JP2024506116A - アミノヘテロアリールキナーゼ阻害剤 - Google Patents

アミノヘテロアリールキナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

新規の化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩ）、医薬組成物、及びサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）に関連する使用方法が、本明細書において提供される。本明細書における化合物は、典型的に、癌などの様々な疾患又は障害を治療することに使用され得るＣＤＫ２阻害剤である。TIFF2024506116000394.tif63170【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月１７日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０８１２３６号、及び２０２０年１１月２７日に出願されたＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１３２４５４号の優先権を主張するものであり、これらのそれぞれの内容は、あらゆる目的のために全体が参照により本明細書に援用される。
技術分野
様々な実施形態において、本開示は、一般に、新規なヘテロアリール化合物、それを含む組成物、それを調製する方法、並びに、例えば、サイクリン依存性キナーゼを阻害するため、及び／又は本明細書に記載される様々な疾患又は障害を治療若しくは予防するためにそれを使用する方法に関する。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期進行を調節するセリン／トレオニンプロテインキナーゼのファミリーである。ＣＤＫの中でも、ＣＤＫ２は、細胞が後期Ｇ１からＳ及びＧ２期へと移行するために不可欠な駆動因子である。後期Ｇ１の間、ＣＤＫ２は、サイクリンＥに結合すると活性化される。サイクリンＥ／ＣＤＫ２複合体は、ＲＢを過リン酸化して、ＲｂからＥ２Ｆを放出し、Ｇ１／Ｓ移行に必要な遺伝子の転写を開始させる。その後、ＣＤＫ２は、サイクリンＡと共に複合体を形成して、ＤＮＡ複製及び中心体複製のために重要なタンパク質、例えば、ＤＮＡ複製ライセンス化タンパク質（ＣＤＣ６）及び中心体タンパク質ＣＰ１１０を活性化することによって、Ｓ期進行を調節する（非特許文献１）。
サイクリンＥ１は、ヒト癌において、高頻度で増幅され、及び／又は過剰発現される。高異型度漿液性卵巣癌において、サイクリンＥ１増幅は、患者の約２０％で検出され、化学療法耐性／不応性と関連する（非特許文献２、非特許文献３）。サイクリンＥ１が増幅された卵巣癌細胞株は、ＣＤＫ２活性を阻害するか又は細胞ＣＤＫ２タンパク質レベルを低下させるかのいずれかの試薬に対して感受性であり、これは、これらのサイクリンＥ１増幅細胞におけるＣＤＫ２依存性を示唆している（非特許文献４）。不良転帰及び薬物耐性も、子宮内膜癌、胃癌、乳癌及び他の癌における高いサイクリンＥ１発現と関連していた（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。ＣＤＫ４／６阻害剤パルボサイクリブに対する獲得耐性を有するエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳癌細胞株は、上昇したサイクリンＥ１発現を有し、ＣＤＫ２のノックダウン時に再度感受性になり得る（非特許文献８）。高いサイクリンＥ１レベルも、ＥＲ＋ＢＣにおけるパルボサイクリブ及びフルベストラント組合せ治療に対する応答不良に関連することが報告されており（ＣＣＮＥ１高対ＣＣＮＥ１低：パルボサイクリブ＋フルベストラントアームについて中央値ＰＦＳ、７．６対１４．１か月；プラセボ＋フルベストラントアーム、４．０対４．８か月）、ＣＤＫ４／６阻害剤に対する耐性を媒介する際のＣＤＫ２活性の重要性をさらに強調する（非特許文献９）。
サイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２）過剰発現は、乳癌細胞における内分泌療法耐性と関連することが報告されており、ＣＤＫ２阻害は、タモキシフェン耐性及びＣＣＮＥ２過剰発現細胞におけるタモキシフェン又はＣＤＫ４阻害剤に対する感受性を回復させることが報告されている（非特許文献１０、；非特許文献１１）。さらに、サイクリンＥ増幅が、ＨＥＲ２＋乳癌におけるトラスツズマブ耐性に寄与することも報告されている（非特許文献１２）。さらに、サイクリンＥ過剰発現は、基底細胞様及びトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、並びに炎症性乳癌において役割を果たすことが報告された（非特許文献１３、非特許文献１４）。
Ｔａｄｅｓｓｅ ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＤＫ２ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ．２０１９；２５（２）：４０６－４１３ ＴＣＧＡ，Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｎａｔｕｒｅ．２０１１；４７４：６０９－６１５ Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ；Ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＣＣＮＥ１ ｉｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｐｏｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ（２０１０）１１６：２６２１－３４ Ａｕ－Ｙｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｃｙｃｌｉｎ Ｅ１ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｈｉｇｈ ｇｒａｄｅ ｓｅｒｏｕｓ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ２ ａｎｄ ＡＫＴ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７；２３（７）：１８６２－１８７４ Ｎｏｓｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣＮＥ１／ＵＲＩ（１９ｑ１２）ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｉｓ ｃｏｍｍｏｎ ｉｎ ｈｉｇｈ ｇｒａｄｅ ａｎｄ ｔｙｐｅ ＩＩ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１７）８：１４７９４－１４８０５ Ｏｏｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣＮＥ１，ＣＣＮＤ１ ａｎｄ ＣＤＫ６ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ｌｉｇａｔｉｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｂｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ．（２０１７）６１：５８－６７ Ｋｅｙｏｍａｒｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．（２００２）３４７：１５６６－７５ Ｈｅｒｒｅｒａ－Ａｂｒｅｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅａｒｌｙ ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＣＤＫ４／６ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１６）７６：２３０１－２３１３ Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．（２０１９）３７（１４）：１１６９－１１７８ Ｃａｌｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ２ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＣＤＫ２ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．（２０１２）１１：１４８８－９９ Ｈｅｒｒｅｒａ－Ａｂｒｅｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅａｒｌｙ Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＣＤＫ４／６ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１６）７６：２３０１－２３１３ Ｓｃａｌｔｒｉｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ／ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ＨＥＲ２＋ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．（２０１１）１０８：３７６１－６ Ｅｌｓａｗａｆ＆Ｓｉｎｎ，Ｔｒｉｐｌｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｒｅ（２０１１）６：２７３－２７８ Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１７）８：１４８９７－１４９１１
腫瘍における増殖経路及び高頻度で変化したＣＤＫ２／サイクリンＥ１活性におけるＣＤＫ２の重要性は、癌治療の標的としてのＣＤＫ２を強調する。ＣＤＫ２ノックアウトマウスは、最小限の欠陥で生存し、これは、ＣＤＫ２が、正常な細胞増殖にとって不可欠でないことを示唆する（Ｂｅｒｔｈｅｔ ｅｔ ａｌ．，ＣＤＫ２ ｋｎｏｃｋ ｏｕｔ ｍｉｃｅ ａｒｅ ｖｉａｂｌｅ．Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ．（２００３）１３（２０）：１７７５－８５）。さらに、選択的なＣＤＫ２阻害剤は、高い腫瘍サイクリンＥ１及び／又はＥ２発現を有する患者を治療するのに有効でありながら、臨床毒性を最小限に抑え得る。しかしながら、ある実施形態において、ＣＤＫ２並びに他のＣＤＫを阻害することも、臨床的に有益であり得る。
様々な実施形態において、本開示は、例えば、選択的に、他のＣＤＫ及び／又は他のキナーゼよりＣＤＫ２を阻害し得る新規なヘテロアリール化合物に関する。本明細書における化合物及び組成物は、様々な疾患又は障害、例えば、癌、例えば、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）及び／又はサイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２）の増幅又は過剰発現によって特徴付けられるものを治療するのに有用である。
本開示のある実施形態は、式Ｉ若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩
Figure 2024506116000002
 （式中、変数が本明細書において定義される）に関する。ある実施形態において、式Ｉの化合物は、本明細書において定義される、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂの部分式を有し得る。ある実施形態において、式ＩＩの化合物は、本明細書において定義される、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－１－Ｓ１、ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、ＩＩ－１－Ｓ４、ＩＩ－２－Ｓ１、ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、又はＩＩ－２－Ｓ４の部分式を有し得る。ある実施形態において、本開示はまた、実施例１～１５５のいずれかから選択される特定の化合物、又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに開示される特定の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ある実施形態において、本開示は、本開示の１つ以上の化合物及び任意に、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、典型的に、経口投与用に製剤化され得る。
ある実施形態において、本開示はまた、対象又は生体試料におけるＣＤＫ２活性などのＣＤＫ活性を阻害する方法を提供する。ある実施形態において、本方法は、対象又は生体試料を、有効量の、本開示の１つ以上の化合物、例えば、式Ｉ（例えば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－１－Ｓ１、ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、ＩＩ－１－Ｓ４、ＩＩ－２－Ｓ１、ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、若しくはＩＩ－２－Ｓ４）の化合物、実施例１～１５５のいずれか、又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに開示される特定の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物と接触させることを含む。
ある実施形態において、本開示は、必要としている対象におけるＣＤＫ媒介性疾患又は障害を治療又は予防する方法を提供する。ある実施形態において、本方法は、有効量の、本開示の１つ以上の化合物又は本明細書における医薬組成物を対象に投与することを含む。ある実施形態において、本方法は、有効量の、式Ｉ（例えば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－１－Ｓ１、ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、ＩＩ－１－Ｓ４、ＩＩ－２－Ｓ１、ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、若しくはＩＩ－２－Ｓ４）の化合物、実施例１～１５５のいずれか、又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに開示される特定の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
ある実施形態において、本開示はまた、必要としている対象における癌を治療又は予防する方法であって、有効量の、本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－１－Ｓ１、ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、ＩＩ－１－Ｓ４、ＩＩ－２－Ｓ１、ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、若しくはＩＩ－２－Ｓ４）の化合物、実施例１～１５５のいずれか、又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに開示される特定の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、癌は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる。ある実施形態において、癌は、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、扁平上皮細胞癌又は腺癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、腎臓癌（ＲＣＣを含む）、肝臓癌（ＨＣＣを含む）、膵臓癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（すなわち、胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、甲状腺癌、及びそれらの組合せから選択される。ある実施形態において、癌は、ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌；ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陽性乳癌；トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）；及び炎症性乳癌から選択される乳癌である。ある実施形態において、癌は、乳癌である。ある実施形態において、癌は、内分泌療法耐性乳癌、トラスツズマブ耐性乳癌、又はＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害に対する一次耐性若しくは獲得耐性を示す乳癌から選択される乳癌である。ある実施形態において、癌は、進行又は転移性乳癌である。ある実施形態において、癌は、卵巣癌である。
本明細書における方法における投与は、いずれかの特定の投与経路に限定されない。例えば、ある実施形態において、投与は、経口、経鼻的、経皮的、経肺、吸入による、口腔、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内及び非経口的投与であり得る。ある実施形態において、投与は、経口投与である。ある実施形態において、投与は、静脈内注射などの非経口注射である。
本開示の化合物は、単独療法として又は組合せ療法において使用され得る。本明細書に記載される方法に係る、ある実施形態において、本開示の１つ以上の化合物は、有効成分のみとして投与され得る。ある実施形態において、本明細書における方法は、さらなる治療剤、例えば、本明細書に記載されるさらなる抗癌剤を対象に投与することをさらに含む。
上記の概要及び以下の詳細な説明が両方とも、例示的及び説明的なものであるに過ぎず、本明細書における本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。
様々な実施形態において、本開示は、ＣＤＫ２などのＣＤＫを阻害し、及び／又は本明細書に記載される様々な疾患又は障害、例えば、癌を治療若しくは予防するのに有用な化合物及び組成物を提供する。
化合物
本開示の化合物は、一般に、本明細書に記載される式Ｉ又はＩＩで表されるアミノピリジン又はアミノピリミジン誘導体である。本明細書における化合物は、典型的に、ＣＤＫ２を阻害し得る。ある実施形態において、本明細書における化合物は、他のＣＤＫよりＣＤＫ２を選択的に阻害し得る。例えば、本明細書における実施例項に示されるように、特定の例示される化合物が、１０倍超、最大で約３０倍以上の選択性で、ＣＤＫ１よりＣＤＫ２を阻害するのにより強力であることが示された。
式Ｉ
ある実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2024506116000003
 （式中：
Ｌ１が、任意に置換されるアリーレン（例えば、フェニレン）、任意に置換されるヘテロアリーレン（例えば、５若しくは６員ヘテロアリーレン）、任意に置換されるヘテロシクリレン（例えば、４～８員ヘテロシクリレン）、又は任意に置換されるカルボシクリレン（例えば、Ｃ３～８カルボシクリレン）であり；
Ｒ１が、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１０、又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり；又はＲ１が、水素又はＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｘが、Ｎ又はＣＲ１３であり；
Ｌ２が、結合、－Ｎ（Ｒ１４）－、又は－Ｏ－であり；
Ｌ３が、結合、任意に置換されるＣ１～４アルキレン又は任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキレンであり；
Ｒ２が、水素、任意に置換されるＣ３～８アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、任意に置換されるフェニル、又は任意に置換される５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ２～４アルケニル、任意に置換されるＣ２～４アルキニル、任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキル、ＯＲＡ、ＣＯＲＢ、ＣＯＯＲＡ、ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、又は任意に置換される５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ）、任意に置換されるＣ１～６アルキル、又はＮＲ１１Ｒ１２であり；
又はＬ２及びＲ３が、介在する原子と一緒に、任意に置換される４～８員環構造を形成するか；又はＲ３及びＲ４が、介在する原子と一緒に、任意に置換される４～８員環構造を形成し；
ここで：
Ｒ１０が、任意に置換されるＣ１～６アルキル（例えば、炭素環、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されるＣ１～４アルキル）、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、又は任意に置換される４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが、出現するごとに、独立して、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル；又は窒素保護基であり；又はＲ１１及びＲ１２が、結合されて、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル又は５若しくは６員ヘテロアリールを形成し得；
ＲＡが、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル；又は酸素保護基であり；
ＲＢが、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、又は任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）であり；
Ｒ１３が、水素、Ｆ、ＣＮ、－ＯＨ、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、又は任意に置換される４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ１４が、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル；又は窒素保護基である）
を提供する。
ある実施形態において、式Ｉの化合物（本明細書に記載される該当する部分式のいずれかを含む）は、１つ以上の不斉中心及び／又は軸性キラリティを含み得、したがって、様々な立体異性体、例えば、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーで存在し得る。ある実施形態において、式Ｉの化合物は、個々の鏡像異性体及び／又はジアステレオマー、該当する場合、又は立体異性体の混合物（ラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体が富化された混合物を含む）の形態で存在し得る。ある実施形態において、該当する場合、式Ｉの化合物（本明細書に記載される該当する部分式のいずれかを含む）は、他の鏡像異性体を実質的に含まない（例えば、重量基準で、ＨＰＬＣ若しくはＳＦＣ面積、又は両方により、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、或いは検出不可能な量で）、単離された個々の鏡像異性体として存在し得る。ある実施形態において、該当する場合、式Ｉの化合物（本明細書に記載される該当する部分式のいずれかを含む）はまた、ラセミ混合物などの、任意の比率の立体異性体の混合物として存在し得る。
ある実施形態において、式Ｉの化合物（本明細書に記載される該当する部分式のいずれかを含む）は、式Ｉの化合物の水素原子の１つ以上が、その天然存在度を超える存在度を有する重水素原子で置換された、同位体標識化合物、特に、重水素化類似体、例えば、化合物がＣＨ３基を有する場合、ＣＤ３類似体として存在し得る。
ある場合に、式Ｉの化合物は、互変異性体の混合物として存在し得ることが、当業者に明らかであるはずである。本開示は、いずれかの特定の互変異性体に限定されない。むしろ、本開示は、明確に描写又は言及されているか否かにかかわらず、あらゆるこのような互変異性体を包含する。
典型的に、式Ｉ中のＸがＮであり、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ａ：
Figure 2024506116000004
 を有することを特徴とし得、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、任意の組合せで、本明細書に記載されるもののいずれかを含む。
ある実施形態において、式Ｉ中のＸがＣＲ１３であり得、式中、Ｒ１３が、本明細書において定義される。例えば、ある実施形態において、Ｒ１３が水素であり得、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｂ：
Figure 2024506116000005
 を有することを特徴とし得、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、任意の組合せで、本明細書に記載されるもののいずれかを含む。
様々な基が、式Ｉ中のＬ１として好適である。例えば、ある実施形態において、式Ｉ中のＬ１は、任意に置換されるフェニレンであり得る。ある実施形態において、式Ｉ中のＬ１は、任意に置換される５若しくは６員ヘテロアリーレン、例えば、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有するものであり得る。ある実施形態において、式Ｉ中のＬ１は、任意に置換される４～８員ヘテロシクリレン、例えば、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する単環式又は二環式（例えば、縮合、架橋、又はスピロ二環式）４～８員ヘテロシクリレンであり得る。ある実施形態において、式Ｉ中のＬ１は、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリレン、例えば、単環式又は二環式（例えば、縮合、架橋、又はスピロ二環式）カルボシクリレンであり得る。
ある特定の実施形態において、式Ｉ（例えば、該当する場合、本明細書に記載される部分式のいずれか、例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＬ１が、
Figure 2024506116000006
 から選択され、式中：
原子価が許容する際、ｎが、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ１００が、出現するごとに、独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）、ＣＮ、ＯＨ、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ１～４アルコキシ、及び任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキルから選択される。典型的に、ｎが、０、１、又は２である。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＬ１が、非置換フェニレン、ピリジレン、ピペリジニレン、又はシクロへキシレンである。例えば、ある実施形態において、Ｌ１が、
Figure 2024506116000007
 である。
ある特定の実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＬ１が、
Figure 2024506116000008
 から選択され、式中：
ｎが、１又は２であり；
Ｒ１００が、出現するごとに、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｆで任意に置換されるＣ１～４アルキル、Ｆで任意に置換されるＣ１～４アルコキシ、及びＦで任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキルから選択される。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＬ１が、フェニレン、ピリジレン、ピペリジニレン、又はシクロへキシレンであり、これはそれぞれ、任意にさらに置換され得、例えば、一置換又は二置換され得る。例えば、ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＬ１が、
Figure 2024506116000009
 から選択され、式中：
Ｒ１００が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、メチル、ＣＦ３などのフッ素置換メチル、メトキシ、又はフッ素置換メトキシである。本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＬ１が、
Figure 2024506116000010
 から選択され得る。本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＬ１が、
Figure 2024506116000011
 であり得る。
式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１基が、典型的に、スルホン、スルホンアミド、スルホンイミン、又はアミドである。例えば、ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、ＳＯ２Ｒ１０であり得、ここで、Ｒ１０が、本明細書において定義される。ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり得、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、本明細書において定義される。ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１０であり得、ここで、Ｒ１０が、本明細書において定義される。ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり得、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、本明細書において定義される。
あるより特定的な実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、ＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０が、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ３～６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される４～８員ヘテロシクリルである。あるより特定的な実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、ＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される５若しくは６員ヘテロアリールである。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、ＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０が、Ｃ１～４アルキル、（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－Ｃ３～６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－４～８員単環式ヘテロシクリルであり、又はＲ１０が、（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリール）であり、
ここで、ｊが、０又は１であり、Ｃ１～４アルキレンが、Ｆで任意に置換される直鎖状又は分枝鎖状アルキレン（ａｌｋｙｅｌｅｎｅ）鎖であり；
ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、及び４～８員単環式ヘテロシクリルのそれぞれが、オキソ、Ｆ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。ある実施形態において、ｊが０である。ある実施形態において、ｊが１である。ある実施形態において、Ｒ１０が、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３などの１～３つのＦで任意に置換されるＣ１～４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０が、任意に置換され得る、－（Ｃ１～４アルキレン）－Ｃ３～６シクロアルキル、例えば、ＣＨ２－シクロプロピルである。ある実施形態において、Ｒ１０が、任意に置換され得る、－（Ｃ１～４アルキレン）－（４～８員単環式ヘテロシクリル）、例えば、－ＣＨ２－テトラヒドロフラニルである。ある実施形態において、Ｒ１０が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリール、例えば、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールなどであり得、これは、例えば、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル）で任意に置換され得る。本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、ＳＯ２Ｍｅであり得る。ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、
Figure 2024506116000012
 から選択され得る。ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、
Figure 2024506116000013
 から選択され得る。ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、
Figure 2024506116000014
 から選択され得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１０、すなわち、
Figure 2024506116000015
 であり得、式中、Ｒ１０が、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ３～６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される４～８員ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される５若しくは６員ヘテロアリールである。
あるより特定的な実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１０、すなわち、
Figure 2024506116000016
 であり得、式中、Ｒ１０が、Ｃ１～４アルキル、（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－４～８員単環式ヘテロシクリルであり、又はＲ１０が、（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリール）であり、
ここで、ｊが、０又は１であり、Ｃ１～４アルキレンが、Ｆで任意に置換される直鎖状又は分枝鎖状アルキレン（ａｌｋｙｅｌｅｎｅ）鎖であり；
ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、及び４～８員単環式ヘテロシクリルのそれぞれが、オキソ、Ｆ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。ある実施形態において、ｊが０である。ある実施形態において、ｊが１である。本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｍｅであり得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり得、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ３～６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される４～８員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２の一方が水素であり、Ｒ１１及びＲ１２の他方が、本明細書に記載される。例えば、ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり得、ここで、Ｒ１１及びＲ１２の一方が水素であり、Ｒ１１及びＲ１２の他方が、水素、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ３～６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される４～８員ヘテロシクリルである。
あるより特定的な実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり得、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－４～８員単環式ヘテロシクリルであり、
ここで、ｊが、０又は１であり、Ｃ１～４アルキレンが、Ｆで任意に置換される直鎖状又は分枝鎖状アルキレン（ａｌｋｙｅｌｅｎｅ）鎖であり；
ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び４～８員単環式ヘテロシクリルのそれぞれが、オキソ、重水素、Ｆ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。ある実施形態において、ｊが０である。ある実施形態において、ｊが１である。ある実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２の一方が水素であり、Ｒ１１及びＲ１２の他方が、本明細書に記載される。ある実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２の一方が、メチル又はＣＤ３であり、Ｒ１１及びＲ１２の他方が、本明細書に記載される。ある実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２の両方が水素である。ある実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２の一方が水素であり、Ｒ１１及びＲ１２の他方が、１～３つのＦ及び／又は重水素で任意に置換されるＣ１～４アルキル、例えば、ＣＨ３、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＤ３などである。ある実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２の一方が水素であり、Ｒ１１及びＲ１２の他方が、Ｃ３～６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル又はシクロブチルであり、これは、例えば、１つ又は２つのＦで任意に置換され得る。ある実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２の一方が水素であり、Ｒ１１及びＲ１２の他方が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員単環式ヘテロシクリル、例えば、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジンなどであり、これは、例えば、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル）で任意に置換され得る。ある実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２の一方が水素であり、Ｒ１１及びＲ１２の他方が、－（Ｃ１～４アルキレン）－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員単環式ヘテロシクリル）、例えば、－ＣＨ２－（オキセタン）などであり、これは、例えば、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル）で任意に置換され得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり得、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、結合されて、Ｒ１１及びＲ１２の両方が結合される窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される４～８員ヘテロシクリルを形成する。例えば、ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり得、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、結合されて、Ｒ１１及びＲ１２の両方が結合される窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の環ヘテロ原子を有する４～８員単環式ヘテロシクリル、例えば、モルホリニル又はピペラジニルを形成し、これは、オキソ、重水素、Ｆ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、ＳＯ２ＮＨ２であり得る。ある好ましい実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、
Figure 2024506116000017
 から選択され得る。ある好ましい実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、
Figure 2024506116000018
 から選択され得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり得、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ３～６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される４～８員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２の一方が水素であり、Ｒ１１及びＲ１２の他方が、本明細書に記載される。例えば、ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり得、ここで、Ｒ１１及びＲ１２の一方が水素であり、Ｒ１１及びＲ１２の他方が、水素、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ３～６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される４～８員ヘテロシクリルである。
例えば、ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり得、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－４～８員単環式ヘテロシクリルであり、
ここで、ｊが、０又は１であり、Ｃ１～４アルキレンが、Ｆで任意に置換される直鎖状又は分枝鎖状アルキレン（ａｌｋｙｅｌｅｎｅ）鎖であり；
ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び４～８員単環式ヘテロシクリルのそれぞれが、オキソ、重水素、Ｆ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。ある実施形態において、ｊが０である。ある実施形態において、ｊが１である。ある実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２の一方が水素であり、Ｒ１１及びＲ１２の他方が、本明細書に記載される。例えば、ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅであり得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり得、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、結合されて、Ｒ１１及びＲ１２の両方が結合される窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される４～８員ヘテロシクリルを形成する。例えば、ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり得、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、結合されて、Ｒ１１及びＲ１２の両方が結合される窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の環ヘテロ原子を有する４～８員単環式ヘテロシクリルを形成し、これは、オキソ、重水素、Ｆ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。例えば、ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＲ１が、
Figure 2024506116000019
 であり得る。
式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）の化合物は、Ｌ１及びＲ１の様々な組合せを有し得、これは、本開示について特に限定されない。本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＬ１－Ｒ１が、
Figure 2024506116000020
 から選択され得、又はＬ１－Ｒ１が、
Figure 2024506116000021
 である。
本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＬ１－Ｒ１が、
Figure 2024506116000022
 から選択され得る。本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＬ１－Ｒ１が、
Figure 2024506116000023
 から選択され得る。ある実施形態において、式Ｉ中のＬ１－Ｒ１が、
Figure 2024506116000024
 であり得る。ある実施形態において、式Ｉ中のＬ１－Ｒ１が、
Figure 2024506116000025
 であり得る。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、又はＩ－Ｂ）中のＬ１－Ｒ１が、
Figure 2024506116000026
 から選択され得る。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）中のＬ１－Ｒ１が、該当する場合、ピペリジン環、例えば、
Figure 2024506116000027
 を含有し得る。
例えば、ある実施形態において、式Ｉ－Ａの化合物は、以下の式Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、又はＩ－Ａ－４のいずれかで表される式を有することを特徴とし得る：
Figure 2024506116000028
 式中、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、任意の組合せで本明細書に記載されるもののいずれかを含む。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）中のＬ２が、結合であり得、その場合、Ｌ３－Ｒ２が、式Ｉ中のピリジン又はピリミジン環に直接結合される。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）中のＬ２が、－Ｏ－であり得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）中のＬ２が、－Ｎ（Ｒ１４）－であり得、ここで、Ｒ１４が、本明細書において定義される。例えば、ある実施形態において、Ｒ１４が水素であり得る。ある実施形態において、Ｒ１４が、オキソ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）で任意に置換されるＣ１～４アルキルであり得、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）中のＬ３が、結合であり得、その場合、Ｒ２が、Ｌ２に直接結合しており、又はＬ２がまた結合である場合、Ｒ２は、式Ｉ中のピリジン又はピリミジン環に直接結合される。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）中のＬ３が、任意に置換されるＣ１～４アルキレン、例えば、ＣＨ２であり得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）中のＬ３が、例えば、本明細書に記載される、任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキレンであり得る。
様々な基が、式Ｉ中のＲ２として使用するのに好適である。例えば、ある実施形態において、Ｒ２が水素であり得る。ある実施形態において、Ｒ２が、任意に置換されるＣ３～８アルキルであり得る。ある実施形態において、Ｒ２が、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリルであり得る。ある実施形態において、Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、例えば、単環式又は二環式（例えば、縮合、架橋、又はスピロ二環式）ヘテロシクリルであり得る。ある実施形態において、Ｒ２が、任意に置換されるフェニルであり得る。ある実施形態において、Ｒ２が、任意に置換される５～１０員ヘテロアリール、例えば、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリールであり得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、オキソ、Ｆ、Ｇ１、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で置換されるＣ３～８アルキルであり得、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、
Figure 2024506116000029
 から選択され得る。
本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、
Figure 2024506116000030
 から選択され得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換されるＣ３～８シクロアルキルであり得、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、Ｃ３～６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、これは、Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、フッ素置換メチル（例えば、－ＣＦ２Ｈ）、及びフッ素置換エチル（例えば、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される。ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、Ｃ３～６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、これは、ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ２Ｈ、及び－ＣＨ２ＣＦ２Ｈから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され、Ｆ、メチル、又はエチルで任意にさらに置換される。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、スピロ、縮合、又は架橋Ｃ６～８シクロアルキル、例えば、
Figure 2024506116000031
 であり、これは、Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、フッ素置換メチル（例えば、－ＣＦ２Ｈ）、及びフッ素置換エチル（例えば、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される。ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、スピロ、縮合、又は架橋Ｃ６～８シクロアルキル、例えば、
Figure 2024506116000032
 であり、これは、ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ２Ｈ、及び－ＣＨ２ＣＦ２Ｈから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され、Ｆ、メチル、又はエチルで任意にさらに置換される。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する４～１０員ヘテロシクリルであり得、これは、オキソ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され；ここで、４～１０員ヘテロシクリルの２つの置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合、架橋、又はスピロ環構造を形成し得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～８員ヘテロシクリルであり、これは、オキソ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～８員単環式、飽和又は部分的に不飽和のヘテロシクリル、例えば、ピロリジン、ピペリジン、アゼパンなどであり得、これは、オキソ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され；ここで、４～８員ヘテロシクリルの２つの置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合、架橋、又はスピロ環構造を形成し得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６又は７員単環式ヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、ピロリジン、ピペリジンなどであり得、これは、オキソ、Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、フッ素置換メチル（例えば、－ＣＦ２Ｈ）、及びフッ素置換エチル（例えば、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される。ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６又は７員単環式ヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、ピロリジン、ピペリジンなどであり得、これは、ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ２Ｈ、及び－ＣＨ２ＣＦ２Ｈから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され、Ｆ、メチル、又はエチルで任意にさらに置換される。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、
Figure 2024506116000033
 から選択され得、式中：
ｍが、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ１０１が、出現するごとに、独立して、オキソ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、Ｇ２、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、及びＯ－Ｇ２であり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、及びＯ－Ｇ１から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され；ここで、２つのＲ１０１が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合、架橋、又はスピロ環構造を形成し得る。ある実施形態において、ｍが、０、１、２、又は３であり得る。例えば、ある実施形態において、ｍが０であり、すなわち、ヘテロシクリルは置換されていない。ある実施形態において、ｍが１である。ある実施形態において、ｍが２である。ある実施形態において、Ｒ１０１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）、メトキシ、フッ素置換メトキシ、フッ素置換Ｃ１～４アルキル、例えば、フッ素置換メチル、例えば、ＣＦ２Ｈ、又はフッ素置換エチル（例えば、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ）である。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、
Figure 2024506116000034
 から選択され得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２がまた、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換されるフェニルであり得、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され；ここで、フェニル基の２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る。
例えば、ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、
Figure 2024506116000035
 であり得、式中：
ｍが、０、１、２、又は３であり；
Ｒ１０１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、Ｇ２、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ２）であり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル又はＦ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、及びＯ－Ｇ１から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され；ここで、２つのＲ１０１が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る。ある実施形態において、ｍが、０、１、２、又は３であり得る。例えば、ある実施形態において、ｍが０であり、すなわち、フェニルは置換されていない。ある実施形態において、ｍが１である。ある実施形態において、ｍが２である。ある実施形態において、ｍが３である。ある実施形態において、Ｒ１０１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ１～４アルコキシ（例えば、メトキシ）、フッ素置換Ｃ１～４アルコキシ、例えば、フッ素置換メトキシ、フッ素置換Ｃ１～４アルキル、例えば、フッ素置換メチル、例えば、ＣＦ２Ｈ、又はフッ素置換エチル（例えば、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ）である。ある好ましい実施形態において、Ｒ１０１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピルなど）、ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、又はＣＮである。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、
Figure 2024506116000036
 から選択され得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２がまた、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり得、これは、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され；ここで、ヘテロアリール基の２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリール、例えば、ピリジル（例えば、２－、３－、又は４－ピリジル）、ピラゾールなどであり得、これは、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され；ここで、ヘテロアリール基の２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る。本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、
Figure 2024506116000037
 から選択され得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール、例えば、インドリル、インダゾリルなどであり得、これは、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され；ここで、ヘテロアリール基の２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る。
本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、
Figure 2024506116000038
Figure 2024506116000039
 から選択され得る。
本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、
Figure 2024506116000040
 から選択され得る。
本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、
Figure 2024506116000041
 から選択され得る。
本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、
Figure 2024506116000042
 から選択され得る。
本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、
Figure 2024506116000043
 から選択され得る。
