CN117083268A - 氨基杂芳基化合物和组合物 - Google Patents
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Abstract
本文提供了与酪氨酸激酶2(TYK2)相关的新颖化合物(例如,式I或II)、药物组合物和使用方法。本文的化合物通常是TYK2抑制剂,所述TYK2抑制剂可用于治疗多种疾病或疾患,例如自体免疫性疾患或炎性疾患,例如银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病和/或系统性红斑狼疮。
Description
本申请要求于2021年3月16日提交的国际申请号PCT/CN2021/081177的优先权,该国际申请的内容全文以引用方式并入本文。
在各种实施方式中,本公开总体上涉及新颖的杂芳基化合物、包含其的组合物、其制备方法和使用其例如用于抑制酪氨酸蛋白激酶2(TYK2)和/或用于治疗或预防本文所述的各种疾病或疾患的方法。
背景技术
酪氨酸激酶2(TYK2)是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的成员。已经表明在小鼠和人类两者中,TYK2对于调节IL-12、IL-23和I型干扰素(例如,IFN-α或IFN-β)的受体下游的信号转导级联至关重要。TYK2介导转录因子的信号转导和转录激活(STAT)家族的成员的受体诱导的磷酸化,这是导致STAT蛋白二聚化和STAT依赖性促炎基因转录的必不可少的信号。
已知多种疾病或疾患(例如自体免疫性疾病、炎性疾病等)与TYK2相关联/由TYK2介导。在临床上,TYK2抑制剂BMS-986165目前正处于用于治疗银屑病的III期试验中。BMS-986165还处于用于治疗其他疾病(例如克罗恩氏病、银屑病性关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎和炎症性肠病)的各种试验中。需要新的TYK2抑制剂来为各种有需要的患者提供治疗益处。
发明内容
在各种实施方式中,本公开部分地基于作为TYK2抑制剂的新设计的杂芳基化合物,所述杂芳基化合物可以结合假激酶结构域或JH2结构域。本文的化合物和组合物可用于治疗多种疾病或疾患,例如自体免疫性疾患或炎性疾患,例如银屑病(psoriasis)、银屑病性关节炎(psoriathic arthritis)、克罗恩氏病(Crohn’s diseas)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)和/或系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)。
本公开的一些实施方式涉及一种式I或II的化合物或其药学上可接受的盐,
其中X、R1、R2、R3、j、R4和R5如本文中针对相应式所定义。在一些实施方式中,式I化合物可具有如本文所定义的子式I-1、I-2、I-1-A、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-2-A、I-2-A-1、I-2-A-2、I-2-A-3、I-2-A-4、I-1-B、I-1-B-1、I-1-B-2、I-1-B-3、I-2-B、I-2-B-1、I-2-B-2、或I-2-B-3。在一些实施方式中,本公开还提供了选自本文表1中所示的化合物的特定化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,本公开提供了一种药物组合物,所述药物组合物包含一种或多种本公开的化合物和任选的药学上可接受的辅料。所述药物组合物通常可配制用于口服施用。
在一些实施方式中,本公开还提供了一种抑制受试者或生物样品中的TYK2的方法。在一些实施方式中,所述方法包括使受试者或生物样品与有效量的一种或多种本公开的化合物,例如式I化合物(例如,I-1、I-2、I-1-A、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-2-A、I-2-A-1、I-2-A-2、I-2-A-3、I-2-A-4、I-1-B、I-1-B-1、I-1-B-2、I-1-B-3、I-2-B、I-2-B-1、I-2-B-2、或I-2-B-3)、式II化合物、或本文表1中所示的的任何化合物、或实施例1至实施例15的任何化合物或其药学上可接受的盐,或包含其的药物组合物接触。
在一些实施方式中,本公开提供了一种治疗或预防有需要的受试者中TYK2介导的疾病或疾患的方法。在一些实施方式中,所述方法包括向受试者施用有效量的一种或多种本公开的化合物或本文的药物组合物。在一些实施方式中,所述方法包括向受试者施用有效量的式I化合物(例如,I-1、I-2、I-1-A、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-2-A、I-2-A-1、I-2-A-2、I-2-A-3、I-2-A-4、I-1-B、I-1-B-1、I-1-B-2、I-1-B-3、I-2-B、I-2-B-1、I-2-B-2、或I-2-B-3)、式II化合物、或本文表1中所示的任何化合物、或实施例1至实施例15的任何化合物、或其药学上可接受的盐,或包含其的药物组合物。在一些实施方式中,TYK2介导的疾病或疾患是自体免疫性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、增殖性疾病或疾患、内分泌疾病或疾患、神经系统疾病或疾患、和/或与移植相关联的疾病或疾患。在一些实施方式中,TYK2介导的疾病或疾患是银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病和/或系统性红斑狼疮。在一些实施方式中,施用是口服施用。在一些实施方式中,本文的方法进一步包括向受试者施用附加治疗剂。
应当理解的是,前面的概述和下面的详细描述都仅是示例性和解释性的,而不是对本文中的本发明的限制。
附图说明
图1是示出在口服施用2.5mpk、5mpk、7.5mpk或10mpk的实施例4的化合物后减少小鼠中由IL-12/IL-18诱导的干扰素γ产生的效应的条形图。5mpk的BMS986165用作阳性对照。
图2是示出在口服施用2.5mpk、5mpk或10mpk的实施例5的化合物后减少小鼠中由IL-12/IL-18诱导的干扰素γ产生的效应的条形图。5mpk的BMS986165用作阳性对照。
具体实施方式
在各种实施方式中,本公开提供了可用于抑制TYK2和/或治疗或预防本文所述的各种疾病或疾患的化合物和组合物。在一些实施方式中,本公开涉及如下的各种目的。例如,本公开的一个目的是提供一种TYK2抑制剂,例如当用本文所述的体外和/或体内方法测试时与BMS986165相比具有相似效力的那些。本公开的一个目的是提供一种优于其他JAK激酶的选择性TYK2抑制剂,例如当用本文所述的方法测试时与BMS986165相比类似或更具选择性的TYK2抑制剂。本公开的一个目的是提供一种口服生物可利用的TYK2抑制剂,例如在小鼠、大鼠、狗或其他动物物种或人类中当与BMS986165相比时具有相似或更好的药代动力学特征的那些。本公开的一个目的包括提供用于本文所述的TYK2抑制剂的合成方法、包含本文所述的TYK2抑制剂的药物组合物、本文所述的TYK2抑制剂或其组合物用于治疗或预防本文所述的各种疾病或疾患的用途,等等。在一些实施方式中,TYK2抑制剂是如本文所定义的式I或式II化合物。本文所述的各种实施方案可以实现本公开的这些非限制性目的中的一个或多个。
化合物
在一些实施方式中,本公开提供了式I化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
X是CH或N;
R1是被0-7个氘原子取代的C1-3烷基;
R2是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-4杂烷基、任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)、任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基)或任选取代的杂芳基;
R3在每次出现时独立地为卤素、任选取代的C1-4烷基,或
任选取代的C1-4杂烷基;
j是0、1、2或3;
R4是任选地被1-3个RA、S(O)pRB或ORC取代的C1-6烷基;
其中:
p是0、1或2,
RA在每次出现时独立地为卤素、OH、任选地被1-3个RA1取代的C1-6烷基,
RB是任选地被1-3个RA1取代的C1-6烷基,
RC是氢或任选地被1-3个RA2取代的C1-6烷基,其中RA1在每次出现时独立地为卤素、OH或CN;RA2在每次出现时独立地为F或OH;
R5是任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基,例如
或R5是·L1-L2-Q-G,
其中:
R10在每次出现时独立地为任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)或任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基);
R10B在每次出现时独立地为卤素、CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)或任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基);
L1是O、C=(O)NH或空,
L2是C1-4亚烷基或空,
Q是任选取代的杂环或任选取代的杂芳基,并且
G是CN、或迈克尔受体,
其中R11是氢、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基。
在一些实施方式中,式I中的X可以是CH,并且式I化合物可以表征为具有式I-1:
在一些实施方式中,式I中的X可以是N,并且式I化合物可以表征为具有式I-2:
式I(例如,式I-1或I-2)中的R1通常是任选地被氘原子取代的甲基或乙基基团。例如,在一些实施方式中,R1是CH3、C2H5、CD3或CD2CD3。在一些优选实施方式中,R1是CD3。
各种基团可适用于R2。在一些实施方式中,式I(例如,式I-1或I-2)中的R2可为任选取代的C1–6烷基,例如任选取代的甲基、乙基或异丙基。在一些实施方式中,式I(例如,式I-1或I-2)中的R2可为任选取代的C1–4杂烷基。在一些实施方式中,式I(例如,式I-1或I-2)中的R2可为任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)。所述环烷基通常可以是具有3-8个环碳,更典型地3-6个环碳的单环或双环环(包括稠合双环、螺双环或桥连双环)。在一些实施方式中,式I(例如,式I-1或I-2)中的R2可以是任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基)。杂环基通常是具有4-10个环原子的单环或双环环(包括稠合双环、螺双环或桥连双环),其中1-3个环杂原子独立地选自N、O和S。更典型地,杂环基可以具有4-8个环原子,其中1或2个环杂原子独立地选自N、O和S。在一些实施方式中,式I(例如,式I-1或I-2)中的R2可以是任选取代的杂芳基。杂芳基通常是具有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子的5或6元杂芳基。当被取代时,C1-6烷基、环烷基、杂环基或杂芳基可以被一个或多个,典型地1-5个独立选择的取代基取代,所述取代基包括本文所述的那些中的任何一者。
在一些特定实施方式中,式I(例如,式I-1或I-2)中的R2可以是任选取代的3-6元环烷基,例如环丙基、环丁基。例如,在一些实施方式中,式I(例如,式I-1或I-2)的R2可以是C3-6环烷基,其可以被1-4个(例如,1个、2个或3个)独立地选自CN、卤素(例如,F)、OH和任选取代的C1-6烷基的取代基取代。在一些实施方式中,式I(例如,式I-1或I-2)中的R2可以是C3-6环烷基,其可以任选地被1-4个(例如,1个、2个或3个)独立地选自CN、F、Cl、OH和任选地被F取代的C1-4烷基的取代基取代。
在一些特定实施方式中,式I(例如,式I-1或I-2)中的R2可以是任选地被1-4个独立地选自CN、卤素、OH和任选取代的C1-6烷基的取代基取代的环丙基。在一些实施方式中,式I(例如,式I-1或I-2)中的R2可以是任选地被1-4个(例如,1个、2个或3个)独立地选自CN、F、Cl、OH和任选地被F取代的C1-4烷基的取代基取代的环丙基。
在一些优选实施方式中,式I(例如,式I-1或I-2)中的R2可以是环丙基。
式I(例如,式I-1或I-2)中绘制的苯基基团可以任选地进一步被1-3个独立选择的R3基团取代,即,j是0、1、2或3。在一些实施方式中,j是0。在一些实施方式中,j是1。在一些实施方式中,j是2。在一些实施方式中,一个R3基团取代在R4基团的对位位置上。当存在时,R3在每次出现时可独立地为卤素、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C1-4杂烷基。在一些实施方式中,R3在每次出现时可独立地为F、Cl或任选地被F取代的C1-4烷基。在一些实施方式中,j是1,并且R3可以是卤素,例如F。在一些实施方式中,j是1,并且R3可以是任选取代的C1-4烷基,例如甲基或乙基,其任选地被F取代。
各种基团适合作为式I(例如,式I-1或I-2)中的R4。在一些实施方式中,R4是任选地被1-3个RA取代的C1-6烷基,其中RA在每次出现时独立地为卤素、OH、任选地被1-3个RA1取代的C1-6烷基,其中RA1在每次出现时独立地为卤素、OH或CN。例如,在一些实施方式中,R4是任选地被1-3个RA取代的C1–4烷基,其中RA在每次出现时独立地为F、OH或任选地被1-3个F取代的C1-4烷基。
在一些实施方式中,式I(例如,式I-1或I-2)中的R4是S(O)pRB,其中p是0、1或2,并且RB是任选地被1-3个RA1取代的C1-6烷基,其中RA1在每次出现时独立地为卤素、OH或CN。例如,在一些实施方式中,式I(例如,式I-1或I-2)中的R4是S(O)2RB,并且RB是任选地被1-3个RA1取代的C1-4烷基,其中RA1在每次出现时独立地为F、OH或CN。
在一些实施方式中,式I(例如,式I-1或I-2)中的R4为ORC,其中RC是氢或任选地被1-3个RA2取代的C1-6烷基,其中RA2在每次出现时独立地为F或OH。例如,在一些实施方式中,式I(例如,式I-1或I-2)中的R4是OH。在一些实施方式中,式I(例如,式I-1或I-2)中的R4是ORC,其中RC是任选地被1-3个RA2取代的C1-4烷基,其中RA2在每次出现时独立地为F或OH。在一些实施方式中,式I(例如,式I-1或I-2)中的R4是ORC,其中RC是C1-4烷基,例如甲基。在一些实施方式中,式I(例如,式I-1或I-2)中的R4是ORC,其中RC是任选地被1-3个F取代的C1-4烷基。
在一些优选实施方式中,式I(例如,式I-1或I-2)中的R4是OMe。例如,在一些实施方式中,式I化合物可表征为具有式I-1-A、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-2-A、I-2-A-1、I-2-A-2、I-2-A-3、或I-2-A-4:
其中j、R1、R2、R3和R5包括本文所述的那些中的任意者的任意组合。
在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5可以是任选取代的杂芳基,例如具有1-4个环杂原子的取代的5或6元杂芳基,例如取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的三唑基等。当被取代时,杂芳基通常被1-2个独立地选自卤素、OH、CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6杂烷基、任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)和任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基)的取代基取代。例如,通常,杂芳基可以被1或2个独立地选自F、Cl、OH、CN、任选地被1-3个SA取代的C1-4烷基、任选地被1-3个SA取代的C1-4烷氧基、任选地被1-3个SB取代的C3-6环烷基和任选地被1-3个SB取代的4-8元杂环基的取代基取代,其中SA在每次出现时独立地为F、OH或C1-4烷氧基、SB在每次出现时独立地为氧基,F,任选地被F、OH取代的C1-4烷基,或任选地被F取代的C1-4杂烷基。作为R5的任选取代的杂芳基的示例包括本文例示的那些。
在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5可以是任选取代的杂环基。在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5可为具有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子的任选取代的单环(例如,单环4-8元)杂环基基团。在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5可以是具有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子的任选取代的杂环基基团,所述杂环基基团包括螺环系、桥连环系或稠合环系,例如6-10元螺双环杂环基、桥连的双环杂环基或稠合双环杂环基。当被取代时,杂环基通常被1-2个独立地选自氧基、卤素、OH、CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6杂烷基、任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)和任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基)的取代基取代。例如,通常,杂环基可以被1或2个独立地选自F、Cl、OH、CN、任选地被1-3个SA取代的C1-4烷基、任选地被1-3个SA取代的C1-4烷氧基、任选地被1-3个SB取代的C3-6环烷基和任选地被1-3个SB取代的4-8元杂环基的取代基取代,其中SA在每次出现时独立地为F、OH或C1-4烷氧基,SB在每次出现时独立地为氧基,F,任选地被F、OH取代的C1-4烷基,或任选地被F取代的C1-4杂烷基。作为R5的任选取代的杂环基的示例包括本文例示的那些。
在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5是取代的嘧啶,例如具有一个与式I中的苯基基团对位的取代基以及任选的一个或多个附加取代基。例如,在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5可以是其中R10是任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)或任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基)。例如,在一些实施方式中,R10是任选取代的环烷基,例如任选取代的C3-6环烷基。在一些具体实施方式中,R10可以是/>
在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5是取代的吡啶,例如具有一个与式I中的苯基基团对位的取代基以及任选的一个或多个附加取代基。例如,在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5可以是其中R10是任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)或任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基)。例如,在一些实施方式中,R10是任选取代的环烷基,例如任选取代的C3-6环烷基。在一些具体实施方式中,R10可以是/>
在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5是取代的嘧啶酮,例如具有一个与式I中的苯基基团对位的取代基以及任选的一个或多个附加取代基。例如,在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5可以是其中R10是任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)或任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基)。例如,在一些实施方式中,R10是任选取代的环烷基,例如任选取代的C3-6环烷基。在一些具体实施方式中,R10可以是/>
在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5是任选取代的三唑,例如1,2,3-三唑或1,2,4-三唑。通常,三唑通过环氮原子连接至式I中的苯基基团。例如,在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5可以是取代的1,2,4-三唑,例如其中R10B是卤素、CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)或任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基)。在一些实施方式中,R10B是任选取代的C1-4烷基或任选取代的C3-6环烷基。在一些具体实施方式中,R10B可以是甲基、CF3或环丙基。
