KR20180021783A

KR20180021783A - 갈리엘라락톤의 에테르 유사체

Info

Publication number: KR20180021783A
Application number: KR1020187000329A
Authority: KR
Inventors: 마틴 요한슨; 올로브 스터너; 앤더스 비자르텔; 레베카 헬스텐; 질마 에스코바르
Original assignee: 글락톤 파마 디벨롭먼트 아베
Priority date: 2015-06-05
Filing date: 2016-06-02
Publication date: 2018-03-05
Also published as: SE539204C2; SE1550735A1; US10351577B2; WO2016193332A1; JP2018516916A; US20180155360A1; EP3303313A1

Abstract

갈리엘라락톤의 에테르 유사체, 상기 유사체의 제조방법 및 암 치료에서의 상기 유사체의 용도가 개시되어 있다. 상기 유사체는 화학식 I 또는 II이다:
화학식 I

화학식 II

Description

갈리엘라락톤의 에테르 유사체

본 발명은 갈리엘라락톤(galiellalactone)의 에테르 유사체, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물의 사용으로 상태, 특히 암을 치료하거나 경감시키는 방법에 관한 것이다.

암은 이질적인 질환이다. 치료는 종양의 위치와 유전적 구성에 의해 결정되는 소정의 암 유형에 대한 치료가 채택되어야 한다. 그러나, 모든 형태의 암은 제어되지 않는 성장과 자가 재생을 포함하는 일부 근본적인 유사성을 나타내고, 이는 몇몇 방식에서 유전자 발현 패턴에 의해 구동된다. 원인에 관계 없이, 여러 가지 다른 신호가 전사 인자에 수렴되고, 전사 인자의 활성화가 유전자 전사의 절점이기 때문에, 전사 인자는 암 치료를 위한 집중 표적이 되어야 한다.

전사 인자는 게놈에서 전사 반응 요소에 결합하여 특정 표적 유전자의 전사를 개시함으로써 발달 및 환경을 포함하는 상이한 세포외 신호를 중재하는 필수 세포 구성 요소이다. 비정상적 전사 인자 기능은 종종 다른 질환과 관련이 있고, 증가되거나 과도한 유전자 발현을 유도한다. 많은 신호 및 활성화 기전이 단일 전사 인자에 수렴하기 때문에, 그들은, 예를 들면, 암 치료를 위한 효율적인 약물 표적을 제조할 수 있었다.

잠재적 세포질 전사 인자(LCTF)는 종종 세포 표면 수용체 리간드 상호작용의 형태로 외부 신호를 통해 활성화 될 때까지 비활성 형태로 세포질에 존재하는 전사 인자이다. 이러한 전사 인자들 중에서는 신호 변환기 및 전사 활성화제(STAT) 단백질 계열이 있다. STAT 단백질은 세포질을 통해 신호의 두 개의 변환기로서 작용할 수 있고 핵에서 전사 인자로서 기능할 수 있기 때문에 이중 역할을 한다.

STAT3은 전사 인자의 STAT 계열의 6개 구성원 중의 하나이다. 이는 6개의 서브유닛 또는 도메인: N 말단, 코일형 코일, DNA 결합, 링커, SH2 및 트랜스활성화 도메인을 갖는 약 770 아미노산 길이의 단백질이다. STAT3은 사이토카인, 성장 인자 및 비-수용체 매개 신호 전달에 의해 활성화된다. STAT3 활성화의 표준 기전은 SH2 도메인에서 티로신 705(Y705)의 키나제 매개 인산화이다. 이는 STAT3 이량체의 형성을 유도하는 STAT3 단량체의 2개의 SH2 도메인의 상호 인식을 유발한다. 이 이량체는 임포틴(importins)에 의해 핵으로 전이되고, DNA에 결합을 통해 표적 유전자의 전사가 활성화된다. 핵으로 가는 도중에, STAT3은 세린 인산화, 리신 아세틸화 또는 작은 유비퀴틴형 변형제(SUMO) 단백질 부착을 통해 추가로 변형 될 수 있으며, 이러한 변형은 STAT3의 전사 활성을 조절하는 역할을 한다.

STAT3 활성화 및 인산화를 통한 이량체화는 적어도 3개의 반응을 통해 달성될 수 있다. STAT3은 사이토카인 수용체에 구성적으로 결합된 JAK 키나제에 의해 인산화될 수 있다. 리간드 결합시, 수용체가 응집되고 JAK2 단백질은 인산화를 통해 상호 활성화를 일으키고, 이어서 그들은 SH2 도메인에의 결합을 통해 STAT3을 모집하고 활성화할 수 있다. 대안적으로, 성장 인자 수용체는 직접 모집하고 STAT3과 결부시켜 이들의 수용체 티로신 키나제 활성을 통해 STAT3 활성화를 유도할 수있다. 마지막으로, 비-수용체 키나제, 예를 들면, Src 계열 키나제 및 Abl은 또한 STAT3을 활성화시킬 수 있다. 또한, 비인산화된 STAT3은 핵으로 전달되어 아마도 다른 단백질에 결합하여 전사에 참여하여 기능적 이형이량체 전사 인자를 형성할 수 있다.

핵에서, STAT3은 다른 전사 인자, 예를 들면, NF-κB를 포함하는 몇몇 다른 단백질과 상호작용할 수 있다.

STAT3은 또한 다양한 키나제에 의해 세린 727에서 인산화에 의해 활성화될 수 있다. 이러한 인산화는 향상된 전사 활성을 유도한다. 구성적으로, 인산화된 세린 727은 만성 림프구성 백혈병(CLL)으로 고통받는 환자의 세포에 널리 퍼져 있다.

정상 상태에서의 STAT3 활성화가 일시적이기 때문에, 다중 음성 피드백 시스템이 존재한다. STAT3 신호 전달은 단단히 조절되며, 정상 조직에서는 구성적으로 활성화되지 않는다. STAT3 신호 전달을 위한 몇 가지 내인성 음성 조절 인자가 발견되었으며, 이들은 사이토카인 신호 전달 억제제(SOCS, JAK에 결합하고 불활성화시키는) 및 활성화된 STAT의 단백질 억제제(PIAS)를 포함한다. SOCS는 또한 이것을 음성 피드백 루프로서 나타내는 STAT3 전사의 유전자 산물이다. PIAS 또는 SOCS 기능의 상실 또는 발현 감소는 STAT3 활성화를 증가시키고, 이러한 조절 인자의 돌연변이는 STAT3 신호 전달 증가와 관련된 질환에서 발견되었다.

마지막으로, STAT3은 상이한 포스파타제에 의해 핵에서 탈인산화되고, 탈인산화된 STAT3 단량체는 그들이 한번 다시 잠복하는 핵으로부터 운반된다.

STAT3 전사의 표적 유전자는 세포 성장 및 세포 주기 조절(예: 사이클린 D1, C-Myc, p27), 아폽토시스(예: Mcl-1, 서비빈, Bcl-2 및 Bcl-xL), 혈관 신생(VEGF) 및 전이(예: MMP-2, MMP-3)에 관련된다.

STAT3은 IL6, LIF, IL-10, IL-1, IL-12, EGF, TGFα, PDGF 및 G-CSF를 포함하는 사이토카인 및 성장 인자 및 JAK, JAK2, JAK3, TYK2, Src, Src, Lck, Hck, Lyn, Fyn, Fgr, EGFR, ErbB-2, Grb2, JNK, P38MAPK 및 ERK를 포함하는 다양한 티로신 및 세린 키나제에 의해 활성화될 수 있다.

STAT3은 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 유방암, 전립선 암, 폐암(비소세포), 신장 세포 암종 폐암, 간세포 암종, 담관암종, 난소 암종, 췌장 선암종, 흑색종, 두경부 편평 세포 암종을 포함하는 여러 가지 암 형태에서 실험적으로 검증 된 표적이다(참조: Johnston, PA, Grandis, JR Mol Interv. 2011 11(1):18-26). STAT3 신호 전달은 암 세포의 증식, 생존, 전이, 약물 내성 및 이동에 관여하며, 이는 또한 염증 및 암과 관련이 있다. 이는 1차 세포 또는 불멸성 세포주를 사용하여 시험관내 또는 이종 이식 모델을 사용하여 생체내에서 수많은 연구에서 입증되었고(참조: Sansone, P; Bromberg, J. J Clin Oncol. 2012;30(9):1005-14, Miklossy, G.; Hilliard, T.S; Turkson, J. Nat Rev Drug 디scov. 2013 12(8):611-29), 그 자체로 암 치료를 위한 이상적인 표적으로 간주된다(참조: Yu, H.; Lee, H.; Herrmann, A.; Buettner, R.; Jove, R. Nat Rev Cancer. 2014 14(11):736-46.

STAT3 억제에 대한 많은 암 세포주의 감수성은 종양 유전자 신호 전달 의존성을 나타낸다.

염증 및 면역도 또한 암 병인의 중요한 부분이다. 암 세포는 종양의 미세 환경에서 염증을 촉진시키고, 선천적 면역계를 피할 수 있다. 신호 전달 경로는 이 과정에서 중요한 이중 역할을 한다. STAT3은 전염증성 사이토카인 신호 전달에 의해 활성화되고, STAT3 활성화는 3급-헬퍼 세포 항종양 반응에 반대한다. STAT3 신호 전달의 제거는 강력한 면역학적 항종양 반응을 유도한다. STAT3은 정상 조직에서보다 종양 침윤 면역 세포에서 더 활성화되고, STAT3의 표적화는 치료적 항종양 면역을 유도한다.

요약하면, 비정상적 및 탈조절된 STAT3은 유방, 폐, 뇌, 결장, 전립선, 림프종 및 백혈병을 포함하는 고형 및 혈액 종양 모두에서 세포 증식 및 세포 생존을 촉진시킨다. 따라서, STAT3의 직접 억제제 또는 STAT3 신호 전달의 억제제는 그러한 병리학적 상태를 완화하거나 치료할 수 있는 것으로 간주된다.

유사 질환, 예를 들면, 암의 예방, 폐기 또는 감소를 위한 치료는 다양한 방면에서 불충분하다. 따라서, 상기한 STAT 신호 전달을 조절하거나 억제하는데 효과적인 화합물이 바람직할 것이다.

STAT3의 직접 억제는 STAT3 이량체화(STAT3은 두 단백질의 이량체이다)에 관여하는 단백질-단백질 상호작용을 억제하거나 전사 개시를 위해 DNA에 대한 STAT3 결합에 필요한 단백질-DNA 상호작용을 차단함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, STAT3의 생산(생합성)이 차단될 수 있다.

STAT3 억제를 유도하는 대안은 STAT3 활성화를 담당하는 신호 전달 캐스케이드에서 상류 분자(예: JAK 키나제)를 억제하는 것이다. 이 접근법의 단점은 STAT3을 활성화하는 여러 가지 방법이 있다는 것이다.

STAT3 SH2는 STAT3-STAT3 이량체화를 차단하기 위해 펩티드모방제 및 비펩티드 소분자(예: S3I-M2001)로 표적화하였고, DNA 결합은 올리고데옥시뉴클레오티드 디코이로 차단된 반면, STAT3의 생산은 안티센스에 의해 억제되었다.

STAT1은 또한 STAT 계열의 구성원이고, STAT1은 타입 I, 타입 II 또는 타입 III 인터페론 자극에 의해 활성화되고, 면역 세포의 성장 및 아폽토시스를 조절하는데 주로 관련되는 유전자의 상향조절에 관여한다. IFN-γ 자극에 반응하여, STAT1은 인터페론-자극된 유전자(ISG)의 증가된 발현을 유도하는 인터페론-감마-활성화 서열(GAS) 프로모터 요소에 결합하는 동종이량체, 또는 STAT3과의 이종이량체를 형성한다. 순수한 STAT1 신호 전달은 바이러스성 및 세균성 감염에 대한 면역 방어에 중요하다.

암 및 다른 질병에서 조절되지 않는 STAT3과 같은 전사 인자는 잠재적인 약물에 대한 중요한 표적이지만 건강한 세포에서 다른 전사 인자에 의해 수행되는 수많은 역할은 고도의 선택성을 갖는 전사 인자 차단 약물을 얻는 것이 중요하게 하며, 많은 전사 인자가 유사한 활성화 모드와 구조적 유사성을 가지므로 이는 달성하기 어려울 수 있다.

(-)-갈리엘라락톤은 IL-6/STAT3 신호 전달의 서브마이크로몰 억제로 목재에 서식하는 진균으로부터 단리된 천연 생성물이다.

(-)- 갈리엘라락톤

US 제6, 512, 007호에, 예를 들면, 염증성 과정의 치료를 위한 약제로서 갈리엘라 락톤의 사용이 개시되어 있다.

(-)-갈리엘라락톤의 생물학적 효과는 외견상으로는 이들의 조절 요소에 대한 STAT3-이량체의 직접적 억제에 기인하기 때문이다(참조: Weidler et al in FEBS Letters 2000, 484, 1-6). 이러한 제안된 작용 기전에 기초하여, 갈리엘라락톤은 항암제로서 평가되었다. 헬스턴 등(Hellsten et al)은 문헌[참조: Prostate 68:269-280 (2008)]에 갈리엘라락톤이 DU145 전립선 암 세포를 발현시키는 STAT3의 증식을 억제한다는 것을 보고했다. 추가로, 헬스턴 등("Targeting STAT3 in prostate cancer: Identification of STAT3 as a 디rect target of the fungal metabolite galiellalactone" Nicholas Don-Doncow, Zilma Escobar, Martin Johansson, Eduardo Munoz, Olov Sterner, Anders Bjartell, Rebecka Hellsten, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, October 19-23, 2013, Boston, MA. Abstract nr C229; Don-Doncow, N.; Escobar, Z.; Johansson, M.; Kjellstrom, S.; Garcia, V.; Munoz, E.; Sterner, O.; Bjartell, A.; Hellsten, R.; J. Biol . Chem. 2014 289(23):15969-78)은 갈리엘라락톤이 STAT3에 직접 공유적으로 결합하여 전사 활성을 억제한다는 것을 나타냈다. 따라서, 갈리엘라락톤은 암 치료용 후보 약물이다. 또한, 타퍼 등(Thaper et al)(참조: GPA500 inhibits the STAT3 activity and suppresses ENZ -resistant Prostate Cancer in vitro". Daksh Thaper, Sepideh Vahid, Jennifer Bishop, Martin Johansson and Amina Zoubeidi. AACR Annual Meeting 2015, Abstract nr 728)은 갈리엘라락톤이 감소된 증식 및 PSA 생산을 유도하는 엔자루타미드 내성 세포에서 STAT3 활성을 차단할 수 있음을 보여주었다.

갈리엘라락톤은 또한 STAT1을 억제한다. 추가로, 갈리엘라락톤은 LNCaP 세포로서 공지된 비-STAT3 구동된 전립선암 세포의 증식을 감소시킨다. 이는 갈리엘라락톤이 표적외 효과를 갖는다는 것을 명백하게 나타낸다. STAT1 신호 전달은 세포가 항종양 작용을 하는 것으로 간주되므로, 감소된 STAT1 억제성을 갖는 갈리엘라락톤계 STAT3 억제제를 수득하는 것이 바람직할 것이다. STAT3 의존 세포를 보다 특이적으로 표적화하기 위해 STAT3 구동 세포에 대한 항증식성 선택성을 증가시키는 것이 또한 바람직할 것이다.

갈리엘라락톤의 활성 및 특성을 변형시키려는 시도가 당업계에서 보고되어 있다. 너스바뭄 등(Nussbaum et al)은 문헌(참조: Eur. J. Org. Chem. 2004, 2783-2790)에 (-)-갈리엘라락톤의 개별적 작용성 그룹의 변형에 대해 기록했다. 그러나, 생성되는 유사체의 대부분은 완전히 불활성이거나 (-)-갈리엘라락톤보다 훨씬 덜 활성인 것으로 판명되었다. 특히, 공액화 이중 결합의 변형은 불활성 화합물을 생성하는 것으로 보고되었다. WO 2012/010555는 STAT3 및 NF-kB 신호 전달을 억제하는 갈리엘라락톤 스캐폴드에 기초하는 트리사이클릭 화합물의 제조 및 사용을 개시한다.