本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ２が、
Figure 2024506116000044
 から選択され得る。
式Ｉ中のＲ２、Ｌ２及びＬ３の組合せは、特に限定されない。例えば、ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｌ２が－Ｏ－であり得、Ｌ３が、結合又はＦ、ＯＨ、及び保護されたＯＨから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキレン（例えば、ＣＨ２）であり得る。例えば、ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５、Ｉ－Ａ－６、Ｉ－Ａ－７、Ｉ－Ａ－８、Ｉ－Ａ－９、又はＩ－Ａ－１０）の化合物は、式Ｉ－１又はＩ－２を有することを特徴とし得る：
Figure 2024506116000045
 式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、任意の組合せで本明細書に記載されるもののいずれかを含む。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｌ２が－Ｎ（Ｒ１４）－であり得、ここで、Ｒ１４が、本明細書において定義され、Ｌ３が、結合又はＦ、ＯＨ、及び保護されたＯＨから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキレン（例えば、ＣＨ２）であり得る。例えば、ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５、Ｉ－Ａ－６、Ｉ－Ａ－７、Ｉ－Ａ－８、Ｉ－Ａ－９、又はＩ－Ａ－１０）の化合物は、式Ｉ－３又はＩ－４を有することを特徴とし得る：
Figure 2024506116000046
 式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１４が、任意の組合せで本明細書に記載されるもののいずれかを含む。典型的に、式Ｉ－３又はＩ－４中のＲ１４が、水素又はＣ１～４アルキル（例えば、メチル）である。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５、Ｉ－Ａ－６、Ｉ－Ａ－７、Ｉ－Ａ－８、Ｉ－Ａ－９、又はＩ－Ａ－１０）の化合物は、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４を有することを特徴とし得、式中、Ｒ２が、オキソ、Ｆ、Ｇ１、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で置換されるＣ３～８アルキルであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｃ３～８アルキルの２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、環構造、例えば、スピロ－Ｃ３～６シクロアルキル又は４～７員ヘテロシクリルを形成し得る。本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４において、Ｒ２が、以下のもの
Figure 2024506116000047
 から選択され得る。
本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４において、Ｒ２が、以下のもの：
Figure 2024506116000048
 から選択され得る。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５、Ｉ－Ａ－６、Ｉ－Ａ－７、Ｉ－Ａ－８、Ｉ－Ａ－９、又はＩ－Ａ－１０）の化合物は、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４を有することを特徴とし得、式中、Ｒ２が、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換されるＣ３～８シクロアルキルであり得、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。ある実施形態において、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４において、Ｒ２が、Ｃ３～６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり得、これは、Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、フッ素置換メチル（例えば、－ＣＦ２Ｈ）、及びフッ素置換エチル（例えば、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される。ある実施形態において、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４において、Ｒ２が、スピロ、縮合、又は架橋Ｃ６～８シクロアルキル、例えば、
Figure 2024506116000049
 であり得、これは、Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、フッ素置換メチル（例えば、－ＣＦ２Ｈ）、及びフッ素置換エチル（例えば、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される。例えば、本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４において、Ｒ２が、以下のもの：
Figure 2024506116000050
 から選択され得る。
本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４において、Ｒ２が、以下のもの：
Figure 2024506116000051
 から選択され得る。
本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４において、Ｒ２が、以下のもの：
Figure 2024506116000052
 から選択され得る。
本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４において、Ｒ２が、以下のもの：
Figure 2024506116000053
 から選択され得る。
本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４において、Ｒ２が、以下のもの：
Figure 2024506116000054
 から選択され得る。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４において、Ｒ２が、以下のもの：
Figure 2024506116000055
 から選択され得る。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４において、Ｒ２が、以下のもの：
Figure 2024506116000056
 から選択され得る。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４において、Ｒ２が、以下のもの：
Figure 2024506116000057
 から選択され得る。
実施例項に示されるように、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、又はＩ－４の化合物が、強力なＣＤＫ２阻害剤であることが分かり、実施例のいくつかは、ＣＤＫ１より１０倍超高い選択性を示す。特に、代表的な化合物、実施例９は、ＣＤＫ１より３０倍超高い選択性を示した。ＣＤＫ１より１０倍超高い選択性を有するさらなる化合物も、本明細書における実施例に示される。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５、Ｉ－Ａ－６、Ｉ－Ａ－７、Ｉ－Ａ－８、Ｉ－Ａ－９、又はＩ－Ａ－１０）の化合物は、式Ｉ－２－１：
Figure 2024506116000058
 を有することを特徴とし得、式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が、任意の組合せで本明細書に記載されるもののいずれかを含む。ある実施形態において、式Ｉ－２－１の化合物は、式Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、又はＩ－２－１－Ｓ４を有することを特徴とし得る：
Figure 2024506116000059
 ある実施形態において、式Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、及びＩ－２－１－Ｓ４のいずれかの化合物は、実質的に純粋な立体異性体として存在し得、例えば、他の可能な立体異性体を実質的に含まない（例えば、重量基準で又はＨＰＬＣ若しくはＳＦＣ面積により、１０％未満、５％未満、１％未満、或いは検出不可能な量で）。例えば、ある実施形態において、式Ｉ－２－１－Ｓ１の化合物は、実質的に純粋な立体異性体であり得、４つの可能な立体異性体のうち、式Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、及びＩ－２－１－Ｓ４の対応する立体異性体の組み合わされた量は、重量基準で又はＨＰＬＣ若しくはＳＦＣ面積により、１０％未満、５％未満、１％未満、或いは検出不可能な量で存在し得る。ある実施形態において、式Ｉ－２－１の化合物はまた、任意の比率の対応する式Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、及びＩ－２－１－Ｓ４のいずれか２つ以上の混合物として存在し得る。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５、Ｉ－Ａ－６、Ｉ－Ａ－７、Ｉ－Ａ－８、Ｉ－Ａ－９、又はＩ－Ａ－１０）の化合物は、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４を有することを特徴とし得、式中、Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～８員ヘテロシクリルであり、これは、オキソ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。ある実施形態において、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４において、Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジンなどであり、これは、オキソ、Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、フッ素置換メチル（例えば、－ＣＦ２Ｈ）、及びフッ素置換エチル（例えば、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される。例えば、ある実施形態において、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４において、Ｒ２が、
Figure 2024506116000060
 から選択され得る。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５、Ｉ－Ａ－６、Ｉ－Ａ－７、Ｉ－Ａ－８、Ｉ－Ａ－９、又はＩ－Ａ－１０）の化合物は、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４を有することを特徴とし得、式中、Ｒ２がまた、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリール、例えば、ピリジル（例えば、２－、３－、又は４－ピリジル）、ピラゾールなどであり得、これは、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され；ここで、ヘテロアリール基の２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る。例えば、ある実施形態において、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４において、Ｒ２がまた、
Figure 2024506116000061
 から選択され得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）において、Ｌ２及びＬ３が両方とも結合であり、その場合、Ｒ２が、式Ｉのピリジン又はピリミジン環に直接結合される。例えば、ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５、Ｉ－Ａ－６、Ｉ－Ａ－７、Ｉ－Ａ－８、Ｉ－Ａ－９、又はＩ－Ａ－１０）の化合物は、式Ｉ－５：
Figure 2024506116000062
 を有することを特徴とし得、式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、任意の組合せで本明細書に記載されるもののいずれかを含む。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５、Ｉ－Ａ－６、Ｉ－Ａ－７、Ｉ－Ａ－８、Ｉ－Ａ－９、又はＩ－Ａ－１０）の化合物は、式Ｉ－５を有することを特徴とし得、式中、Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する４～１０員ヘテロシクリルであり得、これは、オキソ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され；ここで、４～１０員ヘテロシクリルの２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合、架橋、又はスピロ環構造を形成し得る。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５、Ｉ－Ａ－６、Ｉ－Ａ－７、Ｉ－Ａ－８、Ｉ－Ａ－９、又はＩ－Ａ－１０）の化合物は、式Ｉ－５を有することを特徴とし得、式中、Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～８員単環式、飽和又は部分的に不飽和のヘテロシクリル、例えば、ピロリジン、ピペリジン、アゼパンなどであり、これは、オキソ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され；ここで、４～８員ヘテロシクリルの２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合、架橋、又はスピロ環構造を形成し得る。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５、Ｉ－Ａ－６、Ｉ－Ａ－７、Ｉ－Ａ－８、Ｉ－Ａ－９、又はＩ－Ａ－１０）の化合物は、式Ｉ－５を有することを特徴とし得、式中、Ｒ２が、
Figure 2024506116000063
 から選択され得、式中：
ｍが、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ１０１が、出現するごとに、独立して、オキソ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、Ｇ２、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、及びＯ－Ｇ２であり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、及びＯ－Ｇ１から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され；ここで、２つのＲ１０１が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合、架橋、又はスピロ環構造を形成し得る。ある実施形態において、ｍが、０、１、２、又は３であり得る。例えば、ある実施形態において、ｍが０であり、すなわち、ヘテロシクリルは置換されていない。ある実施形態において、ｍが１である。ある実施形態において、ｍが２である。ある実施形態において、Ｒ１０１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）、メトキシ、フッ素置換メトキシ、フッ素置換Ｃ１～４アルキル、例えば、フッ素置換メチル、例えば、ＣＦ２Ｈ、又はフッ素置換エチル（例えば、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ）である。
本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ－５において、Ｒ２が、
Figure 2024506116000064
 から選択され得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５、Ｉ－Ａ－６、Ｉ－Ａ－７、Ｉ－Ａ－８、Ｉ－Ａ－９、又はＩ－Ａ－１０）の化合物は、式Ｉ－５を有することを特徴とし得、式中、Ｒ２が、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換されるフェニルであり得、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され；ここで、フェニル基の２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る。
例えば、ある好ましい実施形態において、式Ｉ－５において、Ｒ２が、
Figure 2024506116000065
 であり得、式中：
ｍが、０、１、２、又は３であり；
Ｒ１０１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、Ｇ２、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ２）であり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル又はＦ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、及びＯ－Ｇ１から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され；ここで、２つのＲ１０１が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る。ある実施形態において、ｍが、０、１、２、又は３であり得る。例えば、ある実施形態において、ｍが０であり、すなわち、フェニルは置換されていない。ある実施形態において、ｍが１である。ある実施形態において、ｍが２である。ある実施形態において、ｍが３である。ある実施形態において、Ｒ１０１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、Ｃ１～４アルコキシ（例えば、メトキシ）、フッ素置換Ｃ１～４アルコキシ、例えば、フッ素置換メトキシ、フッ素置換Ｃ１～４アルキル、例えば、フッ素置換メチル、例えば、ＣＦ２Ｈ、又はフッ素置換エチル（例えば、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ）である。ある実施形態において、Ｒ１０１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピルなど）、ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、又はＣＮである。
本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ－５において、Ｒ２が、
Figure 2024506116000066
 から選択され得る。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５、Ｉ－Ａ－６、Ｉ－Ａ－７、Ｉ－Ａ－８、Ｉ－Ａ－９、又はＩ－Ａ－１０）の化合物は、式Ｉ－５を有することを特徴とし得、式中、Ｒ２がまた、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり得、これは、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され；ここで、ヘテロアリール基の２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５、Ｉ－Ａ－６、Ｉ－Ａ－７、Ｉ－Ａ－８、Ｉ－Ａ－９、又はＩ－Ａ－１０）の化合物は、式Ｉ－５を有することを特徴とし得、式中、Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリール、例えば、ピリジル（例えば、２－、３－、又は４－ピリジル）、ピラゾールなどであり得、これは、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され；ここで、ヘテロアリール基の２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る。例えば、ある実施形態において、式Ｉ－５において、Ｒ２が、
Figure 2024506116000067
 から選択され得る。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５、Ｉ－Ａ－６、Ｉ－Ａ－７、Ｉ－Ａ－８、Ｉ－Ａ－９、又はＩ－Ａ－１０）の化合物は、式Ｉ－５を有することを特徴とし得、式中、Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール、例えば、インドリル、インダゾリルなどであり得、これは、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され；ここで、ヘテロアリール基の２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る。
ある好ましい実施形態において、式Ｉ－５の化合物は、式Ｉ－５－１又はＩ－５－２を有することを特徴とし得る：
Figure 2024506116000068
 式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びＲ１０１が、任意の組合せで本明細書に記載されるもののいずれかを含む。
様々な基が、式Ｉ中のＲ３のために好適である。例えば、ある実施形態において、Ｒ３が水素である。ある実施形態において、Ｒ３がハロゲン（例えば、Ｆ）である。ある実施形態において、Ｒ３がＣＮである。ある実施形態において、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、本明細書において定義され、例えば、Ｒ１１及びＲ１２が両方とも水素であり得る。ある実施形態において、Ｒ３が、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリルである。ある実施形態において、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される４～１０員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される５～１０員ヘテロアリールである。
本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、又はＩ－Ｂ）中のＲ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆで任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＣＮであり得る。例えば、ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、又はＩ－Ａ－１０Ｂで表される式を有することを特徴とし得る：
Figure 2024506116000069
Figure 2024506116000070
 式中、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、任意の組合せで本明細書に記載されるもののいずれかを含む。式Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、又はＩ－Ａ－１０Ａに係る、ある実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、Ｆ及び／若しくは重水素で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ及び／若しくは重水素で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。式Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、又はＩ－Ａ－１０Ａに係る、ある実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２の一方が水素であり、Ｒ１１及びＲ１２の他方が、水素、Ｆ及び／若しくは重水素で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ及び／若しくは重水素で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。式Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、又はＩ－Ａ－１０Ａに係る、ある好ましい実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２の一方が水素であり、Ｒ１１及びＲ１２の他方が、水素、メチル、ＣＤ３、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、
Figure 2024506116000071
 である。式Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、又はＩ－Ａ－１０Ｂに係る、ある好ましい実施形態において、Ｒ１０が、１～３つのＦで任意に置換されるＣ１～４アルキル、例えば、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３などである。式Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、又はＩ－Ａ－１０Ｂに係る、ある好ましい実施形態において、Ｒ１０が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリール、例えば、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールなど（これは、例えば、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル）で任意に置換され得る）、例えば、
Figure 2024506116000072
 である。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、又はＩ－Ｂ）中のＲ３は、任意に置換されるＣ１～４アルキルであり得る。ある実施形態において、Ｒ３が、重水素、Ｆ、ＣＮ、又はＯＲＣから独立して選択される、１つ以上、例えば、１～３つの置換基で置換されるＣ１～４アルキルであり得、ここで、ＲＣが、出現するごとに、独立して、水素、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。例えば、ある実施形態において、Ｒ３が、メチル、ＣＤ３、ＣＨ２－ＯＭｅ、ＣＨ２－ＯＣＤ３、エチル、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、又はＣＦ３であり得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、又はＩ－Ｂ）中のＲ３は、任意に置換されるＣ２～４アルケニル、例えば、
Figure 2024506116000073
 であり得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、又はＩ－Ｂ）中のＲ３は、任意に置換されるＣ２～４アルキニル、例えば、
Figure 2024506116000074
 であり得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、又はＩ－Ｂ）中のＲ３は、ＯＲＡであり得る。例えば、ある実施形態において、Ｒ３がＯＲＡであり、ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、又はＩ－Ｂ）中のＲ３は、Ｃ（Ｏ）ＲＢであり得る。例えば、ある実施形態において、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＲＢであり、ＲＢが、水素、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、又はＩ－Ｂ）中のＲ３はまた、Ｃ３～６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなど）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、例えば、チアゾリルであり得、これはそれぞれ、オキソ（該当する場合）、重水素、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。
本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、又はＩ－Ｂ）中のＲ３は、
Figure 2024506116000075
 から選択され得る。
式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、又はＩ－Ｂ）中のＲ４は、典型的に、水素である。ある実施形態において、式Ｉ中のＲ４はまた、ハロゲン（例えば、Ｆ）、任意に置換されるＣ１～６アルキル、又はＮＲ１１Ｒ１２であり得る。例えば、ある実施形態において、式Ｉ中のＲ４は、ＮＨ２である。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、又はＩ－Ｂ）において、該当する場合、Ｌ２及びＲ３がまた、介在する原子と一緒に、結合されて、任意に置換される４～８員環構造、例えば、４～８員複素環式構造又は５若しくは６員ヘテロアリール構造を形成し得る。
ある実施形態において、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ３及びＲ４がまた、介在する原子と一緒に、結合されて、任意に置換される４～８員環構造、例えば、４～８員複素環式構造又は５若しくは６員ヘテロアリール構造を形成し得る。例えば、本明細書における実施形態のいずれかにおいて、規定されないか又は文脈から矛盾しない限り、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、又はＩ－Ｂ）において、Ｒ３及びＲ４が、介在する原子と一緒に、結合されて、以下のもの：
Figure 2024506116000076
 のうちの１つを形成し得る。
式ＩＩ
ある実施形態において、本開示は、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2024506116000077
 （式中：
Ｌ１が、任意に置換されるアリーレン（例えば、フェニレン）、任意に置換されるヘテロアリーレン（例えば、５若しくは６員ヘテロアリーレン）、任意に置換されるヘテロシクリレン（例えば、４～８員ヘテロシクリレン）、又は任意に置換されるカルボシクリレン（例えば、Ｃ３～８カルボシクリレン）であり；
Ｒ１が、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１０、又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり；又はＲ１が、水素又はＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｘが、Ｎ又はＣＲ１３であり；
環Ａが、任意に置換される炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１個以上（例えば、１又は２個）の環ヘテロ原子を有する任意に置換される複素環であり；
Ｑが、水素、ＯＲＡ、任意に置換されるＣ１～４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、又はＣＯＲＢであり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ２～４アルケニル、任意に置換されるＣ２～４アルキニル、任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキル、ＯＲＡ、ＣＯＲＢ、ＣＯＯＲＡ、ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、又は任意に置換される５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ）、任意に置換されるＣ１～６アルキル、又はＮＲ１１Ｒ１２であり；
又はＲ３及びＲ４が、介在する原子と一緒に、任意に置換される４～８員環構造を形成し；
ここで：
Ｒ１０が、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、又は任意に置換される４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが、出現するごとに、独立して、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル；又は窒素保護基であり；又はＲ１１及びＲ１２が、結合されて、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル又は５若しくは６員ヘテロアリールを形成し得；
ＲＡが、出現するごとに、独立して、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル；又は酸素保護基であり；
ＲＢが、出現するごとに、独立して、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、又は任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）であり；
Ｒ１３が、水素、Ｆ、ＣＮ、－ＯＨ、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、又は任意に置換される４～１０員ヘテロシクリルである）を提供する。明確にするために、式ＩＩ（該当する部分式のいずれかを含む）中に描かれる環Ａは、式ＩＩ中に描かれるＯ原子及びＱ基のそれぞれに結合する少なくとも２個の環炭素原子を含有することが理解されるべきである。
ある実施形態において、式ＩＩ（本明細書に記載される該当する部分式のいずれかを含む）の化合物は、様々な立体異性体、例えば、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーで存在し得る。ある実施形態において、式ＩＩの化合物は、個々の鏡像異性体及び／又はジアステレオマー、該当する場合、又は立体異性体の混合物（ラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体が富化された混合物を含む）の形態で存在し得る。ある実施形態において、該当する場合、式ＩＩ（本明細書に記載される該当する部分式のいずれかを含む）の化合物は、他の鏡像異性体を実質的に含まない（例えば、重量基準で、ＨＰＬＣ若しくはＳＦＣ面積、又は両方により、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、或いは検出不可能な量で）、単離された個々の鏡像異性体として存在し得る。ある実施形態において、該当する場合、式ＩＩ（本明細書に記載される該当する部分式のいずれかを含む）の化合物はまた、ラセミ混合物などの、任意の比率の立体異性体の混合物として存在し得る。
ある場合に、式ＩＩの化合物は、互変異性体の混合物として存在し得ることが、当業者に明らかであるはずである。本開示は、いずれかの特定の互変異性体に限定されない。むしろ、本開示は、明確に描写又は言及されているか否かにかかわらず、あらゆるこのような互変異性体を包含する。
ある実施形態において、式ＩＩ（本明細書に記載される該当する部分式のいずれかを含む）の化合物は、式ＩＩの化合物の水素原子の１つ以上が、その天然存在度を超える存在度を有する重水素原子で置換された同位体標識化合物、特に、重水素化類似体、例えば、化合物がＣＨ３基を有する場合、ＣＤ３類似体として存在し得る。
典型的に、式ＩＩ中のＸがＮであり、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－Ａ：
Figure 2024506116000078
 を有することを特徴とし得、式中、Ｌ１、Ｒ１、環Ａ、Ｑ、Ｒ３、及びＲ４が、任意の組合せで本明細書に記載されるもののいずれかを含む。例えば、変数Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、任意の組合せで式Ｉと共に本明細書において定義されるもののいずれかを含み得る。
様々な環構造が、式ＩＩ中の環Ａとして好適である。例えば、ある実施形態において、環Ａが、任意に置換されるＣ４～１０シクロアルキル又はＯ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される４～１０員複素環である。環Ａが、単環式又は多環式であり得、これは、縮合、架橋、又はスピロ環構造を含み得る。例えば、ある実施形態において、環Ａが、任意に置換される単環式Ｃ４～８シクロアルキル、例えば、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、又はＣ７シクロアルキルであり得る。ある実施形態において、環Ａが、例えば、本明細書に記載される、任意に置換される縮合、架橋、又はスピロ二環式Ｃ６～１０シクロアルキルである。ある実施形態において、環Ａが、任意に置換される単環式４～８員複素環、例えば、Ｏ及びＮから選択される１個の環ヘテロ原子を有するものであり得る。ある実施形態において、環Ａが、任意に置換される縮合、架橋、又はスピロ二環式６～１０員複素環、例えば、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を有するものである。さらに置換される場合、環Ａは、典型的に、オキソ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＣＮ、Ｇ１、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）からそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換され得、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。ある実施形態において、環Ａがまた、例えば、ＣＤ２基で置換された１つ以上の環ＣＨ２基で重水素化され得る。
様々な基が、式ＩＩについてのＱとして好適である。ある実施形態において、ＱがＯＲＡである。例えば、ある実施形態において、ＱがＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ（例えば、該当する部分式のいずれか）中のＱは、ＯＨである。
ある実施形態において、Ｑが、任意に置換されるＣ１～４アルキル、例えば、フッ素置換Ｃ１～４アルキル又はヒドロキシル置換Ｃ１～４アルキル、例えば、ＣＨ２ＯＨであり得る。
ある実施形態において、Ｑが、ハロゲン、例えば、Ｆ、又はＣＮであり得る。ある実施形態において、Ｑがまた、ＣＯＲＢであり得る。例えば、ある実施形態において、ＱがＣＯＲＢであり、ここで、ＲＢが、水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。
ある実施形態において、Ｑが、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－（Ｆで任意に置換されるＣ１～４アルキル）、ＣＨ２ＯＨ、Ｆで任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦで任意に置換されるＣ１～４アルコキシであり得る。
ある実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ）中の
Figure 2024506116000079
 が、
Figure 2024506116000080
 から選択され得る。
ある実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ）中の
Figure 2024506116000081
 が、
Figure 2024506116000082
 から選択され得る。
ある好ましい実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ）中の
Figure 2024506116000083
 が、
Figure 2024506116000084
 から選択され得る。
ある好ましい実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ）中の
Figure 2024506116000085
 が、
Figure 2024506116000086
 から選択され得る。
ある実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－１又はＩＩ－２の部分式を有するか、又はその重水素化類似体：
Figure 2024506116000087
 であることを特徴とし得、式中：
ｎ１及びｎ２が、独立して、０、１、２、又は３であり、
Ｚが、ＣＲ２１Ｒ２２、Ｏ、又はＮＲ２３であり、
原子価が許容する際、ｐが、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ２０が、出現するごとに、独立して、オキソ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＣＮ、Ｇ１、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）であり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり、
又は２つのジェミナルＲ２０が、オキソ基を形成し、又は２つのＲ２０が、介在する原子と一緒に、任意に置換される環構造を形成し、
Ｒ２１及びＲ２２がそれぞれ、独立して、水素又はＲ２０であり、
又はＲ２１及びＲ２２が一緒に、オキソ基又は任意に置換される環構造を形成し、
又は１つのＲ２０基を含むＲ２１及びＲ２２の一方が、介在する原子と一緒に、任意に置換される環構造を形成し、
Ｒ２３が、水素又はＲ２０であり、
又はＲ２３及び１つのＲ２０基が、介在する原子と一緒に、任意に置換される環構造を形成し、
ここで、Ｑ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が、任意の組合せで本明細書に記載されるもののいずれかを含む。明確にするために、変数Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、Ｒ２０と同じ定義を有し得るが、式ＩＩ－１又はＩＩ－２中に描かれるＲ２０基の数に反映されない。言い換えると、整数ｐは、Ｚ基以外の任意の利用可能な位置における環の可能な置換を指す。
典型的に、式ＩＩ－１又はＩＩ－２中のｎ２が、１である。
典型的に、式ＩＩ－１又はＩＩ－２中のｎ１が、０、１、又は２である。
ある実施形態において、ｎ１及びｎ２は、環が、４～８員環、例えば、４、５、６、又は７員環であるようなものである。
ある実施形態において、式ＩＩ－１又はＩＩ－２中のＺが、ＣＨ２、Ｏ、又はＮＲ２３であり、ここで、Ｒ２３が、水素又はＦ、ＣＮ、及びＯＨから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキルである。
ある好ましい実施形態において、式ＩＩ－１又はＩＩ－２中のＺが、ＣＨ２である。
ある好ましい実施形態において、式ＩＩ－１又はＩＩ－２中のＺが、ＣＦ２である。
式ＩＩ－１又はＩＩ－２の化合物は、重水素化形態で存在し得る。例えば、ある好ましい実施形態において、Ｚ基における水素は、重水素で置換され得、言い換えると、式ＩＩ－１又はＩＩ－２中のＺ基は、ＣＤ２であり得る。
ある好ましい実施形態において、式ＩＩ－１又はＩＩ－２中のＺが、Ｏである。
式ＩＩ－１又はＩＩ－２中の整数ｐは、典型的に、０～２である。例えば、ある実施形態において、式ＩＩ－１又はＩＩ－２中のｐが、０である。ある実施形態において、式ＩＩ－１又はＩＩ－２中のｐが、１又は２である。
ある実施形態において、式ＩＩ－１又はＩＩ－２中のｐが、１又は２であり、Ｒ２０が、出現するごとに、独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＣＮ、Ｇ１、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｇ１、ＯＨ、又はＯ－Ｇ１である。例えば、ある実施形態において、式ＩＩ－１又はＩＩ－２中のｐが、１又は２であり、Ｒ２０が、出現するごとに、独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＣＮ、Ｇ１、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｇ１、ＯＨ、又はＯ－Ｇ１であり、ここで、Ｇ１が、１～３つのＦで任意に置換されるＣ１～４アルキルである。
様々な基が、式ＩＩ－２中のＱとして使用するのに好適であり、これは、本明細書に記載されるＱの定義のいずれかを含む。ある実施形態において、式ＩＩ－２中のＱが、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－（Ｆで任意に置換されるＣ１～４アルキル）、ＣＨ２ＯＨ、Ｆで任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦで任意に置換されるＣ１～４アルコキシであり得る。
ある好ましい実施形態において、式ＩＩ－１中の
Figure 2024506116000088
 部分は、
Figure 2024506116000089
 から選択され得る。
ある好ましい実施形態において、式ＩＩ－１中の
Figure 2024506116000090
 部分は、
Figure 2024506116000091
 から選択され得る。
ある好ましい実施形態において、式ＩＩ－１中の
Figure 2024506116000092
 部分は、
Figure 2024506116000093
 である。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ－１中の
Figure 2024506116000094
 部分は、
Figure 2024506116000095
 である。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ－１中の
Figure 2024506116000096
 部分は、
Figure 2024506116000097
 である。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ－１中の
Figure 2024506116000098
 部分は、
Figure 2024506116000099
 である。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ－１中の
Figure 2024506116000100
 部分は、
Figure 2024506116000101
 である。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ－１中の
Figure 2024506116000102
 部分は、
Figure 2024506116000103
 である。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ－１中の
Figure 2024506116000104
 部分は、
Figure 2024506116000105
 である。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ－１中の
Figure 2024506116000106
 部分は、
Figure 2024506116000107
 である。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ－１中の
Figure 2024506116000108
 部分は、
Figure 2024506116000109
 である。ある実施形態において、式ＩＩ－１中の
Figure 2024506116000110
 部分は、
Figure 2024506116000111
 である。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ－１中の
Figure 2024506116000112
 部分は、
Figure 2024506116000113
 であり、ある実施形態において、式ＩＩ－１中の
Figure 2024506116000114
 部分は、
Figure 2024506116000115
 である。ある実施形態において、式ＩＩ－１中の
Figure 2024506116000116
 部分は、
Figure 2024506116000117
 である。
式ＩＩ－１又はＩＩ－２の化合物は、様々な立体異性体、例えば、ラセミ体、実質的に純粋な個々の立体異性体、１つ以上の立体異性体が富化された混合物、又は任意の比率の立体異性体の混合物で存在し得る。例えば、ある実施形態において、式ＩＩ－１の化合物は、式ＩＩ－１－Ｓ１、ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、又はＩＩ－１－Ｓ４を有することを特徴とし得る：
Figure 2024506116000118
 式中、変数ｎ１、ｎ２、Ｚ、Ｒ２０、ｐ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が、任意の組合せで本明細書に記載されるもののいずれかを含む。ある実施形態において、式ＩＩ－１－Ｓ１、ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、又はＩＩ－１－Ｓ４のいずれかの化合物は、実質的に純粋な立体異性体（それぞれの描かれるとおりの立体異性体）として存在し得、例えば、他の可能な立体異性体を実質的に含まない（例えば、重量基準で及び／又はＨＰＬＣ若しくはＳＦＣ面積により、１０％未満、５％未満、１％未満で、或いは検出不可能な量で）。例えば、ある実施形態において、式ＩＩ－１－Ｓ１の化合物は、実質的に純粋な立体異性体であり得、４つの可能な立体異性体のうち、式ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、及びＩＩ－１－Ｓ４の対応する立体異性体の組み合わされた量は、重量基準で及び／又はＨＰＬＣ若しくはＳＦＣ面積により、１０％未満、５％未満、１％未満、或いは検出不可能な量で存在し得る。ある実施形態において、式ＩＩ－１の化合物はまた、任意の比率の対応する式ＩＩ－１－Ｓ１、ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、又はＩＩ－１－Ｓ４のいずれか２つ以上の混合物、例えば、ＩＩ－１－Ｓ１及びＩＩ－１－Ｓ２のラセミ混合物又はＩＩ－１－Ｓ３及びＩＩ－１－Ｓ４のラセミ混合物として存在し得る。立体異性体を分離するための例示的な方法が、本明細書における実施例項に示される。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ－１の化合物は、ｃｉｓ異性体であることが特徴付けられ得、これは、式ＩＩ－１－Ｓ１又はＩＩ－１－Ｓ２の対応する立体異性体、又は任意の比率のそれらの混合物、例えば、ラセミ混合物又は例えば、約８０％以上、約９０％以上、約９５％以上などの約５０％以上の鏡像体過剰率を有する式ＩＩ－１－Ｓ１又はＩＩ－１－Ｓ２の立体異性体が富化された混合物で存在し得る。
ある実施形態において、式ＩＩ－２の化合物は、式ＩＩ－２－Ｓ１、ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、又はＩＩ－２－Ｓ４を有することを特徴とし得る：
Figure 2024506116000119
 式中、変数ｎ１、ｎ２、Ｚ、Ｒ２０、ｐ、Ｑ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が、任意の組合せで本明細書に記載されるもののいずれかを含む。ある実施形態において、式ＩＩ－２－Ｓ１、ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、又はＩＩ－２－Ｓ４のいずれかの化合物は、実質的に純粋な立体異性体（それぞれの描かれるとおりの立体異性体）として存在し得、例えば、他の可能な立体異性体を実質的に含まない（例えば、重量基準で及び／又はＨＰＬＣ若しくはＳＦＣ面積により、１０％未満、５％未満、１％未満で、或いは検出不可能な量で）。例えば、ある実施形態において、式ＩＩ－２－Ｓ１の化合物は、実質的に純粋な立体異性体であり得、４つの可能な立体異性体のうち、式ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、及びＩＩ－２－Ｓ４の対応する立体異性体の組み合わされた量は、重量基準で及び／又はＨＰＬＣ若しくはＳＦＣ面積により、１０％未満、５％未満、１％未満、或いは検出不可能な量で存在し得る。ある実施形態において、式ＩＩ－２の化合物はまた、任意の比率の対応する式ＩＩ－２－Ｓ１、ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、又はＩＩ－２－Ｓ４のいずれか２つ以上の混合物、例えば、ＩＩ－２－Ｓ１及びＩＩ－２－Ｓ２のラセミ混合物又はＩＩ－２－Ｓ３及びＩＩ－２－Ｓ４のラセミ混合物として存在し得る。立体異性体を分離するための例示的な方法が、本明細書における実施例項に示される。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ－２の化合物はまた、ｃｉｓ異性体であることが特徴付けられ得、これは、式ＩＩ－２－Ｓ１又はＩＩ－２－Ｓ２の対応する立体異性体、又は任意の比率のそれらの混合物、例えば、ラセミ混合物又は例えば、約８０％以上、約９０％以上、約９５％以上などの約５０％以上の鏡像体過剰率を有する式ＩＩ－２－Ｓ１又はＩＩ－２－Ｓ２の立体異性体が富化された混合物で存在し得る。
式ＩＩ及び該当する部分式のいずれかについての変数Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、任意の組合せで本明細書に記載されるもののいずれかを含み、これは、式Ｉ及びその部分式と共に本明細書に記載されるもののいずれかも含む。例えば、ある実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＬ１－Ｒ１は、
Figure 2024506116000120
 から選択され得、又はＬ１－Ｒ１が、
Figure 2024506116000121
 である。ある実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＬ１－Ｒ１は、
Figure 2024506116000122
 から選択され得る。ある実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＬ１－Ｒ１は、
Figure 2024506116000123
 から選択され得る。ある実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＬ１－Ｒ１は、
Figure 2024506116000124
 から選択される。
ある実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＲ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、重水素及び／若しくはＦで任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＣＮである。例えば、ある実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＲ３は、１～３つのＦで任意に置換されるＣ１～４アルキル、例えば、メチル、ＣＤ３、エチル、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、又はＣＦ３であり得る。ある実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＲ３は、メチル、ＣＤ３、ＣＨ２－ＯＭｅ、ＣＨ２－ＯＣＤ３、エチル、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、又はＣＦ３であり得る。ある実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＲ３は、ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、本明細書において定義され、例えば、ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。ある実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＲ３は、Ｃ（Ｏ）ＲＢであり、ここで、ＲＢが、本明細書において定義され、例えば、ＲＢが、水素、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである。ある実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＲ３は、
Figure 2024506116000125
 から選択される。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＲ３は、ＣＮである。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＲ３は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＲ３は、ＣＦ３である。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＲ３は、メチル又はエチルである。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＲ３は、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、又はＣＨ２ＣＦ２Ｈである。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＲ３は、シクロプロピルである。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＲ３は、
Figure 2024506116000126
 である。ある好ましい実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＲ３は、
Figure 2024506116000127
 である。典型的に、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＲ４は、水素である。ある実施形態において、Ｒ４がＮＨ２であり得る。ある実施形態において、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、又はＩＩ－２）中のＲ３及びＲ４は、結合されて、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリール構造を形成し得、これは、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、Ｆ、ＣＮ、及びＯＨから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される、４～６員ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される。例えば、ある実施形態において、Ｒ３及びＲ４が、結合されて、
Figure 2024506116000128
 を形成する。
ある実施形態において、本開示はまた、以下の表１Ａ又は表１Ｂから選択される化合物、その重水素化類似体、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する：
表１Ａ．化合物のリスト
Figure 2024506116000129
Figure 2024506116000130
Figure 2024506116000131
Figure 2024506116000132
Figure 2024506116000133
Figure 2024506116000134
 表１Ｂ． 化合物のリスト
Figure 2024506116000135
Figure 2024506116000136
Figure 2024506116000137
Figure 2024506116000138
Figure 2024506116000139
Figure 2024506116000140
Figure 2024506116000141
Figure 2024506116000142
Figure 2024506116000143
Figure 2024506116000144
Figure 2024506116000145
Figure 2024506116000146
 表１Ａ及び１Ｂの化合物は、様々な立体異性体、例えば、個々の異性体、個々の鏡像異性体及び／又はジアステレオマー、該当する場合、又は立体異性体の混合物（ラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体が富化された混合物を含む）で存在し得る。ある実施形態において、該当する場合、表１Ａ又は１Ｂ中に示される化合物は、他の鏡像異性体を実質的に含まない（例えば、重量基準で、ＨＰＬＣ若しくはＳＦＣ面積、又は両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、或いは検出不可能な量で）、単離された個々の鏡像異性体として存在し得る。ある実施形態において、該当する場合、表１Ａ又は１Ｂ中に示される化合物はまた、ラセミ混合物などの、任意の比率の立体異性体の混合物として存在し得る。
ある実施形態において、該当する場合、本明細書に記載される化合物の属は、本開示に先行するいずれの特に知られている単一の化合物も除外する。ある実施形態において、該当する場合、全てが本明細書に記載される化合物の属内である本開示に先行する化合物のいずれの亜属又は種も、本明細書におけるこのような属から除外することができる。
合成の方法
本開示の化合物は、本開示を考慮して当業者によって容易に合成され得る。例示される合成も、実施例項に示される。
スキーム１に示される式Ｉの化合物の合成は、例示的なものである。スキーム１に示されるように、式Ｉの化合物は、典型的に、一連のカップリング反応によってＳ－２の化合物から調製され得る。例えば、ある実施形態において、Ｓ－２の化合物は、まず、アミンＳ－１と反応して、Ｓ－３の化合物を形成し得る。典型的に、Ｓ－２中のＧ１Ａは、ハロゲン、例えば、Ｃｌなどの、本明細書に記載される脱離基であり、Ｓ－１中のＧ１Ｂは、典型的に、水素である。Ｓ－１及びＳ－２の化合物をカップリングするための条件としては、同様の変換について知られている条件のいずれかが挙げられる。例示的な条件が、本明細書における実施例項に示される。次に、Ｓ－３の化合物は、Ｓ－４と反応して、式Ｉの化合物を形成し得る。Ｌ２が、Ｏ又はＮＲ１４である場合、又はＲ２－Ｌ３－Ｌ２が、環窒素を介して式Ｉ中のピリジン又はピリミジン環に結合する複素環を表す場合、典型的に、Ｓ－３中のＧ２Ａは、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌなどの、本明細書に記載される脱離基であり、Ｓ－４中のＧ２Ｂは、典型的に、水素である。Ｓ－３及びＳ－４の化合物をカップリングするための条件としては、同様の変換について知られている条件のいずれかが挙げられる。例示的な条件が、本明細書における実施例項に示される。ある実施形態において、Ｓ－３中のＧ２Ａは、ハロゲンなどの、本明細書に記載される脱離基であり得、Ｓ－４中のＧ２Ｂは、ボロン酸（ｂｏｒｎｉｃ ａｃｉｄ）／エステル、スズ、亜鉛などのカップリングパートナーであり得、Ｓ－４が、適切な条件（例えば、パラジウム触媒されるクロスカップリング反応）下でＳ－３と反応して、Ｒ２－Ｌ３－Ｌ２基を導入し得るようになっている。スキーム１中の式についての変数Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸは、任意の組合せで本明細書に記載されるもののいずれかを含む。スキーム１は、式Ｉの化合物を提供するための、様々な化合物をＳ－２とカップリングする１つの特定のシーケンスを表すが、本開示は、カップリングのこのシーケンスに限定されない。例えば、ある実施形態において、合成方法は、Ｓ－２をＳ－４とカップリングすることから開始して、Ｒ２－Ｌ３－Ｌ２基を形成し、その後、得られた化合物を、Ｓ－１及びＳ－４との連続的カップリングにより反応させて、式Ｉの化合物を得ることができる。Ｓ－２の化合物は、市販されている場合があり、様々なヘテロアリール形成方法及び／又は当該技術分野において公知のその後の変換に従って、一般に調製され得る。カップリングパートナーＳ－１、及びＳ－４は、一般に市販されており、又は本開示を考慮して、当業者によって容易に調製され得る。