在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5可以是取代的1,2,3-三唑,例如其中R10B是卤素、CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)或任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基)。在一些实施方式中,R10B是任选取代的C1-4烷基或任选取代的C3-6环烷基。在一些具体实施方式中,R10B可以是甲基、CF3或环丙基。
在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5可以是取代的1,2,3-三唑,例如其中R10B是卤素、CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)或任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基)。在一些实施方式中,R10B是任选取代的C1-4烷基或任选取代的C3-6环烷基。在一些具体实施方式中,R10B可以是甲基、CF3或环丙基。
在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5是任选取代的咪唑啉酮(imidazolone)。例如,在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5可以是3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮,其中5位是四元中心(quaternary center),例如
在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5是任选取代的吡唑啉酮(pyrazolone)。例如,在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5可以是取代的2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮,例如其中R10B是任选取代的C1-6烷基、任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)或任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基)。在一些实施方式中,R10B是任选取代的C1-4烷基或任选取代的C3-6环烷基。在一些具体实施方式中,R10B可以是甲基、CF3或环丙基。
在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5是任选取代的噁二唑酮。例如,在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5可以是取代的1,3,4-噁二唑-2(3H)酮,例如其中R10B是任选取代的C1-6烷基、任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)或任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基)。在一些实施方式中,R10B是任选取代的C1-4烷基或任选取代的C3-6环烷基。在一些具体实施方式中,R10B可以是甲基、CF3或环丙基。
在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5是任选取代的三唑酮。例如,在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5可以是取代的1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮,例如其中R10B是任选取代的C1-6烷基、任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)或任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基)。在一些实施方式中,R10B是任选取代的C1-4烷基或任选取代的C3-6环烷基。在一些具体实施方式中,R10B可以是甲基、CF3或环丙基。
在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5还可表征为具有如本文所定义的根据-L1-L2-Q-G的式。例如,在一些实施方式中,式I的化合物可表征为具有式I-1-B或I-2-B:
其中L1、L2、Q、G、j、R1、R2、R3和R4包括本文所述的那些中的任意者的任意组合。
在一些实施方式中,L1是O。
在一些实施方式中,L1是C=(O)NH,例如(G、Q和L2示出为显示与分子的其余部分连接的方向)。
在一些实施方式中,L1为空。
在一些实施方式中,L2是C1-4亚烷基,例如亚甲基。
在一些实施方式中,L2为空。
Q通常是任选取代的杂环。例如,在一些实施方式中,Q是具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-7元单环杂环,其任选地被取代。在一些实施方式中,当被取代时,所述4-7元单环杂环可以被一个或多个(例如,1个、2个或3个)Rs1取代,其中Rs1在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。在一些实施方式中,Q可以是选自以下的4-7元单环杂环:
/>
在一些优选实施方式中,Q可以是选自以下的4-7元单环杂环:
在一些实施方式中,Q还可以是具有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子的6-12元双环杂环,其任选地被取代。在一些实施方式中,当被取代时,所述6-12元双环杂环可以被一个或多个(例如,1个、2个或3个)Rs1取代,其中Rs1在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。所述6-12元双环杂环可以是稠合双环、螺双环或桥连双环,其中所述环中的一个任选地是芳族或杂芳族的。例如,在一些实施方式中,Q可以是选自以下的6-10元双环杂环:
其中所述双环杂环中的每一个任选地被例如一个或多个(例如,1个、2个或3个)Rs1取代,其中Rs1在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。在一些实施方式中,Q可以是选自以下的6-10元双环杂环:
在一些实施方式中,Q还可以是任选取代的杂芳基。例如,在一些实施方式中,Q是具有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子的5或6元杂芳基,所述杂芳基任选地被例如一个或多个(例如,1个、2个或3个)Rs1取代,其中Rs1在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。在一些实施方式中,Q是吡啶或嘧啶,所述吡啶或嘧啶任选地被例如一个或多个(例如,1个、2个或3个)Rs1取代,其中Rs1在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。
在一些实施方式中,Q是
在一些实施方式中,G是CN。
在一些实施方式中,G是其中R11是氢、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基。在一些实施方式中,R11是氢或C1-4烷基,例如甲基,任选地被卤素(例如F或Cl)取代。
在一些实施方式中,G是其中R11是氢、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基。在一些实施方式中,R11是氢或C1-4烷基,例如甲基,任选地被卤素(例如F或Cl)取代。
在一些实施方式中,G是迈克尔受体。通常,当G是迈克尔受体时,其含有α-β不饱和羰基基团。例如,在一些实施方式中,G可以是
对L1、L2、Q和G的组合没有特别限制。例如,在一些实施方式中,式I化合物可表征为具有式I-1-B-1、I-1-B-2、I-1-B-3、I-2-B-1、I-2-B-2、或I-2-B-3:
其中Q、G、j、R1、R2、R3和R4包括本文所述的那些中的任意者的任意组合。L1、L2、Q和G的示例性组合也在本文中,例如在表1的化合物中示出。
在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5可为/>
在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5可选自:
在一些实施方式中,式I(例如,式I-1、I-2或本文所述的任何适用的子式)中的R5可选自:
在一些实施方式中,本公开还提供了一种选自表1所示化合物的化合物或其药学上可接受的盐:
表1.化合物列表
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在一些实施方式中,本公开还提供了一种选自实施例1至实施例15的化合物的化合物或其药学上可接受的盐:
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本文的化合物可以由本领域技术人员鉴于本公开内容来制备。用于制备实施例1至实施例15的示例性工序显示于实施例小节中。
在一些实施方式中,本公开还提供了一种式II化合物
其中式II中的变量可以是本文中结合式I或其子式描述的变量中的任一种,区别在于式II中的j只能是0、1或2。
例如,在一些示例性实施方式中,本公开提供了以下内容:
[1]一种式II化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
X是CH或N;
R1是被0-7个氘原子取代的C1-3烷基;
R2是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-4杂烷基、任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)、任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基)或任选取代的杂芳基;
R3在每次出现时独立地为卤素、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C1-4杂烷基;
j是0、1或2;
R4是任选地被1-3个RA、S(O)pRB或ORC取代的C1-6烷基;
其中:
p是0、1或2,
RA在每次出现时独立地为卤素、OH、任选地被1-3个RA1取代的C1-6烷基,
RB是任选地被1-3个RA1取代的C1-6烷基,
RC是氢或任选地被1-3个RA2取代的C1-6烷基,
其中RA1在每次出现时独立地为卤素、OH或CN;RA2在每次出现时独立地为F或OH;
R5是/>
或-L1-L2-Q-G,
其中:
R10在每次出现时独立地为任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)或任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基);
R10B在每次出现时独立地为卤素、CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)或任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基);
L1是O、C=(O)NH或空,
L2是C1-4亚烷基或空,
Q是任选取代的杂环或任选取代的杂芳基,并且
G是CN、或迈克尔受体,
其中R11是氢、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基。
[2]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中X是CH。
[3]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中X是N。
[4]根据[1]-[3]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是CH3、C2H5、CD3或CD2CD3。
[5]根据[1]-[4]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2是3-6元环烷基,例如环丙基、环丁基,所述环烷基任选地被1-4个独立地选自CN、卤素(例如,F)、OH和任选取代的C1-6烷基的取代基取代。
[6]根据[1]-[4]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2是任选地被1-4个独立地选自CN、卤素、OH和任选取代的C1–6烷基的取代基取代的环丙基。
[7]根据[1]-[4]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2是环丙基。
[8]根据[1]-[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中j是1。
[9]根据[1]-[8]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中当存在时,R3在每次出现时独立地为F、Cl或任选地被F取代的C1-4烷基。
[10]根据[1]-[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中j是0。
[11]根据[1]-[10]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是OMe。
[12]根据[1]-[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5是
/>
其中R10是任选取代的C3-6环烷基,R10B是任选取代的C1-4烷基或任选取代的C3-6环烷基。
[13]根据[12]所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R10是R10B是甲基、CF3或环丙基。
[14]根据[1]-[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5是-L1-L2-Q-G。
[15]根据[14]所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中L1是O。
[16]根据[14]所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中L1是空。
[17]根据[14]所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中L1是C=(O)NH:
[18]根据[14]-[17]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中L2是空。
[19]根据[14]-[17]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中L2是C1-4亚烷基,例如CH2。
[20]根据[14]-[19]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-7元单环杂环,所述单环杂环任选地被一个或多个(例如,1个、2个或3个)Rs1取代,
其中Rs1在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。
[21]根据[14]-[19]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是选自以下的4-7元单环杂环:
[22]根据[14]-[19]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是选自以下的4-7元单环杂环:
[23]根据[14]-[19]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是具有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子的6-12元双环杂环,所述双环杂环任选地被一个或多个(例如,1个、2个或3个)Rs1取代,
其中Rs1在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基,
其中所述双环杂环是稠合双环、螺双环或桥连双环,其中所述环中的一个任选地是芳族的或杂芳族的。
[24]根据[14]-[19]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是选自以下的6-10元双环杂环:
所述双环杂环中的每一个任选地被一个或多个(例如,1个、2个或3个)Rs1取代,
其中Rs1在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。
[25]根据[14]-[19]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是选自以下的6-10元双环杂环:
[26]根据[14]-[19]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是具有1-4个独立选自N、O和S的环杂原子的5或6元杂芳基,所述杂芳基任选地被一个或多个(例如,1个、2个或3个)Rs1取代,
其中Rs1在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。
[27]根据[14]-[19]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是吡啶或嘧啶,所述吡啶或嘧啶任选地被一个或多个(例如,1个、2个或3个)Rs1取代,
其中Rs1在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。
[28]根据[14]-[19]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是
[29]根据[14]-[28]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中G是CN。
[30]根据[14]-[28]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中G是其中R11是氢或C1-4烷基,例如甲基,任选地被卤素取代。
[31]根据[14]-[28]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中G是迈克尔受体。
[32]根据[14]-[28]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中G是
[33]根据[1]-[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5选自:
[34]根据[1]-[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5选自:
[35]根据[1]-[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5选自:
[36]一种药物组合物,所述药物组合物包含根据[1]-[35]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的辅料。
[37]一种抑制受试者或生物样品中的TYK2的方法,所述方法包括使所述受试者或生物样品与有效量的根据[1]-[35]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据[36]所述的药物组合物接触。
[38]一种治疗有需要的受试者中TYK2介导的疾病或疾患的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据[1]-[35]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据[36]所述的药物组合物。
[39]根据[38]所述的方法,其中所述TYK2介导的疾病或疾患是自体免疫性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、增殖性疾病或疾患、内分泌疾病或疾患(例如,多囊卵巢综合征、克鲁宗综合征或1型糖尿病)、神经系统疾病或疾患(例如,阿尔茨海默氏病)、和/或与移植相关联的疾病或疾患(例如,移植排斥或移植物抗宿主病)。