그럼에도 불구하고, 갈리엘라락톤에 기초하는 STAT3의 보다 선택적인 억제제가 여전히 필요하다.

본 발명은, 화합물, 하나의 국면에 따라서, 화학식 I의 화합물을 유리 염기, 비-하전된 양성자화된 형태의 산, 약제학적으로 허용되는 부가 염, 용매화물, 염의 용매화물, 순수한 부분입체이성체, 순수한 거울상 이성체, 부분입체이성체 혼합물, 라세미체 혼합물, 비라세미체 혼합물(scalemic mixture), 2개의 헤테로 원자 사이에 수소 이동으로부터 생성되는 상응하는 호변이성체 형태 및/또는 케토-에놀 호변이성체화로부터 생성되는 상응하는 호변이성체 형태로서 제공함으로써 상기 확인된 결핍 중 적어도 하나, 예를 들면, 하나 이상을 경감시키고, 완화시키고, 피하거나 제거하고자 한다.

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

R₁및 R₁'는 독립적으로 H, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -OH, OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, C3-8 비-방향족 카보사이클, OC1-5 플루오로알킬, C1-3 알킬렌OC1-5 플루오로알킬, OC(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌OC(O)C1-5 알킬, OC2-3 알킬렌NH₂,OC2-3 알킬렌NH(C1-5 알킬), OC2-3 알킬렌N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), -NH_2,-NH(C1-5 알킬), C1-3 알킬렌NH₂ _,C1-3 알킬렌NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-3 알킬렌N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), NHC(O)C1-5 알킬, N(C1-5 알킬)C(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌NHC(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌N(C1-5 알킬)C(O)C1-5 알킬,

NH아릴, C1-3 알킬렌NH아릴[여기서, 상기 아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 니트로, 시아노, NH2, NH(C1-5 알킬) 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다],

NH헤테로아릴, C1-3 알킬렌NH헤테로아릴[여기서, 상기 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C(O)NH₂,C(O)NHC1-5 알킬, C1-3 알킬렌C(O)NH₂,C1-3 알킬렌C(O)NHC1-5 알킬, C(O)N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-3 알킬렌C(O)N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C(O)N(C4-5 알킬렌), C1-3 알킬렌C(O)N(C4-5 알킬렌), C(O)OH, C(O)OC1-5 알킬, C1-3 알킬렌C(O)OH, C1-3 알킬렌C(O)OC1-5 알킬 및 3원 내지 8원 비-방향족 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수로 치환된다],

아릴, C1-3 알킬렌-아릴[여기서, 상기 아릴은 비치환되거나 C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 니트로, 시아노, -NH₂, -NH(C1-5 알킬) 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환체로 치환된다],

헤테로아릴, C1-3 알킬렌-헤테로아릴[여기서, 상기 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬 그룹, 할로, 시아노, -CH₂-시아노, -SH, SC1-5 알킬, SO₂H, SO₂C1-5 알킬, C1-3 알킬렌SO₂H, C1-3 알킬렌SO₂C1-5 알킬, 니트로, C(O)H, C(O)C1-C5 알킬, C(O)C1-C5 플루오로알킬, NHSO₂C1-C5 알킬, N(C1-C3 알킬)SO₂C1-C5 알킬, NHSO₂C1-5 플루오로알킬 및 N(C1-C5 알킬)SO₂C1-5 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수로 치환된다],

-SH, -SC1-5 알킬, C1-5 알킬렌-SH, C1-5 알킬렌-SC1-5 알킬, SC1-5 플루오로알킬, C1-5 알킬렌SC1-5 플루오로알킬, SO2C1-5 알킬, C1-5 알킬렌-SO2C1-5 알킬, SO2C1-5 플루오로알킬, C1-5 알킬렌-SO2C1-5 플루오로알킬, SO₂NH₂ _,SO₂NH(C1-5 알킬), SO₂N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-5 알킬렌SO₂NH₂,C1-5 알킬렌SO₂NH(C1-5 알킬), C1-5 알킬렌SO₂N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다),

SO2NH아릴, C1-5 알킬렌SO2NH아릴[여기서, 상기 아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 니트로, 시아노, -NH₂,-NH(C1-5 알킬) 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환체로 치환된다],

SO2N(C1-5 알킬)아릴 및 C1-5 알킬렌SO2N(C1-5 알킬)아릴[여기서, 상기 아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 니트로, 시아노, -NH₂, -NH(C1-5 알킬) 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환체로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R₂,R₂', R₃및 R₃'는 각각 독립적으로 H, 할로, -OH, C1-5 알킬 및 C1-5 플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R₄ 및 R₄'는 독립적으로 H, C1-5 알킬, 아릴 및 CH₂아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

A는 결합, C1-C5 알킬렌 또는 NR₁₀으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R₁₀은 H 또는 C1-C3 알킬이고;

Cy₁은 아릴, 헤테로아릴, 비-방향족 카보사이클 및 비-방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환이고;

R₅는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-5할로알킬, 할로, 시아노, -CH₂-시아노, -OH, OC1-5 알킬, C1-8 알킬렌OC1-5 알킬, O-아릴, C1-8 알킬렌-O-아릴, -SH, SC1-5 알킬, SO₂H, SO₂C1-5 알킬, C1-3 알킬렌SO₂H, C1-3 알킬렌SO₂C1-5 알킬, OC1-3플루오로알킬, C1-3 알킬렌OC1-3플루오로알킬, NH2, NH(C1-3 알킬), C1-3 알킬렌-NH2, C1-3 알킬렌NH(C1-3 알킬), N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-3 알킬렌N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C(O)OH, C(O)OC1-5 알킬, C1-3 알킬렌C(O)OH, C1-3 알킬렌C(O)OC1-5 알킬, OC(O)H, OC(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌OC(O)H, C1-3 알킬렌OC(O)C1-5 알킬, NHC(O)H, NHC(O)C1-5 알킬, N(C1-3 알킬)C(O)H, N(C1-3 알킬)C(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌NHC(O)H, C1-3 알킬렌NHC(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌N(C1-3 알킬)C(O)H, C1-3 알킬렌N(C1-3 알킬)C(O)C1-5 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-3 알킬), C1-3 알킬렌C(O)NH2, C1-3 알킬렌C(O)NH(C1-3 알킬), C(O)N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-3 알킬렌C(O)N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), 니트로, C(O)H, C(O)C1-C5 알킬, NHSO2C1-C3 알킬, N(C1-C3 알킬)SO2C1-C3 알킬, NHSO2C1-C3 플루오로알킬, N(C1-C3 알킬)SO2C1-C3 플루오로알킬, OC2-C3 알킬렌NH2, OC2-C3 알킬렌NH(C1-C3 알킬), OC2-C3 알킬렌N(C1-C3 알킬)₂(여기서, 상기 C1-3 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다) 및

으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서

D는 결합, C1-3 알킬렌, O-C1-3 알킬렌, C1-3 알킬렌-O-C1-3 알킬렌, OC(O)C1-3 알킬렌, C1-3 알킬렌-OC(O)-C1-3 알킬렌, C(O)OC1-3 알킬렌, C1-3 알킬렌-C(O)O-C1-3 알킬렌, C(O)N(H)(C1-3 알킬렌), C(O)N(C1-3 알킬)(C1-3 알킬렌), C1-3 알킬렌-C(O)N(H)(C1-3 알킬렌), C1-3 알킬렌-C(O)N(C1-3 알킬)(C1-3 알킬렌), N(H)C(O)C1-3 알킬렌, N(C1-3 알킬)C(O)C1-3 알킬렌, C1-3 알킬렌-N(H)C(O)C1-3 알킬렌, C1-3 알킬렌-N(C1-3 알킬)C(O)C1-3 알킬렌, -NHSO2-, -SO2NH-, SO2, SO, C(O), C1-3 알킬렌-C(O), C(O)C1-3 알킬렌, C1-3 알킬렌 C(O)C1-3 알킬렌, NH, N(C1-3 알킬), NH-C1-3 알킬렌, N(C1-3 알킬)-C1-3 알킬렌, C1-3 알킬렌-NH, C1-3 알킬렌-N(C1-3 알킬), C1-3 알킬렌-NH-C1-3 알킬렌, C1-3 알킬렌-N(C1-3 알킬)-C1-3 알킬렌 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

Cy2는 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 페닐, 3원 내지 8원 비-방향족 헤테로사이클 또는 C3-8 비-방향족 카보사이클이고;

m은 0, 1, 2, 3,4 및 5로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이고;

R₆은 독립적으로 옥소, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, 시아노, -CH₂-시아노, -OH, OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌-OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, -SH, SC1-5 알킬, SO2H, SO2C1-5 알킬, C1-3 알킬렌SO2H, C1-3 알킬렌SO2C1-5 알킬, OC1-3 플루오로알킬, C1-3 알킬렌OC1-3 플루오로알킬, NH2, NH(C1-3 알킬), C1-3 알킬렌-NH2, C1-3 알킬렌-NH(C1-3 알킬), N(C1-5 알킬)2(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-3 알킬렌N(C1-5 알킬)2(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C(O)OH, C(O)OC1-5 알킬, C1-3 알킬렌-C(O)OH, C1-3 알킬렌-C(O)OC1-5 알킬, OC(O)H, OC(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌-OC(O)H, C1-3 알킬렌-OC(O)C1-5 알킬, NHC(O)H, NHC(O)C1-3 알킬, N(C1-3 알킬)C(O)H, N(C1-3 알킬)C(O)C1-3 알킬, C1-3 알킬렌-NHC(O)H, C1-3 알킬렌-NHC(O)C1-3 알킬, C1-3 알킬렌-N(C1-3 알킬)C(O)H, C1-3 알킬렌-N(C1-3 알킬)C(O)C1-3 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-3 알킬), C1-3 알킬렌-C(O)NH2, C1-3 알킬렌-C(O)NH(C1-3 알킬), C(O)N(C1-5 알킬)2(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-3 알킬렌C(O)N(C1-5 알킬)2(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C(O)N(C4-5 알킬렌), C1-3 알킬렌C(O)N(C4-5 알킬렌), 니트로, C(O)H, C(O)C1-C5 알킬, C(O)C1-C3 플루오로알킬, NHSO₂C1-C3 알킬, N(C1-C3 알킬)SO₂C1-C3 알킬, NHSO₂C1-C3 플루오로알킬, N(C1-C3 알킬)SO₂C1-C3 플루오로알킬, OC2-C3 알킬렌NH₂,OC2-C3 알킬렌NH(C1-C3 알킬) 및 OC2-C3 알킬렌N(C1-C3 알킬)2(여기서, 상기 C1-3 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로부터 선택되거나; 또는

2개의 R6이 존재할 경우, 각각의 R6은 조합하여 Cy2와 함께 융합 환 또는 스피로 환을 형성하고;

n은 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이다.

본원에 개시된 또 다른 국면은 유리 염기, 비-하전된 양성자화된 형태의 산, 약제학적으로 허용되는 부가 염, 용매화물, 염의 용매화물, 순수한 부분입체이성체, 순수한 거울상 이성체, 부분입체이성체 혼합물, 라세미체 혼합물, 비라세미체 혼합물, 2개의 헤테로 원자 사이에 수소 이동으로부터 생성되는 상응하는 호변이성체 형태 및/또는 케토-에놀 호변이성체화로부터 생성되는 상응하는 호변이성체 형태의 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.

[화학식 II]

상기 화학식 II에서,

R₁,R₁',R₂,R₂',R₃,R₃',R₄,R₄',A, Cy₁,R₅ 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고;

R9는 화학식 III의 잔기이다.

[화학식 III]

상기 화학식 III에서,

파선은 화학식 II의 황원자에 대한 부착점을 나타내고;

Z는 C1-5 알킬렌이고;

Q는 결합, 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고, 여기서 상기 헤테로아릴렌은 5원 또는 6원 헤테로아릴렌이고;

E는 결합 또는 C1-5 알킬렌이고;

X는 NH, NC1-C5 알킬 또는 "O"(산소)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R7은 H, C1-C10 알킬, C1-5 알킬렌N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다),

아릴, C1-3 알킬렌-아릴[여기서, 상기 아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, -OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 니트로, 시아노, NH₂,NH(C1-5 알킬) 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환체로 치환된다],

C1-3 알킬렌 헤테로아릴[여기서, 상기 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 하나 또는 다수의 독립적으로 선택된 C1-5 알킬 그룹, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신; 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로 치환되고, 이 아미노산 잔기는 상기 아미노산 잔기의 N 말단에서 화학식 III의 잔기에 결합되고, 임의로 C-말단에서 C1-5 1가 알칸올, 디-, 트리- 또는 테트라펩티드 잔기로 에스테르화되고, 상기 펩티드 잔기 중의 아미노산 잔기는 독립적으로 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신; 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 펩티드 잔기는 상기 펩티드의 N-말단에서 화학식 III의 잔기에 결합되고, 임의로 C-말단에서 C1-5 1가 알간올로 에스테르화된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

단, X가 "O"(산소)이면, R7은 H일 수 없고;

R8은 C(O)C1-C6 알킬, C(O)OC1-C6 알킬,

C(O)-아릴, C(O)C1-3 알킬렌-아릴[여기서, 상기 아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, -OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 니트로, 시아노, NH₂,NH(C1-5 알킬) 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환체로 치환된다],

C(O)-헤테로아릴, C(O)C1-3 알킬렌-헤테로아릴[여기서, 상기 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 하나 또는 다수의 독립적으로 선택된 C1-5 알킬 그룹, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신; 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로 치환되고, 이 아미노산 잔기는 상기 아미노산 잔기의 N 말단에서 화학식 III의 잔기에 결합되고, 이 아미노산 잔기는 임의로 N-아실화되고, 상기 아실 그룹은 C(O)C1-C6 알킬, C(O)-아릴 및 C(O)C1-3 알킬렌-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, -OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 니트로, 시아노, NH₂,NH(C1-5 알킬) 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환체로 치환된다] 및

디-, 트리- 또는 테트라펩티드 잔기[여기서, 상기 펩티드 잔기 중의 아미노산 잔기는 독립적으로 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신; 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 펩티드 잔기는 상기 펩티드의 C-말단에서 화학식 III의 잔기에 결합되고, 상기 펩티드의 N-말단은 임의로 N-아실화되고, 상기 아실 그룹은 C(O)C1-C6 알킬, C(O)-아릴 및 C(O)C1-3 알킬렌-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, -OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 니트로, 시아노, NH₂, NH(C1-5 알킬) 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환체로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또 다른 국면에 따라서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 이러한 화합물 및 조성물은 치료에 유용하다.

또 다른 국면에 따라서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 이러한 화합물들을 포함하는 조성물은 STAT3 신호 전달 관련 장애의 치료뿐만 아니라 고형암, 혈액암, 양성 종양, 과증식성 질환, 염증, 자가면역 질환, 이식편 또는 이식물 거부, 이식편 또는 이식물의 지연된 생리 기능, 신경퇴행성 질환 및, 예를 들면, 고형암 및 혈액암으로부터의 바이러스 감염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 및 장애의 치료에 유용하다.

또 다른 국면에 따라서, 비치환되거나 치환된 갈리엘라락톤 에테르를 형성하기 위한, 비치환되거나 치환된 갈리엘라락톤-O-LG(여기서, LG는 이탈 그룹이다)와 알콜의 반응에서 3급 아민의 용도가 제공된다.

추가로, 본 발명의 다양한 구현예의 유리한 특징은 종속항 및 이하 상세한 설명서에서 정의된다.