Figure 2024506116000147
 当業者に明らかであろうように、従来の保護基が、特定の官能基が望ましくない反応を起こすのを防止するのに必要であり得る。様々な官能基のための好適な保護基並びに特定の官能基を保護及び脱保護するための好適な条件が、当該技術分野において周知である。例えば、多くの保護基が、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，４ｔｈ ｅｄ．Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，２００７、及びその中に引用される参考文献において記載されている。本明細書に記載される反応のための試薬は、一般に知られている化合物であり、又は公知の手順又はその明らかな変更によって調製され得る。例えば、試薬の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）などの商業的供給業者から入手可能である。その他は、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１５（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５及び付録（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｗｉｌｅｙ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，１９９９）、並びに本出願の時点で入手可能な改訂版のいずれかなどの標準的な参考文献に記載されている手順、又はその明らかな変更によって調製され得る。
医薬組成物
特定の実施形態は、本開示の１つ以上の化合物を含む医薬組成物に関する。
医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を任意に含有し得る。ある実施形態において、医薬組成物は、本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－１－Ｓ１、ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、ＩＩ－１－Ｓ４、ＩＩ－２－Ｓ１、ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、若しくはＩＩ－２－Ｓ４）の化合物、実施例１～１５５、又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに開示される特定の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）及び薬学的に許容される賦形剤を含む。薬学的に許容される賦形剤は、当該技術分野において公知である。非限定的な好適な賦形剤としては、例えば、封入材料又は添加剤、例えば、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、担体、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、着香剤、保湿剤、滑沢剤、香料、保存料、噴射剤、離型剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤及びそれらの混合物が挙げられる。医薬組成物を製剤化するのに使用される様々な賦形剤及びその調製のための公知の技術を開示している、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．，２００５；参照により本明細書に援用される）も参照されたい。
医薬組成物は、本開示の化合物のいずれか１つ以上を含み得る。例えば、ある実施形態において、医薬組成物は、式Ｉ（例えば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－１－Ｓ１、ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、ＩＩ－１－Ｓ４、ＩＩ－２－Ｓ１、ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、若しくはＩＩ－２－Ｓ４）の化合物、実施例１～１５５、又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに開示される特定の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩を、例えば、治療有効量で含む。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、医薬組成物は、治療有効量（例えば、乳癌又は卵巣癌を治療するための）の、実施例１～１５５のいずれかから選択される化合物、又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに開示される特定の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩を含み得る。ある好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書における表２中で「Ａ」又は「Ｂ」、好ましくは、「Ａ」として示されるＣＤＫ２／サイクリンＥ１ ＩＣ５０レベルを有する実施例１～１５５に係る化合物から選択される化合物を含み得る。
本明細書における医薬組成物は、限定はされないが、経口で、経鼻的に、経皮的に、経肺的に、吸入により、口腔に、舌下に、腹腔内に、皮下に、筋肉内に、静脈内に、直腸内に、胸膜内に、髄腔内に又は非経口的に投与することを含む、公知の送達経路のいずれかを介した送達用に製剤化され得る。
ある実施形態において、医薬組成物は、経口投与用に製剤化され得る。経口製剤は、所定の量の活性化合物をそれぞれ含有する、個別の単位、例えば、カプセル剤、丸薬、カシェ剤、トローチ剤、若しくは錠剤で；粉末若しくは顆粒剤として；水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油型若しくは油中水型エマルジョンとして示され得る。経口投与用の組成物の調製のための賦形剤は、当該技術分野において公知である。非限定的な好適な賦形剤としては、例えば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３－ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオ脂、トウモロコシデンプン、トウモロコシ油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｌａｕｒｅａｔｅ）、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩、バレイショデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、大豆油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、スクロース、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水、及びそれらの混合物が挙げられる。
ある実施形態において、医薬組成物は、非経口投与（静脈注射又は注入、皮下又は筋肉内注射など）用に製剤化される。非経口製剤は、例えば、水溶液、懸濁液、又はエマルジョンであり得る。非経口製剤の調製のための賦形剤は、当該技術分野において公知である。非限定的な好適な賦形剤としては、例えば、１，３－ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、デキストロース、胚芽油、落花生油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、ピーナッツ油、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．又は等張塩化ナトリウム溶液、水及びそれらの混合物が挙げられる。
本開示の化合物は、単独で、互いに組み合わせて、又は１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて、例えば、さらなる抗癌治療剤、例えば、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗血管新生剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害剤、植物アルカロイド、ホルモン剤及びアンタゴニスト、成長因子阻害剤、放射線、シグナル伝達阻害剤、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ及び／又はセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤、細胞周期阻害剤、生物学的反応修飾物質、酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド誘導体、細胞毒性薬、腫瘍免疫療法薬（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）などと組み合わせて使用され得る。ある実施形態において、本開示の１つ以上の化合物は、１つ以上の標的化剤、例えば、ＰＩ３キナーゼ、ｍＴＯＲ、ＰＡＲＰ、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＭＥＫ、ＶＥＧＦ、ＦＬＴ３、ＡＸＬ、ＲＯＲ２、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｓｒｃ／Ａｂｌ、ＲＴＫ／Ｒａｓ、Ｍｙｃ、Ｒａｆ、ＰＤＧＦ、ＡＫＴ、ｃ－Ｋｉｔ、ｅｒｂＢ、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＳＭＯ、ＣＸＣＲ４、ＨＥＲ２、ＧＬＳ１、ＥＺＨ２若しくはＨｓｐ９０の阻害剤、又は免疫調節剤、例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト若しくは４－１ＢＢアゴニストと組み合わせて使用され得る。ある実施形態において、本開示の１つ以上の化合物は、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エキセメスタン、レトロゾール、フルベストラント、アナストロゾール又はトラスツズマブなどの標準治療剤と組み合わせて使用され得る。好適なさらなる抗癌治療剤としては、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）などの規制機関によって適切な癌のために承認されるものなどの、当該技術分野において公知のもののいずれかが挙げられる。好適なさらなる抗癌治療剤のいくつかの例としては、国際公開第２０２０／１５７６５２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１８／００４４３４４号明細書、国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレットなどに記載されるものも挙げられ、これらのそれぞれの内容は、全体が参照により本明細書に援用される。
１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて使用される場合、本開示の化合物又は本明細書における医薬組成物は、このようなさらなる治療剤と同時に又はそれと任意の順序で連続して対象に投与され得る。ある実施形態において、医薬組成物は、単一の組成物中に本開示の１つ以上の化合物及び１つ以上のさらなる治療剤を含み得る。ある実施形態において、本開示の１つ以上の化合物を含む医薬組成物は、１つ以上のさらなる治療剤を含む別個の医薬組成物も含むキットに含まれ得る。
医薬組成物は、化合物の目的とする用途及び効力及び選択性などの様々な要因に応じて、様々な量の本開示の化合物を含み得る。ある実施形態において、医薬組成物は、治療有効量の本開示の化合物を含む。ある実施形態において、医薬組成物は、治療有効量の本開示の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む。本明細書において使用される際、本開示の化合物の治療有効量は、本明細書に記載される疾患又は障害、例えば、乳癌又は卵巣癌を治療するのに有効な量であり、これは、治療のレシピエント、治療される障害、病態又は疾患及びそれらの重症度、化合物を含有する組成物、投与時期、投与経路、治療期間、化合物の効力、そのクリアランス率及び別の薬物が共投与されるか否かに依存し得る。
治療／使用の方法
本開示の化合物は、様々な有用性を有する。例えば、本開示の化合物は、ＣＤＫ２媒介性疾患又は障害の治療及び／又は予防のための治療効果のある物質として使用され得る。したがって、本開示のある実施形態はまた、必要としている対象におけるＣＤＫ２媒介性疾患又は障害を治療又は予防するため、例えば、必要としている対象における癌を治療するために、本開示の１つ以上の化合物又は本明細書における医薬組成物を使用する方法に関する。
ある実施形態において、本開示は、必要としている対象における異常細胞増殖を阻害する方法であって、治療有効量の、本開示の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、異常細胞増殖は、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）及び／又はサイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２）の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる癌である。ある実施形態において、対象は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる癌を有すると特定される。
ある実施形態において、本開示はまた、対象又は生体試料におけるＣＤＫ活性を阻害する方法を提供する。ある実施形態において、本開示は、対象又は生体試料におけるＣＤＫ２活性を阻害する方法であって、対象又は生体試料を、有効量の、本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－１－Ｓ１、ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、ＩＩ－１－Ｓ４、ＩＩ－２－Ｓ１、ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、若しくはＩＩ－２－Ｓ４の化合物）、実施例１～１５５のいずれか、又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに開示される特定の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載される医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。
ある実施形態において、本開示は、必要としている対象におけるＣＤＫ媒介性、特に、ＣＤＫ２媒介性疾患又は障害を治療又は予防する方法を提供する。ある実施形態において、本方法は、有効量の、本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－１－Ｓ１、ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、ＩＩ－１－Ｓ４、ＩＩ－２－Ｓ１、ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、若しくはＩＩ－２－Ｓ４）の化合物、実施例１～１５５のいずれか、又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに開示される特定の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む。ある実施形態において、ＣＤＫ２媒介性疾患又は障害は、癌である。ある実施形態において、癌は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる。
ある実施形態において、本開示はまた、必要としている対象における癌を治療又は予防する方法であって、有効量の、本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－１－Ｓ１、ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、ＩＩ－１－Ｓ４、ＩＩ－２－Ｓ１、ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、若しくはＩＩ－２－Ｓ４）の化合物、実施例１～１５５、又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに開示される特定の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、癌は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる。ある実施形態において、対象は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる癌を有すると特定される。ある実施形態において、癌は、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、扁平上皮細胞癌又は腺癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、腎臓癌（ＲＣＣを含む）、肝臓癌（ＨＣＣを含む）、膵臓癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（すなわち、胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、甲状腺癌、及びそれらの組合せから選択される。本明細書における方法のある実施形態において、癌は、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌及び／又は胃癌である。
本明細書における方法のある実施形態において、癌は、ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌；ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陽性乳癌；トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）；又は炎症性乳癌などの乳癌である。ある実施形態において、乳癌は、内分泌療法耐性乳癌、トラスツズマブ耐性乳癌、又はＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害に対する一次耐性若しくは獲得耐性を示す乳癌であり得る。ある実施形態において、乳癌は、進行又は転移性乳癌であり得る。ある実施形態において、本明細書に記載される乳癌は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる。
本明細書における方法のある実施形態において、癌は、卵巣癌である。ある実施形態において、卵巣癌は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる。
本明細書における方法のある実施形態において、癌は、白血病などの血液癌である。本明細書における方法のある実施形態において、癌は、再発性又は難治性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）などの慢性リンパ球性白血病である。
本明細書における方法のある実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病である。本明細書における方法のある実施形態において、癌は、再発性若しくは難治性急性骨髄性白血病又は骨髄異形成症候群である。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、特に規定されない又は矛盾しない限り、本明細書における癌は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられ得る。
ある実施形態において、本開示はまた、必要としている対象における乳癌を治療する方法であって、治療有効量の、本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－１－Ｓ１、ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、ＩＩ－１－Ｓ４、ＩＩ－２－Ｓ１、ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、若しくはＩＩ－２－Ｓ４）の化合物、実施例１～１５５のいずれか、又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに開示される特定の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、乳癌は、ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌；ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陽性乳癌；トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）；及び炎症性乳癌から選択される。ある実施形態において、乳癌は、内分泌療法耐性乳癌、トラスツズマブ耐性乳癌、又はＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害に対する一次耐性若しくは獲得耐性を示す乳癌から選択される。ある実施形態において、乳癌は、進行又は転移性乳癌である。ある実施形態において、乳癌は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる。
ある実施形態において、本開示はまた、必要としている対象における卵巣癌を治療する方法であって、治療有効量の、本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－１－Ｓ１、ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、ＩＩ－１－Ｓ４、ＩＩ－２－Ｓ１、ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、若しくはＩＩ－２－Ｓ４）の化合物、実施例１～１５５のいずれか、又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに開示される特定の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、卵巣癌は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる。
ある実施形態において、本開示はまた、必要としている対象における白血病を治療する方法であって、治療有効量の、本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－１－Ｓ１、ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、ＩＩ－１－Ｓ４、ＩＩ－２－Ｓ１、ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、若しくはＩＩ－２－Ｓ４）の化合物、実施例１～１５５のいずれか、又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに開示される特定の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、白血病は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる。
ある実施形態において、本開示はまた、必要としている対象における再発性又は難治性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）などの慢性リンパ球性白血病を治療する方法であって、治療有効量の、本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－１－Ｓ１、ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、ＩＩ－１－Ｓ４、ＩＩ－２－Ｓ１、ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、若しくはＩＩ－２－Ｓ４）の化合物、実施例１～１５５のいずれか、又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに開示される特定の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
ある実施形態において、本開示はまた、必要としている対象における再発性又は難治性急性骨髄性白血病などの急性骨髄性白血病を治療する方法であって、治療有効量の、本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－１－Ｓ１、ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、ＩＩ－１－Ｓ４、ＩＩ－２－Ｓ１、ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、若しくはＩＩ－２－Ｓ４）の化合物、実施例１～１５５のいずれか、又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに開示される特定の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
ある実施形態において、本開示はまた、必要としている対象における骨髄異形成症候群を治療する方法であって、治療有効量の、本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－１－Ｓ１、ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、ＩＩ－１－Ｓ４、ＩＩ－２－Ｓ１、ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、若しくはＩＩ－２－Ｓ４）の化合物、実施例１～１５５のいずれか、又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに開示される特定の化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
ある好ましい実施形態において、本明細書における方法のための本開示の化合物は、本明細書における生物学的実施例１に従って測定／計算される、１００ｎＭ未満、より好ましくは、１０ｎＭ未満のＣＤＫ２／サイクリンＥ１ ＩＣ５０を有する。ある好ましい実施形態において、本明細書における方法のための本開示の化合物は、本明細書における表２中で「Ａ」又は「Ｂ」、好ましくは、「Ａ」として示されるＣＤＫ２／サイクリンＥ１ ＩＣ５０レベルを有する、実施例１～１５５に係る化合物から選択される。
本明細書における方法における投与は、いずれかの特定の投与経路に限定されない。例えば、ある実施形態において、投与は、経口、経鼻的、経皮的、経肺、吸入による、口腔、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内及び非経口的投与であり得る。ある実施形態において、投与は、経口投与である。ある実施形態において、投与は、静脈内注射などの非経口注射である。
本開示の化合物は、単独療法として又は組合せ療法において使用され得る。本明細書に記載される方法に係る、ある実施形態において、有効成分のみとして投与され得る。本明細書に記載される方法に係る、ある実施形態において、本開示の１つ以上の化合物はまた、それを必要としている対象に、同時に又は任意の順序で連続して、さらなる治療剤と共投与され得る。さらなる治療剤は、典型的に、さらなる抗癌治療剤、例えば、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗血管新生剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害剤、植物アルカロイド、ホルモン剤及びアンタゴニスト、成長因子阻害剤、放射線、シグナル伝達阻害剤、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ及び／又はセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤、細胞周期阻害剤、生物学的反応修飾物質、酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド誘導体、細胞毒性薬、腫瘍免疫療法薬などであり得る。ある実施形態において、さらなる抗癌剤は、アロマターゼ阻害剤、ＳＥＲＤ又はＳＥＲＭなどの内分泌療法剤である。ある実施形態において、本開示の１つ以上の化合物は、１つ以上の標的化剤、例えば、ＰＩ３キナーゼ、ｍＴＯＲ、ＰＡＲＰ、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＭＥＫ、ＶＥＧＦ、ＦＬＴ３、ＡＸＬ、ＲＯＲ２、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｓｒｃ／Ａｂｌ、ＲＴＫ／Ｒａｓ、Ｍｙｃ、Ｒａｆ、ＰＤＧＦ、ＡＫＴ、ｃ－Ｋｉｔ、ｅｒｂＢ、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＳＭＯ、ＣＸＣＲ４、ＨＥＲ２、ＧＬＳ１、ＥＺＨ２若しくはＨｓｐ９０の阻害剤、又は免疫調節剤、例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト若しくは４－１ＢＢアゴニストと組み合わせて投与され得る。ある実施形態において、本開示の１つ以上の化合物は、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エキセメスタン、レトロゾール、フルベストラント、アナストロゾール又はトラスツズマブなどの標準治療剤と組み合わせて投与され得る。好適なさらなる抗癌治療剤としては、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）などの規制機関によって適切な癌のために承認されるものなどの、当該技術分野において公知のもののいずれかが挙げられる。好適なさらなる抗癌治療剤のいくつかの例としては、国際公開第２０２０／１５７６５２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１８／００４４３４４号明細書、国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレットなどに記載されるものも挙げられ、これらのそれぞれの内容は、全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書に記載される方法のための用量を含む投与計画は、変化し、調整され得、これは、治療のレシピエント、治療される障害、病態又は疾患及びそれらの重症度、化合物を含有する組成物、投与時期、投与経路、治療期間、化合物の効力、そのクリアランス率及び別の薬物が共投与されるか否かに依存し得る。
定義
適切な原子価が、全ての部分及びそれらの組合せについて維持されることが理解されることが意図される。
本明細書における変数部分の特定の実施形態が、同じ識別子を有する別の特定の実施形態と同じか又は異なり得ることが理解されることも意図される。
式Ｉ若しくはＩＩ、又はその部分式の化合物中の変数の好適な基が、該当する場合、独立して選択される。式Ｉ若しくはＩＩ、又はその部分式の化合物における変数のための非限定的な有用な基は、該当する場合、実施例に示されるように又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに記載される特定の化合物中で、個々に又は任意の組合せで、それぞれの基のいずれかを含む。例として変数Ｒ１を用いて、ある実施形態において、式Ｉ又はＩＩの化合物は、特定の化合物中で示される他の変数にかかわらず、実施例に示されるか又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに記載される特定の化合物中で、Ｒ１基のいずれかに係るＲ１基を含み得る。ある実施形態において、式Ｉ又はＩＩの化合物は、実施例又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに記載される特定の化合物に係る少なくとも１つの他の変数（例えば、Ｌ１）と組み合わせて、実施例に示されるか又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに記載される特定の化合物中で、Ｒ１基のいずれかに係るＲ１基を含み得、ここで、Ｒ１及び少なくとも１つの他の変数は、同じ化合物又は異なる化合物に由来し得る。このような組合せのいずれも、想定され、本開示の範囲内である。
本開示の記載される実施形態は、組み合わされ得る。このような組合せが、想定され、本開示の範囲内である。例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、又はＩ－Ｂ）のＬ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸのいずれか１つ以上の定義が、該当する場合、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸの他のもののいずれか１つ以上の定義と組み合わされ得、この組合せから得られた化合物は、本開示の範囲内であることが考えられる。
記号、
Figure 2024506116000148
 は、結合として用いられるか又は結合に対して垂直に（又は交差して）示されるかにかかわらず、示される部分が、分子の残りの部分に結合される点を示す。当業者によって理解されるように、１つ又は複数の直接結合される基が、結合を示すために、記号、
Figure 2024506116000149
 を越えて示され得ることが留意されるべきである。
特定の官能基及び化学用語の定義が、以下により詳細に説明される。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．、内表紙に従って同定され、特定の官能基は、一般に、それに記載されるように定義される。さらに、有機化学、並びに特定の官能基及び反応性の一般的な原理は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。本開示は、本明細書に記載される置換基の例示的な列挙によって限定されることは決して意図されていない。
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、様々な立体異性体、例えば、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー又は幾何異性体の形態であり得、又はラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体が富化された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラル超臨界流体クロマトグラフ（ＳＦＣ）、並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に公知の方法によって混合物から単離され得；又は好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本開示は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、及び代わりに、ラセミ混合物を含む様々な異性体の混合物としての、本明細書に記載される化合物をさらに包含する。立体化学が、特に描かれる場合、文脈から特に矛盾しない限り、その特定の不斉中心又は軸性キラリティに関連して、化合物は、描かれたとおりの立体異性体として主に存在し得ることが理解されるべきであり、例えば、重量基準で、ＨＰＬＣ若しくはＳＦＣ面積、又は両方により、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、又は検出不可能な量の他の立体異性体を含む。立体異性体の存在及び／又は量は、キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣの使用によるなど、本開示を考慮して当業者によって決定され得る。当業者によって理解されるように、「＊」が本明細書における化学構造中に示される場合、文脈から特に矛盾しない限り、対応する不斉中心は、鏡像異性的に純粋であるか若しくはその形態のいずれかが富化されており、又は鏡像異性的に純粋であるか若しくは描かれたとおりの形態が富化されていることが示されるべきであり、例えば、重量基準で、ＨＰＬＣ若しくはＳＦＣ面積、又は両方により、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、又は検出不可能な量の他の立体異性体を含む。また、立体化学が、特に描かれておらず、「＊」が化学構造中で使用されていない場合、文脈から特に矛盾しない限り、このような構造が、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体及びラセミ混合物を含む様々な異性体の混合物を含む、任意の立体異性体中の対応する化合物を含むことが理解されるべきである。
値の範囲が列挙される場合、その範囲内の各値及び部分範囲を包含することが意図される。例えば「Ｃ１～６」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～５、Ｃ２～４、Ｃ２～３、Ｃ３～６、Ｃ３～５、Ｃ３～４、Ｃ４～６、Ｃ４～５、及びＣ５～６を包含することが意図される。
本明細書において使用される際、「本開示の化合物」という用語は、式Ｉ（例えば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－２－１、Ｉ－２－１－Ｓ１、Ｉ－２－１－Ｓ２、Ｉ－２－１－Ｓ３、Ｉ－２－１－Ｓ４、Ｉ－５－１、Ｉ－５－２、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ａ－１、Ｉ－Ａ－２、Ｉ－Ａ－３、Ｉ－Ａ－４、Ｉ－Ａ－５Ａ、Ｉ－Ａ－６Ａ、Ｉ－Ａ－７Ａ、Ｉ－Ａ－８Ａ、Ｉ－Ａ－９Ａ、Ｉ－Ａ－１０Ａ、Ｉ－Ａ－５Ｂ、Ｉ－Ａ－６Ｂ、Ｉ－Ａ－７Ｂ、Ｉ－Ａ－８Ｂ、Ｉ－Ａ－９Ｂ、Ｉ－Ａ－１０Ｂ、若しくはＩ－Ｂ）、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－１－Ｓ１、ＩＩ－１－Ｓ２、ＩＩ－１－Ｓ３、ＩＩ－１－Ｓ４、ＩＩ－２－Ｓ１、ＩＩ－２－Ｓ２、ＩＩ－２－Ｓ３、若しくはＩＩ－２－Ｓ４）で表される本明細書に記載される化合物のいずれか、実施例１～１５５のいずれか、又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂに開示される特定の化合物のいずれか、その同位体標識化合物（水素原子の１つ以上が、その天然存在度を超える存在度を有する重水素原子で置換された重水素化類似体、例えば、化合物がＣＨ３基を有する場合、ＣＤ３類似体など）、その可能な位置異性体、可能な幾何異性体、可能な立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体、及びラセミ混合物を含む）、その互変異性体、その配座異性体、その薬学的に許容されるエステル、及び／又はその可能な薬学的に許容される塩（例えば、ＨＣｌ塩などの酸付加塩若しくはＮａ塩などの塩基付加塩）を指す。明確にするために、実施例１～１５５の化合物は、１、２などから１５５までの整数のみで示される実施例項中の化合物を指し、又は該当する場合、対応する立体異性体について表示「ａ」、「ｂ」、「ｃ」、又は「ｄ」が後ろにさらに付き得る。例えば、例示１～２３及び本明細書における表Ａを参照されたい。まとめると、実施例１～１５５は、実施例番号１～１５５、並びに実施例番号とその後の「ａ」、「ｂ」、「ｃ」、又は「ｄ」で示されるものを含むことが理解されるべきである。実施例１～１５５の例示される合成及び特性評価が、実施例項に示される。詳細な例示される手順が、説明実施例、例えば、１～２３に示された。本開示の化合物の水和物及び水和物は、本開示の考えられる組成物であり、ここで、化合物は、それぞれ水又は溶媒に結合している。
本開示の化合物は、自然界に最も多く見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する１つ以上の原子を含有する同位体標識又は濃縮形態で存在し得る。同位体は、放射性又は非放射性同位体であり得る。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの原子の同位体としては、限定はされないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉが挙げられる。これらの及び／又は他の原子の他の同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内である。
本明細書において使用される際、化合物の「投与」、化合物を「投与する」という語句、又はその他の変化形は、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を必要としている個体に提供することを意味する。
本明細書において使用される際、それ自体で又は別の基の一部として使用される際の「アルキル」という用語は、直鎖状又は分枝鎖状脂肪族飽和炭化水素を指す。ある実施形態において、アルキルは、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～１２アルキル）又は示される炭素原子数を含み得る。一実施形態において、アルキル基は、直鎖状Ｃ１～１０アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状Ｃ３～１０アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状Ｃ１～６アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状Ｃ３～６アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状Ｃ１～４アルキル基である。例えば、Ｃ１～４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピル）、イソプロピル、ブチル（ｎ－ブチル）、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びイソ－ブチルが挙げられる。本明細書において使用される際、それ自体で又は別の基の一部として使用される際の「アルキレン」という用語は、アルキル基から誘導される二価基を指す。例えば、非限定的な直鎖状アルキレン基としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－などが挙げられる。
本明細書において使用される際、それ自体で又は別の基の一部として使用される際の「アルケニル」という用語は、１つ以上、例えば、１、２又は３つの炭素間二重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２～６アルケニル基である。別の実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２～４アルケニル基である。非限定的な例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ－ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。
本明細書において使用される際、それ自体で又は別の基の一部として使用される際の「アルキニル」という用語は、１つ以上、例えば、１～３つの炭素間三重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルキニルは、１つの炭素間三重結合を有する。一実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２～６アルキニル基である。別の実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２～４アルキニル基である。非限定的な例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、２－ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル基が挙げられる。
本明細書において使用される際、それ自体で又は別の基の一部として使用される際の「アルコキシ」という用語は、Ｒａ１がアルキルである、式ＯＲａ１のラジカルを指す。
本明細書において使用される際、それ自体で又は別の基の一部として使用される際の「シクロアルコキシ」という用語は、Ｒａ１がシクロアルキルである、式ＯＲａ１のラジカルを指す。
本明細書において使用される際、それ自体で又は別の基の一部として使用される際の「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子で置換されたアルキルを指す。好ましい実施形態において、ハロアルキルは、１、２、又は３個のフッ素原子で置換されたアルキル基である。一実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ１～１０ハロアルキル基である。一実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ１～６ハロアルキル基である。一実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ１～４ハロアルキル基である。
本明細書において使用される際、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で又は別の用語と組み合わせて、特に記載しない限り、例えば、鎖中に２～１４個の炭素、例えば、２～１０個の炭素を有する、安定した直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を意味し、炭素の１つ以上が、Ｓ、Ｏ、Ｐ及びＮから選択されるヘテロ原子で置換されており、ここで、窒素、ホスフィン、及び硫黄原子が、任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子が、任意に四級化され得る。ヘテロ原子Ｓ、Ｏ、Ｐ及びＮは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に又はアルキル基が分子の残りの部分に結合される位置に配置され得る。ヘテロアルキルが、置換されると記載される場合、置換基は、ヘテロアルキルの炭素原子及び／又はヘテロ原子に結合された１つ以上の水素原子を置換し得る。ある実施形態において、ヘテロアルキルは、Ｃ１～４ヘテロアルキルであり、これは、１～４個の炭素原子を有する、本明細書において定義されるヘテロアルキルを指す。Ｃ１～４ヘテロアルキルの例としては、限定はされないが、Ｃ４ヘテロアルキル、例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、Ｃ３ヘテロアルキル、例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、Ｃ２ヘテロアルキル、例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ２、－ＣＨ２－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３及びＣ１ヘテロアルキル、例えば、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＮＨ２、－Ｏ－ＣＨ３が挙げられる。同様に、それ自体で又は別の置換基の一部としての「ヘテロアルキレン」という用語は、例示されるように、ヘテロアルキルから誘導される二価基を意味するが、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－によって限定されない。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれか又は両方を占め得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらにまた、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基については、連結基の配向は、連結基の式が描かれる方向によって示唆されない。「ヘテロアルキル」が記載され、その後、－ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基の記載が続く場合、ヘテロアルキルという用語及び－ＮＲ’Ｒ’’は、重複せず、又は互いに排他的でないことが理解されるであろう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確性を加えるために記載される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において、－ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を除外するものと解釈されるものではない。
それ自体で又は別の基の一部として使用される際の「カルボシクリル」又は「炭素環式」は、非芳香環系中に少なくとも３個の炭素原子、例えば、３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３～１０カルボシクリル」）、及び０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す。カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、又は二環系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋又はスピロ環系を含有するかのいずれかであり得、飽和であり得るか又は部分的に不飽和であり得る。非限定的な例示的なカルボシクリル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルが挙げられる。本明細書において使用される際、それ自体で又は別の基の一部として使用される際の「カルボシクリレン」という用語は、本明細書において定義されるカルボシクリル基から誘導される二価基を指す。
ある実施形態において、「カルボシクリル」は、完全飽和であり、これはシクロアルキルとも呼ばれる。ある実施形態において、シクロアルキルは、３～１０個の環炭素原子を有し得る（「Ｃ３～１０シクロアルキル」）。好ましい実施形態において、シクロアルキルは、単環式環である。本明細書において使用される際、それ自体で又は別の基の一部として使用される際の「シクロアルキレン」という用語は、シクロアルキル基、例えば、
Figure 2024506116000150
 などから誘導される二価基を指す。
それ自体で又は別の基の一部として使用される際の「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、環炭素原子及び少なくとも１個の環ヘテロ原子、例えば１～４個の環ヘテロ原子を有する、３員又はそれ以上、例えば３員～１４員非芳香環系のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許容する際、炭素又は窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）又は縮合、架橋、若しくはスピロ環系、例えば二環系（「二環式ヘテロシクリル」）のいずれかであり得、飽和であり得、又は部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、１つ又は両方の環中に１つ以上のヘテロ原子を含み得、結合点は、任意の環上にあり得る。本明細書において使用される際、それ自体で又は別の基の一部として使用される際の「ヘテロシクリレン」という用語は、本明細書において定義されるヘテロシクリル基から誘導される二価基を指す。ヘテロシクリル又はヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌｅｎｅ）は、炭素又は窒素原子を介して、分子の残りの部分に任意に連結され得る。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アジリジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チイラニル（ｔｈｉｉｒａｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、及びオキサゾリジン－２－オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、及びジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）及びチオカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）が挙げられる。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書において５，６－二環式複素環とも呼ばれる）としては、限定はされないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書において６，６－二環式複素環とも呼ばれる）としては、限定はされないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
それ自体で又は別の基の一部として使用される際の「アリール」は、芳香環系中に提供された６～１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配置で共有された６、１０、又は１４個のπ電子を有する）のラジカル（「Ｃ６～１４アリール」）を指す。ある実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。ある実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。ある実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ））。本明細書において使用される際、それ自体で又は別の基の一部として使用される際の「アリーレン」という用語は、本明細書において定義されるアリール基から誘導される二価基を指す。
それ自体で又は別の基の一部として使用される際の「アラルキル」は、１つ以上のアリール基で置換された、好ましくは、１つのアリール基で置換されたアルキルを指す。アラルキルの例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。アラルキルが、任意に置換されると記載される場合、アラルキルのアルキル部分又はアリール部分のいずれかが、任意に置換され得る。
それ自体で又は別の基の一部として使用される際の「ヘテロアリール」は、芳香環系中に提供された環炭素原子及び少なくとも１個、好ましくは、１～４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される、５～１４員単環式、二環式、又は三環式４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配置で共有された６又は１０個のπ電子を有する）のラジカル（「５～１４員ヘテロアリール」）を指す。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許容する際、炭素又は窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、１つ又は両方の環中に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。１つの環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニルなど）において、結合点は、いずれかの環上にあり得、すなわち、ヘテロ原子（例えば、２－インドリル）を有する環又はヘテロ原子を含有しない環（例えば、５－インドリル）のいずれかにあり得る。本明細書において使用される際、それ自体で又は別の基の一部として使用される際の「ヘテロアリーレン」という用語は、本明細書において定義されるヘテロアリール基から誘導される二価基を指す。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。３個又は４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、それぞれ、トリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定はされないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられる。
それ自体で又は別の基の一部として使用される際の「ヘテロアラルキル」は、１つ以上のヘテロアリール基で置換された、好ましくは、１つのヘテロアリール基で置換されたアルキルを指す。ヘテロアラルキルが、任意に置換されると記載される場合、ヘテロアラルキルのアルキル部分又はヘテロアリール部分のいずれかが、任意に置換され得る。
任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリール基などの「任意に置換される」基は、非置換であるか又は置換されるそれぞれの基を指す。一般に、「置換される」という用語は、「任意に」という用語が前に付くか否かにかかわらず、基（例えば、炭素又は窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容できる置換基、例えば、置換により、安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離、又は他の反応などによって変換を自然に起こさない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。特に示されない限り、「置換される」基は、基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の２つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置で同じか又は異なり得る。典型的に、置換される場合、本明細書における任意に置換される基は、１～５つの置換基で置換され得る。置換基は、炭素原子置換基、窒素原子置換基、酸素原子置換基又は硫黄原子置換基であり得、該当する場合、これらはそれぞれ、任意に同位体で標識され、例えば、重水素化され得る。任意選択の置換基の２つが、結合して、任意に置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、アリール、又はヘテロアリール環などの環構造を形成し得る。置換は、任意の利用可能な炭素、酸素、又は窒素原子上で起こり得、スピロ環を形成し得る。典型的に、本明細書における置換は、Ｏ－Ｏ、Ｏ－Ｎ、Ｓ－Ｓ、Ｓ－Ｎ（ＳＯ２－Ｎ結合を除く）、ヘテロ原子－ハロゲン、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｓ結合又は３個以上の連続したヘテロ原子（Ｏ－ＳＯ２－Ｏ、Ｏ－ＳＯ２－Ｎ、及びＮ－ＳＯ２－Ｎを除く）をもたらさず、これは、このような結合又は連結の一部が、安定した芳香族系中にある場合、許容され得ることを除く。
広い態様において、本明細書における許容できる置換基は、有機化合物の非環状及び環状、分枝鎖状及び非分枝鎖状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基を含む。許容できる置換基は、１つ以上であり、適切な有機化合物について同じか又は異なり得る。本開示の趣旨では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容できる置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、若しくはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、若しくはチオホルメートなど）、アルコキシ、シクロアルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、又はヘテロアリールを含み得、これらはそれぞれ、必要に応じて置換され得る。
例示的な置換基としては、限定はされないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、－アルキレン－アリール、－アリーレン－アルキル、－アルキレン－ヘテロアリール、－アルケニレン－ヘテロアリール、－アルキニレン－ヘテロアリール、－ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－ハロアルキル、－アルキレン－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－アルキレン－アリール、アシル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、ハロ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキレン－アリール、－Ｓ（Ｏ）－アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、－Ｓ（Ｏ）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２－アリール、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリール、－Ｓ－アルキル、－Ｓ－アリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－Ｓ－アルキレン－アリール、－Ｓ－アルキレン－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２－アルキレン－アリール、－Ｓ（Ｏ）２－アルキレン－ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、－アルキレン－Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）が挙げられ、ここで、Ｙ１及びＹ２が、同じか又は異なり得、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、及び－アルキレン－アリールからなる群から選択される。
