65)

6-[3-클로로-4-(2-하이드록시부톡시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 320]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.61 (2H, 5중항, J = 7.6 Hz), 2.36 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 16.8, 1.0 Hz), 2.56 (1H, d, J = 3.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.83-3.88 (1H, m), 3.93-4.04 (2H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.65 (1H, brs).

( 실시예 66)

6-[3-브로모-5-클로로-4-(2-하이드록시부톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 321]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.62 (2H, 5중항, J = 6.8 Hz), 2.49 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.63-2.75 (2H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 3.93-4.06 (2H, m), 4.10-4.18 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.66 (1H, brs).

( 실시예 67)

6-[2-플루오로-4-(2-하이드록시부톡시)-3-비닐페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 322]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.59-1.70 (2H, m), 2.15 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 3.90-4.10 (3H, m), 5.53-5.61 (1H, m), 5.97-6.06 (1H, m), 6.69-6.75 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, brs).

( 실시예 68)

6-[3- 브로모 -5- 클로로 -4-(3- 하이드록시 -2,2- 디메틸프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 323]

아르곤 분위기 하에, THF(10 ㎖) 중의 메틸 3-[2-브로모-6-클로로-4-(4-메틸-6-옥소-4,5-디하이드로-1H-피리다진-3-일)페녹시]-2,2-디메틸프로피오네이트(참조 실시예 129, 342 ㎎)의 혼합물에 0℃에서의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1M n-헥산 용액, 3.17 ㎖)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 25:75)에 의해 정제하였다. 얻은 고체를 2-프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색의 분말(111 ㎎)로서 얻었다.

융점: 198.0 내지 199.7℃

하기 화합물을 실시예 68과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(실시예 69)

6-[3-브로모-5-플루오로-4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 324]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.30-3.34 (2H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 3.92 (2H, d, J = 1.8 Hz), 4.61 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 13.1, 2.2 Hz), 7.79-7.83 (1H, m), 11.05 (1H, s).

( 실시예 70)

6-[3-브로모-2-플루오로-4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 325]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.33 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.85 (2H, s), 4.65 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.9, 1.2 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.01 (1H, s).

( 실시예 71)

6-[4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-3,5-디메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 326]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.25 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.30-3.38 (3H, m), 3.47 (2H, s), 4.58 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.44 (2H, s), 10.86 (1H, s).

( 실시예 72)

6-[3-클로로-4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 327]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.09 (6H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.14 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.35 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 16.8, 1.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.65 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.74 (2H, s), 7.48 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.63 (1H, brs).

( 실시예 73)

6-[3-플루오로-4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 328]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.28 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.27-3.42 (3H, m), 3.79 (2H, d, J = 1.7 Hz), 4.60 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.39-7.48 (2H, m), 10.94 (1H, s).

( 실시예 74)

6-[2- 하이드록시 -4-(2- 하이드록시프로폭시 )-3- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 329]

메탄올(2 ㎖) 중의 6-[2-(메톡시메틸옥시)-3-메틸-4-(2-옥소프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 107, 120 ㎎)의 혼합물에 0℃에서의 수소화붕소나트륨(27 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에탄올(2 ㎖) 중에 용해시키고, 염화수소(2M 에탄올 용액, 0.359 ㎖)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 침전물을 필터에서 수집하여 표제 화합물을 옅은 황색의 고체(83 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.03 (3H, s), 2.27 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.47-3.57 (1H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 3.86-3.92 (1H, m), 3.92-4.02 (1H, m), 4.86 (1H, brs), 6.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s), 12.46 (1H, s).

하기 화합물을 실시예 74와 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

( 실시예 75)

6-[3-클로로-2-하이드록시-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 330]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.19 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.26-2.34 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 3.83-3.93 (1H, m), 3.94-4.05 (2H, m), 4.87-4.94 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.13 (1H, s), 13.01 (1H, s).

( 실시예 76)

6-{3- 클로로 -2- 플루오로 -4-[(Z)-4- 하이드록시 -2- 부텐일옥시 ]페닐}-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 331]

THF(5 ㎖) 중의 6-{4-[(Z)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-부텐일옥시]-3-클로로-2-플루오로페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 144, 296 ㎎)의 혼합물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M THF 용액, 0.805 ㎖)를 첨가하고, 이후 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 10:90 내지 0:100)에 의해 정제하였다. 얻은 고체를 디이소프로필 에테르에 의한 마쇄에 의해 세척하고, 이후 필터에서 수집하여 표제 화합물을 백색의 고체(135 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.21 (1H, m), 4.11 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.78-4.89 (3H, m), 5.59-5.70 (1H, m), 5.73-5.83 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.54 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s).

하기 화합물을 실시예 76과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(실시예 77)

6-[3- 클로로 -2- 하이드록시 -4-(3- 하이드록시프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 332]

융점: 225.0 내지 225.3℃

( 실시예 78)

6-[2-하이드록시-4-(3-하이드록시프로폭시)-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 333]

융점: 199.1 내지 200.1℃

( 실시예 79)

6-[3-클로로-4-(4-하이드록시부톡시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 334]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.57 (1H, t, J = 5.4 Hz), 1.78-1.98 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.43-2.51 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.76 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.98 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz), 7.58-7.62 (1H, m), 8.63 (1H s).

( 실시예 80)

6-[3-브로모-5-플루오로-4-(4-하이드록시부톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 335]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.42 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.77-1.87 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.48 (1H, dd, J = 17.0, 0.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.0, 6.8 Hz), 3.19-3.32 (1H, m), 3.76 (2H, q, J = 5.5 Hz), 4.21 (2H, td, J = 6.1, 1.2 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 7.70 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.53 (1H, brs).

( 실시예 81)

6-[3,5- 디클로로 -4-(4- 하이드록시부톡시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 336]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.47 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.79-1.90 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.49 (1H, dd, J = 17.1, 1.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.17-3.33 (1H, m), 3.77 (2H, q, J = 5.5 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.69 (2H, s), 8.58 (1H, brs).

( 실시예 82)

6-[2,3- 디플루오로 -4-(4- 하이드록시부톡시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 337]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.44 (1H, t, J = 5.4 Hz), 1.72-1.84 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 3.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 3.75 (2H, q, J = 5.4 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.74-6.84 (1H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 8.51 (1H, brs).

( 실시예 83)

6-[2- 플루오로 -4-(4- 하이드록시부톡시 )-3- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 338]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.41 (1H, t, J = 5.4 Hz), 1.73-1.84 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.15 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 3.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.22-3.33 (1H, m), 3.75 (2H, q, J = 5.4 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.46 (1H, brs).

( 실시예 84)

6-[3-클로로-2-플루오로-4-(4-하이드록시부톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 339]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.48 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.76-1.85 (2H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.0, 3.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.17-3.34 (1H, m), 3.76 (2H, q, J = 5.5 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.9, 1.3 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.53 (1H, brs).

( 실시예 85)

6-[2- 플루오로 -4-(3- 하이드록시프로폭시 )-3- 비닐페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 340]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.19 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.70 (1H, t, J = 5.1 Hz), 2.10 (2H, 5중항, J = 6.1 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 3.86-3.91 (2H, m), 4.20 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.52-5.59 (1H, m), 5.98-6.06 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J = 8.8, 0.5 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.62 (1H, brs).

( 실시예 86)

6-{3- 클로로 -4-[(Z)-4- 하이드록시 -2- 부텐일옥시 ]-5- 메틸페닐 }-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 341]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.31 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.33-3.43 (1H, m), 4.00-4.04 (2H, m), 4.53-4.56 (2H, m), 4.77 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.69-5.78 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.99 (1H, s).