[40]根据[38]所述的方法,其中所述TYK2介导的疾病或疾患是选自以下的自体免疫性疾病或疾患:1型糖尿病、强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis)、皮肤红斑狼疮(cutaneous lupus erythematosus)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、系统性硬化症(systemic sclerosis)、银屑病(psoriasis)、贝赛特氏病(disease)、POEMS综合征(POEMS syndrome)、克罗恩氏病(Crohn’sdisease)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、炎症性肠病(inflammatorybowel disease)以及它们的组合。
[41]根据[38]所述的方法,其中所述TYK2介导的疾病或疾患是选自以下的炎性疾病或疾患:类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、哮喘(asthma)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)、银屑病(psoriasis)、肝肿大(hepatomegaly)、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)以及它们的组合。
[42]根据[38]所述的方法,其中所述TYK2介导的疾病或疾患是增殖性疾病或疾患,例如血液学癌症(例如,白血病(leukemia),例如T细胞白血病,例如T细胞急性淋巴细胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia,T-ALL))。
[43]根据[38]所述的方法,其中所述TYK2介导的疾病或疾患与I型干扰素、IL-10、IL-12和/或IL-23信号传导相关联。
[44]一种治疗有需要的受试者的银屑病的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据[1]-[35]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据[36]所述的药物组合物。
[45]一种治疗有需要的受试者的银屑病性关节炎的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据[1]-[35]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据[36]所述的药物组合物。
[46]一种治疗有需要的受试者的系统性红斑狼疮的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据[1]-[35]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据[36]所述的药物组合物。
[47]一种治疗有需要的受试者的克罗恩氏病的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据[1]-[35]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据[36]所述的药物组合物。
[48]一种治疗有需要的受试者的溃疡性结肠炎的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据[1]-[35]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据[36]所述的药物组合物。
[49]一种治疗有需要的受试者的炎症性肠病的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据[1]-[35]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据[36]所述的药物组合物。
药物组合物
某些实施方式涉及一种药物组合物,所述药物组合物包含一种或多种本公开的化合物。
所述药物组合物可以任选地含有药学上可接受的辅料。在一些实施方式中,所述药物组合物包含本公开的化合物(例如,式I化合物(例如,I-1、I-2、I-1-A、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-2-A、I-2-A-1、I-2-A-2、I-2-A-3、I-2-A-4、I-1-B、I-1-B-1、I-1-B-2、I-1-B-3、I-2-B、I-2-B-1、I-2-B-2或I-2-B-3)、式II化合物、或本文表1中所示的任何化合物、或实施例1至实施例15的任何化合物、或它们的药学上可接受的盐)和药学上可接受的辅料。药学上可接受的辅料是本领域中已知的。非限制性的合适辅料包括例如包封材料或添加剂,例如抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载体、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、调味剂、湿润剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、脱模剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂以及它们的混合物。还参见Remington’s The Science and Practice ofPharmacy,第21版,A.R.Gennaro(Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,Md.,2005;以引用方式并入本文),该文献公开了用于配制药物组合物的各种辅料和用于所述药物组合物制备的已知技术。
所述药物组合物可包含本公开的化合物中的任何一种或多种。例如,在一些实施方式中,所述药物组合物包含例如治疗有效量的式I化合物(例如,I-1、I-2、I-1-A、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-2-A、I-2-A-1、I-2-A-2、I-2-A-3、I-2-A-4、I-1-B、I-1-B-1、I-1-B-2、I-1-B-3、I-2-B、I-2-B-1、I-2-B-2或I-2-B-3)、式II化合物、或本文表1中所示的任何化合物、或实施例1至实施例15的任何化合物、或它们的药学上可接受的盐。在本文所述的实施方式中的任一中,所述药物组合物可包含治疗有效量的选自本文表1中所示化合物的化合物或其药学上可接受的盐。在本文所述的实施方式中的任一中,所述药物组合物可包含选自以下的化合物:
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或其药学上可接受的盐;通常,所述化合物或其药学上可接受的盐以针对本文所述的疾病或疾患的治疗有效量存在。
在一些实施方式中,所述药物组合物可配制用于口服施用。所述口服制剂可以以离散单位存在,例如胶囊剂、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂,所述离散单位各自含有预定量的活性化合物;作为粉末剂或颗粒剂存在;作为水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂存在;或作为水包油或油包水乳剂存在。用于制备口服施用组合物的辅料是本领域中已知的。非限制性的合适辅料包括例如琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油单酯、橄榄油、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨糖醇钠、大豆油、硬脂酸、富马酸硬脂酯、蔗糖、表面活性剂、滑石、黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水以及它们的混合物。
本公开的化合物可以单独使用、彼此组合使用,或与一种或多种附加治疗剂(例如,附加TYK2抑制剂、附加抗炎剂(例如NSAID)等)组合使用。这些附加治疗剂包括本领域已知的那些,例如适合与例如在PCT公开号WO2014/074661、WO2015/069310、WO2015/089143、WO2017/087590、WO2018/067432、WO2018/071794、WO2018/075937、WO2018/093968、WO2019/023468、WO2019/103952、WO2019/183186、WO2020/055636、WO2020/081508、WO2020/086616、WO2020/092196、WO2020/112937、WO2020/123225和WO2020/156311、CN111909140以及美国专利号9,505,748、10,000,480和10,294,256中公开的TYK2抑制剂组合使用的那些TYK2抑制剂和附加试剂,这些专利中的每篇专利的内容全文以引用方式并入本文。
当与一种或多种附加治疗剂组合使用时,本公开的化合物或本文的药物组合物可以与此类附加治疗剂同时或以任何次序依次施用于受试者。在一些实施方式中,所述药物组合物可以在单一组合物中包含一种或多种本公开的化合物和一种或多种附加治疗剂。在一些实施方式中,包含一种或多种本公开的化合物的药物组合物可被包含在试剂盒中,所述试剂盒还包含含有一种或多种附加治疗剂的单独药物组合物。
所述药物组合物可包含各种量的本公开的化合物,具体取决于各种因素,例如所述化合物的预期用途以及效力和选择性。在一些实施方式中,所述药物组合物包含治疗有效量的本公开的化合物。在一些实施方式中,所述药物组合物包含治疗有效量的本公开的化合物和药学上可接受的辅料。如本文所用,本公开的化合物的治疗有效量是有效治疗如本文所述的疾病或疾患的量,所述疾病或疾患为例如银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病和/或系统性红斑狼疮,所述治疗有效量可以取决于治疗的接受者、所治疗的疾患、病症或疾病及其严重性、含有所述化合物的组合物、施用时间、施用途径、治疗持续时间、化合物效力、化合物清除率以及是否共施用另一种药物。
治疗/使用方法
本公开的化合物具有多种用途。例如,本公开的化合物可以用作用于治疗和/或预防TYK2介导的疾病或疾患的治疗活性物质。因此,本公开的一些实施方式还涉及使用一种或多种本公开的化合物或本文的药物组合物来治疗或预防有需要的受试者中的TYK2介导的疾病或疾患,例如用于治疗有需要的受试者中的银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病和/或系统性红斑狼疮。
在一些实施方式中,本公开提供了一种抑制受试者或生物样品中的TYK2的方法,所述方法包括使所述受试者或生物样品与有效量的本公开的化合物(例如,式I化合物(例如,I-1、I-2、I-1-A、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-2-A、I-2-A-1、I-2-A-2、I-2-A-3、I-2-A-4、I-1-B、I-1-B-1、I-1-B-2、I-1-B-3、I-2-B、I-2-B-1、I-2-B-2、或I-2-B-3)、式II化合物、或本文表1中所示的任何化合物、或实施例1至实施例15的任何化合物,或它们的药学上可接受的盐)或本文所述的药物组合物接触。
在一些实施方式中,本公开提供了一种治疗或预防有需要的受试者中TYK2介导的疾病或疾患的方法。在一些实施方式中,所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如,式I化合物(例如,I-1、I-2、I-1-A、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-2-A、I-2-A-1、I-2-A-2、I-2-A-3、I-2-A-4、I-1-B、I-1-B-1、I-1-B-2、I-1-B-3、I-2-B、I-2-B-1、I-2-B-2、或I-2-B-3)、式II化合物、或本文表1中所示的任何化合物、或实施例1至实施例15的任何化合物,或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。在一些实施方式中,所述TYK2介导的疾病或疾患与I型干扰素、IL-0、IL-2和/或IL-3信号传导相关联。在一些实施方式中,TYK2介导的疾病或疾患与IL-2、IL-3和/或IFNα相关联。在一些实施方式中,TYK2介导的疾病或疾患与I型干扰素信号传导相关联。在一些实施方式中,TYK2介导的疾病或疾患与IL-10信号传导相关联。在一些实施方式中,TYK2介导的疾病或疾患与IL-12信号传导相关联。在一些实施方式中,TYK2介导的疾病或疾患与IL-23信号传导相关联。在一些实施方式中,所述TYK2介导的疾病或疾患是自体免疫性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、增殖性疾病或疾患、内分泌疾病或疾患(例如,多囊卵巢综合征、克鲁宗综合征或1型糖尿病)、神经系统疾病或疾患(例如,阿尔茨海默氏病)、和/或与移植相关联的疾病或疾患(例如,移植排斥或移植物抗宿主病)。在一些实施方式中,所述内分泌疾病或疾患是多囊卵巢综合征、克鲁宗综合征或1型糖尿病。在一些实施方式中,所述神经疾病或疾患是阿尔茨海默氏病。
在一些实施方式中,本公开还提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的自体免疫性疾病或疾患的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如,式I化合物(例如,I-1、I-2、I-1-A、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-2-A、I-2-A-1、I-2-A-2、I-2-A-3、I-2-A-4、I-1-B、I-1-B-1、I-1-B-2、I-1-B-3、I-2-B、I-2-B-1、I-2-B-2、或I-2-B-3)、式II化合物、或本文表1中所示的任何化合物、或实施例1至实施例15的任何化合物,或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。在一些实施方式中,所述自体免疫性疾病或疾患选自1型糖尿病、强直性脊柱炎、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、银屑病、贝赛特氏病、POEMS综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病以及它们的组合。
在一些实施方式中,本公开还提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的炎性疾病或疾患的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如,式I化合物(例如,I-1、I-2、I-1-A、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-2-A、I-2-A-1、I-2-A-2、I-2-A-3、I-2-A-4、I-1-B、I-1-B-1、I-1-B-2、I-1-B-3、I-2-B、I-2-B-1、I-2-B-2、或I-2-B-3)、式II化合物、或本文表1中所示的任何化合物、或实施例1至实施例15的任何化合物,或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。在一些实施方式中,所述炎性疾病或疾患选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、银屑病、肝肿大、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病以及它们的组合。
在一些实施方式中,本公开还提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的增殖性疾病或疾患,例如血液学癌症(例如,白血病,例如T细胞白血病,例如T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL))的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如,式I化合物(例如,I-1、I-2、I-1-A、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-2-A、I-2-A-1、I-2-A-2、I-2-A-3、I-2-A-4、I-1-B、I-1-B-1、I-1-B-2、I-1-B-3、I-2-B、I-2-B-1、I-2-B-2、或I-2-B-3)、式II化合物、或本文表1中所示的任何化合物、或实施例1至实施例15的任何化合物,或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。在一些实施方式中,所述增殖性疾病或疾患是真性红细胞增多症(polycythemia vera)、骨髓纤维化(myelofibrosis)或原发性血小板增多症(essential thrombocytosis)。在一些实施方式中,所述增殖性疾病或疾患是血液学癌症。在一些实施方式中,所述增殖性疾病或疾患是白血病。在一些实施方式中,所述白血病是T细胞白血病。在一些实施方式中,所述T细胞白血病是T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)。在一些实施方式中,所述增殖性疾病或疾患与TYK2中的一种或多种激活突变相关联。在一些实施方式中,TYK2中的激活突变是FERM结构域、JH2结构域或激酶结构域的突变。在一些实施方式中,TYK2中的激活突变选自G36D、S47N、R425H、V731I、E957D和/或R1027H。
在一些实施方式中,本公开还提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的皮肤炎性或过敏性病症的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如,式I化合物(例如,I-1、I-2、I-1-A、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-2-A、I-2-A-1、I-2-A-2、I-2-A-3、I-2-A-4、I-1-B、I-1-B-1、I-1-B-2、I-1-B-3、I-2-B、I-2-B-1、I-2-B-2、或I-2-B-3)、式II化合物、或本文表1中所示的任何化合物、或实施例1至实施例15的任何化合物,或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。在一些实施方式中,所述皮肤炎性或过敏性病症选自银屑病(psoriasis)、接触性皮炎(contact dermatitis)、特应性皮炎(atopic dermatitis)、斑秃(alopecia areata)、多形性红斑(erythemamultiforma)、疱疹样皮炎(dermatitis herpetiformis)、硬皮病(scleroderma)、白癜风(vitiligo)、超敏性血管炎(hypersensitivity angiitis)、荨麻疹(urticaria)、大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)、红斑狼疮(lupus erythematosus)、皮肤红斑狼疮(cutaneous lupus erythematosus)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)、寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris)、落叶型天疱疮(pemphigus foliaceu)、副肿瘤性天疱疮(paraneoplastic pemphigus)、获得性大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosaacquisita)、寻常痤疮(acne vulgaris)、其他皮肤炎症或过敏性病症以及它们的组合。
在一些特定实施方式中,本公开还提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的银屑病的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如,式I化合物(例如,I-1、I-2、I-1-A、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-2-A、I-2-A-1、I-2-A-2、I-2-A-3、I-2-A-4、I-1-B、I-1-B-1、I-1-B-2、I-1-B-3、I-2-B、I-2-B-1、I-2-B-2、或I-2-B-3)、式II化合物、或本文表1中所示的任何化合物、或实施例1至实施例15的任何化合物,或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。