好適な置換基のいくつかの例としては、限定はされないが、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル基、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル基、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル基、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ハロゲン化（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基（例えば限定はされないが、－ＣＦ３）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基、－ＳＨ、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ８）アルキル）２基、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１～Ｃ８）アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル基、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１～Ｃ８）アルキル）２基、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１～Ｃ８）アルキル）２基、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１～Ｃ８）アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ８）アルキル）２基、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ８）アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基、ＮＨＯＨ、ＮＨＯ（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基、－Ｏ－ハロゲン化（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基（例えば限定はされないが、－ＯＣＦ３）、－Ｓ（Ｏ）２－ハロゲン化（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基（例えば限定はされないが、－Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３）、－Ｓ－ハロゲン化（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基（例えば限定はされないが、－ＳＣＦ３）、－（Ｃ１～Ｃ６）複素環（例えば限定はされないが、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピラン又はモルホリン）、－（Ｃ１～Ｃ６）ヘテロアリール（例えば限定はされないが、テトラゾール、イミダゾール、フラン、ピラジン又はピラゾール）、－フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、－Ｃ（＝ＮＨ）－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、－Ｃ（＝ＮＯＨ）－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、又は－Ｃ（＝Ｎ－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基が挙げられる。
例示的な炭素原子置換基としては、限定はされないが、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、チオール、アシル、カルボン酸、エステル、スルホン、スルホキシド、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールなどが挙げられる。例えば、例示的な炭素原子置換基としては、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＨ、－ＳＣ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２，－ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、－ＳＯ２ＯＣ１～６アルキル、－ＯＳＯ２Ｃ１～６アルキル、－ＳＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールが挙げられ；又は２つのジェミナル置換基が、結合されて、＝Ｏを形成し得る。
窒素原子は、原子価が許容する際、置換又は非置換であり得、第一級、第二級、第三級、及び第四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては、限定はされないが、水素、アシル基、エステル、スルホン、スルホキシド、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールが挙げられ、又は窒素原子に結合された２つの置換基が、結合されて、３～１４員ヘテロシクリル又は５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、本明細書において定義されるようにさらに置換され得る。特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基とも呼ばれる）である。窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に援用される、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に説明されるものを含む。例示的な窒素保護基としては、限定はされないが、カルバメートを形成するもの、例えばカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）基、ｐ－メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基、Ｔｒｏｃ、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基など、アミドを形成するもの、例えばアセチル、ベンゾイルなど、ベンジルアミンを形成するもの、例えばベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジルなど、スルホンアミドを形成するもの、例えばトシル、ノシルなど、及びその他、例えばｐ－メトキシフェニルが挙げられる。
例示的な酸素原子置換基としては、限定はされないが、アシル基、エステル、スルホネート、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールが挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、本明細書において定義されるようにさらに置換され得る。特定の実施形態において、酸素原子上に存在する酸素原子置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも呼ばれる）である。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に援用される、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に説明されるものを含む。例示的な酸素保護基としては、限定はされないが、アルキルエーテル又は置換アルキルエーテルを形成するもの、例えばメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、例えば４－メトキシベンジル、メトキシメチル（ｍｅｔｈｏｘｙｌｍｅｔｈｙｌ）（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）など、シリルエーテルを形成するもの、例えばトリメチルシリル（ｔｒｙｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）など、アセタール又はケタールを形成するもの、例えばテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エステルを形成するもの、例えばホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテートなど、カーボネート又はスルホネートを形成するもの、例えばメタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、及びトシレート（Ｔｓ）などが挙げられる。
特段の明示的な記載がない限り、置換基及び／又は変数の組合せは、このような組合せが、化学的に許容され、安定した化合物をもたらす場合に限り、許容可能である。「安定した」化合物は、調製及び単離され得、その構造及び特性が保たれるか、又は本明細書に記載される目的（例えば、対象への治療的投与）のための化合物の使用を可能にするのに十分な期間にわたって本質的に変化しないままにされ得る化合物である。
ある実施形態において、本明細書における「任意に置換される」アルキル、アルキレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルキニル、炭素環式、カルボシクリレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリレンはそれぞれ、独立して、非置換であるか、又は重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、保護されたヒドロキシル、オキソ（該当する場合）、ＮＨ２、保護されたアミノ、ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）又はその保護された誘導体、Ｎ（Ｃ１～４アルキル（（Ｃ１～４アルキル）、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、フェニル、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリルから独立して選択される１、２、３、又は４つの置換基で置換され得、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシフェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルのそれぞれが、重水素、Ｆ、－ＯＨ、オキソ（該当する場合）、Ｃ１～４アルキル、フルオロ置換Ｃ１～４アルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｃ１～４アルコキシ及びフルオロ置換Ｃ１～４アルコキシから独立して選択される１、２、又は３つの置換基で任意に置換される。ある実施形態において、本明細書における「任意に置換される」アリール、アリーレン、ヘテロアリール又はヘテロアリーレン基はそれぞれ、独立して、非置換であるか、又は重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、ＮＨ２、保護されたアミノ、ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）又はその保護された誘導体、Ｎ（Ｃ１～４アルキル（（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１～４アルキル）、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、フェニル、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリルから独立して選択される１、２、３、又は４つの置換基で置換され得、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルのそれぞれが、重水素、Ｆ、－ＯＨ、オキソ（該当する場合）、Ｃ１～４アルキル、フルオロ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及びフルオロ置換Ｃ１～４アルコキシから独立して選択される１、２、又は３つの置換基で任意に置換される。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、又はヨウ素（ヨード、－Ｉ）を指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触した状態で使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。
「互変異性体」又は「互変異性」という用語は、互変異性化から得られる２つ以上の相互転換可能な化合物を指す。互変異性体の正確な比率は、例えば温度、溶媒、及びｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化は、当業者に公知である。例示的な互変異性化としては、ケト－エノール、アミド－イミド、ラクタム－ラクチム、エナミン－イミン、及びエナミン－（異なるエナミン）互変異性化が挙げられる。
本明細書において使用される際の「対象」という用語（或いは本明細書において「患者」と呼ばれる）は、治療、観察又は実験の対象となった、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを指す。
本明細書において使用される際、「治療する」、「治療すること」、「治療」などの用語は、疾患若しくは病態、及び／又はそれに関連する症状を除去、軽減、又は改善することを指す。除外されないが、疾患又は病態を治療することは、疾患、病態、又はそれに関連する症状が、完全に除去されることを必要としない。本明細書において使用される際、「治療する」、「治療すること」、「治療」などの用語は、「予防的処置」を含んでもよく、これは、疾患若しくは病態の再発生又は疾患若しくは病態の再発を有さないが、そのリスクがあるか又はそれを起こしやすい対象における、疾患若しくは病態の再発生、又は以前に制御された疾患若しくは病態の再発の可能性を低下させることを指す。「治療する」という用語及び同意語は、治療有効量の、本明細書に記載される化合物を、このような治療を必要としている対象に投与することを想定している。
「有効量」という用語は、限定はされないが、疾患の予防又は治療を含む意図される用途を行うのに十分な、本明細書に記載される化合物又は化合物の組合せの量を指す。治療有効量は、意図される用途（インビトロ若しくはインビボ）、又は治療される対象及び病状（例えば、対象の体重、年齢及び性別）、病状の重症度、投与の方法などに応じて変化し得、これは、当業者によって容易に決定され得る。この用語はまた、標的細胞及び／又は組織における特定の応答を誘導する用量に適用される。具体的な用量は、選択される具体的な化合物、従うべき投与計画、化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与時期、それが投与される組織、及び化合物が搬送される物理的な送達系に応じて変化するであろう。
本明細書において使用される際、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、明記されない限り、又はそれが意図されないことが文脈から疑いなく明らかでない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書における「Ａ及び／又はＢ」などの語句において使用される際の「及び／又は」という用語は、Ａ及びＢの両方；Ａ又はＢ；Ａ（単独）；及びＢ（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」などの語句において使用される際の「及び／又は」という用語は、以下の実施形態：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；及びＣ（単独）のそれぞれを包含することが意図される。
見出し及び小見出しは、便宜上及び／又は形式的な遵守のために使用されるに過ぎず、本発明の技術を限定するものではなく、本発明の技術の説明の解釈に関連して言及されない。本発明の開示の１つの見出し又は１つの小見出しで記載される特徴は、様々な実施形態において、他の見出し又は小見出しで記載される特徴と組み合わされ得る。さらに、単一の見出し又は単一の小見出しにおける全ての特徴が、実施形態において必ずしも一緒に使用されるとは限らない。
（実施例）
本明細書における実施形態の様々な出発材料、中間体、及び化合物は、沈殿、ろ過、結晶化、蒸発、蒸留、及びクロマトグラフィーなどの従来の技術を用いて、必要に応じて単離及び精製され得る。これらの化合物の特性評価が、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、及び様々な他の分光分析などによる従来の方法を用いて行われ得る。実施例項において使用される略語は、特に示されない限り、又は文脈から明らかに矛盾しない限り、当該技術分野におけるそれらの通常の意味を有するものと理解されるべきである。実施例は、例示的なものであるに過ぎず、権利請求される発明を決して限定するものではない。
本明細書に記載される生成物の合成を行うための工程の例示的な実施形態が、以下にさらに詳細に説明される。本明細書に記載される実施例のいくつかは、対応するラセミ混合物から分離することによって調製され得る。当業者によって理解されるであろうように、例えば、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によるキラル分離工程の直前の、実施例項に記載される化合物は、ラセミ体及び／又は立体異性体混合物の形態で存在し、太字であるが、くさび形でない結合が、相対立体化学を示すために化学構造図に使用される。これらの実施例について報告される鏡像体過剰率（「ｅｅ」）が、本明細書における例示的な手順からの代表例であるに過ぎず、限定的なものではないことが理解されるべきであり；当業者は、より高いｅｅなどの異なるｅｅを有するこのような鏡像異性体が、本開示を考慮して得られることを理解するであろう。
いくつかの例示的な実施例において、重水素化合物の合成が示される。該当する場合、対応する非重水素化（すなわち、天然存在度を有する）化合物が、対応する非重水素化出発材料又は中間体を使用することによることを除いて同じ方法によって調製されたことが理解されるべきである。
ｃｉｓ－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール（中間体Ｉ）の合成
Figure 2024506116000151
 ｔ－ＢｕＯＨ（９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の１－メチルシクロペンタ－１－エン（Ｉ－Ａ、９．２０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムジオキシドジオキソオスミウム二水和物（２．０６ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリンＮ－オキシド（ＮＭＯ）（１８．３ｇ、１５７ｍｍｏｌ）及びピリジン（９．０ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で５時間撹拌した。完了後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドに通してろ過し、ろ液を、飽和ＮａＨＳＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール（中間体Ｉ、１１．９ｇ、９１％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、３．４８－３．３４（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．３３（ｍ，６Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）。
ｃｉｓ－４，４－ジフルオロ－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール（中間体ＩＩ）の合成
Figure 2024506116000152
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のシクロペンタ－３－エン－１－オール（ＩＩ－Ａ、５．００ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（４．４５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロトリイソプロピルシラン（１１．５ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ｎ－ヘキサン（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、シクロペンタ－３－エン－１－イルオキシ）トリイソプロピルシラン（ＩＩ－Ｂ、１４．５ｇ、粗製）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．６８（ｓ，２Ｈ）、４．６７－４．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３－１．０８（ｍ，２１Ｈ）。
ｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の（シクロペンタ－３－エン－１－イルオキシ）トリス（プロパン－２－イル）シラン（ＩＩ－Ｂ、５．００ｇ、上記からの粗生成物）の溶液に、オスミウム酸カリウム（０．３８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリンＮ－オキシド（ＮＭＯ）（３．４１ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．６７ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）及び水（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で５時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、残渣を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１～１：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ｃｉｓ－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン－１，２－ジオール（ＩＩ－Ｃ、３．２ｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．５４－４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｓ，２Ｈ）、２．０４－１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９５－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．０８－１．０３（ｍ，２１Ｈ）。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｃｉｓ－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン－１，２－ジオール（ＩＩ－Ｃ、２．２０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸（０．１１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）ベンゼン（２．０６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（１：０～１０：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ｃｉｓ－２－（ベンジルオキシ）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（ＩＩ－Ｄ、１．７０ｇ、５８％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．３０（ｍ，５Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０－４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３－４．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１６－２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９４－１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８６－１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．０８－１．４０（ｍ，２１Ｈ）。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｃｉｓ－２－（ベンジルオキシ）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（ＩＩ－Ｄ、１．２０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でデス・マーチン・ペルヨージナン（２．７９ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。完了後、反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、次に、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（１：０～１０：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、２－（ベンジルオキシ）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－オン（ＩＩ－Ｅ、１．００ｇ、８４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４８－７．２９（ｍ，５Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７－４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７－２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３９－２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．０６－２．００（ｍ，１Ｈ）、１．１０－０．９７（ｍ，２１Ｈ）。
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－４－｛［トリス（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝シクロペンタン－１－オン（ＩＩ－Ｅ、２．３０ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１２．７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、得られた混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：０～１：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、２－（ベンジルオキシ）－１－メチル－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（ＩＩ－Ｆ、１．５０ｇ、６３％）を黄色の油として得た。
メタノール（１２ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－１－メチル－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（ＩＩ－Ｆ、１．２０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及びパラジウム（炭素上で１０％、０．２ｇ）の混合物を、１気圧のＨ２下で、室温で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、残渣を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１～０：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ｃｉｓ－１－メチル－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン－１，２－ジオール（ＩＩ－Ｇ、６５０ｍｇ、７１％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．５９－４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．１５－４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、２．４１－２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．９８－１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８７－１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０８－１．０６（ｍ，２１Ｈ）。
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｃｉｓ－１－メチル－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン－１，２－ジオール（ＩＩ－Ｇ、５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、（ジメトキシメチル）ベンゼン（３９５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（１０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、残渣を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（１００：１～２：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ｃｉｓ－トリイソプロピル（（３ａ－メチル－２－フェニルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）シラン（ＩＩ－Ｈ、３５０ｍｇ、５４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５０－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３７（ｍ，３Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、４．７７－４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３－２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３５－２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．７７－７．７１（ｍ，Ｊ＝１Ｈ）、１．５７－１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．０９－１．０８（ｍ，２１Ｈ）。
ｃｉｓ－トリイソプロピル（（３ａ－メチル－２－フェニルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）シラン（ＩＩ－Ｈ、３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、５ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１～１：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ｃｉｓ－３ａ－メチル－２－フェニルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オール（ＩＩ－Ｉ、１７０ｍｇ、８５％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．５、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１－７．３９（ｍ，３Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、４．７５－４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９－２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４１－２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．７５－１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）、１．５３－１．４８（ｍ，１Ｈ）。
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｃｉｓ－３ａ－メチル－２－フェニルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オール（ＩＩ－Ｉ、１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でデス・マーチン・ペルヨージナン（３４７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物をろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して、残渣を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（２０：１～３：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ｃｉｓ－３ａ－メチル－２－フェニルテトラヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オン（ＩＩ－Ｊ、１２０ｍｇ、８０％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４９－７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．３９（ｍ，３Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３－２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７５－２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．５０－２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）。
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｃｉｓ－３ａ－メチル－２－フェニルテトラヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オン（ＩＩ－Ｊ、３８０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ＢＡＳＴ）（０．９６ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（５０：１～１：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ｃｉｓ－５，５－ジフルオロ－３ａ－メチル－２－フェニルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール（ＩＩ－Ｋ、２９０ｍｇ、６９％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５９－７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４６－７．３４（ｍ，３Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．６２－２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４８－２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２３－２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）。
メタノール（１０ｍＬ）中のｃｉｓ－５，５－ジフルオロ－３ａ－メチル－２－フェニルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール（ＩＩ－Ｋ、２９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、パラジウム（炭素上で１０％、２０ｍｇ）及び酢酸（３５ｕＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、１気圧のＨ２下で、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、残渣を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１～０：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ｃｉｓ－４，４－ジフルオロ－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール（中間体ＩＩ、１６０ｍｇ、８９％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．０１－３．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５７－２．１１（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）。
ｃｉｓ－１－メチルシクロペンタン－４，４－ｄ２－１，２－ジオール（中間体ＩＩＩ）の合成
Figure 2024506116000153
 ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のｃｉｓ－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン－１，２－ジオール（ＩＩ－Ｃ、６．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、（ジメトキシメチル）ベンゼン（４．９９ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（１．１０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（１：０～３：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ｃｉｓ－トリイソプロピル（（２－フェニルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）シラン（ＩＩＩ－Ａ、８．９０ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ｃｉｓ－トリイソプロピル（（２－フェニルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）シラン（ＩＩＩ－Ａ、８．００ｇ、上記からの粗生成物）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の混合物（ＴＨＦ中１Ｍ、５０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１～１：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ｃｉｓ－２－フェニルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オール（ＩＩＩ－Ｂ、３５０ｍｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５０－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．４０（ｍ，３Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．１、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０－４．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３９－２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．６７－１．６２（ｍ，２Ｈ）。
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｃｉｓ－２－フェニルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オール（ＩＩＩ－Ｂ、４．３０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（５．２５ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でデス・マーチン・ペルヨージナン（１０．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（２０：１～３：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ｃｉｓ－２－フェニルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オール（ＩＩＩ－Ｃ、３．１０ｇ、７３％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４９－７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３８（ｍ，３Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、４．９６－４．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６７－２．６３（ｍ，４Ｈ）。
メタノール（２０ｍＬ）中のｃｉｓ－２－フェニル－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オン（ＩＩＩ－Ｃ、２．００ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で重水素化ホウ素ナトリウム（１．９１ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１～１：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ｃｉｓ－２－フェニルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－ｄ－５－オール（ＩＩＩ－Ｄ、２ｇ、９８％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５６－７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．４１（ｍ，３Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、４．８５－４．８３（ｍ，２Ｈ）、２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３５－２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．８８－１．８４（ｍ，２Ｈ）。
ピリジン（３０ｍＬ）中のｃｉｓ－２－フェニルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－ｄ－５－オール（ＩＩＩ－Ｄ、２．９０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１．８８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化トシル（４．０７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１～１：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ｃｉｓ－２－フェニルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル－５－ｄ４－メチルベンゼンスルホネート（ＩＩＩ－Ｅ、４．１０ｇ、８１％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８１－７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５９－７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０－７．２７（ｍ，２Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．４、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｃｉｓ－２－フェニルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル－５－ｄ４－メチルベンゼンスルホネート（ＩＩＩ－Ｅ、１．００ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で重水素化リチウムアルミニウム（４６０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に、泡立ちが終了するまで硫酸ナトリウム十水和物を加え、次に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、残渣を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（１：０～３：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ｃｉｓ－２－フェニルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５，５－ｄ２（ＩＩＩ－Ｆ、４４３ｍｇ、８３％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５４－７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４７－７．３３（ｍ，３Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、４．７１－４．７０（ｍ，２Ｈ）、２．０８－２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．５６－１．４７（ｍ，２Ｈ）。
メタノール（２０ｍＬ）中のｃｉｓ－２－フェニルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５，５－ｄ２（ＩＩＩ－Ｆ、４４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、パラジウム（炭素上で１０％、５００ｍｇ）及び酢酸（７７０ｕＬ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間にわたって室温で、１気圧のＨ２下で撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、ｃｉｓ－シクロペンタン－４，４－ｄ２－１，２－ジオール（ＩＩＩ－Ｇ、５８０ｍｇ、８２％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．０８－４．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７３－１．６３（ｍ，２Ｈ）。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｃｉｓ－シクロペンタン－４，４－ｄ２－１，２－ジオール（ＩＩＩ－Ｇ、１９０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３７８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）ベンゼン（４６８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：０～３：１）に溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ｃｉｓ－２－（ベンジルオキシ）シクロペンタン－４，４－ｄ２－１－オール（ＩＩＩ－Ｈ、２７０ｍｇ、７７％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３－４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８６－３．８２（ｍ，１Ｈ）、１．９０－１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．７３（ｍ，３Ｈ）。
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｃｉｓ－２－（ベンジルオキシ）シクロペンタン－４，４－ｄ２－１－オール（ＩＩＩ－Ｈ、２６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（３３７ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でデス・マーチン・ペルヨージナン（６８１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：０～３：１）に溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、２－（ベンジルオキシ）シクロペンタン－１－オン－４，４－ｄ２（ＩＩＩ－Ｉ、１９０ｍｇ、７３％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１－３．８４（ｍ，１Ｈ）、２．３３－２．２１（ｍ，３Ｈ）、１．８７－１．８３（ｍ，１Ｈ）。
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）シクロペンタン－１－オン－４，４－ｄ２（ＩＩＩ－Ｉ、１９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．６６ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１～１：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ｃｉｓ－２－（ベンジルオキシ）－１－メチルシクロペンタン－４，４－ｄ２－１－オール（ＩＩＩ－Ｊ、７０ｍｇ、３４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４－１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８４－１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）。
メタノール（５ｍＬ）中のｃｉｓ－２－（ベンジルオキシ）－１－メチルシクロペンタン－４，４－ｄ２－１－オール（ＩＩＩ－Ｊ、７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びパラジウム（炭素上で１０％、７０ｍｇ）の混合物を、１気圧のＨ２下で、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、ｃｉｓ－１－メチルシクロペンタン－４，４－ｄ２－１，２－ジオール（中間体ＩＩＩ、３０ｍｇ、７５％）を黄色の油として得た。
ｃｉｓ－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（中間体ＩＶ）の合成
Figure 2024506116000154
 ｔｅｒｔ－ブタノール（２７ｍＬ）中の２，５－ジヒドロフラン（ＩＶ－Ａ、２．１０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムジオキシドジオキソオスミウム二水和物（５５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリンＮ－オキシド（ＮＭＯ）（４．８０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．４０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）及び水（９ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で５時間撹拌した。完了後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通してろ過し、ろ液を、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に、メタノール／ジクロロメタン（０～６％）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（ＩＶ－Ｂ、２．５５ｇ、８２％）を黄色の油として得た。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１８ｍＬ）中のｃｉｓ－テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（ＩＶ－Ｂ、１．６５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（ＢｎＢｒ）（２．８５ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（３．２９ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応物を、氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次に、酢酸エチル／石油エーテル（０％～３０％）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ｃｉｓ－４－（ベンジルオキシ）テトラヒドロフラン－３－オール（ＩＶ－Ｃ、２．２６ｇ、７３％）を無色油として得た。
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｃｉｓ－４－（ベンジルオキシ）テトラヒドロフラン－３－オール（ＩＶ－Ｃ、２．２６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でデス・マーチン・ペルヨージナン（９．８６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を、０℃で加えて、反応をクエンチし、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、酢酸エチル／石油エーテル（０～２０％）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、４－（ベンジルオキシ）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（ＩＶ－Ｄ、１．３５ｇ、６１％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１－７．２９（ｍ，５Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）。
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（ＩＶ－Ｄ、１．１２ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下で、－２０℃でメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１１．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を、０℃で加えて、反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－４－（ベンジルオキシ）－３－メチルテトラヒドロフラン－３－オール（ＩＶ－Ｅ、３２１ｍｇ、２３％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４０－７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６－３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．６７－３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）。
メタノール（２０ｍＬ）中のｃｉｓ－４－（ベンジルオキシ）－３－メチルテトラヒドロフラン－３－オール（ＩＶ－Ｅ、３２１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（炭素上で１０％、１００ｍｇ）及び酢酸（１滴）を加えた。反応混合物を、一晩、１気圧のＨ２下で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、ｃｉｓ－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（中間体ＩＶ、１５８ｍｇ、８７％）を無色油として得た。
ｃｉｓ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（中間体Ｖ）の合成
Figure 2024506116000155
 ｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）中の（シクロペンタ－３－エン－１－イルオキシ）トリス（プロパン－２－イル）シラン（Ｖ－Ａ、１．５０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、オスミウム酸カリウム（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリンＮ－オキシド（ＮＭＯ）（１９５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ピリジン（９６ｕＬ、１．２０ｍｍｏｌ）及び水（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を得て、それを、メタノール／ジクロロメタン（０～１０％）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（中間体Ｖ、１．３０ｇ、７６％）を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．８９－３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．７８－３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５６－３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４８－３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，２Ｈ）、１．９０－１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８０－１．７５（ｍ，１Ｈ）。
ｃｉｓ－５，５－ジフルオロ－１－メチルシクロヘキサン－１，２－ジオール（中間体ＶＩ）の合成
Figure 2024506116000156
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のペンタ－４－エナール（ＶＩ－Ａ、１０．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（２－メチルアリル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２８６ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間にわたってＮ２雰囲気下で、２５℃で撹拌した。完了後、反応混合物を、０℃で、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－メチルオクタ－１，７－ジエン－４－オール（ＶＩ－Ｂ、１６．２ｇ、９７％）を無色油として得た。
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２－メチルオクタ－１，７－ジエン－４－オール（ＶＩ－Ｂ、１６．２ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）（４７．６ｇ、１７３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（ＤＭＡＰ）（２８．２ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｔｅｒｔ－ブチル［（２－メチルオクタ－１，７－ジエン－４－イル）オキシ］ジフェニルシラン（ＶＩ－Ｃ、３９．１ｇ、８９％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６１－７．０（ｍ，４Ｈ）、７．３０－７．２６（ｍ，６Ｈ）、５．６０－５．５３（ｍ，１Ｈ）、４．８２－４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．５６－４．５１（ｍ，２Ｈ）、３．７９－３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０８－２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．４０－１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，９Ｈ）。
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル［（２－メチルオクタ－１，７－ジエン－４－イル）オキシ］ジフェニルシラン（ＶＩ－Ｃ、３９．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、グラブス触媒ＩＩ（４．３８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一晩、Ｎ２雰囲気下で、４０℃で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｔｅｒｔ－ブチル［（３－メチルシクロヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ］ジフェニルシラン（ＶＩ－Ｄ、３２．１ｇ、８９％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．７０－７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．４２－７．３５（ｍ，６Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、３．９６－３．９４（ｍ，１Ｈ）、２．１２－２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．８６－１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６６－１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル［（３－メチルシクロヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ］ジフェニルシラン（ＶＩ－Ｄ、３２．１ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムジオキシドジオキソオスミウム二水和物（１．６８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリンＮ－オキシド（ＮＭＯ）（１２．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、一晩、２５℃で撹拌した。完了後、反応混合物を、飽和ＮａＨＳＯ３溶液（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルシクロヘキサン－１，２－ジオール（ＶＩ－Ｅ、３０．３ｇ、８６％）を無色油として得た。