( 실시예 87)

6-[2-하이드록시-4-(4-하이드록시부톡시)-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 342]

융점: 178.7 내지 179.9℃

( 실시예 88)

6-[3- 클로로 -2- 하이드록시 -4-(4- 하이드록시부톡시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 343]

융점: 204.5 내지 204.9℃

( 실시예 89)

6-[2-플루오로-4-(4-하이드록시부톡시)-3-비닐페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 344]

융점: 106.4 내지 107.4℃

( 실시예 90)

6-[3-클로로-2-플루오로-4-[(E)-4-하이드록시-2-부텐일옥시]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 345]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.11-3.19 (1H, m), 3.98-4.02 (2H, m), 4.73 (2H, dd, J = 5.6, 1.2 Hz), 4.83 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.81-5.89 (1H, m), 5.96-6.04 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 8.8 Hz), 11.02 (1H, brs).

( 실시예 91)

6-[3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(5- 하이드록시펜톡시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 346]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20 (3H, dd, J = 7.3, 0.5 Hz), 1.38 (1H, t, J = 5.1 Hz), 1.54-1.72 (4H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 3.2 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 3.66-3.74 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.42-7.50 (1H, m), 8.66 (1H, brs).

( 실시예 92)

6-[2-플루오로-4-[(Z)-4-하이드록시-2-부텐일옥시]-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 347]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.09 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 4.10 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.71 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.82 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.59-5.69 (1H, m), 5.70-5.80 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.9 Hz), 10.92 (1H, s).

( 실시예 93)

6-{2,3-디플루오로-4-[(Z)-4-하이드록시-2-부텐일옥시]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 348]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.23 (1H, m), 4.08-4.13 (2H, m), 4.80 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.84 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.59-5.70 (1H, m), 5.72-5.82 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.34-7.43 (1H, m), 11.03 (1H, s).

( 실시예 94)

6-{3-클로로-5-플루오로-4-[(Z)-4-하이드록시-2-부텐일옥시]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 349]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 3.96-4.03 (2H, m), 4.71-4.83 (3H, m), 5.61-5.81 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 7.69 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.07 (1H, s).

(실시예 95)

6-{3-브로모-5-플루오로-4-[(Z)-4-하이드록시-2-부텐일옥시]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 350]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.34-3.46 (1H, m), 3.96-4.07 (2H, m), 4.68-4.84 (3H, m), 5.60-5.81 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 12.5, 2.2 Hz), 7.82 (1H, t, J = 2.2 Hz), 11.07 (1H, s).

( 실시예 96)

6-{2-플루오로-4-[(Z)-4-하이드록시-2-부텐일옥시]-3-비닐페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 351]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.68 (1H, t, J = 5.6 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.20-3.34 (1H, m), 4.30 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.72 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.51-5.59 (1H, m), 5.79-5.95 (2H, m), 5.99-6.09 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 18.1, 12.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.62 (1H, brs).

( 실시예 97)

6-[3-에틸-2-플루오로-4-(4-하이드록시부톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 352]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (1H, t, J = 5.4 Hz), 1.73-1.84 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 3.4 Hz), 2.64-2.78 (3H, m), 3.21-3.34 (1H, m), 3.71-3.79 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, brs).

( 실시예 98)

6-[3- 클로로 -4-(4- 하이드록시 -2,2- 디메틸부톡시 )-5- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 353]

THF(10 ㎖) 중의 6-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 86, 255 ㎎), 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디메틸부탄-1-올(258 ㎎) 및 트리페닐포스핀(291 ㎎)의 혼합물에 0℃에서의 비스(2-메톡시에틸) 아조디카복실레이트(260 ㎎)를 첨가하고, 이후 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 이후 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50)에 의해 정제하여 옅은 황색의 고체(165 ㎎)를 얻었다. 얻은 고체를 THF(5 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃에서의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M THF 용액, 0.424 ㎖)를 첨가하고, 이후 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100)에 의해 정제하고, 원하는 분획을 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 침전물을 필터에서 수집하여 표제 화합물을 백색의 분말(59 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.06 (6H, s), 1.60 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.5, 7.0 Hz), 3.34-3.42 (1H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.32 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.59-7.61 (1H, m), 7.65-7.67 (1H, m), 10.98 (1H, s).

하기 화합물을 실시예 98과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(실시예 99)

6-[3-클로로-5-플루오로-4-(4-하이드록시-2,2-디메틸부톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 354]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.57 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 3.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.83 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.32 (1H, brs), 7.64 (1H, dd, J = 12.6, 2.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.06 (1H, s).

( 실시예 100)

6-[3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-2,2-디메틸부톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 355]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.07 (6H, s), 1.60 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.36-3.47 (1H, m), 3.55 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.71 (2H, s), 4.19-4.45 (1H, m), 7.82 (2H, s), 11.08 (1H, s).

( 실시예 101)

6-[3-플루오로-4-(4-하이드록시-2,2-디메틸부톡시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 356]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.57 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.28 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.6, 6.8 Hz), 3.27-3.42 (1H, m), 3.48-3.57 (2H, m), 3.72 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.32 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 10.95 (1H, s).

( 실시예 102)

6-[2,3-디플루오로-4-(4-하이드록시-2,2-디메틸부톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 357]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.55 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.22 (1H, m), 3.51 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.82 (2H, s), 4.34 (1H, brs), 7.02-7.12 (1H, m), 7.38 (1H, td, J = 8.7, 2.2 Hz), 11.02 (1H, s).

( 실시예 103)

6-[3-클로로-2-플루오로-4-(4-하이드록시-2,2-디메틸부톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 358]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.57 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.07-3.22 (1H, m), 3.51 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.83 (2H, s), 4.34 (1H, brs), 7.05 (1H, dd, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.53 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.01 (1H, s).

( 실시예 104)

2- 플루오로 -6-(2- 하이드록시프로폭시 )-3-(4- 메틸 -6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3-일)벤조니트릴의 제조

[화학식 359]

DMF(2.5 ㎖) 중의 6-[3-브로모-2-플루오로-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(실시예 48, 180 ㎎), 시안화아연(105 ㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(29 ㎎)의 혼합물을 마이크로 조사 하에 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 이후 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨에 의해 건조시키고, 여과시키고, 이후 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 40:60 내지 0:100)에 의해 정제하고, 원하는 분획을 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 필터에서 수집하여 표제 화합물을 백색의 고체(93 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.11-3.22 (1H, m), 3.95-4.14 (3H, m), 4.99 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.09 (1H, s).

하기 화합물을 실시예 104와 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

( 실시예 105)

2-플루오로-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-3-(4-메틸-6-옥소-4,5-디하이드로-1H-피리다진-3-일)벤조니트릴

[화학식 360]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.23 (6H, s), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.77 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.09 (1H, s).

( 실시예 106)

2- 플루오로 -6-(3- 하이드록시프로폭시 )-3-(4- 메틸 -6-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피리다진-3-일)벤조니트릴의 제조

[화학식 361]

DMF(1.5 ㎖) 중의 6-[3-브로모-2-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(실시예 12, 150 ㎎), 시안화아연(108 ㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(24 ㎎)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 이후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(97 ㎎)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 추가로 하루 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 이후 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액의 유기 층을 분리하고, 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨에 의해 건조시키고, 여과시키고, 이후 농축시켜 고체(191 ㎎)를 얻었다. 고체를 DMF(2.0 ㎖) 중에 용해시키고, 이미다졸(34 ㎎) 및 tert-부틸디메틸클로로실란(69 ㎎)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이미다졸(34 ㎎) 및 tert-부틸디메틸클로로실란(69 ㎎)을 여기에 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 85:15 내지 15: 85)에 의해 정제하여 백색의 고체(45 ㎎)를 얻었다. 얼음 냉각 하에 THF(1.0 ㎖) 중의 얻은 백색의 고체(45 ㎎)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M THF 용액, 0.16 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 10:90 내지 0:100 내지 에틸 아세테이트: 메탄올 = 90:10)에 의해 정제하였다. 얻은 고체를 디이소프로필 에테르에 의한 마쇄에 의해 세척하고, 이후 필터에서 수집하여 표제 화합물을 백색의 고체(26 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86-1.96 (2H, m), 2.26 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.5 Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 3.53-3.64 (2H, m), 4.25-4.33 (2H, m), 4.58-4.66 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.92 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.09 (1H, s).