정의:

다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

본원 및 본 발명의 맥락에서, 다음과 같은 정의가 적용된다:

"부가 염"이란 용어는 약제학적 허용가능한 산, 예를 들면, 유기 또는 무기 산, 또는 약제학적 허용가능한 염기의 첨가로 형성되는 염을 의미하고자 한다. 유기 산은 아세트산, 프로판산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 석신산 또는 말레산일 수 있지만, 이에 국한되지 않는다. 무기 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산일 수 있지만, 이에 국한되지 않는다. 염기는 암모니아 및 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화물일 수 있지만, 이에 국한되지 않는다. 용어 "부가 염"은 또한 수화물 및 알콜레이트와 같은 수화물 및 용매 부가 형태를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 " 알킬"은 탄소수 1 내지 12의 측쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함하는 것으로 의도되거나, 특정 수의 탄소원자가 제공되면, 그 특정 수가 의도된다. 예를 들면, "C1-6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알킬레닐" 또는 "알킬렌"은 탄소수 1 내지 12의 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함하는 것으로 의도되거나, 특정 수의 탄소원자가 제공되면, 그 특정 수가 의도된다. 예를 들면, "C1-6 알킬레닐" 또는 "C1-6 알킬렌"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 알킬레닐 또는 알킬렌을 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같이, 알킬렌 또는 알킬레닐 그룹에 의해 연결된 그룹은 알킬렌 또는 알킬레닐 그룹의 첫번째 및 마지막 탄소에 부착되는 것으로 의도된다. 메틸렌의 경우, 첫번째 및 마지막 탄소는 동일하다. 예를 들면, "H₂N(C2 알킬렌)NH₂", "H₂N(C3 알킬렌)NH₂", "N(C4 알킬렌)", "N(C5 알킬렌)" 및 "N(C2 알킬렌)₂NH"는 각각 2-디아미노 에탄, 1,3-디아미노 프로판, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐과 동일하다. "N(C4-5 알킬렌)"의 조합은 피롤리디닐 및 피페리디닐을 의미한다. 알킬렌 또는 알킬레닐의 예는 메틸렌(-CH₂-), 에틸렌(-CH2CH₂-), 프로필렌(-CH₂CH₂CH₂-) 및 부틸렌(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 산소 브릿지를 통해 부착된 지시된 수의 탄소원자를 갖는 상기한 알킬 그룹을 의미하는 것이다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 사이클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파길옥시를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 브릿지를 통해 부착된 지시된 수의 탄소원자를 갖는 상기한 알킬 그룹을 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "플루오로알킬", "플루오로알킬렌" 및 "플루오로알콕시"는 상응하는 알킬, 알킬렌 및 알콕시-그룹의 임의의 탄소에 부착된 수소(들)가 플루오로로 대체되는 그룹을 의미한다.

플루오로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2, 2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸 및 3-플루오로프로필을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.

플루오로알킬렌의 예는 디플루오로메틸렌, 플루오로메틸렌, 2,2-디플루오로부틸렌 및 2,2,3-트리플루오로부틸렌을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.

플루오로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시 및 2,2-디플루오로프로폭시를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, "비-방향족 카보사이클"은, 단독으로든 또는 접미사 또는 접두사로서든, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 비-방향족 포화 또는 불포화된 카보모노사이클, 예를 들면, 사이클로프로파닐, 사이클로펜타닐, 사이클로헥사닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 의미하고자 한다. 접두사, 예를 들면, C3-C6이 제공되면, 상기 카보사이클이 지시된 수의 탄소원자, 예를 들면, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 포함하는 경우이다. 따라서, "C6 비-방향족 카보사이클"은, 예를 들면, 사이클로헥실 및 사이클로헥세닐을 포함한다. 비-방향족 불포화 카보사이클은, 아릴이 적어도 하나의 방향족 환을 포함하는 방향족 환 구조를 의미하기 때문에, 아릴과 구별되어야 한다.

본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은, 단독으로든 또는 접미사 또는 접두사로서든, 3 내지 8개의 환 탄소원자를 갖는 포화된 카보모노사이클, 예를 들면, 사이클로프로파닐, 사이클로펜타닐 및 사이클로헥사닐을 의미하고자 한다. 접두사, 예를 들면, C3-C6이 제공되면, 상기 사이클로알킬이 지시된 수의 탄소원자, 예를 들면, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 포함하는 경우이다. 따라서, C6 사이클로알킬은 사이클로헥실에 상응한다.

본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알케닐"은, 단독으로든 또는 접미사 또는 접두사로서든, 4 내지 8개의 환 탄소원자를 갖는 모노불포화된 카보모노사이클, 예를 들면, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 의미하고자 한다. 접두사, 예를 들면, C3-C6이 제공되면, 상기 사이클로알케닐이 지시된 수의 탄소원자, 예를 들면, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 포함하는 경우이다. 따라서, C6 사이클로알케닐은 사이클로헥세닐에 상응한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환 가능한"은 수소가 공유 결합될 수 있고, 또 다른 치환체가 수소 대신에 존재할 수 있는 원자를 의미한다. 치환 가능한 원자의 비제한적인 예는 피리딘의 탄소-원자를 포함한다. 피리딘의 질소-원자는 본 정의에 따라서 치환 가능하지 않다. 추가로, 동일한 정의에 따라서, 이미다졸 중의 위치 3의 이민 질소는 치환 가능하지 않는 반면, 위치 1의 아민 질소는 치환 가능하다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 5 내지 14개의 탄소원자로 구성된, 적어도 하나의 방향족 환을 포함하는 환 구조를 의미한다. 5, 6 또는 7개의 탄소원자를 함유하는 환 구조는 단일-환 방향족 그룹, 예를 들면, 페닐일 것이다. 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소원자를 함유하는 환 구조는 폴리사이클릭, 예를 들면, 나프틸일 것이다. 방향족 환은 하나 이상의 환 위치에서 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 환(환은 "융합 환"이다)에 공통적이고, 여기서 환 중의 적어도 하나는 방향족, 예를 들면, 다른 사이클릭 환은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴인 2개 이상의 사이클릭 환을 갖는 폴리사이클릭 환 시스템을 포함한다.

용어 오르토, 메타 및 파라는 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠에 적용한다. 예를 들면, 명칭 1,2-디메틸벤젠 및 오르토-디메틸벤젠은 동의어이다.

본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴" 또는 "헤트아릴"은 방향족 특성을 갖는 적어도 하나의 환(예: 6개의 비편재된 전자) 또는 방향족 특성을 갖는 적어도 2개의 공액 환(예: 4n+2개의 비편재된 전자(여기서, "n"은 정수이다))을 갖고, 약 14개 이하의 탄소원자를 포함하고, 황, 산소 또는 질소와 같은 적어도 하나의 헤테로원자 환 구성원을 갖는 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로아릴 또는 헤트아릴 그룹은 모노사이클릭 및 비사이클릭(예: 2개의 융합 환을 갖는) 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 또는 헤트아릴 그룹의 방향족 환은 하나 이상의 환 위치에서 치환될 수 있다.

헤테로아릴 또는 헤트아릴 그룹의 예는 제한 없이 피리딜(즉, 피리디닐), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴(즉, 푸라닐), 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, "비-방향족 헤테로사이클"은 황, 산소 또는 질소와 같은 적어도 하나의 헤테로원자 환 구성원을 포함하는 모노사이클을 의미한다. 이러한 모노사이클릭 환은 포화되거나 불포화될 수 있다. 불포화될 경우, 비-방향족 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 이중 결합 또는 1 또는 2개의 삼중 결합을 함유할 수 있다. 그러나, 비-방향족 헤테로사이클은 헤테로아릴 그룹과 구별되어야 한다.

비-방향족 헤테로사이클 그룹의 예는 제한 없이 아제피닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 3H-디아지린-3-일, 옥시라닐, 아지리디닐, 피페리디닐, 피페리디닐-N-옥사이드, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 티아모르폴리닐을 포함한다.

"옥소" 그룹은 "=O" 그룹을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "상대적 입체 화학"은, 예를 들면, 예를 들면, 구조의 도면을 언급할 때와 같이, 예를 들면, 구조의 치환체 또는 그룹의 상대적 공간 배열에 관한 것이다. 예를 들면, 상대적 입체 화학이 특정 방향에서 분자의 치환체 또는 그룹을 그림으로써 지시되는 경우, 그 분자의 상응하는 거울상은 동일한 상대적 입체 화학을 가질 것이다. 한편, "절대적 입체 화학"이 특정 방향에서 분자의 치환체 또는 그룹을 그림으로써 지시되는 경우, 그 분자의 특정 거울상 이성체가 의도된다.

화합물

본원에 개시된 국면은 유리 염기, 비-하전된 양성자화된 형태의 산, 약제학적으로 허용되는 부가 염, 용매화물, 염의 용매화물, 순수한 부분입체이성체, 순수한 거울상 이성체, 부분입체이성체 혼합물, 라세미체 혼합물, 비라세미체 혼합물, 2개의 헤테로 원자 사이에 수소 이동으로부터 생성되는 상응하는 호변이성체 형태 및/또는 케토-에놀 호변이성체화로부터 생성되는 상응하는 호변이성체 형태로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

SO2NH아릴, C1-5 알킬렌SO2NH아릴[여기서, 상기 아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 니트로, 시아노, -NH_2,-NH(C1-5 알킬) 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환체로 치환된다],

R₁₀은 H 또는 C1-C3 알킬이고;

으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서

n은 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이다.

화학식 II

상기 화학식 II에서,

R9는 화학식 III의 잔기이다.

화학식 III

상기 화학식 III에서,

파선은 화학식 II의 황원자에 대한 부착점을 나타내고;

Z는 C1-5 알킬렌이고;

E는 결합 또는 C1-5 알킬렌이고;

단, X가 "O"(산소)이면, R7은 H일 수 없고;

R8은 C(O)C1-C6 알킬, C(O)OC1-C6 알킬,

특정 유용성을 갖는 구조적으로 관련된 화합물의 임의의 그룹과 같이, 화학식 I 및 II의 화합물의 변수의 특정 구현예는 이들의 최종 사용 용도에 특히 유용할 수 있다.

구현예에서 따라서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia에 따르는 상대적 또는 절대적 입체 화학을 갖는다:

[화학식 Ia]

부분입체이성체 또는 비라세미체 혼합물 중의 개별 부분입체이성체 또는 거울상 이성체 각각은 동일한 양으로 존재할 수 있고, 따라서 후자의 경우 또는 상이한 양으로 라세미체 혼합물을 구성한다. 그러나, 부분입체이성체 또는 거울상 이성체 중의 하나가 우세할 경우가 바람직하다. 따라서, 부분입체성체 또는 거울상 이성체 중의 하나가 50% 이상, 예를 들면, 75%, 90%, 95% 이상 또는 심지어 99% 이상인 경우가 바람직하다.

일부 구현예에서, A는 -CH₂-, -CH₂CH₂- 및 -CH₂CH₂CH₂-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 구현예에서 따라서, A는 -CH₂-이다.

일부 구현예는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 5원 포화된 카보사이클, 6원 포화된 카보사이클, 5원 포화된 헤테로사이클 및 6원 포화된 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 Cy₁에 관한 것이다.

일부 구현예에서, Cy₁은 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, Cy₁은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, Cy₁은 피리디닐이다.

일부 구현예에서, Cy₁은 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Cy₁은 나프틸, 테트랄리닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴 및 벤조티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, Cy₁은 C6-10 아릴, C3-9 헤테로아릴, C3-8 비-방향족 카보사이클 및 C3-7 비-방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다, 일부 구현예에서, Cy₁은 C3-5 헤테로아릴, C4-6 비-방향족 카보사이클 및 C3-5 비-방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, R₅는 C1-C4 알킬, C1-C4할로알킬, -OH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4 알킬)₂-아미노, 아릴, Cy₁과 함께 융합된 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-C4 알킬-C(O)-, C1-C4 알킬-C(O)O-, C1-C4 알킬-O(O)C-, C1-C4 알킬-C(O)NH-, C1-C4 알킬-NH(O)C-, C1-C4 알킬-C(O)N(C1-C3 알킬)-, C1-C4 알킬-N(C1-C3 알킬)(O)C-, 할로겐, 니트로, 시아노, 5원 포화된 헤테로사이클, 6원 포화된 헤테로사이클, Cy₁과 함께 융합된 5원 포화된 헤테로사이클 및 Cy₁과 함께 융합된 6원 포화된 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, R₅는 메틸, 메톡시, -NH₂, 불소, CF₃,-NH(CO)C(CH₃)₃,페녹시, 아세틸, CH₃-C(O)O-, CH₃-O(O)C-, 피롤리디닐, 모르폴리닐, Cy₁과 함께 융합된 페닐 및 Cy₁과 함께 융합된 N-메틸 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 정수 n은 0 또는 1이다.

구현예에 따라서, R₁ 및 R₁'는 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, 바람직하게는 메틸, C1-5 플루오로알킬, -OH, C1-C5알콕시, 바람직하게는 메톡시, 및 할로겐, 바람직하게는 불소로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일부 구현예에 따라서, R₁및 R₁'는 독립적으로 수소, 메틸, 불소 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

하나의 구현예에서, R₁은 메틸이고, R₁'는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₁은 불소 또는 메톡시이고, R₁'는 메틸이다.

일부 구현예에는 모두 수소인 R₂,R₂', R₃및 R₃'에 관한 것이다.

다른 구현예는 둘 다 수소인 R₄ 및 R₄'에 관한 것이다.

또 다른 구현예에 따라서, R₉는 화학식 V의 잔기이다.

[화학식 V]

상기 화학식 V에서,

파선은 화학식 II의 황 원자에 대한 부착점을 나타내고;

Z는 C1-3 알킬렌이고;

R7은 C1-C10 알킬, C1-5 알킬렌N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), 아릴, C1-3 알킬렌아릴[여기서, 상기 아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, -OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 시아노, NH₂,NH(C1-5 알킬) 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환체로 치환된다], C1-3 알킬렌헤테로아릴[여기서, 상기 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 하나 또는 다수의 독립적으로 선택된 C1-5 알킬 그룹으로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R8은 C(O)C1-C6 알킬, C(O)OC1-C6 알킬, C(O)아릴, C(O)C1-3 알킬렌 아릴[여기서, 상기 아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, -OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 시아노, NH₂, NH(C1-5 알킬), 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환체로 치환된다], C(O)헤테로아릴, C(O)C1-3 알킬렌헤테로아릴[여기서, 상기 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 하나 또는 다수의 독립적으로 선택된 C1-5 알킬 그룹으로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또 다른 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:

상기 식에서,

지시된 입체 화학은 상대적 또는 절대적 입체 화학이다.

본 발명자들은 놀랍게도, 일부 구현예에서, Cy1이 친핵성 질소원자를 함유하는 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물이 공액체 또는 마이클 부가 반응(Michael addition reaction)을 통해 분자간 반응하여 화학식 X의 화합물을 형성한다는 것을 밝혀냈다.

[화학식 X]

상기 화학식 X에서,

R₁,R₁', R₂,R₂',R₃,R₃',R₄,R₄',A, Cy₁,R₅ 및 n은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.

화학식 X의 화합물의 일부 구현예는 화학식 XI의 화합물에 관한 것이다.

[화학식 XI]

상기 화학식 XI에서,

화학식 X의 화합물의 일부 구현예는 화학식 XII의 화합물에 관한 것이다.

[화학식 XII]

상기 화학식 XII에서,

R₁,R₁', R₂,R₂',R₃,R₃',R₄,R₄',A, R₅ 및 n은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.

화학식 X의 화합물의 일부 구현예에서, Cy1은 화학식 XXIII의 화합물을 제공하는 벤즈이미다졸릴이다:

[화학식 XIII]

상기 화학식 XIII에서,

하나의 구현예에서, 화학식 XIII의 화합물은

이다.

이론에 결부시키지 않고, 생리학적 조건하에 화학식 X, XI, XII 및 XIII의 테트라사이클릭 화합물은 분자내 제거 반응을 거쳐 다음 예에 따르는 화학식 I의 화합물을 형성하는 것으로 간주된다:

따라서, 화학식 X의 화합물도 또한 생리학적 조건하에 항증식성이다.

