CN117043164A - 咪唑并哒嗪或吡唑并嘧啶化合物和组合物 - Google Patents

咪唑并哒嗪或吡唑并嘧啶化合物和组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN117043164A
CN117043164A CN202280022574.1A CN202280022574A CN117043164A CN 117043164 A CN117043164 A CN 117043164A CN 202280022574 A CN202280022574 A CN 202280022574A CN 117043164 A CN117043164 A CN 117043164A
Authority
CN
China
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
membered
independently selected
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280022574.1A
Other languages
English (en)
Inventor
成岱
曾森
乐其明
谢泽强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anrui Biomedical Technology Guangzhou Co ltd
Original Assignee
Anrui Biomedical Technology Guangzhou Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anrui Biomedical Technology Guangzhou Co ltd filed Critical Anrui Biomedical Technology Guangzhou Co ltd
Publication of CN117043164A publication Critical patent/CN117043164A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本文提供了与酪氨酸激酶2(TYK2)相关的新颖化合物(例如，式I或II)、药物组合物和使用方法。本文的化合物通常是TYK2抑制剂，所述TYK2抑制剂可用于治疗多种疾病或疾患，例如自体免疫性疾患或炎性疾患，例如银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病和/或系统性红斑狼疮。

Description

咪唑并哒嗪或吡唑并嘧啶化合物和组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年1月19日提交的国际申请号PCT/CN2021/072752的优先权，该国际申请的内容出于所有目的全文以引用方式并入本文。
在各种实施方式中，本公开总体上涉及新颖化合物、包含其的组合物、其制备方法和使用其例如用于抑制酪氨酸蛋白激酶2(TYK2)和/或用于治疗或预防本文所述的各种疾病或疾患的方法。
背景技术
酪氨酸激酶2(TYK2)是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的成员。已经表明在小鼠和人类两者中，TYK2对于调节IL-12、IL-23和I型干扰素(例如，IFN-α或IFN-β)的受体下游的信号转导级联至关重要。TYK2介导转录因子的信号转导和转录激活(STAT)家族的成员的受体诱导的磷酸化，这是导致STAT蛋白二聚化和STAT依赖性促炎基因转录的必不可少的信号。
已知多种疾病或疾患(例如自体免疫性疾病、炎性疾病等)与TYK2相关联/由TYK2介导。在临床上，TYK2抑制剂BMS-986165目前正处于用于治疗银屑病的III期试验中。BMS-986165还处于用于治疗其他疾病(例如克罗恩氏病、银屑病性关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎和炎症性肠病)的各种试验中。需要新的TYK2抑制剂来为各种有需要的患者提供治疗益处。
发明内容
在各种实施方式中，本公开部分地基于新设计的杂芳基化合物作为TYK2抑制剂的发现，其可以提供优于现有TYK2抑制剂的各种优点，例如更好的效力、药代动力学特征和/或体内活性。本文的化合物和组合物可用于治疗多种疾病或疾患，例如自体免疫性疾患或炎性疾患，例如银屑病(psoriasis)、银屑病性关节炎(psoriathic arthritis)、克罗恩氏病(Crohn’s diseas)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、炎症性肠病(inflammatorybowel disease)和/或系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)。
本公开的一些实施方式涉及一种式I或II的化合物或其药学上可接受的盐，
其中变量在本文中定义。在一些实施方式中，式I化合物可具有子式I-1、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-2、I-3、I-3-A、I-3-B、I-3-C、I-3-D、I-3-E、I-4、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-4-D、I-4-E、I-4-E1、I-4-E2、I-4-F或I-A，如本文所定义。在一些实施方式中，式II化合物可具有子式II-1、II-1-A、II-1-B、II-1-C、II-1-D、II-1-E、II-2、II-3、II-3-A、II-3-B、II-3-C、II-3-D、II-3-E、II-4、II-4-A、II-4-B、II-4-C、II-4-D、II-4-E、II-4-E1、II-4-E2、II-4-F或II-A，如本文所定义。在一些实施方式中，本公开还提供了特定化合物，所述特定化合物选自本文表1A或表1B中公开的任何特定化合物、或化合物编号1-107中的任一者，或它们的药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种本公开的化合物和任选的药学上可接受的辅料。所述药物组合物通常可配制用于口服施用。
在一些实施方式中，本公开还提供了一种抑制受试者或生物样品中的TYK2的方法。在一些实施方式中，所述方法包括使受试者或生物样品与有效量的一种或多种本公开的化合物，例如式I化合物(例如，I-1、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-2、I-3、I-3-A、I-3-B、I-3-C、I-3-D、I-3-E、I-4、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-4-D、I-4-E、I-4-E1、I-4-E2、I-4-F或I-A)、式II化合物(例如，II-1、II-1-A、II-1-B、II-1-C、II-1-D、II-1-E、II-2、II-3、II-3-A、II-3-B、II-3-C、II-3-D、II-3-E、II-4、II-4-A、II-4-B、II-4-C、II-4-D、II-4-E、II-4-E1、II-4-E2、II-4-F或II-A)，或本文表1A或表1B中公开的任何特定化合物，或化合物编号1-107中的任一者，或它们的药学上可接受的盐，或包含前述者的药物组合物接触。
在一些实施方式中，本公开提供了一种治疗或预防有需要的受试者中TYK2介导的疾病或疾患的方法。在一些实施方式中，所述方法包括向受试者施用有效量的一种或多种本公开的化合物或本文的药物组合物。在一些实施方式中，所述方法包括向受试者施用有效量的式I化合物(例如，I-1、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-2、I-3、I-3-A、I-3-B、I-3-C、I-3-D、I-3-E、I-4、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-4-D、I-4-E、I-4-E1、I-4-E2、I-4-F或I-A)、式II化合物(例如，II-1、II-1-A、II-1-B、II-1-C、II-1-D、II-1-E、II-2、II-3、II-3-A、II-3-B、II-3-C、II-3-D、II-3-E、II-4、II-4-A、II-4-B、II-4-C、II-4-D、II-4-E、II-4-E1、II-4-E2、II-4-F或II-A)，或本文表1A或表1B中公开的任何特定化合物，或化合物编号1-107中的任一者，或它们的药学上可接受的盐，或包含前述者的药物组合物。在一些实施方式中，TYK2介导的疾病或疾患是自体免疫性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、增殖性疾病或疾患、内分泌疾病或疾患、神经系统疾病或疾患、和/或与移植相关联的疾病或疾患。在一些实施方式中，TYK2介导的疾病或疾患是银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病和/或系统性红斑狼疮。在一些实施方式中，施用是口服施用。在一些实施方式中，本文的方法进一步包括向受试者施用附加治疗剂。
应当理解的是，前面的概述和下面的详细描述都仅是示例性和解释性的，而不是对本文中的本发明的限制。
具体实施方式
在各种实施方式中，本公开提供了可用于抑制TYK2和/或治疗或预防本文所述的各种疾病或疾患的化合物和组合物。
化合物
在一些实施方式中，本公开提供了式I或II的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L1是键、NR10、O、任选取代的C1-4亚烷基或任选取代的C1-4杂亚烷基；
R1是任选取代的碳环、任选取代的杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳环；
X是N或CR2，其中R2是氢、羟基、卤素，任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6杂烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、或任选取代的4-8元杂环基；
R3是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6杂烷基、任选取代的C3-6环烷基、或任选取代的4-8元杂环基；或R2和R3与中介原子一起形成5-8元杂环或5或6元杂芳环，所述5-8元杂环或5或6元杂芳环中的每一者是任选取代的并且根据式I或式II的需要具有一个环氮原子，以及任选地1-2个独立地选自氮、氧和硫的附加环杂原子；
Q是6-14元杂环基或5-10元杂芳基，所述6-14元杂环基或5-10元杂芳基中的每一者是任选取代的，或者Q是
其中R4和R5各自独立地为氢或任选取代的C1-6烷基，或者R4和R5连接以形成3-8元碳环或杂环，所述3-8元碳环或杂环中的每一者是任选取代的；
L2是键、NR11A、O、任选取代的C1-4亚烷基或任选取代的C1-4杂亚烷基；
R6是氢、3-8元杂环、或5或6元杂芳环，所述氢、3-8元杂环、或5或6元杂芳环中的每一者是任选取代的；并且
其中：
R10和R11A各自独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基(例如，苯基)、任选取代的杂芳基(例如，5或6元杂芳基)、或任选取代的4-8元杂环基。
在一些实施方式中，式I或II(包括如本文所述的任何适用子式)的化合物可包含一个或多个不对称中心和/或轴向手性，并且因此可以以各种立体异构体形式，例如对映体和/或非对映异构体存在。在一些实施方式中，式I或II的化合物可以以单独的对映异构体和/或非对映异构体(如果适用的话)或立体异构体混合物(包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物)的形式存在。在一些实施方式中，当适用时，式I或II(包括如本文所述的任何适用的子式)的化合物可以作为基本上不含(例如，具有按重量计、按超临界流体色谱(SFC)或高效液相色谱(HPLC)面积或两者计小于20％、小于10％、小于5％、少于1％，或不可检测量)的另一种对映异构体的分离的单独对映异构体存在。在一些实施方式中，式I或II(包括如本文所述的任何适用的子式)的化合物可以具有大于70％对映体过量(“ee”)，例如具有大于80％ee、大于大于90％ee、大于95％ee、大于98％ee、大于99％ee，或者其他对映异构体是不可检测的。在一些实施方式中，式I或II(包括如本文所述的任何适用的子式)的化合物可以具有大于70％的非对映异构体过量(“de”)，例如具有大于80％de、大于于90％de、大于95％de、大于98％de、大于99％de、或者其他非对映异构体是不可检测的。在一些实施方式中，当适用时，式I或II(包括如本文所述的任何适用的子式)的化合物还可以作为任何比例的立体异构体的混合物，例如外消旋混合物存在。
在一些实施方式中，所述化合物具有式I。
在一些实施方式中，所述化合物具有式II。
对于本领域技术人员来说应显而易见的是，在某些情况下，式I或II的化合物可以作为互变异构体的混合物存在。本公开不限于任何特定的互变异构体。相反，本公开涵盖任何和所有此类互变异构体，而无论是否明确绘制或提及。
式I或II中的X可以是N或CR2，其中R2在本文中定义。通常，式I或II中的X是CH或N。例如，在一些实施方式中，式I或II的化合物可表征为具有式I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3的子式：
其中L1、R1、R2、R3和Q包括任何本文所述的那些的任意组合。
在一些优选实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合双环杂环基，优选地，6-10元稠合双环杂环基，其是任选取代的。例如，在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合4,4-双环杂环基、稠合4,5-双环杂环基、稠合4,6-双环杂环基、稠合5,6-双环杂环基、稠合5,5-双环杂环基或稠合6,6-双环杂环基。所述双环杂环基的两个环中的任一个环可以含有环杂原子，并且所述两个环中的任一个环可以附接至式I或II中的的NH基团。在一些实施方式中，稠合双环杂环基是未取代的。在一些实施方式中，稠合双环杂环基被一个或多个取代基，优选地1或2个取代基取代。在此类实施方式中，取代基可以是两个环中的任一个环的取代基，并且每个取代基可以独立地选择，例如，每个取代基可以独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基、或任选地被F取代的C1-4烷氧基。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合4,4-双环杂环基，其中所述双环杂环基的4元环之一是碳环并且附接至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的另一个4元环是具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环。例如，在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q可以是/>
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合4,5-双环或4,6-双环杂环基，其中所述双环杂环基的4元环是碳环并且附接至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的5或6元环是具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环。例如，在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q可以是/>
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合4,5-双环或4,6-双环杂环基，其中所述双环杂环基的4元环是碳环并且附接至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的5或6元环是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂芳环。例如，在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q可以选自：
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合4,5-双环或4,6-双环杂环基，其中所述双环杂环基的4元环是具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环并且附接至式I或II中的NH基团，其中所述双环杂环基的5或6元环是碳环基、苯基或具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合4,5-双环或4,6-双环杂环基，其中所述双环杂环基的4元环是具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环并且附接至式I或II中的NH基团，其中所述双环杂环基的5或6元环是具有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂芳环。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合5,5-双环杂环基，其中所述双环杂环基的5元环之一是碳环并且附接至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的另一5元环是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂芳环。例如，在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q可以选自：
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q可以是/>
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合5,5-双环杂环基，其中所述双环杂环基的5元环之一是具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环并且附接至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的另一5元环是具有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂芳环。例如，在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q可以选自：
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合5,5-双环杂环基，其中所述双环杂环基的5元环之一是碳环并且附接至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的另一个5元环是具有一个或两个选自N、O和S的环杂原子的杂环。例如，在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q可以是/>
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合5,5-双环杂环基，其中所述双环杂环基的5元环之一是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂芳环，并且附接至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的另一5元环是碳环或具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合5,5-双环杂环基，其中所述双环杂环基的5元环之一是具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环，并且附接至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的另一5元环是碳环、苯基或具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合4,5-双环或4,6-双环杂环基，其中所述双环杂环基的5或6元环是碳环并且附接至至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的4元环是碳环或具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环。例如，在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q可以是/>
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合4,5-双环或4,6-双环杂环基，其中所述双环杂环基的5或6元环是具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环，并且附接至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的4元环是碳环或具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合4,5-双环或4,6-双环杂环基，其中所述双环杂环基的5或6元环是具有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂芳环，并且附接至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的4元环是碳环或具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合5,6-双环杂环基，其中所述双环杂环基的5元环是碳环并且附接至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的6元环是具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环。例如，在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q可以是/>
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合5,6-双环杂环基，其中所述双环杂环基的5元环是碳环并且附接至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的6元环是具有1-3个环氮的杂芳环。例如，在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q可以选自：
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合5,6-双环杂环基，其中所述双环杂环基的5元环是具有1-2个独立选自N、O和S的环杂原子的杂环，并且附接至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的6元环是具有1-3个环氮的杂芳环。例如，在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q可以选自：
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合5,6-双环杂环基，其中所述双环杂环基的5元环是具有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂芳环，并且附接至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的6元环是碳环或具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合5,6-双环杂环基，其中所述双环杂环基的5元环是具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环并且附接至式I或II中的NH基团，其中所述双环杂环基的6元环是碳环、苯基或具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合6,6-双环杂环基，其中所述双环杂环基的6元环之一是碳环并且附接至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的另一6元环是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂芳环。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合6,6-双环杂环基，其中所述双环杂环基的6元环之一是具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环并且附接至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的另一6元环是具有1-3个环氮的杂芳环。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合6,6-双环杂环基，其中所述双环杂环基的6元环之一是碳环并且附接至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的另一6元环是具有一个或两个选自N、O和S的环杂原子的杂环。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合6,6-双环杂环基，其中所述双环杂环基的6元环之一是具有1-3个环氮的杂芳环，并且附接至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的另一6元环是碳环或具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是任选取代的稠合6,6-双环杂环基，其中所述双环杂环基的6元环之一是具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环，并且附接至式I或II中的的NH基团，其中所述双环杂环基的另一6元环是碳环、苯基或具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q可以是本文所述的稠合双环杂环基或杂芳环中的任一者，其包含稠合在一起的环A和环B，由表示，其中环B中的环原子Z是杂原子，例如O或N，其中环A可以是碳环基、苯基、杂环基或杂芳基，通常为4-7元的，例如本文讨论的那些，并且环B可以是杂环基或杂芳基，通常为4-7元的，例如本文讨论的那些，其中环A和环B中的每一者可以是任选取代的。需要明确的是，环A中分别与NH和Z键合的两个环原子是碳原子。环A和环B的所述两个共享的环原子可以是两个碳，或一个碳(与Z键合)和一个氮。
在一些具体实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q可表征为具有F-1、F-2或F-3的结构：
其中：
所述F-1中的环B是任选取代的具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5元杂芳基，或任选取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-7元，例如4、5或6元杂环基，
所述F-2或F-3中的环B是任选取代的具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳基，或任选取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-7元，例如4、5或6元杂环基，
J是O或NR11，其中R11是任选地被1-3个Rs1取代的C1-4烷基，n是0、1或2，
如果效价允许的话，则p是0、1、2或3，
Rg在每次出现时独立地为OH、卤素(例如，F或Cl)、CN、氧基(如果效价允许的话)、任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)Rs2取代的C1-4烷基、任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)Rs2取代的C1-4杂烷基、任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)Rs2取代的C3-6环烷基、或任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)Rs2取代的4-7元杂环基，
其中Rs1在每次出现时独立地为F、OH、氧基(如果效价允许的话)、甲氧基或甲基；并且
Rs2在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。需要明确的是，在F-1、F-2或F-3中，当p为1、2或3时，应当理解的是Rg附接至与环B稠合的环，并且环B本身可以任选地被一个或多个(例如，1或2个)Rs3取代，其中Rs3在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。
各种杂环和杂芳基是F-1、F-2或F-3中的合适环B。在一些实施方式中，如果适用的话，F-1、F-2或F-3中的环B是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5元杂芳基，例如咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噁二唑(例如，1,2,5-噁二唑)、噻二唑、三唑或四唑，其中所述5元杂芳基任选被例如一个或多个(例如，1个或2个)Rs3取代，其中Rs3在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。例如，在一些实施方式中，F-1中的环B可选自：
在一些实施方式中，F-2或F-3中的环B可选自：/>
在一些实施方式中，如果适用的话，F-2或F-3中的环B是具有1-3个环氮原子的6元杂芳基，例如吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪或三嗪，其中所述6元杂芳基任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)Rs3取代，其中Rs3在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。例如，在一些实施方式中，F-2或F-3中的环B可选自：
在一些实施方式中，F-1、F-2或F-3中的环B还可以是具有1-3个独立选自N、O和S的环杂原子的4-7元杂环基，其中所述4-7元杂环基任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)Rs3取代，其中Rs3在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。例如，在一些实施方式中，在F-2和F-3中，环B可选自在一些实施方式中，在F-1中，环B可以是/>
F-1、F-2或F-3中与环B稠合的环通常是4-6元环。例如，在一些实施方式中，F-1、F-2或F-3中的n是0。在一些实施方式中，F-1、F-2或F-3中的n是1。在一些实施方式中，F-1、F-2或F-3中的n也可以是2。
通常，F-1、F-2或F-3中与环B稠合的环是未取代的，即p是0。在一些实施方式中，p还可以是1、2或3。例如，在一些实施方式中，F-1、F-2或F-3中的p可以是1或2。在一些实施方式中，当存在时，R g在每次出现时可以独立地为OH、F、Cl、CN、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。
通常，在F-3中，J是O或NCH3。
在一些实施方式中，F-1、F-2或F-3可以分别由以下结构表示：
其中环B包括本文中分别针对F-1、F-2或F-3描述的那些环中的任何环。
在本文所述的任一中，除非另有说明或与上下文相反，否则在式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中，Q可以选自：
在一些优选实施方式中，在式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中，Q可以选自：
如本领域技术人员将理解的，在一些实施方式中，Q可以具有一个或多个不对称中心。本公开不特别限于任何特定的立体异构体，并且可以包括单独的立体异构体、富含一种或多种立体异构体的立体异构体混合物、以及任何比例的立体异构体的混合物。例如，在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q可以主要以选自以下的如所绘制的立体异构体的构型存在：
例如，在一些优选实施方式中，在式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中，Q可以是
为免疑义，当式I或II化合物被认为具有有所绘制的立体化学的此类Q基团时，除非另有说明或与上下文相反，否则应当理解，在一些实施方式中，相对于如所绘制的立体化学中心，式I或II化合物(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)可主要作为如所绘制的立体异构体存在，例如按重量计、按SFC或HPLC面积或两者计，具有小于20％、小于10％、小于5％、小于1％的其他立体异构体，或具有不可检测量的其他立体异构体。
在一些具体实施方式中，式I或II化合物可表征为具有根据以下中的任一项的子式：
/>
其中RA是氢或氘，其中L1、R1、R2和R3包括本文中所述的那些中的任意者的任意组合。
在一些优选实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、II-1、II-2或II-3)中的Q是如本文所定义的例如，在一些实施方式中，式I或II的化合物可具有根据式I-4或II-4的子式：
其中L1、L2、R1、R2、R3、R4、R5和R6包括本文中所述的那些中的任意者的任意组合。
通常，式I-4或II-4中的L2可以是键、NR11A、O、任选取代的C1-4亚烷基或任选取代的C1-4杂亚烷基。通常，L2是键，并且R6直接与R4和R5所附接至的碳键合。然而，L2不限于键。例如，在一些实施方式中，L2可以是C1-4亚烷基(例如，CH2)。
在一些实施方式中，式I-4或II-4中的R4和R5各自独立地为氢或任选地被一个或多个独立地选自F、羟基或C1-4烷氧基的取代基取代的C1-4烷基。例如，在一些实施方式中，R4和R5均可以是氢。在一些实施方式中，R4和R5中的一者是氢，并且R4和R5中的另一者是C1-4烷基，例如甲基。在一些实施方式中，R4和R5均是C1-4烷基。
在一些实施方式中，式I-4或II-4中的R4和R5连接以形成C3-6环烷基环，例如环丙基或环丁基，其任选地被一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自C1-4烷基、F、羟基或C1-4烷氧基的取代基取代，其中两个取代基与C3-6环烷基环一起可以形成5-10元螺环、桥连或稠合双环，其任选地包含一个或多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子。例如，在一些实施方式中，R4和R5可以连接以形成未取代的环丙基或环丁基。在一些实施方式中，R4和R5可以连接以形成环丙基或环丁基，其进一步被1个或多个，通常1个或2个独立选自C1-4烷基、F、羟基或C1-4烷氧基的取代基取代。在一些实施方式中，R4和R5可以连接以形成C3-6环烷基环，其中C3-6环烷基环的两个取代基与C3-6环烷基环一起可以形成5-10元螺环、桥连或稠合双环，其任选地包含一个或多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子。需要明确的是，在此类实施方式中，所述5-10元螺环、桥连或稠合双环可进一步任选地在任何合适的环原子处被取代，例如被一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自C1-4烷基、F、羟基或C1-4烷氧基的取代基取代。
在一些实施方式中，式I-4或II-4中的R4和R5也可以连接以形成具有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3-8元杂环，其任选地被取代，例如被一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自氧基、亚氨基(＝NH)、甲基亚氨基(＝N(Me))、C1-4烷基、4-8元杂环基、5或6元杂芳基、F、羟基或C1-4烷氧基的取代基取代。例如，在一些实施方式中，式I或II中的R4和R5也可以连接以形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环，其任选地被一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自氧基、亚氨基(＝NH)、甲基亚氨基(＝N(Me))、5或6元杂芳基、C1-4烷基、F、羟基或C1-4烷氧基的取代基取代，其中所述烷基、杂芳基或烷氧基可以是任选取代的，例如被C1-4烷基、F、羟基或C1-4烷氧基取代。在一些实施方式中，3-8元杂环的两个取代基与所述3-8元杂环一起可以形成具有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5-10元螺环、桥连或稠合双环杂环。
在一些特定实施方式中，式I-4或II-4的化合物可表征为具有下式之一：
其中L1、R1、R2、R3和R6包括本文中所述的那些中的任意者的任意组合。
各种基团都适合作为式I或II中的R6(例如，式I-4或II-4或本文所述的任何子式)。在一些实施方式中，R6可以是氢。然而，通常，R6是4-6元杂环或5或6元杂芳环。例如，在一些实施方式中，R6是具有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-6元杂环，其是饱和的或部分不饱和的，其任选地被一个或多个独立地选自氧基、F、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。在一些实施方式中，R6是具有一个或多个(例如1个、2个或3个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、CN、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。
在一些实施方式中，R 6可以选自：
当适用时，R6的立体化学也不受特别限制。例如，在一些实施方式中，R6可以选自以下立体异构体：
R4、R5、L2和R6的组合没有特别限制。例如，在一些实施方式中，式I-4或II-4中的可以选自/>
在一些优选实施方式中，式I-4或II-4中的可以是
在一些实施方式中，式I-4或II-4中的可以选自/>
如本文所讨论，当绘制式I-4或II-4中的的立体化学时，除非另有说明或与上下文相反，否则应当理解，在一些实施方式中，相对于如所绘制的立体化学中心，式I-4或II-4(例如其本文的其子式中的任何子式)的化合物可以主要作为如所绘制的立体异构体存在，例如按重量计、按SFC或HPLC面积或两者计具有小于20％、小于10％、小于5％、小于1％的其他立体异构体，或具有不可检测量的其他立体异构体。
在一些优选实施方式中，式I-4或II-4的化合物可以具有根据以下任何子式的结构：
/>
其中L1、R1和R3包括本文中所述的那些中的任意者的任意组合。
通常，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的L1可以是键、NR10、O、任选取代的C1-4亚烷基或任选取代的C1-4杂亚烷基。例如，在一些实施方式中，L1是键，并且R1直接键合至式I或II中的双环杂芳基芯结构。在一些实施方式中，L1也可以是NR10，优选地NH。在一些实施方式中，L1也可以是O。
式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的R1通常是任选取代的5或6元杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的苯基、任选取代的双环杂芳基。例如，在一些实施方式中，在式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中，R1是任选取代的苯基、任选取代的具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳环、任选取代的具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的8-10元双环杂芳基，或任选取代的具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的8-10元杂环。
例如，在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的R1是选自以下的任选取代的苯基、5或6元杂环或杂芳环：
其中所述苯基、5或6元杂环或杂芳环中的每一者任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)各自独立地为以下的取代基取代：
1)卤素(例如，F或Cl)、氰基(CN)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(H)-C(O)-(C1-4烷基)、或-N(C1-4烷基)-C(O)-(C1-4烷基)，
2)C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-N(H)-C1-6烷基、或-(C1-4杂亚烷基)-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基中的每一者任选地被例如一个或多个(例如，1个、2个或3个)独立地选自以下的取代基取代：氧基、C1-4杂烷基、羟基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、N(H)(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-N(H)-C(O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)-C(O)-(C1-4烷基)、-C(O)-G1、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳基，以及具有1-3个(例如，1个或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元饱和杂环基，其中所述5或6元杂芳基或所述4-8元饱和杂环基任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
3)C3-10环烷基、-(C1-4亚烷基)-C3-10环烷基、-OC3-10环烷基、-N(H)-C3-10环烷基、或-(C1-4杂亚烷基)-C3-10环烷基，所述C3-10环烷基中的每一者是单环或多环的，优选地单环C3-6环烷基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、F、和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述C3-10环烷基的所述任选取代基中的两个可连接以形成环结构，例如含有1个或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环，其中所述4-8元(例如，4-6元)饱和杂环任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