( 실시예 107)

6-[4-(2,2- 디플루오로 -3- 하이드록시프로폭시 )-2- 플루오로 -3- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 362]

메탄올(2 ㎖) 중의 2,2-디플루오로-3-[3-플루오로-2-메틸-4-(4-메틸-6-옥소-4,5-디하이드로-1H-피리다진-3-일)페녹시]프로필 벤조에이트(참조 실시예 166, 253 ㎎)의 혼합물에 5M 수성 수산화나트륨(0.349 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 고체를 헵탄/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색의 고체(117 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.11 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.7, 3.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.06-3.20 (1H, m), 3.71-3.87 (2H, m), 4.39 (2H, t, J = 12.6 Hz), 5.65-5.73 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.95 (1H, s).

하기 화합물을 실시예 107과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(실시예 108)

6-[4-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로폭시)-2,3-디플루오로페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 363]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.12-3.23 (1H, m), 3.76 (2H, td, J = 13.7, 6.3 Hz), 4.51 (2H, t, J = 12.8 Hz), 5.71 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.15-7.24 (1H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 11.06 (1H, s).

( 실시예 109)

6-[3,5- 디클로로 -4-(2,2- 디플루오로 -3- 하이드록시프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 364]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.37-3.49 (1H, m), 3.82 (2H, td, J = 13.9, 6.1 Hz), 4.38 (2H, t, J = 13.2 Hz), 5.65 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.85 (2H, s), 11.11 (1H, s).

( 실시예 110)

6-[3-클로로-4-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로폭시)-2-플루오로페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 365]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.22 (1H, m), 3.80 (2H, td, J = 13.7, 6.2 Hz), 4.51 (2H, t, J = 12.6 Hz), 5.70 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.53-7.61 (1H, m), 11.04 (1H, s).

( 실시예 111)

6-[3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로 -3- 하이드록시프로폭시 )-5- 플루오로페닐 ]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 366]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 7.1 Hz), 3.36-3.47 (1H, m), 3.80 (2H, td, J = 13.8, 6.1 Hz), 4.47 (2H, t, J = 13.1 Hz), 5.65 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.63-7.74 (2H, m), 11.09 (1H, s).

( 실시예 112)

6-[3- 브로모 -4-(2,2- 디플루오로 -3- 하이드록시프로폭시 )-2- 플루오로페닐 ]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 367]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.08-3.21 (1H, m), 3.82 (2H, td, J = 13.8, 6.2 Hz), 4.50 (2H, t, J = 12.3 Hz), 5.70 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.60 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.04 (1H, s).

( 실시예 113)

6-[3-클로로-4-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 368]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.33 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.33-3.45 (1H, m), 3.81 (2H, td, J = 13.9, 6.0 Hz), 4.27 (2H, t, J = 13.4 Hz), 5.65 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.00 (1H, s).

( 실시예 114)

6-[4-(2,2- 디플루오로 -3- 하이드록시프로폭시 )-2- 플루오로 -3- 비닐페닐 ]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 369]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.13 (1H, t, J = 7.1 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.20-3.31 (1H, m), 4.00 (2H, td, J = 12.5, 7.1 Hz), 4.34 (2H, t, J = 11.5 Hz), 5.56-5.63 (1H, m), 5.98-6.06 (1H, m), 6.70-6.83 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.57 (1H, brs).

( 실시예 115)

6-[4-(2,2- 디플루오로 -3- 하이드록시프로폭시 )-2- 하이드록시 -3- 메틸페닐 ]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 370]

DMF(2 ㎖) 중의 2,2-디플루오로-3-[3-(메톡시메틸옥시)-2-메틸-4-(4-메틸-6-옥소-4,5-디하이드로-1H-피리다진-3-일)페녹시]프로필 메탄설포네이트(참조 실시예 141, 80 ㎎) 및 나트륨 벤조에이트(51 ㎎)의 혼합물을 마이크로 조사 하에 180℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50)에 의해 정제하여 무색의 오일을 얻었다. 오일을 에탄올(2 ㎖) 중에 용해시키고, 5M 수성 수산화나트륨(0.046 ㎖)을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에탄올(2 ㎖) 중에 용해시키고, 염화수소(2M 에탄올 용액, 0.058 ㎖)를 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 필터에서 수집하여 표제 화합물을 백색의 고체(20 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.04 (3H, s), 2.27 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.47-3.61 (1H, m), 3.73-3.86 (2H, m), 4.35 (2H, t, J = 12.7 Hz), 5.66 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.06 (1H, s), 12.54 (1H, s).

( 실시예 116)

(5R)-(-)-6-[3- 클로로 -4-(2- 하이드록시에톡시 )-5- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 371]

2-프로판올(5.0 ㎖) 중의 2-{2-클로로-6-메틸-4-[(2R)-2-메틸-3-{[(1S)-1-(4-니트로페닐)에틸]카바모일}프로파노일]페녹시}에틸 4-브로모벤조에이트(참조 실시예 175, 300 ㎎)의 혼합물에 아세트산(0.272 ㎖) 및 하이드라진 1수화물(0.115 ㎖)을 첨가하고, 이후 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 50:50)에 의해 정제하였다. 얻은 고체를 에틸 아세테이트/헵탄에 의한 마쇄에 의해 세척하고, 이후 필터에서 수집하여 무색의 고체(168 ㎎)를 얻었다. 고체를 에탄올(5.0 ㎖) 중에 용해시키고, 5M 수성 수산화나트륨(0.140 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 물을 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 25:75 내지 0:100)에 의해 정제하였다. 얻은 고체를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색의 고체(50 ㎎, 99% ee 초과)로서 얻었다. 광학 순도를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 의해 결정하였다.

광학 회전: [α]_D ²⁴ -322.4°(c = 0.21, MeOH)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.28 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.37 (3H, s), 2.44-2.52 (1H, m), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.94-4.01 (2H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 7.49-7.50 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.59 (1H, brs).

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK IA 칼럼(0.46 ㎝φ x 25 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 60/40

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 7.22분(99% ee 초과).

하기 기재된 실시예 117 내지 127의 각각의 절대 구성은 실시예 116과의 비교에 의해 추론되었다.

( 실시예 117)

(5R)-(-)-6-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 372]

6-[3,5-디플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(실시예 30, 267 ㎎)을 하기 제조용 조건에 따라 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 광학 분해하고, 이후 헵탄/에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색의 고체(33 ㎎, 99% ee)로서 얻었다.

<제조용 조건>

칼럼: Daicel CHIRALFLASH IA(3.0 ㎝φ x 10 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 60/40

유속: 12 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 ㎝φ x 15 ㎝)

용리제: 아세토니트릴/물 = 50/50

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 4.6분

[α]_D ²⁴ -306.4°(c = 0.25, MeOH)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.20 (6H, s), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.34-3.44 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.62 (1H, s), 7.43-7.60 (2H, m), 11.05 (1H, s).

( 실시예 118)

(5R)-(-)-6-[3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 373]

6-[3-클로로-2-플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(실시예 29, 200 ㎎)을 하기 제조용 조건에 따라 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 광학 분해하고, 이후 2-프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색의 고체(46 ㎎, 95% ee)로서 얻었다.

<제조용 조건>

칼럼: Daicel CHIRALFLASH IA(3.0 ㎝φ x 10 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 70/30

유속: 12 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK IA(0.46 ㎝φ x 25 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 30/70

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 5.2분

광학 회전: [α]_D ²⁴ -123.0°(c = 0.28, MeOH)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.24 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.69 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 7.49-7.58 (1H, m), 11.01 (1H, s).

하기 화합물을 실시예 118과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

( 실시예 119)

(5R)-(-)-6-{3- 클로로 -5- 플루오로 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 374]

광학 순도: 99% ee 초과

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK IA(0.46 ㎝φ x 25 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 40/60

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 6.0분

광학 회전: [α]_D ²⁴ -274.6°(c = 0.31, MeOH)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.73 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.34-3.47 (1H, m), 4.10 (2H, s), 5.54 (1H, s), 7.58-7.72 (2H, m), 11.06 (1H, s).