약제학적 조성물

본원에 개시된 화합물, 예를 들면, 화학식 I, II, X, XI, XII 및 XIII의 화합물 또는 이의 바람직한 선택은 통상적인 약제학적 조성물, 예를 들면, 약제로 제형화될 수 있다. 한 구현예에 따라서, 본원에 기재된 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 따라서 제공된다. 이러한 맥락에서, "약제학적으로 허용되는"은 사용되는 용량 및 농도에서 투여받는 환자에게 임의의 불필요한 효과를 일으키지 않는 부형제 또는 담체를 의미하고자 한다. 이러한 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 당업계에 익히 공지되어 있다. 추가로, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 또한 약제학적 희석제, 안정화제 등을 포함할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다.

약제학적 조성물은 전형적으로 고체 또는 액체 제제로서 제공될 수 있다.

고체 형태 제제는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 사쉐제 및 좌제를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 산제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 사쉐제는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있는 반면, 좌제는 직장 투여용으로 사용될 수 있다.

고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제 또는 정제 붕해제로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 고체 담체는 또한 캡슐화 물질일 수 있다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다.

산제 중, 담체는 일반적으로 미분된 고체이고, 이는 본원에 개시된 화합물과 혼합물로 존재하며, 또한 전형적으로 미분된다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 목적하는 형상 및 크기로 압축될 수 있다.

좌제 조성물을 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예를 들면, 지방산 글리세라이드와 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시킨 다음, 본 발명의 화합물과 같은 활성 성분을, 예를 들면, 교반하여 내부에 분산시킬 수 있다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고 냉각시키고 고화시킬 수 있다.

용어 조성물은 또한 활성 성분이 (다른 담체와 함께 또는 담체 없이) 담체에 의해 둘러 싸여 함께 회합되는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 활성 성분의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 사쉐가 포함된다.

액체 형태 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 예를 들면, 멸균수 또는 물과 프로필렌 글리콜의 혼합물 중의 본원에 개시된 화합물의 용해 또는 분산은 비경구 투여에 적합한 액체 제제를 제공할 수 있다. 액체 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로 제형화될 수 있다.

경구 투여용 수용액은 본 발명의 화합물과 같은 활성 성분을 물에 용해시키고, 목적하는 적합한 착색제, 향미제, 가용화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 사용을 위한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 천연 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 및 약제학적 제형화 분야에 공지된 다른 현탁화제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 경구 사용으로 의도된 예시적 조성물은 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.

본원에 개시된 구현예에 따르는 약제학적 조성물은, 예를 들면, 정맥내, 복강내, 근육내, 비강내, 피하, 설하, 직장내, 경구뿐만 아니라 흡입 또는 통기에 국한되지 않는 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다.

투여 방식에 따라서, 약제학적 조성물은 본원에 기재된 화합물을 약 0.05 wt% (중량%) 내지 약 99 wt%, 예를 들면, 약 0.10 wt% 내지 약 50 wt%, 약 0.5 wt% 내지 약 30, 또는 약 1.0 wt% 내지 약 25 wt%를 포함할 수 있고, 모든 중량%는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.

치료법

본원에 개시된 화합물, 예를 들면, 화학식 I, II, X, XI, XII 및 XIII의 화합물 또는 이의 바람직한 선택뿐만 아니라 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 치료법에 사용될 수 있다.

본원에 개시된 화합물, 예를 들면, 화학식 I, II, X, XI, XII 및 XIII의 화합물 또는 이의 바람직한 선택뿐만 아니라 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 인간 또는 포유동물, 예를 들면, 개, 고양이, 말, 소 또는 다른 포유동물; 특히 가축의 각종 질환 또는 상태의 치료용으로 사용될 수 있다. 포유동물은 인간을 치료할 수 있는 것과 동일한 질환 및 상태를 치료할 수 있다.

치료법에 사용될 때, 본원의 구현예에 따르는 약제학적 조성물은 환자에게 약제학적 유효량으로 투여될 수 있다. "약제학적 유효량"이란 투여되는 상태와 관련되어 목적하는 효과를 생성하기에 충분한 투여량을 의미한다. 정확한 투여량은 화합물의 활성, 투여 방식, 장애 및/또는 질환의 성질 및 중증도 및 일반적인 상태, 예를 들면, 환자의 나이 및 체중에 좌우될 수 있다.

본 발명의 실시를 위한 치료적 유효량은 개개 환자의 나이, 체중 및 반응을 포함하는 공지된 기준을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있고, 치료되거나 억제되는 질환의 맥락 내에서 해석될 수 있다.

STAT3 신호 전달 관련 장애의 치료 및 암 세포 증식의 억제

모체 화합물 갈리엘라락톤 및 관련 화합물(참조: WO 2012/010555)은 STAT3에 직접 결합하고 DNA 결합을 예방하는 STAT3의 공유 억제제이다. 상기 본원에서 기재된 바와 같이, 전사 인자 STAT3은 다양한 암, 예를 들면, 거세 내성 전립선암(CRPC)을 치료하기 위한 매우 유망한 표적으로서 출현했다. CRPC에서, STAT3의 구성적 활성화는 약물 내성, 안드로겐 독립 성장의 진행, 전이, 면역 회피 및 종양 성장에 영향을 미친다.

갈리엘라락톤은 사실 DU145 전립선암 세포의 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌다(참조: Hellsten et al; Prostate 68; 269-280, 2008). 임의의 이론에 결부시키지 않고, 갈리엘라락톤은 STAT3 관련 유전자를 하향 조절함으로써 아폽토시스를 유도하는 것으로 간주된다.

본원에 개시된 화합물이 갈리엘라락톤(참조: 실험적)보다 STAT3에 대해 상당히 더 민감하기 때문에, 그들은 STAT3 신호 전달 관련 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 특히, 본원에 개시된 화합물은, 그들이 암 세포의 증식을 억제하기 때문에, 암의 치료에 사용될 수 있다.

한 양태는 따라서 STAT3 신호 전달 관련 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물, 예를 들면, 화학식 I, II, X, XI, XII 및 XIII의 화합물에 관한 것이다. STAT3 신호 전달 관련 장애의 예는 각종 암, 예를 들면, 고형 암 및 혈액암, 양성 종양, 과증식성 질환, 염증, 자가면역 질환, 이식편 또는 이식물 거부, 이식편 또는 이식물의 지연된 생리 기능, 신경퇴행성 질환 또는, 예를 들면, 고형암 및 혈액암으로부터의 바이러스 감염을 포함한다.

STAT3에 대한 효과 이외에, 갈리엘라락톤은 또한 TGF-β 신호 전달을 차단하고(참조: Rudolph et al Cytokine. 2013 Jan;61(1):285-96), 알레르기성 천식의 생체내 뮤린 모델에 효과적(참조: Hausding et al Int Immunol. 2011 Jan;23(1):1-15)인 것으로 나타났다.

STAT3 신호 전달의 간섭 여부와 관계없이, 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 암의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 또 다른 구현예는 따라서 고형암 또는 혈액암과 같은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.

고형암의 예는 육종, 유방암, 전립선암, 두경부암, 뇌 종양, 결장 직장암, 폐암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 흑색종, 위암, 신장 세포 암종, 자궁 내막암, 육종 및 간세포 암종을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 혈액암의 예는 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 피부 T-세포 림프종, 호지킨병, 역형성 대세포 림프종 및 버키트 림프종을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.

추가로, 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물에 의해 치료되는 암은 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 유방암, 전립선 암종, 폐암(비-소세포), 신장 세포 암종, 폐암, 간세포 암종, 담관암종, 난소 암종, 취장 선암종, 흑색종, 교아종 및 두경부 편평 세포 암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구현예에 따른다.

STAT3 신호 전달의 간섭 여부와 관계없이, 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 양성 종양의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 또 다른 구현예는 따라서, 예를 들면, 심장 점액종 및 캐슬만병(Castleman's disease)을 포함하는 양성 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 증식 또는 혈관 신생을 억제하고, 아폽토시스를 유도하며, 아폽토시스에 민감하게 하거나 암 줄기 세포, 예를 들면, 백혈병, 전립선 및 유방암 줄기 세포를 포함하는 암 세포의 세포독성을 유발할 수 있다. 바람직하게는, 암은 상승된 또는 비정상적 STAT3 신호 전달 또는 활성, 구성적으로 인산화되거나 활성 STAT3 또는 증가된 STAT3 단백질 발현을 나타낸다. 구현예에 따라서, 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 따라서 세포의 성장 또는 이동을 억제하는 데 사용된다. 이들 세포는 상승된 또는 비정상적 STAT3 신호 전달 또는 활성, 구성적으로 인산화되거나 활성 STAT3 또는 증가된 STAT3 단백질 발현을 가질 수 있다. 따라서, 과증식성 질환과 같은 관련 질환 및 장애는 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물의 사용으로 치료되거나 예방될 수 있다. 또 다른 구현예는 따라서 과증식성 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.

IL-6은 흔히 STAT3 신호 전달에 관련된다. 독립적으로 STAT3 신호 전달 효과를 포함하거나 포함하지 않고, 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 급성 단계 단백질의 생산과 관련된 질환 및 장애와 같은 IL-6 매개 염증 및/또는 자가면역 질환 및 장애의 치료 또는 예방용으로 사용될 수 있다. 또 다른 구현예는 따라서 IL-6 매개 염증 및/또는 자가면역 질환 및 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 질환 및 장애는 아테롬성동맥경화증, 2형 당뇨병, 치매, 골다공증, 고혈압, 관상 동맥 질환을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.

구현예에 따라서, 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 천식, 알레르기, 예를 들면, 아토피성 피부염, 전신 홍반성 루프스, 포도막염 및 COPD를 포함하나, 이에 국한되지 않는 염증성 및/또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용으로 사용된다. 또한, 본 발명의 화합물은 이식편 및 이식 거부 반응의 억제, 또는 이식 후 이러한 이식편 및 이식물의 생리적 기능의 개시의 개선을 위해 사용될 수 있다.

구현예에 따라서, 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 뇌졸중 및 허혈성 재관류 손상을 포함하나, 이에 국한되지 않는 CNS에 영향을 미치는 염증성, 자가면역 및 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 사용된다.

구현예 따라서, 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 C형 간염, 포진, 카포시 육종 관련 포진 바이러스(KSHV)에 의해 유발된 감염 및 엡스타인바(Epstein-Barr) 바이러스 관련 감염을 포함하나, 이에 국한되지 않는 만성 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 사용된다.

구현예에 따라서, 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 건선을 포함하나, 이에 국한되지 않는 과증식성 질환의 예방 또는 치료이다.

치료에 사용될 경우, 본원의 구현예에 따르는 약제학적 조성물은 환자에게 약제학적 유효량으로 투여될 수 있다. "약제학적 유효량"이란 투여되는 상태에 관하여 목적하는 효과를 생성하기에 충분한 투여량을 의미한다. 특정 질환 또는 장애의 치료적 또는 예방적 치료에 필요한 투여량은 필연적으로 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료된 질병의 중증도에 따라 변할 것이다. 추가로, 정확한 투여량은 화합물의 활성, 투여 방식, 장애 및/또는 질환의 특성 및 중증도 및 일반적 조건, 예를 들면, 환자의 나이 및 체중에 따라 좌우될 수 있다.

본 발명을 실시하기 위한 치료적 유효량은 개별 환자의 나이, 체중 및 반응을 포함하는 공지된 기준을 사용하여 당업자에 의해 결정되고 치료되거나 예방될 질환의 맥락 내에서 해석될 수 있다.

명백하게, 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 치료 및 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.

유사하게, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 본원에 개시되어 있는 바와 같은 질환 및 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 명백하게 또한 사용될 수 있다. 이러한 방법은 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 명세서의 맥락에서, 용어 "치료법" 및 "치료"는 반대의 특정 징후가 존재하지 않는 한, 예방(prevention) 또는 예방(prophylaxis)을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"는 따라서 해석되어야 한다.

구현예에 따라서, 치료는 또한 전처리, 즉 예방적 치료를 포함한다.

본원에 사용될 경우, "예방하다/예방하는"은 상태 및/또는 질환이 예방을 달성하기 위해 본원에 개시된 구현예에 따르는 화합물 또는 약제학적 조성물의 사용 후 결코 다시 발생하지 않을 수 있음을 의미하는 것으로 해석되어서는 안된다. 추가로, 용어는 상기 상태를 예방하기 위한 그러한 사용 후에 상태가 적어도 어느 정도는 발생할 수 없음을 의미하는 것으로 해석되어서는 안된다. 오히려, "예방하다/예방하는"은 예방해야 할 상태가 이러한 사용에도 불구하고 발생하는 경우, 이러한 사용이 없을 경우보다 덜 심각하다는 것을 의미하고자 한다.

병용 요법

이미 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 약제학적 조성물, 주요 치료제로서 작용하는 개시된 화합물, 예를 들면, 화학식 I, II, X, XI, XII 및 XIII의 화합물 또는 이의 바람직한 선택이 치료법에 사용될 수 있다.

그러나, 임의의 개시된 화합물은 또한 추가의 치료적 활성제(들)로 보충될 수 있다. 구현예에 따라서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제(들)를 포함한다. 바람직하게는, 하나 이상의 추가의 치료제는 본원에 개시된 화합물의 작용 기전과 상이한 작용 기전을 갖는 치료제로부터 선택된다. 그때, 치료제와 본원에 개시된 화합물 사이의 유리한 상승 효과가 발생되어, 예를 들면, 그러한 치료제 또는 본원에 개시된 화합물이 단독으로 사용될 경우보다 질환의 보다 효과적인 전투를 가능하게 할 수 있다. 추가의 치료제는 항암제, 예를 들면, 화학요법제일 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 바와 같은 다른 질환 및 상태에 효과적인 것으로 당업계에 익히 공지된 다른 치료제도 또한, 예를 들면, 상승 효과를 달성하기 위해 본원에 개시된 화합물과 함께 유리하게 사용될 수 있다.

구현예에 따라서, 본원에 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물은 다른 치료 또는 치료법, 특히 화학 요법, 면역 요법, 방사선 요법, 유전자 요법, 세포 요법 및 수술을 포함하는 암 요법과 함께 사용된다. 예로서, 본원에 개시된 화합물은 항종양 면역 매개된 세포독성 또는 역저항성을 향상시킬 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 화합물과 다른 치료 또는 치료법 또는 면역 매개된 반응 사이의 상승 효과가 유리하게 발생할 수 있다.

구현예에 따라서, 본원의 구현예에 따르는 약제학적 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 제제는 동일한 약제학적 조성물의 일부로서 혼입될 수 있거나, 별도로 투여될 수 있다. 동일한 약제에서 기계적으로 관련이 없는 치료제의 조합이, 예를 들면, 비정상적인 면역 조절, 비정상적인 조혈, 염증 또는 종양 형성을 특징으로 하는 상태 또는 질환의 치료에서 유리한 효과를 가질 수 있다는 것이 당업계에 공지되어 있다.