4)4-8元杂环基、-(C1-4亚烷基)-(4-8元杂环基)、-O-(4-8元杂环基)、-N(H)-(4-8元杂环基)、或-(C1-4杂亚烷基)-(4-8元杂环基)，其中所述4-8元杂环基中的每一者是具有1-3个(例如，1个或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环基，其任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、G1和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述4-8元杂环基的两个任选取代基可以连接在一起以形成环结构，例如螺环烷基，
5)5或6元杂芳基、-(C1-4亚烷基)-(5或6元杂芳基)、-O-(5或6元杂芳基)、-N(H)-(5或6元杂芳基)或-(C1-4杂亚烷基)-(5或6元杂芳基)，其中所述5或6元杂芳基中的每一者是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的杂芳基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、F、Cl、CN和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述5或6元杂芳基的两个任选取代基可以连接在一起以形成环结构，或者
6)苯基、-(C1-4亚烷基)-苯基、-O-苯基、-N(H)-苯基或-(C1-4杂亚烷基)-苯基，所述苯基中的每一个任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述苯基的两个任选取代基可以连接在一起以形成环结构，并且其中所述G1是含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个，例如1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，并且
其中如上所描绘的所述苯基、5或6元杂环或杂芳环的所述任选取代基中的两个可以连接在一起以形成环结构(例如，螺环、稠环或桥环结构)。
应当理解的是，如上所绘制的苯基、5或6元杂环或者5或6元杂芳基可以通过任何可用的附接点附接至分子的其余部分，参见本文例示的附接。如上所绘制的苯基、5或6元杂环或5或6元杂芳基的取代模式也没有特别限制。所述苯基、5或6元杂环或5或6元杂芳基的可用的N-H或C-H的任何氢可以被允许的取代基替代。术语多环应理解为包括双环结构，例如稠合、桥连或螺环双环结构。应进一步理解的是，当两个C1-4烷基基团出现在相同的结构部分中，例如在表述“N(C1-4烷基)(C1-4烷基)”中时，所述两个C1-4烷基可以相同或不同，例如NMe2和N(Me)(Et)都在“N(C1-4烷基)(C1-4烷基)”的含义内。
在一些实施方式中，如上所绘制的苯基、5或6元杂环或5或6元杂芳环被一个取代基取代。在一些实施方式中，如上所绘制的苯基、5或6元杂环或5或6元杂芳环被两个取代基取代。在一些实施方式中，如上所绘制的苯基、5或6元杂环或5或6元杂芳环被三个取代基取代。
在一些实施方式中，如上所绘制的苯基、5或6元杂环或5或6元杂芳环的两个取代基可以连接在一起以形成环结构，例如螺环、稠合或桥连的环结构。例如，在一些实施方式中，R1是苯基或选自以下的5或6元杂芳环：
其中所述苯基或5或6元杂芳环的两个相邻环原子上的两个取代基连接在一起以形成环结构，例如具有1-2个独立地选自氮和氧的环杂原子的5或6元杂环。在一些实施方式中，R1是选自以下的5或6元杂环：
其中相邻环原子上或同一环碳上的两个取代基可以连接在一起以形成环结构，例如C3-6环烷基、具有1-2个独立地选自氮和氧的环杂原子的5或6元杂环、或者具有1-3个独立地选自氮和氧的环杂原子的5或6元杂芳基。需要明确的是，在此类实施方式中，所述苯基、5或6元杂环或5或6元杂芳环可以进一步任选地被取代，并且所述螺环、稠合或桥连的环结构也可以任选地被取代。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的R1可以选自：
其中每个R100独立地选自：
1)C1-6烷基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个、2个或3个)独立地选自以下的取代基取代：氧基、C1-4杂烷基、羟基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、N(H)(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH、-N(H)-C(O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)-C(O)-(C1-4烷基)、-C(O)-G1、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳基，以及具有1-3个(例如，1个或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元饱和杂环基，其中所述5或6元杂芳基或所述4-8元饱和杂环基任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
2)C3-6环烷基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、F、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳基、具有1-3个(例如，1个或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元饱和杂环基，以及任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述C3-6环烷基的所述任选取代基中的两个可以连接以形成环结构，例如含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环，其中所述5或6元杂芳基或4-8元(例如，4-6元)饱和杂环任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
3)具有1-3个(例如，1或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元杂环基，其任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、G1和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
4)具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、F、Cl、CN和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，以及
5)苯基，其任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
其中G1是含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
或者R100是含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的7-10元螺环、桥连或稠合双环结构，其是任选取代的。
在一些实施方式中，上述式的每个R100可以独立地选自：
1)C1-4烷基，其任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)独立地选自以下的取代基取代：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，例如R100是甲基、乙基或异丙基，
2)C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，其任选地被一个或多个，例如1个、2个、或3个独立地选自以下的取代基取代：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、OH和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，OMe)；
3)含有1或2个独立选自N和O的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和单环杂环基，例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基等，其中所述杂环基任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基)；以及
4)具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳基，例如吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，噁唑基、异噁唑基等，其任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基(例如，甲基)和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基)。
在一些实施方式中，上述式的每个R100可以是含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的7、8或9元螺环、桥连或稠合双环，例如含有环中氧的饱和7、8或9元双环结构。所述双环结构任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基(例如，甲基)和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基)。例如，R100可以是8或9元螺环双环结构，例如 7元稠合双环结构，例如/>或8元桥连双环结构，例如
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的R1可以选自：
其中R100可以是本文定义的那些中的任何一者。
在本文所述的任一中，除非另有说明或与上下文相反，否则R100可选自：
在本文所述的任一中，除非另有说明或与上下文相反，
否则R100可以是
如对本领域技术人员显而易见的，具有上面绘制的R100基团中的一些的式I或II化合物可以具有一个或多个不对称中心。如本文所讨论的，本公开不限于任何特定可能的立体异构体，而是涵盖单独的立体异构体，例如对映异构体和/或非对映异构体以及任何比率的立体异构体的混合物，例如外消旋混合物。
例如，在本文所述的任一中，除非另有说明或与上下文相反，否则R100还可以选自：
在本文所述的实施方式中的任一中，除非另有说明或与上下文相反，否则R100也可以选自：
为免疑义，当式I或II化合物被认为具有有所绘制的立体化学的此类R100时，除非另有说明或与上下文相反，否则应当理解，在一些实施方式中，相对于如所绘制的立体化学中心，式I或II(例如，本文其子式中的任何子式)化合物可主要作为如所绘制的立体异构体存在，例如按重量计、按SFC或HPLC面积或两者计，具有小于20％、小于10％、小于5％、小于1％的其他立体异构体，或具有不可检测量的其他立体异构体。针对其他R100定义绘制的立体化学特征应该类似地理解。
在本文所述的实施方式中的任一中，除非另有说明或与上下文相反，否则R100也可以选自：
在本文所述的实施方式中的任一中，除非另有说明或与上下文相反，否则R100也可以选自：
在一些特定实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的R1可以具有P-1的结构：
其中R100可以是本文所述的那些中的任何一者。然而，在一些具体实施方式中，P-1中的R100是任选地被一个或多个(例，1个、2个或3个)独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基。例如，在一些实施方式中，P-1中的R100是甲基、乙基或异丙基。
式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的R1的合适基团还包括任选取代的苯基基团。例如，在一些实施方式中，R1可以是苯基，其是任选取代的，例如被一个或多个(例如，1-3个)各自独立地为以下的取代基取代
1)卤素(例如，F或Cl)、氰基(CN)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(H)-C(O)-(C1-4烷基)、或-N(C1-4烷基)-C(O)-(C1-4烷基)，
2)C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-N(H)-C1-6烷基、或-(C1-4杂亚烷基)-C1-6烷基，所述C1-6烷基中的每一者任选地被例如一个或多个(例如，1个、2个或3个)独立地选自以下的取代基取代：氧基、C1-4杂烷基、羟基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、N(H)(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH、-N(H)-C(O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)-C(O)-(C1-4烷基)、-C(O)-G1、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基、以及具有1-3个(例如，1个或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元饱和杂环基，其中所述4-8元饱和杂环基任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
3)C3-10环烷基、-(C1-4亚烷基)-C3-10环烷基、-OC3-10环烷基、-N(H)-C3-10环烷基、或-(C1-4杂亚烷基)-C3-10环烷基，所述C3-10环烷基中的每一者是单环或多环的，优选地单环C3-6环烷基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、F、和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述任选取代基中的两个可连接以形成环结构，例如含有1个或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环，其中所述4-8元(例如，4-6元)饱和杂环任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
4)4-8元杂环基、-(C1-4亚烷基)-(4-8元杂环基)、-O-(4-8元杂环基)、-N(H)-(4-8元杂环基)、或-(C1-4杂亚烷基)-(4-8元杂环基)，其中所述4-8元杂环基中的每一者是具有1-3个(例如，1个或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环基，其任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、G1和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述两个任选取代基可以连接在一起以形成环结构，
5)5或6元杂芳基、-(C1-4亚烷基)-(5或6元杂芳基)、-O-(5或6元杂芳基)、-N(H)-(5或6元杂芳基)或-(C1-4杂亚烷基)-(5或6元杂芳基)，其中所述5或6元杂芳基中的每一者是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的杂芳基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、F、Cl、CN和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述两个任选取代基可以连接在一起以形成环结构，或者
6)苯基、-(C1-4亚烷基)-苯基、-O-苯基、-N(H)-苯基或-(C1-4杂亚烷基)-苯基，所述苯基中的每一者任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中两个任选取代基可以连接在一起以形成环结构，并且
其中G1是含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，并且
其中所述苯基的所述任选取代基中的两个与所述中介原子一起可以连接在一起以形成5-8元环结构。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的R1可以是任选取代的苯基，其中所述苯基的两个任选取代基与所述中介原子一起连接在一起以形成具有1或2个独立地选自O和N的环杂原子的5或6元单环杂环结构，其中所述单环杂环结构任选地被一个或多个，通常1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和C1-4烷氧基。在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的R1可以是任选取代的苯基，其中所述苯基的两个任选取代基与所述中介原子一起连接在一起以形成具有1-3个独立地选自S、O和N的环杂原子的5或6元杂芳基结构，其中所述杂芳基结构任选地被一个或多个，通常1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和C1-4烷氧基。如本文所讨论的，在此类实施方式中，所述苯基和5或6元单环杂环结构或5或6元杂芳基结构均可进一步任选地被取代。在一些实施方式中，R1可为色满基基团，例如8-色满基。
在一些具体实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的R1可以是本文所述的取代的苯基，其可以选自：
/>
在一些具体实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的R1可以是：
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的R1还可以是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的任选取代的双环杂芳基(例如，5,5-双环杂芳基、5,6-双环杂芳基、或6,6-双环杂芳基)。合适的双环杂芳基包括本文所述的那些中的任一者。通常，双环杂芳基是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5,6-双环杂芳基。优选地，所述双环杂芳基的环杂原子中的至多一个是氧或硫。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的R1可以是选自以下的5，6-双环杂芳环：
或其互变异构形式，其中它们中的每一者是任选取代的。需要明确的是，如上所绘制的5,6-双环杂芳环或其互变异构形式可以通过两个环中的任一环中的任何可用的附接点连接至式I或II的其余部分。在一些实施方式中，如上所绘制的5,6-双环杂芳环或其互变异构形式中的每一者可以被一个或多个(例如，1个或2个)各自独立地为以下的取代基取代：
1)卤素(例如，F或Cl)、CN、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(H)-C(O)-(C1-4烷基)、或-N(C1-4烷基)-C(O)-(C1-4烷基)，
2)C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-N(H)-C1-6烷基、或-(C1-4杂亚烷基)-C1-6烷基，所述C1-6烷基中的每一者任选地被例如一个或多个(例如，1个、2个或3个)独立地选自以下的取代基取代：氧基、C1-4杂烷基、羟基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、N(H)(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH、-N(H)-C(O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)-C(O)-(C1-4烷基)、-C(O)-G1、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基、以及具有1-3个(例如，1个或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元饱和杂环基，其中所述4-8元饱和杂环基任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
3)C3-10环烷基、-(C1-4亚烷基)-C3-10环烷基、-OC3-10环烷基、-N(H)-C3-10环烷基、或-(C1-4杂亚烷基)-C3-10环烷基，所述C3-10环烷基中的每一者是单环或多环的，优选地单环C3-6环烷基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、F、和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述环烷基的所述任选取代基中的两个可连接以形成环结构，例如含有1个或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
4)4-8元杂环基、-(C1-4亚烷基)-(4-8元杂环基)、-O-(4-8元杂环基)、-N(H)-(4-8元杂环基)、或-(C1-4杂亚烷基)-(4-8元杂环基)，其中所述4-8元杂环基中的每一者是具有1-3个(例如，1个或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环基，其任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、G1和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述杂环的两个任选取代基可以连接在一起以形成环结构，
5)5或6元杂芳基、-(C1-4亚烷基)-(5或6元杂芳基)、-O-(5或6元杂芳基)、-N(H)-(5或6元杂芳基)或-(C1-4杂亚烷基)-(5或6元杂芳基)，其中所述5或6元杂芳基中的每一者是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的杂芳基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、F、Cl、CN和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述杂芳基的两个任选取代基可以连接在一起以形成环结构，或者
6)苯基、-(C1-4亚烷基)-苯基、-O-苯基、-N(H)-苯基或-(C1-4杂亚烷基)-苯基，所述苯基中的每一个任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述苯基的两个任选取代基可以连接在一起以形成环结构，并且其中所述G1是含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个，例如1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的R1可以选自：
其中每个R100独立地选自：
1)C1-6烷基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个、2个或3个)独立地选自以下的取代基取代：氧基、C1-4杂烷基、羟基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、N(H)(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH、-N(H)-C(O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)-C(O)-(C1-4烷基)、-C(O)-G1、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基、以及具有1-3个(例如，1个或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元饱和杂环基，其中所述4-8元饱和杂环基任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
2)C3-6环烷基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、F、和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述环烷基的所述任选取代基中的两个可连接以形成环结构，例如含有1个或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
3)具有1-3个(例如，1或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元杂环基，其任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、G1和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
4)具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、Cl、CN、C1-4杂烷基、羟基、F、和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，以及
5)苯基，其任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，并且
其中G1是含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和C1-4烷氧基。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的R1可以选自：
其中每个R100独立地选自：
1)C1-4烷基，其任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)独立地选自以下的取代基取代：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH、-N(H)-C(O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)-C(O)-(C1-4烷基)和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，例如R100是甲基、乙基或异丙基，
2)C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，其任选地被一个或多个，例如1个、2个、或3个独立地选自以下的取代基取代：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、OH和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，OMe)；
3)含有1或2个独立选自N和O的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和单环杂环基，例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基等，其中所述杂环基任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基)；以及
4)具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳基，例如吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，噁唑基、异噁唑基等，其任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基(例如，甲基)和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基)。
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的R1可以选自：
其中R100可以是本文所述的那些中的任何一者。例如，在一些实施方式中，R100可以选自：
在一些实施方式中，R100可以选自：
在一些实施方式中，R100可以选自：
在一些实施方式中，R100可以选自：
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的R1可以是任选取代的C3-8碳环，例如C3-6环烷基。在一些实施方式中，C3-8碳环的两个任选取代基一起与中介原子连接在一起以形成环结构，所述环结构可以是螺环、桥环或稠环。在一些实施方式中，C3-8碳环的两个任选取代基(例如，相邻环原子或同一环碳上的两个取代基)一起与中介原子连接在一起以形成具有1或2个独立选自O和N的环杂原子的5或6元单环杂环结构，其中所述单环杂环结构任选地被一个或多个，通常1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和C1-4烷氧基。在一些实施方式中，C3-8碳环的两个任选取代基一起与中介原子连接在一起以形成具有1-3个独立选自S、O和N的环杂原子的5或6元杂芳基结构，其中所述杂芳基结构任选地被一个或多个，通常1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和C1-4烷氧基。如本文所讨论的，在此类实施方式中，C3-8碳环和5或6元单环杂环结构或5或6元杂芳基结构均可进一步任选地被取代。
例如，在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的R1可以选自：
针对式I或II(例如，I-1、I-2、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)的化合物的L1和R1的组合没有特别限制，所述组合包括本文所述的那些中的任一者，例如本文表1的化合物中例示、要求保护和/或显示的那些。例如，在一些实施方式中，当R1是任选取代的苯基或任选取代的5或6元杂芳基或杂环基时，L1可以是NH。在一些实施方式中，L1可以是键，当R1是任选取代的杂芳基，其中R1至式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的双环杂芳基芯结构的附接点在具有一个或多个环杂原子的环上。
在一些具体实施方式中，如果适用的话，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)化合物可以表征为具有根据式IA或II-A的结构：
其中R110是任选取代的C1-6烷基或任选取代的3-14元环结构，例如任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的苯基或任选取代的5-10元杂芳基，其中R3和Q包括本文中所述的那些中的任意者的任意组合。在一些实施方式中，式IA或II-A中的R110可以是本文针对R100定义的那些中的任一者。
在一些实施方式中，式IA或II-A中的R110可以是任选地取代的5或6元杂芳基，例如具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳基，例如吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，噁唑基、异噁唑基等，其任选地被1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基(例如，甲基)和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基)。例如，在一些实施方式中，式IA或II-A中的R110可以是
在一些实施方式中，式IA或II-A中的R110可以是任选取代的C3-10环烷基，例如任选取代的环丙基、环丁基或环己基等。例如，在一些实施方式中，式IA或II-A中的R110可以是环丁基或环己基，其任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基(例如，甲基)和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基)。在一些实施方式中，式IA或II-A中的R110可以选自其中F、甲氧基、CF3O或CD3O对于吡啶酮可以是顺式或反式，例如，R110可以是/>在一些实施方式中，式IA或II-A中的R110可以是/>其中甲氧基或CD3O对于吡啶酮可以是顺式或反式的，例如，R110可以是/>
在一些实施方式中，式IA或II-A中的R110可以是具有6-12个环成员的任选取代的稠合、螺环或桥连双环，任选地具有一个或两个独立地选自O、S和N的环杂原子。例如，在一些实施方式中，R110是具有一个环中氧原子的螺双环结构，例如 在一些实施方式中，R110是具有一个环中氧原子的稠合双环结构，例如/>在一些实施方式中，R110是具有一个环中氧原子的桥连双环结构，例如/>R110的立体化学(包括相对立体化学)没有特别限制，例如，在一些实施方式中，R110可以是/>
在一些实施方式中，式IA或II-A中的R110可以是含有1或2个独立地选自N和O的环杂原子的任选取代的4-8元(例如，4-6元)饱和单环杂环基，例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基等，其中所述杂环基任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基)。例如，在一些实施方式中，式IA或II-A中的R110可以是
在一些实施方式中，式IA或II-A中的R110可以是任选取代的苯基，例如任选地被1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代的苯基：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基(例如，甲基)和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基)。
在一些实施方式中，式IA或II-A中的R110可以是任选取代的C1-4烷基，例如具有-C1-4亚烷基-(3-8元环)的结构，其中所述亚烷基和所述3-8元环是任选取代的。3-8元环没有特别限制，并且可以包括例如5或6元杂芳基、C3-6环烷基或4-8元杂环基。C1-4亚烷基可以是直链或支链的。在一些实施方式中，C1-4亚烷基是CH2。在一些实施方式中，3-8元环是具有1-3个(例如，1个或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元饱和杂环基，例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基等，其中所述杂环基任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基)。在一些实施方式中，所述3-8元环是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳基，例如吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基等，其任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基(例如，甲基)和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基)。
在本文所述的实施方式中的任一中，除非另有说明或与上下文相反，否则在式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中，L1-R1可以选自：
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中，L1-R1可以选自：
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中，L1-R1可以选自：
在一些实施方式中，除非另有说明或与上下文相反，否则在式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中，L1-R1可以选自：
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中，L1-R1可以选自：
在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中，L1-R1可以选自：
各种基团都适合式I-1或II-1中的R2。然而，在典型的实施方式中，式I-1或II-1中的R2是氢。
各种基团适用于式I或II中的R3。然而，在典型的实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的R3是氢或C1-4烷基，例如甲基。在一些实施方式中，式I或II(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、II-3或II-4，或它们的任何子式)中的R3是CD3。
在一些实施方式中，如果适用的话，式I或II(例如，I-1或II-1)中的R2和R3也可连接以形成具有1或2个环杂原子的5-7元杂环、或具有1-3个环杂原子的5-7元杂芳环，其中至少一个环杂原子根据式I或式II的需要是氮，并且任何附加的环杂原子是氮、氧或硫，其中所述5-7元杂环任选地被一个或两个独立地选自氧基、F和甲基的取代基取代，其中所述5或6元杂芳环任选地被一个或两个独立选自F、Cl、CN和甲基的取代基取代。
在一些实施方式中，本公开还提供了一种化合物，所述化合物选自下表1A中所公开的化合物或其药学上可接受的盐：
表1A.化合物列表
/>
在一些实施方式中，本公开还提供了一种化合物，所述化合物选自下表1B中所公开的化合物或其药学上可接受的盐：
表1B.化合物列表
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
表1B的一些化合物在结构中包含粗体(非楔形)键和/或散列(非楔形)键如本文所用，除非明显相反，否则在结构中使用此类非楔形粗体和散列键是为了显示相对立体化学，例如两个环取代基的顺式或反式。如本文所用，除非明显相反，否则结构中使用粗体楔形键/>和/或散列楔形键/>来指示绝对立体化学。对于非手性中心，楔形键或非楔形键可用于指示相对立体化学。如本文所用，除非明显相反，否则当未具体绘制手性中心的立体化学时，应理解意指手性中心的任一构型。类似地，如本文所用，除非明显相反，否则当未具体绘制相对立体化学时，应理解旨在预期任何相对立体化学，例如顺式或反式。
表1A和表1B的化合物可以多种立体异构体形式存在，例如单独的异构体、单独的对映异构体和/或非对映异构体(如果适用的话)、或立体异构体的混合物，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。在一些实施方式中，当适用时，表1A或表1B所示的化合物可以作为如所绘制的异构体存在，其具有大于80％ee、大于90％ee、大于95％ee、大于98％ee、大于99％ee，或其他对映异构体是不可检测的。在一些实施方式中，当适用时，表1A或表1B所示的化合物可以作为如所绘制的异构体存在，其具有大于80％de、大于90％de、大于95％de、大于98％de、大于99％de，或其他非对映异构体是不可检测的。在一些实施方式中，当适用时，表1A或表1B所示的化合物还可以作为任何比率的立体异构体的混合物，例如外消旋混合物存在。
在一些实施方式中，在适用的范围内，本文所述的化合物的种类还排除在本公开之前任何具体已知的单一化合物。在一些实施方式中，在适用的范围内，在本公开之前完全在本文所述的化合物的种类中的任何化合物亚种类也可以从本文的此类种类中排除。
本文的化合物可以由本领域技术人员鉴于本公开内容来制备。用于制备本公开的化合物的代表性工序显示在实施例小节中。
例如，使用式I化合物作为示例，本公开的化合物通常可以通过一系列偶联反应来制备。如以下方案1中所示，S-1化合物可以与R1-L1-供体S-2偶联以形成中间体化合物S-3。在将羧酸保护基Pg2脱保护后，可以获得S-4化合物，然后可将其与胺S-5偶联以提供式I化合物。偶联序列还可以逆转，其中首先引入Q-NH基团，然后引入R1-L1-。在方案1中，Pg1是氢或胺保护基团，例如取代的苄基基团，例如对甲氧基苄基；Pg2是氢或羧基保护基，例如C1-4烷基，例如甲基、乙基等；G10是氢或合适的金属或非金属，例如硼酸或酯；Lg1是离去基团，例如卤化物，例如Cl。变量R1、R3、L1、X和Q在本文中定义并且是优选的。式II化合物可以类似地制备。
对于本领域技术人员来说将显而易见的是，可能需要常规的保护基团来防止某些官能团经历非期望的反应。各种官能团的合适的保护基团以及用于保护和脱保护特定官能团的合适条件是本领域中众所周知的。例如，许多保护基团描述于“Protective Groups inOrganic Synthesis”,第4版P.G.M.Wuts；T.W.Greene,John Wiley,2007，以及其中所引用的参考文献中。用于本文所述的反应的试剂是通常已知的化合物或者可以通过已知的工序或其明显的修改来制备。例如，许多试剂可从商业供应商例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Sigma(St.Louis,Missouri,USA)获得。其他物质可以通过标准参考文献文本中描述的工序或其明显修改来制备，所述标准参考文献文本为例如Fieserand Fieser'sReagents for Organic Synthesis,第1-15卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(Elsevier SciencePublishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)；March'sAdvanced Organic Chemistry,(Wiley,第7版)和Larock's Comprehensive OrganicTransformations(Wiley-VCH,1999)，以及截至本文件提交的任何可用更新。
药物组合物
某些实施方式涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种本公开的化合物。
所述药物组合物可以任选地含有药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，所述药物组合物包含本公开的化合物(例如，式I化合物(例如，I-1、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-2、I-3、I-3-A、I-3-B、I-3-C、I-3-D、I-3-E、I-4、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-4-D、I-4-E、I-4-E1、I-4-E2、I-4-F或I-A)、式II化合物(例如，II-1、II-1-A、II-1-B、II-1-C、II-1-D、II-1-E、II-2、II-3、II-3-A、II-3-B、II-3-C、II-3-D、II-3-E、II-4、II-4-A、II-4-B、II-4-C、II-4-D、II-4-E、II-4-E1、II-4-E2、II-4-F或II-A)、或本文表1A或表1B中公开的任何特定化合物、或化合物编号1-107中的任何化合物，或它们的药学上可接受的盐)，以及药学上可接受的辅料。药学上可接受的辅料是本领域中已知的。非限制性的合适辅料包括例如包封材料或添加剂，例如抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载体、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、调味剂、湿润剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、脱模剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂以及它们的混合物。还参见Remington's The Science and Practiceof Pharmacy,第21版，A.R.Gennaro(Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,Md.,2005；以引用方式并入本文)，该文献公开了用于配制药物组合物的各种辅料和用于所述药物组合物制备的已知技术。