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のｃｉｓ－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルシクロヘキサン－１，２－ジオール（ＶＩ－Ｅ、３０．３ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）及び（ジメトキシメチル）ベンゼン（２４．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（３．９６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、一晩、２５℃で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル（（３ａ－メチル－２－フェニルヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）ジフェニルシラン（ＶＩ－Ｆ、２５．２ｇ、６７％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６６－７．６５（ｍ，４Ｈ）、７．４３－７．２６（ｍ，１１Ｈ）、５．９３－５．８９（ｍ，１Ｈ）、４．２１－４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９５－３．９０（ｍ，１Ｈ）、２．１６－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９５－１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．３８－１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル（（３ａ－メチル－２－フェニルヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）ジフェニルシラン（ＶＩ－Ｆ、２５．２ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（２０．９ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１００ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ｃｉｓ－３ａ－メチル－２－フェニル－ヘキサヒドロ－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－オール（ＶＩ－Ｇ、１２．１ｇ、９７％）を無色油として得た。
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のｃｉｓ－３ａ－メチル－２－フェニル－ヘキサヒドロ－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－オール（ＶＩ－Ｇ、１２．１ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（８．６８ｇ、１０３ｍｍｏｌ）及びデス・マーチン（３２．９ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、２時間にわたってＮ２下で、室温で撹拌した。完了後、反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－３ａ－メチル－２－フェニルテトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５（４Ｈ）－オン（ＶＩ－Ｈ、１０．４ｇ、８７％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，１Ｈ）、２．７９－２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６０－２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．２８－２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．０３－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｃｉｓ－３ａ－メチル－２－フェニルテトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５（４Ｈ）－オン（ＶＩ－Ｈ、５．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、一晩、Ｎ２下で、室温で撹拌した。完了後、反応物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－５，５－ジフルオロ－３ａ－メチル－２－フェニルヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（ＶＩ－Ｉ、３．５０ｇ、６４％）を無色油として得た。
酢酸エチル（１００ｍＬ）中のｃｉｓ－５，５－ジフルオロ－３ａ－メチル－２－フェニルヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（ＶＩ－Ｉ、３．５０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（炭素上で１０％、５００ｍｇ）を加え、反応混合物を、一晩、Ｈ２（１気圧）下で、室温で撹拌した。完了後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－５，５－ジフルオロ－１－メチルシクロヘキサン－１，２－ジオール（中間体ＶＩ、１．８０ｇ、７９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．６２－４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、３．３７－３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．０２－１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．５９－１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－８６．９ ＆－８７．６（ｄ）、－８９．３ ＆－８９．９（ｄ）。
オキセパン－４，５－ジオール（中間体ＶＩＩ）の合成
Figure 2024506116000157
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のオキサン－４－オン（ＶＩＩ－Ａ、１．５３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分間にわたって－３０℃で、ジアゾ酢酸エチル（１．６２ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素エチルエーテル（１．８０ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、その温度で１時間撹拌した。次に、それを、３０％のＮａ２ＣＯ３水溶液でゆっくりとクエンチした。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：０～５：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、エチル５－オキソオキセパン－４－カルボキシレート（ＶＩＩ－Ｂ、１．３６ｇ、４８％）を無色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃でＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のエチル５－オキソオキセパン－４－カルボキシレート（ＶＩＩ－Ｂ、３．７０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（４３０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。次に、それをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、エチル５－ヒドロキシオキセパン－４－カルボキシレート（ＶＩＩ－Ｃ、３．４０ｇ、９１％）を無色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．３１－４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９－３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８０－３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６８－３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．８１－２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９１－１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
０℃で乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシオキセパン－４－カルボキシレート（ＶＩＩ－Ｃ、２．８２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．０ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（２．０ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、エチル５－（（メチルスルホニル）オキシ）オキセパン－４－カルボキシレート（ＶＩＩ－Ｄ、３．６７ｇ、９２％）を無色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル５－（（メチルスルホニル）オキシ）オキセパン－４－カルボキシレート（ＶＩＩ－Ｄ、３．８７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（３．０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を４時間撹拌してから、それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、エチル２，３，６，７－テトラヒドロオキセピン－４－カルボキシレート（ＶＩＩ－Ｅ、１．２７ｇ、５１％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２－３．７０（ｍ，４Ｈ）、２．７８－２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５２－２．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
エチル２，３，６，７－テトラヒドロオキセピン－４－カルボキシレート（ＶＩＩ－Ｅ、１．０７ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、オスミウム酸カリウム二水和物（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリンＮ－オキシド（ＮＭＯ）（１．２０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）及びｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、一晩、８０℃で、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。完了後、混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通してろ過し、パッドをメタノール（ＨＰＬＣグレード、３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－エチル４，５－ジヒドロキシオキセパン－４－カルボキシレート（ＶＩＩ－Ｆ、１．０１ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．３２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４－３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，１Ｈ）、２．４５－２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．２０－２．５（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７５－１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｃｉｓ－エチル４，５－ジヒドロキシオキセパン－４－カルボキシレート（ＶＩＩ－Ｆ、７１０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７９０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２ｍＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＤＭＳＣｌ）（１．２６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を温め、８０℃で１２時間撹拌してから、それを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、エチル５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－４－ヒドロキシオキセパン－４－カルボキシレート（ＶＩＩ－Ｇ、０．７４ｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．２７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６－４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．８４－３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．７４－３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．５２－２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．２０－２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６５－１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）０．８６（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）、０．０１（ｓ，３Ｈ）。
０℃でＴＨＦ（１２ｍＬ）中のｃｉｓ－エチル５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－４－ヒドロキシオキセパン－４－カルボキシレート（ＶＩＩ－Ｇ、１．３３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及びＣａＣｌ２（９３０ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（５６０ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次に、徐々に室温に温め、１２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－４－（ヒドロキシメチル）オキセパン－４－オール（ＶＩＩ－Ｈ、１．１２ｇ、９７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
アセトニトリル（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－４－（ヒドロキシメチル）オキセパン－４－オール（ＶＩＩ－Ｈ、６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、酢酸エチル（１５ｍＬ）及びＮａ２ＳＯ３の飽和水溶液（８ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間激しく撹拌し、次に、２つの相を、分液漏斗を用いて分離した。水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］オキセパン－４－オン（ＶＩＩ－Ｉ、４６ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９２－３．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８５－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７２－２．６６（ｍ，１Ｈ）、１．９１－１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８０－１．７４（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．１１（ｓ，６Ｈ）。
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］オキセパン－４－オン（ＶＩＩ－Ｉ、８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。得られた溶液を、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセパン－４－オール（ＶＩＩ－Ｊ、７５ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７８－３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７１－３．６２（ｍ，４Ｈ）、２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９７－１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．７４（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、０．１２（ｓ，３Ｈ）、０．１１（ｓ，３Ｈ）。
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］オキセパン－４－オール（ＶＩＩ－Ｊ、２３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、９０ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４５分間撹拌して、混合物を室温に温めた。得られた溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）でクエンチした。有機層を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、オキセパン－４，５－ジオール（中間体ＶＩＩ、１２ｍｇ、９０％）を異性体の混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃｉｓ－オキセパン－３，４－ジオール（中間体ＶＩＩＩ）の合成
Figure 2024506116000158
 オキサン－４－オン（ＶＩＩＩ－Ａ、２０．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２２．４ｇ、４００ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でメタノール（３２０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を０℃に冷却し、メタノール（３２０ｍＬ）中のヨウ素（４５．６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間の期間にわたって滴下して加えた。その後、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中で懸濁させた。ろ過後、ろ液を濃縮して、粗生成物を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１～０：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、４，４－ジメトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（ＶＩＩＩ－Ｂ、１３．４ｇ、４１％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．８５－３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．７３－３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．５２－３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、１．９８－１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．７５（ｍ，１Ｈ）。
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４，４－ジメトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（ＶＩＩＩ－Ｂ、２．７０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．８７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に、（ブロモメチル）ベンゼン（２．３８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、それを、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を濃縮して、残渣を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（２０：１～１：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、３－（ベンジルオキシ）－４，４－ジメトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（ＶＩＩＩ－Ｃ、４．２０ｇ、１００％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．２８（ｍ，５Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５－３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．６３－３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５６－３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４４－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１２－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．７５（ｍ，１Ｈ）。
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－４，４－ジメトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（ＶＩＩＩ－Ｃ、４．２０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（２Ｍの溶液、４１．６ｍＬ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウムを用いてｐＨ７に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を濃縮して、残渣を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（５０：１～１：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、３－（ベンジルオキシ）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＶＩＩＩ－Ｄ、２．９０ｇ、８４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４０－７．３０（ｍ，５Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１－４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．１７－４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０２－３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．７６－３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．６２－２．６０（ｍ，２Ｈ）。
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＶＩＩＩ－Ｄ、２．３０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３－エーテル複合体（５．６ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）及び（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（ヘキサン中２Ｍ、１６．７ｍｌ、３３．５ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２．６ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、メタノール（４ｍＬ）に再度溶解させ、得られた溶液に、ピリジン－１－イウム４－メチルベンゼンスルホネート（４．２０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した後、水（５０ｍＬ）を加え、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２０：１～０：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、３－（ベンジルオキシ）オキセパン－４－オン（ＶＩＩＩ－Ｅ、３９０ｍｇ、１６％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．３２（ｍ，５Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６－３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８５－３．７８（ｍ，３Ｈ）、２．７９－２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．５７－２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．０３－１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ）。
メタノール（２０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）オキセパン－４－オン（ＶＩＩＩ－Ｅ、１．４０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４３０ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１～１：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－３－（ベンジルオキシ）オキセパン－４－オール（ＶＩＩＩ－Ｆ、６６０ｍｇ、４７％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．３０（ｍ，５Ｈ）、４．６９－４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１３－４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．７９－３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５９－３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１－２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７４－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６２－１．５６（ｍ，１Ｈ）。
メタノール（２ｍＬ）中のｃｉｓ－３－（ベンジルオキシ）オキセパン－４－オール（ＶＩＩＩ－Ｆ、７００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（炭素上で１０％、３３５ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１～０：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－オキセパン－３，４－ジオール（中間体ＶＩＩＩ、３２０ｍｇ、７７％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．７９－３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．６３－３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．７１－２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７０－２．５６（ｍ，１Ｈ）、１．９１－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７０－１．６３（ｍ，１Ｈ）。
ｃｉｓ－３－フルオロ－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（中間体ＩＸ）の合成
Figure 2024506116000159
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロピペリジン－４－イル）カルバメート（ＩＸ－Ａ、４８０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６６７ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化メタンスルホニル（２９８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間にわたってＮ２下で、室温で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（ＩＸ－Ｂ、６０３ｍｇ、９３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（ＩＸ－Ｂ、６０３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を、一晩、Ｎ２下で、室温で撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、ｃｉｓ－３－フルオロ－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（中間体ＩＸ、３８０ｍｇ、６１％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－アミン（中間体Ｘ）の合成
Figure 2024506116000160
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．１１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（Ｘ－Ａ、１．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間にわたってＮ２雰囲気下で、室温で撹拌した。完了後、混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（Ｘ－Ｂ、１．７０ｇ、８９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（Ｘ－Ｂ、１．７０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－アミン（中間体Ｘ、１．１０ｇ、８０％）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－アミノ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体ＸＩ）の合成
Figure 2024506116000161
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン－３－アミン（ＸＩ－Ａ、０．１０ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それを、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、４－ニトロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（ＸＩ－Ｂ、２５０ｍｇ、７２％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の４－ニトロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（ＸＩ－Ｂ、２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（６５ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（１０２６ｍｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドに通してろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、４－アミノ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体ＸＩ、２００ｍｇ、９１％）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－アミノ－３－フルオロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（中間体ＸＩＩ）の合成
Figure 2024506116000162
 ジクロロメタン／水（１５ｍＬ／５ｍＬ）中のメチル－ｄ３－アミン塩酸塩（３９７ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、３－フルオロ－４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（ＸＩＩ－Ａ、９００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に、水（２０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、３－フルオロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩ－Ｂ、１．００ｇ、粗製）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５－７．６１（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）。
メタノール（１５ｍＬ）中の３－フルオロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩ－Ｂ、１．００ｇ、最後の工程からの粗生成物）及びパラジウム（炭素上で１０％、０．４５ｇ）の混合物を、１気圧のＨ２下で、室温で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、残渣を得て、それを、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１～１：１）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、４－アミノ－３－フルオロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（中間体ＸＩＩ、４８０ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５４－７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｓ，３Ｈ）。
４－アミノ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体ＸＩＩＩ）の合成
Figure 2024506116000163
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（ＸＩＩＩ－Ａ、５０５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．１０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．３８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。それを減圧下で濃縮して、４－ニトロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩＩ－Ｂ、粗製）を得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。
メタノール（２０ｍＬ）中の４－ニトロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩＩ－Ｂ、前の工程からの粗生成物）の溶液に、パラジウム（炭素上で１０％、２００ｍｇ）を加えた。混合物を、１気圧のＨ２下で、室温で一晩撹拌した。次に、それをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、４－アミノ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体ＸＩＩＩ、１．０４ｇ、ＸＩＩＩ－Ａから８２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－アミノ－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体ＸＩＶ）の合成
Figure 2024506116000164
 ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３－メチルオキセタン－３－アミンＨＣｌ塩（ＸＩＶ－Ａ、０．４１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．７５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に、水（２００ｍｌ）に注ぎ、ろ過した。ろ過ケーキをジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。次に、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（ＸＩＶ－Ｂ、０．８９ｇ、９９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７１．０［Ｍ－Ｈ］－。
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ－（３－メチルオキセタン－３－イル）－４－ニトロベンゼン－１－スルホンアミド（ＸＩＶ－Ｂ、０．８９ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（炭素上で１０％、０．３２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それを、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、４－アミノ－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）ベンゼン－１－スルホンアミド（中間体ＸＩＶ、０．４５ｇ、５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）。
例示１．４－（（５－シアノ－４－（シクロペンチルメトキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１）の合成
Figure 2024506116000165
 無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリル（１Ａ、２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及び４－アミノベンゼン－１－スルホンアミド（２．１８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（４．４６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌してから、それを水（２００ｍＬ）に注いだ。形成された沈殿物をろ過し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、４－（（４－クロロ－５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１Ｂ、１．６０ｇ、４５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１５（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９０－７．７６（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）。
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３ｍＬ）中の４－（（４－クロロ－５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１Ｂ、６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルメタノール（５８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ｔ－ＢｕＯＫ）（６５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。次に、それを、ＮＨ４Ｃｌの冷飽和溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣを用いて分離して、４－（（５－シアノ－４－（シクロペンチルメトキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１、１６ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５－２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．３６－１．２６（ｍ，２Ｈ）。
例示２．ｃｉｓ－４－（（５－シアノ－４－（（２－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（２）の合成
Figure 2024506116000166
 ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１Ｂ、１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１５２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－シクロヘキサン－１，２－ジオール（１５８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。完了後、それを、ＮＨ４Ｃｌの氷冷飽和溶液（１５ｍＬ）に注いだ後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－４－（（４－（（２－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（２）をラセミ体で得て、それを、キラルＳＦＣによってさらに分離して、以下を得た。
鏡像異性体１（２ａ、９７．９％のｅｅ）；保持時間：３．９３ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ，１Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５－１．５３（ｍ，５Ｈ）、１．３４（ｍ，２Ｈ）。
鏡像異性体２（２ｂ、９９％のｅｅ）；保持時間：４．７６ｍｉｎ；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＭｅＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）であり；勾配：８ｍｉｎ＠Ｂ ４０％；流量：２．０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール、カラム温度：３５℃。
ＳＦＣ方法：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ ８０分取ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏであり；勾配：Ｂ ４０％；流量：５０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃。
例示３．ｃｉｓ－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）オキシ）－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（３）の合成
Figure 2024506116000167
 ｔ－ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリル（１Ａ、４００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（４１０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９００ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で研和した。沈殿物を収集し、乾燥させて、４－クロロ－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（３Ａ、４００ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４－クロロ－２－［（１－メタンスルホニルピペリジン－４－イル）アミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル（３Ａ、４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール（中間体Ｉ、１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で１．５時間撹拌した。完了後、得られた混合物を、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：０～１：２）で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）オキシ）－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（３）をラセミ体で得て、それを、キラルＳＦＣによってさらに分離して、以下を得た。
鏡像異性体１（３ａ、１００％のｅｅ）；保持時間：３．１６ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
鏡像異性体２（３ｂ、１００％のｅｅ）；保持時間：３．６７ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）（互変異性体比 約１：１）δ ８．５１＆８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２４＆８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４－５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４－３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５６－３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．９１－２．８１（ｍ，５Ｈ）、２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．００－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８２－１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．６２－１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．２２＆１．２０（ｓ，３Ｈ）。
分析方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＭｅＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）であり；勾配：８ｍｉｎ＠Ｂ ３０％；流量：２．０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃。
ＳＦＣ方法：機器：ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、Ｂはエタノールであり；勾配：Ｂ ３０％；流量：７０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；波長：２２０ｎｍ；サイクル時間：約４ｍｉｎ；カラム温度：３８℃。
例示４．ｃｉｓ－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）オキシ）－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（４）の合成
Figure 2024506116000168
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４－クロロ－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（３Ａ、６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－４，４－ジフルオロ－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール（中間体ＩＩ、３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を、ギ酸を用いてｐＨ７に調整し、次に、分取ＨＰＬＣを用いて分離して、ｃｉｓ－４－（（４，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）オキシ）－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（４、４７ｍｇ、５７％）をラセミ体で得て、それを、キラルＳＦＣによってさらに分離して、以下を得た。
鏡像異性体１（４ａ、９６．３％のｅｅ）；保持時間：１．２２ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）（互変異性体比 約１：１）δ ８．５５＆８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．２５＆８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６－５．２２（ｍ，１Ｈ）、５．１３＆５．１２（ｓ，１Ｈ）、３．９９－３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５６－３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．８８－２．８２（ｍ，６Ｈ）、２．４４－２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．９８－１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３１＆１．３０（ｓ，３Ｈ）。
鏡像異性体２（４ｂ、９５．５％のｅｅ）；保持時間：１．４５ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３、１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：ＣＯ２中２５％のエタノール（０．０５％のＤＥＡ）；流量：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃。
ＳＦＣ方法：機器：ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、Ｂはイソプロパノールであり；勾配：Ｂ ２５％；流量：７０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３８℃。
例示５．ｃｉｓ－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）オキシ）－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（５）の合成
Figure 2024506116000169
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４－クロロ－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（３Ａ、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－１－メチルシクロペンタン－４，４－ｄ２－１，２－ジオール（中間体ＩＩＩ、２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を、ギ酸を用いてｐＨ７に調整した。混合物を、分取ＨＰＬＣを用いて分離して、ｃｉｓ－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル－４，４－ｄ２）オキシ）－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（５、３１ｍｇ、４９％）をラセミ体で得て、それを、キラルＳＦＣによってさらに分離して、以下を得た。
鏡像異性体１（５ａ、１００％のｅｅ）；保持時間：３．２２ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）（互変異性体比 約１：１）δ ８．５１＆８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２４＆８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４－５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．４８＆４．４７（ｓ，１Ｈ）、３．９４－３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５５－３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．８９－２．８１（ｍ，５Ｈ）、２．０８－１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９５－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６０－１．５２（ｍ，３Ｈ）、１．２１＆１．１９（ｓ，３Ｈ）。
鏡像異性体２（５ｂ、１００％のｅｅ）；保持時間：３．７４ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＨ、１００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、Ｂはメタノール（０．０５％のＤＥＡ）であり；勾配：０．０ｍｉｎ－１．０ｍｉｎ＠１０％のＢ、１．０ｍｉｎ－４．５ｍｉｎの勾配（１０－４０％のＢ）、４．５ｍｉｎ－７．０ｍｉｎ＠４０％のＢ、７．０ｍｉｎ－８．０ｍｉｎ＠１０％ Ｂ；流量：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
ＳＦＣ方法：機器：ＩＭＡＤＺＵ ＰＲＥＰ ＳＯＬＵＴＩＯＮ ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌＰＡＫ ＩＨ、２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＭＥＯＨ＋０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏであり；勾配：Ｂ ４０％；流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃。
例示６．２－（（３－フルオロ－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）オキシ）ピリミジン－５－カルボニトリル（６）の合成
Figure 2024506116000170
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－５－カルボニトリル（６Ａ、１．００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール（中間体Ｉ、０．７５ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間にわたってＮ２下で、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）オキシ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボニトリル（６Ｂ、１．３０ｇ、９１％）を油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｃｉｓ－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）オキシ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボニトリル（６Ｂ、８００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｍ－ＣＰＢＡ（１．０４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたってＮ２下で、室温で撹拌した。次に、ｃｉｓ－３－フルオロ－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンのＴＦＡ塩（中間体ＩＸ、６４３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、１５分間にわたってＮ２下で、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣを用いて分離して、ｃｉｓ－２－（（３－フルオロ－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）オキシ）ピリミジン－５－カルボニトリル（６）を立体異性体混合物形態で得て、それを、キラルＳＦＣによってさらに分離して、以下を得た。
異性体１（６ａ、１００％のｅｅ）；保持時間：３．４５ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）（互変異性体比＝１：１）δ ８．４０＆８．３６（ｓ，１Ｈ）、５．２８－５．１９（ｍ，１Ｈ）、５．００－４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．３０－４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．３０－３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９３＆２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１０－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９５－１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７５－１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）。
異性体２（６ｂ、９９．６％のｅｅ）；保持時間：３．５８ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
異性体３（６ｃ、９６．２％のｅｅ）；保持時間：４．２３ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
異性体４（６ｄ、１００％のｅｅ）；保持時間：４．４１ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３、１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）；勾配：５ｍｉｎで５％～４０％のＢ及び２．５ｍｉｎにわたって４０％で保持、次に、２．５分にわたって５％のＢ；流量：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃。
ＳＦＣ方法：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ ８０分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏであり；勾配：Ｂ ４０％；流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃。