다른 치료제의 예는 항암제, 예를 들면, 아브락산, 아비라테론, 알데스류킨, 알렘투주맙, 아미노레불린산, 아나스트로졸, 아프레피탄트, 삼산화비소, 아자시티딘, 벤다무스틴 하이드로클로라이드, 베바시주맙, 벡사로텐, 보르테조미브, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 시스플라틴, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카바진, 다사티닙, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 데시타빈, 데가렐릭스, 데닐류킨 디피티톡스, 덱스라족산 하이드로클로라이드, 도세탁셀, 독소루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신 하이드로클로라이드 리포좀, 엘트롬보팍 올라민, 엔잘루타미드, 에피루비신 하이드로클로라이드, 에를로티닙 하이드로클로라이드, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우라실, 풀베스탄트, 게피티닙, 겜시타빈 하이드로클로라이드, 이브리투모맙 튜세탄, 이마티닙 메실레이트, 이미퀴모드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 익사베필론, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류프롤리드 아세테이트, 리포좀 시타라빈, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 닐로티닙, 오파투무맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 팔로노세트론 하이드로클로라이드, 파니투무맙, 파조파닙 하이드로클로라이드, 페가스파가제, 페메트렉시드 이나트륨, 플레릭사포르, 프랄라트렉세이트, 랄록시펜 하이드로클로라이드, 라스부리카제, 재조합 HPV 2가 백신, 재조합 HPV 4가 백신, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미플로스팀, 시푸류셀-T, 소라페닙 토실레이트, 수니티닙 말레이트, 활석, 타목시펜 시트레이트, 타스퀴니모드, TAK700, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 탈리도미드, 토포테칸 하이드로클로라이드, 토레미펜, 토시투모맙 및 I 131 요오드 토시투모맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴 설페이트, 보리노스타트, ARN-509, ODM-201, 커스터센, AT 101, 시스플라틴, 아보잔티닙, 다사티닙, MK2206, 악시티닙, 사라카티닙, 티반티닙, 린시티닙, GSK2636771, BKM120, 보리노스타트, 파노비노스타트, 아자시티딘, IPI-504, STA9090, 레날리도미드, OGX-427, 졸레드론산 및 조피고, MEDI4736, 트레멜리무맙, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙 등을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.

본원에 개시된 구현예에 따르는 화합물이 약제학적 조성물, 예를 들면, 약제에서 적어도 다른 치료제, 예를 들면, 항암제와 조합되는 경우, 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 동일한 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 단독으로 투여될 경우의 화합물, 즉 본 발명에 따르는 화합물 또는 치료제의 각각의 확립된 치료적 유효량보다 1 내지 10배 미만을 포함할 수 있다.

따라서, 본원에 개시된 구현예에 따르는 화합물을 다른 치료제, 예를 들면, 항암제와 조합함으로써, 본 발명에 따르는 화합물 또는 다른 치료제가 단독으로 투여되는 경우와 비교하여 상승 효과를 달성하는 것이 가능할 수 있다.

예를 들면, 본원에 개시된 화합물, 예를 들면, 화학식 I, II, X, XI, XII 및 XIII의 화합물은 약물 내성을 역전시키고/시키거나 항암제의 효과를 향상시키는데 사용하여 항암제의 투여량을 낮출 가능성을 제공하여 부작용을 피하고/피하거나 효능을 향상시킬 수 있다.

약리학적 도구

구현예에 따라서, 본원에 개시된 화합물은 유사한 활성을 갖는 다른 화합물의 평가를 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서의 약리학적 도구로서 유용하다. 이러한 생체내 시험 시스템은 실험실 동물, 예를 들면, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 돼지, 염소, 기니 피그, 랫트 및 마우스에서의 시험을 포함한다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 STAT3 신호 전달을 위한 관련 표적과 같은 그들의 작용 표적을 동정하고/하거나 위치시키는 분자 프로브로서 사용될 수 있을 뿐만 아니라 생체내, 생체외 또는 시험관내에서 질환 또는 상태를 진단하기 위한 진단 도구로서 또는 이러한 프로브의 합성 전구체로서 사용될 수 있다.

분자 프로브는 본원에 기재된 화합물에 기초하며, 여기서 하나 또는 다수의 합성 원자는 방사성으로 또는 다른 수단에 의해 검출가능한 동위원소 및 당업자에게 익히 공지된 형광 화합물이 풍부해진다. 따라서, 본원에 개시된 화합물은 하나 또는 다수의 원자가, 예를 들면, 이중 수소에 의한 수소, 탄소-13 또는 탄소-14에 의한 탄소-12, 및/또는 질소-15에 의한 질소-14의 치환과 같이, 더 무거운 동위원소로 치환된 화합물을 포함할 수 있다.

본 발명이 특정 예시적인 구현예를 참조하여 상기 기재되었지만, 본원에 제시된 특정 형태로 제한하고자 하는 것은 아니다. 상기한 구현예의 임의의 조합은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 인식되어야 한다. 오히려, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해서만 제한되고, 상기 특정의 것 이외의 다른 구현예는 이러한 첨부된 청구범위의 범주내에서 동일하게 가능하다.

청구범위에서, 용어 "포함한다/포함하는"은 다른 종 또는 단계의 존재를 배제하지 않는다. 추가로, 개별적인 특징이 상이한 청구항들에 포함될 수 있지만, 이들은 아마도 유리하게는 조합될 수 있고, 상이한 청구항들에 포함되는 것은 특징들의 조합이 실현 가능하지 않고/않거나 유리하지 않다는 것을 의미하지는 않는다. 또한, 단수 참조는 복수형을 배제하지 않는다. 용어 "a", "an", "제1", "제2" 등은 복수형을 배제하지 않는다.

제조 방법

갈리엘라락톤의 하이드록실 그룹은 작용화하기 어렵다는 것이 공지되어 있다. 이는 하이드록실 그룹의 변형과 따라서 그 위치에서 구조적 변형의 구조-활성 관계를 설명하는 데 이용할 수 있는 가능한 화합물의 수를 제한한다("Biosynthetic and Synthetic Studies of the Fungal Metabolite Galiellalactone", Martin Johansson, Doctoral Thesis, Lund University 2002; "The High-Intrinsic Diels-Alder Reactivity of (-)-Galiellalactone; Generating Four Quaternary Carbon Centers under Mild Conditions" Franz von Nussbaum, Roman Hanke, Thomas Fahrig, Jordi Benet-Buchholz, Eur . J. Org . Chem . 13, 27832790 (2004). 갈리엘라락톤은 염기 처리에 민감하고, 따라서 3차 하이드록실 그룹의 알킬화(즉, O-알킬화)는 중성 상태를 필요로 한다. 중성 O-알킬화는 Ag2O 및 MeI로의 처리에 의해 달성될 수 있지만, 이는 사용될 수 있는 알킬화 시약의 수 및 형태를 심각하게 제한한다. 하이드록실 변형된(O-변형된) 갈리엘라락톤 유사체를 합성하는 보다 효율적인 방법이 매우 요구될 것이다.

O-알킬화와 대조적으로, 하이드록실 그룹의 아실화(즉, O-아실화)는 염기를 필요로 하지 않고 달성될 수 있다. 갈리엘라락톤은 과량의 아세틸클로라이드 또는 아세트산 무수물로 처리되어 O-아세틸화 갈리엘라락톤을 수득할 수 있다. 그러나, O-아세틸화 갈리엘라락톤은 친핵체에 대해 불안정하고, 이중 결합에의 친핵체 첨가는 아세테이트의 제거를 유도할 것이다.

본 발명자들은 놀랍게도, O-아세틸화 갈리엘라락톤이 1급 아민으로 처리될 경우, 입체 화학을 완전히 유지하면서 3차 탄소 상에서 전례 없는 치환 반응으로 아세테이트가 아민으로 치환된다는 것을 밝혀냈다. 예를 들면, O-아세틸화 갈리엘라락톤과 벤질아민과의 반응은 다음과 같다:

형성된 아민 부가물이 일부 세포 활성을 나타내지만, 부가물은 시스테인과 같은 티올에 대해 불안정하여 그들을 약물 본보기로서 덜 흥미롭게 한다.

이론에 결부시키고자 하지 않고, 생리학적 조건하에서 아민은 양성자화되고 이탈 그룹으로서 작용한다고 간주된다. 아민 부가물의 반응성을 감안하면, 알콜에 의한 O-아세틸화 갈리엘라락톤의 처리는 보다 안정한 O-알킬화 갈리엘라락톤 유사체를 제공할 것으로 기대되었다. 그러나, 본 발명자들은, 1차 알콜만으로의 처리가, O-아세틸화 갈리엘라락톤이 알콜에 대해 비반응성이었기 때문에, 임의의 목적하는 생성물을 초래하지 않았다는 것을 밝혀냈다. 이어서, 놀랍게도, 알콜에 의한 O-아세틸화 갈리엘라락톤의 처리 동안 0.1당량의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 첨가가 아세테이트 그룹의 명백한 치환을 초래했고, 이 반응은 상이한 작용성 그룹을 함유하는 광범위한 1차 알콜까지 확장될 수 있었다는 것을 밝혀냈다. 양이온성 중간체의 임의의 관여가 없는 갈리엘라락톤의 3차 탄소원자에서의 이러한 전례 없는 치환 반응은 본원에 개시된 개선된 특성을 갖는 신규한 갈리엘라락톤계 STAT3 억제제의 합성을 가능하게 한다.

따라서, 또 다른 구현예는 유리 염기, 산 또는 이의 염으로서 본원에 개시된 화합물, 예를 들면, 화학식 I, II, X, XI, XII 및 XIII의 화합물 또는 이의 바람직한 선택을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 추가의 구현예는 유리 염기, 산 또는 이의 염으로서 화학식 I, II, X, XI, XII 및 XIII의 화합물의 합성에서 유용한 합성 중간체에 관한 것이다. 이러한 중간체의 구체적이고 일반적인 예는 이하 제시된다.

다른 구현예에서, 비치환되거나 치환된 갈리엘라락톤 에테르를 형성하기 위한, 비치환되거나 치환된 갈리엘라락톤-O-L(여기서, O-L은 이탈 그룹이다)과 알콜의 반응에서 친핵성 촉매 활성을 갖는 비친핵성 염기, 예를 들면, 3급 아민의 용도가 제공된다.

일부 구현예에서, L은 알카노일, 아로일, 설포닐 및 포스포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, L은 -COCH₃, -COPh, SO₂CF₃, -SO₂Me, -SO₂톨릴, -SO₂(p-브로모페닐), -SO₂(2-NO₂-페닐), -SO₂(4-NO₂-페닐), -NO₂및 -PO(OH)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 갈리엘라락톤-O-L은 C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -OH, OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, C3-8 비-방향족 카보사이클, OC1-5 플루오로알킬, C1-3 알킬렌OC1-5 플루오로알킬, OC(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌OC(O)C1-5 알킬, OC2-3 알킬렌NH2, OC2-3 알킬렌NH(C1-5 알킬), OC2-3 알킬렌N(C1-5 알킬)2(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), -NH2, -NH(C1-5 알킬), C1-3 알킬렌NH2, C1-3 알킬렌NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)2(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-3 알킬렌N(C1-5 알킬)2(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), NHC(O)C1-5 알킬, N(C1-5 알킬)C(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌NHC(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌N(C1-5 알킬)C(O)C1-5 알킬, NH아릴, C1-3 알킬렌NH아릴, NH헤테로아릴, C1-3 알킬렌NH헤테로아릴, 아릴, C1-3 알킬렌-아릴, 헤테로아릴, C1-3 알킬렌-헤테로아릴, -SH, -SC1-5 알킬, C1-5 알킬렌-SH, C1-5 알킬렌-SC1-5 알킬, SC1-5 플루오로알킬, C1-5 알킬렌SC1-5 플루오로알킬, SO2C1-5 알킬, C1-5 알킬렌-SO2C1-5 알킬, SO2C1-5 플루오로알킬, C1-5 알킬렌-SO2C1-5 플루오로알킬, SO2NH2, SO2NH(C1-5 알킬), SO2N(C1-5 알킬)2(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-5 알킬렌SO2NH2, C1-5 알킬렌SO2NH(C1-5 알킬), C1-5 알킬렌SO2N(C1-5 알킬)2(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), SO2NH아릴, C1-5 알킬렌SO2NH아릴, SO2N(C1-5 알킬)아릴 및 C1-5 알킬렌SO2N(C1-5 알킬)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된다.

일부 구현예에서, 알콜은 1차 알콜, 2차 알콜, HO-(CH₂)_1-3-아릴, HO-(CH₂)_1-3-헤테로아릴, HO-(CH₂)_1-3-비-방향족 카보사이클 및 HO-(CH₂)_1-3-비-방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

여기서, 상기 알콜은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, 할로, 시아노, -CH₂-시아노, -OH, OC1-5 알킬, C1-8 알킬렌OC1-5 알킬, O-아릴, C1-8 알킬렌-O-아릴, -SH, SC1-5 알킬, SO₂H, SO₂C1-5 알킬, C1-3 알킬렌SO₂H, C1-3 알킬렌SO₂C1-5 알킬, OC1-3플루오로알킬, C1-3 알킬렌OC1-3플루오로알킬, NH2, NH(C1-3 알킬), C1-3 알킬렌-NH2, C1-3 알킬렌NH(C1-3 알킬), N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-3 알킬렌N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C(O)OH, C(O)OC1-5 알킬, C1-3 알킬렌C(O)OH, C1-3 알킬렌C(O)OC1-5 알킬, OC(O)H, OC(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌OC(O)H, C1-3 알킬렌OC(O)C1-5 알킬, NHC(O)H, NHC(O)C1-5 알킬, N(C1-3 알킬)C(O)H, N(C1-3 알킬)C(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌NHC(O)H, C1-3 알킬렌NHC(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌N(C1-3 알킬)C(O)H, C1-3 알킬렌N(C1-3 알킬)C(O)C1-5 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-3 알킬), C1-3 알킬렌C(O)NH2, C1-3 알킬렌C(O)NH(C1-3 알킬), C(O)N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-3 알킬렌C(O)N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), 니트로, C(O)H, C(O)C1-C5 알킬, NHSO2C1-C3 알킬, N(C1-C3 알킬)SO2C1-C3 알킬, NHSO2C1-C3 플루오로알킬, N(C1-C3 알킬)SO2C1-C3 플루오로알킬, OC2-C3 알킬렌NH2, OC2-C3 알킬렌NH(C1-C3 알킬) 및 OC2-C3 알킬렌N(C1-C3 알킬)₂(여기서, 상기 C1-3 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다.

하나의 구현예에서, 갈리엘라락톤 에테르는 상기한 화학식 I, II, X, XI, XII 또는 XIII 중의 어느 하나의 화합물이다.

일부 구현예에서, 비친핵성 염기는 아릴아민, 헤테로아릴아민, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 및 퀴누클리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3급 아민이다.

특정 구현예에 따라서, 3급 아민은 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)이다.

이러한 공정에 대한 다음 설명 전반에 걸쳐, 적합한 경우, 적합한 보호 그룹이 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 이해되는 방식으로 다양한 반응물 및 중간체에 부착되고, 이후 제거되는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 보호 그룹으로 사용하는 통상적인 절차뿐만 아니라 적합한 보호 그룹의 예는 당업계에 익히 공지되어 있다. 추가로, 이러한 절차 및 그룹은, 예를 들면, 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York (1999)]과 같은 문헌에 기재되어 있다.

화학적 조작에 의한 그룹 또는 치환체의 다른 그룹 또는 치환체로의 변형은 임의의 중간체 또는 최종 생성물에 대해 최종 생성물을 향한 합성 경로 상에서 수행될 수 있고, 가능한 변형 형태는 그 단계에서 분자에 의해 변형에 사용된 조건 또는 시약에 운반되는 다른 작용기의 본질적인 비적합성에 의해서만 제한된다. 이러한 본질적인 비적합성, 및 적합한 변형 및 합성 단계를 적합한 순서로 수행함으로써 그들을 피하는 방법은 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 이해될 것이다.

변형의 예는 하기에 제시되고, 기재된 변형은 변형이 예시되는 일반적인 그룹 또는 치환체로만 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.

상기한 화학식 II의 화합물의 합성을 위한 출발 물질은 PCT/EP2015/054754에 개시된 절차에 따라 수득된다.

다른 적합한 변형에 대한 참조 및 설명은, 예를 들면, 문헌[참조: "Comprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Preparations", 2nd ed., R. C. Larock, Wiley-VCH, New York (1999)]에 제시된다. 다른 적합한 반응에 대한 참조 및 설명은 당업자에게 익히 공지된 유기 화학 교과서, 예를 들면, 문헌[참조: "March’s Advanced Organic Chemistry", 5th ed., M. B. Smith, J. March, John Wiley & Sons (2001) or, "Organic Synthesis", 2nd ed., M. B. Smith, McGraw-Hill, (2002)]에 기재되어 있다.