( 실시예 120)

(5R)-(-)-6-[4-(2,2- 디플루오로 -3- 하이드록시프로폭시 )-2- 플루오로 -3- 메틸페닐 ]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 375]

6-[4-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로폭시)-2-플루오로-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(실시예 107, 130 ㎎)을 하기 제조용 조건에 따라 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 광학 분해하고, 이후 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색의 고체(33 ㎎, 99% ee)로서 얻었다.

<제조용 조건>

칼럼: Daicel CHIRALFLASH IA(3.0 ㎝φ x 10 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 75/25

유속: 12 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK IA(0.46 ㎝φ x 25 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 50/50

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 5.7분

광학 회전: [α]_D ²⁷ -101.5°(c = 0.29, MeOH)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.11 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.7, 3.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.05-3.18 (1H, m), 3.79 (2H, td, J = 13.7, 6.0 Hz), 4.39 (2H, t, J = 12.6 Hz), 5.68 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.95 (1H, s).

하기 화합물을 실시예 120과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(실시예 121)

(5R)-(-)-6-[3,5-디플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 376]

광학 순도: 95% ee

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK IA(0.46 ㎝φ x 25 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 60/40

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 6.9분

[α]_D ²⁴ -293.5°(c = 0.30, MeOH)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.76-1.90 (2H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.36-3.46 (1H, m), 3.52-3.60 (2H, m), 4.23 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.53 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.44-7.59 (2H, m), 11.05 (1H, s).

( 실시예 122)

(5R)-(-)-6-[3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(3- 하이드록시 -2,2- 디메틸프로폭시 )페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 377]

광학 순도: 96% ee

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK IA(0.46 ㎝φ x 25 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 60/40

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 7.2분

[α]_D ²⁴ -114.2°(c = 0.28, MeOH)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.29-3.34 (2H, m), 3.86 (2H, s), 4.66 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.49-7.58 (1H, m), 11.01 (1H, s).

( 실시예 123)

(5R)-(-)-6-[2,3- 디플루오로 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 378]

광학 순도: 99% ee

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK IA(0.46 ㎝φ x 25 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 60/40

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 8.0분

[α]_D ²⁴ -138.7°(c = 0.44, MeOH)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.76 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.11-3.22 (1H, m), 4.12 (2H, s), 5.66 (1H, s), 7.05-7.14 (1H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 11.03 (1H, s).

( 실시예 124)

(5R)-(-)-6-[2,3- 디플루오로 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 379]

6-[2,3-디플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(실시예 27, 117 ㎎)을 하기 제조용 조건에 따라 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 광학 분해하고, 이후 에탄올/헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색의 고체(30 ㎎, 99% ee)로서 얻었다.

<제조용 조건>

칼럼: Daicel CHIRALFLASH IA(3.0 ㎝φ x 10 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 80/20

유속: 12 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 ㎝φ x 15 ㎝)

용리제: 아세토니트릴/물 = 40/60

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 5.9분

광학 회전: [α]_D ²⁴ -137.6°(c = 0.38, MeOH)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.10-3.23 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.71 (1H, s), 7.05-7.14 (1H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 11.02 (1H, s).

하기 화합물을 실시예 124와 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(실시예 125)

(5R)-(-)-6-[3- 플루오로 -4-(3- 하이드록시 -2,2- 디메틸프로폭시 )-5- 메틸페닐 ]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 380]

광학 순도: 99% ee 초과

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK IA(0.46 ㎝φ x 25 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 50/50

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 5.6분

[α]_D ²⁴ -249.7°(c = 0.23, MeOH)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.28 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.27-3.42 (1H, m), 3.28-3.33 (2H, m), 3.79 (2H, d, J = 1.7 Hz), 4.60 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.38-7.49 (2H, m), 10.95 (1H, s).

( 실시예 126)

(5R)-(-)-6-[3-클로로-2-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 381]

광학 순도: 98% ee

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK IA(0.46 ㎝φ x 25 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 60/40

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 8.4분

[α]_D ²⁴ -137.2°(c = 0.22, MeOH)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.73-3.79 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 7.53 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.01 (1H, s).

( 실시예 127)

(5R)-(-)-6-[3- 브로모 -5- 클로로 -4-(3- 하이드록시 -2,2- 디메틸프로폭시 )페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 382]

광학 순도: 97% ee

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK IA(0.46 ㎝φ x 25 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 60/40

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 5.5분

[α]_D ²⁴ -231.9°(c = 0.18, MeOH)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.34 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.37-3.47 (1H, m), 3.77 (2H, s), 4.58 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.08 (1H, s).

( 실시예 128)

6-[3- 클로로 -2- 하이드록시 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 383]

에탄올(2.0 ㎖) 중의 6-[3-클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-2-(메톡시메틸옥시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 212, 130 ㎎)의 혼합물에 염화수소(2M 에탄올 용액, 0.351 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르에 의한 마쇄에 의해 세척하여 표제 화합물을 백색의 고체(100 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24 (6H, s), 2.25-2.34 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.48-3.60 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.67 (1H, brs), 6.73 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.13 (1H, s), 13.01 (1H, s).

하기 화합물을 실시예 128과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

( 실시예 129)

6-[3- 클로로 -2- 하이드록시 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-5- 메틸페닐 ]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 384]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.24-2.34 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.80 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.51-3.61 (1H, m), 3.64 (2H, s), 4.63 (1H, s), 7.46 (1H, s), 11.17 (1H, s), 12.78 (1H, s).

( 실시예 130)

6-[5- 클로로 -2- 하이드록시 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-3- 메틸페닐 ]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 385]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (1H, dd, J = 16.8, 0.9 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.50-3.66 (3H, m), 4.66 (1H, s), 7.55 (1H, s), 11.18 (1H, s), 12.60 (1H, s).

(실시예 131)

6-[3-클로로-2,5-디플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 386]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.24 (6H, s), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.12-3.23 (1H, m), 3.91-3.97 (2H, m), 4.66 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 12.3, 7.1 Hz), 11.13 (1H, s).

( 실시예 132)

6-[2-플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-3,5-디메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 387]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.27 (6H, s), 2.17 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.22 (3H, s), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 3.8 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 3.51 (2H, s), 4.65 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.96 (1H, s).

( 실시예 133)

6-[2-플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-3-비닐페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 388]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.23 (6H, s), 2.23 (1H, dd, J = 16.9, 4.2 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 3.82 (2H, s), 4.71 (1H, s), 5.53-5.60 (1H, m), 6.03-6.11 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.96 (1H, s).

( 실시예 134)

6-[3-에틸-2- 플루오로 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 389]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (6H, s), 2.22 (1H, dd, J = 16.9, 3.9 Hz), 2.61-2.71 (3H, m), 3.06-3.18 (1H, m), 3.76 (2H, s), 4.68 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.37 (1H, t, J = 9.0 Hz), 10.92 (1H, s).

( 실시예 135)

6-[2-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)-3-비닐페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 390]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.9, 3.9 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 3.72-3.80 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.54 (1H, dt, J = 12.2, 2.0 Hz), 6.06 (1H, dt, J = 18.1, 2.0 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 18.1, 12.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.95 (1H, s).

( 실시예 136)

6-[5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(3- 하이드록시 -2,2- 디메틸프로폭시 )-3- 메틸페닐 ]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 391]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.20-2.29 (4H, m), 2.68 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.34 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.66 (2H, s), 4.64 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.06 (1H, s).

(실시예 137)

6-[3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(3- 하이드록시 -2,2- 디메틸프로폭시 )-5- 메틸페닐 ]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 392]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21-2.30 (4H, m), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.34 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.68 (2H, s), 4.62 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.07 (1H, s).