例示７．４－（（４，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロヘキシル）オキシ）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（７）の合成
Figure 2024506116000171
 ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－アミンの塩酸塩（中間体Ｘ、１．３０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリル（３Ａ、１．２０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０．５時間にわたってＮ２下で、５０℃で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣを用いて分離して、４－クロロ－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（７Ａ、８００ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４－クロロ－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（７Ａ、２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－５，５－ジフルオロ－１－メチルシクロヘキサン－１，２－ジオール（中間体ＶＩ、１３１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１７６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたってＮ２下で、５０℃で撹拌した。完了後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣを用いて分離して、ｃｉｓ－４－（（４，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロヘキシル）オキシ）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（７）をラセミ体で得て、それを、キラルＳＦＣによってさらに分離して、以下を得た。
鏡像異性体１（７ａ、１００％のｅｅ）；保持時間：２．７３ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）（互変異性体比 約１：１）δ ８．５０＆８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３４＆８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２７＆８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８＆７．７７（ｓ，１Ｈ）、５．２０－５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．９２＆４．８２（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７９－３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．５５－３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．５１－２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．４０－１．８９（ｍ，８Ｈ）、１．６４－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．２０＆１．１８（ｓ，３Ｈ）。
鏡像異性体２（７ｂ、１００％のｅｅ）；保持時間：４．７１ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＨ、１００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、Ｂはメタノール（０．０５％のＤＥＡ）であり；勾配：８ｍｉｎ＠２０％ Ｂ；流量：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
ＳＦＣ方法：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ ８０分取ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＨ、２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏであり；勾配：Ｂ ３０％；流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃；波長：２５４ｎｍ；サイクル時間：８ｍｉｎ、溶離時間：２．３ｈｒ。
例示８．２－（（１－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－４－（（１－メチルシクロペンチル）メトキシ）ピリミジン－５－カルボニトリル（８）の合成
Figure 2024506116000172
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリル（１Ａ、４３５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。次に、混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を、分取ＨＰＬＣを用いて分離して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロ－５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（８Ａ、４２０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロ－５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（８Ａ、２１６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び（１－メチルシクロペンチル）メタノール（９６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を収集し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シアノ－４－（（１－メチルシクロペンチル）メトキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（８Ｂ、２００ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
メタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シアノ－４－（（１－メチルシクロペンチル）メトキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（８Ｂ、２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、４－（（１－メチルシクロペンチル）メトキシ）－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（８Ｃ、１５５ｍｇ、９２％）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４－（（１－メチルシクロペンチル）メトキシ）－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（８Ｃ、１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４０ｕＬ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で注意深く加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、２－（（１－（（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－４－（（１－メチルシクロペンチル）メトキシ）ピリミジン－５－カルボニトリル（８Ｄ、１００ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２－（（１－（（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－４－（（１－メチルシクロペンチル）メトキシ）ピリミジン－５－カルボニトリル（８Ｄ、９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（５７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、混合物をろ過し、ろ液を、分取ＨＰＬＣを用いて分離して、２－（（１－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－４－（（１－メチルシクロペンチル）メトキシ）ピリミジン－５－カルボニトリル（８、２４．２ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９＆８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３０＆８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７－３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５１－３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．４８－２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９６－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６７－１．４３（ｍ，８Ｈ）、１．３８－１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．０５＆１．０３（ｓ，３Ｈ）。
例示９．４－（（５－シアノ－４－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（６５）の合成
Figure 2024506116000173
 ジオキサン（２ｍＬ）中の４－（（４－クロロ－５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１Ｂ、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２０ｕＬ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、沈殿物が形成された。混合物をろ過し、ろ過ケーキを、メタノール（５ｍＬ）中で研和した。固体を収集し、乾燥させて、４－（（５－シアノ－４－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（６５、２０ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｓ，２Ｈ）、３．７６－３．７４（ｍ，４Ｈ）、１．５６－１．５１（ｍ，６Ｈ）。
例示１０．４－（（５－シアノ－４－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（６６）の合成
Figure 2024506116000174
 ジオキサン（９０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－ヨードピリミジン（６６Ａ、１０．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（３．４１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１４．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。完了後、混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、２－クロロ－５－ヨード－４－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン（６６Ｂ、１０．０ｇ、８５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン（１５ｍＬ）中の２－クロロ－５－ヨード－４－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン（６６Ｂ、３．００ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．１８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（６０６ｍｇ、９．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）（１．０３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージしてから、それを、１．５時間にわたって６０℃で撹拌しながらマイクロ波条件にかけた。完了後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて分離して、２－クロロ－４－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（６６Ｃ、０．９ｇ、４３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン（３ｍＬ）中の２－クロロ－４－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（６６Ｃ、３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４－アミノ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体ＸＩ、４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、一晩、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で撹拌した。室温に冷却した後、それをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、４－（（５－シアノ－４－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（６６、１２ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０－４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０－３．８６（ｍ，４Ｈ）、１．６８－１．６４（ｍ，６Ｈ）。
例示１１．４－（（５－シアノ－４－（４－ヒドロキシフェニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（９２）の合成
Figure 2024506116000175
 ジオキサン（４ｍＬ）中の４－（（４－クロロ－５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１Ｂ、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を脱気し、Ｎ２で３回バックフィルした。Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、３時間にわたってＮ２雰囲気下で、９０℃で撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣを用いて分離して、４－（（５－シアノ－４－（４－ヒドロキシフェニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（９２、１１ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
例示１２．ｃｉｓ－４－（（４－（（２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（９９）の合成
Figure 2024506116000176
 ｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（９９Ａ、２．００ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－アミノベンゼン－１－スルホンアミド（１．５９ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で研和した。生成物を収集し、乾燥させて、４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（９９Ｂ、０．７０ｇ、２２％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）。
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（９９Ｂ、２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（１２７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｃｉｓ－シクロペンタン－１，２－ジオール（６４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２０分間撹拌した。完了後、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの氷冷飽和溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－４－（（４－（（２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（９９）をラセミ体で得て、それを、キラルＳＦＣによってさらに分離して、以下を得た。
鏡像異性体１（９９ａ、９２．９％のｅｅ）；保持時間：３．１９ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｓ，２Ｈ）、５．４０－５．３２（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１０－１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．７４－１．４５（ｍ，２Ｈ）。
鏡像異性体２（９９ｂ、９１．１％のｅｅ）；保持時間：４．２１ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、Ｂはメタノール（０．０５％のＤＥＡであり；勾配：１０ｍｉｎ＠４０％；流量：２．０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃。
ＳＦＣ方法：機器：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２分析ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌＰＡＫ ＡＤ、２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、Ｂはメタノール（０．０５％のＤＥＡ）であり；勾配：１０ｍｉｎ＠４０％；流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃。
例示１３．ｃｉｓ－４－（（４－（（３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（１００）の合成
Figure 2024506116000177
 ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のメチル－ｄ３－アミン一塩酸塩（１００Ａ、１．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及び４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸ナトリウム（１Ｍの水溶液、４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（１００Ｂ、２．９７ｇ、９１％）を得た。
メタノール（３０ｍＬ）中のＮ－（メチル－ｄ３）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（１００Ｂ、２．９７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（炭素上で１０％、３００ｍｇ）を加えた。混合物を、５時間にわたって１気圧のＨ２下で、室温で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、４－アミノ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（１００Ｃ、２．４０ｇ、９４％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔ－ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中の４－アミノ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（１００Ｃ、２．４０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（９９Ａ、３．３０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．９２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一晩、Ｎ２下で、８０℃で撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した（２～３ｍＬの混合物が残るまで）。混合物をろ過し、ろ過ケーキを、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で研和して、黄色の固体を形成し、それを収集し、乾燥させて、４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（１００Ｄ、２．１２ｇ、４５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（１００Ｄ、１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｃｉｓ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（中間体Ｖ、９６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（１３７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－４－（（４－（（３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（１００）をラセミ体で得て、それを、キラルＳＦＣによってさらに分離して、以下を得た。
鏡像異性体１（１００ａ、９９％のｅｅ）；保持時間：４．２０ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、５．６２－５．５６（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４－３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６９－３．４９（ｍ，４Ｈ）、２．１０－１．８１（ｍ，２Ｈ）。
鏡像異性体２（１００ｂ、９８．６％のｅｅ）；保持時間：５．４１ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＭｅＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）であり；勾配：８ｍｉｎ＠Ｂ ３０％；流量：２．０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃。
ＳＦＣ方法：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ ８０分取ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏであり；勾配：Ｂ ２５％；流量：５０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃；波長：２５６ｎｍ；サイクル時間：８ｍｉｎ；溶離時間：１．５ｈｒ。
例示１４．ｃｉｓ－３－フルオロ－４－（（４－（（３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（１０１）の合成
Figure 2024506116000178
 ｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の４－アミノ－３－フルオロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（中間体ＸＩＩ、１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、８０℃でｔ－ＢｕＯＨ（０．１ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（９９Ａ、９８ｕＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。次に、ｔ－ＢｕＯＨ（０．１ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（９９Ａ、９８ｕＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の第２のバッチを、８０℃で滴下して加えた。混合物を、さらに１２時間にわたって８０℃で撹拌した。完了後、混合物を、分取ＨＰＬＣを用いて分離して、４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－フルオロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（１０１Ａ、４５ｍｇ、２４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７１（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２－７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）。
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－フルオロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（１０１Ａ、８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（中間体Ｖ、４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ギ酸を用いてｐＨ７に調整してから、それを、分取ＨＰＬＣを用いて分離して、ｃｉｓ－３－フルオロ－４－（（４－（（３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（１０１、２７ｍｇ、２８％）をラセミ体で得て、それを、キラルＳＦＣによってさらに分離して、以下を得た。
鏡像異性体１（１０１ａ、１００％のｅｅ）；保持時間：４．７３ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）（互変異性体比＝１：１）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２－７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、５．４５－５．４１（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４－３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．６１－３．５４（ｍ，４Ｈ）、２．０１－１．７８（ｍ，２Ｈ）。
鏡像異性体２（１０１ｂ、１００％のｅｅ）；保持時間：５．３９ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ Ｃ－ＩＧ、１００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、Ｂはメタノール（０．０５％のＤＥＡ）であり；勾配：０．０ｍｉｎ－１．０ｍｉｎ＠１０％のＢ、１．０ｍｉｎ－４．５ｍｉｎの勾配（１０－４０％のＢ）、４．５ｍｉｎ－７．０ｍｉｎ＠４０％のＢ、７．０ｍｉｎ－８．０ｍｉｎ＠１０％ Ｂ；流量：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
ＳＦＣ方法：機器：ＩＭＡＤＺＵ ＰＲＥＰ ＳＯＬＵＴＩＯＮ ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ Ｃ－ＩＧ、２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＭＥＯＨ＋０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏであり；勾配：Ｂ ４０％；流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃。
例示１５．４－（（４－（（５－ヒドロキシオキセパン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（１０２）の合成
Figure 2024506116000179
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のオキセパン－４，５－ジオール（中間体ＶＩＩ、１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（１００Ｄ、１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でｔ－ＢｕＯＫ（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、４－（（４－（（５－ヒドロキシオキセパン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（１０２）を得て、それを、キラルＳＦＣによってさらに分離して、以下を得た。
ジアステレオマー１（１０２ａ、９６．７％のｅｅ）；保持時間：１．３７ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステレオマー２（１０２ｂ、１００％のｅｅ）；保持時間：１．４５ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、５．４３－５．３９（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２－３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．２１－２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．００－１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．７４（ｍ，１Ｈ）。
ジアステレオマー３（１０２ｃ、９５．３％のｅｅ）；保持時間：１．６９ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステレオマー４（１０２ｄ、１００％のｅｅ）；保持時間：１．８９ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５１（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、５．４２－５．３９（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７－３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．６１（ｍ，４Ｈ）、２．２４－２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．００－１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．７６（ｍ，１Ｈ）。
分析方法：機器：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２分析ＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｈ）；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、Ｂはエタノール（０．０５％のＤＥＡ）であり；勾配：Ｂ ４０％；流量：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ。
ＳＦＣ方法：
１回目：機器：ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、Ｂはイソプロパノール（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）であり；勾配：Ｂ ３５％。流量：８０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３８℃。
２回目：機器：ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、Ｂはエタノール（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）であり；勾配：Ｂ ３５％；流量：８０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３８℃。
例示１６．ｃｉｓ－４－（（４－（（３－ヒドロキシオキセパン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（１０３）の合成
Figure 2024506116000180
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（１００Ｄ、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－オキセパン－３，４－ジオール（中間体ＶＩＩＩ、４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（９１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。それを、ギ酸を用いてｐＨ７に調整し、次に、分取ＨＰＬＣを用いて分離して、ｃｉｓ－４－（（４－（（３－ヒドロキシオキセパン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（１０３、２７ｍｇ、２８％）をラセミ体で得て、それを、キラルＳＦＣによってさらに分離して、以下を得た。
鏡像異性体１（１０３ａ、１００％のｅｅ）；保持時間：４．６７ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５２（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１－３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．６５－３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．１１－１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８８－１．７８（ｍ，２Ｈ）。
鏡像異性体２（１０３ｂ、９５．１％のｅｅ）；保持時間：５．０８ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ Ｃ－ＩＧ、１００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、Ｂはメタノール（０．０５％のＤＥＡ）であり；勾配：０．０ｍｉｎ－１．０ｍｉｎ＠１０％のＢ、１．０ｍｉｎ－４．５ｍｉｎの勾配（１０－４０％のＢ）、４．５ｍｉｎ－７．０ｍｉｎ＠４０％のＢ、７．０ｍｉｎ－８．０ｍｉｎ＠１０％ Ｂ；流量：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
ＳＦＣ方法：機器：ＩＭＡＤＺＵ ＰＲＥＰ ＳＯＬＵＴＩＯＮ ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ Ｃ－ＩＧ、２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏであり；勾配：Ｂ ４０％；流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃。
例示１７．ｃｉｓ－３－メチル－４－（（２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－オール（１０４）の合成
Figure 2024506116000181
 ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（９９Ａ、６５１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（５３４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ分離に供して、４－クロロ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（１０４Ａ、３６７ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（１０４Ａ、８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（中間体ＩＶ、５９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（８３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。完了後、混合物を室温に冷却し、次に、分取ＨＰＬＣ分離に供して、ｃｉｓ－３－メチル－４－（（２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－オール（１０４、３４ｍｇ、２８％）をラセミ体で得て、それを、キラルＳＦＣによってさらに分離して、以下を得た。
鏡像異性体１（１０４ａ、９９．６％のｅｅ）；保持時間：１．１４ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）（互変異性体比 約１：１）δ ８．３５＆８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９９＆７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２－５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．８３＆４．８１（ｓ，１Ｈ）、４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９１－３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７７－３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５７－３．５３（ｍ，４Ｈ）、２．９０－２．８４（ｍ，５Ｈ）、２．０４－１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３３＆１．２３（ｓ，３Ｈ）。
鏡像異性体２（１０４ｂ、９８．７％のｅｅ）；保持時間：１．４３ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中３０％のエタノール（０．０５％のＤＥＡ）；流量：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃。
ＳＦＣ方法：機器：ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、Ｂはエタノール（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）であり；勾配：Ｂ ２５％；流量：７０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３８℃。
例示１８．４－（（５－クロロ－４－（（２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（１３０）の合成
Figure 2024506116000182
 ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２，４，５－トリクロロピリミジン（１３０Ａ、０．６８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－シクロペンタン－１，２－ジオール（０．３９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でｔ－ＢｕＯＫ（０．４３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの冷飽和溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（１３０Ｂ、０．３８ｇ、４１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
無水ｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の２－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）オキシ］シクロペンタン－１－オール（１３０Ｂ、５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－Ｎ－（オキサン－４－イル）ベンゼン－１－スルホンアミド（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、０．１２ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、それを、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－４－（（５－クロロ－４－（（２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（１３０）をラセミ体で得て、それを、キラルＳＦＣによってさらに分離して、以下を得た。
鏡像異性体１（１３０ａ、９８．３％のｅｅ）；保持時間：４．０７ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７－５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９－４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．３３－３．２０（ｍ，３Ｈ）、１．８９－１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８７－１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．５９－１．４９（ｍ，３Ｈ）、１．４０－１．２８（ｍ，２Ｈ）。
鏡像異性体２（１３０ｂ、９８．７％のｅｅ）；保持時間：５．９５ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８－５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．２４－ ３．１９（ｍ，３Ｈ）、２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８８－１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．３７－１．２９（ｍ，２Ｈ）。
分析方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＭｅＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）であり；勾配：８ｍｉｎ＠Ｂ ４０％；流量：２．０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃。
ＳＦＣ方法：機器：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２分析ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、Ｂはメタノール（０．０５％のＤＥＡ）であり；勾配：１０ｍｉｎ＠４０％；流量：２．０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃。
例示１９．ｃｉｓ－４－（（５－ブロモ－４－（（２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（１３１）の合成
Figure 2024506116000183
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（１３１Ａ、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－シクロペンタン－１，２－ジオール（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（６７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を、分取ＨＰＬＣを用いて分離して、ｃｉｓ－２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（１３１Ｂ、１０８ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
窒素雰囲気下で無水ジオキサン（１ｍＬ）中のｃｉｓ－２－［（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）オキシ］シクロペンタン－１－オール（１３１Ｂ、９２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）ベンゼン－１－スルホンアミド（中間体ＸＩＶ、７６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２０４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４時間にわたって１００℃で、窒素雰囲気下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通してろ過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－４－（｛５－ブロモ－４－［（２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）ベンゼン－１－スルホンアミド（１３１）をラセミ体で得て、それを、キラルＳＦＣによってさらに分離して、以下を得た。
鏡像異性体１（１３１ａ、９４．２％のｅｅ）；保持時間：４．３９ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９９．１及び５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３３－５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２－４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１－１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９１－１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．６７－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）。
鏡像異性体２（１３１ｂ、９３．９％のｅｅ）；保持時間：７．５４ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９９．１及び５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、Ｂはメタノール（０．０５％のＤＥＡ）であり；勾配：１０ｍｉｎ＠４０％；流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃。
ＳＦＣ方法：機器：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２分析ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、Ｂはメタノール（０．０５％のＤＥＡ）であり；勾配：１０ｍｉｎ＠４０％；流量：２．０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃。
例示２０．ｃｉｓ－４－（（４－（（２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１３２）の合成
Figure 2024506116000184
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｃｉｓ－シクロペンタン－１，２－ジオール（１００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、７８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃に加熱した。次に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（１３２Ａ、１４４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。完了後、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの氷冷飽和溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－２－（（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（１３２Ｂ、１５０ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン（３ｍＬ）中のｃｉｓ－２－（（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）オキシ］シクロペンタン－１－オール（１３２Ｂ、１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４－アミノベンゼン－１－スルホンアミド（１１４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びキサントホス（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回バックフィルし、次に、管中に密閉し、１時間にわたってマイクロ波条件下で、１００℃で撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－４－（（４－（（２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼン－１－スルホンアミド（１３２）をラセミ体で得て、それを、キラルＳＦＣによってさらに分離して、以下を得た。
鏡像異性体１（１３２ａ、９６．１％のｅｅ）；保持時間：３．２０ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｓ，２Ｈ）、５．２７－５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６－４．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０６－１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．８８－１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．６１－１．５０（ｍ，１Ｈ）。
鏡像異性体２（１３２ｂ、９３．４％のｅｅ）；保持時間：３．７６ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＭｅＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）であり；勾配：８ｍｉｎ＠Ｂ ４０％；流量：２．０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃。
ＳＦＣ方法：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ ８０分取ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏであり；勾配：Ｂ ４０％；流量：５０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃。
例示２１．ｃｉｓ－４－（（５－エチル－４－（（２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１３３）の合成
Figure 2024506116000185
 ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－エチルピリミジン（１３３Ａ、２．９８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－シクロペンタン－１，２－ジオール（２．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（６．６０ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの氷冷飽和溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－２－（（２－クロロ－５－エチルピリミジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（１３３Ｂ、１．８０ｇ、３８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン（５ｍＬ）中のｃｉｓ－２－（（２－クロロ－５－エチルピリミジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（１３３Ｂ、５１０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、４－アミノベンゼンスルホンアミド（３６０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０５ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びキサントホス（３７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージしてから、それを、１．５時間にわたって１００℃で撹拌しながらマイクロ波条件にかけた。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－４－（（５－エチル－４－（（２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１３３）をラセミ体で得て、それを、キラルＳＦＣによってさらに分離して、以下を得た。
鏡像異性体１（１３３ａ、９１．１％のｅｅ）；保持時間：４．６４ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｓ，２Ｈ）、５．２６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７－２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９１－１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．７１－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
鏡像異性体２（１３３ｂ、９０．５％のｅｅ）；保持時間：５．７２ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＭｅＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）であり；勾配：８ｍｉｎ＠Ｂ ４０％；流量：１．８ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃。
ＳＦＣ方法：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ ８０分取ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＩＡ、２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＭｅＯＨ＋０．１％のＤＥＡであり；勾配：Ｂ ４０％；流量：５０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃。
例示２２．ｃｉｓ－４－（（５－シクロプロピル－４－（（２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－イソプロピルベンゼンスルホンアミド（１３４）の合成
Figure 2024506116000186
 ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－ヨードピリミジン（６６Ａ、５．４０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－シクロペンタン－１，２－ジオール（２．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（６．６０ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの氷冷飽和溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－２－（（２－クロロ－５－ヨードピリミジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（１３４Ａ、４．５ｇ、６７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｃｉｓ－２－（（２－クロロ－５－ヨードピリミジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（１３４Ａ、５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２５０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０７ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回バックフィルした。反応混合物を、５時間にわたってＮ２雰囲気下で、１００℃で撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－２－（（２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（１３４Ｂ、２１０ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン（５ｍＬ）中のｃｉｓ－２－（（２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン（ｃｌｏｐｅｎｔａｎ）－１－オール（１３４Ｂ、１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４－アミノ－Ｎ－イソプロピルベンゼンスルホンアミド（１０１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（４９７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（８８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージしてから、それを、１時間にわたって１００℃で撹拌しながら、マイクロ波条件にかけた。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－４－（（５－シクロプロピル－４－（（２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－イソプロピルベンゼンスルホンアミド（１３４）をラセミ体で得て、それを、キラルＳＦＣによってさらに分離して、以下を得た。
鏡像異性体１（１３４ａ、９７．２％のｅｅ）；保持時間：３．２３ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６－５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２－４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１０－１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９０－１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．７４－１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６３－１．５０（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．８６－０．７６（ｍ，３Ｈ）、０．７４－０．６７（ｍ，１Ｈ）。
鏡像異性体２（１３４ｂ、９７．６％のｅｅ）；保持時間：４．３４ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＥｔＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）であり；勾配：８ｍｉｎ＠Ｂ ４０％；流量：１．８ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃。
ＳＦＣ方法：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ ８０分取ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏであり；勾配：Ｂ ４０％；流量：５０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃。
例示２３．ｃｉｓ－４－（（５－（１－フルオロビニル）－４－（（２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド（１３５）の合成