이하 제시된 다양한 반응식에서, R-그룹과 같은 일반적 그룹은 구체적으로 정의되지 않는 경우, 본원에서 상기 정의된 바와 동일한 표현을 갖는다.

중간체 II 및 III의 커플링에 의해 화학식 I의 최종 화합물의 제조방법(반응식 1)

[반응식 I]

화학식 I의 화합물의 형성은 주위 조건하에 적합한 염기, 예를 들면, DMAP의 존재하에 화학식 II 및 III의 커플링에 의해 달성될 수 있고, 여기서 L은, 예를 들면, SO₂CF₃,-Ac, -SO₂Me, -SO₂톨릴이다.

화학식 III의 화합물은 시판된다.

L이 -Ac인 화학식 II의 화합물의 합성은 문헌[참조: "Biosynthetic and Synthetic Studies of the Fungal Metabolite Galiellalactone", Martin Johansson, Doctoral Thesis, Lund University 2002 and in "The High-Intrinsic Diels-Alder Reactivity of (-)-Galiellalactone; Generating Four Quaternary Carbon Centers under Mild Conditions" Franz von Nussbaum, Roman Hanke, Thomas Fahrig, Jordi Bene3급-Buchholz, Eur . J. Org . Chem . 13, 27832790 (2004)]에 기재되어 있다. 화학식 II의 화합물의 예는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다:

화학식 V에 의한 중간체 IV의 알킬화에 의해 화학식 I의 최종 화합물의 또 다른 제조방법(반응식 2)

[반응식 2]

화학식 IV의 화합물은 은 염(예: Ag₂O)의 존재하에 화학식 V의 화합물(여기서, X는 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, Cl, Br, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트이다)에 의해 알킬화될 수 있다. R₁ 및 R₁' 모두가 H가 아니면, 화학식 IV는 화학식 V의 화합물로 처리 전에 적합한 염기, 예를 들면, NaH 또는 LDA로 처리되어 화학식 I의 생성물을 수득할 수 있다.

상기 반응식 2에 사용된 화학식 IV의 중간체의 제조방법(반응식 3)

[반응식 3]

R₁' 치환체의 화학식 IV의 중간체로의 도입을 유도하는 단계의 순서는 반응식 3에 제시된다. 화학식 IV의 화합물은 염기 유도된 이중 결합 이성체화, 적합한 셀레닐화 시약에 의한 처리 및 이중 결합을 도입하기 위한 산화적 제거의 순서로 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 염기는 DBU, DMAP, TEA 또는 KOtB일 수 있고, 셀레닐화 시약 PhSeX는 PhSeCl, PhSeCN, PhSe-프탈이미드 단독일 수 있거나 MeOH, TEA-HF, NH2C(O)OEt, 물 및 루이스산 촉매를 포함하거나 포함하지 않는 아세트산과 같은 R₁'의 적합한 공급원의 존재하일 수 있다. 이 순서로 도입될 수 있는 반응식 3 중의 화학식 IV의 중간체 상의 R₁' 치환체의 예는 F, Cl, OMe 및 OH를 포함한다.

화학식 IV의 화합물의 바람직한 예는

이다.

실시예

약어

DMF N,N '-디메틸포름아미드

THF 테트라하이드로푸란

DMSO 디메틸설폭사이드

sat 포화 수용액

Boc 3급-부톡시카보닐

TFA 트리플루오로아세트산

TEA 트리에틸아민

DBU 1,8-디아자비사이클로운데크-7-엔

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DABCO 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄

DBN 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔

h 시간

r.t. 실온

RC 잔류 수축

equiv 당량

quant 정량적

aq 수성

Ph 페닐

tol 톨루엔

pyr 피리딘

일반적 방법

모든 물질은 상업적 공급원으로부터 입수했고, 다르게 주시되지 않는 한 추가의 정제 없이 사용했다. THF는 나트륨 및 벤조페논으로부터 증류했다. NMR 스펙트럼(CDCl₃,CD₃OD 또는 DMSO-d6 중)은 400MHz에서 Bruker DRX 400 또는 Bruker Ultrashield 400 분광광도계 상에서 기록했다. 모든 화학적 이동은 내부 표준으로서(TMS에 대해 각각 7.26, 3.31 또는 2.50ppm) CDCl₃ 중의 잔류 CHCl₃ 피크, 또는 CD₃OD 중의 잔류 CD₂HOD 피크, 또는 (CD₃)₂SO 중의 잔류 CD₃SOCD₂H 피크 및 기록에서 나타나는 신호의 미세한 분열(s: 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, m: 다중선, br: 브로드 신호)을 사용하여 TMS에 대한 델타-스케일(δ) 상에서 ppm으로 존재한다. 플래시 크로마토그래피는 60Å 35 내지 70㎛ 다비실 실리카 겔을 사용하여 수행했다. TLC 분석은 실리카 겔 60 F254(Merck) 플레이트 상에서 수행하였고, 254/365nm UV-램프하에 가시화하였다.

중간체 및 최종 생성물의 정제 기술은, 예를 들면, 컬럼 또는 회전 플레이트 상의 직선 및 역상 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피, 재결정화, 증류 및 액체-액체 또는 고체-액체 추출을 포함하고, 이는 당업자에 의해 용이하게 이해될 것이다.

용어 "실온" 및 "주위 온도"는, 다르게 구체화되지 않는 한, 16 내지 25℃의 온도를 의미할 것이다. 용어 "환류"는, 다르게 기술되지 않는 한, 명명된 용매의 비점 또는 그보다 약간 높은 온도를 사용하는 사용된 용매를 참조하여 의미한다. 마이크로파는 반응 혼합물의 가열에 사용될 수 있는 것으로 이해된다.

용어 "플래시 크로마토그래피" 또는 "플래시 컬럼 크로마토그래피"는 유기 용매, 또는 이의 혼합물을 이동 상으로 사용하는 실리카 겔 상의 예비 크로마토그래피를 의미할 것이다.

갈리엘라락톤 에테르 7b 의 합성을 위한 일반적 절차(반응식 4)

[반응식 4]

갈리엘라락톤 아세테이트(1.0eq.) 및 N,N'-디메틸아미노피리딘(1.1eq.)을 무수 CH₂Cl₂에 현탁시켰다. 상응하는 알콜(III)(1.1eq.)을 혼합물에 첨가하고, 18시간 동안 계속 교반시켰다. 물을 혼합물에 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, MgSO₄로 건조시키고 농축시켰다. 조악한 생성물은 플래시 크로마토그래피(용매 시스템, 수율 및 분석 데이터는 각 화합물에 대해 제시됨)로 정제하였다.

이하 실시예 1 내지 25는 시판되는 알콜(III) 및 반응식 4의 절차를 사용하여 제조된 7b의 화합물이다.

실시예 1 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(6- 메틸 -3-피리디닐)메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/EtOAc 4:6. 수율 53%

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 8.41 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.18 (m, 1H), 0.98 (m, 1H).

실시예 2 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(6- 페녹시 -3-피리디닐)메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/EtOAc 4:6. 수율 72%

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 8.10 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.21 (m, 3H), 1.18 (m, 1H), 0.98 (m, 1H).

실시예 3 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[2-(3- 피리디닐 )-에톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/EtOAc 4:6. 수율 67%.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 8.43 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.10 (m, 3H), 1.08 (m, 1H), 0.87 (m, 1H).

실시예 4 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(5- 메틸 -2-피라지닐)메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/EtOAc 4:6. 수율 64%

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.19 (m, 3H), 1.18 (m, 1H), 0.97 (m, 1H).

실시예 5 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(4- 메톡시 -2-피리디닐)메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

100% EtOAc. 수율 42%.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 8.36 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.62 m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.20 (m, 3H), 0.99 (m, 1H).

실시예 6 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(6- 메톡시카보닐 -2-피리디닐)메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/EtOAc 4:6. 수율 60%.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 8.01 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 1.18 (m, 3H), 0.99 (m, 1H).

실시예 7 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(2- 메톡시 -3-피리디닐)메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/EtOAc 7:3. 수율 76%

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 8.08 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.21 (m, 3H), 1.17 (m, 1H), 0.97 (m, 1H).

실시예 8 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(2- 메틸 -3-피리디닐)메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/EtOAc 4:6. 수율 80%.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 8.42 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.18 (m, 1H), 1.02 (m, 1H).

실시예 9 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(6-[(2, 2-디메틸-1-옥소프로필)아미노]-3-피리디닐]메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/EtOAc 4:6. 수율 75%.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 8.22 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.06 (brs, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.21 (m, 3H), 1.17 (m, 1H), 0.98 (m, 1H).

실시예 10 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(6- 트리플루오로메틸 -3-피리디닐)메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/EtOAc 7:3. 수율 40%

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 8.64 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.03 (m, 1H).

실시예 11 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(2-아미노-3-피리디닐)메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

100% EtOAc. 수율 75%

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.99 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 5.01 (brs, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.21 (m, 3H), 1.17 (m, 1H), 1.02 (m, 1H).

실시예 12 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(6-페닐-3-피리디닐)메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/EtOAc 7:3. 수율 62%

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 8.60 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.21 (m, 1H), 1.00 (m, 1H).

실시예 13 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(2,6- 디메톡시 -3-피리디닐)메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/EtOAc 9:1. 수율 65%

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.44 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.21 (m, 3H), 1.15 (m, 1H), 0.94 (m, 1H).

실시예 14 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[7-(3,4-디하이드로-4-메틸 2H-피리도[3,2-b]-1,4- 옥사지닐 ) 메톡시 ]-4- 메틸 - 인데노[1,7-bc]푸란 -2(4H)-온

헵탄/EtOAc 4:6. 수율 60%

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.64 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.20 (m, 3H), 1.14 (m, 1H), 0.93 (m, 1H).

실시예 15 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(6-( N - 모르폴리노 )-3-피리디닐)메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/EtOAc 4:6. 수율 68%

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 8.08 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.20 (m, 3H), 1.16 (m, 1H), 0.95 (m, 1H).

실시예 16 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(6-(N- 피롤리디닐 )-3-피리디닐)메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/EtOAC 4:6. 수율 65%

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ8.03(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.19(m, 1H), 6.32(m, 1H), 4.95(m, 1H), 4.21(s, 2H), 3.43(m, 4H), 2.61(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.99(m, 4H), 1.82(m, 2H), 1.20(d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (m, 1H), 0.93 (m, 1H)

실시예 17 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(4- 피리디닐 )메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/EtOAc 7:3. 수율 72%.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 8.52 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.60 (m 1H); 2.58 (m 1H), 2.27 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.20 (m, 3H), 1.20 (m, 1H), 1.00 (m, 1H).

실시예 18 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(2-( N - 피롤리디닐 )-3-피리디닐)메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/EtOAC 9:1. 수율 72%

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ8.11(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.17(m, 1H), 6.63(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.38(m, 1H), 4.36(m, 1H), 3.50(m, 4H), 2.56(m, 2H), 2.26(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.91(m, 4H), 1.87(m, 1H), 1.81(m, 1H), 1.21(m, 1H), 1.21(m, 3H), 1.02(m, 1H).

실시예 19 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(2- 인돌리닐 )메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/EtOAC 7:3. 수율 64%

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ8.31(s, 1H), 7.57(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.18(m, 1H), 7.10(m, 1H), 4.92(m, 1H), 4.57(m, 1H), 4.54(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.22(m, 3H), 1.20(m, 1H), 1.00(m, 1H).

실시예 20 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(2- 벤즈이미다졸릴 )메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/EtOAc 4:6. 수율 88%.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.77 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.16 (brs, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.33 (m, 3H), 0.98 (m, 1H).

실시예 21 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(2-(5- 클로로 -벤즈이미다졸릴)메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/Et₂O 9:1. 수율 45%

¹H NMR (500 MHz, CD₂Cl₂,5.32ppm에서 용매 피크) δ7.67(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.32(m, 1H), 5.10(m, 1H), 5.02(m, 1H), 4.76(m, 1H), 4.72(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.17(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.28(m, 3H), 0.92(m, 1H).

실시예 22 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(2-(6- 클로로 -벤즈이미다졸릴)메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/Et₂O 9:1. 수율 40%

¹H NMR (500 MHz, CD₂Cl₂, 5.32ppm에서 용매 피크) δ7.61(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.23(m, 1H), 5.10(m, 1H), 5.02(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.68(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.17(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.29(m, 3H), 0.92(m, 1H).

실시예 23 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(2-(3H-이미다조[4,5-b]피리디닐)메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/Et₂O 9:1. 수율 55%

¹H NMR (500 MHz, CD₂Cl₂, 5.32ppm에서 용매 피크) δ8.41(m, 1H), 7.98(m, 1H), 7.24(m, 1H), 5.30(m, 1H), 5.09(m, 1H), 5.07(m, 1H), 4.75(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.39(m, 1H), 2.17(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.89(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.30(m, 3H), 0.94(m, 1H).

실시예 24 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(2-(5- 메톡시 -벤즈이미다졸릴)메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/Et₂O 9:1. 수율 60%

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ7.62(m, 1H), 6.92(m, 1H), 6.91(m, 1H), 5.12(m, 1H), 5.02(m, 1H), 4.78(m, 1H), 4.70(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.14(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.21(m, 1H), 2.01(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.33(m, 3H), 0.96(m, 1H).

실시예 25 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(2-( N - 모르폴리노 )-5-(1,3-티아졸릴))메톡시]-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

헵탄/EtOAC 4:6. 수율 80%

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ7.19(m, 1H), 7.03(s, 1H), 4.91(m, 1H), 4.40(s, 3H), 3.79(m, 4H), 3.43(m, 4H), 2.60(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.24(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.21(m, 3H), 1.14(m, 1H), 0.94(m, 1H).

갈리엘라락톤으로부터 4α - 플루오로 - 갈리엘라락톤 아세테이트의 합성(반응식 5)

[반응식 5]

이소- 갈리엘라락톤

1.6g(10.30mmol)의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)을 CH₂Cl₂ 중의 500mg(2.57mmol)의 갈리엘라락톤의 용액에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 7:3)로 정제하여 450mg의 이소-갈리엘라락톤(90%)을 수득했다.

¹H NMR (CDCl₃)δ 5.05 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.42 (m, 1H).

4α - 플루오로 - 갈리엘라락톤

이소-갈리엘라락톤을 CH₂Cl₂에 용해시키고, 1.5mmol(1.5eq)의 N-페닐 셀레닐 프탈이미드를 첨가한 후 6mmol(6 eq)의 TEA-3HF를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 디에틸 에테르로 희석시키고 NaHCO₃(aq)로 세척했다. 유기 상을 건조시키고 감압하에 농축시켰다.

2ml의 CH₂Cl₂ 중의 생성되는 조악한 셀레닐화 생성물(38mg, 0.1mmol)의 용액에 0℃에서 N₂하에 H₂O₂(12uL)를 첨가하고, 3시간 동안 교반했다. 반응물을 0℃에서 2ml NaHCO₃ sat로 급냉시키고, CH₂Cl₂(5ml×3)로 추출하고, MgSO₄로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 7:3)로 정제하여 16mg의 4α-플루오로-갈리엘라락톤(65%)을 수득했다.

¹H NMR (CDCl₃)δ 6.91 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.61 (d, 3H), 1.60 (m, 1H)

4α - 플루오로 - 갈리엘라락톤 아세테이트

4α-플루오로-갈리엘라락톤 아세테이트는 문헌[참조: "Biosynthetic and Synthetic Studies of the Fungal Metabolite Galiellalactone", Martin Johansson, Doctoral Thesis, Lund University 2002 and in "The High-Intrinsic Diels-Alder Reactivity of (-)-Galiellalactone; Generating Four Quaternary Carbon Centers under Mild Conditions" Franz von Nussbaum, Roman Hanke, Thomas Fahrig, Jordi Bene3급-Buchholz, Eur . J. Org . Chem . 13, 27832790 (2004)]에 기재된 아세틸화 절차를 사용하여 4α-플루오로-갈리엘라락톤으로부터 제조하였다.