在一些特定实施方式中,本公开还提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的银屑病性关节炎的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如,式I化合物(例如,I-1、I-2、I-1-A、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-2-A、I-2-A-1、I-2-A-2、I-2-A-3、I-2-A-4、I-1-B、I-1-B-1、I-1-B-2、I-1-B-3、I-2-B、I-2-B-1、I-2-B-2、或I-2-B-3)、式II化合物、或本文表1中所示的任何化合物、或实施例1至实施例15的任何化合物,或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。
在一些特定实施方式中,本公开还提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的系统性红斑狼疮的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如,式I化合物(例如,I-1、I-2、I-1-A、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-2-A、I-2-A-1、I-2-A-2、I-2-A-3、I-2-A-4、I-1-B、I-1-B-1、I-1-B-2、I-1-B-3、I-2-B、I-2-B-1、I-2-B-2、或I-2-B-3)、式II化合物、或本文表1中所示的任何化合物、或实施例1至实施例15的任何化合物,或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。
在一些特定实施方式中,本公开还提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的克罗恩氏病的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如,式I化合物(例如,I-1、I-2、I-1-A、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-2-A、I-2-A-1、I-2-A-2、I-2-A-3、I-2-A-4、I-1-B、I-1-B-1、I-1-B-2、I-1-B-3、I-2-B、I-2-B-1、I-2-B-2、或I-2-B-3)、式II化合物、或本文表1中所示的任何化合物、或实施例1至实施例15的任何化合物,或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。
在一些特定实施方式中,本公开还提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的溃疡性结肠炎的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如,式I化合物(例如,I-1、I-2、I-1-A、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-2-A、I-2-A-1、I-2-A-2、I-2-A-3、I-2-A-4、I-1-B、I-1-B-1、I-1-B-2、I-1-B-3、I-2-B、I-2-B-1、I-2-B-2、或I-2-B-3)、式II化合物、或本文表1中所示的任何化合物、或实施例1至实施例15的任何化合物,或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。
在一些特定实施方式中,本公开还提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的炎症性肠病的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如,式I化合物(例如,I-1、I-2、I-1-A、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-2-A、I-2-A-1、I-2-A-2、I-2-A-3、I-2-A-4、I-1-B、I-1-B-1、I-1-B-2、I-1-B-3、I-2-B、I-2-B-1、I-2-B-2、或I-2-B-3)、式II化合物、或本文表1中所示的任何化合物、或实施例1至实施例15的任何化合物,或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。
在一些实施方式中,本公开的化合物或本文所述的药物组合物可以用于治疗TYK2介导的与IL-23、IL-12和/或IFNα相关联的疾病或疾患,所述疾病或疾患分别包括但不限于炎性疾病,例如克罗恩氏病(Crohn’s disease,)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、哮喘(asthma)、移植物抗宿主病(graft versus host disease)、同种异体移植排斥(allograft rejection)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease);自体免疫性疾病,例如格雷夫斯病(Graves’disease)、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosis)、皮肤狼疮(cutaneouslupus)、狼疮性肾炎(lupus nephritis)、盘状红斑狼疮(discoid lupus erythematosus)、银屑病(psoriasis);自体炎性疾病,包括CAPS、TRAPS、FMF、成人起病斯蒂尔氏病(adultonset stills)、全身起病的幼年特发性关节炎(systemic onset juvenile idiopathicarthritis)、痛风(gout)、痛风性关节炎(gouty arthritis);代谢性疾病,包括2型糖尿病、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、心肌梗塞(myocardial infarction);破坏性骨疾病或疾患,例如骨吸收疾病(bone resorption disease)、骨关节炎(osteoarthritis)、骨质疏松症(osteoporosis)、多发性骨髓瘤相关骨疾病或疾患(multiple myeloma-related bonedisease or disorder);增殖性疾病或疾患,例如急性骨髓性白血病(acute myelogenousleukemia)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia);血管生成疾病或疾患,例如血管生成疾病或疾患,包括实体瘤(solid tumors)、眼部新生血管形成(ocularneovasculization)和婴儿血管瘤(infantile haemangiomas);感染性疾病,例如败血症(sepsis)、败血性休克(septic shock)和志贺氏菌病(Shigellosis);神经退行性疾病,例如阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、脑缺血(cerebral ischemias)或由创伤性损伤引起的神经退行性疾病(neurodegenerativedisease caused by traumatic injury);肿瘤和病毒性疾病,例如转移性黑素瘤(metastatic melanoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、多发性骨髓瘤(multiplemyeloma),以及HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS。
在一些实施方式中,本公开的化合物或本文所述的药物组合物可用于治疗TYK2介导的与IL-23、IL-12和/或IFNα相关联的疾病或疾患,所述疾病或疾患包括但不限于胰腺炎(pancreatitis)(急性或慢性)、哮喘(asthma)、过敏(allergies)、成人呼吸窘迫综合征(adult respiratory distress syndrome)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructivepulmonary disease)、肾小球性肾炎(glomerulonephritis)、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosis)、皮肤狼疮(cutaneouslupus)、狼疮性肾炎(lupus nephritis)、盘状红斑狼疮(discoid lupus erythematosus)、硬皮病(scleroderma)、慢性甲状腺炎(chronic thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、自体免疫性胃炎(autoimmune gastritis)、糖尿病(diabetes)、自体免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia)、自体免疫性嗜中性粒细胞减少症(autoimmuneneutropenia)、血小板减少症(thrombocytopenia)、特应性皮炎(atopic dermatitis)、慢性活动性肝炎(chronic active hepatitis)、重症肌无力(myasthenia gravis)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、银屑病(psoriasis)、移植物抗宿主病(graftvs.host disease)、内毒素引起的炎症反应(inflammatory reaction inducedby endotoxin)、结核病(tuberculosis)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、肌肉变性(muscledegeneration)、恶病质(cachexia)、银屑病性关节炎(psoriatic arthritis)、赖特综合征(Reiter’s syndrome)、痛风(gout)、创伤性关节炎(traumatic arthritis)、风疹关节炎(rubella arthritis)、急性滑膜炎(acute synovitis)、胰腺β细胞疾病(pancreaticβ-cell disease);以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病(diseasescharacterized by massive neutrophil infiltration);类风湿性脊椎炎(rheumatoidspondylitis)、痛风性关节炎(gouty arthritis)和其他关节炎病症、脑型疟疾(cerebralmalaria)、慢性肺部炎性疾病(chronic pulmonary inflammatory disease)、硅肺病(silicosis)、肺结节病(pulmonary sarcoidosis)、骨吸收病(bone resorptiondisease)、同种异体移植排斥(allograft rejections)、由于感染导致的发热和肌痛(fever and myalgias due to infection)、感染继发的恶病质(cachexia secondary toinfection)、瘢痕瘤形成(keloid formation)、疤痕组织形成(scar tissue formation)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、热病(pyresis)、流感(influenza)、骨质疏松症(osteoporosis)、骨关节炎(osteoarthritis)、急性骨髓性白血病(acute myelogenousleukemia)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)、转移性黑素瘤(metastatic melanoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)、多发性骨髓瘤(multiplemyeloma)、败血症(sepsis)、败血性休克(septic shock)和志贺氏菌病(Shigellosis);阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、脑缺血(cerebral ischemias)或由创伤性损伤引起的神经退行性疾病(neurodegenerativedisease caused by traumatic injury);血管生成疾病或疾患,包括实体瘤(solidtumors)、眼部新生血管形成(ocular neovasculization)和婴儿血管瘤(infantilehaemangiomas);病毒性疾病,包括急性肝炎感染(acute hepatitis infection)(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤(malignancy)和疱疹(herpes);中风(stroke)、心肌缺血(myocardial ischemia)、中风心脏病发作时的缺血(ischemia in stroke heart attacks)、器官缺氧(organ hyposia)(这应当是低氧症hypoxia)、血管增生(vascular hyperplasia)、心脏和肾脏再灌注损伤(cardiac andrenal reperfusion injury)、血栓形成(thrombosis)、心脏肥大(cardiac hypertrophy)、凝血酶诱导的血小板聚集(thrombin-induced platelet aggregation)、内毒素血症(endotoxemia)和/或中毒性休克综合征(toxic shock syndrome)、与前列腺素内过氧化酶合酶2相关联的病症(conditions associated with prostaglandin endoperoxidasesyndase-2)和寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris)。在一些优选实施方式中,本公开的化合物或本文所述的药物组合物可以用于治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎和/或寻常型天疱疮。在一些优选实施方式中,本公开的化合物或本文所述的药物组合物可用于治疗缺血再灌注损伤,包括中风引起的脑缺血再灌注损伤和/或心肌梗塞引起的心脏缺血再灌注损伤。在一些优选实施方式中,本公开的化合物或本文所述的药物组合物可以用于治疗多发性骨髓瘤。
可以用本文公开的化合物、组合物和/或方法适当治疗的疾病或疾患包括由TYK2介导的那些已知疾病或疾患中的任何疾病或疾患,所述疾病或疾患中的一些公开于例如PCT公开号WO2014/074661、WO2015/069310、WO2015/089143、WO2017/087590、WO2018/067432、WO2018/071794、WO2018/075937、WO2018/093968、WO2019/023468、WO2019/103952、WO2019/183186、WO2020/055636、WO2020/081508、WO2020/086616、WO2020/092196、WO2020/112937、WO2020/123225和WO2020/156311、CN111909140以及美国专利号9,505,748、10,000,480和10,294,256中,这些专利中的每篇专利的内容全文以引用方式并入本文。
本公开的化合物可以比那些已知的TYK2抑制剂有利。与所测试的阳性对照相比,本文在体内模型中测试的代表性化合物显示为具有相似的功效。例如,当根据本文的生物学实施例5进行测试时,10mpk的实施例5的化合物显著抑制IL-12/IL-18诱导的INF-γ产生,与媒介物处理组相比减少大于93%,功效与所测试的阳性对照(例如,BMS986165)相似。还参见图2。还根据本文的生物学实施例5进行测试,实施例4的化合物在2.5mpk、5mpk、7.5mpk和10mpk的剂量下剂量依赖性地分别抑制IFNγ产量达52.7%、76.0%、88.6%和93.3%。还参见图1。在本文人IL-23诱导的小鼠银屑病模型中(生物学实施例6),发现实施例4和实施例5的化合物剂量依赖性地保护小鼠免受IL-23诱导的银屑病,其功效与所测试的阳性对照(BMS986165)相当。
此外,来自基于功能细胞的测定的结果表明本公开的化合物可以比其他JAK激酶更具选择性。参见生物学实施例4中的表3。例如,发现实施例4的化合物在IFN-γ报告基因测定(JAK1/2)中的IC50大于10uM,并且发现实施例4和实施例5的化合物在IL-2报告基因测定(JAK1/3)中的IC50都大于10uM。如实施例小节中所示,在本文所示的IL-23报告基因测定中,实施例4的化合物显示出约18nM的IC50并且实施例5的化合物显示出约6nM的IC50。还在IFNα/β报告基因测定(JAK1/TYK2)中测试了实施例4和实施例5的化合物,并且发现其IC50分别为约4nM和5nM。当在相同测定条件下测试时,发现BMS986165的IC50值在INF-γ报告基因测定(JAK1/2)中为1087nM,在IL-2报告基因测定(JAK1/3)中为221nM,在IL-23报告基因测定(JAK2/TYK2)中为3.5nM,并且在IFNα/β报告基因测定(JAK1/TYK2)为1.3nM。因此,这些结果表明,与文献化合物(参见例如Wrobleski,S.T.,J.Med.Chem,62:8973-8995(2019))相比,本公开的代表性化合物可更具选择性。
如生物学实施例7中进一步所示,发现与BMS986165相比,所选实施例5的化合物在狗中具有优异的药代动力学特征以及更高的AUC和Cmax,尽管研究表明对应的小鼠PK特征与BMS986165大致相同。这种更好的PK特征与比其他JAK激酶更好的选择性的组合可以在大型动物(例如狗或人类)中产生更好的体内特征并且具有更好的安全性特征。
如本文所用,如本文所用的术语“TYK2介导的”疾患、疾病和/或病症意指已知TYK2或其突变体发挥作用的任何疾病或其他有害病症。此类TYK2介导的疾病或疾患包括但不限于自体免疫性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、增殖性疾病或疾患、内分泌疾病或疾患、神经系统疾病或疾患以及与移植相关的疾病或疾患。
本文方法中的施用不受限制。例如,在一些实施方式中,施用可以是口服、经鼻、透皮、肺部、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外。在一些实施方式中,施用是口服的。
本公开的化合物可以用作单一疗法或联合疗法。在根据本文所述的方法的一些实施方式中,本公开的化合物可以作为唯一的活性成分施用。在根据本文所述的方法的一些实施方式中,本公开的化合物还可以与附加治疗剂同时或以任何次序依次共施用于有需要的受试者。
包含针对本文所述的方法的剂量的投配方案可以变化和调整,所述变化和调整可以取决于治疗的接受者,所治疗的疾患、病症或疾病及其严重性,含有化合物的组合物,施用时间,施用途径,治疗持续时间,化合物效力,化合物清除率以及是否与另一种药物共施用。
定义
应当理解的是,所有部分及其组合都维持适当的化合价。
还应当理解的是,本文的可变部分的具体实施方式可以与具有相同标识符的另一具体实施方式相同或不同。
式I化合物或其子式(如果适用的话)中的变量的合适基团是独立选择的。式I化合物或其子式(如果适用的话)中的变量的非限制性有用基团包括单独或任意组合的任何相应基团,如本文表1或实施例1至实施例15中所述的具体化合物中所示。例如,在一些实施方式中,作为式I中的R1的合适基团包括本文表1或实施例1至实施例15中所述的具体化合物中所示的任何R1基团,而不考虑具体化合物中所示的其他变量。在一些实施方式中,式I化合物可包含根据本文表1或实施例1至实施例15中所述的具体化合物中所示的任何R1基团的R1基团与根据本文表1或实施例1至实施例15中所述的具体化合物的至少一个其他变量(例如,L1)的组合,其中R1和至少一个其他变量可以衍生自相同化合物或不同化合物。任何此类组合都是预期的并且在本公开的范围内。
可以组合所描述的本公开的实施方式。此类组合是预期的并且在本公开的范围内。例如,预期式I的j、X、R1、R2、R3、R4和R5中的任意一者或多者的定义可以与j、X、R1、R2、R3、R4和R5中的其他者中的任意一者或多者的定义组合(如果适用的话),并且由组合得到的化合物在本公开的范围内。
符号无论是用作键还是显示为垂直于键(或以其他方式与键交叉),都指示所显示的部分附接至分子的其余部分的点。应当注意的是,直接连接的一个或多个基团可以在符号/>之外示出以指示连接性,如本领域技术人员应理解的。