( 실시예 138)

6-[2- 플루오로 -4-(3- 하이드록시 -2,2- 디메틸프로폭시 )-3,5- 디메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 393]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (6H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.16 (3H, d, J = 2.1 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.06-3.16 (1H, m), 3.35 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.50 (2H, s), 4.62 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.96 (1H, s).

( 실시예 139)

6-[3- 클로로 -2,5- 디플루오로 -4-(3- 하이드록시 -2,2- 디메틸프로폭시 )페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 394]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.12-3.21 (1H, m), 3.29-3.33 (2H, m), 3.98-4.00 (2H, m), 4.63 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 12.5, 7.1 Hz), 11.13 (1H, s).

( 실시예 140)

6-[3- 클로로 -2,5- 디플루오로 -4-(3- 하이드록시프로폭시 )페닐]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 395]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.82-1.92 (2H, m), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 3.55-3.63 (2H, m), 4.24-4.32 (2H, m), 4.55 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 12.1, 7.1 Hz), 11.14 (1H, s).

( 실시예 141)

6-[2-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)-3,5-디메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 396]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.84-1.94 (2H, m), 2.15 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.19-2.27 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 3.58-3.66 (2H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.53 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.96 (1H, s).

( 실시예 142)

6-[3- 클로로 -4-(3- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-5- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디하 이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 397]

NMP(3.0 ㎖) 중의 6-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 86, 251 ㎎), 3-하이드록시-2-메틸프로필 4-메틸벤젠설포네이트(364 ㎎) 및 탄산세슘(647 ㎎)의 현탁액을 마이크로 조사 하에 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100 내지 에틸 아세테이트: 메탄올 = 90:10)에 의해 정제하고, 원하는 분획을 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르/2-프로판올로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색의 분말(224 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.01-2.07 (1H, m), 2.22 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.31 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.35-3.54 (3H, m), 3.72-3.77 (1H, m), 3.85-3.91 (1H, m), 4.56 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.99 (1H, s).

하기 화합물을 실시예 142와 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

( 실시예 143)

6-[3- 클로로 -4-(3- 하이드록시부톡시 )-5- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-피리다진-3-온

[화학식 398]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.13 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.74-1.88 (2H, m), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.31 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.33-3.42 (1H, m), 3.82-4.03 (3H, m), 4.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.99 (1H, s).

(실시예 144)

6-{3- 클로로 -4-[1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필메톡시 ]-5- 메틸페닐 }-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 399]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.52-0.55 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.32 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.32-3.42 (1H, m), 3.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.80 (2H, s), 4.57 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.97 (1H, s).

( 실시예 145)

6-{2,3- 디플루오로 -4-[1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필메톡시 ]페닐}-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 400]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.52-0.54 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.12-3.20 (1H, m), 3.39 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.03 (2H, s), 4.67 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.04-7.10 (1H, m), 7.37 (1H, td, J = 8.8, 2.2 Hz), 11.02 (1H, s).

( 실시예 146)

6-[3- 클로로 -2- 하이드록시 -4-(4- 하이드록시 -2,2- 디메틸부톡시 )페닐]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 401]

THF(10 ㎖) 중의 6-[3-클로로-4-하이드록시-2-(메톡시메틸옥시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 99, 250 ㎎), 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디메틸부탄-1-올(214 ㎎), 트리페닐포스핀(285 ㎎) 및 비스(2-메톡시에틸) 아조디카복실레이트(255 ㎎)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 67:33 내지 33:67)에 의해 정제하여 원하는 중간체를 함유하는 혼합물을 얻었다. 에탄올(2.0 ㎖) 중의 상기 중간체의 혼합물에 염화수소(2M 에탄올 용액, 1.0 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시키고, 얻은 고체를 에틸 아세테이트/헵탄에 의한 마쇄에 의해 세척하여 표제 화합물을 무색의 고체(28 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (6H, s), 1.10 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.47-3.60 (3H, m), 3.79 (2H, s), 4.32 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.12 (1H, s), 13.00 (1H, s).

(실시예 147)

6-[5-클로로-2-플루오로-4-(2-하이드록시프로폭시)-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 402]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.20-2.29 (4H, m), 2.68 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.08-3.19 (1H, m), 3.74-3.84 (2H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.90-4.95 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.06 (1H, s).

( 실시예 148)

6-[3-클로로-2-플루오로-4-(2-하이드록시프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 403]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.29 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.73-3.86 (2H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.90 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.07 (1H, s).

( 실시예 149)

6-[3-클로로-2,5-디플루오로-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 404]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.11-3.23 (1H, m), 3.89-4.12 (3H, m), 4.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 12.3, 7.1 Hz), 11.14 (1H, s).

(실시예 150)

6-{2- 플루오로 -4-[(Z)-4- 하이드록시 -2- 부텐일옥시 ]-3,5- 디메틸페닐 }-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 405]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.16 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.20-2.28 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.06-3.16 (1H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.39-4.46 (2H, m), 4.77 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.68-5.79 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.97 (1H, s).

( 실시예 151)

6-{3- 클로로 -2- 플루오로 -4-[(Z)-4- 하이드록시 -2- 부텐일옥시 ]-5- 메틸페닐 }-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 406]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.22-2.32 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.56-4.63 (2H, m), 4.78 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.69-5.81 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.08 (1H, s).

( 실시예 152)

6-{3- 클로로 -2,5- 디플루오로 -4-[(Z)-4- 하이드록시 -2- 부텐일옥시 ]페닐}-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 407]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.12-3.23 (1H, m), 3.97-4.05 (2H, m), 4.76-4.86 (3H, m), 5.63-5.82 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 12.0, 7.1 Hz), 11.14 (1H, s).

( 실시예 153)

6-{2-하이드록시-4-[(Z)-4-하이드록시-2-부텐일옥시]-3-메틸페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 408]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.01 (3H, s), 2.27 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.47-3.58 (1H, m), 4.05-4.14 (2H, m), 4.65-4.71 (2H, m), 4.81 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.60-5.77 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.04 (1H, s), 12.48 (1H, s).

( 실시예 154)

6-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-{[(1S*,2R*)-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ]메톡시}페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 409]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.36-0.43 (1H, m), 0.77-0.85 (1H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.14-1.26 (1H, m), 1.29-1.40 (1H, m), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.5 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.09-3.21 (1H, m), 3.46-3.55 (2H, m), 4.20 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.39-4.47 (1H, m), 7.04-7.10 (1H, m), 7.53 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.02 (1H, s).

(실시예 155)

6-(3- 클로로 -4-{[(1S*,2R*)-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ] 메톡시 }-5-메틸페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 410]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.28-0.35 (1H, m), 0.74-0.83 (1H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.11-1.23 (1H, m), 1.28-1.40 (1H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.33-3.51 (3H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 4.00-4.09 (1H, m), 4.41 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.58-7.62 (1H, m), 7.64-7.68 (1H, m), 10.98 (1H, s).

( 실시예 156)

6-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-{[(1S*,2S*)-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ]메톡시}페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 411]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.49-0.58 (2H, m), 0.99-1.20 (5H, m), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.5 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.07-3.20 (1H, m), 3.25-3.41 (2H, m), 3.88-3.98 (1H, m), 4.11-4.20 (1H, m), 4.51 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.02-7.11 (1H, m), 7.53 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.02 (1H, s).

( 실시예 157)

6-{3-클로로-2-하이드록시-4-[(Z)-4-하이드록시-2-부텐일옥시]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 412]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.26-2.32 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.49-3.61 (1H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 4.75-4.86 (3H, m), 5.59-5.69 (1H, m), 5.70-5.80 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.13 (1H, s), 13.02 (1H, s).

( 실시예 158)

6-[5-클로로-4-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로폭시)-2-플루오로-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 413]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21-2.31 (4H, m), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.08-3.18 (1H, m), 3.80 (2H, td, J = 13.8, 6.1 Hz), 4.32 (2H, t, J = 13.5 Hz), 5.68 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.08 (1H, s).