실시예 26은 반응식 4에서 상기한 갈리엘라락톤 에테르 7b의 합성을 위한 일반적인 절차에 따라 4α-플루오로-갈리엘라락톤 아세테이트 및 상응하는 알콜(III)로부터 제조하였다.

실시예 26 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(6- 메틸 -3-피리디닐)메톡시]-4-플루오로-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

100% EtOAc. 수율 70%

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 8.40 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.58 (m, 3H), 1.56 (m, 1H).

실시예 27 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[2-(3- 피리디닐 )-에톡시]-4-플루오로-4-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ8.46(m, 1H), 8.43(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.96(s, 1H), 4.84(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.52(m, 1H), 2.82(m, 2H), 2.38(m, 1H), 2.07(m, 1H), 2.05(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.49(m, 1H), 1.32(s, 3H).

실시예 28 ( 4R,5aS,7aS,7bR )-5, 5a,6 ,7, 7a,7b - 헥사하이드로 -7b-[(6-( N - 모르폴리노 )-3-피리디닐)메톡시]-4-플루오로-메틸-인데노[1,7-bc]푸란-2(4H)-온

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ8.08(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.09(s, 1H), 6.61(m, 1H), 5.04(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.82(m, 4H), 3.50(m, 4H), 2.48(m, 1H), 2.26(m, 1H), 2.14(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.59(s, 3H), 1.54(m, 1H).

갈리엘라락톤 및 실시예 20의 비교용 약물태학적 연구

실시예 20

약물동태학적 연구는 CD1 마우스에서 갈리엘라락톤 및 실시예 20의 단일 경구 투여량 투여 후 혈장 노출을 확립하기 위해 수행되었다. 샘플 분석은 LC-MS/MS에 의한 것이었다.

투여량 용액은 50mM 시트레이트 완충제(시트르산/나트륨 시트레이트 pH 4.0) 중의 5% DMSO 중에서 0.5mg/mL의 약물 농도로 제조하고, 20mL/kg 경구 위관 영양법(10mg/kg)으로 투여했다.

갈리엘라락톤 및 실시예 20의 측정된 농도는 표 1에 나타낸다. AUC는 경시적으로 측정된 화합물의 혈장 노출을 나타낸다. 보다 구체적으로 AUC 0-t는 0분으로부터 최종 정량화 가능한 데이터 포인트까지의 혈장 약물 농도/시간 곡선하 면적이다. AUC 0-∞는 0분으로부터 무한대까지 외삽된 혈장 약물 농도/시간 곡선하 면적이다.

측정된 약물동태학적 변수

약물동태학적 변수	갈리엘라락톤	실시예 20
C_max (ng/mL)	52	530
T_max (h)	0.5	0.25
겉보기 반감기 (h)	1.2	1.5
AUC 0-t (ng/mL.h)	82	622
AUC 0-∞ (ng/mL.h)	87	634

약물동태학적 연구는, 10mg/kg의 경구 투여 후, 정량화 가능한 농도가 각 시점으로부터 최종 8시간 샘플에서 적어도 하나의 동물에서 검출되었음을 보여준다. T_max는 모든 경우에 소화관으로부터 빠른 흡수를 시사하는 첫 번째 시점이었다. AUC 0-t 및 AUC 0-∞의 값에 의해 알 수 있는 바와 같이, 갈리엘라락톤에 비해 실시예 20에 대해 더 높은 노출이 측정되었고, 실시예 20의 낮은 클리어런스, 낮은 용적 및 개선된 생체이용률을 시사했다.

생물학적 실시예

생물학적 실시예

선택된 실시예 화합물은 세포 검정에서 시험관내에서 평가되었다.

실시예 화합물의 항증식 활성

WST -1 세포 증식 검정

갈리엘라락톤과 비교하여 실시예 화합물의 기능적 활성은 DU145, LNCaP 또는 IL-6 자극된 LNCaP 상에서 WST-1 증식 검정(참조: Biol . Chem. 2014, 289:15969-15978)을 사용하여 평가되었다.

세포를 96-웰 플레이트(200ml의 배지 중에서 2000 세포/웰)에서 배양하고, 24시간 동안 정치시켰다. 세포를 72시간 동안 10μM의 실시예 화합물 또는 갈리엘라락톤으로 처리했다. 샘플은 삼중으로 제조했다. 20㎕의 WST-1 용액(Roche Applied Science)을 웰당 첨가하고, 37℃에서 4시간 동안 배양했다. 각 웰의 흡광도는 450nm의 파장 및 690nm의 참조 파장에서 스캐닝 다중-웰 분광광도계, ELISA 판독기를 사용하여 측정했다. 이하 표 2 및 3에 제시된 결과는 미처리된 대조군 세포의 퍼센트로서 제시된다.

[표 2]

10μM에서 갈리엘라락톤 및 선택된 실시예의 존재하에 pSTAT3 세포주의 증식

DU145 및 LNCaPIL6은 STAT3 구동 세포주인 반면, LNCaP는 비-STAT3 구동 세포주이다. 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 시험된 에테르 유사체는 모두 항증식성이었다. STAT3 구동 세포주에 대한 에테르 유사체의 항증식 효과는 갈리엘라락톤에 의해 제시된 것과 유사하였지만, 에테르 유사체는 모두 비-STAT3 구동 세포주에 항증식 효과를 제공하는 데 덜 효과적이었다. 따라서, 에테르 유사체가 STAT3에 대해 더 높은 선택도를 나타낸다는 것을 나타낸다.

갈리엘라락톤의 에테르 유사체의 특성을 추가로 평가하기 위해, STAT1 활성을 신규 유사체 중 일부에 대해 결정하였다.

[표 3]

리포터 유전자 검정에서 측정된 STAT1의 억제. 간단하게, HeLa 세포는 100ng의 루시퍼라제 리포터 플라스미드로 형질감염시켰고, IFNg로 밤새 자극시켰다.

시험된 모든 실시예(참조: 표 3)는 갈리엘라락톤에 비해 STAT1을 억제하는 능력이 감소된 것으로 밝혀졌다. 이 발견은 표 2의 데이터와 일치하고, 신규 에테르 유사체가 갈리엘라락톤보다 STAT3에 대해 더 선택적임을 추가로 지지한다.

따라서, 구현예는 화합물 또는 조성물이 STAT1 수용체의 활성을 억제하는 것보다 더 큰 정도로 STAT3 수용체의 활성을 억제하기 위한 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물, 예를 들면, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 바람직한 선택에 관한 것이다.

R₁이 불소인 화합물은 불소의 존재가 겉보기에 활성을 증가시킴에 따라 특별한 관심의 대상이 되는 것으로 밝혀졌다. 이하 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 26(R₁= 불소; R₁'= 수소)은 부모 화합물 갈리엘라락톤보다 더 낮은 IC50 값을 갖는 화합물을 제공했다. R₁이 불소인 화합물이 따라서 일부 구현예에 따라 바람직하다. 이러한 구현예에서, R₁'는 전형적으로 메틸이다.

[표 4]

전립선암 세포주 DU145 및 LNCaPIL6을 사용하는 용량 반응 연구를 수행함으로써 결정된 세포 증식 IC50 값

도 1a 및 1b는 DU145, LNCaP-IL6 및 LNCaP 세포의 증식 억제에 대한 갈리엘라락톤 및 실시예 26의 용량 반응 곡선을 도시한다. 도 1b로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 26은 LNCaP 증식에 비해 DU145 및 LNCap-IL6 세포 증식에 대한 각각의 IC90 값에서 매우 우수한 선택도를 나타낸다. 선택도는 도 1a에 도시된 바와 같이 갈리엘라락톤에 비해 개선된다. IC90(μM)에서 선택도는 거의 완전한 세포 증식 억제가 목적시될 때 측정된다. 도 1a 및 1b는 또한 STAT3 구동 세포주(DU145 및 LNCaPIL6) 및 비-STAT3 구동 세포주(LNCaP)에서 측정된 바와 같이 STAT3을 억제하는 데 있어서 갈리엘라락톤와 비교한 실시예 26의 효능을 입증한다..

전립선암 세포에서 pSTAT3의 웨스턴 블롯 분석

샘플을 7.5% 프리캐스트 겔(Mini-PROTEAN TGX; Bio-Rad) 또는 8% 트리스 비스 셀프 캐스트 겔 상에서 분리시켰다. 겔은 PVDF 막에 블롯팅하고, 5% 우유 또는 5% BSA로 차단시켰다. 막을 실온에서 1시간 동안 5% 우유 또는 5% BSA로 희석된 1차 항체로 또는 4℃에서 밤새 STAT3 및 pSTAT3 tyr-705(Cell Signaling Technology)에 대해 상승된 항체로 배양했다. 서양 고추냉이 퍼옥시다제(GE Healthcare Life Sciences)와 접합된 2차 항-마우스 또는 항-토끼 항체로 배양 후, 막을 증강된 화학발광 시약(Santa Cruz Biotechnology 또는 Millipore)으로 처리한 후 X-선 필름에 노출시키거나 Chemidoc XRS 시스템(Bio-Rad)을 사용하여 가시화하였다.

도 2는 DU145, LNCaP-IL6 LNCaP 및 PC-3 전립선암 세포주에서 p-STAT3(tyr705) 및 총 STAT3의 웨스턴 블롯 분석의 이미지를 도시한다.

도 2에 도시된 바와 같이, DU145 및 LNCaP-IL6 세포만이 활성 pSTAT3을 발현시킨다. 이는, DU145 및 LNCaPIL6이 STAT3 구동 세포주인 반면, LNCaP는, pSTAT3이 증식의 동인이기 때문에, 비-STAT3 구동 세포주임을 나타낸다.

Claims

유리 염기, 비-하전된 양성자화된 형태의 산, 약제학적으로 허용되는 부가 염, 용매화물, 염의 용매화물, 순수한 부분입체이성체, 순수한 거울상 이성체, 부분입체이성체 혼합물, 라세미체 혼합물, 비라세미체 혼합물, 2개의 헤테로 원자 사이에 수소 이동으로부터 생성되는 상응하는 호변이성체 형태 및/또는 케토-에놀 호변이성체화로부터 생성되는 상응하는 호변이성체 형태로서의 화학식 I의 화합물:
화학식 I

상기 화학식 I에서,
R₁및 R₁'는 독립적으로 H, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -OH, OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, C3-8 비-방향족 카보사이클, OC1-5 플루오로알킬, C1-3 알킬렌OC1-5 플루오로알킬, OC(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌OC(O)C1-5 알킬, OC2-3 알킬렌NH₂,OC2-3 알킬렌NH(C1-5 알킬), OC2-3 알킬렌N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), -NH_2,-NH(C1-5 알킬), C1-3 알킬렌NH₂ _,C1-3 알킬렌NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-3 알킬렌N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), NHC(O)C1-5 알킬, N(C1-5 알킬)C(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌NHC(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌N(C1-5 알킬)C(O)C1-5 알킬,
NH아릴, C1-3 알킬렌NH아릴[여기서, 상기 아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 니트로, 시아노, NH2, NH(C1-5 알킬) 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다],
NH헤테로아릴, C1-3 알킬렌NH헤테로아릴[여기서, 상기 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C(O)NH₂,C(O)NHC1-5 알킬, C1-3 알킬렌C(O)NH₂,C1-3 알킬렌C(O)NHC1-5 알킬, C(O)N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-3 알킬렌C(O)N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C(O)N(C4-5 알킬렌), C1-3 알킬렌C(O)N(C4-5 알킬렌), C(O)OH, C(O)OC1-5 알킬, C1-3 알킬렌C(O)OH, C1-3 알킬렌C(O)OC1-5 알킬 및 3원 내지 8원 비-방향족 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수로 치환된다],
아릴, C1-3 알킬렌-아릴[여기서, 상기 아릴은 비치환되거나 C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 니트로, 시아노, -NH₂, -NH(C1-5 알킬) 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환체로 치환된다],
헤테로아릴, C1-3 알킬렌-헤테로아릴[여기서, 상기 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬 그룹, 할로, 시아노, -CH₂-시아노, -SH, SC1-5 알킬, SO₂H, SO₂C1-5 알킬, C1-3 알킬렌SO₂H, C1-3 알킬렌SO₂C1-5 알킬, 니트로, C(O)H, C(O)C1-C5 알킬, C(O)C1-C5 플루오로알킬, NHSO₂C1-C5 알킬, N(C1-C3 알킬)SO₂C1-C5 알킬, NHSO₂C1-5 플루오로알킬 및 N(C1-C5 알킬)SO₂C1-5 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수로 치환된다],
-SH, -SC1-5 알킬, C1-5 알킬렌-SH, C1-5 알킬렌-SC1-5 알킬, SC1-5 플루오로알킬, C1-5 알킬렌SC1-5 플루오로알킬, SO2C1-5 알킬, C1-5 알킬렌-SO2C1-5 알킬, SO2C1-5 플루오로알킬, C1-5 알킬렌-SO2C1-5 플루오로알킬, SO₂NH₂ _,SO₂NH(C1-5 알킬), SO₂N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-5 알킬렌SO₂NH₂,C1-5 알킬렌SO₂NH(C1-5 알킬), C1-5 알킬렌SO₂N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다),
SO2NH아릴, C1-5 알킬렌SO2NH아릴[여기서, 상기 아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 니트로, 시아노, -NH₂,-NH(C1-5 알킬) 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환체로 치환된다],
SO2N(C1-5 알킬)아릴 및 C1-5 알킬렌SO2N(C1-5 알킬)아릴[여기서, 상기 아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 니트로, 시아노, -NH₂, -NH(C1-5 알킬) 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환체로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R₂,R₂', R₃및 R₃'는 각각 독립적으로 H, 할로, -OH, C1-5 알킬 및 C1-5 플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R₄ 및 R₄'는 독립적으로 H, C1-5 알킬, 아릴 및 CH₂아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A는 결합, C1-C5 알킬렌 또는 NR₁₀으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R₁₀은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
Cy₁은 아릴, 헤테로아릴, 비-방향족 카보사이클 및 비-방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환이고;
R₅는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-5할로알킬, 할로, 시아노, -CH₂-시아노, -OH, OC1-5 알킬, C1-8 알킬렌OC1-5 알킬, O-아릴, C1-8 알킬렌-O-아릴, -SH, SC1-5 알킬, SO₂H, SO₂C1-5 알킬, C1-3 알킬렌SO₂H, C1-3 알킬렌SO₂C1-5 알킬, OC1-3플루오로알킬, C1-3 알킬렌OC1-3플루오로알킬, NH2, NH(C1-3 알킬), C1-3 알킬렌-NH2, C1-3 알킬렌NH(C1-3 알킬), N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-3 알킬렌N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C(O)OH, C(O)OC1-5 알킬, C1-3 알킬렌C(O)OH, C1-3 알킬렌C(O)OC1-5 알킬, OC(O)H, OC(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌OC(O)H, C1-3 알킬렌OC(O)C1-5 알킬, NHC(O)H, NHC(O)C1-5 알킬, N(C1-3 알킬)C(O)H, N(C1-3 알킬)C(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌NHC(O)H, C1-3 알킬렌NHC(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌N(C1-3 알킬)C(O)H, C1-3 알킬렌N(C1-3 알킬)C(O)C1-5 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-3 알킬), C1-3 알킬렌C(O)NH2, C1-3 알킬렌C(O)NH(C1-3 알킬), C(O)N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-3 알킬렌C(O)N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), 니트로, C(O)H, C(O)C1-C5 알킬, NHSO2C1-C3 알킬, N(C1-C3 알킬)SO2C1-C3 알킬, NHSO2C1-C3 플루오로알킬, N(C1-C3 알킬)SO2C1-C3 플루오로알킬, OC2-C3 알킬렌NH2, OC2-C3 알킬렌NH(C1-C3 알킬), OC2-C3 알킬렌N(C1-C3 알킬)₂(여기서, 상기 C1-3 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다) 및