所述药物组合物可包含本公开的化合物中的任何一种或多种。例如，在一些实施方式中，所述药物组合物包含例如治疗有效量的式I化合物(例如，I-1、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-2、I-3、I-3-A、I-3-B、I-3-C、I-3-D、I-3-E、I-4、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-4-D、I-4-E、I-4-E1、I-4-E2、I-4-F或I-A)、式II化合物(例如，II-1、II-1-A、II-1-B、II-1-C、II-1-D、II-1-E、II-2、II-3、II-3-A、II-3-B、II-3-C、II-3-D、II-3-E、II-4、II-4-A、II-4-B、II-4-C、II-4-D、II-4-E、II-4-E1、II-4-E2、II-4-F或II-A)、或本文表1A或表1B中公开的任何特定化合物、或化合物编号1-107中的任一者，或它们的药学上可接受的盐。在本文所述的实施方式中的任一中，所述药物组合物可包含治疗有效量的化合物，所述化合物选自本文表1A或表1B中公开的任何具体化合物，或化合物编号1-107中的任何化合物，或它们的药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述药物组合物可配制用于口服施用。所述口服制剂可以以离散单位存在，例如胶囊剂、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，所述离散单位各自含有预定量的活性化合物；作为粉末剂或颗粒剂存在；作为水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂存在；或作为水包油或油包水乳剂存在。用于制备口服施用组合物的辅料是本领域中已知的。非限制性的合适辅料包括例如琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油单酯、橄榄油、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨糖醇钠、大豆油、硬脂酸、富马酸硬脂酯、蔗糖、表面活性剂、滑石、黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水以及它们的混合物。
本公开的化合物可以单独使用、彼此组合使用，或与一种或多种附加治疗剂(例如，附加TYK2抑制剂、附加抗炎剂(例如NSAID)等)组合使用。这些附加治疗剂包括本领域已知的那些，例如适合与例如在PCT公开号WO2014/074661、WO2015/089143、WO2017/087590、WO2018/067432、WO2018/071794、WO2018/075937、WO2018/093968、WO2019/023468、WO2019/103952、WO2019/183186、WO2020/055636、WO2020/081508、WO2020/086616、WO2020/112937、和WO2020/123225以及美国专利号9,505,748、10,000,480和10,294,256中公开的TYK2抑制剂组合使用的那些TYK2抑制剂和附加试剂，这些专利中的每篇专利的内容全文以引用方式并入本文。
当与一种或多种附加治疗剂组合使用时，本公开的化合物或本文的药物组合物可以与此类附加治疗剂同时或以任何次序依次施用于受试者。在一些实施方式中，所述药物组合物可以在单一组合物中包含一种或多种本公开的化合物和一种或多种附加治疗剂。在一些实施方式中，包含一种或多种本公开的化合物的药物组合物可被包含在试剂盒中，所述试剂盒还包含含有一种或多种附加治疗剂的单独药物组合物。
所述药物组合物可包含各种量的本公开的化合物，具体取决于各种因素，例如所述化合物的预期用途以及效力和选择性。在一些实施方式中，所述药物组合物包含治疗有效量的本公开的化合物。在一些实施方式中，所述药物组合物包含治疗有效量的本公开的化合物和药学上可接受的辅料。如本文所用，本公开的化合物的治疗有效量是有效治疗如本文所述的疾病或疾患的量，所述疾病或疾患为例如银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病和/或系统性红斑狼疮，所述治疗有效量可以取决于治疗的接受者、所治疗的疾患、病症或疾病及其严重性、含有所述化合物的组合物、施用时间、施用途径、治疗持续时间、化合物效力、化合物清除率以及是否共施用另一种药物。
治疗/使用方法
本公开的化合物具有多种用途。例如，本公开的化合物可以用作用于治疗和/或预防TYK2介导的疾病或疾患的治疗活性物质。如实施例小节中所示，本公开的代表性化合物是有效的TYK2抑制剂。因此，本公开的一些实施方式还涉及使用一种或多种本公开的化合物或本文的药物组合物来治疗或预防有需要的受试者中的TYK2介导的疾病或疾患，例如治疗有需要的受试者中的银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病和/或系统性红斑狼疮的方法。
在一些实施方式中，本公开提供了一种抑制受试者或生物样品中的TYK2的方法，所述方法包括使所述受试者或生物样品与有效量的本公开的化合物(例如，式I化合物(例如，I-1、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-2、I-3、I-3-A、I-3-B、I-3-C、I-3-D、I-3-E、I-4、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-4-D、I-4-E、I-4-E1、I-4-E2、I-4-F或I-A)、式II化合物(例如，II-1、II-1-A、II-1-B、II-1-C、II-1-D、II-1-E、II-2、II-3、II-3-A、II-3-B、II-3-C、II-3-D、II-3-E、II-4、II-4-A、II-4-B、II-4-C、II-4-D、II-4-E、II-4-E1、II-4-E2、II-4-F或II-A)，或本文表1A或表1B中公开的任何特定化合物，或化合物编号1-107中的任一者，或它们的药学上可接受的盐)或本文所述的药物组合物接触。
在一些实施方式中，本公开提供了一种治疗或预防有需要的受试者中TYK2介导的疾病或疾患的方法。在一些实施方式中，所述方法包括向受试者施用有效量的本公开的化合物(例如，式I化合物(例如，I-1、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-2、I-3、I-3-A、I-3-B、I-3-C、I-3-D、I-3-E、I-4、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-4-D、I-4-E、I-4-E1、I-4-E2、I-4-F或I-A)、式II化合物(例如，II-1、II-1-A、II-1-B、II-1-C、II-1-D、II-1-E、II-2、II-3、II-3-A、II-3-B、II-3-C、II-3-D、II-3-E、II-4、II-4-A、II-4-B、II-4-C、II-4-D、II-4-E、II-4-E1、II-4-E2、II-4-F或II-A)、或本文表1A或表1B中公开的任何特定化合物、或化合物编号1-107中的任何化合物，或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。在一些实施方式中，TYK2介导的疾病或疾患与I型干扰素、IL-10、IL-12和/或IL-23信号传导相关联。在一些实施方式中，TYK2介导的疾病或疾患与IL-12、IL-23和/或IFNα相关联。在一些实施方式中，TYK2介导的疾病或疾患与I型干扰素信号传导相关联。在一些实施方式中，TYK2介导的疾病或疾患与IL-10信号传导相关联。在一些实施方式中，TYK2介导的疾病或疾患与IL-12信号传导相关联。在一些实施方式中，TYK2介导的疾病或疾患与IL-23信号传导相关联。在一些实施方式中，所述TYK2介导的疾病或疾患是自体免疫性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、增殖性疾病或疾患、内分泌疾病或疾患(例如，多囊卵巢综合征、克鲁宗综合征或1型糖尿病)、神经系统疾病或疾患(例如，阿尔茨海默氏病)、和/或与移植相关联的疾病或疾患(例如，移植排斥或移植物抗宿主病)。在一些实施方式中，所述内分泌疾病或疾患是多囊卵巢综合征、克鲁宗综合征或1型糖尿病。在一些实施方式中，所述神经疾病或疾患是阿尔茨海默氏病。
在一些实施方式中，本公开还提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的自体免疫性疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如，式I化合物(例如，I-1、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-2、I-3、I-3-A、I-3-B、I-3-C、I-3-D、I-3-E、I-4、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-4-D、I-4-E、I-4-E1、I-4-E2、I-4-F或I-A)、式II化合物(例如，II-1、II-1-A、II-1-B、II-1-C、II-1-D、II-1-E、II-2、II-3、II-3-A、II-3-B、II-3-C、II-3-D、II-3-E、II-4、II-4-A、II-4-B、II-4-C、II-4-D、II-4-E、II-4-E1、II-4-E2、II-4-F或II-A)、或本文表1A或表1B中公开的任何特定化合物、或化合物编号1-107中的任何化合物，或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。在一些实施方式中，所述自体免疫性疾病或疾患选自1型糖尿病、强直性脊柱炎、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、银屑病、贝赛特氏病、POEMS综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病以及它们的组合。
在一些实施方式中，本公开还提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的炎性疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如，式I化合物(例如，I-1、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-2、I-3、I-3-A、I-3-B、I-3-C、I-3-D、I-3-E、I-4、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-4-D、I-4-E、I-4-E1、I-4-E2、I-4-F或I-A)、式II化合物(例如，II-1、II-1-A、II-1-B、II-1-C、II-1-D、II-1-E、II-2、II-3、II-3-A、II-3-B、II-3-C、II-3-D、II-3-E、II-4、II-4-A、II-4-B、II-4-C、II-4-D、II-4-E、II-4-E1、II-4-E2、II-4-F或II-A)、或本文表1A或表1B中公开的任何特定化合物、或化合物编号1-107中的任何化合物，或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。在一些实施方式中，所述炎性疾病或疾患选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、银屑病、肝肿大、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病以及它们的组合。
在一些实施方式中，本公开还提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的增殖性疾病或疾患，例如血液癌症(例如，白血病，例如T细胞白血病，例如T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL))的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如，式I化合物(例如，I-1、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-2、I-3、I-3-A、I-3-B、I-3-C、I-3-D、I-3-E、I-4、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-4-D、I-4-E、I-4-E1、I-4-E2、I-4-F或I-A)、式II化合物(例如，II-1、II-1-A、II-1-B、II-1-C、II-1-D、II-1-E、II-2、II-3、II-3-A、II-3-B、II-3-C、II-3-D、II-3-E、II-4、II-4-A、II-4-B、II-4-C、II-4-D、II-4-E、II-4-E1、II-4-E2、II-4-F或II-A)、或本文表1A或表1B中公开的任何特定化合物、或化合物编号1-107中的任何化合物，或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。在一些实施方式中，所述增殖性疾病或疾患是真性红细胞增多症(polycythemia vera)、骨髓纤维化(myelofibrosis)或原发性血小板增多症(essential thrombocytosis)。在一些实施方式中，所述增殖性疾病或疾患是血液学癌症。在一些实施方式中，所述增殖性疾病或疾患是白血病。在一些实施方式中，所述白血病是T细胞白血病。在一些实施方式中，所述T细胞白血病是T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)。在一些实施方式中，所述增殖性疾病或疾患与TYK2中的一种或多种激活突变相关联。在一些实施方式中，TYK2中的激活突变是FERM结构域、JH2结构域或激酶结构域的突变。在一些实施方式中，TYK2中的激活突变选自G36D、S47N、R425H、V731I、E957D和/或R1027H。
在一些实施方式中，本公开还提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的皮肤炎性或过敏性病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如，式I化合物(例如，I-1、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-2、I-3、I-3-A、I-3-B、I-3-C、I-3-D、I-3-E、I-4、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-4-D、I-4-E、I-4-E1、I-4-E2、I-4-F或I-A)、式II化合物(例如，II-1、II-1-A、II-1-B、II-1-C、II-1-D、II-1-E、II-2、II-3、II-3-A、II-3-B、II-3-C、II-3-D、II-3-E、II-4、II-4-A、II-4-B、II-4-C、II-4-D、II-4-E、II-4-E1、II-4-E2、II-4-F或II-A)、或本文表1A或表1B中公开的任何特定化合物、或化合物编号1-107中的任何化合物，或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。在一些实施方式中，所述皮肤炎性或过敏性病症选自银屑病(psoriasis)、接触性皮炎(contactdermatitis)、特应性皮炎(atopic dermatitis)、斑秃(alopecia areata)、多形性红斑(erythema multiforma)、疱疹样皮炎(dermatitis herpetiformis)、硬皮病(scleroderma)、白癜风(vitiligo)、超敏性血管炎(hypersensitivity angiitis)、荨麻疹(urticaria)、大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)、红斑狼疮(lupus erythematosus)、皮肤红斑狼疮(cutaneous lupus erythematosus)、系统性红斑狼疮(systemic lupuserythematosus)、寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris)、落叶型天疱疮(pemphigusfoliaceu)、副肿瘤性天疱疮(paraneoplastic pemphigus)、获得性大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa acquisita)、寻常痤疮(acne vulgaris)、其他皮肤炎症或过敏性病症以及它们的组合。
在一些特定实施方式中，本公开还提供了一种治疗有需要的受试者中的银屑病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I化合物(例如，I-1、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-2、I-3、I-3-A、I-3-B、I-3-C、I-3-D、I-3-E、I-4、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-4-D、I-4-E、I-4-E1、I-4-E2、I-4-F或I-A)、式II化合物(例如，II-1、II-1-A、II-1-B、II-1-C、II-1-D、II-1-E、II-2、II-3、II-3-A、II-3-B、II-3-C、II-3-D、II-3-E、II-4、II-4-A、II-4-B、II-4-C、II-4-D、II-4-E、II-4-E1、II-4-E2、II-4-F或II-A)、或本文表1A或表1B中公开的任何特定化合物、或化合物编号1-107中的任何化合物，或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。
在一些特定实施方式中，本公开还提供了一种治疗有需要的受试者中的银屑病性关节炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I化合物(例如，I-1、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-2、I-3、I-3-A、I-3-B、I-3-C、I-3-D、I-3-E、I-4、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-4-D、I-4-E、I-4-E1、I-4-E2、I-4-F或I-A)、式II化合物(例如，II-1、II-1-A、II-1-B、II-1-C、II-1-D、II-1-E、II-2、II-3、II-3-A、II-3-B、II-3-C、II-3-D、II-3-E、II-4、II-4-A、II-4-B、II-4-C、II-4-D、II-4-E、II-4-E1、II-4-E2、II-4-F或II-A)、或本文表1A或表1B中公开的任何特定化合物、或化合物编号1-107中的任何化合物，或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。
在一些特定实施方式中，本公开还提供了一种治疗有需要的受试者中的系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I化合物(例如，I-1、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-2、I-3、I-3-A、I-3-B、I-3-C、I-3-D、I-3-E、I-4、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-4-D、I-4-E、I-4-E1、I-4-E2、I-4-F或I-A)、式II化合物(例如，II-1、II-1-A、II-1-B、II-1-C、II-1-D、II-1-E、II-2、II-3、II-3-A、II-3-B、II-3-C、II-3-D、II-3-E、II-4、II-4-A、II-4-B、II-4-C、II-4-D、II-4-E、II-4-E1、II-4-E2、II-4-F或II-A)、或本文表1A或表1B中公开的任何特定化合物、或化合物编号1-107中的任何化合物，或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。
在一些特定实施方式中，本公开还提供了一种治疗有需要的受试者中的克罗恩氏病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I化合物(例如，I-1、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-2、I-3、I-3-A、I-3-B、I-3-C、I-3-D、I-3-E、I-4、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-4-D、I-4-E、I-4-E1、I-4-E2、I-4-F或I-A)、式II化合物(例如，II-1、II-1-A、II-1-B、II-1-C、II-1-D、II-1-E、II-2、II-3、II-3-A、II-3-B、II-3-C、II-3-D、II-3-E、II-4、II-4-A、II-4-B、II-4-C、II-4-D、II-4-E、II-4-E1、II-4-E2、II-4-F或II-A)、或本文表1A或表1B中公开的任何特定化合物、或化合物编号1-107中的任何化合物，或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。
在一些特定实施方式中，本公开还提供了一种治疗有需要的受试者中的溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I化合物(例如，I-1、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-2、I-3、I-3-A、I-3-B、I-3-C、I-3-D、I-3-E、I-4、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-4-D、I-4-E、I-4-E1、I-4-E2、I-4-F或I-A)、式II化合物(例如，II-1、II-1-A、II-1-B、II-1-C、II-1-D、II-1-E、II-2、II-3、II-3-A、II-3-B、II-3-C、II-3-D、II-3-E、II-4、II-4-A、II-4-B、II-4-C、II-4-D、II-4-E、II-4-E1、II-4-E2、II-4-F或II-A)、或本文表1A或表1B中公开的任何特定化合物、或化合物编号1-107中的任何化合物，或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。
在一些特定实施方式中，本公开还提供了一种治疗有需要的受试者中的炎症性肠病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I化合物(例如，I-1、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-2、I-3、I-3-A、I-3-B、I-3-C、I-3-D、I-3-E、I-4、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-4-D、I-4-E、I-4-E1、I-4-E2、I-4-F或I-A)、式II化合物(例如，II-1、II-1-A、II-1-B、II-1-C、II-1-D、II-1-E、II-2、II-3、II-3-A、II-3-B、II-3-C、II-3-D、II-3-E、II-4、II-4-A、II-4-B、II-4-C、II-4-D、II-4-E、II-4-E1、II-4-E2、II-4-F或II-A)、或本文表1A或表1B中公开的任何特定化合物、或化合物编号1-107中的任何化合物，或它们的药学上可接受的盐)或有效量的本文所述的药物组合物。
在一些实施方式中，本公开的化合物或本文所述的药物组合物可以用于治疗TYK2介导的与IL-23、IL-12和/或IFNα相关联的疾病或疾患，所述疾病或疾患分别包括但不限于炎性疾病，例如克罗恩氏病(Crohn’s disease,)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、哮喘(asthma)、移植物抗宿主病(graft versus host disease)、同种异体移植排斥(allograft rejection)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)；自体免疫性疾病，例如格雷夫斯病(Graves’disease)、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosis)、皮肤狼疮(cutaneouslupus)、狼疮性肾炎(lupus nephritis)、盘状红斑狼疮(discoid lupus erythematosus)、银屑病(psoriasis)；自体炎性疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成人起病斯蒂尔氏病(adultonset stills)、全身起病的幼年特发性关节炎(systemic onset juvenile idiopathicarthritis)、痛风(gout)、痛风性关节炎(gouty arthritis)；代谢性疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、心肌梗塞(myocardial infarction)；破坏性骨疾病或疾患，例如骨吸收疾病(bone resorption disease)、骨关节炎(osteoarthritis)、骨质疏松症(osteoporosis)、多发性骨髓瘤相关骨疾病或疾患(multiple myeloma-related bonedisease or disorder)；增殖性疾病或疾患，例如急性骨髓性白血病(acute myelogenousleukemia)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)；血管生成疾病或疾患，例如血管生成疾病或疾患，包括实体瘤(solid tumors)、眼部新生血管形成(ocularneovasculization)和婴儿血管瘤(infantile haemangiomas)；感染性疾病，例如败血症(sepsis)、败血性休克(septic shock)和志贺氏菌病(Shigellosis)；神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、脑缺血(cerebral ischemias)或由创伤性损伤引起的神经退行性疾病(neurodegenerativedisease caused by traumatic injury)；肿瘤和病毒性疾病，例如转移性黑素瘤(metastatic melanoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、多发性骨髓瘤(multiplemyeloma)，以及HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS。
在一些实施方式中，本公开的化合物或本文所述的药物组合物可用于治疗TYK2介导的与IL-23、IL-12和/或IFNα相关联的疾病或疾患，所述疾病或疾患包括但不限于胰腺炎(pancreatitis)(急性或慢性)、哮喘(asthma)、过敏(allergies)、成人呼吸窘迫综合征(adult respiratory distress syndrome)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructivepulmonary disease)、肾小球性肾炎(glomerulonephritis)、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosis)、皮肤狼疮(cutaneouslupus)、狼疮性肾炎(lupus nephritis)、盘状红斑狼疮(discoid lupus erythematosus)、硬皮病(scleroderma)、慢性甲状腺炎(chronic thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、自体免疫性胃炎(autoimmune gastritis)、糖尿病(diabetes)、自体免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia)、自体免疫性嗜中性粒细胞减少症(autoimmuneneutropenia)、血小板减少症(thrombocytopenia)、特应性皮炎(atopic dermatitis)、慢性活动性肝炎(chronic active hepatitis)、重症肌无力(myasthenia gravis)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、银屑病(psoriasis)、移植物抗宿主病(graftvs.host disease)、内毒素引起的炎症反应(inflammatory reaction inducedby endotoxin)、结核病(tuberculosis)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、肌肉变性(muscledegeneration)、恶病质(cachexia)、银屑病性关节炎(psoriatic arthritis)、赖特综合征(Reiter’s syndrome)、痛风(gout)、创伤性关节炎(traumatic arthritis)、风疹关节炎(rubella arthritis)、急性滑膜炎(acute synovitis)、胰腺β细胞疾病(pancreaticβ-cell disease)；以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病(diseasescharacterized by massive neutrophil infiltration)；类风湿性脊椎炎(rheumatoidspondylitis)、痛风性关节炎(gouty arthritis)和其他关节炎病症、脑型疟疾(cerebralmalaria)、慢性肺部炎性疾病(chronic pulmonary inflammatory disease)、硅肺病(silicosis)、肺结节病(pulmonary sarcoidosis)、骨吸收病(bone resorptiondisease)、同种异体移植排斥(allograft rejections)、由于感染导致的发热和肌痛(fever and myalgias due to infection)、感染继发的恶病质(cachexia secondary toinfection)、瘢痕瘤形成(keloid formation)、疤痕组织形成(scar tissue formation)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、热病(pyresis)、流感(influenza)、骨质疏松症(osteoporosis)、骨关节炎(osteoarthritis)、急性骨髓性白血病(acute myelogenousleukemia)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)、转移性黑素瘤(metastatic melanoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)、多发性骨髓瘤(multiplemyeloma)、败血症(sepsis)、败血性休克(septic shock)和志贺氏菌病(Shigellosis)；阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、脑缺血(cerebral ischemias)或由创伤性损伤引起的神经退行性疾病(neurodegenerativedisease caused by traumatic injury)；血管生成疾病或疾患，包括实体瘤(solidtumors)、眼部新生血管形成(ocular neovasculization)和婴儿血管瘤(infantilehaemangiomas)；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(acute hepatitis infection)(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤(malignancy)和疱疹(herpes)；中风(stroke)、心肌缺血(myocardial ischemia)、中风心脏病发作时的缺血(ischemia in stroke heart attacks)、器官缺氧(organ hyposia)(这应当是低氧症hypoxia)、血管增生(vascular hyperplasia)、心脏和肾脏再灌注损伤(cardiac andrenal reperfusion injury)、血栓形成(thrombosis)、心脏肥大(cardiac hypertrophy)、凝血酶诱导的血小板聚集(thrombin-induced platelet aggregation)、内毒素血症(endotoxemia)和/或中毒性休克综合征(toxic shock syndrome)、与前列腺素内过氧化酶合酶2相关联的病症(conditions associated with prostaglandin endoperoxidasesyndase-2)和寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris)。在一些优选实施方式中，本公开的化合物或本文所述的药物组合物可以用于治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎和/或寻常型天疱疮。在一些优选实施方式中，本公开的化合物或本文所述的药物组合物可用于治疗缺血再灌注损伤，包括中风引起的脑缺血再灌注损伤和/或心肌梗塞引起的心脏缺血再灌注损伤。在一些优选实施方式中，本公开的化合物或本文所述的药物组合物可以用于治疗多发性骨髓瘤。
可以用本文公开的化合物、组合物和/或方法适当治疗的附加疾病或疾患包括由TYK2介导的那些已知疾病或疾患中的任何疾病或疾患，所述疾病或疾患中的一些疾病或疾患公开于例如PCT公开号WO2014/074661、WO2015/089143、WO2017/087590、WO2018/067432、WO2018/071794、WO2018/075937、WO2018/093968、WO2019/023468、WO2019/103952、WO2019/183186、WO2020/055636、WO2020/081508、WO2020/086616、WO2020/112937和WO2020/123225、以及美国专利号9,505,748、10,000,480和10,294,256中，这些专利中的每篇专利的内容全文以引用方式并入本文。
如本文所用，如本文所用的术语“TYK2介导的”疾患、疾病和/或病症意指已知TYK2或其突变体发挥作用的任何疾病或其他有害病症。此类TYK2介导的疾病或疾患包括但不限于自体免疫性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、增殖性疾病或疾患、内分泌疾病或疾患、神经系统疾病或疾患以及与移植相关的疾病或疾患。
本文方法中的施用不受限制。例如，在一些实施方式中，施用可以是口服、经鼻、透皮、肺部、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外。在一些实施方式中，施用是口服的。
本公开的化合物可以用作单一疗法或联合疗法。在根据本文所述的方法的一些实施方式中，本公开的化合物可以作为唯一的活性成分施用。在根据本文所述的方法的一些实施方式中，本公开的化合物还可以与附加治疗剂同时或以任何次序依次共施用于有需要的受试者。
包含针对本文所述的方法的剂量的投配方案可以变化和调整，所述变化和调整可以取决于治疗的接受者，所治疗的疾患、病症或疾病及其严重性，含有化合物的组合物，施用时间，施用途径，治疗持续时间，化合物效力，化合物清除率以及是否与另一种药物共施用。
定义
应当理解的是，所有部分及其组合都维持适当的化合价。
还应当理解的是，本文的可变部分的具体实施方式可以与具有相同标识符的另一具体实施方式相同或不同。
式I或II化合物或其子式(如果适用的话)中的变量的合适基团是独立选择的。式I或II化合物或其子式(如果适用的话)中的变量的非限制性有用基团包括单独或任意组合的任何相应基团，如本文表1A或表1B中所述的具体化合物中所示。例如，在一些实施方式中，作为式I或II中的R1的合适基团包括本文表1A或表1B中所述的具体示例性化合物中所示的任何R1基团，而不考虑具体化合物中所示的其他变量。在一些实施方式中，式I或II化合物可包含根据本文表1A或表1B中所述的具体化合物中所示的任何R1基团的R1基团与根据本文表1A或表1B中所述的具体化合物的至少一个其他变量(例如，L1)的组合，其中所述R1和至少一个其他变量可以衍生自相同化合物或不同化合物。任何此类组合都是预期的并且在本公开的范围内。
可以组合所描述的本公开的实施方式。此类组合是预期的并且在本公开的范围内。例如，预期式I或II的L1、R1、R3、X和Q中的任意一者或多者的定义可以与L1、R1、R3、X和Q中的其他者中的任意一者或多者的定义组合(如果适用的话)，并且由组合得到的化合物在本公开的范围内。
显示为垂直于键(或以其他方式与键交叉)的符号指示所显示的部分附接至分子的其余部分的点。应当注意的是，直接连接的一个或多个基团可以在符号/>之外示出以指示附接方向，如本领域技术人员应理解的。
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。化学元素根据元素周期表、CAS版本、Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内封面进行鉴定，并且具体官能团通常如其中所述定义。此外，有机化学的一般原理以及具体官能部分和反应性描述于ThomasSorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March,March's Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,NewYork,1989；和Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987中。本公开不旨在以任何方式受到本文所述的取代基的示例性列表的限制。
本文所述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且因此可以以各种立体异构体形式，例如对映异构体和/或非对映异构体存在。例如，本文所述的化合物可以是单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离异构体，所述方法包括手性高效液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可以通过不对称合成来制备。参见例如，Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions第268页(E.L.Eliel,编辑,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN1972)。本公开另外涵盖本文所述的化合物，所述化合物作为基本上不含其他异构体的单独异构体或者作为各种异构体的混合物，包括外消旋混合物。当具体绘制立体化学时，除非与上下文相反，否则应当理解的是，就该特定手性中心或轴向手性而言，所述化合物可以主要作为所绘制的立体异构体存在，例如按重量计、按SFC或HPLC面积计、或按两者计具有小于20％、小于10％、小于5％、小于1％的其他立体异构体，或具有不可检测量的其他立体异构体。例如，在一些实施方式中，化合物可以主要作为如所绘制的立体异构体存在，具有大于70％对映体过量(“ee”)，例如具有大于80％ee、大于大于90％ee、大于95％ee、大于98％ee、大于99％ee，或者其他对映异构体是不可检测的。在一些实施方式中，化合物可以主要作为如所绘制的立体异构体存在，具有大于70％的非对映异构体过量(“de”)，例如具有大于80％de、大于于90％de、大于95％de、大于98％de、大于99％de、或者其他非对映异构体是不可检测的。立体异构体的存在和/或量可以由本领域技术人员根据本公开内容，包括通过使用手性HPLC或手性SFC来确定。如本领域技术人员所理解的，当本文的化学结构中示出“*”时，除非与上下文相反，否则表示对应的手性中心是对映体纯的或富含所述构型中的任一构型，或者是对映体纯的或富含如所绘制的构型，例如具有按重量计、按HPLC或SFC面积或两者计小于20％、小于10％、小于5％、小于1％的其他立体异构体，或具有不可检测量的其他立体异构体。在本文化学结构中两个“*”与两个非手性碳相关联的情况下，除非与上下文相反，否则表示所述两个非手性碳中的一个非手性碳上的一个取代基和所述两个非手性碳中的另一个非手性碳上的一个取代基具有两种可能的相对立体化学之一(或富含其中一种)，例如彼此的顺式或反式。此外，当没有具体绘制立体化学并且在化学结构中不使用“*”时，除非与上下文相反，否则应当理解此类结构包括任何立体异构形式的对应化合物，包括基本上不含其他异构体的单独异构体和各种异构体的混合物，包括外消旋混合物。
当列出值范围时，其旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如，“C1-6”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、和C5-6。
如本文所用，术语“本公开的化合物”是指根据以下的本文所述的任何化合物：式I(例如，I-1、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-2、I-3、I-3-A、I-3-B、I-3-C、I-3-D、I-3-E、I-4、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-4-D、I-4-E、I-4-E1、I-4-E2、I-4-F或I-A)、式II(例如，II-1、II-1-A、II-1-B、II-1-C、II-1-D、II-1-E、II-2、II-3、II-3-A、II-3-B、II-3-C、II-3-D、II-3-E、II-4、II-4-A、II-4-B、II-4-C、II-4-D、II-4-E、II-4-E1、II-4-E2、II-4-F或II-A)、或本文表1A或表1B中所示的任何具体化合物、或化合物编号1-107中的任何化合物、它们的同位素标记的化合物(例如氘代类似物，其中一个或多个氢原子被丰度高于其天然丰度的氘原子取代，例如当化合物具有CH3基团时为CD3类似物)、它们的可能的位置异构体、可能的几何异构体、可能的立体异构体(包括非对映异构体、对映异构体和外消旋混合物)、它们的互变异构体、它们的构象异构体、它们的药学上可接受的酯和/或它们的可能的药学上可接受的盐(例如，酸加成盐如HCl盐或碱加成盐如Na盐)。需要明确的是，化合物编号1-107总体上是指实施例小节中仅用整数(例如1、2等直至107)标记的化合物，或者当适用时，可以针对对应的立体异构体另外在其后加上标签“a”、“b”、“c”或“d”。参见例如本文的合成实施例1至合成实施例21和表2。化合物编号1-107的例示性合成和表征显示在实施例小节中。详细的例示性工序显示在合成实施例，例如合成实施例1至合成实施例21中。本公开的化合物的水合物和溶剂化物被认为是本公开的组合物，其中所述化合物分别与水或溶剂缔合。