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。化学元素根据元素周期表、CAS版本、Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内封面进行鉴定,并且具体官能团通常如其中所述定义。此外,有机化学的一般原理以及具体官能部分和反应性描述于ThomasSorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;Smith和March,March's Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,NewYork,1989;和Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987中。本公开不旨在以任何方式受到本文所述的取代基的示例性列表的限制。
本文所述的化合物可以包含一个或多个不对称中心,并且因此可以以各种立体异构体形式,例如对映异构体和/或非对映异构体存在。例如,本文所述的化合物可以是单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式,或者可以是立体异构体的混合物的形式,包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离异构体,所述方法包括手性高效液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶;或者优选的异构体可以通过不对称合成来制备。参见例如,Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilen等人,Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962);和Wilen,Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions第268页(E.L.Eliel,编辑,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN1972)。本公开另外涵盖本文所述的化合物,所述化合物作为基本上不含其他异构体的单独异构体或者作为各种异构体的混合物,包括外消旋混合物。当具体绘制立体化学时,除非与上下文相反,否则应当理解的是,就该特定手性中心或轴向手性而言,所述化合物可以主要作为所绘制的立体异构体存在,例如按重量计、按HPLC面积计、或按两者计具有小于20%、小于10%、小于5%、小于1%的其他立体异构体,或具有不可检测量的其他立体异构体。立体异构体的存在和/或量可以由本领域技术人员根据本公开内容,包括通过使用手性HPLC来确定。
当列出值范围时,其旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如,“C1-6”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、和C5-6。
如本文所用,术语“本公开的化合物”是指根据以下的本文所述的任何化合物:式I(例如,I-1、I-2、I-1-A、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-2-A、I-2-A-1、I-2-A-2、I-2-A-3、I-2-A-4、I-1-B、I-1-B-1、I-1-B-2、I-1-B-3、I-2-B、I-2-B-1、I-2-B-2、或I-2-B-3)、式II、或本文表1中所示的任何化合物、或实施例1至实施例15的任何化合物、它们的同位素标记的化合物(例如氘代类似物,其中一个或多个氢原子被丰度高于其天然丰度的氘原子取代,例如当化合物具有CH3基团时为CD3类似物)、它们的可能的位置异构体、可能的几何异构体、可能的立体异构体(包括非对映异构体、对映异构体和外消旋混合物)、它们的互变异构体、它们的构象异构体、它们的药学上可接受的酯和/或它们的可能的药学上可接受的盐(例如,酸加成盐如HCl盐或碱加成盐如Na盐)。实施例1至实施例15的化合物应理解为本文标记为实施例1、实施例2、......实施例15的化合物;不应将其与实施例小节中所示的以其他方式标记的化合物相混淆。本公开的化合物的水合物和溶剂化物被认为是本公开的组合物,其中所述化合物分别与水或溶剂缔合。
本公开的化合物可以以同位素标记或富集的形式存在,所述形式含有一种或多种具有与自然界中最丰富地发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子。同位素可以是放射性或非放射性同位素。原子(例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘)的同位素包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。含有这些和/或其他原子的其他同位素的化合物在本发明的范围内。
如本文所用,短语“施用(administration/administering)”化合物或其其他变体意指向需要治疗的个体提供所述化合物或所述化合物的前药。
如本文所用,术语“烷基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指直链或支链脂族饱和烃。在一些实施方式中,烷基可包含1至12个碳原子(即,C1-12烷基)或指定的碳原子数。在一个实施方式中,烷基基团是直链C1-10烷基基团。在另一实施方式中,烷基基团是支链C3-10烷基基团。在另一实施方式中,烷基基团是直链C1-6烷基基团。在另一实施方式中,烷基基团是支链C3-6烷基基团。在另一实施方式中,烷基基团是直链C1-4烷基基团。例如,C1-4烷基基团包括甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、丁基(正丁基)、仲丁基、叔丁基和异丁基。如本文所用,术语“亚烷基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指衍生自烷基基团的二价基团。例如,非限制性直链亚烷基基团包括-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-等。
如本文所用,术语“烯基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指含有一个或多个,例如一个、两个或三个碳-碳双键的直链或支链脂族烃。在一个实施方式中,烯基基团是C2–6烯基基团。在另一实施方式中,烯基基团是C2-4烯基基团。非限制性示例性烯基基团包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
如本文所用,术语“炔基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指含有一个或多个,例如一个至三个碳碳三键的直链或支链脂族烃。在一个实施方式中,炔基具有1个碳-碳三键。在一个实施方式中,炔基基团是C2-6炔基基团。在另一实施方式中,炔基基团是C2-4炔基基团。非限制性示例性炔基基团包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基基团。
如本文所用,术语“烷氧基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指式ORa1的基团,其中RA1是烷基。
如本文所用,术语“环烷氧基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指式ORa1的基团,其中RA1是环烷基。
如本文所用,术语“卤代烷基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在优选实施方式中,卤代烷基是被一个、两个或三个氟原子取代的烷基基团。在一个实施方式中,卤代烷基基团是C1-10卤代烷基基团。在一个实施方式中,卤代烷基基团是C1-6卤代烷基基团。在一个实施方式中,卤代烷基基团是C1-4卤代烷基基团。
如本文所用,除非另有说明,否则术语“杂烷基”本身或与另一术语组合,意指例如在链中具有2至14个碳,例如2至10个碳的稳定直链或支链烷基基团,所述碳中的一个或多个已被选自S、O、P和N的杂原子替代,并且其中氮、膦和硫原子可以任选地被氧化并且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子S、O、P和N可以位于杂烷基基团的任何内部位置处或位于烷基基团附接至分子的其余部分的位置处。当杂烷基被认为是被取代时,取代基可以替代附接至杂烷基的碳原子和/或杂原子的一个或多个氢原子。在一些实施方式中,杂烷基是C1-4杂烷基,其是指本文所定义的具有1-4个碳原子的杂烷基。C1-4杂烷基的示例包括但不限于C4杂烷基,例如-CH2-CH2-N(CH3)-CH3;C3杂烷基,例如-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3;C2杂烷基,例如-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH2、-CH2-NH(CH3)、-O-CH2-CH3;以及C1杂烷基,例如-CH2-OH、-CH2-NH2、-O-CH3。类似地,术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团,如但不限于通过-CH2-CH2-O-CH2-CH2-和-O-CH2-CH2-NH-CH2-所例示的。对于杂亚烷基,杂原子还可以占据链末端(例如,亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)中的任一者或两者。仍进一步地,对于亚烷基和杂亚烷基连接基团,连接基团的式书写的方向并不暗示连接基团的朝向。应当理解,在叙述“杂烷基”然后叙述如-NR'R”等特定杂烷基的情况下,术语杂烷基和-NR'R”不是冗余的或相互排斥的。相反,叙述特定的杂烷基以增加明晰度。因此,术语“杂烷基”在本文中不应被解释为排除如-NR'R”等特定杂烷基。
“碳环基”或“碳环”本身或作为另一基团的一部分使用时是指在非芳族环系中具有至少3个碳原子,例如3至10个环碳原子和0个杂原子的非芳族环状烃基基团(“C3-10碳环基”)。碳环基基团可以是单环的(“单环碳环基”)或包含稠合环系、桥连环系或螺环系,例如双环系(“双环碳环基”),并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。为免疑义,本文的碳环基基团还包括其中一个或多个环是芳基环的环系,前提条件是碳环基环作为整体不是芳族的,并且附接点可以在任何环上。非限制性示例性碳环基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢化萘、金刚烷基、环戊烯基和环己烯基。如本文所用,术语“亚碳环基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指衍生自本文所定义的碳环基的二价基团。
在一些实施方式中,“碳环基”是完全饱和的,其也称为环烷基。在一些实施方式中,环烷基可具有3至10个环碳原子(“C3-10环烷基”)。在一些实施方式中,环烷基是单环。在一些实施方式中,环烷基是稠合、桥连或螺双环C5-10环烷基。
“杂环基”或“杂环”本身或作为另一基团的一部分使用时是指具有环碳原子和至少一个环杂原子(例如1至4个环杂原子)的3元或更大(例如3至14元)非芳族环系的基团,其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中,如果效价允许,则附接点可以是碳或氮原子。杂环基基团可以是单环的(“单环杂环基”)或稠合、桥连或螺环系,例如稠合、桥连或螺双环系(“双环杂环基”),并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子,并且附接点可以在任何环上。为免疑义,本文的杂环基基团包括其中一个或多个环是本文所定义的碳环并且附接点可以在任何环上的环系。另外,本文中的杂环基基团还包括其中一个或多个环是芳基或杂芳基环的环系,前提条件是所述杂环基环作为整体不是杂芳基环,并且附接点可以在任何环上。如本文所用,术语“亚杂环基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指衍生自本文所定义的杂环基的二价基团。杂环基或亚杂环基可以任选地通过碳或氮原子连接至分子的其余部分。
示例性的非限制性杂环基基团包括吖丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基、吡咯基-2,5-二酮、二氧戊环基、氧硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、噁唑烷-2-酮、三唑啉基、噁二唑啉基、噻二唑啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二氧杂环己烷基、三嗪烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基、硫杂环辛烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等等。
“芳基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指具有在芳族环系中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如,双环或三环)4n+2芳香环系(例如,具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施方式中,芳基基团具有六个环碳原子(“C6芳基”;例如苯基)。在一些实施方式中,芳基基团具有十个环碳原子(“C10芳基”;例如萘基,例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方式中,芳基基团具有十四个环碳原子(“C14芳基”;例如,蒽基)。如本文所用,术语“亚芳基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指衍生自本文所定义的芳基基团的二价基团。
“芳烷基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指被一个或多个芳基基团取代,优选被一个芳基基团取代的烷基。芳烷基的示例包括苄基、苯乙基等。当芳烷基被认为是任选取代的时,芳烷基的烷基部分或芳基部分可以是任选取代的。
“杂芳基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指具有在芳族环系中提供的环碳原子和至少一个,优选1-4个环杂原子的5-14元单环、双环或三环4n+2芳族环系(例如,在环状阵列中共享6或10个π电子)的基团,其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中,如果效价允许,则附接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。在一个环不含有杂原子的双环杂芳基基团(例如,吲哚基、喹啉基等)中,附接点可以在任一环上,即带有杂原子的环(例如,2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如,5-吲哚基)。如本文所用,术语“亚杂芳基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指衍生自本文所定义的杂芳基的二价基团。
示例性的非限制性杂芳基基团包括吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
“杂芳烷基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指被一个或多个杂芳基取代,优选被一个杂芳基取代的烷基。当杂芳烷基被认为是任选取代的时,杂芳烷基的烷基部分或杂芳基部分可以是任选取代的。
“任选取代的”基团,例如任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基,是指未取代或取代的相应基团。通常,术语“取代的”,无论前面是否有术语“任选地”,都意指基团(例如,碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基替代,所述取代基为例如取代后产生稳定化合物(例如,不会自发经历例如通过重排、环化、消除或其他反应的转化的化合物)的取代基。除非另有说明,否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置处具有取代基,并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时,各位置处的取代基可以相同或不同。通常,当被取代时,本文中任选取代的基团可以被1-5个取代基取代。如果适用的话,取代基可以是碳原子取代基、氮原子取代基、氧原子取代基或硫原子取代基。任选的取代基中的两个可以连接以形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。取代可以发生在任何可用的碳、氧或氮原子上,并且可以形成螺环。通常,本文的取代不产生O-O、O-N、S-S、S-N(SO2-N键除外)、杂原子-卤素、或-C(O)-S键或三个或更多个连续杂原子,O-SO2-O、O-SO2-N和N-SO2-N除外,区别在于如果在稳定的芳族系中,则可以允许一些此类键或连接。
在广义方面中,本文可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。对于适当的有机化合物,可允许的取代基可以为一个或多个以及相同或不同的。出于本公开的目的,杂原子(诸如氮)可以具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述的有机化合物的任何可允许的取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基,例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、环烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯,氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳基或杂芳基,它们中的每一者可以是取代的(在适当的情况下)。
示例性取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烯基-杂芳基、-亚炔基-杂芳基、-OH、羟基烷基、卤代烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-芳基、-O-亚烷基-芳基、酰基、-C(O)-芳基、卤素、-NO2、-CN、-SF5、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-亚烷基-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-杂芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-亚烷基-芳基、-S-亚烷基-杂芳基、-S(O)2-亚烷基-芳基、-S(O)2-亚烷基-杂芳基、环烷基、杂环烷基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基)、-N(Y1)(Y2)、-亚烷基-N(Y1)(Y2)、-C(O)N(Y1)(Y2)和-S(O)2N(Y1)(Y2),其中Y1和Y2可以相同或不同,并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和-亚烷基-芳基。
合适的取代基的一些示例包括但不限于(C1-C8)烷基基团、(C2-C8)烯基基团、(C2-C8)炔基基团、(C3-C10)环烷基基团、卤素(F、Cl、Br或I)、卤代(C1-C8)烷基(例如但不限于-CF3)、-O-(C1-C8)烷基基团、-OH、-S-(C1-C8)烷基基团、-SH、-NH(C1-C8)烷基基团、-N((C1-C8)烷基)2基团、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C8)烷基基团、-C(O)N((C1-C8)烷基)2、-NHC(O)H、-NHC(O)(C1-C8)烷基基团、-NHC(O)(C3-C8)环烷基基团、-N((C1-C8)烷基)C(O)H、-N((C1-C8)烷基)C(O)(C1-C8)烷基基团、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C8)烷基基团、-N((C1-C8)烷基)C(O)NH2基团、-NHC(O)N((C1-C8)烷基)2基团、-N((C1-C8)烷基)C(O)N((C1-C8)烷基)2基团、-N((C1-C8)烷基)C(O)NH((C1-C8)烷基)、-C(O)H、-C(O)(C1-C8)烷基基团、-CN、-NO2、-S(O)(C1-C8)烷基基团、-S(O)2(C1-C8)烷基基团、-S(O)2N((C1-C8)烷基)2基团、-S(O)2NH(C1-C8)烷基基团、-S(O)2NH(C3-C8)环烷基基团、-S(O)2NH2基团、-NHS(O)2(C1-C8)烷基基团、-N((C1-C8)烷基)S(O)2(C1-C8)烷基基团、-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基基团、-O-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基基团、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C8)烷基基团、NHOH、NHO(C1-C8)烷基基团、-O-卤代(C1-C8)烷基基团(例如但不限于-OCF3)、-S(O)2-卤代(C1-C8)烷基基团(例如但不限于-S(O)2CF3)、-S-卤代(C1-C8)烷基基团(例如但不限于-SCF3)、-(C1-C6)杂环(例如但不限于吡咯烷、四氢呋喃、吡喃或吗啉)、-(C1-C6)杂芳基(例如但不限于四唑、咪唑、呋喃、吡嗪或吡唑)、-苯基、-NHC(O)O-(C1-C6)烷基基团、-N((C1-C6)烷基)C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(═NH)-(C1-C6)烷基基团、-C(=NOH)-(C1-C6)烷基基团或-C(=N-O-(C1-C6)烷基)-(C1-C6)烷基基团。