( 실시예 159)

6-[3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로 -3- 하이드록시프로폭시 )-2- 플루오로 -5- 메틸페닐 ]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 414]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.8 Hz), 2.29 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.81 (2H, td, J = 13.9, 6.1 Hz), 4.32 (2H, t, J = 13.4 Hz), 5.67 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.09 (1H, s).

( 실시예 160)

6-[4-(2,2- 디플루오로 -3- 하이드록시프로폭시 )-2- 플루오로 -3,5- 디메틸페닐 ]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 415]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.18 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.237 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.238 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 3.80 (2H, td, J = 13.8, 6.1 Hz), 4.14 (2H, t, J = 13.3 Hz), 5.68 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.00 (1H, s).

( 실시예 161)

6-[3-클로로-4-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로폭시)-2,5-디플루오로페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 416]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.27 (1H, dd, J = 16.9, 3.6 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.12-3.23 (1H, m), 3.79 (2H, td, J = 13.8, 6.2 Hz), 4.55 (2H, t, J = 13.1 Hz), 5.68 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 12.2, 7.1 Hz), 11.16 (1H, s).

( 실시예 162)

6-[3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로 -3- 하이드록시프로폭시 )-2- 하이드록시페닐 ]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 417]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.29 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.50-3.62 (1H, m), 3.80 (2H, td, J = 13.9, 6.4 Hz), 4.46 (2H, t, J = 12.5 Hz), 5.68 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.16 (1H, s), 13.08 (1H, s).

하기 화합물을 실시예 74와 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(실시예 163)

6-[3-클로로-2-하이드록시-4-(2-하이드록시부톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 418]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.37-1.51 (1H, m), 1.56-1.70 (1H, m), 2.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.49-3.60 (1H, m), 3.68-3.79 (1H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.85-4.90 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.13 (1H, s), 13.00-13.03 (1H, m).

( 실시예 164)

6-[3-클로로-2-하이드록시-4-(2-하이드록시프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 419]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.25 (3H, s), 2.30 (1H, dd, J = 16.8, 1.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.51-3.61 (1H, m), 3.68-3.81 (2H, m), 3.93-4.03 (1H, m), 4.84-4.90 (1H, m), 7.46 (1H, s), 11.17 (1H, s), 12.78 (1H, s).

( 실시예 165)

6-{3- 브로모 -5- 클로로 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]페닐}-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 420]

THF(5.0 ㎖) 중의 6-(3-브로모-5-클로로-4-하이드록시페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 87, 318 ㎎) 및 [1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)사이클로프로필]메탄올(207 ㎎)의 혼합물에 0℃에서의 트리페닐포스핀(315 ㎎) 및 비스(2-메톡시에틸) 아조디카복실레이트(281 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 의해 희석하고, 1M 수성 수산화나트륨, 이어서 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 71: 29 내지 50:50 내지 32: 68)에 의해 정제하여 무색의 무정형을 얻었다. 무정형을 에탄올(5.0 ㎖) 중에 용해시키고, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(23 ㎎)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 1M 수성 수산화나트륨, 이어서 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이후 농축시켰다. 얻은 고체를 디이소프로필 에테르에 의한 마쇄에 의해 세척하여 표제 화합물을 백색의 고체(282 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.67-0.78 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.36-3.46 (1H, m), 3.97-4.03 (2H, m), 5.63 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.08 (1H, s).

하기 화합물을 실시예 165와 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(실시예 166)

6-{2- 하이드록시 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]-3- 메틸페닐 }-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 421]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.73 (4H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.05 (3H, s), 2.26 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.47-3.58 (1H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 5.55 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.02 (1H, s), 12.45 (1H, s).

( 실시예 167)

6-{3- 클로로 -2- 플루오로 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]-5- 메틸페닐 }-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 422]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.74 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.32 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.95 (2H, s), 5.63 (1H, s), 7.39-7.45 (1H, m), 11.06 (1H, s).

( 실시예 168)

6-{3- 브로모 -2- 플루오로 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 423]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.76 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.08-3.19 (1H, m), 4.15 (2H, s), 5.59 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J = 9.0, 1.0 Hz), 7.56 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.01 (1H, s).

( 실시예 169)

6-{3- 브로모 -5- 플루오로 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 424]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.72 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 4.09 (2H, s), 5.55 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 12.5, 2.1 Hz), 7.81 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.06 (1H, s).

( 실시예 170)

6-{3,5-디클로로-4-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 425]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.66-0.75 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 7.0 Hz), 3.36-3.47 (1H, m), 4.01 (2H, s), 5.61 (1H, s), 7.81 (2H, s), 11.08 (1H, s).

( 실시예 171)

6-{2- 플루오로 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]-3,5- 디메틸페닐 }-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 426]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.59-0.71 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 3.8 Hz), 2.24 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 3.77 (2H, s), 5.65 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.96 (1H, s).

( 실시예 172)

6-{3- 클로로 -2,5- 디플루오로 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 427]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.72 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.12-3.21 (1H, m), 4.17 (2H, s), 5.54 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J = 12.1, 7.1 Hz), 11.13 (1H, s).

( 실시예 173)

6-[3- 클로로 -2- 하이드록시 -4-(3- 하이드록시프로폭시 )-5- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 428]

THF(5.0 ㎖) 중의 6-[3-클로로-4-하이드록시-2-(메톡시메틸옥시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 203, 313 ㎎) 및 3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로판-1-올(208 ㎎)의 혼합물에 0℃에서의 트리페닐포스핀(341 ㎎) 및 비스(2-메톡시에틸) 아조디카복실레이트(304 ㎎)를 첨가하고, 이후 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 의해 희석하였다. 용액을 1M 수성 수산화나트륨, 이어서 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이후 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 61: 39 내지 40:60 내지 33:67)에 의해 정제하여 무색의 무정형을 얻었다. 무정형을 에탄올(5.0 ㎖) 중에 용해시키고, 염화수소(2M 에탄올 용액, 1.0 ㎖)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 필터에서 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색의 고체(256 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.85-1.96 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.30 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.50-3.67 (3H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.46 (1H, s), 11.17 (1H, s), 12.77 (1H, s).

하기 화합물을 실시예 173과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(실시예 174)

6-{3- 클로로 -2- 하이드록시 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 429]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.74 (4H, m), 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.29 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 4.07-4.15 (2H, m), 5.57 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.12 (1H, s), 13.01 (1H, s).

( 실시예 175)

6-{3- 클로로 -2- 하이드록시 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]-5- 메틸페닐 }-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 430]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.74 (4H, m), 1.12 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.29 (3H, s), 2.30 (1H, dd, J = 16.9, 1.3 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.51-3.62 (1H, m), 3.87-3.94 (2H, m), 5.61 (1H, s), 7.46 (1H, s), 11.16 (1H, s), 12.76 (1H, s).

( 실시예 176)

6-{5- 클로로 -2- 하이드록시 -4-[(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 메톡시 ]-3- 메틸페닐 }-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 431]

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.73 (4H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.19 (3H, s), 2.27 (1H, dd, J = 16.9, 1.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 3.88 (2H, s), 5.64 (1H, s), 7.53 (1H, s), 11.17 (1H, s), 12.58 (1H, s).

( 실시예 177)

6-[4-(1,1- 디플루오로 -2- 하이드록시에톡시 )-2- 플루오로 -5- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 432]

DMF(10 ㎖) 중의 6-(2-플루오로-4-하이드록시-5-메틸페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 205, 472 ㎎) 및 에틸 브로모디플루오로아세테이트(0.385 ㎖)의 혼합물에 0℃에서의 탄산칼륨(415 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 68: 32 내지 47:53 내지 40:60)에 의해 정제하여 무색의 무정형을 얻었다. 무정형을 THF(6.0 ㎖) 중에 용해시키고, 수소화붕소리튬(44 ㎎)을 0℃에서의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이후 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 53: 47 내지 32: 68 내지 29: 71)에 의해 정제하고, 원하는 분획을 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에 의한 마쇄에 의해 세척하여 표제 화합물을 백색의 고체(44 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21-2.29 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.11-3.21 (1H, m), 3.85-3.96 (2H, m), 5.94 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.06 (1H, s).