本公开的化合物可以以同位素标记或富集的形式存在，所述形式含有一种或多种具有与自然界中最丰富地发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子。同位素可以是放射性或非放射性同位素。原子(例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘)的同位素包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。含有这些和/或其他原子的其他同位素的化合物在本发明的范围内。
如本文所用，短语“施用(administration/administering)”化合物或其其他变体意指向需要治疗的个体提供所述化合物或所述化合物的前药。
如本文所用，术语“烷基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指直链或支链脂族饱和烃。在一些实施方式中，烷基可包含1至12个碳原子(即，C1-12烷基)或指定的碳原子数。在一个实施方式中，烷基基团是直链C1-10烷基基团。在另一实施方式中，烷基基团是支链C3-10烷基基团。在另一实施方式中，烷基基团是直链C1-6烷基基团。在另一实施方式中，烷基基团是支链C3-6烷基基团。在另一实施方式中，烷基基团是直链C1-4烷基基团。例如，C1-4烷基基团包括甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、丁基(正丁基)、仲丁基、叔丁基和异丁基。如本文所用，术语“亚烷基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指衍生自烷基基团的二价基团。例如，非限制性直链亚烷基基团包括-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-等。
如本文所用，术语“烯基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指含有一个或多个，例如一个、两个或三个碳-碳双键的直链或支链脂族烃。在一个实施方式中，烯基基团是C2-6烯基基团。在另一实施方式中，烯基基团是C2-4烯基基团。非限制性示例性烯基基团包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
如本文所用，术语“炔基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指含有一个或多个，例如一个至三个碳碳三键的直链或支链脂族烃。在一个实施方式中，炔基具有1个碳-碳三键。在一个实施方式中，炔基基团是C2-6炔基基团。在另一实施方式中，炔基基团是C2-4炔基基团。非限制性示例性炔基基团包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基基团。
如本文所用，术语“烷氧基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指式ORa1的基团，其中Ra1是烷基。
如本文所用，术语“环烷氧基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指式ORa1的基团，其中Ra1是环烷基。
如本文所用，术语“卤代烷基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在优选实施方式中，卤代烷基是被一个、两个或三个氟原子取代的烷基基团。在一个实施方式中，卤代烷基基团是C1-10卤代烷基基团。在一个实施方式中，卤代烷基基团是C1-6卤代烷基基团。在一个实施方式中，卤代烷基基团是C1-4卤代烷基基团。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“杂烷基”本身或与另一术语组合，意指例如在链中具有2至14个碳，例如2至10个碳的稳定直链或支链烷基基团，所述碳中的一个或多个已被选自S、O、P和N的杂原子替代，并且其中氮、膦和硫原子可以任选地被氧化并且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子S、O、P和N可以位于杂烷基基团的任何内部位置处或位于烷基基团附接至分子的其余部分的位置处。当杂烷基被认为是被取代时，取代基可以替代附接至杂烷基的碳原子和/或杂原子的一个或多个氢原子。在一些实施方式中，杂烷基是C1-4杂烷基，其是指本文所定义的具有1-4个碳原子的杂烷基。C1-4杂烷基的示例包括但不限于C4杂烷基，例如-CH2-CH2-N(CH3)-CH3；C3杂烷基，例如-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3；C2杂烷基，例如-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH2、-CH2-NH(CH3)、-O-CH2-CH3；以及C1杂烷基，例如-CH2-OH、-CH2-NH2、-O-CH3。类似地，术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团，如但不限于通过-CH2-CH2-O-CH2-CH2-和-O-CH2-CH2-NH-CH2-所例示的。对于杂亚烷基，杂原子还可以占据链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)中的任一者或两者。仍进一步地，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团的式书写的方向并不暗示连接基团的朝向。应当理解，在叙述“杂烷基”然后叙述如-NR'R”等特定杂烷基的情况下，术语杂烷基和-NR'R”不是冗余的或相互排斥的。相反，叙述特定的杂烷基以增加明晰度。因此，术语“杂烷基”在本文中不应被解释为排除如-NR'R”等特定杂烷基。
“碳环基”或“碳环”本身或作为另一基团的一部分使用时是指在非芳族环系中具有至少3个碳原子，例如3至10个环碳原子和0个杂原子的非芳族环状烃基基团(“C3-10碳环基”)。碳环基基团可以是单环的(“单环碳环基”)或包含稠合环系、桥连环系或螺环系，例如双环系(“双环碳环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。为免疑义，本文的碳环基基团还包括其中一个或多个环是芳基环的环系，前提条件是碳环基环作为整体不是芳族的，并且附接点可以在任何环上。非限制性示例性碳环基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢化萘、金刚烷基、环戊烯基和环己烯基。如本文所用，术语“亚碳环基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指衍生自本文所定义的碳环基的二价基团。
在一些实施方式中，“碳环基”是完全饱和的，其也称为环烷基。在一些实施方式中，环烷基可具有3至10个环碳原子(“C3-10环烷基”)。在优选实施方式中，环烷基是单环。如本文所用，术语“环亚烷基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指衍生自环烷基基团的二价基团，例如等。
“杂环基”或“杂环”本身或作为另一基团的一部分使用时是指具有环碳原子和至少一个环杂原子(例如1至4个环杂原子)的3元或更大(例如3至14元)非芳族环系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中，如果效价允许，则附接点可以是碳或氮原子。杂环基基团可以是单环的(“单环杂环基”)或稠合、桥连或螺环系，例如稠合、桥连或螺双环系(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子，并且附接点可以在任何环上。为免疑义，本文的杂环基基团包括其中一个或多个环是本文所定义的碳环并且附接点可以在任何环上的环系。另外，本文中的杂环基基团还包括其中一个或多个环是芳基或杂芳基环的环系，前提条件是所述杂环基环作为整体不是杂芳基环，并且附接点可以在任何环上。如本文所用，术语“亚杂环基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指衍生自本文所定义的杂环基的二价基团。杂环基或亚杂环基可以任选地通过碳或氮原子连接至分子的其余部分。
示例性的非限制性杂环基基团包括吖丙啶基、环中氧乙烷基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基、吡咯基-2,5-二酮、二氧戊环基、氧硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、噁唑烷-2-酮、三唑啉基、噁二唑啉基、噻二唑啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二氧杂环己烷基、三嗪烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基、硫杂环辛烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等等。
“芳基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指具有在芳族环系中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香环系(例如，具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施方式中，芳基基团具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些实施方式中，芳基基团具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方式中，芳基基团具有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。如本文所用，术语“亚芳基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指衍生自本文所定义的芳基基团的二价基团。
“芳烷基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指被一个或多个芳基基团取代，优选被一个芳基基团取代的烷基。芳烷基的示例包括苄基、苯乙基等。当芳烷基被认为是任选取代的时，芳烷基的烷基部分或芳基部分可以是任选取代的。
“杂芳基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指具有在芳族环系中提供的环碳原子和至少一个，优选1-4个环杂原子的5-14元单环、双环或三环4n+2芳族环系(例如，在环状阵列中共享6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，如果效价允许，则附接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。在一个环不含有杂原子的双环杂芳基基团(例如，吲哚基、喹啉基等)中，附接点可以在任一环上，即带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。如本文所用，术语“亚杂芳基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指衍生自本文所定义的杂芳基的二价基团。
示例性的非限制性杂芳基基团包括吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
“杂芳烷基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指被一个或多个杂芳基取代，优选被一个杂芳基取代的烷基。当杂芳烷基被认为是任选取代的时，杂芳烷基的烷基部分或杂芳基部分可以是任选取代的。
“任选取代的”基团，例如任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，是指未取代或取代的相应基团。通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，都意指基团(例如，碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基替代，所述取代基为例如取代后产生稳定化合物(例如，不会自发经历例如通过重排、环化、消除或其他反应的转化的化合物)的取代基。除非另有说明，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，各位置处的取代基可以相同或不同。通常，当被取代时，本文中任选取代的基团可以被1-5个取代基取代。如果适用的话，取代基可以是碳原子取代基、氮原子取代基、氧原子取代基或硫原子取代基。任选的取代基中的两个可以连接以形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。取代可以发生在任何可用的碳、氧或氮原子上，并且可以形成螺环。通常，本文的取代不产生O-O、O-N、S-S、S-N(SO2-N键除外)、杂原子-卤素、或-C(O)-S键或三个或更多个连续杂原子，O-SO2-O、O-SO2-N和N-SO2-N除外，区别在于如果在稳定的芳族系中，则可以允许一些此类键或连接。
在广义方面中，本文可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以为一个或多个以及相同或不同的。出于本公开的目的，杂原子(诸如氮)可以具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述的有机化合物的任何可允许的取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、环烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯，氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳基或杂芳基，它们中的每一者可以是取代的(在适当的情况下)。
示例性取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烯基-杂芳基、-亚炔基-杂芳基、-OH、羟基烷基、卤代烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-芳基、-O-亚烷基-芳基、酰基、-C(O)-芳基、卤素、-NO2、-CN、-SF5、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-亚烷基-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-杂芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-亚烷基-芳基、-S-亚烷基-杂芳基、-S(O)2-亚烷基-芳基、-S(O)2-亚烷基-杂芳基、环烷基、杂环烷基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、-N(Y1)(Y2)、-亚烷基-N(Y1)(Y2)、-C(O)N(Y1)(Y2)和-S(O)2N(Y1)(Y2)，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和-亚烷基-芳基。
合适的取代基的一些示例包括但不限于(C1-C8)烷基基团、(C2-C8)烯基基团、(C2-C8)炔基基团、(C3-C10)环烷基基团、卤素(F、Cl、Br或I)、卤代(C1-C8)烷基(例如但不限于-CF3)、-O-(C1-C8)烷基基团、-OH、-S-(C1-C8)烷基基团、-SH、-NH(C1-C8)烷基基团、-N((C1-C8)烷基)2基团、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C8)烷基基团、-C(O)N((C1-C8)烷基)2、-NHC(O)H、-NHC(O)(C1-C8)烷基基团、-NHC(O)(C3-C8)环烷基基团、-N((C1-C8)烷基)C(O)H、-N((C1-C8)烷基)C(O)(C1-C8)烷基基团、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C8)烷基基团、-N((C1-C8)烷基)C(O)NH2基团、-NHC(O)N((C1-C8)烷基)2基团、-N((C1-C8)烷基)C(O)N((C1-C8)烷基)2基团、-N((C1-C8)烷基)C(O)NH((C1-C8)烷基)、-C(O)H、-C(O)(C1-C8)烷基基团、-CN、-NO2、-S(O)(C1-C8)烷基基团、-S(O)2(C1-C8)烷基基团、-S(O)2N((C1-C8)烷基)2基团、-S(O)2NH(C1-C8)烷基基团、-S(O)2NH(C3-C8)环烷基基团、-S(O)2NH2基团、-NHS(O)2(C1-C8)烷基基团、-N((C1-C8)烷基)S(O)2(C1-C8)烷基基团、-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基基团、-O-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基基团、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C8)烷基基团、NHOH、NHO(C1-C8)烷基基团、-O-卤代(C1-C8)烷基基团(例如但不限于-OCF3)、-S(O)2-卤代(C1-C8)烷基基团(例如但不限于-S(O)2CF3)、-S-卤代(C1-C8)烷基基团(例如但不限于-SCF3)、-(C1-C6)杂环(例如但不限于吡咯烷、四氢呋喃、吡喃或吗啉)、-(C1-C6)杂芳基(例如但不限于四唑、咪唑、呋喃、吡嗪或吡唑)、-苯基、-NHC(O)O-(C1-C6)烷基基团、-N((C1-C6)烷基)C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(═NH)-(C1-C6)烷基基团、-C(＝NOH)-(C1-C6)烷基基团或-C(＝N-O-(C1-C6)烷基)-(C1-C6)烷基基团。
示例性碳原子取代基包括但不限于卤素、-CN、-NO2、-N3、羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、酰胺、磺酰胺、硫醇、酰基、羧酸、酯、砜、亚砜、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基等。例如，示例性碳原子取代基可包括F、Cl、-CN、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-SH、-SC1–6烷基、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个成对取代基可以连接以形成＝O。
当效价允许时，氮原子可以是取代的或未取代的，并且包括伯氮原子、仲氮原子、叔氮原子和季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于氢、酰基基团、酯、砜、亚砜、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或附接至氮原子的两个取代基连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基可如本文所定义进一步被取代。在某些实施方式中，氮原子上存在的取代基是氮保护基团(也称为氨基保护基团)。氮保护基团是本领域中众所周知的并且包括在Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greeneand P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，该文献以引用方式并入本文。示例性的氮保护基团包括但不限于形成氨基甲酸酯的那些，例如苄氧羰基(Cbz)基团、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)基团、叔丁氧羰基(BOC)基团、Troc、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)基团等、形成酰胺的那些基团(例如乙酰基、苯甲酰基等)、形成苄基胺的那些基团(例如苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基等)、形成磺酰胺的那些基团(例如甲苯磺酰基、硝基苯磺酰基(Nosyl)等，以及其他基团，例如对甲氧基苯基。
示例性的氧原子取代基包括但不限于酰基基团、酯、磺酸酯、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基可如本文所定义进一步被取代。在某些实施方式中，氧原子上存在的氧原子取代基是氧保护基团(也称为羟基保护基团)。氧保护基团是本领域中众所周知的并且包括在Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，该文献以引用方式并入本文。示例性的氧保护基团包括但不限于形成烷基醚或取代的烷基醚(例如4-甲氧基苄基、甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基(BOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)等)的那些，例如甲基、烯丙基、苄基、取代的苄基、形成硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)等)的那些、形成缩醛或缩酮(例如四氢吡喃基(-THP))的那些、形成酯(例如甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯等)的那些、形成碳酸酯或磺酸酯(例如甲磺酸酯(methanesulfonate/mesylate)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts))的那些等。
除非明确叙述为相反，否则取代基和/或变量的组合仅在此类组合在化学上被允许并产生稳定化合物的情况下才是可允许的。“稳定的”化合物是这样的化合物，所述化合物可以制备和分离并且其结构和性质在足以允许该化合物用于本文所述的目的(例如，治疗性施用于受试者)的时段内保持或可以使其保持基本上不变。
在一些实施方式中，本文中的“任选取代的”烷基、亚烷基、杂烷基、杂亚烷基、烯基、炔基、碳环、亚碳环基、环烷基、亚环烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环基或亚杂环基可各自独立地未取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、受保护的羟基、氧基(如果适用的话)、NH2、受保护的氨基、NH(C1-4烷基)或其受保护的衍生物、N(C1-4烷基((C1–4烷基)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基、含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子的5或6元杂芳基，含有1或2个独立选自O、S和N的环杂原子的3-7元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一者任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、氧基(如果适用的话)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基(例如，CF3)、C1-4烷氧基和氟取代的C1-4烷氧基。在一些实施方式中，本文中的“任选取代的”芳基、亚芳基、杂芳基或亚杂芳基基团可以各自为独立地未取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、NH2、受保护的氨基、NH(C1-4烷基)或其受保护的衍生物、N(C1-4烷基((C1-4烷基)、-S(＝O)(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基、含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子的5或6元杂芳基，含有1或2个独立选自O、S和N的环杂原子的3-7元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一者任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、氧基(如果适用的话)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟取代的C1-4烷氧基。
“卤代”或“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触地使用而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中众所周知的。
术语“互变异构体”或“互变异构的”是指由互变异构化产生的两种或更多种可相互转化的化合物。互变异构体的确切比率取决于几个因素，包括例如温度、溶剂和pH。互变异构是本领域技术人员已知的。示例性互变异构包括酮至烯醇、酰胺至酰亚胺、内酰胺至内酰亚胺、烯胺至亚胺和烯胺至(不同的烯胺)互变异构。
如本文所用的术语“受试者”(或者在本文中称为“患者”)是指作为治疗、观察或实验的对象的动物，优选地哺乳动物，最优选地人。
如本文所用，术语“处理”、“治疗”等是指消除、减少或改善疾病或病症和/或与其相关联的症状。尽管不排除，但是治疗疾病或病症并不需要完全消除疾病、病症或与其相关联的症状。如本文所用，术语“处理”、“治疗”等可包括“预防性治疗”，其是指在未患有疾病或病症，但处于再发展出所述疾病或病症或所述疾病或病症复发的风险下或易于再发展出所述疾病或病症或所述疾病或病症复发的受试者中降低再发展出所述疾病或病症的可能性，或先前控制的疾病或病症复发的可能性。术语“治疗”和同义词预期向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于预防或治疗疾病)的如本文所述的化合物或化合物组合的量。治疗有效量可以取决于预期应用(体外或体内)、或所治疗的受试者和疾病状况(例如受试者的体重、年龄和性别)、所述疾病状况的严重性、施用方式等变化，这可由本领域普通技术人员容易地确定。所述术语还适用于将在靶细胞和/或组织中诱导特定反应的剂量。具体剂量将取决于所选择的具体化合物、待遵循的投配方案、所述化合物是否与其他化合物联合施用、施用定时、化合物所施用于的组织以及携带化合物的物理递送系统而变化。
如本文所用，除非明确说明或从上下文中不含糊地清楚表明这不是所旨在的，否则单数形式“一”、“一个(种)”和“该”包括复数个指代物。
如本文中例如“A和/或B”的短语中所使用的术语“和/或”旨在包括A和B两者；A或B；A(单独)；和B(单独)。同样，在例如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下实施方式中的每一者：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
标题和子标题仅用于方便和/或正式合规性，不限制主题技术，并且不与主题技术描述的解释相关联。在各种实施方式中，在本主题公开的一个标题或一个子标题下描述的特征可以与在其他标题或子标题下描述的特征组合。此外，单个标题或单个子标题下的所有特征不一定在实施方式中一起使用。
实施例
在适当的情况下，可以使用常规技术(例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法)来分离和纯化本文实施方式的各种起始材料、中间体和化合物。这些化合物的表征可以使用常规方法执行，例如通过熔点、质谱、核磁共振和各种其他光谱分析。除非另有明确说明或明显与上下文相反，否则实施例小节中使用的缩写应理解为具有其在本领域中的普通含义。这些实施例仅是说明性的，并且不以任何方式限制所要求保护的发明。
下文更详细地描述了用于执行本文所述的产物的合成的步骤的示例性实施方式。本文讨论的化合物中的一些可以通过从对应的外消旋或非对映异构体混合物中分离来制备。如本领域普通技术人员将理解的，实施例小节中紧接在手性分离步骤(例如通过超临界流体色谱法(SFC))之前所述的化合物以外消旋和/或立体异构混合物形式存在，化学结构图中使用粗体但非楔形键和/或散列但非楔形键来指示相对立体化学。应当理解的是，针对这些实施例报告的对映体过量(“ee”)和/或非对映体过量(“de”)仅是来自本文例示的工序的代表而非限制性的；本领域技术人员将理解，鉴于本公开内容，可以获得具有不同ee(例如较高ee)的此类对映异构体，或具有不同de(例如较高de)的非对映异构体。
中间体合成1.6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯的合成
(中间体I)
在室温下向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(I-1，2.40g，11.5mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中滴加2-氯-3-氧代丙酸乙酯(I-2，2.77g，18.4mmol)，并将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，用水(60mL)稀释并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法以得到呈黄色固体的8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯与6,8-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯的混合物(I-3，1.90g，粗品，约1:1)。LC-MS(ESI)：m/z 303.9,260.2[M+H]+。
向8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯和6,8-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯的混合物(I-3，1.90g，粗品)在四氢呋喃(18mL)中的溶液中加入1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(1.42g，9.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.87g，14.4mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。然后将混合物冷却至室温并减压浓缩。使残余物经受反相色谱法以得到呈黄色固体的6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(中间体I，2.50g)。LC-MS(ESI)：m/z 375.3[M+H]+。
中间体合成2.6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]
哒嗪-3-羧酸乙酯的合成
(中间体II)
在0℃下分批向8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯、6,8-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯的混合物(I-3，5.00g，粗品)和碳酸钾(4.00g，28.8mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入甲-d3-胺盐酸盐(1.42g，20.2mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并倒入冰水中。通过过滤收集沉淀的固体，用水(3×10mL)洗涤，然后真空干燥以得到呈黄色固体的6-氯-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(II-1，3.50g，70％)。LC-MS(ESI)：m/z 258.1[M+H]+。
在0℃下分批向6-氯-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(II-1，3.50g，13.6mmol)和碳酸铯(6.64g，20.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物中加入4-甲氧基苄基氯(3.19g，20.4mmol)，并将所得混合物在40℃下搅拌1小时。然后用冰水猝灭反应混合物。通过过滤收集沉淀的固体，用水(3×10mL)洗涤，然后真空干燥，以得到呈棕色固体的6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(中间体II，4.90g，95％)。LC-MS(ESI)：m/z 378.1[M+H]+。
中间体合成3.5-氯-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的合成
(中间体III)
在0℃下分批向3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(III-1，5.50g，35.4mmol)和丙二酸二乙酯(III-2，11.4g，70.9mmol)在乙醇(100mL)中的混合物中加入乙醇钠(7.24g，106mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌10小时。将混合物减压浓缩，用水(200mL)稀释并用6M HCl水溶液酸化至pH≈4。然后过滤混合物，并将滤饼用水(3×10mL)洗涤并真空干燥，以得到呈白色固体的5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(III-3，6.50g，粗品)。LC-MS(ESI)：m/z 224.2[M+H]+。
在0℃下向5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(III-3，2.00g，粗品)和N,N-二乙基苯胺(2mL)的混合物中加入三氯氧化磷(9mL)，并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，倒入冰水中并用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH 7。通过过滤收集沉淀的固体，用水(3×10mL)洗涤，然后真空干燥，以得到呈灰白色固体的5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(III-4，2.30g，粗品)。LC-MS(ESI)：m/z 260.2[M+H]+。
在室温下向5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(III-4，19.0g，73.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(18.9g，147mmol)在四氢呋喃(200mL)中的混合物中加入1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(16.6g，110mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。将粗产物从乙酸乙酯/石油醚＝1/10重结晶。通过过滤收集固体，用石油醚(3×10mL)洗涤，然后真空干燥，以得到呈黄色固体的5-氯-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(中间体III，15.0g，粗品)。LC-MS(ESI)：m/z375.2[M+H]+。
中间体合成4.5-氯-7-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)吡唑并[1,5-
a]嘧啶-3-羧酸乙酯的合成
(中间体IV)
在0℃下分批向5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(III-4，2.00g，7.69mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.59g，11.5mmol)和甲基-d3-胺单盐酸盐(570mg，8.08mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。用冰水猝灭反应混合物。通过过滤收集沉淀的固体，用水(2×10mL)洗涤，然后真空干燥，以得到呈白色固体的5-氯-7-((甲基-d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(IV-1，1.90g，粗品)。LC-MS(ESI)：m/z 258.1[M+H]+。
在室温下向5-氯-7-((甲基-d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(IV-1，500mg，粗品)和碳酸铯(1.26g，3.88mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中加入4-甲氧基苄基氯(456mg，2.91mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物用0℃的水稀释，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈白色固体的5-氯-7-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(中间体IV，530mg)。LC-MS(ESI)：m/z 378.2[M+H]+。
中间体合成5.(1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-胺盐酸盐的合成
(中间体V)
/>
向(1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚烷-7-羧酸2,2,2-三氟乙酯(V-1，1.00g，4.50mmol)在甲醇(10mL)和水(5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(540mg，13.0mmol)，并将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌1小时。将反应混合物用6M HCl水溶液调节至pH 3-4，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，以得到呈无色油状物的(1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚烷-7-羧酸(V-2，650mg，粗品)。LC-MS(ESI)：m/z 143.1[M+H]+。
(化合物V-1是根据Journal of the American Chemical Society.2007,129(42),12686-12687合成的。)
向(1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚烷-7-羧酸(V-2，400mg，2.80mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入三乙胺(566mg，5.60mmol)和叠氮磷酸二苯酯(930mg，3.40mmol)，并将所得混合物在氮气气氛下于室温搅拌1小时。然后向所述混合物中加入2-甲基丙-2-醇(108mg，2.80mmol)，并将所得混合物在氮气气氛下于100℃再搅拌30min。将反应混合物减压浓缩。使残余物经受反相快速色谱法，以得到呈无色油状物的((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)氨基甲酸苄酯(V-3，160mg，23％)。LC-MS(ESI)：m/z248.1[M+H]+。
向((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)氨基甲酸苄酯(V-3，3.60g，14.6mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中加入钯(碳载10％，2.00g)。将混合物在氢气气氛(1atm)下于室温搅拌3小时。将反应混合物过滤，然后向滤液中加入HCl(100mL，4M在甲醇中)。将所得混合物减压浓缩，以得到呈橙色油状物的(1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-胺盐酸盐(中间体V，2.60g，粗品)。LC-MS(ESI)：m/z 114.1[M+H]+。
合成实施例1.N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(1)的合成
向2,3-二氟吡啶(1.2，1.00g，8.69mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(30mL)中的溶液中加入3-氨基吡啶-2(1H)-酮(1.1，1.15g，10.4mmol)和磷酸钾(5.53g，26.0mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤饼用二氯甲烷(3×100mL)洗涤，并将滤液用水(3×20mL)洗涤。然后将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈黄色固体的3-氨基-3'-氟-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(1.3，900mg，50％)。LC-MS(ESI)：m/z 206.1[M+H]+。
用于偶联的工序(工序A)：
向6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(中间体I，300mg，0.80mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中加入3-氨基-3'-氟-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(1.3，197mg，0.96mmol)、BrettPhos Pd G3(73.0mg，0.08mmol)、BrettPhos(86.0mg,0.16mmol)和碳酸铯(522mg，1.60mmol)，并将所得混合物在氮气气氛下于100℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温并过滤。将滤饼用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤。将滤液用水(3×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈绿色油状物的6-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.4，320mg，73％)。LC-MS(ESI)：m/z 544.3[M+H]+。