Figure 2024506116000187
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１－（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）エタン－１－オン（１３５Ａ、９５０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ＢＡＳＴ）（３．３２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。次に、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、混合物を、氷水（２０ｍＬ）に注意深く注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、２，４－ジクロロ－５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリミジン（１３５Ｂ、８９０ｍｇ、８４％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
撹拌しながらＮ２雰囲気下で、－３０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリミジン（１３５Ｂ、６８０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－シクロペンタン－１，２－ジオール（３６０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．８５ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を、－３０℃～－２０℃に維持される温度で混合物中に加えた。添加の後、混合物を、さらに２０分間にわたって－３０℃で撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－２－（（２－クロロ－５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（１３５Ｃ、３２０ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｃｉｓ－２－（（２－クロロ－５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（１３５Ｃ、２７８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４－アミノ－Ｎ－イソプロピルベンゼンスルホンアミド（２２７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（９７５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。反応物を、マイクロ波照射下で、１００℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、ｃｉｓ－４－（（５－シクロプロピル－４－（（２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－イソプロピルベンゼンスルホンアミド（１３５）をラセミ体で得て、それを、キラルＳＦＣによってさらに分離して、以下を得た。
鏡像異性体１（１３５ａ、９８．８％のｅｅ）；保持時間：５．２５ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、５．５８－５．３４（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｄ，ＪＨＦ＝１９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２－４．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１８－２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９７－１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．６８－１．５６（ｍ，２Ｈ）。
鏡像異性体２（１３５ｂ、９９．６％のｅｅ）；保持時間：８．７６ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＭｅＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）であり；勾配：８ｍｉｎ＠Ｂ ４０％；流量：２．０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃。
ＳＦＣ方法：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ ８０分取ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ、２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏであり；勾配：Ｂ ５０％；流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ；サイクル時間：５ｍｉｎ；溶離時間：１．２ｈｒ。
本開示の化合物は、本開示を考慮して、当業者によって合成され得る。代表的なさらなる化合物を、本明細書における実施例項に記載される同様の手順／方法に従うことによって合成した。特に、実施例番号９～６４を、実施例番号１～８（例示１～８）について上に示されるのと同様の手順に従うことによって調製し；実施例番号６７～９１を、実施例番号６５及び６６（例示９、１０）について上に示されるのと同様の手順に従うことによって調製し；実施例番号９３～９８を、実施例番号９２（例示１１）について上に示されるのと同様の手順に従うことによって調製し；実施例番号１０５～１２９を、実施例番号９９～１０４（例示１２～１７）について上に示されるのと同様の手順に従うことによって調製し；実施例番号１３６～１５５を、実施例番号１３０～１３５（例示１８～２３）について上に示されるのと同様の手順に従うことによって調製した。構造及び代表的な分析データが、以下の表Ａに示される。
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生物学的実施例１．キナーゼ阻害活性の測定
ＣＤＫ２／サイクリンＥ１キナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）：１×キナーゼ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ及び０．０１％のＢｒｉｊ－３５）中の５μｌの様々な希釈の試験化合物を、３８４ウェルプレート中で１０μＬのＣＤＫ２／サイクリンＥ１（Ｃａｒｎａ、０４－１６５＃、最終濃度１×キナーゼ緩衝液中３ｎＭ）と混合し、室温で１０分間インキュベートした。各反応を開始させるために、１×キナーゼ緩衝液中の蛍光標識ペプチド１８（５－ＦＡＭ－ＱＳＰＫＫＧ－ＣＯＮＨ２）（ＧＬ、１１４２０２＃、最終濃度３０００ｎＭ）及びＡＴＰ（最終濃度７７μＭ）を含有する１０μＬのペプチド溶液を、試験化合物及びＣＤＫ２／サイクリンＥ１混合物を含むウェルのそれぞれに加えた。次に、反応を、３０分間にわたって２８℃で進行させ、２５μＬの停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５０ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％のコーティング試薬＃３（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、７６００５０＃）及び０．０１５％のＢｒｉｊ－３５）の添加によって停止させた。
キナーゼ反応の後、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（下流側電圧：－５００Ｖ、上流側電圧：－２２５０Ｖ、基底圧－０．５ＰＳＩ、スクリーン圧－１．２ＰＳＩ）を用いて、それらの異なる移動度に基づいて、リン酸化（生成物）及び非リン酸化（基質）蛍光標識ペプチド１８を分離した。基質及び生成物の両方を測定し、これらの値の比率を用いて、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ｒｅａｄｅｒ ＩＩによって転化％を生成した。次に、これらの転化値を、下式を用いてキナーゼ活性の％阻害に換算した：％阻害＝［（ＭＡ－Ｘ）／（ＭＡ－ＭＩ）］×１００％（式中、ＭＡ＝ＤＭＳＯのみの対照の転化値であり、ＭＩ＝酵素なし対照の転化値であり、Ｘ＝任意の所与の化合物用量での転化値である）。次に、ＩＣ５０値を、用量反応曲線をプロットし、次に、ＥｘｃｅｌソフトウェアにおけるＸＬｆｉｔアプリケーションを使用することによって計算した。
ＣＤＫ１／サイクリンＢキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）：１×キナーゼ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ及び０．０１％のＢｒｉｊ－３５）中の５μｌの様々な希釈の試験化合物を、３８４ウェルプレート中で１０μＬのＣＤＫ１／サイクリンＢ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、１４－４５０Ｍ＃、最終濃度１×キナーゼ緩衝液中３ｎＭ）と混合し、室温で１０分間インキュベートした。各反応を開始させるために、１×キナーゼ緩衝液中の蛍光標識ペプチド１８（５－ＦＡＭ－ＱＳＰＫＫＧ－ＣＯＮＨ２）（ＧＬ、１１４２０２＃、最終濃度３０００ｎＭ）及びＡＴＰ（最終濃度２０μＭ）を含有する１０μＬのペプチド溶液を、試験化合物及びＣＤＫ１／サイクリンＢ混合物を含むウェルのそれぞれに加えた。次に、反応を、３０分間にわたって２８℃で進行させ、２５μＬの停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５０ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％のコーティング試薬＃３（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、７６００５０＃）及び０．０１５％のＢｒｉｊ－３５）の添加によって停止させた。
キナーゼ反応の後、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（下流側電圧：－５００Ｖ、上流側電圧：－２２５０Ｖ、基底圧－０．５ＰＳＩ、スクリーン圧－１．２ＰＳＩ）を用いて、それらの異なる移動度に基づいて、リン酸化（生成物）及び非リン酸化（基質）蛍光標識ペプチド１８を分離した。基質及び生成物の両方を測定し、これらの値の比率を用いて、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ｒｅａｄｅｒ ＩＩによって転化％を生成した。次に、これらの転化値を、下式を用いてキナーゼ活性の％阻害に換算した：％阻害＝［（ＭＡ－Ｘ）／（ＭＡ－ＭＩ）］×１００％（式中、ＭＡ＝ＤＭＳＯのみの対照の転化値であり、ＭＩ＝酵素なし対照の転化値であり、Ｘ＝任意の所与の化合物用量での転化値である）。次に、ＩＣ５０値を、用量反応曲線をプロットし、次に、ＥｘｃｅｌソフトウェアにおけるＸＬｆｉｔアプリケーションを使用することによって計算した。
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１キナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）：１×キナーゼ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ及び０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中の５μｌの様々な希釈の試験化合物を、３８４ウェルプレート中で１０μＬのＣＤＫ４／サイクリンＤ１（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ、０１４２－０１４３－１＃、最終濃度１×キナーゼ緩衝液中２０ｎＭ）又はＣＤＫ４／サイクリンＤ３（Ｃａｒｎａ、０４－１０５＃、最終濃度１×キナーゼ緩衝液中１０ｎＭ）のいずれかと混合し、室温で１０分間インキュベートした。各反応を開始させるために、１×キナーゼ緩衝液中の蛍光標識ペプチド８（５－ＦＡＭ－ＩＰＴＳＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫＫＫ－ＣＯＯＨ、ＧＬ、１１２３９６＃、最終濃度３０００ｎＭ）及びＡＴＰ（最終濃度ＣＤＫ４／サイクリンＤ１について６７２ｕＭ又はＣＤＫ４／サイクリンＤ３について２８０μＭ）を含有する１０μＬのペプチド溶液を、試験化合物及びＣＤＫ４／サイクリンＤ３混合物を含むウェルのそれぞれに加えた。次に、反応を、３０分間にわたって２８℃で進行させ、２５μＬの停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５０ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％のコーティング試薬＃３（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、７６００５０＃）及び０．０１５％のＢｒｉｊ－３５）の添加によって停止させた。
キナーゼ反応の後、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（下流側電圧：－５００Ｖ、上流側電圧：－２２５０Ｖ、基底圧－０．５ＰＳＩ、スクリーン圧－１．２ＰＳＩ）を用いて、それらの異なる移動度に基づいて、リン酸化（生成物）及び非リン酸化（基質）蛍光標識ペプチド８を分離した。基質及び生成物の両方を測定し、これらの値の比率を用いて、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ｒｅａｄｅｒ ＩＩによって転化％を生成した。次に、これらの転化値を、下式を用いてキナーゼ活性の％阻害に換算した：％阻害＝［（ＭＡ－Ｘ）／（ＭＡ－ＭＩ）］×１００％（式中、ＭＡ＝ＤＭＳＯのみの対照の転化値であり、ＭＩ＝酵素なし対照の転化値であり、Ｘ＝任意の所与の化合物用量での転化値である）。次に、ＩＣ５０値を、用量反応曲線をプロットし、次に、ＥｘｃｅｌソフトウェアにおけるＸＬｆｉｔアプリケーションを使用することによって計算した。
ＣＤＫ６／サイクリンＤ１キナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）：１×キナーゼ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ及び０．０１％のＢｒｉｊ－３５）中の５μｌの様々な希釈の試験化合物を、３８４ウェルプレート中で１０μＬのＣＤＫ６／サイクリンＤ１（Ｃａｒｎａ、０４－１１４＃、最終濃度１×キナーゼ緩衝液中７．５ｎＭ）又はＣＤＫ６／サイクリンＤ３（Ｃａｒｎａ、０４－１０７＃、最終濃度１×キナーゼ緩衝液中１５ｎＭ）と混合し、室温で１０分間インキュベートした。各反応を開始させるために、１×キナーゼ緩衝液中の蛍光標識ペプチド８（５－ＦＡＭ－ＩＰＴＳＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫＫＫ－ＣＯＯＨ、ＧＬ、１１２３９６＃、最終濃度３０００ｎＭ）及びＡＴＰ（最終濃度ＣＤＫ６／サイクリンＤ１について２３０μＭ又はＣＤＫ６／サイクリンＤ３について８００ｕＭ）を含有する１０μＬのペプチド溶液を、試験化合物及びＣＤＫ６／サイクリンＤ１又はＣＤＫ６／サイクリンＤ３混合物を含むウェルのそれぞれに加えた。次に、反応を、３０分間にわたって２８℃で進行させ、２５μＬの停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５０ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％のコーティング試薬＃３（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、７６００５０＃）及び０．０１５％のＢｒｉｊ－３５）の添加によって停止させた。
キナーゼ反応の後、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（下流側電圧：－５００Ｖ、上流側電圧：－２２５０Ｖ、基底圧－０．５ＰＳＩ、スクリーン圧－１．２ＰＳＩ）を用いて、それらの異なる移動度に基づいて、リン酸化（生成物）及び非リン酸化（基質）蛍光標識ペプチド８を分離した。基質及び生成物の両方を測定し、これらの値の比率を用いて、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ｒｅａｄｅｒ ＩＩによって転化％を生成した。次に、これらの転化値を、下式を用いてキナーゼ活性の％阻害に換算した：％阻害＝［（ＭＡ－Ｘ）／（ＭＡ－ＭＩ）］×１００％（式中、ＭＡ＝ＤＭＳＯのみの対照の転化値であり、ＭＩ＝酵素なし対照の転化値であり、Ｘ＝任意の所与の化合物用量での転化値である）。次に、ＩＣ５０値を、用量反応曲線をプロットし、次に、ＥｘｃｅｌソフトウェアにおけるＸＬｆｉｔアプリケーションを使用することによって計算した。
ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１キナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）：１×キナーゼ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ及び０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中の５μｌの様々な希釈の試験化合物を、３８４ウェルプレート中で１０μＬのＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、１４－４７６Ｍ＃、最終濃度１×キナーゼ緩衝液中１２．５ｎＭ）と混合し、室温で１０分間インキュベートした。各反応を開始させるために、１×キナーゼ緩衝液中の蛍光標識ペプチドＣＴＤ３（５－ＦＡＭ－ＡＣＳＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＫＫ、ＧＬ、ＳＹ３４６８８５＃、最終濃度３０００ｎＭ）及びＡＴＰ（最終濃度７０μＭ）を含有する１０μＬのペプチド溶液を、試験化合物及びＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１混合物を含むウェルのそれぞれに加えた。次に、反応を、３０分間にわたって２８℃で進行させ、２５μＬの停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５０ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％のコーティング試薬＃３（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、７６００５０＃）及び０．０１５％のＢｒｉｊ－３５）の添加によって停止させた。
キナーゼ反応の後、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（下流側電圧：－５００Ｖ、上流側電圧：－２２５０Ｖ、基底圧－０．５ＰＳＩ、スクリーン圧－１．２ＰＳＩ）を用いて、それらの異なる移動度に基づいて、リン酸化（生成物）及び非リン酸化（基質）蛍光標識ペプチドＣＴＤ３を分離した。基質及び生成物の両方を測定し、これらの値の比率を用いて、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ｒｅａｄｅｒ ＩＩによって転化％を生成した。次に、これらの転化値を、下式を用いてキナーゼ活性の％阻害に換算した：％阻害＝［（ＭＡ－Ｘ）／（ＭＡ－ＭＩ）］×１００％（式中、ＭＡ＝ＤＭＳＯのみの対照の転化値であり、ＭＩ＝酵素なし対照の転化値であり、Ｘ＝任意の所与の化合物用量での転化値である）。次に、ＩＣ５０値を、用量反応曲線をプロットし、次に、ＥｘｃｅｌソフトウェアにおけるＸＬｆｉｔアプリケーションを使用することによって計算した。
ＣＤＫ９／サイクリンＴ１キナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）：１×キナーゼ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ及び０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中の５μｌの様々な希釈の試験化合物を、３８４ウェルプレート中で１０μＬのＣＤＫ９／サイクリンＴ１（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、１４－６８５Ｍ＃、最終濃度１×キナーゼ緩衝液中１２．５ｎＭ）と混合し、室温で１０分間インキュベートした。各反応を開始させるために、１×キナーゼ緩衝液中の蛍光標識ペプチドＣＴＤ３（５－ＦＡＭ－ＡＣＳＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＫＫ、ＧＬ、ＳＹ３４６８８５＃、最終濃度３０００ｎＭ）及びＡＴＰ（最終濃度１０μＭ）を含有する１０μＬのペプチド溶液を、試験化合物及びＣＤＫ９／サイクリンＴ１混合物を含むウェルのそれぞれに加えた。次に、反応を、３０分間にわたって２８℃で進行させ、２５μＬの停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５０ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％のコーティング試薬＃３（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、７６００５０＃）及び０．０１５％のＢｒｉｊ－３５）の添加によって停止させた。
キナーゼ反応の後、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（下流側電圧：－５００Ｖ、上流側電圧：－２２５０Ｖ、基底圧－０．５ＰＳＩ、スクリーン圧－１．２ＰＳＩ）を用いて、それらの異なる移動度に基づいて、リン酸化（生成物）及び非リン酸化（基質）蛍光標識ペプチドＣＴＤ３を分離した。基質及び生成物の両方を測定し、これらの値の比率を用いて、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ｒｅａｄｅｒ ＩＩによって転化％を生成した。次に、これらの転化値を、下式を用いてキナーゼ活性の％阻害に換算した：％阻害＝［（ＭＡ－Ｘ）／（ＭＡ－ＭＩ）］×１００％（式中、ＭＡ＝ＤＭＳＯのみの対照の転化値であり、ＭＩ＝酵素なし対照の転化値であり、Ｘ＝任意の所与の化合物用量での転化値である）。次に、ＩＣ５０値を、用量反応曲線をプロットし、次に、ＥｘｃｅｌソフトウェアにおけるＸＬｆｉｔアプリケーションを使用することによって計算した。
本開示の代表的な化合物の生物学的活性データが、以下の表２中に提供される。例示的な結果が、計算ＩＣ５０値として表される。表２において、「Ａ」は、１０ｎＭ未満の計算ＩＣ５０値を表し；「Ｂ」は、１０ｎＭ以上及び１００ｎＭ未満の計算ＩＣ５０値を表し；「Ｃ」は、１００ｎＭ以上及び１μＭ未満の計算Ｃ５０値を表し；「Ｄ」は、１μＭ以上の計算ＩＣ５０値を表す。
Figure 2024506116000291
Figure 2024506116000292
Figure 2024506116000293
Figure 2024506116000294
Figure 2024506116000295
Figure 2024506116000296
Figure 2024506116000297
発明の概要及び要約の項は、本発明者らによって考えられる、本発明の全ての例示的な実施形態ではなく１つ以上の例示的な実施形態を記載し得、したがって、本発明及び添付の特許請求の範囲を限定することは決して意図されていない。
本発明は、規定の機能及びその関係の実施を示す機能的構成単位を用いて上述されている。これらの機能的構成単位の境界は、説明の便宜上、本明細書において任意に定義されている。別の境界が、規定の機能及びその関係が適切に行われる限り、定義され得る。
属として記載される本発明の態様に関して、全ての個々の種は、個々に、本発明の別個の態様であると見なされる。本発明の態様が、ある特徴「を含む」と記載される場合、実施形態はまた、その特徴「からなる」又は「から本質的になる」と考えられる。
特定の実施形態の上記の説明は、当業者が、当該技術分野の技能の範囲内で知識を適用することによって、本発明の一般概念から逸脱せず、過度の実験を伴わずに、このような特定の実施形態を容易に変更し、及び／又は様々な用途のために適合させることができるように、本発明の一般的な性質を十分に明らかにするであろう。したがって、このような適合及び変更は、本明細書に示される教示及び指針に基づいて、開示される実施形態の意味及び均等物の範囲内であることが意図される。本明細書における表現又は用語は、本明細書の用語又は表現が、教示及び指針を考慮して当業者によって解釈されるように、説明するためのものであり、限定のためのものではないことが理解されるべきである。
本発明の幅及び範囲は、上述される例示的な実施形態のいずれかによって限定されるべきではない。
本明細書に記載される様々な態様、実施形態、及び選択肢の全ては、あらゆる形で組み合わされ得る。
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により援用されることが具体的に及び個々に示されているのと同程度に、参照により本明細書に援用される。本明細書における用語のいずれかの意味又は定義が、参照により援用される文献における同じ用語のいずれかの意味又は定義と抵触する場合、本明細書においてその用語に割り当てられた意味又は定義が優先されるものとする。
（付記）
（付記１）
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2024506116000298
 （式中：
Ｌ１が、任意に置換されるフェニレン、任意に置換される５若しくは６員ヘテロアリーレン、任意に置換される４～８員ヘテロシクリレン、又は任意に置換されるＣ３～８カルボシクリレンであり；
Ｒ１が、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１０、又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｘが、Ｎ又はＣＲ１３であり；
Ｌ２が、結合、－Ｎ（Ｒ１４）－、又は－Ｏ－であり；
Ｌ３が、結合、任意に置換されるＣ１～４アルキレン又は任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキレンであり；
Ｒ２が、水素、任意に置換されるＣ３～８アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、任意に置換されるフェニル、又は任意に置換される５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ２～４アルケニル、任意に置換されるＣ２～４アルキニル、任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキル、ＯＲＡ、ＣＯＲＢ、ＣＯＯＲＡ、ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、又は任意に置換される５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ）、任意に置換されるＣ１～６アルキル、又はＮＲ１１Ｒ１２であり；
又はＬ２及びＲ３が、介在する原子と一緒に、任意に置換される４～８員環構造を形成するか；又はＲ３及びＲ４が、介在する原子と一緒に、任意に置換される４～８員環構造を形成し；
ここで：
Ｒ１０が、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、又は任意に置換される４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが、出現するごとに、独立して、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル；又は窒素保護基であり；又はＲ１１及びＲ１２が、結合されて、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル又は５若しくは６員ヘテロアリールを形成し得；
ＲＡが、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル；又は酸素保護基であり；
ＲＢが、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、又は任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）であり；
Ｒ１３が、水素、Ｆ、ＣＮ、－ＯＨ、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、又は任意に置換される４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ１４が、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル；又は窒素保護基である）。
（付記２）
Ｌ１が、
Figure 2024506116000299
 から選択され、
式中：
原子価が許容する際、ｎが、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ１００が、出現するごとに、独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）、ＣＮ、ＯＨ、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ１～４アルコキシ、及び任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキルから選択される、付記１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記３）
ｎが０である、付記２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４）
ｎが、１又は２であり、Ｒ１００が、出現するごとに、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｆで任意に置換されるＣ１～４アルキル、Ｆで任意に置換されるＣ１～４アルコキシ、及びＦで任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキルから選択される、付記２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記５）
ｎが１であり、Ｒ１００が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、メチル、ＣＦ３などのフッ素置換メチル、メトキシ、又はフッ素置換メトキシである、付記２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記６）
Ｌ１が、
Figure 2024506116000300
 から選択され、又はＬ１が、
Figure 2024506116000301
 から選択される、付記１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記７）
Ｒ１がＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０が、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ３～６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される４～８員ヘテロシクリルであり、又はＲ１０が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される５若しくは６員ヘテロアリールである、付記１～６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記８）
Ｒ１がＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０が、Ｃ１～４アルキル、（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－４～８員単環式ヘテロシクリル、又は（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリール）であり、
ここで、ｊが、０又は１であり、前記Ｃ１～４アルキレンが、Ｆで任意に置換される直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖であり；
ここで、前記Ｃ１～４アルキル、前記Ｃ３～６シクロアルキル、前記５若しくは６員ヘテロアリール及び前記４～８員単環式ヘテロシクリルのそれぞれが、オキソ、ハロ（例えば、Ｆ）、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり、又はＲ１０が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される５若しくは６員ヘテロアリールである、付記１～６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記９）
Ｒ１が、ＳＯ２Ｍｅであるか、又は
Figure 2024506116000302
 から選択され、又はＲ１が、
Figure 2024506116000303
 から選択され、又はＲ１が、
Figure 2024506116000304
 から選択される、付記１～６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記１０）
Ｒ１がＳ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０が、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ３～６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される４～８員ヘテロシクリルである、付記１～６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記１１）
Ｒ１がＳ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０が、Ｃ１～４アルキル、（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－４～８員単環式ヘテロシクリルであり、又はＲ１０が、（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリール）であり、
ここで、ｊが、０又は１であり、前記Ｃ１～４アルキレンが、Ｆで任意に置換される直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖であり；
ここで、前記Ｃ１～４アルキル、前記Ｃ３～６シクロアルキル、前記５若しくは６員ヘテロアリール及び前記４～８員単環式ヘテロシクリルのそれぞれが、オキソ、Ｆ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、付記１～６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記１２）
Ｒ１がＳ（Ｏ）（ＮＨ）Ｍｅである、付記１～６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記１３）
Ｒ１がＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ３～６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される４～８員ヘテロシクリルである、付記１～６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記１４）
Ｒ１がＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－４～８員単環式ヘテロシクリルであり、
ここで、ｊが、０又は１であり、前記Ｃ１～４アルキレンが、Ｆで任意に置換される直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖であり；
ここで、前記Ｃ１～４アルキル、前記Ｃ３～６シクロアルキル、及び前記４～８員単環式ヘテロシクリルのそれぞれが、オキソ、重水素、Ｆ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、付記１～６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記１５）
Ｒ１がＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、結合されて、Ｒ１１及びＲ１２の両方が結合される窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される４～８員ヘテロシクリルを形成する、付記１～６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記１６）
Ｒ１がＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、結合されて、Ｒ１１及びＲ１２の両方が結合される窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、重水素、Ｆ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、４～８員単環式ヘテロシクリルを形成し、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、付記１～６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記１７）
Ｒ１が、ＳＯ２ＮＨ２であるか、又はＲ１が、
Figure 2024506116000305
 から選択され、又はＲ１が、
Figure 2024506116000306
 から選択される、付記１～６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記１８）
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ３～６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される４～８員ヘテロシクリルである、付記１～６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記１９）
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－４～８員単環式ヘテロシクリルであり、
ここで、ｊが、０又は１であり、前記Ｃ１～４アルキレンが、Ｆで任意に置換される直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖であり；
ここで、前記Ｃ１～４アルキル、前記Ｃ３～６シクロアルキル、及び前記４～８員単環式ヘテロシクリルのそれぞれが、オキソ、重水素、Ｆ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、付記１～６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記２０）
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、結合されて、Ｒ１１及びＲ１２の両方が結合される窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される４～８員ヘテロシクリルを形成する、付記１～６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記２１）
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、結合されて、Ｒ１１及びＲ１２の両方が結合される窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、重水素、Ｆ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、４～８員単環式ヘテロシクリルを形成し、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、付記１～６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記２２）
Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ又は
Figure 2024506116000307
 である、付記１～６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記２３）
式Ｉ中のＬ１－Ｒ１が、
Figure 2024506116000308
 から選択され、又はＬ１－Ｒ１が、
Figure 2024506116000309
 である、付記１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記２４）
式Ｉ中のＬ１－Ｒ１が、
Figure 2024506116000310
 から選択され、又は式Ｉ中のＬ１－Ｒ１が、
Figure 2024506116000311
 から選択される、付記１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記２５）
ＸがＮである、付記１～２４のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記２６）
ＸがＣＨである、付記１～２４のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記２７）
Ｌ２が－Ｏ－であり、Ｌ３が、結合又はＦ、ＯＨ、及び保護されたＯＨから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキレン（例えば、ＣＨ２）である、付記１～２６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記２８）
式Ｉ－１又はＩ－２
Figure 2024506116000312
 を有することを特徴とする、付記２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記２９）
Ｌ２が－Ｎ（Ｒ１４）－であり、Ｌ３が、結合又はＦ、ＯＨ、及び保護されたＯＨから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキレンである、付記１～２６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記３０）
Ｌ２が－Ｎ（Ｒ１４）－であり、ここで、Ｒ１４が、水素又はオキソ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）で任意に置換されるＣ１～４アルキルであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、付記１～２６及び２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記３１）
式Ｉ－３又はＩ－４
Figure 2024506116000313
 を有することを特徴とする、付記２９又は３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記３２）
Ｒ２が、オキソ、Ｆ、Ｇ１、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で置換されるＣ３～８アルキルであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３～８アルキルの２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、環構造を形成し得る、付記１～３１のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記３３）
Ｒ２が、
Figure 2024506116000314
 から選択される、付記３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記３４）
Ｒ２が、
Figure 2024506116000315
 から選択される、付記３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記３５）
Ｒ２が、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換されるＣ３～８シクロアルキルであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、付記１～３１のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記３６）
Ｒ２が、Ｃ３～６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はスピロ、縮合、若しくは架橋Ｃ６～８シクロアルキル、例えば、
Figure 2024506116000316
 であり、ここで、前記シクロアルキルが、Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、フッ素置換メチル（例えば、－ＣＦ２Ｈ）、及びフッ素置換エチル（例えば、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、付記１～３１のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記３７）
Ｒ２が、
Figure 2024506116000317
 から選択され、又はＲ２が、
Figure 2024506116000318
 から選択される、付記１～３１のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記３８）
Ｒ２が、
Figure 2024506116000319
 から選択され、又はＲ２が、
Figure 2024506116000320
 から選択され、又はＲ２が、
Figure 2024506116000321
 から選択される、付記１～３１のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記３９）
Ｒ２が、
Figure 2024506116000322
 から選択され、又はＲ２が、
Figure 2024506116000323
 から選択され、又はＲ２が、
Figure 2024506116000324
 から選択される、付記１～３１のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４０）
Ｒ２が、
Figure 2024506116000325
 から選択される、付記１～３１のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４１）
Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、４～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、付記１～３１のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４２）
Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、フッ素置換メチル（例えば、－ＣＦ２Ｈ）、及びフッ素置換エチル（例えば、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、４～６又は７員単環式ヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、ピロリジン、ピペリジンなどである、付記１～３１のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４３）
Ｒ２が、
Figure 2024506116000326
 から選択される、付記１～３１のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４４）
Ｌ２及びＬ３が両方とも結合である、付記１～２６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４５）
式Ｉ－５：
Figure 2024506116000327
 を有することを特徴とする、付記４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４６）
Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、４～１０員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、それぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、前記４～１０員ヘテロシクリルの２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合、架橋、又はスピロ環構造を形成し得る、付記４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４７）
Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、４～８員単環式、飽和又は部分的に不飽和のヘテロシクリル、例えば、ピロリジン、ピペリジン、アゼパンなどであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、それぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、前記４～８員ヘテロシクリルの２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合、架橋、又はスピロ環構造を形成し得る、付記４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４８）
Ｒ２が、
Figure 2024506116000328
 から選択され、式中：
ｍが、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ１０１が、出現するごとに、独立して、オキソ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、Ｇ２、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、及びＯ－Ｇ２であり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、それぞれ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、及びＯ－Ｇ１から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、２つのＲ１０１が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合、架橋、又はスピロ環構造を形成し得る、付記４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４９）
Ｒ１０１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）、メトキシ、フッ素置換メトキシ、フッ素置換Ｃ１～４アルキル、例えば、フッ素置換メチル、例えば、ＣＦ２Ｈ、又はフッ素置換エチル（例えば、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ）である、付記４８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記５０）
ｍが、０、１、２、又は３である、付記４８又は４９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記５１）
Ｒ２が、
Figure 2024506116000329
 から選択される、付記４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記５２）
Ｒ２が、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換されるフェニルであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、それぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、前記フェニル基の２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る、付記４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記５３）
Ｒ２が、
Figure 2024506116000330
 であり、式中：
ｍが、０、１、２、又は３であり；
Ｒ１０１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、Ｇ２、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ２）であり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル又はＦ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、それぞれ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、及びＯ－Ｇ１から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、２つのＲ１０１が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る、付記４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記５４）
ｍが、１、２、又は３である、付記５３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記５５）
Ｒ１０１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピルなど）、ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、又はＣＮである、付記５３又は５４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記５６）
Ｒ２が、
Figure 2024506116000331
 から選択される、付記４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記５７）
Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有し、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、それぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、前記ヘテロアリール基の２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る、付記４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記５８）
Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有し、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、５若しくは６員ヘテロアリール、例えば、ピリジル（例えば、２－、３－、又は４－ピリジル）であり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、それぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、前記ヘテロアリール基の２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る、付記４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記５９）
Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有し、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、８～１０員二環式ヘテロアリール、例えば、インドリル、インダゾリルなどであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、それぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、前記ヘテロアリール基の２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る、付記４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記６０）
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及び／若しくは重水素で任意に置換されるＣ１～４アルキル（例えば、メチル、ＣＤ３、エチル、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、又はＣＦ３）、又はＣＮである、付記１～５９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記６１）
Ｒ３が、それぞれ、オキソ（該当する場合）、重水素、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、付記１～５９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記６２）
Ｒ３が、
Figure 2024506116000332
 から選択される、付記１～５９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記６３）
Ｒ４が水素である、付記１～６２のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記６４）
Ｒ４がＮＨ２である、付記１～６２のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記６５）
Ｒ３及びＲ４が、結合されて、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有し、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、Ｆ、ＣＮ、及びＯＨから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される４～６員ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、５若しくは６員ヘテロアリール構造を形成する、付記１～５９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記６６）
Ｒ３及びＲ４が結合されて、
Figure 2024506116000333
 を形成する、付記１～５９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記６７）
式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2024506116000334
 （式中：
Ｌ１が、任意に置換されるフェニレン、任意に置換される５若しくは６員ヘテロアリーレン、任意に置換される４～８員ヘテロシクリレン、又は任意に置換されるＣ３～８カルボシクリレンであり；
Ｒ１が、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１０、又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｘが、Ｎ又はＣＲ１３であり；
環Ａが、任意に置換される炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１個以上（例えば、１又は２個）の環ヘテロ原子を有する任意に置換される複素環であり；
Ｑが、水素、ＯＲＡ、任意に置換されるＣ１～４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、又はＣＯＲＢであり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ２～４アルケニル、任意に置換されるＣ２～４アルキニル、任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキル、ＯＲＡ、ＣＯＲＢ、ＣＯＯＲＡ、ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、又は任意に置換される５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ）、任意に置換されるＣ１～６アルキル、又はＮＲ１１Ｒ１２であり；
又はＲ３及びＲ４が、介在する原子と一緒に、任意に置換される４～８員環構造を形成し；
ここで：
Ｒ１０が、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、又は任意に置換される４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが、出現するごとに、独立して、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル；又は窒素保護基であり；又はＲ１１及びＲ１２が、結合されて、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル又は５若しくは６員ヘテロアリールを形成し得；
ＲＡが、出現するごとに、独立して、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル；又は酸素保護基であり；
ＲＢが、出現するごとに、独立して、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、又は任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）であり；
Ｒ１３が、水素、Ｆ、ＣＮ、－ＯＨ、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、又は任意に置換される４～１０員ヘテロシクリルである）。
（付記６８）
ＸがＮである、付記６７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記６９）
環Ａが、任意に置換されるＣ４～１０シクロアルキル又はＯ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される４～１０員複素環である、付記６７又は６８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記７０）
環Ａが、任意に置換される単環式Ｃ４～８シクロアルキルである、付記６７又は６８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記７１）
環Ａが、任意に置換される縮合、架橋、又はスピロ二環式Ｃ６～１０シクロアルキルである、付記６７又は６８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記７２）