示例性碳原子取代基包括但不限于卤素、-CN、-NO2、-N3、羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、酰胺、磺酰胺、硫醇、酰基、羧酸、酯、砜、亚砜、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基等。例如,示例性碳原子取代基可包括F、Cl、-CN、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-SH、-SC1–6烷基、-C(=O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(=O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-OC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(=O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(=O)N(C1-6烷基)2、-NHC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基;或者两个成对取代基可以连接以形成=O。
当效价允许时,氮原子可以是取代的或未取代的,并且包括伯氮原子、仲氮原子、叔氮原子和季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于酰基基团、酯、砜、亚砜、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基,或附接至氮原子的两个取代基连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环,其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基可如本文所定义进一步被取代。在某些实施方式中,氮原子上存在的取代基是氮保护基团(也称为氨基保护基团)。氮保护基团是本领域中众所周知的并且包括在Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greeneand P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些,该文献以引用方式并入本文。示例性的氮保护基团包括但不限于形成氨基甲酸酯的那些,例如苄氧羰基(Cbz)基团、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)基团、叔丁氧羰基(BOC)基团、Troc、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)基团等、形成酰胺的那些基团(例如乙酰基、苯甲酰基等)、形成苄基胺的那些基团(例如苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基等)、形成磺酰胺的那些基团(例如甲苯磺酰基、硝基苯磺酰基(Nosyl)等,以及其他基团,例如对甲氧基苯基。
示例性的氧原子取代基包括但不限于酰基基团、酯、磺酸酯、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基可如本文所定义进一步被取代。在某些实施方式中,氧原子上存在的氧原子取代基是氧保护基团(也称为羟基保护基团)。氧保护基团是本领域中众所周知的并且包括在Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些,该文献以引用方式并入本文。示例性的氧保护基团包括但不限于形成烷基醚或取代的烷基醚(例如4-甲氧基苄基、甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基(BOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)等)的那些,例如甲基、烯丙基、苄基、取代的苄基、形成硅烷基醚(例如三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)等)的那些、形成缩醛或缩酮(例如四氢吡喃基(THP))的那些、形成酯(例如甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯等)的那些、形成碳酸酯或磺酸酯(例如甲磺酸酯(methanesulfonate/mesylate)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts))的那些等。
除非明确叙述为相反,否则取代基和/或变量的组合仅在此类组合在化学上被允许并产生稳定化合物的情况下才是可允许的。“稳定的”化合物是这样的化合物,所述化合物可以制备和分离并且其结构和性质在足以允许该化合物用于本文所述的目的(例如,治疗性施用于受试者)的时段内保持或可以使其保持基本上不变。
在一些实施方式中,本文中的“任选取代的”烷基、亚烷基、杂烷基、杂亚烷基、烯基、炔基、碳环、亚碳环基、环烷基、亚环烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环基或亚杂环基可各自独立地未取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代:F、Cl、-OH、受保护的羟基、氧基(如果适用的话)、NH2、受保护的氨基、NH(C1-4烷基)或其受保护的衍生物、N(C1-4烷基((C1–4烷基)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基、含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子的5或6元杂芳基,含有1或2个独立选自O、S和N的环杂原子的3-7元杂环基,其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一者任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:F、-OH、氧基(如果适用的话)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基(例如,CF3)、C1-4烷氧基和氟取代的C1-4烷氧基。在一些实施方式中,本文中的“任选取代的”芳基、亚芳基、杂芳基或亚杂芳基基团可各自为独立地未取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代:F、Cl、-OH、-CN、NH2、受保护的氨基、NH(C1-4烷基)或其受保护的衍生物、N(C1-4烷基((C1-4烷基)、-S(=O)(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基、含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子的5或6元杂芳基、含有1或2个独立地选自O、S和N的环杂原子的3-7元杂环基,其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一者任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:F、-OH、氧基(如果适用的话)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟取代的C1-4烷氧基。
“卤代”或“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触地使用而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中众所周知的。
术语“互变异构体”或“互变异构的”是指由互变异构化产生的两种或更多种可相互转化的化合物。互变异构体的确切比率取决于几个因素,包括例如温度、溶剂和pH。互变异构是本领域技术人员已知的。示例性互变异构包括酮至烯醇、酰胺至酰亚胺、内酰胺至内酰亚胺、烯胺至亚胺和烯胺至(不同的烯胺)互变异构。
如本文所用的术语“受试者”(或者在本文中称为“患者”)是指作为治疗、观察或实验的对象的动物,优选地哺乳动物,最优选地人。
如本文所用,术语“处理”、“治疗”等是指消除、减少或改善疾病或病症和/或与其相关联的症状。尽管不排除,但是治疗疾病或病症并不需要完全消除疾病、病症或与其相关联的症状。如本文所用,术语“处理”、“治疗”等可包括“预防性治疗”,其是指在未患有疾病或病症,但处于再发展出所述疾病或病症或所述疾病或病症复发的风险下或易于再发展出所述疾病或病症或所述疾病或病症复发的受试者中降低再发展出所述疾病或病症的可能性,或先前控制的疾病或病症复发的可能性。术语“治疗”和同义词预期向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于预防或治疗疾病)的如本文所述的化合物或化合物组合的量。治疗有效量可以取决于预期应用(体外或体内)、或所治疗的受试者和疾病状况(例如受试者的体重、年龄和性别)、所述疾病状况的严重性、施用方式等变化,这可由本领域普通技术人员容易地确定。所述术语还适用于将在靶细胞和/或组织中诱导特定反应的剂量。具体剂量将取决于所选择的具体化合物、待遵循的投配方案、所述化合物是否与其他化合物联合施用、施用定时、化合物所施用于的组织以及携带化合物的物理递送系统而变化。
如本文所用,除非明确说明或从上下文中不含糊地清楚表明这不是所旨在的,否则单数形式“一”、“一个(种)”和“该”包括复数个指代物。
如本文中例如“A和/或B”的短语中所使用的术语“和/或”旨在包括A和B两者;A或B;A(单独);和B(单独)。同样,在例如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下实施方式中的每一者:A、B和C;A、B或C;A或C;A或B;B或C;A和C;A和B;B和C;A(单独);B(单独);和C(单独)。
标题和子标题仅用于方便和/或正式合规性,不限制主题技术,并且不与主题技术描述的解释相关联。在各种实施方式中,在本主题公开的一个标题或一个子标题下描述的特征可以与在其他标题或子标题下描述的特征组合。此外,单个标题或单个子标题下的所有特征不一定在实施方式中一起使用。
实施例
在适当的情况下,可以使用常规技术(例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法)来分离和纯化本文实施方式的各种起始材料、中间体和化合物。这些化合物的表征可以使用常规方法执行,例如通过熔点、质谱、核磁共振和各种其他光谱分析。下文更详细地描述了用于执行本文所述的产物的合成的步骤的示例性实施方式。化合物实施例1.4-((3-(((5-丙烯酰氨基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺
步骤1:(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成向5-氨基吡啶甲腈(picolinonitrile)(1.0g,8.40mmol,1.0当量)、TEA(2.50g,25.2mmol,3.0当量)和DMAP(103mg,0.84mmol,0.1当量)在THF(20mL)中的溶液中添加BoC2O(2.75g,12.6mmol,1.5当量)。将溶液在60℃下搅拌过夜并通过LCMS检测完全。将溶液浓缩并通过快速柱(30-50%乙酸乙酯在石油醚中)纯化,以得到呈黄色固体的(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g,76.1%)。LC-MS/ESI:m/z=220.2[M+H]+。
步骤2:(6-(氨甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成向(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g,6.39mmol)在NH3/MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(140mg)。将溶液在室温下搅拌。在H2下过夜并通过LCMS检测完全。将混合物过滤,浓缩滤液,并将残余物通过快速柱(50-100%乙酸乙酯在石油醚中)纯化,以得到呈黄色固体的(6-(氨基甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,70.1%)。LC-MS/ESI:m/z=224.2[M+H]+
步骤3:(E)-4-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-((2-甲基亚丙基)氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮的合成在室温下向4,6-二氯烟酸(5g,20.05mmol,1.0当量)在二氯甲烷(100mL)中的浆液中添加草酰氯(2.96mL,33.85mmol,1.7当量),然后添加10滴DMF以引起一些泡沸。将混合物在室温下搅拌1.5h以形成几乎澄清的溶液。将反应物浓缩,并将残余物溶于二氯乙烷(30mL)中并再浓缩,重复该过程以确保完全去除过量的草酰氯。将所得粗制酰基氯溶于二氯甲烷(100mL)中并添加甲基-d3-氯化铵(2.39g,33.85mmol,1.7当量),并将混合物在冰浴中冷却,随后经由注射器滴加二异丙基乙胺(13.65mL,78.17mmol,2.3当量)。在添加完成后,去除冰浴并将所得混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并用1N HC1水溶液(3×100mL)之后是盐水洗涤,然后经无水Na2SO4干燥,倾析并真空浓缩。这得到了2.7g的灰白色固体,将所述灰白色固体通过快速柱(30-50%乙酸乙酯在石油醚中)纯化以得到呈白色固体的(6-(氨甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.0g,74.1%)。LC-MS/ESI:m/z=208.2[M+H]+
步骤4:3-((2-氯-5-((甲基-d3)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸的合成在室温下向4,6-二氯-N-(甲基-d3)烟酰胺(900mg,4.35mmol,1.0当量)和3-氨基-2-甲氧基苯甲酸(900mg,4.35mmol,1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中滴加LiHMDS(4.35mL,1M的THF溶液)。将溶液在室温下搅拌2小时并通过LCMS检测完全。将溶液用HCl水溶液(10mL,0.5mol/L)猝灭,用EA(20mL*3)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,浓缩并通过快速柱(50-100%乙酸乙酯在石油醚中)纯化,以得到呈黄色固体3-((2-氯-5-((甲基-d3)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸(650mg,40.8%产率)。LC-MS/ESI:m/z=339.2[M+H]+
步骤5:(6-((3-((2-氯-5-((甲基-d3)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成向3-((2-氯-5-((甲基-d3)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸(600mg,1.78mmol,1当量)、TEA(539mg,5.33mmol,3当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加HATU(720mg,1.87mmol,1.05当量)。将溶液在室温下搅拌0.5h,然后将(6-(氨甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(417mg,1.87mmol,1.05当量)添加至反应中。将溶液在室温下搅拌2h并通过LCMS检测完全。将溶液浓缩并通过快速柱(50-70%乙酸乙酯在石油醚中)纯化,以得到呈黄色固体的(6-((3-((2-氯-5-((甲基-d3)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(900mg,93.4%)。LC-MS/ESI:m/z=544.2[M+H]+
步骤6:(6-((3-((2-(环丙烷甲酰氨基))-5-((甲基-d3)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成向(6-((3-((2-氯-5-((甲基-d3)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(450mg,0.83mmol,1当量)、环丙烷甲酰胺(141mg,1.66mmol,2当量)、Cs2CO3(822mg,2.52mmol,3当量)、呫吨(96mg,0.17mmol,0.2当量)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(76mg,0.083mmol,0.1当量)。将溶液在N2下于120℃搅拌过夜并通过LCMS检测完全。将溶液浓缩并通过快速柱(70-100%乙酸乙酯在石油醚中)纯化,以得到呈黄色固体的(6-((3-((2-(环丙烷甲酰氨基)-5-((甲基-d3)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(360mg,73.4%)。LC-MS/ESI:m/z=593.3[M+H]+
步骤7:4-((3-(((5-氨基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺的合成向(6-((3-((2-(环丙烷甲酰胺基)-5-((甲基-d3)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(360mg,0.61mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(10mL,4M/L)。将溶液在室温下搅拌3h并通过LCMS检测完全。将混合物溶于DCM(15mL)中并用NaHCO3(水溶液)(10mL,2N)中和,用DCM(20mL*3)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,浓缩,并将残余物通过快速柱(5-10%MeOH在DCM中)纯化,以得到呈黄色固体的4-((3-(((5-氨基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(250mg,83.5%)。LC-MS/ESI:m/z=493.2[M+H]+
步骤8:实施例1的合成,4-((3-(((5-丙烯酰氨基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺向4-((3-(((5-氨基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(50mg,0.10mmol,1.0当量)在DCM(1mL)和DMF(1mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(10mg,0.11mmol,1.0当量)。将溶液在0℃下搅拌3h并通过LCMS检测完全。将混合物用NaHCO3(水溶液)(10mL,2N)中和,用EA(20mL*3)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,浓缩并将残余物通过Pre-HPLC纯化,以得到呈白色固体的4-((3-(((5-丙烯酰氨基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(30mg,54.1%)。LC-MS/ESI:m/z=545.3[M-H]-,1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),10.71(s,1H),10.38(s,1H),8.96(t,J=5.8Hz,1H),8.79(d,J=2.3Hz,1H),8.64(s,1H),8.52(s,1H),8.10(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,2H),7.25(t,J=7.9Hz,1H),6.45(dd,J=17.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J=17.0,1.9Hz,1H),5.80(dd,J=10.1,1.8Hz,1H),4.56(d,J=5.7Hz,2H),3.73(s,3H),2.01-1.93(m,1H),0.78(d,J=6.1Hz,4H)。