用于酯水解的工序(工序B)：
向6-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.4，320mg，0.59mmol)在水(6mL)和四氢呋喃(12mL)中的悬浮液中加入氢氧化锂一水合物(247mg，5.89mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用1M HCl水溶液调节至pH 7，然后过滤。将滤饼用水(3×5mL)洗涤，然后经受硅胶柱色谱法，以得到呈黄色固体的6-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(1.5，166mg，54％)。LC-MS(ESI)：m/z 516.3[M+H]+。
用于PMB脱保护的工序(工序C)：
将6-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(1.5，156mg，0.30mmol)和盐酸(3mL，4M在二噁烷中)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，以得到呈红色固体的6-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(1.6，117mg，粗品)。LC-MS(ESI)：m/z 396.1[M+H]+。
向6-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(1.6，78.0mg，粗品)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(110mg，0.29mmol)和N,N-二异丙基乙胺(77.0mg，0.59mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中加入(1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-胺盐酸盐(中间体V，35.9mg，0.24mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并用水(5×15mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到粗产物(50.0mg)，将所述粗产物通过制备型HPLC进一步纯化，以得到呈白色固体的N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(1，42.4mg，43％，ee＝0.5)。LC-MS(ESI)：m/z 491.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝6.0Hz,1H),8.44(d,J＝4.4Hz,1H),8.09(s,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.56-7.47(m,1H),7.16(d,J＝6.4Hz,1H),6.50(t,J＝7.2Hz,1H),6.12(q,J＝5.2Hz,1H),5.69(s,1H),4.67-4.58(m,1H),4.49-4.39(m,1H),4.24-4.15(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.04(d,J＝5.2Hz,4H),2.20-2.06(m,2H),2.05-1.89(m,2H)。
合成实施例2.N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(2)的合成
向3-氨基吡啶-2(1H)-酮(1.1，3.00g，27.2mmol)在1,4-二噁烷(80mL)中的溶液中加入2-溴吡啶(2.1，5.17g，32.7mmol)、N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(960mg，10.9mmol)、碳酸钾(7.53g，54.5mmol)和碘化铜(1.04g，5.45mmol)，并将混合物在氮气气氛下于110℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温并用水(80mL)稀释，并将水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈浅红色固体的3-氨基-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(2.2，2.20g，43％)。LC-MS(ESI)：m/z 188.2[M+H]+。
与工序A类似地从2.2合成化合物2.3，以得到呈绿色固体的8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(2.3)。LC-MS(ESI)：m/z 526.15[M+H]+。
与工序B类似地从2.3合成化合物2.4，以得到呈白色固体的8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(2.4)。LC-MS(ESI)：m/z 498.25[M+H]+。
与工序C类似地从2.4合成化合物2.5，以得到呈白色固体的8-(甲氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(2.5)。LC-MS(ESI)：m/z378.16[M+H]+。
向8-(甲氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(2.5，38.0mg，粗品)和(1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-胺盐酸盐(中间体V，15.0mg，0.10mmol，粗品)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中加入2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(45.0mg，0.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(39.0mg，0.30mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤并经受制备型HPLC，以得到呈灰白色固体的N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(2，16.9mg，35％，ee>99％)。LC-MS(ESI)：m/z 473.40[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝6.9Hz,1H),8.63(d,J＝4.8Hz,1H),8.09(s,1H),8.07-7.98(m,1H),7.98-7.85(m,2H),7.80(s,1H),7.55(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.44-7.34(m,1H),6.48(t,J＝7.2Hz,1H),6.23-6.08(m,1H),5.70(s,1H),4.68-4.59(m,1H),4.49-4.40(m,1H),4.25-4.14(m,1H),4.14-3.99(m,1H),3.05(d,J＝5.1Hz,4H),2.17-1.94(m,4H)。
合成实施例3.N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-((1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(3a)和N-((1S,5R,7S)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-((1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(3b)的合成
向2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-胺(3.1，300mg，2.65mmol)和碳酸钾(733mg，5.30mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入氯甲酸苄酯(543mg，3.18mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈白色固体的反式-(2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)氨基甲酸苄酯(3.2b，347mg，52％)。LC-MS(ESI)：m/z 248.05[M+H]+。
向反式-(2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)氨基甲酸苄酯(3.2b，300mg，1.21mmol)在乙酸乙酯(12mL)中的溶液中加入钯(碳载10％，60mg)，并将混合物脱气并用氢气气氛回填，并在室温下搅拌1小时(1atm)。将反应混合物过滤并用甲醇(3×5mL)洗涤。将滤液用盐酸(20mL，6M在甲醇中)处理并在室温下再搅拌30min。然后将混合物减压浓缩，以得到呈无色油状物的反式-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-胺盐酸盐(3.3，152mg，粗品)。LC-MS(ESI)：m/z114.15[M+H]+。
向3-氨基吡啶-2(1H)-酮(1.1，1.00g，9.08mmol)和3-溴-1-甲基-1H-吡唑(3.4，1.61g，9.99mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物中加入碘化铜(259mg，1.36mmol)、N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(240mg，2.72mmol)和碳酸钾(2.51g，18.1mmol)，并将所得混合物在氮气气氛下于110℃搅拌2小时。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈棕色油状物的3-氨基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(3.5，550mg，31％)。LC-MS(ESI)：m/z191.1[M+H]+。
与工序A类似地从3.5合成化合物3.6，以得到呈棕色固体的8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-6-((1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(3.6)。LC-MS(ESI)：m/z 529.3[M+H]+。
与工序B类似地从3.6合成化合物3.7，以得到呈灰色固体的8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-6-((1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(3.7)。LC-MS(ESI)：m/z 501.2[M+H]+。
与工序C类似地从3.7合成化合物3.8，以得到呈棕色固体的6-((1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(3.8)。LC-MS(ESI)：m/z 381.1[M+H]+。
向6-((1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(3.8，77.0mg，粗品)和反式-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-胺盐酸盐(3.3，36.0mg，粗品)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(52.0mg，0.40mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(153mg，0.40mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并使滤液经受制备型HPLC，以得到反式-N-(2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-((1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(3，34.0mg)。通过手性HPLC分离外消旋体，以得到均呈白色固体的N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-((1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(3a，11.8mg，ee>99％)和N-((1S,5R,7S)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-((1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(3b，10.1mg，ee>95％)。
3a：手性HPLC保留时间：12.05min。LC-MS(ESI)：m/z476.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝7.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.54(d,J＝7.0Hz,1H),7.36(s,1H),6.77(s,1H),6.41-6.27(m,1H),6.07(s,1H),5.61(s,1H),4.60-4.44(m,1H),4.43-4.28(m,1H),4.18-4.05(m,1H),4.04-3.93(m,1H),3.90(s,3H),3.03-2.85(m,4H),2.15-1.82(m,4H)。
3b：手性HPLC保留时间：13.85min。LC-MS(ESI)：m/z476.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),7.99(d,J＝7.5Hz,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(s,1H),6.77(s,1H),6.37-6.29(m,1H),6.14(s,1H),5.60(d,J＝5.4Hz,1H),4.60-4.46(m,1H),4.44-4.28(m,1H),4.18-4.05(m,1H),4.04-3.72(m,4H),3.08-2.74(m,4H),2.15-1.76(m,4H)。
制备型HPLC方法：柱：xbridge prep C18 OBD柱，19*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L的NH4HCO3)，流动相B：CH3CN；流率：25mL/min；梯度：7min内21％ B至40％ B，40％B；波长：220nm。
手性HPLC方法：柱：手性art纤维素-SB，2*25cm，5μm；流动相A：Hex:MtBE＝1:1(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：MeOH--HPLC；流率：20mL/min；梯度：在24min内从50％ B至50％ B；波长：252/214nm；样品溶剂：DCM--HPLC；进样体积：0.50mL。需要明确的是，如本文所用的溶剂后跟“--HPLC”应该理解为该溶剂是HPLC级的。
合成实施例4.N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-((1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并
[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(3a)的不对称合成
向6-((1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(3.8，60.0mg，0.16mmol)和(1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-胺盐酸盐(中间体V，28.7mg，粗品)在二甲基亚砜(2mL)中的混合物中加入2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(91.2mg，0.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(62.0mg，0.48mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤并使滤液经受制备型HPLC，以得到呈白色固体的N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-((1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(3a，41.0mg，ee>99％)。LC-MS(ESI)：m/z476.2[M+H]+。
合成实施例5.N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-((甲基-d3)氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4a)和N-((1S,5R,7S)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-((甲基-d3)氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4b)的合成
与工序A类似地从中间体II合成化合物4.1，以得到呈黄色固体的8-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(4.1)。LC-MS(ESI)：m/z529.2[M+H]+。
与工序B类似地从4.1合成化合物4.2，以得到呈棕色固体的8-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(4.2)。LC-MS(ESI)：m/z 501.2[M+H]+。
与工序C类似地从4.2合成化合物4.3，以得到呈黄色固体的8-((甲基-d3)氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(4.3)。LC-MS(ESI)：m/z 381.1[M+H]+。
向8-((甲基-d3)氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(4.3，60.0mg，粗品)、N,N-二异丙基乙胺(60.6mg，0.47mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(91.2mg，0.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.50mL)中的混合物中加入反式-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-胺盐酸盐(3.3，28.4mg，粗品)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤并使滤液经受制备型HPLC，以得到呈白色固体的反式-N-(2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-((甲基-d3)氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4，43.6mg)。通过手性SFC分离外消旋体，以得到均呈白色固体的N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-((甲基-d3)氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4a，13.8mg，ee>99％)和N-((1S,5R,7S)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-((甲基-d3)氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4b，17.1mg，ee>99％)。
4a：SFC保留时间：9.78min。LC-MS(ESI)：m/z 476.25[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝7.5Hz,1H),8.67(s,1H),8.66-8.60(m,1H),8.16(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),8.05-8.04(m,1H),7.89-7.82(m,2H),7.58-7.51(m,2H),7.47(s,1H),6.44(t,J＝7.2Hz,1H),6.39(s,1H),4.49(dd,J＝6.6,3.3Hz,1H),4.36-4.23(m,1H),4.13-4.02(m,1H),4.01-3.88(m,1H),3.01-2.87(m,1H),2.07-1.63(m,4H)。
4b：SFC保留时间：14.05min。LC-MS(ESI)：m/z 476.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝7.5Hz,1H),8.67–8.61(m,2H),8.15(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),8.04(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.91-7.81(m,2H),7.59-7.50(m,2H),7.44(s,1H),6.44(t,J＝7.2Hz,1H),6.38(s,1H),4.48(dd,J＝6.7,3.2Hz,1H),4.35-4.24(m,1H),4.07-4.05(m,1H),4.00-3.89(m,1H),2.99-2.69(m,1H),2.07-1.89(m,2H),1.87-1.71(m,2H)。
制备型HPLC方法：柱：ymc-actus triart C18 ExRS，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L的NH4HCO3)，流动相B：CH3CN；流率：60mL/min；梯度：7min内25％ B至49％ B，49％B；波长：254nm。
SFC方法：柱：手性art直链淀粉-SA，3*25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：MeOH:DCM＝4:1；流率：80mL/min；梯度：等度55％ B；柱温(℃)：35；背压(巴)：100；波长：254nm；样品溶剂：MeOH:DCM＝1:1；进样体积：1.60mL。
合成实施例6.N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-((甲基-d3)氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4a)的不对称合成
向8-((甲基-d3)氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(4.3，50.0mg，粗品)、N,N-二异丙基乙胺(50.4mg，0.47mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(74.1mg，0.24mmol)在二甲基亚砜(2.50mL)中的混合物中加入(1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-胺盐酸盐(中间体V，23.3mg，粗品)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤并使滤液经受制备型HPLC，以得到呈白色固体的N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-((甲基-d3)氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4a，34.0mg，ee>99％)。LC-MS(ESI)：m/z 476.2[M+H]+。
合成实施例7.N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(5)的合成
向6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(中间体II，1.50g，3.97mmol)在四氢呋喃(3mL)、甲醇(3mL)和水(6mL)的混合溶剂中的悬浮液中加入氢氧化锂一水合物(834mg，19.8mmol)，并将所得混合物在50℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸水溶液调节至pH 6。通过过滤收集沉淀的固体，用水(2×5mL)洗涤，然后真空干燥，以得到呈黄色固体的6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(5.1，1.36g，98％)。LC-MS(ESI)：m/z 350.1[M+H]+。
向6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(5.1，500mg，1.42mmol)和(1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-胺盐酸盐(中间体V，321mg，粗品)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(923mg，7.14mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(1.09g，2.86mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并用水(3×15mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物经受反相快速色谱法，以得到呈黄色固体的N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(5.2，410mg，64％)。LC-MS(ESI)：m/z 445.2[M+H]+。
向N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(5.2，100mg，0.23mmol)和3-氨基-3'-氟-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(1.3，69.0mg，0.34mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中加入BrettPhos Pd G3(81.0mg，0.09mmol)、BrettPhos(48.0mg，0.09mmol)和碳酸钾(124mg，0.90mmol)。将所得混合物在氮气气氛下于110℃搅拌3小时。然后将其用水(20mL)稀释并将水层用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物经受制备型-TLC，以得到呈绿色固体的N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(5.3，137mg，粗品)。LC-MS(ESI)：m/z 614.20[M+H]+。
向N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(5.3，160mg，粗品)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(4mL)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩。使残余物经受制备型HPLC，以得到呈蓝色固体的N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(5，67.3mg，ee>97％)。LC-MS(ESI)：m/z 494.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝7.5Hz,1H),8.69(s,1H),8.51(d,J＝4.7Hz,1H),8.19(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),8.06(t,J＝9.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.74-7.72(m,1H),7.47(s,1H),7.40(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),6.46(t,J＝7.1Hz,1H),6.37(s,1H),4.49(dd,J＝6.8,3.2Hz,1H),4.34-4.24(m,1H),4.11-4.02(m,1H),4.00-3.90(m,1H),2.98-2.88(m,1H),2.07-1.89(m,2H),1.88-1.67(m,2H)。
合成实施例8.6-(色满-8-基氨基)-N-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(6)的合成
与工序A类似地从中间体I合成化合物6.2，以得到呈黄色固体的6-(色满-8-基氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(6.2)。LC-MS(ESI)：m/z 488.2[M+H]+。
与工序B类似地从6.2合成化合物6.3，以得到呈白色固体的6-(色满-8-基氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(6.3)。LC-MS(ESI)：m/z460.2[M+H]+。
与工序C类似地从6.3合成化合物6.4，以得到呈白色固体的6-(色满-8-基氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(6.4)。LC-MS(ESI)：m/z 340.1[M+H]+。
在0℃下向6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-醇(6.5，200mg，1.61mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(383mg，3.22mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。然后在室温下向所述混合物中滴加氢氧化铵(5mL)并将混合物在室温下再搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩并将残余物用二氯甲烷/甲醇(20mL，V/V＝10/1)稀释。然后将混合物过滤并将滤饼用二氯甲烷(3×5mL)洗涤。将滤液减压浓缩，以得到呈黄色油状物的6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-胺(6.6，220mg，粗品)。LC-MS(ESI)：m/z 124.2[M+H]+。
向6-(色满-8-基氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(6.4，50.0mg，粗品)和6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-胺(6.6，36.0mg，粗品)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(57.0mg，0.44mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(112mg，0.29mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并使滤液经受制备型HPLC，以得到呈白色固体的6-(色满-8-基氨基)-N-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(6，6.90mg)。LC-MS(ESI)：m/z 445.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,J＝9.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.85(s,1H),7.42-7.41(m,1H),7.25-7.14(m,2H),6.94(s,1H),6.67(d,J＝7.2Hz,1H),6.13(t,J＝7.8Hz,1H),6.03(s,1H),5.47(q,J＝8.7Hz,1H),4.25-4.06(m,2H),4.06-3.83(m,2H),2.95-2.80(m,4H),2.73-2.61(m,2H),2.05-1.77(m,3H)。
合成实施例9.N-(5,6-二氢-4H-环戊[c]异噁唑-6-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(7)的合成
向2-氯环戊-1-酮(7.1，4.24mL，42.2mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入1,3-二氧代异吲哚啉-2-钾(7.2，10.2g，54.8mmol)，并将混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈白色固体的2-(2-氧代环戊基)异吲哚啉-1,3-二酮(7.3)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.86(dd,J＝5.4,3.1Hz,2H),4.60(t,J＝10.3Hz,1H),2.57-2.48(m,2H),2.44-2.35(m,2H),2.33-2.22(m,1H),2.01-1.87(m,1H)。
在0℃下向2-(2-氧代环戊基)异吲哚啉-1,3-二酮(7.3，2.40g，10.5mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(2.40mL，31.4mmol)和三氯氧化磷(2.00mL，20.9mmol)。然后将混合物在40℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)淬灭，用饱和NaHCO3水溶液调节至pH 7，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(4×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈白色固体的2-氯-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环戊-1-烯-1-甲醛(7.4)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),7.91(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H),7.80(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),5.54(ddt,J＝9.6,7.2,2.4Hz,1H),3.02-2.92(m,1H),2.72-2.61(m,1H),2.58-2.47(m,1H),2.39-2.30(m,1H)。
在0℃下向2-氯-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环戊-1-烯-1-甲醛(7.4，1.00g，3.63mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入叠氮化钠(283mg，4.35mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(4×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩，以得到呈黄色油状物的2-叠氮基-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环戊-1-烯-1-甲醛(7.5，1.00g，粗品)。
将2-叠氮基-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环戊-1-烯-1-甲醛(7.5，1.00g，粗品)在二氯甲烷(2mL)中的溶液在40℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈白色固体的2-(5,6-二氢-4H-环戊[c]异噁唑-6-基)异吲哚啉-1,3-二酮(7.6，200mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.86(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.75(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),5.84(dd,J＝9.1,6.2Hz,1H),3.17-3.07(m,1H),3.04-2.92(m,1H),2.89-2.74(m,2H)。
向2-(5,6-二氢-4H-环戊[c]异噁唑-6-基)异吲哚啉-1,3-二酮(7.6，200mg，0.78mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入水合肼(0.02mL)，并将混合物在80℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到5,6-二氢-4H-环戊[c]异噁唑-6-胺(7.7，84mg，86％)。LC-MS(ESI)：m/z 125.14[M+H]+。
向8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(2.5，100mg，粗品)和5,6-二氢-4H-环戊[c]异噁唑-6-胺(7.7，38.7mg，0.31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(148mg，0.39mmol)和N,N-二异丙乙胺(100mg，0.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤并使滤液经受制备型HPLC，以得到呈白色固体的N-(5,6-二氢-4H-环戊[c]异噁唑-6-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(7，30mg)。LC-MS(ESI)：m/z 483.98[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.96(d,J＝8.5Hz,1H),8.63(d,J＝3.3Hz,2H),8.52(d,J＝1.3Hz,1H),8.03(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.89(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.55-7.48(m,2H),7.43(dd,J＝7.0,1.7Hz,1H),6.39(s,1H),5.93(t,J＝7.2Hz,1H),5.68(q,J＝8.3Hz,1H),2.93-2.85(m,4H),2.82-2.74(m,1H),2.71-2.65(m,1H),2.37-2.28(m,1H)。
合成实施例10.N-(5,6-二氢-4H-环戊[c]异噁唑-6-基-3-d)-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(8)的合成
在0℃下向2-(2-氧代环戊基)异吲哚啉-1,3-二酮(7.3，1.00g，4.36mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺-d7(0.70g，8.72mmol)和三氯氧化磷(1.95mL，20.9mmol)，并将混合物在40℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)淬灭，用饱和NaHCO3水溶液调节至pH 7，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(4×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈白色固体的2-氯-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环戊-1-烯-1-甲醛-d。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.79(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),5.58-5.49(m,1H),3.02-2.92(m,1H),2.73-2.61(m,1H),2.58-2.47(m,1H),2.41-2.29(m,1H)。
在0℃下向2-氯-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环戊-1-烯-1-甲醛-d(8.1，0.70g，2.53mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入叠氮化钠(197mg，3.04mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水(4×15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩，以得到呈黄色油状物的2-叠氮基-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环戊-1-烯-1-甲醛-d(8.2，700mg，粗品)。
将2-叠氮基-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环戊-1-烯-1-甲醛-d(8.2，700mg，2.47mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在40℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈白色固体的2-(5,6-二氢-4H-环戊[c]异噁唑-6-基-3-d)异吲哚啉-1,3-二酮(8.3，200mg，32％)。
向2-(5,6-二氢-4H-环戊[c]异噁唑-6-基-3-d)异吲哚啉-1,3-二酮(8.3，150mg，0.58mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入水合肼(50uL)。将混合物于80℃搅拌1小时。将混合物减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到5,6-二氢-4H-环戊[c]异噁唑-3-d-6-胺(8.4，61.0mg，84％)。LC-MS(ESI)：m/z 126.21[M+H]+。