環Ａが、Ｏ及びＮから選択される１個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される単環式４～８員複素環である、付記６７又は６８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記７３）
環Ａが、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される縮合、架橋、又はスピロ二環式６～１０員複素環である、付記６７又は６８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記７４）
環Ａが、オキソ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＣＮ、Ｇ１、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、付記６７～７３のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記７５）
Ｑが、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－（Ｆで任意に置換されるＣ１～４アルキル）、ＣＨ２ＯＨ、Ｆで任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦで任意に置換されるＣ１～４アルコキシである、付記６７～７４のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記７６）
式ＩＩ中の
Figure 2024506116000335
 が、
Figure 2024506116000336
 から選択され、又は式ＩＩ中の
Figure 2024506116000337
 が、
Figure 2024506116000338
 から選択される、付記６７又は６８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記７７）
下式ＩＩ－１又はＩＩ－２：
Figure 2024506116000339
 （式中：
ｎ１及びｎ２が、独立して、０、１、２、又は３であり、
Ｚが、ＣＲ２１Ｒ２２、Ｏ、又はＮＲ２３であり、
原子価が許容する際、ｐが、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ２０が、出現するごとに、独立して、オキソ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＣＮ、Ｇ１、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）であり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり、
又は２つのジェミナルＲ２０が、オキソ基を形成し、又は２つのＲ２０が、介在する原子と一緒に、任意に置換される環構造を形成し、
Ｒ２１及びＲ２２がそれぞれ、独立して、水素又はＲ２０であり、
又はＲ２１及びＲ２２が一緒に、オキソ基又は任意に置換される環構造を形成し、
又はＲ２１及びＲ２２の一方及び１つのＲ２０基が、介在する原子と一緒に、任意に置換される環構造を形成し、
Ｒ２３が、水素又はＲ２０であり、
又はＲ２３及び１つのＲ２０基が、介在する原子と一緒に、任意に置換される環構造を形成し、
ここで、Ｑ、Ｌ１、Ｒ１、及びＲ３が、付記６７において定義されるとおりである）
を有することを特徴とする、付記６７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記７８）
ｎ２が１である、付記７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記７９）
ｎ１が、０、１、２、又は３である、付記７７又は７８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記８０）
Ｚが、ＣＨ２、Ｏ、又はＮＲ２３であり、ここで、Ｒ２３が、水素又はＦ、ＣＮ、及びＯＨから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキルである、付記７７～７９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記８１）
ｐが０である、付記７７～８０のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記８２）
ｐが、１又は２であり、Ｒ２０が、出現するごとに、独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＣＮ、Ｇ１、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｇ１、ＯＨ、又はＯ－Ｇ１である、付記７７～８０のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記８３）
ｐが、１又は２であり、Ｒ２０が、出現するごとに、独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｇ１、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｇ１、ＯＨ、又はＯ－Ｇ１であり、ここで、Ｇ１が、１～３つのＦで任意に置換されるＣ１～４アルキルである、付記７７～８０のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記８４）
Ｑが、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－（Ｆで任意に置換されるＣ１～４アルキル）、ＣＨ２ＯＨ、Ｆで任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦで任意に置換されるＣ１～４アルコキシである、式ＩＩ－２で表される式を有する、付記７７～８３のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記８５）
式ＩＩ中のＬ１－Ｒ１が、
Figure 2024506116000340
 から選択され、又はＬ１－Ｒ１が、
Figure 2024506116000341
 である、付記６７～８４のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記８６）
式ＩＩ中のＬ１－Ｒ１が、
Figure 2024506116000342
 から選択され、又は式ＩＩ中のＬ１－Ｒ１が、
Figure 2024506116000343
 から選択される、付記６７～８４のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記８７）
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及び／若しくは重水素で任意に置換されるＣ１～４アルキル（例えば、メチル、ＣＤ３、エチル、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、又はＣＦ３）、又はＣＮである、付記６７～８６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記８８）
Ｒ３がＯＲＡである、付記６７～８６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記８９）
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、付記８８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記９０）
Ｒ３がＣ（Ｏ）ＲＢである、付記６７～８６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記９１）
ＲＢが、水素、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、付記９０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記９２）
Ｒ３が、
Figure 2024506116000344
 から選択される、付記６７～８６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記９３）
Ｒ４が水素である、付記６７～９２のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記９４）
Ｒ４がＮＨ２である、付記６７～９２のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記９５）
Ｒ３及びＲ４が、結合されて、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有し、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、Ｆ、ＣＮ、及びＯＨから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される、４～６員ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、５若しくは６員ヘテロアリール構造を形成する、付記６７～８６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記９６）
Ｒ３及びＲ４が、結合されて、
Figure 2024506116000345
 を形成する、付記６７～８６のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記９７）
実施例１～１５５から選択される化合物又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂ中に示される化合物、その立体異性体、その重水素化類似体、又はその薬学的に許容される塩。
（付記９８）
付記１～９７のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
（付記９９）
必要としている対象における癌を治療する方法であって、治療有効量の、付記１～９７のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は付記９８に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
（付記１００）
前記癌が、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、扁平上皮細胞癌又は腺癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、腎臓癌（ＲＣＣを含む）、肝臓癌（ＨＣＣを含む）、膵臓癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（すなわち、胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌及び／又は甲状腺癌である、付記９９に記載の方法。
（付記１０１）
前記癌が、ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌；ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陽性乳癌；トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）；及び炎症性乳癌から選択される乳癌である、付記９９に記載の方法。
（付記１０２）
前記癌が、内分泌療法耐性乳癌、トラスツズマブ耐性乳癌、又はＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害に対する一次耐性若しくは獲得耐性を示す乳癌から選択される乳癌である、付記９９に記載の方法。
（付記１０３）
前記癌が、進行又は転移性乳癌である、付記９９に記載の方法。
（付記１０４）
前記癌が、卵巣癌である、付記９９に記載の方法。
（付記１０５）
前記癌が、サイクリンＥ１及び／又はサイクリンＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる、付記９９～１０４のいずれか一つに記載の方法。

Claims (105)

  1. 式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2024506116000346
     （式中：
    Ｌ１が、任意に置換されるフェニレン、任意に置換される５若しくは６員ヘテロアリーレン、任意に置換される４～８員ヘテロシクリレン、又は任意に置換されるＣ３～８カルボシクリレンであり；
    Ｒ１が、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１０、又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり；
    Ｘが、Ｎ又はＣＲ１３であり；
    Ｌ２が、結合、－Ｎ（Ｒ１４）－、又は－Ｏ－であり；
    Ｌ３が、結合、任意に置換されるＣ１～４アルキレン又は任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキレンであり；
    Ｒ２が、水素、任意に置換されるＣ３～８アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、任意に置換されるフェニル、又は任意に置換される５～１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒ３が、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ２～４アルケニル、任意に置換されるＣ２～４アルキニル、任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキル、ＯＲＡ、ＣＯＲＢ、ＣＯＯＲＡ、ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、又は任意に置換される５～１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒ４が、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ）、任意に置換されるＣ１～６アルキル、又はＮＲ１１Ｒ１２であり；
    又はＬ２及びＲ３が、介在する原子と一緒に、任意に置換される４～８員環構造を形成するか；又はＲ３及びＲ４が、介在する原子と一緒に、任意に置換される４～８員環構造を形成し；
    ここで：
    Ｒ１０が、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、又は任意に置換される４～１０員ヘテロシクリルであり；
    Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが、出現するごとに、独立して、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル；又は窒素保護基であり；又はＲ１１及びＲ１２が、結合されて、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル又は５若しくは６員ヘテロアリールを形成し得；
    ＲＡが、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル；又は酸素保護基であり；
    ＲＢが、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、又は任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）であり；
    Ｒ１３が、水素、Ｆ、ＣＮ、－ＯＨ、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、又は任意に置換される４～１０員ヘテロシクリルであり；
    Ｒ１４が、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル；又は窒素保護基である）。
  2. Ｌ１が、
    Figure 2024506116000347
     から選択され、
    式中：
    原子価が許容する際、ｎが、０、１、２、３、又は４であり；
    Ｒ１００が、出現するごとに、独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）、ＣＮ、ＯＨ、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ１～４アルコキシ、及び任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. ｎが０である、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. ｎが、１又は２であり、Ｒ１００が、出現するごとに、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｆで任意に置換されるＣ１～４アルキル、Ｆで任意に置換されるＣ１～４アルコキシ、及びＦで任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキルから選択される、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. ｎが１であり、Ｒ１００が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、メチル、ＣＦ３などのフッ素置換メチル、メトキシ、又はフッ素置換メトキシである、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｌ１が、
    Figure 2024506116000348
     から選択され、又はＬ１が、
    Figure 2024506116000349
     から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１がＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０が、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ３～６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される４～８員ヘテロシクリルであり、又はＲ１０が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される５若しくは６員ヘテロアリールである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１がＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０が、Ｃ１～４アルキル、（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－４～８員単環式ヘテロシクリル、又は（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリール）であり、
    ここで、ｊが、０又は１であり、前記Ｃ１～４アルキレンが、Ｆで任意に置換される直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖であり；
    ここで、前記Ｃ１～４アルキル、前記Ｃ３～６シクロアルキル、前記５若しくは６員ヘテロアリール及び前記４～８員単環式ヘテロシクリルのそれぞれが、オキソ、ハロ（例えば、Ｆ）、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり、又はＲ１０が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される５若しくは６員ヘテロアリールである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が、ＳＯ２Ｍｅであるか、又は
    Figure 2024506116000350
     から選択され、又はＲ１が、
    Figure 2024506116000351
     から選択され、又はＲ１が、
    Figure 2024506116000352
     から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１がＳ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０が、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ３～６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される４～８員ヘテロシクリルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１がＳ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０が、Ｃ１～４アルキル、（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－４～８員単環式ヘテロシクリルであり、又はＲ１０が、（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリール）であり、
    ここで、ｊが、０又は１であり、前記Ｃ１～４アルキレンが、Ｆで任意に置換される直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖であり；
    ここで、前記Ｃ１～４アルキル、前記Ｃ３～６シクロアルキル、前記５若しくは６員ヘテロアリール及び前記４～８員単環式ヘテロシクリルのそれぞれが、オキソ、Ｆ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１がＳ（Ｏ）（ＮＨ）Ｍｅである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１がＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ３～６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される４～８員ヘテロシクリルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１がＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－４～８員単環式ヘテロシクリルであり、
    ここで、ｊが、０又は１であり、前記Ｃ１～４アルキレンが、Ｆで任意に置換される直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖であり；
    ここで、前記Ｃ１～４アルキル、前記Ｃ３～６シクロアルキル、及び前記４～８員単環式ヘテロシクリルのそれぞれが、オキソ、重水素、Ｆ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１がＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、結合されて、Ｒ１１及びＲ１２の両方が結合される窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される４～８員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１がＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、結合されて、Ｒ１１及びＲ１２の両方が結合される窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、重水素、Ｆ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、４～８員単環式ヘテロシクリルを形成し、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ１が、ＳＯ２ＮＨ２であるか、又はＲ１が、
    Figure 2024506116000353
     から選択され、又はＲ１が、
    Figure 2024506116000354
     から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ３～６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される４～８員ヘテロシクリルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ１がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する（Ｃ１～４アルキレン）ｊ－４～８員単環式ヘテロシクリルであり、
    ここで、ｊが、０又は１であり、前記Ｃ１～４アルキレンが、Ｆで任意に置換される直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖であり；
    ここで、前記Ｃ１～４アルキル、前記Ｃ３～６シクロアルキル、及び前記４～８員単環式ヘテロシクリルのそれぞれが、オキソ、重水素、Ｆ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ１がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、結合されて、Ｒ１１及びＲ１２の両方が結合される窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される４～８員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ１がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が、結合されて、Ｒ１１及びＲ１２の両方が結合される窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、重水素、Ｆ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、４～８員単環式ヘテロシクリルを形成し、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ又は
    Figure 2024506116000355
     である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. 式Ｉ中のＬ１－Ｒ１が、
    Figure 2024506116000356
     から選択され、又はＬ１－Ｒ１が、
    Figure 2024506116000357
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. 式Ｉ中のＬ１－Ｒ１が、
    Figure 2024506116000358
     から選択され、又は式Ｉ中のＬ１－Ｒ１が、
    Figure 2024506116000359
     から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. ＸがＮである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  26. ＸがＣＨである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｌ２が－Ｏ－であり、Ｌ３が、結合又はＦ、ＯＨ、及び保護されたＯＨから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキレン（例えば、ＣＨ２）である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  28. 式Ｉ－１又はＩ－２
    Figure 2024506116000360
     を有することを特徴とする、請求項２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｌ２が－Ｎ（Ｒ１４）－であり、Ｌ３が、結合又はＦ、ＯＨ、及び保護されたＯＨから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキレンである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｌ２が－Ｎ（Ｒ１４）－であり、ここで、Ｒ１４が、水素又はオキソ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）で任意に置換されるＣ１～４アルキルであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～２６及び２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  31. 式Ｉ－３又はＩ－４
    Figure 2024506116000361
     を有することを特徴とする、請求項２９又は３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ２が、オキソ、Ｆ、Ｇ１、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で置換されるＣ３～８アルキルであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３～８アルキルの２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、環構造を形成し得る、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ２が、
    Figure 2024506116000362
     から選択される、請求項３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ２が、
    Figure 2024506116000363
     から選択される、請求項３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ２が、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換されるＣ３～８シクロアルキルであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ２が、Ｃ３～６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はスピロ、縮合、若しくは架橋Ｃ６～８シクロアルキル、例えば、
    Figure 2024506116000364
     であり、ここで、前記シクロアルキルが、Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、フッ素置換メチル（例えば、－ＣＦ２Ｈ）、及びフッ素置換エチル（例えば、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ２が、
    Figure 2024506116000365
     から選択され、又はＲ２が、
    Figure 2024506116000366
     から選択される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ２が、
    Figure 2024506116000367
     から選択され、又はＲ２が、
    Figure 2024506116000368
     から選択され、又はＲ２が、
    Figure 2024506116000369
     から選択される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  39. Ｒ２が、
    Figure 2024506116000370
     から選択され、又はＲ２が、
    Figure 2024506116000371
     から選択され、又はＲ２が、
    Figure 2024506116000372
     から選択される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ２が、
    Figure 2024506116000373
     から選択される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、４～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、フッ素置換メチル（例えば、－ＣＦ２Ｈ）、及びフッ素置換エチル（例えば、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、４～６又は７員単環式ヘテロシクリル、例えば、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、ピロリジン、ピペリジンなどである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  43. Ｒ２が、
    Figure 2024506116000374
     から選択される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  44. Ｌ２及びＬ３が両方とも結合である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  45. 式Ｉ－５：
    Figure 2024506116000375
     を有することを特徴とする、請求項４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  46. Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、４～１０員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、それぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、前記４～１０員ヘテロシクリルの２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合、架橋、又はスピロ環構造を形成し得る、請求項４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  47. Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、４～８員単環式、飽和又は部分的に不飽和のヘテロシクリル、例えば、ピロリジン、ピペリジン、アゼパンなどであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、それぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、前記４～８員ヘテロシクリルの２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合、架橋、又はスピロ環構造を形成し得る、請求項４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  48. Ｒ２が、
    Figure 2024506116000376
     から選択され、式中：
    ｍが、０、１、２、３、又は４であり；
    Ｒ１０１が、出現するごとに、独立して、オキソ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、Ｇ２、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、及びＯ－Ｇ２であり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、それぞれ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、及びＯ－Ｇ１から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、２つのＲ１０１が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合、架橋、又はスピロ環構造を形成し得る、請求項４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  49. Ｒ１０１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）、メトキシ、フッ素置換メトキシ、フッ素置換Ｃ１～４アルキル、例えば、フッ素置換メチル、例えば、ＣＦ２Ｈ、又はフッ素置換エチル（例えば、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ）である、請求項４８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  50. ｍが、０、１、２、又は３である、請求項４８又は４９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  51. Ｒ２が、
    Figure 2024506116000377
     から選択される、請求項４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  52. Ｒ２が、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換されるフェニルであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、それぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、前記フェニル基の２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る、請求項４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  53. Ｒ２が、
    Figure 2024506116000378
     であり、式中：
    ｍが、０、１、２、又は３であり；
    Ｒ１０１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、Ｇ２、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ２）であり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル又はＦ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、それぞれ、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、及びＯ－Ｇ１から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、２つのＲ１０１が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る、請求項４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  54. ｍが、１、２、又は３である、請求項５３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  55. Ｒ１０１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピルなど）、ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、又はＣＮである、請求項５３又は５４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  56. Ｒ２が、
    Figure 2024506116000379
     から選択される、請求項４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  57. Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有し、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、それぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、前記ヘテロアリール基の２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る、請求項４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  58. Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有し、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、５若しくは６員ヘテロアリール、例えば、ピリジル（例えば、２－、３－、又は４－ピリジル）であり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、それぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、前記ヘテロアリール基の２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る、請求項４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  59. Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有し、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｇ１、Ｏ－Ｇ１、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｇ２、Ｏ－Ｇ２、ＮＨ（Ｇ２）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ２）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ２）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、８～１０員二環式ヘテロアリール、例えば、インドリル、インダゾリルなどであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｇ２が、出現するごとに、独立して、それぞれ、オキソ（該当する場合）、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、前記ヘテロアリール基の２つの任意選択の置換基が、介在する原子と一緒に、任意に結合されて、縮合環構造を形成し得る、請求項４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  60. Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及び／若しくは重水素で任意に置換されるＣ１～４アルキル（例えば、メチル、ＣＤ３、エチル、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、又はＣＦ３）、又はＣＮである、請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  61. Ｒ３が、それぞれ、オキソ（該当する場合）、重水素、Ｆ、ＣＮ、Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｇ１）、及びＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  62. Ｒ３が、
    Figure 2024506116000380
     から選択される、請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  63. Ｒ４が水素である、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  64. Ｒ４がＮＨ２である、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  65. Ｒ３及びＲ４が、結合されて、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有し、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、Ｆ、ＣＮ、及びＯＨから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される４～６員ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、５若しくは６員ヘテロアリール構造を形成する、請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  66. Ｒ３及びＲ４が結合されて、
    Figure 2024506116000381
     を形成する、請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  67. 式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2024506116000382
     （式中：
    Ｌ１が、任意に置換されるフェニレン、任意に置換される５若しくは６員ヘテロアリーレン、任意に置換される４～８員ヘテロシクリレン、又は任意に置換されるＣ３～８カルボシクリレンであり；
    Ｒ１が、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１０、又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり；
    Ｘが、Ｎ又はＣＲ１３であり；
    環Ａが、任意に置換される炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１個以上（例えば、１又は２個）の環ヘテロ原子を有する任意に置換される複素環であり；
    Ｑが、水素、ＯＲＡ、任意に置換されるＣ１～４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、又はＣＯＲＢであり；
    Ｒ３が、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ２～４アルケニル、任意に置換されるＣ２～４アルキニル、任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキル、ＯＲＡ、ＣＯＲＢ、ＣＯＯＲＡ、ＮＲ１１Ｒ１２、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、又は任意に置換される５～１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒ４が、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ）、任意に置換されるＣ１～６アルキル、又はＮＲ１１Ｒ１２であり；
    又はＲ３及びＲ４が、介在する原子と一緒に、任意に置換される４～８員環構造を形成し；
    ここで：
    Ｒ１０が、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、又は任意に置換される４～１０員ヘテロシクリルであり；
    Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが、出現するごとに、独立して、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル；又は窒素保護基であり；又はＲ１１及びＲ１２が、結合されて、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル又は５若しくは６員ヘテロアリールを形成し得；
    ＲＡが、出現するごとに、独立して、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル；又は酸素保護基であり；
    ＲＢが、出現するごとに、独立して、水素、任意に置換されるＣ１～６アルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、又は任意に置換されるヘテロアリール（例えば、５若しくは６員ヘテロアリール）であり；
    Ｒ１３が、水素、Ｆ、ＣＮ、－ＯＨ、任意に置換されるＣ１～４アルキル、任意に置換されるＣ１～４ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ３～８カルボシクリル、又は任意に置換される４～１０員ヘテロシクリルである）。
  68. ＸがＮである、請求項６７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  69. 環Ａが、任意に置換されるＣ４～１０シクロアルキル又はＯ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される４～１０員複素環である、請求項６７又は６８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  70. 環Ａが、任意に置換される単環式Ｃ４～８シクロアルキルである、請求項６７又は６８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  71. 環Ａが、任意に置換される縮合、架橋、又はスピロ二環式Ｃ６～１０シクロアルキルである、請求項６７又は６８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  72. 環Ａが、Ｏ及びＮから選択される１個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される単環式４～８員複素環である、請求項６７又は６８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  73. 環Ａが、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される縮合、架橋、又はスピロ二環式６～１０員複素環である、請求項６７又は６８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  74. 環Ａが、オキソ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＣＮ、Ｇ１、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換され、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、請求項６７～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  75. Ｑが、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－（Ｆで任意に置換されるＣ１～４アルキル）、ＣＨ２ＯＨ、Ｆで任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦで任意に置換されるＣ１～４アルコキシである、請求項６７～７４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  76. 式ＩＩ中の
    Figure 2024506116000383
     が、
    Figure 2024506116000384
     から選択され、又は式ＩＩ中の
    Figure 2024506116000385
     が、
    Figure 2024506116000386
     から選択される、請求項６７又は６８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  77. 下式ＩＩ－１又はＩＩ－２：
    Figure 2024506116000387
     （式中：
    ｎ１及びｎ２が、独立して、０、１、２、又は３であり、
    Ｚが、ＣＲ２１Ｒ２２、Ｏ、又はＮＲ２３であり、
    原子価が許容する際、ｐが、０、１、２、３、又は４であり、
    Ｒ２０が、出現するごとに、独立して、オキソ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＣＮ、Ｇ１、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｇ１、ＯＨ、Ｏ－Ｇ１、ＮＨ２、ＮＨ（Ｇ１）、及びＮ（Ｇ１）（Ｇ１）であり、ここで、Ｇ１が、出現するごとに、独立して、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり、
    又は２つのジェミナルＲ２０が、オキソ基を形成し、又は２つのＲ２０が、介在する原子と一緒に、任意に置換される環構造を形成し、
    Ｒ２１及びＲ２２がそれぞれ、独立して、水素又はＲ２０であり、
    又はＲ２１及びＲ２２が一緒に、オキソ基又は任意に置換される環構造を形成し、
    又はＲ２１及びＲ２２の一方及び１つのＲ２０基が、介在する原子と一緒に、任意に置換される環構造を形成し、
    Ｒ２３が、水素又はＲ２０であり、
    又はＲ２３及び１つのＲ２０基が、介在する原子と一緒に、任意に置換される環構造を形成し、
    ここで、Ｑ、Ｌ１、Ｒ１、及びＲ３が、請求項６７において定義されるとおりである）
    を有することを特徴とする、請求項６７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  78. ｎ２が１である、請求項７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  79. ｎ１が、０、１、２、又は３である、請求項７７又は７８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  80. Ｚが、ＣＨ２、Ｏ、又はＮＲ２３であり、ここで、Ｒ２３が、水素又はＦ、ＣＮ、及びＯＨから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキルである、請求項７７～７９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  81. ｐが０である、請求項７７～８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  82. ｐが、１又は２であり、Ｒ２０が、出現するごとに、独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＣＮ、Ｇ１、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｇ１、ＯＨ、又はＯ－Ｇ１である、請求項７７～８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  83. ｐが、１又は２であり、Ｒ２０が、出現するごとに、独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｇ１、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｇ１、ＯＨ、又はＯ－Ｇ１であり、ここで、Ｇ１が、１～３つのＦで任意に置換されるＣ１～４アルキルである、請求項７７～８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  84. Ｑが、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－（Ｆで任意に置換されるＣ１～４アルキル）、ＣＨ２ＯＨ、Ｆで任意に置換されるＣ１～４アルキル、又はＦで任意に置換されるＣ１～４アルコキシである、式ＩＩ－２で表される式を有する、請求項７７～８３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  85. 式ＩＩ中のＬ１－Ｒ１が、
    Figure 2024506116000388
     から選択され、又はＬ１－Ｒ１が、
    Figure 2024506116000389
     である、請求項６７～８４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  86. 式ＩＩ中のＬ１－Ｒ１が、
    Figure 2024506116000390
     から選択され、又は式ＩＩ中のＬ１－Ｒ１が、
    Figure 2024506116000391
     から選択される、請求項６７～８４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  87. Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及び／若しくは重水素で任意に置換されるＣ１～４アルキル（例えば、メチル、ＣＤ３、エチル、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、又はＣＦ３）、又はＣＮである、請求項６７～８６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  88. Ｒ３がＯＲＡである、請求項６７～８６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  89. ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、請求項８８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  90. Ｒ３がＣ（Ｏ）ＲＢである、請求項６７～８６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  91. ＲＢが、水素、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１～４アルキル、又は重水素、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ１～４ヘテロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ３～６シクロアルキルである、請求項９０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  92. Ｒ３が、
    Figure 2024506116000392
     から選択される、請求項６７～８６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  93. Ｒ４が水素である、請求項６７～９２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  94. Ｒ４がＮＨ２である、請求項６７～９２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  95. Ｒ３及びＲ４が、結合されて、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有し、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、Ｆ、ＣＮ、及びＯＨから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される、４～６員ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で任意に置換される、５若しくは６員ヘテロアリール構造を形成する、請求項６７～８６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  96. Ｒ３及びＲ４が、結合されて、
    Figure 2024506116000393
     を形成する、請求項６７～８６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  97. 実施例１～１５５から選択される化合物又は本明細書における表１Ａ若しくは１Ｂ中に示される化合物、その立体異性体、その重水素化類似体、又はその薬学的に許容される塩。
  98. 請求項１～９７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  99. 必要としている対象における癌を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１～９７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項９８に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
  100. 前記癌が、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、扁平上皮細胞癌又は腺癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、腎臓癌（ＲＣＣを含む）、肝臓癌（ＨＣＣを含む）、膵臓癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（すなわち、胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌及び／又は甲状腺癌である、請求項９９に記載の方法。
  101. 前記癌が、ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌；ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陽性乳癌；トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）；及び炎症性乳癌から選択される乳癌である、請求項９９に記載の方法。
  102. 前記癌が、内分泌療法耐性乳癌、トラスツズマブ耐性乳癌、又はＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害に対する一次耐性若しくは獲得耐性を示す乳癌から選択される乳癌である、請求項９９に記載の方法。
  103. 前記癌が、進行又は転移性乳癌である、請求項９９に記載の方法。
  104. 前記癌が、卵巣癌である、請求項９９に記載の方法。
  105. 前記癌が、サイクリンＥ１及び／又はサイクリンＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる、請求項９９～１０４のいずれか一項に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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GB0113041D0 (en) * 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE102005008310A1 (de) * 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
EP2179992A1 (de) * 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonsubstituierte Anlinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

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