化合物实施例2.4-((3-(((5-(2-氯乙酰氨基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺
向4-((3-(((5-氨基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(100mg,0.20mmol,1.0当量)在DCM(2mL)和DMF(2mL)中的溶液中添加2-氯乙酰氯(25mg,0.22mmol,1.1当量)。将溶液在0℃下搅拌3h并通过LCMS检测完全。将混合物用NaHCO3水溶液(10mL,2N)中和,用EA(20mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,浓缩并将残余物通过Pre-HPLC纯化,以得到呈白色固体的4-((3-(((5-(2-氯乙酰氨基)吡啶-2)-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(40mg,34.6%)。LC-MS/ESI:m/z=567.2[M-H]-,1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.78(s,1H),10.69(s,1H),10.52(s,1H),8.96(t,J=5.8Hz,1H),8.71(d,J=2.3Hz,1H),8.61(s,1H),8.53(s,1H),8.03(s,1H),8.02(dd,J=7.9,2.3Hz,1H),7.55(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.38(dd,J=11.5,5.0Hz,2H),7.24(t,J=7.9Hz,1H),4.56(d,J=5.8Hz,2H),4.30(s,2H),3.73(s,3H),2.03-1.92(m,1H),0.77(d,J=5.9Hz,4H)。
化合物实施例3.6-(环丙烷甲酰氨基)-4-((3-(1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺
步骤1:化合物12的合成.在室温下向6-氯嘧啶-4(3H)-酮(1.00g,7.66mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(1.32g,15.32mmol)、K2CO3(2.12g,15.32mmol)、邻菲罗啉(o-phenanthroline)(180.2mg,0.99mmol)和Cu(OAc)2(181.9mg,0.99mmol)。将混合物在O2(15psi)气氛下在70℃搅拌17小时。在反应完全后,将所得混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释,并在搅拌5min后过滤。将滤液连续用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,并在过滤后真空蒸发至干。将残余物通过硅胶上色谱法(石油醚:乙酸乙酯=100:1至10:1)纯化,以得到呈白色固体的化合物12(464mg,35.50%)。LC/MS(ESI)m/z:171(M+H)+。
步骤2:化合物14的合成.在室温下向化合物12(100.0mg,0.586mmol)在二噁烷(24mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加化合物13(146.0mg,0.586mmol)、K3PO4(623.5mg,2.930mmol)、Pd(dppf)Cl2(65.1mg,0.09mmol)。将混合物在N2气氛下在130℃搅拌3小时。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并在冷却至室温后过滤。将滤液依次用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,并在过滤后真空浓缩至干。将残余物通过硅胶上色谱法(DCM:甲醇=100:1至100:5)以得到呈黄色油状物的化合物14(124mg,82.22%)。LC/MS(ESI)m/z:258(M+H)+。
步骤3:化合物15的合成.在5min内向化合物14(124mg,0.48mmol)和2(100mg,0.48mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加1M LiHMDS/THF(1.45mL,1.44mmol)溶液。将混合物在室温下搅拌1.5h,然后通过缓慢添加水(5mL)猝灭。将所得混合物用1N HCl水溶液调节至pH 9-10,然后用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。将合并的有机层依次用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,并在过滤后真空浓缩至干。将残余物通过硅胶上色谱法(DCM:甲醇=100:1至100:5)以得到呈白色固体的化合物15(67.0mg,32.41%)。LC/MS(ESI)m/z:429(M+H)+。
步骤4:实施例3的合成.在室温下向化合物15(67.0mg,0.16mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加16(39.88mg,0.47mmol)、Cs2CO3(101.8mg,0.31mmol)、Pd2(dba)3(14.2mg,0.02mmol)和呫吨(18.2mg,0.02mmol)。将混合物在N2气氛下在130℃搅拌7小时。将所得混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并在冷却至室温后过滤。将滤液依次用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,并在过滤后真空浓缩至干。将残余物通过预HPLC(柱:YMC TriartC18 250*20mm内径,5um,流速:14ml/min,梯度:在H2O中0%至55%的乙腈,以及在H2O中0.1%的FA)纯化,以得到实施例3,其为呈白色固体的6-(环丙烷甲酰氨基)-4-((3-(1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(13mg,17.43%)。LC/MS(ESI)m/z:478(M+H)+。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.45(s,1H),8.40(s,1H),8.02(s,1H),7.61(s,1H),7.59(s,1H),7.27(t,J=8.0Hz,1H),7.07(d,J=0.6Hz,1H),3.67(s,3H),3.28(dd,J=7.5,4.2Hz,1H),1.89-1.80(m,1H),1.18(q,J=7.4Hz,2H),1.05-0.99(m,2H),0.94(dt,J=7.7,3.9Hz,2H),0.87(ddd,J=10.8,6.9,3.9Hz,2H)。
化合物实施例4.6-(环丙烷甲酰氨基)-4-((3-(1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
步骤A:SM1的合成.将3-溴-2-甲氧基苯胺A1(6.0g,29.7mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(11.2g,44.54mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.45g,1.78mmol)和乙酸钾(8.7g,89mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合物在110℃的耐压瓶中加热20小时。在冷却至室温后,将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩,并对残余物进行快速色谱法(0-40%乙酸乙酯/己烷),以提供呈白色固体状的SM1(5.4g,22.9mmol,77%产率)。LC-MS(ESI)m/z 250[M+H]+。
步骤B:B2的合成.将LiBr(9.23g,106.28mmol,1.1当量)、H2O(8mL)和乙腈(60mL)装入玻璃瓶中,在室温下搅拌。添加4,6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯B1(20g,96.61mmol,1当量)。之后添加DIEA(14.98g,115.94mmol,1.2当量)。将反应搅拌3小时,然后将沉淀物过滤出并用乙腈(4mL)洗涤并通过残余物真空干燥以得到呈白色固体的B2(14.9g,79.9%)。LC-MS(ESI):m/z 191,193[M-H]-。
步骤C:B3的合成.在氮气下将B2(15g,77.73mmol,1当量)和DMF(568mg,7.77mmol,0.1当量)添加到DCM(150mL)中。然后在0℃下将草酰氯(11.84g,93.27mmol,1.2当量)滴加到所述混合物中。将反应在室温下搅拌2小时。减压去除溶剂,然后添加DCM(100mL)。去除DCM,以得到4,6-二氯哒嗪-3-羰基氯(15.4,93.7%)。LC-MS(ESI):m/z 207.1[M+MeOH]+。
步骤D:SM2的合成.4,6-二氯哒嗪-3-羰基氯(15.4g,72.84mmol,1.1当量)和DIEA(8.56g,66.22mmol,2.0当量)在DCM(150mL)中的溶液。将甲烷-d3-胺盐酸盐(4.67g,66.22mmol,1当量)添加至所述混合物中并将反应在室温下搅拌2h。然后将混合物缓慢添加至0.5N HCl中,并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物进行色谱纯化,以得到4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺SM2(8.6g,62.1%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.90(s,1H),8.48(s,1H)。LC-MS(ESI):m/z 206.1[M+H]+。
步骤E:17的合成.在室温下向16(10.0g,76.6mmol)在甲苯(300mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(13.2g,153.2mmol)、K2CO3(21.2g,153.2mmol)、邻菲罗啉(1.80g,9.9mmol)和Cu(OAc)2(1.82g,9.9mmol)。将混合物在O2(15psi)气氛下在70℃搅拌17小时。在反应完全后,将所得混合物用乙酸乙酯(600mL)稀释,并在搅拌5min后过滤。将滤液连续用水(300mL)、盐水(300mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,并在过滤后真空蒸发至干。将残余物通过硅胶上色谱法(石油醚:乙酸乙酯=100:1至10:1)纯化,以得到呈白色固体的17(3.03g,23.5%)。LC/MS(ESI)m/z:171[M+H]+。
步骤F:18的合成.在室温下向17(2.40g,14.07mmol)在二噁烷(320mL)和H2O(40mL)中的溶液中添加SM1(3.86g,15.48mmol)、K3PO4(14.93g,70.34mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.54g,2.11mmol)。将混合物在N2气氛下在120℃搅拌4小时。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并在冷却至室温后过滤。将滤液依次用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,并在过滤后真空浓缩至干。将残余物通过硅胶上色谱法(DCM:甲醇=100:1至100:5)以得到呈黄色油状物的18(3.10g,85.64%)。LC/MS(ESI)m/z:258(M+H)+。
步骤G:19的合成.在15min内向18(3.10g,12.05mmol)和SM2(2.52g,0.48mmol)在THF(150mL)中的溶液中添加1MLiHMDS/THF(36.15mL,250.85mmol)溶液。将混合物在室温下搅拌1.5h,然后通过缓慢添加水(50mL)猝灭。将所得混合物用1N HCl水溶液将调节至pH 9-10,然后用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。将合并的有机层依次用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,并在过滤后真空浓缩至干。将残余物通过硅胶上色谱法(DCM:甲醇=100:1至100:5)纯化以得到呈黄色固体的19(4.28g,82.63%)。LC/MS(ESI)m/z:429[M+H]+。
步骤H:实施例4的合成.在室温下向19(4.20g,9.77mmol)在二噁烷(70mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺20(914.6mg,10.75mmol)、Cs2CO3(6.37g,19.54mmol)、Pd2(dba)3(894.7mg,0.97mmol)和呫吨(1.13g,1.95mmol)。将混合物在CEM微波反应器中在微波辐射(100w)下于140℃搅拌2小时。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并在冷却至室温后过滤。将滤液依次用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,并在过滤后真空浓缩至干。将残余物通过硅胶上色谱法(DCM:甲醇=100:1至100:5)纯化以得到呈黄色固体的粗制固体(2.4g)。将MeOH(10mL)添加到残余物中,并在搅拌30min后过滤所得浆液。将滤饼用MeOH(2mL)洗涤并真空干燥,以得到纯的实施例4(1.74g,37.22%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),10.96(s,1H),9.15(s,1H),8.48(s,1H),8.13(s,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.31(t,J=7.9Hz,1H),6.87(s,1H),3.60(s,3H),3.29-3.22(m,1H),2.13-2.03(m,1H),1.07-0.96(m,4H),0.82(d,J=4.6Hz,4H)。LC-MS(ESI)m/z:478[M+H]+。
化合物实施例5.6-(环丙烷甲酰氨基)-4-((2-甲氧基-3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1:化合物22的合成.在0℃下向300mL HCl(18%,水溶液)的溶液中添加21(65g,323.3mmol)。然后在0℃下将溶于400mL H2O中的NaNO2(33.5g,485mmol)滴加到混合物中,并在0℃下搅拌1h。然后在0℃下将SnCL2(123g,647mmol)在120mL浓HCl中的溶液滴加到混合物中(小心,因为所述反应是放热的)。在完成后,将混合物温热至室温并搅拌2h。过滤混合物,并将固体用少量水洗涤。将固体溶于300mL饱和K2CO3溶液和400mL EtOAc中。分离有机层,并将水层用EtOAc(200mL×2)萃取。将有机层合并,经无水Na2SO4干燥,然后真空蒸发。将残余物通过硅胶上柱色谱法纯化,用PE/EtOAc(2:1-1:1)洗脱,以得到呈白色固体的22(40g,57.1%)。LC/MS(ESI)m/z:217,219[M+H]+。
步骤2:23的合成.在0℃下向22(40.0g,184.2mmol)在DCM(300mL)中的溶液中添加TEA(37.3g,368.5mmol)、AC2O(28.2g,276.4mmol)。将混合物在N2气氛下在室温搅拌3小时。在此之后,将所得混合物倒入冰水(300mL)中并用DCM(300mL*2)萃取,经无水Na2SO4干燥,然后真空蒸发。将残余物通过硅胶上色谱法(石油醚:乙酸乙酯=10:1至0:1)纯化,以得到呈白色固体的纯23(22g,46.1%)。LC/MS(ESI)m/z:259,261(M+H)+。
步骤3:24的合成.在室温下向23(8g,30.9mmol)在Tol(150mL)中的溶液中添加POCl3(4.97g,32.4mmol)。将混合物在密封管中于80℃搅拌2小时。在此之后,将所得混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶上色谱法(石油醚)纯化,以得到呈黄色油状物的化合物24(5.8g,67.7%)。
步骤4:26的合成.将24(5.8g,20.9mmol)和1-甲基-1H-咪唑(4.3g,52.2mmol)在MeCN(180mL)中的溶液在90℃下搅拌15小时,添加DIPEA(8.1g,62.7mmol)和DMSO(90mL),在100℃下再搅拌15小时。在此之后,将所得混合物倒入冰水(200mL)中并用EtOAc(200mL*3)萃取,用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,然后真空蒸发。将残余物通过硅胶上色谱法(石油醚:乙酸乙酯=10:1至1:1)纯化,以得到呈褐色油状物的26(2.1g,37.5%)。LC/MS(ESI)m/z:268,270[M+H]+。
步骤5:27的合成.向26(2.1g,7.9mmol)和Ph2C=NH(1.72g,9.5mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液添加Pd2(dba)3(201mg,0.35mmol)、呫吨(300,0.52mmol)和Cs2CO3(7.7g,23.6mmol)。将混合物密封并在120℃搅拌12小时。将混合物过滤并浓缩至干。然后将残余物添加至20mL THF和5mL HCl(18%,水溶液)的溶液中。将混合物搅拌4h。将混合物用15mL饱和K2CO3碱化,并用20mL EtOAc萃取三次。将有机层合并,经无水Na2SO4干燥,然后真空蒸发。将残余物通过硅胶上柱色谱法纯化,用PE/EtOAc(3:1-2:1)洗脱,以得到呈白色固体的27(1.1g,68.8%)。LC/MS(ESI)m/z:205[M+H]+。
步骤6:化合物29的合成.在0℃下向27(1.1g,5.4mmol)和28(1.35g,6.48mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加LiHMDS(12.4mL,12.4mmol)。将混合物在N2气氛下在室温搅拌2小时。在此之后,将所得混合物倒入饱和NH4Cl(20mL)中,并用EtOAc(30mL*3)萃取,经无水Na2SO4干燥,然后真空蒸发。将残余物通过硅胶上色谱法(石油醚:乙酸乙酯=3:1至2:1)纯化,以得到呈白色固体的29(1.8g,88.7%)。LC/MS(ESI)m/z:377.0[M+H]+。
步骤7:实施例5的合成.向29(1.5g,4.0mmol)和环丙烷甲酰胺30(408mg,4.8mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(201mg,0.35mmol)、呫吨(300,0.52mmol)和Cs2CO3(3.9g,12mmol)。将混合物密封并在135℃搅拌12小时。将混合物过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶上柱色谱纯化,用CH2CL2/MeOH(4:1-2:1)洗脱,以得到纯的实施例5(0.9g,53.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.37(s,1H),11.05(s,1H),9.17(s,1H),8.82(s,1H),8.18(s,1H),7.54(d,1H),7.46(d,1H),7.35(t,1H),3.55(s,3H),2.38(s,3H),2.15-2.05(m,1H),0.83(s,4H)。LC-MS(ESI):m/z 426[M+H]+。
化合物实施例6至化合物实施例15.