向8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(2.5，80.0mg，粗品)和5,6-二氢-4H-环戊[c]异噁唑-3-d-6-胺(8.4，31.2mg，0.25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(118mg，0.31mmol)和N,N-二异丙乙胺(80.0mg，0.62mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤并使滤液经受制备型HPLC，以得到呈白色固体的N-(5,6-二氢-4H-环戊[c]异噁唑-6-基-3-d)-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(8，37.0mg)。LC-MS(ESI)：m/z484.98[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.96(d,J＝8.5Hz,1H),8.63(d,J＝3.4Hz,2H),8.03(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.89(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.43(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),6.39(s,1H),5.93(t,J＝7.2Hz,1H),5.68(q,J＝8.3Hz,1H),2.95-2.83(m,4H),2.82-2.75(m,1H),2.72-2.64(m,1H),2.34-2.31(m,1H)。
合成实施例11.N-(5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-4-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(9)的合成
在0℃下在15min内向2-氧代环戊烷-1-羧酸乙酯(9.1，15.0g，96.0mmol)在氯仿(100mL)中的溶液中滴加溴(96.0mmol，4.95mL)，然后将混合物在25℃下再搅拌1小时。将混合物在0℃下用饱和NaHCO3水溶液(200mL)猝灭。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩，以得到呈棕色油状物的3-溴-2-氧代环戊烷-1-羧酸乙酯((9.2，21.5g，粗品)。
将3-溴-2-氧代环戊烷-1-羧酸乙酯(9.2，22g，粗品)和硫脲(9.3，7.12g，93.6mmol)在乙醇(100mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后将混合物加热至80℃达19小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(200mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(300mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈白色固体的2-氨基-5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-4-羧酸乙酯(9.4，3.20g)。LC-MS(ESI)：m/z 213.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.17(br s,2H),4.22-4.17(m,2H),3.81-3.77(m,1H),2.92-2.91(m,1H),2.78-2.76(m,1H),2.68-2.66(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
在5min内向2-氨基-5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-4-羧酸乙酯(9.4，2.30g，10.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中滴加亚硝酸叔丁酯(11.92mmol，1.42mL)，并将混合物在50℃下搅拌1小时。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈黄色油状物的5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-4-羧酸乙酯(9.5，510mg，23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),4.26-4.20(m,2H),4.04-4.02(m,1H),3.08-3.06(m,1H),2.88-2.83(m,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
向5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-4-羧酸乙酯(9.5，510mg，2.59mmol)在水(1mL)、甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶剂中的悬浮液中加入氢氧化锂一水合物(217mg，5.17mmol)，并将混合物在25℃下搅拌20小时。将混合物用水(15mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释。将水层用2M HCl水溶液调节至pH为约4，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，以得到呈棕色固体的5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-4-羧酸(9.6，385mg，88％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 170.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.4(brs,1H),8.93(s,1H),3.89-3.87(m,1H),2.95-2.64(m,4H)
向5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-4-羧酸(9.6，360mg，2.13mmol)和三乙胺(2.13mmol，296uL)在甲苯(20mL)中的混合物中加入叔丁醇(21.2mmol，2.03mL)和叠氮磷酸二苯酯(2.13mmol，461uL)，并将混合物在25℃下搅拌1小时。然后将混合物加热至80℃并搅拌19小时。将混合物减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈白色固体的(5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(9.7，122mg，23％产率)。LC-MS(ESI)：m/z241.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),5.11(s,1H),4.91(s,1H),3.04-3.01(m,2H),2.89-2.88(m,1H),2.38-2.35(m,1H),1.46(s,9H)
向(5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(9.7，120mg，499umol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入盐酸(2mL，4M在二噁烷中)，然后将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩，以得到呈白色固体的5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-4-胺盐酸盐(9.8，67.6mg，粗品)。LC-MS(ESI)：m/z 141.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.56(br s,2H),4.61(br s,1H),3.10-3.05(m,1H),2.95-2.86(m,2H),2.44-2.42(m,1H)。
向8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(2.5，100mg，粗品)和5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-4-胺盐酸盐(9.8，43.4mg，粗品)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(100mg，0.78mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(148mg，0.39mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤并使滤液经受制备型HPLC，以得到呈白色固体的N-(5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-4-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(9，46.0mg)。LC-MS(ESI)：m/z500.25[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.96(s,1H),8.85(d,J＝8.6Hz,1H),8.63(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),8.59(s,1H),8.03(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),7.38(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),6.38(s,1H),5.74(t,J＝7.2Hz,1H),5.62-5.55(m,1H),3.11-3.03(m,2H),2.96-2.88(m,1H),2.86(d,J＝4.9Hz,3H),2.36-2.27(m,1H)。
合成实施例12.N-(六氢-2H-环戊[b]呋喃-6-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3)-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(10a)和N-(六氢-2H-环戊[b]呋喃-6-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3)-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(10b)的合成
向(3.83g，11.2mmol)在二氯甲烷(120mL)中的溶液中滴加乙炔基三甲基硅烷(1.10g，11.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后在0℃下向所述混合物中加入2,3-二氢呋喃(10.1，3.92g，56.0mmol)和4-甲基吗啉-4-鎓-4-油酸酯(7.87g，67.2mmol)。将所得混合物温热至室温并再搅拌16小时。将混合物减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈无色油状物的5-(三甲基硅烷基)-2,3,3a,6a-四氢-6H-环戊[b]呋喃-6-酮(10.2，1.30g，6.62mmol，59％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝2.7Hz,1H),4.28(d,J＝5.6Hz,1H),3.95(ddd,J＝9.3,7.5,2.0Hz,1H),3.50-3.41(m,2H),2.12-2.05(m,1H),1.83-1.75(m,1H),0.18(s,9H)。
将5-(三甲基硅烷基)-2,3,3a,6a-四氢-6H-环戊[b]呋喃-6-酮(10.2，1.30g，6.62mmol)和钯(碳载10％，1.41g)在甲醇(20mL)中的混合物脱气并用氢气回填三次。将混合物在氢气气氛(1atm)下于室温搅拌1小时。然后过滤混合物并向滤液中加入2M HCl水溶液(5mL)，并将所得混合物在室温下再搅拌3小时。将混合物浓缩以去除甲醇，用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈无色油状物的六氢-6H-环戊[b]呋喃-6-酮(10.3，400mg，48％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.10(d,J＝7.6Hz,1H),3.97-3.81(m,2H),3.04-2.92(m,1H),2.45-2.25(m,2H),2.24-2.11(m,2H),1.82-1.69(m,2H)。
在0℃下向六氢-6H-环戊[b]呋喃-6-酮(10.3，350mg，2.77mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入硼氢化钠(46.9mg，1.39mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用2MHCl水溶液(1mL)猝灭，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈无色油状物的顺式-六氢-2H-环戊[b]呋喃-6-醇(10.4，200mg，56％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.24(dd,J＝7.1,5.2Hz,1H),3.96(dt,J＝7.8,5.4Hz,1H),3.90-3.78(m,2H),2.73-2.63(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.83-1.77(m,1H),1.72-1.66(m,1H),1.62-1.55(m,2H),1.48-1.42(m,1H)。
向顺式-六氢-2H-环戊[b]呋喃-6-醇(10.4，350mg，2.73mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(781mg，4.10mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈白色固体的4-甲基苯磺酸顺式-六氢-2H-环戊[b]呋喃-6-基酯(10.5，360mg，47％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.63(ddd,J＝9.5,6.4,4.6Hz,1H),4.18(dd,J＝6.4,4.6Hz,1H),3.93-3.81(m,1H),3.78-3.68(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.44(s,3H),2.17-2.06(m,1H),1.91-1.76(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.58-1.54(m,1H),1.47-1.38(m,1H)。
将4-甲基苯磺酸顺式-六氢-2H-环戊[b]呋喃-6-基酯(10.5，360mg，1.28mmol)和叠氮化钠(166mg，2.55mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在100℃下搅拌10小时。将混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。滤液含有反式-6-叠氮基六氢-2H-环戊[b]呋喃(10.6，15mL，在乙酸乙酯中的溶液)，其直接用于下一步。
向反式-6-叠氮基六氢-2H-环戊[b]呋喃溶液(10.6，15ml，在乙酸乙酯中的溶液)中加入钯(碳载10％，271mg)。将反应混合物脱气并用氢气回填三次，然后在氢气气氛(1atm)下在室温下搅拌2小时。过滤反应混合物并向滤液中加入4-甲基苯-1-磺酸(219mg，1.27mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩，以得到呈白色固体的反式-六氢-2H-环戊[b]呋喃-6-胺4-甲基苯磺酸盐(10.7，380mg)。
向8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(2.5，100mg，粗品)和反式-六氢-2H-环戊[b]呋喃-6-胺4-甲基苯磺酸盐(10.7，92.7mg，0.31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(100mg，0.78mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(148mg，0.39mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤并使滤液经受制备型HPLC，以得到呈白色固体的反式-N-(六氢-2H-环戊[b]呋喃-6-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3)-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(10，36.0mg)。通过手性HPLC进一步分离外消旋混合物，以得到均呈白色固体的N-(六氢-2H-环戊[b]呋喃-6-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3)-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(10a，11.8mg，ee>99％)和N-(六氢-2H-环戊[b]呋喃-6-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3)-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(10b，12.6mg，ee>97％)。
10a：手性HPLC保留时间：26.38min。LC-MS(ESI)：m/z487.21[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝4.8Hz,1H),8.44(d,J＝7.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.97-7.90(m,4H),7.64-7.61(m,1H),7.43-7.41(m,1H),6.46(t,J＝7.2Hz,1H),5.91(s,1H),4.41-4.39(m,1H),4.39-4.37(m,1H),3.84-3.91(m,2H),3.08(d,J＝4.8Hz,3H),2.79-2.73(m,1H),2.31-2.26(m,1H),2.05-2.01(m,2H),1.58-1.56(m,2H),1.57-1.33(m,1H),1.33-1.26(m,1H)。
10b：手性HPLC保留时间：32.61min。LC-MS(ESI)：m/z487.21[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝4.8Hz,1H),8.44(d,J＝7.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.97-7.90(m,4H),7.64-7.61(m,1H),7.43-7.41(m,1H),6.46(t,J＝7.2Hz,1H),5.91(s,1H),4.41-4.39(m,1H),4.39-4.37(m,1H),3.84-3.91(m,2H),3.08(d,J＝4.8Hz,3H),2.79-2.73(m,1H),2.31-2.26(m,1H),2.05-2.01(m,2H),1.58-1.56(m,2H),1.57-1.33(m,1H),1.33-1.26(m,1H)。
手性HPLC方法：柱：手性art纤维素-SB，2*25cm，5μm；流动相A：MtBE(10mM NH3-MeOH)，流动相B：EtOH--HPLC；流率：20mL/min；梯度：40min内从25％ B至25％ B；波长：214/250nm；样品溶剂：MeOH:DCM＝1:1--HPLC；进样体积：0.30mL。
合成实施例13.N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-((1-((1r,4R)-4-(甲氧基-d3)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(11)的合成
向(1r,4r)-4-氨基环己-1-醇(11.1，3.00g，26.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入三苯基甲基氯(7.26g，26.0mmol)和三乙胺(7.24mL，52.0mmol)，并将混合物在氮气气氛下在室温下搅拌过夜。将所得混合物用盐水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈白色固体的(1r,4r)-4-(三苯甲基氨基)环己-1-醇(11.2，7.00g，75％)。LC-MS(ESI)：m/z 358.40[M+H]+。
在0℃下向(1r,4r)-4-(三苯甲基氨基)环己-1-醇(11.2，3.00g，8.39mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入氢化钠(1.34g，33.6mmol，在油中60％)，并将混合物在氮气气氛下于0℃搅拌30min。然后向所述混合物中滴加碘甲烷-d3(1.60g，11.0mmol)，并将所得混合物在氮气气氛下于0℃搅拌4小时。将反应混合物用冰水(50mL)猝灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈黄色固体的(1r,4r)-4-(甲氧基-d3)-N-三苯甲基环己-1-胺(11.3，2.98g，95％)。LC-MS(ESI)：m/z 375.50[M+H]+。
将(1r,4r)-4-(甲氧基-d3)-N-三苯甲基环己-1-胺(11.3，3.00g，8.01mmol)和盐酸(4M在二噁烷中，60mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物用石油醚/乙酸乙酯＝20/1(50mL)研磨。通过过滤收集沉淀的固体，用石油醚(3×15mL)洗涤并真空干燥，以得到呈黄色固体的(1r,4r)-4-(甲氧基-d3)环己-1-胺盐酸盐(11.4，1.27g，95％)。LC-MS(ESI)：m/z 133.30[M+H]+。
工序D：
向(1r,4r)-4-(甲氧基-d3)环己-1-胺盐酸盐(11.4，1.12g，6.64mmol)和2-氧代-2H-吡喃-3-羧酸甲酯(11.5，1.02g，6.64mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(2.57g，19.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后向上述混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.91g，9.96mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.20g，1.66mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并使滤液经受反相快速色谱法，以得到呈黄色固体的1-((1r,4r)-4-(甲氧基-d3)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(11.6，820mg，43％)。LC-MS(ESI)：m/z 269.2[M+H]+。
工序E：
向1-((1r,4r)-4-(甲氧基-d3)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(11.6，820mg，3.06mmol)在水(8mL)、甲醇(8mL)和四氢呋喃(16.0mL)的混合溶剂中的悬浮液中加入氢氧化锂一水合物(1.28g，30.6mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温并用1M HCl水溶液调节至pH 3-4。将混合物过滤并将滤液在压力下浓缩。使残余物经受反相快速色谱法，以得到呈棕色油状物的1-((1r,4r)-4-(甲氧基-d3)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(11.7，400mg，49％)。LC-MS(ESI)：m/z 255.30[M+H]+。
工序F：
向1-((1r,4r)-4-(甲氧基-d3)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(11.7，270mg，1.06mmol)和三乙胺(429mg，4.25mmol)在叔丁醇(15mL)中的混合物中加入叠氮磷酸二苯酯(876mg，3.19mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌6小时。将混合物冷却至室温，用水(30mL)猝灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈黄色固体的(1-((1r,4r)-4-(甲氧基-d3)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(11.8，80.0mg，22％)。LC-MS(ESI)：m/z 326.30[M+H]+。
工序G：
将(1-((1r,4r)-4-(甲氧基-d3)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(11.8，80.0mg，0.25mmol)和盐酸(10mL，4M在1,4-二噁烷中)的混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩，以得到呈黄色固体的3-氨基-1-((1r,4r)-4-(甲氧基-d3)环己基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(11.9，77.0mg，粗品)。LC-MS(ESI)：m/z226.20[M+H]+。
向N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(5.2，50.0mg，0.11mmol)和3-氨基-1-((1r,4r)-4-(甲氧基-d3)环己基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(11.9，35.0mg，0.13mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的搅拌混合物中加入BrettPhos Pd G3(20.0mg，0.02mmol)、BrettPhos(24.0mg，0.05mmol)和碳酸钾(47.0mg，0.34mmol)。将所得混合物在氮气气氛下于100℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，过滤，并将滤饼用二氯甲烷(3×10mL)洗涤，然后将滤液减压浓缩。使残余物经受制备型TLC，以得到呈绿色固体的N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-((1-((1r,4R)-4-(甲氧基-d3)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(11.10，66.0mg，94％)。LC-MS(ESI)：m/z634.3[M+H]+。
向N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-((1-((1r,4R)-4-(甲氧基-d3)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(11.10，56.0mg，0.09mmol)在二氯甲烷(mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩并使残余物经受制备型HPLC，以得到呈白色固体的N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-((1-((1r,4R)-4-(甲氧基-d3)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(11,21.9mg，48％)。LC-MS(ESI)：m/z 514.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝7.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.00(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.42(s,1H),7.38(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),6.40-6.24(m,2H),4.85-4.71(m,1H),4.45(dd,J＝7.2,3.2Hz,1H),4.31-4.20(m,1H),4.11-3.99(m,1H),3.99-3.89(m,1H),3.28-3.16(m,1H),2.96–2.85(m,1H),2.14(d,J＝12.0Hz,2H),2.04-1.68(m,8H),1.41-1.19(m,2H)。
合成实施例14.N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-1-(2-氧杂螺环[3.5]壬-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(12)的合成
与工序D类似地从12.1合成化合物12.2，以得到2-氧代-1-(2-氧杂螺环[3.5]壬-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(12.2)。
与工序E类似地从12.2合成化合物12.3，以得到2-氧代-1-(2-氧杂螺环[3.5]壬-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(12.3)。
与工序F类似地从12.3合成化合物12.4，以得到(2-氧代-1-(2-氧杂螺环[3.5]壬-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(12.4)。
与工序G类似地从12.4合成化合物12.5，以得到3-氨基-1-(2-氧杂螺环[3.5]壬-7-基)吡啶-2(1H)-酮(12.5)。
向6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(中间体I，3.74g，10.0mmol)在乙醇(10mL)、四氢呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶剂中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(4.20g，100mmol)，并将混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并用4M HCl水溶液调节至pH 6。通过过滤收集沉淀的固体，用水(3×10mL)洗涤，然后真空干燥，以得到6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(12.6，3.40g，98％)。MS(ESI)m/z：347.1[M+H]+。
向6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(12.6，3.40g，9.83mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入(1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-胺盐酸盐(中间体V，1.76g，11.8mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(5.61g，14.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.9mL，29.50mmol)，并将混合物搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用盐水(4×50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(12.7，4.06g，93％)。
向N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(12.7，220mg，0.30mmol)和3-氨基-1-(2-氧杂螺环[3.5]壬-7-基)吡啶-2(1H)-酮(12.5，78.0mg，0.33mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物中加入Brettphos Pd G3(23.7mg，0.03mmol)、Brettphos(32.2mg，0.06mmol)和磷酸钾(203mg，0.96mmol)，并将所得混合物在120℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈白色固体的N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-6-((2-氧代-1-(2-氧杂螺环[3.5]壬-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(12.8，172mg，89％)。LC-MS(ESI)：m/z 640.8[M+H]+。
向N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-6-((2-氧代-1-(2-氧杂螺环[3.5]壬-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(12.8，172mg，0.27mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH 7。将反应混合物用水(20mL)稀释并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物经受制备型HPLC，以得到呈白色固体的N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-1-(2-氧杂螺环[3.5]壬-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(12，15.0mg，18％)。LC-MS(ESI)：m/z 520.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝6.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.89(d,J＝6.1Hz,1H),7.83(s,1H),6.95(d,J＝5.8Hz,1H),6.37(t,J＝7.2Hz,1H),5.74(s,1H),4.92-4.83(m,1H),4.59(dd,J＝6.5,3.0Hz,1H),4.53(s,2H),4.42(s,2H),4.41-4.37(m,1H),4.22-4.15(m,1H),4.08-4.02(m,1H),3.05(d,J＝5.1Hz,3H),3.03-2.97(m,1H),2.41-2.33(m,2H),2.17-2.09(m,1H),2.09-2.00(m,1H),2.00-1.91(m,3H),1.81-1.68(m,3H),1.61-1.53(m,2H)。
合成实施例15.6-((1-(顺式-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(13)的合成
与工序D类似地从13.1合成化合物13.2，以得到呈棕色油状物的1-(顺式-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(13.2)。LC-MS(ESI)：m/z264.25[M+H]+。
与工序E类似地从13.2合成化合物13.3，以得到呈灰白色固体的1-(顺式-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(13.3)。LC-MS(ESI)：m/z 250.05[M+H]+。
与工序F类似地从13.3合成化合物13.4，以得到呈白色固体的(1-(顺式-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(13.4)。LC-MS(ESI)：m/z 321.15[M+H]+。
与工序G类似地从13.4合成化合物13.5，以得到呈黄色固体的3-氨基-1-(顺式-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(13.5)。LC-MS(ESI)：m/z 221.05[M+H]+。
将N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(12.7，50.0mg，0.11mmol)、3-氨基-1-(顺式-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(13.5，44.0mg，0.17mmol)、BrettPhos(24.0mg，0.04mmol)、BrettPhos Pd G3(20.0mg，0.02mmol)和碳酸钾(47.0mg，0.34mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩并用二氯甲烷(20mL)重新溶解。将有机层用水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩。使残余物经受制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，以得到呈浅绿色固体的6-((1-(顺式-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(13.6，60.0mg，87％)。LC-MS(ESI)：m/z 626.40[M+H]+。
向6-((1-(顺式-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(13.6，55.0mg，0.09mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩并使残余物经受制备型HPLC，以得到呈白色固体的6-((1-(顺式-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(13，36.9mg，83％)。LC-MS(ESI)：m/z 506.24[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝6.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.93(d,J＝7.1Hz,1H),7.83(s,1H),6.99-6.97(m,1H),6.38(t,J＝7.2Hz,1H),5.99-5.97(m,1H),5.69(s,1H),5.11-5.05(m,1H),4.61-4.60(m,3H),4.42(m,1H),4.24-4.06(m,2H),3.05-2.90(m,4H),2.60-2.51(m,2H),2.19-1.95(m,5H),1.86-1.76(m,5H)。
合成实施例16.6-((1-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-
((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(14)的合成
与工序D类似地从11.5合成化合物14.1，以得到呈黄色固体的1-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(14.1)。LC-MS(ESI)：m/z250.1[M+H]+。
与工序E类似地从14.1合成化合物14.2，以得到呈黄色固体的1-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(14.2)。LC-MS(ESI)：m/z 236.1[M+H]+。
与工序F类似地从14.2合成化合物14.3，以得到呈棕色油状物的(1-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(14.3)。LC-MS(ESI)：m/z 307.2[M+H]+。
与工序G类似地从14.3合成化合物14.4，以得到呈白色固体的3-氨基-1-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)吡啶-2(1H)-酮(14.4)。LC-MS(ESI)：m/z 207.1[M+H]+。
向N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(5.2，133mg，0.30mmol)和3-氨基-1-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)吡啶-2(1H)-酮(14.4，61.0mg，0.30mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物中加入BrettPhos Pd G3(54.0mg，0.06mmol)、BrettPhos(32.0mg，0.06mmol)和碳酸钾(165mg，1.20mmol)，并将所得混合物在氮气气氛下于100℃搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩并用二氯甲烷(20mL)重新溶解。将有机层用水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩。使残余物经受制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，以得到呈蓝色固体的6-((1-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(14.5，101mg，55％)。LC-MS(ESI)：m/z 615.3[M+H]+。
将6-((1-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(14.5，100mg，0.16mmol)和三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(2mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩并使残余物经受制备型HPLC，以得到呈蓝色固体的6-((1-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(14，39.0mg，48％)。LC-MS(ESI)：m/z 495.25[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝6.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.94(d,J＝5.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.40(t,J＝7.1Hz,1H),5.99(s,1H),5.68(s,1H),4.99(d,J＝7.0Hz,2H),4.61(s,1H),4.44(s,1H),4.25-4.09(m,4H),3.21-3.10(m,1H),3.02-3.01(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.14-1.96(m,6H),1.91-1.83(m,1H)。