하기 기재된 실시예 178 내지 183의 각각의 절대 구성은 실시예 116과의 비교에 의해 추론되었다.

( 실시예 178)

(5R)-(-)-6-[2- 하이드록시 -4-(3- 하이드록시프로폭시 )-3- 메틸페닐 ]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 433]

6-[4-(3-하이드록시프로폭시)-2-(메톡시메틸옥시)-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 228, 695 ㎎)을 하기 제조용 조건에 따라 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 광학 분해하여 키랄 6-[4-(3-하이드록시프로폭시)-2-(메톡시메틸옥시)-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온을 무색의 무정형(322 ㎎, 99% ee)으로서 얻었다.

<제조용 조건>

칼럼: Daicel CHIRALFLASH IA(3.0 ㎝φ x 10 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 80/20

유속: 15 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK IA(0.46 ㎝φ x 25 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 40/60

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 4.7분

에탄올(1.5 ㎖) 중의 상기 얻은 키랄 6-[4-(3-하이드록시프로폭시)-2-(메톡시메틸옥시)-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(291 ㎎)의 혼합물에 염화수소(2M 에탄올 용액, 0.865 ㎖)를 첨가하고, 이후 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 필터에서 수집하고, 이후 2-프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색의 고체(182 ㎎, 99% ee 초과)로서 얻었다.

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 ㎝φ x 15 ㎝)

용리제: 아세토니트릴/물 = 40/60

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 5.2분

광학 회전: [α]_D ³¹ -332.1°(c = 0.26, MeOH)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.84-1.92 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.27 (1H, dd, J = 16.9, 1.3 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.48-3.61 (3H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.55 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s), 12.46 (1H, s).

하기 화합물을 실시예 178과 유사한 방식으로 각각의 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.

(실시예 179)

(5R)-(-)-6-[2- 하이드록시 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-3- 메틸페닐 ]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 434]

키랄 6-[4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-2-(메톡시메틸옥시)-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

광학 순도: 98% ee

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK IA(0.46 ㎝φ x 25 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 50/50

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 5.6분

(5R)-(-)-6-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

광학 순도: 98% ee

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 ㎝φ x 15 ㎝)

용리제: 아세토니트릴/물 = 35/75

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 7.5분

광학 회전: [α]_D ³¹ -312.2°(c = 0.24, MeOH)

( 실시예 180)

(5R)-(-)-6-[3- 클로로 -2- 하이드록시 -4-(4- 하이드록시부톡시 )페닐]-5- 메틸 -4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 435]

키랄 6-[3-클로로-4-(4-하이드록시부톡시)-2-(메톡시메틸옥시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

광학 순도: 99% ee 초과

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK IA(0.46 ㎝φ x 25 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 15/85

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 4.6분

(5R)-(-)-6-[3-클로로-2-하이드록시-4-(4-하이드록시부톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

광학 순도: 99% ee 초과

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 ㎝φ x 15 ㎝)

용리제: 아세토니트릴/물 = 40/60

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 4.7분

광학 회전: [α]_D ³¹ -305.4°(c = 0.24, MeOH)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.53-1.64 (2H, m), 1.73-1.84 (2H, m), 2.25-2.34 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.42-3.50 (2H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.46 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.13 (1H, brs), 13.01 (1H, brs).

( 실시예 181)

(5R)-(-)-6-[3- 클로로 -2- 하이드록시 -4-(3- 하이드록시프로폭시 )-5- 메틸페닐 ]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

[화학식 436]

키랄 6-[3-클로로-4-(3-하이드록시프로폭시)-2-(메톡시메틸옥시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

광학 순도: 99% ee 초과

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK IA(0.46 ㎝φ x 25 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 25/75

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 3.9분

(5R)-(-)-6-[3-클로로-2-하이드록시-4-(3-하이드록시프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온

광학 순도: 96% ee

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 ㎝φ x 15 ㎝)

용리제: 아세토니트릴/물 = 40/60

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 4.7분

광학 회전: [α]_D ³¹ -286.0°(c = 0.23, MeOH)

( 실시예 182)

(5R)-(-)-6-[3- 클로로 -2- 하이드록시 -4-(2- 하이드록시 -2-메틸프로폭시 )페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 437]

6-[3-클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-2-(메톡시메틸옥시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 212, 525 ㎎)을 하기 제조용 조건에 따라 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 광학 분해하여 키랄 6-[4-(3-하이드록시프로폭시)-2-(메톡시메틸옥시)-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온을 무색의 무정형(220 ㎎, 99% ee)으로서 얻었다.

<제조용 조건>

칼럼: Daicel CHIRALFLASH IA(3.0 ㎝φ x 10 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 75/25

유속: 15 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK IA(0.46 ㎝φ x 25 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 40/60

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 5.2분

에탄올(1.0 ㎖) 중의 상기 얻은 키랄 6-[4-(3-하이드록시프로폭시)-2-(메톡시메틸옥시)-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(164 ㎎)의 혼합물에 염화수소(2M 에탄올 용액, 0.442 ㎖)를 첨가하고, 이후 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 필터에서 수집하고, 이후 2-프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색의 고체(57 ㎎, 99% ee)로서 얻었다.

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 ㎝φ x 15 ㎝)

용리제: 아세토니트릴/물 = 35/65

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 6.5분

광학 회전: [α]_D ³⁰ -291.0°(c = 0.26, MeOH)

( 실시예 183)

(5R)-(-)-6-{3- 클로로 -2- 하이드록시 -4-[(Z)-4- 하이드록시 -2- 부텐일옥시 ]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 438]

6-[3-클로로-4-[(Z)-4-하이드록시-2-부텐일옥시]-2-(메톡시메틸옥시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 229, 497 ㎎)을 하기 제조용 조건에 따라 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 광학 분해하여 키랄 6-[3-클로로-4-[(Z)-4-하이드록시-2-부텐일옥시]-2-(메톡시메틸옥시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온을 무색의 무정형(232 ㎎, 99% ee 초과)으로서 얻었다.

<제조용 조건>

칼럼: Daicel CHIRALFLASH IA(3.0 ㎝φ x 10 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 70/30

유속: 15 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK IA(0.46 ㎝φ x 25 ㎝)

용리제: 헥산/에탄올 = 20/80

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 4.6분

에탄올(1.0 ㎖) 중의 상기 얻은 키랄 6-[3-클로로-4-[(Z)-4-하이드록시-2-부텐일옥시]-2-(메톡시메틸옥시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(204 ㎎)의 혼합물에 염화수소(2M 에탄올 용액, 0.442 ㎖)를 첨가하고, 이후 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 필터에서 수집하고, 이후 헥산/2-프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색의 고체(54 ㎎, 93% ee)로서 얻었다.

<광학 순도 분석의 HPLC 조건>

칼럼: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 ㎝φ x 15 ㎝)

용리제: 아세토니트릴/물 = 35/65

유속: 1.0 ㎖/분

검출: UV(254 ㎚).

보유 시간: 6.5분

광학 회전: [α]_D ³¹ -274.0°(c = 0.23, MeOH)

( 실시예 184)

6-[2- 플루오로 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온의 제조

[화학식 439]

DMF(5.0 ㎖) 중의 6-[2-플루오로-4-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(참조 실시예 242, 290 ㎎)의 혼합물에 탄산칼륨(207 ㎎) 및 3-클로로-2-메틸-1-프로펜(0.117 ㎖)을 첨가하고, 이후 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 3-클로로-2-메틸-1-프로펜(0.029 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이후 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 1M 수성 수산화나트륨, 이어서 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이후 농축시켰다. 얻은 고체를 디이소프로필 에테르에 의한 마쇄에 의해 세척하여 백색의 고체(276 ㎎)를 얻었다. 백색의 고체(242 ㎎)를 메틸렌 클로라이드(3.5 ㎖) 중에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산(280 ㎎)을 0℃에서의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수성 나트륨 티오설페이트를 0℃에서의 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨, 이어서 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 47:53 내지 26:74 내지 12:88)에 의해 정제하고, 얻은 고체를 디이소프로필 에테르에 의한 마쇄에 의해 세척하여 백색의 고체(163 ㎎)를 얻었다. 에탄올(7.0 ㎖) 중의 백색의 고체(140 ㎎), 포름산암모늄(74 ㎎) 및 팔라듐-탄소(10% w/w, 14 ㎎)의 혼합물을 수소 분위기 하에 있게 하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔류 고체를 디이소프로필 에테르에 의한 마쇄에 의해 세척하고, 이후 필터에서 수집하여 표제 화합물을 백색의 고체(108 ㎎)로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.21 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 4.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.72 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.76-7.83 (1H, m), 11.05 (1H, s).