으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
D는 결합, C1-3 알킬렌, O-C1-3 알킬렌, C1-3 알킬렌-O-C1-3 알킬렌, OC(O)C1-3 알킬렌, C1-3 알킬렌-OC(O)-C1-3 알킬렌, C(O)OC1-3 알킬렌, C1-3 알킬렌-C(O)O-C1-3 알킬렌, C(O)N(H)(C1-3 알킬렌), C(O)N(C1-3 알킬)(C1-3 알킬렌), C1-3 알킬렌-C(O)N(H)(C1-3 알킬렌), C1-3 알킬렌-C(O)N(C1-3 알킬)(C1-3 알킬렌), N(H)C(O)C1-3 알킬렌, N(C1-3 알킬)C(O)C1-3 알킬렌, C1-3 알킬렌-N(H)C(O)C1-3 알킬렌, C1-3 알킬렌-N(C1-3 알킬)C(O)C1-3 알킬렌, -NHSO2-, -SO2NH-, SO2, SO, C(O), C1-3 알킬렌-C(O), C(O)C1-3 알킬렌, C1-3 알킬렌 C(O)C1-3 알킬렌, NH, N(C1-3 알킬), NH-C1-3 알킬렌, N(C1-3 알킬)-C1-3 알킬렌, C1-3 알킬렌-NH, C1-3 알킬렌-N(C1-3 알킬), C1-3 알킬렌-NH-C1-3 알킬렌, C1-3 알킬렌-N(C1-3 알킬)-C1-3 알킬렌 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Cy2는 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 페닐, 3원 내지 8원 비-방향족 헤테로사이클 또는 C3-8 비-방향족 카보사이클이고;
m은 0, 1, 2, 3,4 및 5로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이고;
R₆은 독립적으로 옥소, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, 시아노, -CH₂-시아노, -OH, OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌-OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, -SH, SC1-5 알킬, SO2H, SO2C1-5 알킬, C1-3 알킬렌SO2H, C1-3 알킬렌SO2C1-5 알킬, OC1-3 플루오로알킬, C1-3 알킬렌OC1-3 플루오로알킬, NH2, NH(C1-3 알킬), C1-3 알킬렌-NH2, C1-3 알킬렌-NH(C1-3 알킬), N(C1-5 알킬)2(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-3 알킬렌N(C1-5 알킬)2(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C(O)OH, C(O)OC1-5 알킬, C1-3 알킬렌-C(O)OH, C1-3 알킬렌-C(O)OC1-5 알킬, OC(O)H, OC(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌-OC(O)H, C1-3 알킬렌-OC(O)C1-5 알킬, NHC(O)H, NHC(O)C1-3 알킬, N(C1-3 알킬)C(O)H, N(C1-3 알킬)C(O)C1-3 알킬, C1-3 알킬렌-NHC(O)H, C1-3 알킬렌-NHC(O)C1-3 알킬, C1-3 알킬렌-N(C1-3 알킬)C(O)H, C1-3 알킬렌-N(C1-3 알킬)C(O)C1-3 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-3 알킬), C1-3 알킬렌-C(O)NH2, C1-3 알킬렌-C(O)NH(C1-3 알킬), C(O)N(C1-5 알킬)2(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-3 알킬렌C(O)N(C1-5 알킬)2(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C(O)N(C4-5 알킬렌), C1-3 알킬렌C(O)N(C4-5 알킬렌), 니트로, C(O)H, C(O)C1-C5 알킬, C(O)C1-C3 플루오로알킬, NHSO₂C1-C3 알킬, N(C1-C3 알킬)SO₂C1-C3 알킬, NHSO₂C1-C3 플루오로알킬, N(C1-C3 알킬)SO₂C1-C3 플루오로알킬, OC2-C3 알킬렌NH₂,OC2-C3 알킬렌NH(C1-C3 알킬) 및 OC2-C3 알킬렌N(C1-C3 알킬)2(여기서, 상기 C1-3 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로부터 선택되거나; 또는
2개의 R6이 존재할 경우, 각각의 R6은 조합하여 Cy2와 함께 융합 환 또는 스피로 환을 형성하고;
n은 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이다.
유리 염기, 비-하전된 양성자화된 형태의 산, 약제학적으로 허용되는 부가 염, 용매화물, 염의 용매화물, 순수한 부분입체이성체, 순수한 거울상 이성체, 부분입체이성체 혼합물, 라세미체 혼합물, 비라세미체 혼합물, 2개의 헤테로 원자 사이에 수소 이동으로부터 생성되는 상응하는 호변이성체 형태 및/또는 케토-에놀 호변이성체화로부터 생성되는 상응하는 호변이성체 형태의 화학식 II의 화합물:
화학식 II

상기 화학식 II에서,
R₁,R₁',R₂,R₂',R₃,R₃',R₄,R₄',A, Cy₁,R₅ 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고;
R9는 화학식 III의 잔기이다:
화학식 III

상기 화학식 III에서,
파선은 화학식 II의 황원자에 대한 부착점을 나타내고;
Z는 C1-5 알킬렌이고;
Q는 결합, 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고, 여기서 상기 헤테로아릴렌은 5원 또는 6원 헤테로아릴렌이고;
E는 결합 또는 C1-5 알킬렌이고;
X는 NH, NC1-C5 알킬 또는 "O"(산소)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R₇은 H, C1-C10 알킬, C1-5 알킬렌N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다),
아릴, C1-3 알킬렌-아릴[여기서, 상기 아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, -OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 니트로, 시아노, NH₂,NH(C1-5 알킬) 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환체로 치환된다],
C1-3 알킬렌 헤테로아릴[여기서, 상기 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬 그룹, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신; 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기(여기서, 아미노산 잔기는 상기 아미노산 잔기의 N 말단에서 화학식 III의 잔기에 결합되고, 임의로 C-말단에서 C1-5 1가 알칸올로 에스테르화된다), 및 디-, 트리- 또는 테트라펩티드 잔기(여기서, 상기 펩티드 잔기 중의 아미노산 잔기는 독립적으로 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신; 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 펩티드 잔기는 상기 펩티드의 N-말단에서 화학식 III의 잔기에 결합되고, 임의로 C-말단에서 C1-5 1가 알간올로 에스테르화된다)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
단, X가 "O"(산소)이면, R7은 H일 수 없고;
R₈은 C(O)C1-C6 알킬, C(O)OC1-C6 알킬,
C(O)-아릴, C(O)C1-3 알킬렌-아릴[여기서, 상기 아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, -OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 니트로, 시아노, NH₂,NH(C1-5 알킬) 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환체로 치환된다],
C(O)-헤테로아릴, C(O)C1-3 알킬렌-헤테로아릴[여기서, 상기 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬 그룹, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신; 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수로 치환되고, 아미노산 잔기는 상기 아미노산 잔기의 N 말단에서 화학식 III의 잔기에 결합되고, 아미노산 잔기는 임의로 N-아실화되고, 상기 아실 그룹은 C(O)C1-C6 알킬, C(O)-아릴 및 C(O)C1-3 알킬렌-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, -OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 니트로, 시아노, NH₂,NH(C1-5 알킬) 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환체로 치환된다] 및
디-, 트리- 또는 테트라펩티드 잔기[여기서, 상기 펩티드 잔기 중의 아미노산 잔기는 독립적으로 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신; 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 펩티드 잔기는 상기 펩티드의 C-말단에서 화학식 III의 잔기에 결합되고, 상기 펩티드의 N-말단은 임의로 N-아실화되고, 상기 아실 그룹은 C(O)C1-C6 알킬, C(O)-아릴 및 C(O)C1-3 알킬렌-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, -OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 니트로, 시아노, NH₂, NH(C1-5 알킬) 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환체로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제1항 또는 제2항에 있어서, A가 -CH₂-, -CH₂CH₂- 및 -CH₂CH₂CH₂-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Cy₁이 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 5원 포화된 카보사이클, 6원 포화된 카보사이클, 5원 포화된 헤테로사이클 및 6원 포화된 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Cy₁이 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있이서, R₅가 C1-C4 알킬, C1-C4할로알킬, -OH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4 알킬)₂-아미노, 아릴, Cy₁과 함께 융합된 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-C4 알킬-C(O)-, C1-C4 알킬-C(O)O-, C1-C4 알킬-O(O)C-, C1-C4 알킬-C(O)NH-, C1-C4 알킬-NH(O)C-, C1-C4 알킬-C(O)N(C1-C3 알킬)-, C1-C4 알킬-N(C1-C3 알킬)(O)C-, 할로겐, 니트로, 시아노, 5원 포화된 헤테로사이클, 6원 포화된 헤테로사이클, Cy₁과 함께 융합된 5원 포화된 헤테로사이클 및 Cy₁과 함께 융합된 6원 포화된 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 메틸, 메톡시, -NH₂, 불소, CF₃,-NH(CO)C(CH₃)₃,페녹시, 아세틸, CH₃-C(O)O-, CH₃-O(O)C-, 피롤리디닐, 모르폴리닐, Cy₁과 함께 융합된 페닐 및 Cy₁과 함께 융합된 N-메틸 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 1인, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₁'가 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, 바람직하게는 메틸, C1-5 플루오로알킬, -OH, C1-C5알콕시, 바람직하게는 메톡시, 및 할로겐, 바람직하게는 불소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R₂,R₂', R₃및 R₃'가 모두 수소인, 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R₄ 및 R₄'가 둘 다 수소인, 화합물.
제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R₉가 화학식 V의 잔기인, 화합물:
화학식 V

상기 화학식 V에서,
파선은 화학식 II의 황 원자에 대한 부착점을 나타내고;
Z는 C1-3 알킬렌이고;
R₇은 C1-C10 알킬, C1-5 알킬렌N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), 아릴, C1-3 알킬렌아릴[여기서, 상기 아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, -OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 시아노, NH₂,NH(C1-5 알킬) 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환체로 치환된다], C1-3 알킬렌헤테로아릴[여기서, 상기 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R₈은 C(O)C1-C6 알킬, C(O)OC1-C6 알킬, C(O)아릴, C(O)C1-3 알킬렌 아릴[여기서, 상기 아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, -OH, -OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, 시아노, NH₂, NH(C1-5 알킬), 및 N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환체로 치환된다], C(O)헤테로아릴, C(O)C1-3 알킬렌헤테로아릴[여기서, 상기 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, C1-5 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:

상기 식에서,
지시된 입체 화학은 상대적 또는 절대적 입체 화학이다.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
제14항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 하나의 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
치료법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물.
고형암, 혈액암, 양성 종양, 과증식성 질환, 염증, 자가면역 질환, 이식편 또는 이식물 거부, 이식편 또는 이식물의 지연된 생리 기능, 신경퇴행성 질환 및 바이러스 감염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물.
STAT3 신호 전달 관련 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물.
STAT1 수용체의 활성을 억제하는 것보다 더 큰 정도로 STAT3 수용체의 활성을 억제하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물.
비치환되거나 치환된 갈리엘라락톤 에테르를 형성하기 위한 비치환되거나 치환된 갈리엘라락톤-O-L(여기서, O-L은 이탈 그룹이다)과 알콜과의 반응에서 3급 아민의 용도.
제20항에 있어서, 상기 3급 아민이 아릴아민, 헤테로아릴아민, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔 및 퀴누클리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 3급 아민이 4-디메틸아미노피리딘인, 용도.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, L이 알카노일, 아로일, 설포닐 및 포스포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -COCH₃, -COPh, SO₂CF₃ _,-SO₂Me, -SO₂톨릴, -SO₂(p-브로모페닐), -SO₂(2-NO₂-페닐), -SO₂(4-NO₂-페닐), -NO₂및 -PO(OH)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 갈리엘라락톤-O-L이 C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -OH, OC1-5 알킬, C1-5 알킬렌OH, C1-5 알킬렌OC1-5 알킬, C3-8 비-방향족 카보사이클, OC1-5 플루오로알킬, C1-3 알킬렌OC1-5 플루오로알킬, OC(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌OC(O)C1-5 알킬, OC2-3 알킬렌NH2, OC2-3 알킬렌NH(C1-5 알킬), OC2-3 알킬렌N(C1-5 알킬)2(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), -NH2, -NH(C1-5 알킬), C1-3 알킬렌NH2, C1-3 알킬렌NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)2(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-3 알킬렌N(C1-5 알킬)2(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), NHC(O)C1-5 알킬, N(C1-5 알킬)C(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌NHC(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌N(C1-5 알킬)C(O)C1-5 알킬, NH아릴, C1-3 알킬렌NH아릴, NH헤테로아릴, C1-3 알킬렌NH헤테로아릴, 아릴, C1-3 알킬렌-아릴, 헤테로아릴, C1-3 알킬렌-헤테로아릴, -SH, -SC1-5 알킬, C1-5 알킬렌-SH, C1-5 알킬렌-SC1-5 알킬, SC1-5 플루오로알킬, C1-5 알킬렌SC1-5 플루오로알킬, SO2C1-5 알킬, C1-5 알킬렌-SO2C1-5 알킬, SO2C1-5 플루오로알킬, C1-5 알킬렌-SO2C1-5 플루오로알킬, SO2NH2, SO2NH(C1-5 알킬), SO2N(C1-5 알킬)2(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-5 알킬렌SO2NH2, C1-5 알킬렌SO2NH(C1-5 알킬), C1-5 알킬렌SO2N(C1-5 알킬)2(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), SO2NH아릴, C1-5 알킬렌SO2NH아릴, SO2N(C1-5 알킬)아릴 및 C1-5 알킬렌SO2N(C1-5 알킬)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되는, 용도.
제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알콜이 1차 알콜, 2차 알콜, HO-(CH₂)_1-3-아릴, HO-(CH₂)_1-3-헤테로아릴, HO-(CH₂)_1-3-비-방향족 카보사이클 및 HO-(CH₂)_1-3-비-방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 상기 알콜은 비치환되거나, C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, 할로, 시아노, -CH₂-시아노, -OH, OC1-5 알킬, C1-8 알킬렌OC1-5 알킬, O-아릴, C1-8 알킬렌-O-아릴, -SH, SC1-5 알킬, SO₂H, SO₂C1-5 알킬, C1-3 알킬렌SO₂H, C1-3 알킬렌SO₂C1-5 알킬, OC1-3플루오로알킬, C1-3 알킬렌OC1-3플루오로알킬, NH2, NH(C1-3 알킬), C1-3 알킬렌-NH2, C1-3 알킬렌NH(C1-3 알킬), N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-3 알킬렌N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C(O)OH, C(O)OC1-5 알킬, C1-3 알킬렌C(O)OH, C1-3 알킬렌C(O)OC1-5 알킬, OC(O)H, OC(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌OC(O)H, C1-3 알킬렌OC(O)C1-5 알킬, NHC(O)H, NHC(O)C1-5 알킬, N(C1-3 알킬)C(O)H, N(C1-3 알킬)C(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌NHC(O)H, C1-3 알킬렌NHC(O)C1-5 알킬, C1-3 알킬렌N(C1-3 알킬)C(O)H, C1-3 알킬렌N(C1-3 알킬)C(O)C1-5 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-3 알킬), C1-3 알킬렌C(O)NH2, C1-3 알킬렌C(O)NH(C1-3 알킬), C(O)N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-3 알킬렌C(O)N(C1-5 알킬)₂(여기서, 상기 C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), 니트로, C(O)H, C(O)C1-C5 알킬, NHSO2C1-C3 알킬, N(C1-C3 알킬)SO2C1-C3 알킬, NHSO2C1-C3 플루오로알킬, N(C1-C3 알킬)SO2C1-C3 플루오로알킬, OC2-C3 알킬렌NH2, OC2-C3 알킬렌NH(C1-C3 알킬) 및 OC2-C3 알킬렌N(C1-C3 알킬)₂(여기서, 상기 C1-3 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있는, 용도.
제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 갈리엘라락톤 에테르가 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물인, 용도.