合成实施例17.N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((1-((1s,4s)-4-(甲氧基-d3)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐(15)
向(1s,4s)-4-氨基环己-1-醇盐酸盐(15.1，5.00g，33.0mmol)和三苯甲基氯(10.0g，36.3mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中加入三乙胺(10.0g，99.0mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈白色固体的(1s,4s)-4-(三苯甲基氨基)环己-1-醇(15.2，10.0g，84％)。LC-MS(ESI)：m/z358.28[M+H]+。
在0℃下向(1s,4s)-4-(三苯甲基氨基)环己-1-醇(15.2，2.20g，6.15mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入氢化钠(0.74g，1.85mmol，在油中60％)，并将混合物在0℃下搅拌15min。然后向所述混合物中加入碘甲烷-d3(1.34g，9.23mmol)，并将所得混合物温热至室温并搅拌4小时。将反应混合物用冰水(50mL)猝灭并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈白色固体的(1s,4s)-4-(甲氧基-d3)-N-三苯甲基环己-1-胺(15.3，1.30g，56％)。LC-MS(ESI)：m/z 375.26[M+H]+。
将(1s,4s)-4-(甲氧基-d3)-N-三苯甲基环己-1-胺(15.3，1.2g，3.20mmol)和盐酸(20mL，4M在二噁烷中)在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物用石油醚/乙酸乙酯＝10/1(20mL)研磨。通过过滤收集沉淀的固体，用石油醚(3×10mL)洗涤，然后真空干燥，以得到呈白色固体的(1s,4s)-4-(甲氧基-d3)环己-1-胺盐酸盐(15.4，650mg，粗品)。LC-MS(ESI)：m/z 133.22[M+H]+。
与工序D类似地从15.4合成化合物15.5，以得到呈棕色油状物的1-((1s,4s)-4-(甲氧基-d3)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(15.5)。LC-MS(ESI)：m/z 269.17[M+H]+。
与工序E类似地从15.5合成化合物15.6，以得到呈黄色油状物的1-((1s,4s)-4-(甲氧基-d3)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(15.6)。LC-MS(ESI)：m/z 255.13[M+H]+。
与工序F类似地从15.6合成化合物15.7，以得到呈灰色固体的(1-((1s,4s)-4-(甲氧基-d3)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(15.7)。LC-MS(ESI)：m/z326.27[M+H]+。
与工序G类似地从15.7合成化合物15.8，以得到呈红色固体的3-氨基-1-((1s,4s)-4-(甲氧基-d3)环己基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(15.8)。LC-MS(ESI)：m/z 226.20[M+H]+。
向6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(12.6，750mg，2.16mmol)和4-甲基苯磺酸(1R,2S)-2-氟环丙烷-1-胺盐(15.9，802mg，3.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中加入2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(1.64g，4.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.40g，10.8mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤并使滤液经受反相快速色谱法，以得到呈黄色固体的6-氯-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(15.10，660mg，75％)。LC-MS(ESI)：m/z 404.1[M+H]+。
向6-氯-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(15.10，200mg，0.50mmol)和3-氨基-1-((1s,4s)-4-(甲氧基-d3)环己基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(15.8，194mg，0.74mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物中加入BrettPhos Pd G3(179mg，0.20mmol)、BrettPhos(106mg，0.20mmol)、碳酸钾(137mg，1.00mmol)，并将所得混合物在氮气气氛下于100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并用水(20mL)稀释，然后将混合物用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩。残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈黄色固体的N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((1-((1s,4s)-4-(甲氧基-d3)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(15.11，263mg，89％)。LC-MS(ESI)：m/z 593.40[M+H]+。
向N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((1-((1s,4s)-4-(甲氧基-d3)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(15.11，263mg，0.44mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(4mL)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物减压浓缩并使残余物经受制备型HPLC，以得到呈游离碱的产物。然后将其用盐酸(20mL，6M在甲醇中)处理。将所得混合物减压浓缩并真空干燥，以得到呈黄色固体的N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((1-((1s,4s)-4-(甲氧基-d3)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐(15，105mg，46％)。LC-MS(ESI)：m/z 473.20[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(d,J＝5.4Hz,1H),8.55(d,J＝4.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.01(s,1H),7.70(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.17(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),6.32(t,J＝7.2Hz,1H),5.96(s,1H),5.04-4.94(m,1H),4.92-4.67(m,1H),3.54(t,J＝2.9Hz,1H),3.17-3.10(m,1H),3.08(d,J＝4.8Hz,3H),2.19-2.11(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.74(d,J＝11.9Hz,2H),1.64(t,J＝13.4Hz,2H),1.38-1.27(m,1H),1.17-1.05(m,1H)。
合成实施例18.N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(16)的合成
向(1r,4r)-4-氨基环己-1-醇(11.1，10.0g，86.8mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(19.6g，130mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中加入咪唑(17.7g，260mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈棕色油状物的(1r,4r)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己-1-胺(16.1，17.0g，85％)。LC-MS(ESI)：m/z 230.2[M+H]+。
与工序D类似地从16.1合成化合物16.2，以得到呈棕色油状物的1-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(16.2)。LC-MS(ESI)：m/z 366.2[M+H]+。
将1-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(16.2，5.00g，13.7mmol)和盐酸(10mL，4M在二噁烷中)在室温下搅拌1小时。将混合物减压浓缩并使残余物经受反向快速色谱法，以得到呈棕色固体的1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(16.3，2.30g，67％)。LC-MS(ESI)：m/z252.1[M+H]+。
在0℃下向1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(16.3，2.00g，7.96mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中加入氢化钠(480mg，11.9mmol，在矿物油中60％)，并将混合物在0℃下搅拌30min。然后向所述混合物中加入碘甲烷(1.13g，7.96mmol)，并将其在室温下搅拌16小时。将反应混合物用冰水(30mL)猝灭并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩。使残余物经受反相快速色谱法，以得到呈红色固体的1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(16.4，300mg，14％)。LC-MS(ESI)：m/z 266.1[M+H]+。
与工序E类似地从16.4合成化合物16.5，以得到呈棕色固体的1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(16.5)。LC-MS(ESI)：m/z 252.1[M+H]+。
与工序F类似地从16.5合成化合物16.6，以得到呈白色固体的(1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(16.6)。LC-MS(ESI)：m/z323.2[M+H]+。
与工序G类似地从16.6合成化合物16.7，以得到呈棕色油状物的3-氨基-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(16.7)。LC-MS(ESI)：m/z 223.1[M+H]+。
向6-氯-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(15.10，150mg，0.37mmol)和3-氨基-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(16.7，99mg，0.44mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物中加入BrettPhos PdG3(67mg，0.07mmol)、BrettPhos(40mg，0.07mmol)和碳酸钾(154mg，1.11mmol)，并将反应混合物在氮气气氛下于100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并用水(20mL)稀释，然后将混合物用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈棕色油状物的N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-6-((1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(16.8，200mg，91％)。LC-MS(ESI)：m/z 590.3[M+H]+。
向N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-6-((1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(16.8，100mg，0.15mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(4mL)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩并使残余物经受制备型HPLC，以得到呈白色固体的N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(16，43.4mg，61％)。LC-MS(ESI)：m/z 470.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝4.0Hz,1H),8.48(s,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J＝6.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.35(d,J＝7.2,1H),6.35(s,1H),6.29(t,J＝7.2Hz,1H),4.95-4.77(m,2H),3.27-3.25(m,4H),2.98-2.96(m,1H),2.87(d,J＝4.8Hz,3H),2.14(d,J＝12.2Hz,2H),1.81-1.76(m,4H),1.42-1.13(m,3H),0.99-0.95(m,1H)。
合成实施例19.N-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-
甲酰胺(17)的合成
向3-羟基吡咯烷-2-酮(17.1，5.00g，49.5mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(8.91g，59.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(200mg，1.60mmol)和咪唑(6.73g，99.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用盐水(3×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩。使残余物经受反相快速色谱法，以得到呈白色固体的3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮(17.2，9.07g，85％)。LC-MS(ESI)：m/z 215.2[M+H]+。
在0℃下向3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮(17.2，10.0g，46.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液中加入氢化钠(2.78g，69.6mmol，在矿物油中60％)，并将混合物在0℃下搅拌30min。然后向上述混合物中加入(氨基氧基)二苯基氧化膦(17.3，16.2g，69.6mmol)并将所得混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用冰水(150mL)猝灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩。使残余物经受反相快速色谱法，以得到呈白色固体的1-氨基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮(17.4，4.50g，42％)。LC-MS(ESI)：m/z 231.1[M+H]+。
向1-氨基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮(17.4，2.00g，8.68mmol)和氯化锌(360mg，2.60mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中加入甲酰胺(17.5，1.96g，43.4mmol)，并将混合物在氮气气氛下于160℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，滴加水(50mL)猝灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩。使残余物经受反相快速色谱法，以得到呈白色固体的7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(17.6，540mg，26％)。LC-MS(ESI)：m/z 240.2[M+H]+。
将7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(17.6，480mg，2.00mmol)和盐酸(10mL，4M在二噁烷中)的混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩，以得到呈白色固体的6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-醇(17.7，350mg，粗品)。LC-MS(ESI)：m/z 126.1[M+H]+。
在0℃下向6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-醇(17.7，350mg，粗品)在二氯甲烷(15mL)中的混合物中加入亚硫酰氯(666mg，5.60mmol)，并将混合物在氮气气氛下于室温搅拌2小时。然后向所述混合物中加入氢氧化铵(35mL)，并将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并使残余物经受反向色谱法，以得到呈棕色油状物的6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-胺(17.8，180mg)。LC-MS(ESI)：m/z 125.0[M+H]+。
与工序A类似地从中间体III合成化合物17.9，以得到呈红色固体的7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-5-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(17.9)。LC-MS(ESI)：m/z526.2[M+H]+。
与工序B类似地从17.9合成化合物17.10，以得到呈棕色固体的7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-5-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(17.10)。LC-MS(ESI)：m/z 498.3[M+H]+。
与工序C类似地从17.10合成化合物17.11，以得到呈棕色固体的7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(17.11)。LC-MS(ESI)：m/z 378.3[M+H]+。
向7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(17.11，150mg，粗品)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(352mg，0.79mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(154mg，1.19mmol)和6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-胺(17.8，74.0mg，0.60mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应用水(20mL)稀释并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩。使残余物经受制备型HPLC，以得到呈灰白色固体的N-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(17，11.9mg)。LC-MS(ESI)：m/z 484.15[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.62(s,1H),8.35-8.29(m,2H),8.17-8.11(m,2H),8.02-8.00(m,1H),7.96-7.84(m,2H),7.50-7.48(m,1H),7.39-7.28(m,1H),6.38(s,1H),6.00(s,1H),5.80-5.63(m,1H),5.49(s,1H),4.54-4.33(m,1H),4.30-4.14(m,1H),3.54-3.33(m,1H),3.07(m,3H),2.86-2.61(m,1H)。
合成实施例20.N-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(18)的合成
向5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(III-4，1.50g，5.90mmol)和碳酸钾(810mg，5.90mmol)在乙醇(15mL)中的混合物中加入甲胺(3.50mL，7.10mmol，2.0M在四氢呋喃中)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物减压浓缩并用水(30mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用乙醚(3×10ml)洗涤，然后真空干燥以得到呈灰白色固体的5-氯-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(18.1，1.20g，粗品)。
向5-氯-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(18.1，4.00g，7.85mmol)在四氢呋喃(20mL)和水(20mL)中的悬浮液中加入氢氧化锂一水合物(1.65g，39.3mmol)，并将所得混合物在50℃下搅拌过夜。然后将混合物用2M HCl水溶液调节至pH 4，并减压浓缩。将残余物用水(50mL)稀释，并且通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×10mL)洗涤，然后真空干燥，以得到呈浅棕色固体的5-氯-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(18.2，4.00g，粗品)。LC-MS(ESI)：m/z 227.1[M+H]+。
向5-氯-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸((18.2，2.50g，粗品)和6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-胺(6.6，2.72g，22.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(2.98g，22.0mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.23g，22.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.28g，33.0mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈灰白色固体的5-氯-N-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(18.3，920mg，25％)。LC-MS(ESI)：m/z 332.1[M+H]+。
向5-氯-N-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(18.3，570mg，1.72mmol)和4-甲氧基苄基氯(403mg，2.58mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中分批加入碳酸铯(840mg，2.58mmol)，并将所得混合物在40℃下搅拌3小时。将反应用水(20mL)稀释并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈黄色固体的5-氯-N-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(18.4，675mg，86％)。LC-MS(ESI)：m/z452.3[M+H]+。
向5-氯-N-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(18.4，100mg，0.22mmol)和3-氨基-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(2.2，83.0mg，0.44mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物中加入BrettPhos(12.0mg，0.02mmol)、BrettPhos Pd G3(20.0mg，0.02mmol)和碳酸铯(144mg，0.44mmol)，并将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈黄色固体的N-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-5-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(18.5，70.0mg，52％)。LC-MS(ESI)：m/z 603.3[M+H]+。
向N-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-5-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(18.5，70.0mg，0.12mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物减压浓缩。使残余物经受制备型HPLC，以得到呈白色固体的N-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(18，34.3mg，61％)。LC-MS(ESI)：m/z 483.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.63-8.57(m,1H),8.26(s,1H),8.09-7.97(m,2H),7.81-7.74(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.37(dd,J＝7.0,1.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.12(s,1H),5.87(s,1H),5.82(t,J＝7.3Hz,1H),5.65(t,J＝7.7Hz,1H),4.32-4.22(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.26-3.16(m,1H),3.03(s,3H),2.54-2.41(m,1H)。
合成实施例21.N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-5-((1-((1r,3r)-3-(甲氧基-d3)环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-((甲基-d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(19)的合成
与工序D类似地从11.5合成化合物19.2，以得到呈黄色油状物的1-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(19.2)。LC-MS(ESI)：m/z 224.1[M+H]+。
在0℃下向1-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(19.2，3.40g，15.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入氢化钠(2.44g，61.0mmol，在油中60％)，并将混合物在0℃下搅拌30min。然后向上述混合物中加入碘甲烷-d3(3.31g，22.9mmol)，并将所得混合物在0℃下再搅拌2小时。将反应混合物用冰水(80mL)猝灭，用6M HCl水溶液调节至pH 4，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩。使残余物经受硅胶柱色谱法，以得到呈棕色固体的1-((1r,3r)-3-(甲氧基-d3)环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(19.3，1.70g，46％)。LC-MS(ESI)：m/z 227.40[M+H]+。
与工序F类似地从19.3合成化合物19.4，以得到呈橙色油状物的(1-((1r,3r)-3-(甲氧基-d3)环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(19.4)。LC-MS(ESI)：m/z 298.40[M+H]+。
与工序G类似地从19.4合成化合物19.5，以得到呈黄色固体的3-氨基-1-((1r,3r)-3-(甲氧基-d3)环丁基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(19.5)。LC-MS(ESI)：m/z 198.35[M+H]+。
与工序A类似地从19.5合成化合物19.6，以得到呈绿色油状物的5-((1-((1r,3r)-3-(甲氧基-d3)环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(19.6)。LC-MS(ESI)：m/z 539.4[M+H]+。
与工序B类似地从19.6合成化合物19.7，以得到呈黄色固体的5-((1-((1r,3r)-3-(甲氧基-d3)环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-((4-甲氧基苄基)(甲基-d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(19.7)。LC-MS(ESI)：m/z 511.6[M+H]+。
与工序C类似地从19.7合成化合物19.8，以得到呈红棕色固体的5-((1-((1r,3r)-3-(甲氧基-d3)环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-((甲基-d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(19.8)。LC-MS(ESI)：m/z 391.1[M+H]+。
向5-((1-((1r,3r)-3-(甲氧基-d3)环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-((甲基-d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(19.8，50.0mg，0.12mmol)和(1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-胺盐酸盐(中间体V，22.0mg，粗品)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中加入2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(98.0mg，0.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(50mg，0.38mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤并使滤液经受制备型HPLC，以得到呈白色固体的N-((1R,5S,7R)-2-氧杂双环[3.2.0]庚-7-基)-5-((1-((1r,3r)-3-(甲氧基-d3)环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-((甲基-d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(19，41.7mg，66％)。LC-MS(ESI)：m/z 486.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.25(d,J＝7.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.50(d,J＝7.0Hz,1H),6.32(t,J＝7.2Hz,1H),6.17(s,1H),5.33-5.22(m,1H),4.38(dd,J＝6.8,3.0Hz,1H),4.28-4.19(m,1H),4.10-4.01(m,2H),3.97-3.89(m,1H),2.94(s,1H),2.57-2.52(m,1H),2.45-2.43(m,3H),2.06-1.97(m,1H),1.91-1.78(m,2H),1.76-1.68(m,1H)。
本领域技术人员根据本公开内容可以合成本公开的化合物。通过遵循本文实施例小节中描述的类似工序/方法来合成另外的例示性化合物。下表2中提供了适用于附加的例示性化合物的例示性表征，例如质谱、1H NMR、ee/de值和分离条件。
表2：本公开的附加化合物的例示性表征
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
生物学实施例1.TYK2 JH2结构域结合测定
测定在384孔板中以20μL的最终测定体积进行，所述384孔板含有80g/ml的铜-聚乙烯基甲苯闪烁邻近测定(SPA)珠粒(PerkinElmer Life Sciences，目录号RPNQ0095)、H3探针(20nM)、N末端His标记的TYK2假激酶结构域(2.5nM，由Pharmaron纯化)和测定缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，100gml-1BSA，5％ DMSO)中的测试化合物。在室温下孵育30min后，通过闪烁计数测定的[3H]3结合的位移来计算抑制。生成剂量响应曲线以确定将H3探针结合抑制50％所需的浓度(IC50)。
生物学实施例2.在HEK-BlueTM IL-23细胞中IL-23诱导的STAT3
QUANTI-Blue
将HEK-BlueTM IL-23细胞制备成2×105个细胞/ml以用于以5000个细胞/孔添加，并将含有化合物+细胞的平板在37℃下孵育1小时。在孵育期间制备IL-23(以最终浓度0.1ng/mL处理)，并将2ul/孔在培养基中制备好的细胞因子添加到适当的孔中。将平板在37℃下孵育过夜。第二天，制备QUANTI-Blue溶液。将18ul/孔的QUANTI-Blue溶液添加到新的384孔透明平底板中，然后加入来自过夜平板的2ul经诱导和处理的HEK-Blue细胞上清液。将平板在37℃下孵育2小时并测定SEAP水平。
根据生物实施例1和生物实施例2中所述的工序测试的代表性化合物的生物活性数据提供于下表3中。在表3中，“A”代表IC50值小于10nM；“B”代表IC50值大于或等于10nM且小于100nM；“C”代表IC50值大于或等于100nM且小于1μM；并且“D”代表IC50值为1μM或更大。对照化合物BMS-986165(J.Med.Chem.2019,62,20,8973-8995)也按照生物学实施例1和生物学实施例2进行测试。BMS986165据信具有如下所示的结构：
表3.例示性生物数据
/>
/>
/>
/>
/>
生物学实施例3.在人PBMC中IL-12诱导的pSTAT4
将冷冻的人PBMC解冻并重悬于含有血清的完全培养基中，然后将细胞稀释至1.6×106个细胞/ml。将2.5uL的化合物或DMSO以所需浓度添加到孔中，并在37℃下孵育1小时。在使用按照制造商方案通过AlphaLISA测定制备和分析的细胞裂解物进行pSTAT4分析之前，添加2.5uL的刺激物(最终浓度为1.7ng/mL IL-12)达30分钟。测定中化合物的最终DMSO浓度为0.1％。
发明内容和摘要部分可以阐述本发明人所设想的本发明的一个或多个但不是全部示例性实施方式，因此不旨在以任何方式限制本发明和所附权利要求书。
上面已经借助于说明指定的功能及其关系的实现方式的功能结构单元描述了本发明。为了描述的方便，本文已经任意定义了这些功能结构单元的边界。只要适当地执行指定的功能及其关系，就可以定义替代边界。
对于描述为属的本发明的各方面，所有单独的物种被单独地认为是本发明的单独方面。如果本发明的各方面被描述为“包括”特征，则实施方式也被设想为“由”或“基本上由”所述特征组成。
具体实施方式的前述描述将充分揭示本发明的一般性质，使得在不背离本发明的一般概念的情况下，其他人可以通过应用本领域技术范围内的知识，容易地修改和/或适应于此类具体实施方式的各种应用，而无需过度实验。因此，基于本文呈现的教导和指导，此类修改和改进旨在处于所公开的实施方式的等同物的含义和范围内。应当理解的是，本文中的措辞或术语是为了描述的目的而不是限制，使得本说明书的术语或措辞将由本领域技术人员根据教导和指导来解释。
本发明的广度和范围不应受到任何上述例示性实施方式的限制。
本文描述的所有各个方面、实施方式和选项可以以任何和所有变型进行组合。
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都以相同的程度以引用方式并入本文，就如同每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地并单独地指明为以引用方式并入一样。如果本文档中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文档中相同术语的任何含义或定义相冲突，则以本文档中分配给该术语的含义或定义为准。

Claims (55)

1.一种式I或式II化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L1是键、NR10、O、任选取代的C1-4亚烷基或任选取代的C1-4杂亚烷基；
R1是任选取代的碳环、任选取代的杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳环；
X是N或CR2，其中R2是氢、羟基、卤素，任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6杂烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、或任选取代的4-8元杂环基；
R3是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6杂烷基、任选取代的C3-6环烷基、或任选取代的4-8元杂环基；或R2和R3与中介原子一起形成5-8元杂环或5或6元杂芳环，所述5-8元杂环或5或6元杂芳环中的每一者是任选取代的并且根据式I或式II的需要具有一个环氮原子，以及任选地1-2个独立地选自氮、氧和硫的附加环杂原子；
Q是6-14元杂环基或5-10元杂芳基，所述6-14元杂环基或5-10元杂芳基中的每一者是任选取代的，或者Q是
其中R4和R5各自独立地为氢或任选取代的C1-6烷基，或者R4和R5连接以形成3-8元碳环或杂环，所述3-8元碳环或杂环中的每一者是任选取代的；
L2是键、NR11A、O、任选取代的C1-4亚烷基或任选取代的C1-4杂亚烷基；
R6是氢、3-8元杂环、或5或6元杂芳环，所述氢、3-8元杂环、或5或6元杂芳环中的每一者是任选取代的；并且
其中：
R10和R11A各自独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基(例如，苯基)、任选取代的杂芳基(例如，5或6元杂芳基)、或任选取代的4-8元杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是6-10元稠合双环杂环基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是稠合4,5-双环杂环基、稠合4,6-双环杂环基、稠合5,6-双环杂环基、稠合5,5-双环杂环基、或稠合6,6-双环杂环基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q具有F-1、F-2或F-3的结构：
其中：
所述F-1中的环B是任选取代的具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5元杂芳基，或任选取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-7元，例如4、5或6元杂环基，
所述F-2或F-3中的环B是任选取代的具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳基，或任选取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-7元，例如4、5或6元杂环基，
J是O或NR11，其中R11是任选地被1-3个Rs1取代的C1-4烷基，
n是0、1或2，
如果效价允许的话，则p是0、1、2或3，
Rg在每次出现时独立地为OH、卤素(例如，F或Cl)、CN、氧基(如果效价允许的话)、任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)Rs2取代的C1-4烷基、任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)Rs2取代的C1-4杂烷基、任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)Rs2取代的C3-6环烷基、或任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)Rs2取代的4-7元杂环基，