(시험)

문헌[Tominaga, H. et al., Anal. Commun., 1999, 36, 47-50]에 기재된 방법에 따라, WST-8 시약 [2-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3-(4-니트로페닐)-5-(2,4-디설포페닐)-2H-테트라졸륨 일나트륨염, Cell Counting Kit-8^TM]에 의해 인간 어린이 뇌종양 세포주(PFSK-1)에 대한 성장 저해 활성을 측정하였다. 간단히 말하면, PFSK-1을 10% 소 태아 혈청(fetal bovine serum: FBS)을 함유하는 Roswell Park Memorial Institute(RPMI) 1640 배지에 의해 100㎕/웰로 96웰 마이크로플레이트에서 시딩하고, 세포를 37℃에서 24시간 동안 5% 이산화탄소(CO₂)의 존재 하에 항온처리하였다. 배지에 의해 희석된 50㎕의 각각의 시험 화합물을 각각의 웰에 첨가하고, 이후 세포를 3일 동안 추가로 항온처리하였다. 항온처리 후, 15㎕의 Cell Counting Kit-8^TM을 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 1시간 반 동안 항온처리하였다. 이후, 측정 파장 450㎚ 및 기준 파장 630㎚에서의 광학 밀도(OD) 값을 측정하고, 이의 차이를 계산하였다. 계산된 차이로부터, 세포를 포함하지 않는 대조군 웰의 (측정 파장 450㎚ 및 기준 파장 630㎚에서의) OD 값 차이를 공제하여 각각의 웰에서의 세포 성장 활성을 제공하였다.

각각의 시험 화합물에 의한 세포-성장 활성을 임의의 시험 화합물이 없는 세포-성장 활성(대조군)과 비교함으로써 각각의 시험 화합물의 세포 성장 저해 활성을 계산하고, 세포 성장의 50%를 저해하는 농도인 각각의 IC50(nM)을 계산하였다. 결과는 하기 표에 표시된다.

Claims

화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]

(식 중,
R¹ 내지 R⁴는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH, CN, C_1-6 알킬 기, 할로겐화 C_1-6 알킬 기, C_2-6 알케닐 기, C_1-6 알콕시 기 또는 할로겐화 C_1-6 알콕시 기이고(단, R¹ 내지 R⁴ 중 1개 또는 2개는 수소 원자이나 이들 중 3개 또는 4개 모두가 수소 원자인 것은 아니다),
Y는 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 기이고, 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 C_1-6 알킬 기, 할로겐 및 할로겐화 C_1-6 알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 추가로 알킬렌 또는 알케닐렌 기에 결합하는 치환기 내의 치환 가능한 탄소 원자 및 알킬렌 또는 알케닐렌 기 내의 또 다른 치환 가능한 탄소 원자, 또는 알킬렌 또는 알케닐렌 기에 결합하는 치환기 내의 2개의 치환 가능한 탄소 원자는 함께 조합되어 3원 내지 6원 탄소 고리를 형성할 수 있음).
제1항에 있어서, R¹ 내지 R⁴ 중 임의의 2개는 수소 원자인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹ 내지 R⁴는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH, CN, C_1-4 알킬 기, 할로겐화 C_1-4 알킬 기, C_2-4 알케닐 기, C_1-4 알콕시 기 또는 할로겐화 C_1-4 알콕시 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹ 내지 R⁴는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, OH, CN, C_1-4 알킬 기, 비닐 기 또는 C_1-4 알콕시 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y 내의 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 C_1-4 알킬 기, 할로겐 및 할로겐화 C_1-4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되고, 추가로 알킬렌 또는 알케닐렌 기에 결합하는 치환기 내의 치환 가능한 탄소 원자 및 알킬렌 또는 알케닐렌 기 내의 또 다른 치환 가능한 탄소 원자, 또는 알킬렌 또는 알케닐렌 기에 결합하는 치환기 내의 2개의 치환 가능한 탄소 원자는 함께 조합되어 3원 내지 6원 탄소 고리를 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y 내의 알킬렌 또는 알케닐렌 기의 탄소 원자는 C_1-4 알킬 기 및 할로겐화 C_1-4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고, 추가로 탄소 원자가 2개의 치환기에 의해 치환될 때, 2개의 치환기 내의 각각의 치환 가능한 탄소 원자는 함께 조합되어 3원 내지 6원 탄소 고리를 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y 내의 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 치환기를 갖지 않는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식에서 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 2]

.
제1항에 있어서,
실시예 1: 6-[3-브로모-5-클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 2: 6-[3,5-디클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 7: 6-[3-클로로-5-플루오로-4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 12: 6-[3-브로모-2-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 19: 6-[3-클로로-2-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 22: 6-[3-클로로-2-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 24: 6-[3-브로모-2-플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 26: 6-[3-브로모-5-플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 31: 6-[3-클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 36: 6-[3-클로로-2-플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 40:6-{3-클로로-4-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]-5-메틸페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 44: 6-{3-클로로-4-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]-5-메틸페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 47: 6-{3-클로로-2-플루오로-4-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 48: 6-[3-브로모-2-플루오로-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 53: 6-[3,5-디클로로-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 54: 6-[3-클로로-2-플루오로-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 55: 6-[3-클로로-4-(2-하이드록시프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 57: 6-[3-브로모-5-클로로-4-(2-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 59: 6-[2-플루오로-4-(2-하이드록시프로폭시)-3-비닐페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 64: 6-[3-클로로-2-플루오로-4-(2-하이드록시부톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 69: 6-[3-브로모-5-플루오로-4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 72: 6-[3-클로로-4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 99: 6-[3-클로로-5-플루오로-4-(4-하이드록시-2,2-디메틸부톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 100: 6-[3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-2,2-디메틸부톡시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 109: 6-[3,5-디클로로-4-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 112: 6-[3-브로모-4-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로폭시)-2-플루오로페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 113: 6-[3-클로로-4-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 118: (5R)-(-)-6-[3-클로로-2-플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 120: (5R)-(-)-6-[4-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로폭시)-2-플루오로-3-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 124: (5R)-(-)-6-[2,3-디플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 125: (5R)-(-)-6-[3-플루오로-4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 127: (5R)-(-)-6-[3-브로모-5-클로로-4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 131: 6-[3-클로로-2,5-디플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 137: 6-[3-클로로-2-플루오로-4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 140:6-[3-클로로-2,5-디플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 142: 6-[3-클로로-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 148: 6-[3-클로로-2-플루오로-4-(2-하이드록시프로폭시)-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 151: 6-{3-클로로-2-플루오로-4-[(Z)-4-하이드록시-2-부텐일옥시]-5-메틸페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 155: 6-(3-클로로-4-{[(1S*,2R*)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-5-메틸페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 159: 6-[3-클로로-4-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로폭시)-2-플루오로-5-메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 160: 6-[4-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로폭시)-2-플루오로-3,5-디메틸페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 167: 6-{3-클로로-2-플루오로-4-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]-5-메틸페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 168: 6-{3-브로모-2-플루오로-4-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
실시예 170: 6-{3,5-디클로로-4-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]페닐}-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온, 및
실시예 184: 6-[2-플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온
의 화합물로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 악성 종양을 치료하기 위한 작용제.