以下实施例是根据与上面在实施例1至实施例5中所示类似的工序来制备的。代表性的表征数据如下表中所示:
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生物学实施例1.TYK2 JH2结构域结合测定
测定在384孔板中以20μL的最终测定体积进行,所述孔板含有80g/ml的铜-聚乙烯基甲苯闪烁邻近测定(SPA)珠粒(PerkinElmer Life Sciences,目录号RPNQ0095)、H3探针(20nM)、N末端His标记的TYK2假激酶结构域(2.5nM,由Pharmaron纯化)和测定缓冲液(50mMHEPES,pH 7.5,100g ml-1BSA,5%DMSO)中的测试化合物。在室温下孵育30min后,通过闪烁计数测定的[3H]3结合的位移来计算抑制。生成剂量响应曲线以确定将H3探针结合抑制50%所需的浓度(IC50)。
生物学实施例2.在HEK-BlueTM IL-23细胞中IL-23诱导的STAT3 QUANTI-Blue
将HEK-BlueTM IL-23细胞制备成2×105个细胞/ml以用于以5000个细胞/孔添加,并将含有化合物+细胞的平板在37℃下孵育1小时。在孵育期间制备IL-23(以最终浓度0.1ng/mL处理),并以2ul/孔将在培养基中制备好的细胞因子添加到适当的孔中。将平板在37℃下孵育过夜。第二天,制备QUANTI-Blue溶液。将18ul/孔的QUANTI-Blue溶液添加到新的384孔透明平底板中,然后添加来自过夜平板的2ul经诱导和处理的HEK-Blue细胞上清液。将平板在37℃下孵育2小时并测定SEAP水平。
根据生物学实施例1和生物学实施例2中描述的工序测试的本发明的代表性化合物(上文描述的化合物实施例1至化合物实施例15)的生物活性数据提供于下表2中。对照化合物BMS-986165(J.Med.Chem.2019,62,20,8973-8995)也按照生物学实施例1和生物学实施例2进行测试。BMS986165据信具有如下所示的结构:
表2
生物学实施例3.在人PBMC中IL-12诱导的pSTAT4
将冷冻的人PBMC解冻并重悬于含有血清的完全培养基中,然后将细胞稀释至1.6×106个细胞/ml。将2.5uL的化合物或DMSO以所需浓度添加到孔中,并在37℃下孵育1小时。在使用按照制造商方案通过AlphaLISA测定制备和分析的细胞裂解物进行pSTAT4分析之前,添加2.5uL的刺激物(最终浓度为1.7ng/mL IL-12)达30分钟。测定中化合物的最终DMSO浓度为0.1%。
生物学实施例4.相对于其他JAK激酶的选择性
此实施例比较了本公开的例示化合物(化合物实施例4和化合物实施例5)和BMS986165的选择性特征。结果如下表3所示。
表3.相对于其他JAK激酶的选择性.
遵循以下工序来测试本公开的选定化合物和BMS9861615在本实施例的表3中引用的测定中的活性。
Tyk2和Jak1 JH2 HTRF结合按照J Med Chem.62(20):8973-8995(2019)中描述的工序进行测试。
IFN-α/β报告基因测定.将HEK-BlueTM IFN-a/b细胞(1-3×104个细胞/孔/100ml)接种到含有DMEM(10%HFBS+1%PS)的96孔细胞板中,并在5%CO2和37℃下孵育过夜。将化合物在DMSO中稀释。3倍稀释并且10个剂量。将化合物添加到细胞板中并在5%CO2和37℃下孵育1h。将IFN-α/β(5U/ml)添加到细胞板中,并在5%CO2和37℃下孵育过夜。制备QUANTI-Blue溶液:将100μl的QB试剂和100μl的QB缓冲液添加到9800μl的无菌水中。按1:10的比例使用细胞上清液和QUANTI-Blue溶液,在37℃孵育2h。读取OD630。
IL-2报告基因测定.将HEK-BlueTM IL-2细胞(1-3×104个细胞/孔/100ml)接种到含有DMEM(10%HFBS+1%PS)的96孔细胞板中,并在5%CO2和37℃下孵育过夜。将化合物在DMSO中稀释。3倍稀释并且10个剂量。将化合物添加到细胞板中并在5%CO2和37℃下孵育1h。将IL-2(1ng/mL)添加到细胞板中,并在5%CO2和37℃下孵育过夜。制备QUANTI-Blue溶液:将100μl的QB试剂和100μl的QB缓冲液添加到9800μl的无菌水中。按1:10的比例使用细胞上清液和QUANTI-Blue溶液,在37℃孵育2h。读取OD630。
IFN-γ报告基因测定.将HEK-DualTM IFN-γ细胞(1-3×104个细胞/孔/100ml)接种到含有DMEM(10%HFBS+1%PS)的96孔细胞板中,并在5%CO2和37℃下孵育过夜。将化合物在DMSO中稀释。3倍稀释并且10个剂量。将化合物添加到细胞板中并在5%CO2和37℃下孵育1h。将IFN-γ(0.1ng/mL)添加到细胞板中,并在5%CO2和37℃下孵育过夜。制备QUANTI-Blue溶液:将100μl的QB试剂和100μl的QB缓冲液添加到9800μl的无菌水中。按1:10的比例使用细胞上清液和QUANTI-Blue溶液,在37℃孵育2h。读取OD630。
如从上表3可以看出,发现至少在所测试的体外测定中,本公开的选定化合物与BMS986165相比相对于其他JAK激酶更具选择性。
生物学实施例5.IL-12/IL-18诱导的IFN-γ的体内抑制
将本公开的选定的例示性化合物(化合物实施例4和化合物实施例5)和BMS986165口服投配给雌性C57BL/6J小鼠(Charles River)。在一小时后,静脉内施用0.05μg的重组大鼠IL-12。在IL-12施用后另外一小时后,静脉内施用1μg的重组大鼠IL-18。在三小时后,收集血液并通过离心获得血清以用于通过ELISA分析IFNγ。结果显示本文的代表性测试化合物可以剂量依赖性地抑制IFNγ产生。参见图1(化合物实施例4)和图2(化合物实施例5)。
生物学实施例6.体内小鼠银屑病模型
还在由人IL-23诱导的小鼠银屑病模型中测试了本公开的选定的例示性化合物。通过将重组人IL-23皮内注射到左耳,在6-8周龄的C57BL/6J雌性小鼠(Charles River)中诱导银屑病。从研究的第1天到第9天,每隔一天施用一次IL-23注射液。将7.5mg/kg、15mg/kg和30mg/kg的选定化合物以及15mg/kg的作为阳性对照的BMS986165通过口服灌胃每日2次(BID)投配,其中第一剂量在第一次IL-23注射前的晚上给予。在耳朵注射之前,每隔一天测量一次耳朵厚度。结果显示本文的代表性测试化合物剂量依赖性地保护小鼠免受IL-23诱导的银屑病。
生物学实施例7.狗PK
还在狗中测试了本发明的选定的例示性化合物以进行药代动力学研究。使比格犬在处理前禁食过夜并自由饮水。所有投配溶液均在剂量施用前新鲜制备。在静脉内施用中,向动物组给予1mg·kg-1的单剂量化合物。在投配前、5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h和24h通过静脉将血浆样品的血液收集到用EDTA-K2抗凝的试管中。在灌胃施用中,向动物组给予5mg·kg-1的单剂量化合物。在投配前、投配后15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h和24h通过静脉将血浆样品的血液(约0.5mL)收集到用EDTA-K2抗凝的试管中。将血液样品颠倒数次并保存在湿冰上等待离心。将样品在设定为4℃的离心机中以1500-1600g离心(收集后的20分钟内)10分钟以获得血浆。将血浆样品在分离后立即转移并冷冻,并在分析前储存在设定为低于-70℃的冰箱中。
选定的PK结果如下表4中所示:
表4.狗PK特征的比较
BMS986165 | 实施例5 | |
AUC0-t(IV/PO) | 3.8/22.3uM.h | 6.4/47.5uM.h |
Cmax(PO) | 2.7uM | 7.87uM |
发明内容和摘要部分可以阐述本发明人所设想的本发明的一个或多个但不是全部示例性实施方式,因此不旨在以任何方式限制本发明和所附权利要求书。
上面已经借助于说明指定的功能及其关系的实现方式的功能结构单元描述了本发明。为了描述的方便,本文已经任意定义了这些功能结构单元的边界。只要适当地执行指定的功能及其关系,就可以定义替代边界。
对于描述为属的本发明的各方面,所有单独的物种被单独地认为是本发明的单独方面。如果本发明的各方面被描述为“包括”特征,则实施方式也被设想为“由”或“基本上由”所述特征组成。
具体实施方式的前述描述将充分揭示本发明的一般性质,使得在不背离本发明的一般概念的情况下,其他人可以通过应用本领域技术范围内的知识,容易地修改和/或适应于此类具体实施方式的各种应用,而无需过度实验。因此,基于本文呈现的教导和指导,此类修改和改进旨在处于所公开的实施方式的等同物的含义和范围内。应当理解的是,本文中的措辞或术语是为了描述的目的而不是限制,使得本说明书的术语或措辞将由本领域技术人员根据教导和指导来解释。
本发明的广度和范围不应受到任何上述例示性实施方式的限制。
本文描述的所有各个方面、实施方式和选项可以以任何和所有变型进行组合。
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都以相同的程度以引用方式并入本文,就如同每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地并单独地指明为以引用方式并入一样。如果本文档中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文档中相同术语的任何含义或定义相冲突,则以本文档中分配给该术语的含义或定义为准。
Claims (50)
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
X是CH或N;
R1是被0-7个氘原子取代的C1-3烷基;
R2是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-4杂烷基、任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)、任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基)或任选取代的杂芳基;
R3在每次出现时独立地为卤素、任选取代的C1-4烷基,或
任选取代的C1-4杂烷基;
j是0、1、2或3;
R4是任选地被1-3个RA、S(O)pRB或ORC取代的C1-6烷基;
其中:
p是0、1或2,
RA在每次出现时独立地为卤素、OH、任选地被1-3个RA1取代的C1-6烷基,
RB是任选地被1-3个RA1取代的C1-6烷基,
RC是氢或任选地被1-3个RA2取代的C1-6烷基,
其中RA1在每次出现时独立地为卤素、OH或CN;RA2在每次出现时独立地为F或OH;
R5是 或-L1-L2-Q-G,
其中:
R10在每次出现时独立地为任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)或任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基);
R10B在每次出现时独立地为卤素、CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的环烷基(例如,C3-6环烷基)或任选取代的杂环基(例如,4-8元杂环基);
L1是O、C=(O)NH或空,
L2是C1-4亚烷基或空,
Q是任选取代的杂环或任选取代的杂芳基,并且G是CN、或迈克尔受体,
其中R11是氢、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中X是CH。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中X是N。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是CH3、C2H5、CD3或CD2CD3。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2是3-6元环烷基,例如环丙基、环丁基,所述环烷基任选地被1-4个独立地选自CN、卤素(例如,F)、OH和任选取代的C1-6烷基的取代基取代。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2是任选地被1-4个独立地选自CN、卤素、OH和任选取代的C1–6烷基的取代基取代的环丙基。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2是环丙基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中j是1。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中当存在时,R3在每次出现时独立地为F、Cl或任选地被F取代的C1-4烷基。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中j是0。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是OMe。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,
其中R5是
其中R10是任选取代的C3-6环烷基,R10B是任选取代的C1-4烷基或任选取代的C3-6环烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R10是R10B是甲基、CF3或环丙基。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5是-L1-L2-Q-G。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中L1是O。
16.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中L1是空。
17.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中L1是C=(O)NH:
18.根据权利要求14-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中L2是空。
19.根据权利要求14-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中L2是C1-4亚烷基,例如CH2。
20.根据权利要求14-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-7元单环杂环,所述单环杂环任选地被一个或多个(例如,1个、2个或3个)Rs1取代,其中Rs1在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。
21.根据权利要求14-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是选自以下的4-7元单环杂环:
22.根据权利要求14-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是选自以下的4-7元单环杂环:
23.根据权利要求14-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是具有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子的6-12元双环杂环,所述双环杂环任选地被一个或多个(例如,1个、2个或3个)Rs1取代,
其中Rs1在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基,
其中所述双环杂环是稠合双环、螺双环或桥连双环,其中所述环中的一个任选地是芳族的或杂芳族的。
24.根据权利要求14-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是选自以下的6-10元双环杂环:
所述双环杂环中的每一个任选地被一个或多个(例如,1个、2个或3个)Rs1取代,
其中Rs1在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。
25.根据权利要求14-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是选自以下的6-10元双环杂环:
26.根据权利要求14-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是具有1-4个独立选自N、O和S的环杂原子的5或6元杂芳基,所述杂芳基任选地被一个或多个(例如,1个、2个或3个)Rs1取代,
其中Rs1在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。
27.根据权利要求14-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是吡啶或嘧啶,所述吡啶或嘧啶任选地被一个或多个(例如,1个、2个或3个)Rs1取代,
其中Rs1在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。
28.根据权利要求14-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是
29.根据权利要求14-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中G是CN。
30.根据权利要求14-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中G是其中R11是氢或C1-4烷基,例如甲基,任选地被卤素取代。
31.根据权利要求14-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中G是迈克尔受体。
32.根据权利要求14-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中G是
33.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5选自:
34.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5选自:
35.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5选自:
36.一种化合物,所述化合物选自本文表1中的化合物或为实施例1至实施例15的化合物,或它们的药学上可接受的盐。
37.一种药物组合物,所述药物组合物包含根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的辅料。
38.一种抑制受试者或生物样品中的TYK2的方法,所述方法包括使所述受试者或生物样品与有效量的根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求37所述的药物组合物接触。
39.一种治疗有需要的受试者中TYK2介导的疾病或疾患的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求37所述的药物组合物。
40.根据权利要求39所述的方法,其中所述TYK2介导的疾病或疾患是自体免疫性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、增殖性疾病或疾患、内分泌疾病或疾患(例如,多囊卵巢综合征、克鲁宗综合征或1型糖尿病)、神经系统疾病或疾患(例如,阿尔茨海默氏病)、和/或与移植相关联的疾病或疾患(例如,移植排斥或移植物抗宿主病)。
41.根据权利要求39所述的方法,其中所述TYK2介导的疾病或疾患是选自以下的自体免疫性疾病或疾患:1型糖尿病、强直性脊柱炎、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、银屑病、贝赛特氏病、POEMS综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病以及它们的组合。
42.根据权利要求39所述的方法,其中所述TYK2介导的疾病或疾患是选自以下的炎性疾病或疾患:类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、银屑病、肝肿大、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病以及它们的组合。
43.根据权利要求39所述的方法,其中所述TYK2介导的疾病或疾患是增殖性疾病或疾患,例如血液学癌症(例如,白血病,例如T细胞白血病,例如T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL))。
44.根据权利要求39所述的方法,其中所述TYK2介导的疾病或疾患与I型干扰素、IL-10、IL-12和/或IL-23信号传导相关联。
45.一种治疗有需要的受试者的银屑病的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求37所述的药物组合物。
46.一种治疗有需要的受试者的银屑病性关节炎的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求37所述的药物组合物。
47.一种治疗有需要的受试者的系统性红斑狼疮的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求37所述的药物组合物。
48.一种治疗有需要的受试者的克罗恩氏病的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求37所述的药物组合物。
49.一种治疗有需要的受试者的溃疡性结肠炎的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求37所述的药物组合物。
50.一种治疗有需要的受试者的炎症性肠病的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求37所述的药物组合物。
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