其中Rs1在每次出现时独立地为F、OH、氧基(如果效价允许的话)、甲氧基或甲基；并且
Rs2在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基或任选地被F取代的C1-4烷氧基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述F-1、F-2或F-3中的所述环B是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5元杂芳基，例如咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噁二唑(例如，1,2,5-噁二唑)、噻二唑、三唑或四唑，其中所述5元杂芳基任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)Rs3取代，其中所述Rs3在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基、或任选地被F取代的C1-4烷氧基。
6.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述F-2或所述F-3中的环B是具有1-3个环氮原子的6元杂芳基，例如吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪或三嗪，其中所述6元杂芳基任选地例如被一个或多个(例如，1个或2个)Rs3取代，其中所述Rs3在每次出现时独立地为F、Cl、CN、OH、氧基(如果效价允许的话)、任选地被F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基、或任选地被F取代的C1-4烷氧基。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述F-1、F-2或F-3中的n是0或1。
8.根据权利要求4-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述F-1、F-2或F-3中的p是0。
9.权利要求4-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述F-3中的J是O或NCH3。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述Q选自：
优选地，所述Q是
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述Q选自：
优选地所述Q是
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述Q是例如/>优选地所述Q是/>
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是-NH-。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是键或O。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选取代的苯基，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳环，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的8-10元双环杂芳基，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的8-10元杂环。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是选自以下的苯基、5或6元杂环或杂芳环：
其中所述苯基、5或6元杂环或杂芳环中的每一者任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)各自独立地为以下的取代基取代：
1)卤素(例如，F或Cl)、氰基(CN)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(H)-C(O)-(C1-4烷基)、或-N(C1-4烷基)-C(O)-(C1-4烷基)，
2)C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-N(H)-C1-6烷基、或-(C1-4杂亚烷基)-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基中的每一者任选地被例如一个或多个(例如，1个、2个或3个)独立地选自以下的取代基取代：氧基、C1-4杂烷基、羟基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、N(H)(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-N(H)-C(O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)-C(O)-(C1-4烷基)、-C(O)-G1、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳基，以及具有1-3个(例如，1个或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元饱和杂环基，其中所述5或6元杂芳基或所述4-8元饱和杂环基任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
3)C3-10环烷基、-(C1-4亚烷基)-C3-10环烷基、-OC3-10环烷基、-N(H)-C3-10环烷基、或-(C1-4杂亚烷基)-C3-10环烷基，所述C3-10环烷基中的每一者是单环或多环的，优选地单环C3-6环烷基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、F、和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述C3-10环烷基的所述任选取代基中的两个可连接以形成环结构，例如含有1个或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环，其中所述4-8元(例如，4-6元)饱和杂环任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
4)4-8元杂环基、-(C1-4亚烷基)-(4-8元杂环基)、-O-(4-8元杂环基)、-N(H)-(4-8元杂环基)、或-(C1-4杂亚烷基)-(4-8元杂环基)，其中所述4-8元杂环基中的每一者是具有1-3个(例如，1个或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环基，其任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、G1和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述4-8元杂环基的两个任选取代基可以连接在一起以形成环结构，例如螺环烷基，
5)5或6元杂芳基、-(C1-4亚烷基)-(5或6元杂芳基)、-O-(5或6元杂芳基)、-N(H)-(5或6元杂芳基)或-(C1-4杂亚烷基)-(5或6元杂芳基)，其中所述5或6元杂芳基中的每一者是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的杂芳基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、F、Cl、CN和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述5或6元杂芳基的两个任选取代基可以连接在一起以形成环结构，或者
6)苯基、-(C1-4亚烷基)-苯基、-O-苯基、-N(H)-苯基或-(C1-4杂亚烷基)-苯基，所述苯基中的每一个任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述苯基的两个任选取代基可以连接在一起以形成环结构，并且其中所述G1是含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个，例如1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，并且其中如上所描绘的所述苯基、5或6元杂环或杂芳环的所述任选取代基中的两个可以连接在一起以形成环结构(例如，螺环、稠环或桥环结构)。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自：
其中每个R100独立地选自：
1)C1-6烷基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个、2个或3个)独立地选自以下的取代基取代：氧基、C1-4杂烷基、羟基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、N(H)(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-N(H)-C(O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)-C(O)-(C1-4烷基)、-C(O)-G1、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳基，以及具有1-3个(例如，1个或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元饱和杂环基，其中所述5或6元杂芳基或所述4-8元饱和杂环基任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
2)C3-6环烷基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、F、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳基、具有1-3个(例如，1个或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元饱和杂环基，以及任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述C3-6环烷基的所述任选取代基中的两个可以连接以形成环结构，例如含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环，其中所述5或6元杂芳基或4-8元(例如，4-6元)饱和杂环任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
3)具有1-3个(例如，1或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元杂环基，其任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、G1和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
4)具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、F、Cl、CN和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，以及
5)苯基，其任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
其中G1是含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，或者
R100是含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的7-10元螺环、桥连或稠合双环结构，所述双环结构是任选取代的。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100选自：
1)C1-4烷基，其任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)独立地选自以下的取代基取代：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，例如R100是甲基、乙基或异丙基，
2)C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，其任选地被一个或多个，例如1个、2个、或3个独立地选自以下的取代基取代：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、OH和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，OMe)；
3)含有1或2个独立选自N和O的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和单环杂环基，例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基等，其中所述杂环基任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基)；以及
4)具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳基，例如吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，噁唑基、异噁唑基等，其任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基(例如，甲基)和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基)；
或者R100是含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的7、8或9元螺环、桥连或稠合双环结构，例如含有环中氧的饱和7、8或9元双环结构，其任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基(例如，甲基)和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基)。
19.根据权利要求17-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自：
其中R100在上文定义。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100选自：
或者R100选自：
21.根据权利要求17-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100选自：
或者R100选自：
22.根据权利要求17-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100选自：
23.根据权利要求17-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100选自：
24.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自：
其中R100是C1-4烷基，其任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)独立地选自以下的取代基取代：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，例如R100是甲基、乙基或异丙基。
25.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被例如一个或多个(例如，1-3个)各自独立地为以下的取代基取代的苯基
1)卤素(例如，F或Cl)、氰基(CN)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(H)-C(O)-(C1-4烷基)、或-N(C1-4烷基)-C(O)-(C1-4烷基)，
2)C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-N(H)-C1-6烷基、或-(C1-4杂亚烷基)-C1-6烷基，所述C1-6烷基中的每一者任选地被例如一个或多个(例如，1个、2个或3个)独立地选自以下的取代基取代：氧基、C1-4杂烷基、羟基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、N(H)(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-N(H)-C(O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)-C(O)-(C1-4烷基)、-C(O)-G1、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基、以及具有1-3个(例如，1个或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元饱和杂环基，其中所述4-8元饱和杂环基任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
3)C3-10环烷基、-(C1-4亚烷基)-C3-10环烷基、-OC3-10环烷基、-N(H)-C3-10环烷基、或-(C1-4杂亚烷基)-C3-10环烷基，所述C3-10环烷基中的每一者是单环或多环的，优选地单环C3-6环烷基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、F、和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述任选取代基中的两个可连接以形成环结构，例如含有1个或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环，其中所述4-8元(例如，4-6元)饱和杂环任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
4)4-8元杂环基、-(C1-4亚烷基)-(4-8元杂环基)、-O-(4-8元杂环基)、-N(H)-(4-8元杂环基)、或-(C1-4杂亚烷基)-(4-8元杂环基)，其中所述4-8元杂环基中的每一者是具有1-3个(例如，1个或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环基，其任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、G1和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中两个任选取代基可以连接在一起以形成环结构，
5)5或6元杂芳基、-(C1-4亚烷基)-(5或6元杂芳基)、-O-(5或6元杂芳基)、-N(H)-(5或6元杂芳基)或-(C1-4杂亚烷基)-(5或6元杂芳基)，其中所述5或6元杂芳基中的每一者是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的杂芳基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、F、Cl、CN和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中两个任选取代基可以连接在一起以形成环结构，或者
6)苯基、-(C1-4亚烷基)-苯基、-O-苯基、-N(H)-苯基或-(C1-4杂亚烷基)-苯基，所述苯基中的每一者任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中两个任选取代基可以连接在一起以形成环结构，并且
其中G1是含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，并且
其中所述苯基的所述任选取代基中的两个与所述中介原子一起可以连接在一起以形成5-8元环结构。
26.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选取代的苯基，其中所述苯基的两个任选取代基与所述中介原子一起连接在一起以形成具有1或2个独立地选自O和N的环杂原子的5或6元单环杂环结构，其中所述单环杂环结构任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和C1-4烷氧基。
27.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自：
或者R1是
28.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的任选取代的双环杂芳基(例如，5,5-双环杂芳基、5,6-双环杂芳基或6,6-双环杂芳基)。
29.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是选自以下的5，6-双环杂芳环：
或其互变异构形式，其中它们中的每一者被一个或多个(例如，1个或2个)各自独立地为以下的取代基取代：
1)卤素(例如，F或Cl)、CN、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(H)-C(O)-(C1-4烷基)、或-N(C1-4烷基)-C(O)-(C1-4烷基)，
2)C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-N(H)-C1-6烷基、或-(C1-4杂亚烷基)-C1-6烷基，所述C1-6烷基中的每一者任选地被例如一个或多个(例如，1个、2个或3个)独立地选自以下的取代基取代：氧基、C1-4杂烷基、羟基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、N(H)(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-N(H)-C(O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)-C(O)-(C1-4烷基)、-C(O)-G1、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基、以及具有1-3个(例如，1个或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元饱和杂环基，其中所述4-8元饱和杂环基任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
3)C3-10环烷基、-(C1-4亚烷基)-C3-10环烷基、-OC3-10环烷基、-N(H)-C3-10环烷基、或-(C1-4杂亚烷基)-C3-10环烷基，所述C3-10环烷基中的每一者是单环或多环的，优选地单环C3-6环烷基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、F、和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述环烷基的所述任选取代基中的两个可连接以形成环结构，例如含有1个或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
4)4-8元杂环基、-(C1-4亚烷基)-(4-8元杂环基)、-O-(4-8元杂环基)、-N(H)-(4-8元杂环基)、或-(C1-4杂亚烷基)-(4-8元杂环基)，其中所述4-8元杂环基中的每一者是具有1-3个(例如，1个或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环基，其任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、G1和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述杂环的两个任选取代基可以连接在一起以形成环结构，
5)5或6元杂芳基、-(C1-4亚烷基)-(5或6元杂芳基)、-O-(5或6元杂芳基)、-N(H)-(5或6元杂芳基)或-(C1-4杂亚烷基)-(5或6元杂芳基)，其中所述5或6元杂芳基中的每一者是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的杂芳基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、F、Cl、CN和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述杂芳基的两个任选取代基可以连接在一起以形成环结构，或者
6)苯基、-(C1-4亚烷基)-苯基、-O-苯基、-N(H)-苯基或-(C1-4杂亚烷基)-苯基，所述苯基中的每个任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述苯基的两个任选取代基可以连接在一起以形成环结构，并且其中所述G1是含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个，例如1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基。
30.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自：
其中每个R100独立地选自：
1)C1-6烷基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个、2个或3个)独立地选自以下的取代基取代：氧基、C1-4杂烷基、羟基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、N(H)(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-N(H)-C(O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)-C(O)-(C1-4烷基)、-C(O)-G1、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基、以及具有1-3个(例如，1个或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元饱和杂环基，其中所述4-8元饱和杂环基任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
2)C3-6环烷基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、F、和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，其中所述环烷基的所述任选取代基中的两个可连接以形成环结构，例如含有1个或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
3)具有1-3个(例如，1或2个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元杂环基，其任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、G1和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，
4)具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳基，其任选地被例如一个或多个(例如，1个或2个)独立地选自以下的取代基取代：任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、F、Cl、CN、C1-4杂烷基、羟基、F和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，以及
5)苯基，其任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，并且
其中G1是含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基和C1-4烷氧基。
31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R100选自：
1)C1-4烷基，其任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)独立地选自以下的取代基取代：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、羟基、-C(O)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-COOH、-C(O)-N(H)(C1-4烷基)、-N(H)-C(O)-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)-C(O)-(C1-4烷基)和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基，例如R100是甲基、乙基或异丙基，
2)C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，其任选地被一个或多个，例如1个、2个、或3个独立地选自以下的取代基取代：F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、OH和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，OMe)；
3)含有1或2个独立选自N和O的环杂原子的4-8元(例如，4-6元)饱和单环杂环基，例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基等，其中所述杂环基任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：氧基、F、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、羟基和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基)；以及
4)具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳基，例如吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，噁唑基、异噁唑基等，其任选地被一个或多个，例如1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基(例如，甲基)和任选地被1-3个F取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基)。
32.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100选自：
33.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100选自：
34.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100选自：
35.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100选自：
36.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1-R1选自：
或者L1-R1选自：
或者L1-R1选自：
或者L1-R1选自：
或者L1-R1选自：
37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CH。
38.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是N。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢或C1-4烷基，例如甲基，或者R3是CD3。
40.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CR2，并且R2和R3连接以形成具有1或2个环杂原子的5-7元杂环、或具有1-3个环杂原子的5元或6元杂芳环，其中至少一个环杂原子根据式I或式II的需要是氮，并且任何附加的环杂原子是氮、氧或硫，其中所述5-7元杂环任选地被一个或两个独立地选自氧基、F和甲基的取代基取代，其中所述5或6元杂芳环任选地被一个或两个独立选自F、Cl、CN和甲基的取代基取代。
41.一种化合物，所述化合物选自本文表1A或表1B中所列的化合物，或化合物编号1-107中的任一者，或它们的药学上可接受的盐。
42.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
43.一种抑制受试者或生物样品中的TYK2的方法，所述方法包括使所述受试者或生物样品与有效量的根据权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求42所述的药物组合物接触。
44.一种治疗有需要的受试者中TYK2介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求42所述的药物组合物。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述TYK2介导的疾病或疾患是自体免疫性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、增殖性疾病或疾患、内分泌疾病或疾患(例如，多囊卵巢综合征、克鲁宗综合征或1型糖尿病)、神经系统疾病或疾患(例如，阿尔茨海默氏病)、和/或与移植相关联的疾病或疾患(例如，移植排斥或移植物抗宿主病)。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述TYK2介导的疾病或疾患是选自以下的自体免疫性疾病或疾患：1型糖尿病、强直性脊柱炎、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、银屑病、贝赛特氏病、POEMS综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病以及它们的组合。
47.根据权利要求44所述的方法，其中所述TYK2介导的疾病或疾患是选自以下的炎性疾病或疾患：类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、银屑病、肝肿大、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病以及它们的组合。
48.根据权利要求44所述的方法，其中所述TYK2介导的疾病或疾患是增殖性疾病或疾患，例如血液学癌症(例如，白血病，例如T细胞白血病，例如T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL))。
49.根据权利要求44所述的方法，其中所述TYK2介导的疾病或疾患与I型干扰素、IL-10、IL-12和/或IL-23信号传导相关联。
50.一种治疗有需要的受试者的银屑病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求42所述的药物组合物。
51.一种治疗有需要的受试者的银屑病性关节炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求42所述的药物组合物。
52.一种治疗有需要的受试者的系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求42所述的药物组合物。
53.一种治疗有需要的受试者的克罗恩氏病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求42所述的药物组合物。
54.一种治疗有需要的受试者的溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求42所述的药物组合物。
55.一种治疗有需要的受试者的炎症性肠病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求42所述的药物组合物。
CN202280022574.1A 2021-01-19 2022-01-18 咪唑并哒嗪或吡唑并嘧啶化合物和组合物 Pending CN117043164A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2021072752 2021-01-19
CNPCT/CN2021/072752 2021-01-19
PCT/CN2022/072472 WO2022156657A1 (en) 2021-01-19 2022-01-18 Imidazolopyridazine or pyrazolopyrimidine compounds and compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117043164A true CN117043164A (zh) 2023-11-10

Family

ID=82549284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280022574.1A Pending CN117043164A (zh) 2021-01-19 2022-01-18 咪唑并哒嗪或吡唑并嘧啶化合物和组合物

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP4281458A1 (zh)
CN (1) CN117043164A (zh)
WO (1) WO2022156657A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3236262A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Isaac Marx Tyk2 degraders and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6458038B2 (ja) * 2013-12-10 2019-01-23 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα応答のモジュレーターとして有用なイミダゾピリダジン化合物
MX2020001103A (es) * 2017-07-28 2020-08-17 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de tirosina cinasa 2 (tyk2) y usos de los mismos.
CN112638915B (zh) * 2018-09-10 2023-04-07 伊莱利利公司 用于治疗银屑病和系统性红斑狼疮的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物
JP2022502515A (ja) * 2018-10-15 2022-01-11 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
US11174264B2 (en) * 2019-01-23 2021-11-16 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2020163778A1 (en) * 2019-02-07 2020-08-13 Ventyx Biosciences, Inc. Tyk2 pseudokinase ligands
TWI810520B (zh) * 2020-02-12 2023-08-01 美商美國禮來大藥廠 7-(甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺化合物
CN115052660B (zh) * 2020-02-12 2024-01-09 伊莱利利公司 取代的7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP4281458A1 (en) 2023-11-29
WO2022156657A1 (en) 2022-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114751903B (zh) 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
EP2820020B1 (en) Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhibitors
US8648084B2 (en) Selective substituted pyrazine ligands for neuronal nicotinic receptors
KR20220119088A (ko) Kras 돌연변이체 단백질 억제제
CN109071489B (zh) 吲唑的合成
WO2010131145A1 (en) Cyclobutenedione derivatives
AU2010308028A1 (en) Pyrrolo[2,3-d] pyrimidine compounds
EP1910369A1 (en) Fused heterocycles as lck inhibitors
CA2380389A1 (en) Biarylurea derivatives
CA3082156C (en) Heterocyclic compound as a protein kinase inhibitor
CN117083268A (zh) 氨基杂芳基化合物和组合物
KR20210136995A (ko) 브루톤 티로신 키나아제 억제제
CA3095426A1 (en) Pharmaceutically active pyrazolo-triazine and/or pyrazolo-pyrimidine derivatives
CA3120037A1 (en) Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
CN113527299B (zh) 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途
CA3093706A1 (en) Jak inhibitors
WO2009147476A1 (en) Novel pde inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation
CN117043164A (zh) 咪唑并哒嗪或吡唑并嘧啶化合物和组合物
CA3176635A1 (en) Bicyclic 1,4-diazepanones and therapeutic uses thereof
MX2007001208A (es) Derivado de pirazolo [1, 5 - a] pirimidina.
EP4337649A1 (en) Substituted heterocyclic compounds
CN117645598A (zh) 氮杂二并多元稠环化合物及其药物组合物和应用
CN116867782A (zh) 吡唑酰胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination