WO2022075240A1 - テトラヒドロベンゾフロジアゼピノン化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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昌文 井上
洋介 生越
嵩幸 古川
卓也 町田
育生 三谷
一人 原田
祐一 中川
信貴 山岡
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日本たばこ産業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a tetrahydrobenzofrodiazepine compound having Pim-1 inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof.
  • Pim-1 Proviral Integration site for Moloney murine leukemia virus-1 is one of the Pim families belonging to proto-oncogene serine / threonine kinase.
  • Pim-1 is a cytokine Interleukin (IL) -2,3,5,6,7,12,15,22, a hematopoietic stimulating factor GM-CFS (Granulocyte Macrophage colony-stimulating Factor), and a growth-derived factor VEGF (Vascular). It exists downstream of receptors such as Endothelial Growth Factor) and PDGF (Platelet-Derived Growth Factor).
  • IL cytokine Interleukin
  • GM-CFS hematopoietic stimulating factor
  • VEGF growth-derived factor
  • Pim-1 expression is induced via PI3K-AKT, JAK / STAT, and NF-kB signals, and the downstream signal is constitutively activated.
  • Pim-1 suppresses apoptosis through phosphorylation of BAD (Bcl-2 Associated Death promotor) and ASK1 (Apoptosis signal-regulating kinase 1), and promotes cell proliferation through phosphorylation of p21, p27, cdc25 and c-Myc. It is known to have an action (Non-Patent Documents 1 and 2). Therefore, Pim-1 inhibitors can be expected to be effective against diseases associated with apoptosis and cell proliferation.
  • Pim-1 inhibitor Pulmonary arterial hypertension (PAH)
  • PAH Pulmonary arterial hypertension
  • PASMC pulmonary artery smooth muscle cells
  • Non-Patent Document 4 In a non-clinical study using a rat PAH model, it has been reported that knockdown of Pim-1 suppresses the increase in pulmonary artery pressure and medial thickening characteristic of PAH pathology (Non-Patent Document 4). Based on these findings, Pim-1 inhibitors are expected to improve PAH pathology by suppressing medial thickening through suppression of proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells.
  • Non-Patent Document 5 colon cancer (Non-Patent Document 6), pancreatic cancer (Non-Patent Document 7), prostate cancer (Non-Patent Document 8), bladder cancer (Non-Patent Document 9), osteosarcoma (Non-Patent Document 10) , Cancer (Non-Patent Document 11) and the like.
  • Non-patent documents 6,12,7,10,11,14 have been reported, and the therapeutic effect of Pim-1 inhibitors is particularly expected.
  • SMI-4a a Pim-1 inhibitor, exhibits growth-suppressing and apoptosis-inducing effects on cells derived from chronic myelogenous leukemia (Non-Patent Document 15), and INCB053914, a pan-Pim inhibitor, is an acute myelogenous leukemia.
  • Non-Patent Documents 16 and 17 Therefore, the Pim-1 inhibitor is expected to have a therapeutic effect on the above-mentioned cancers.
  • Psoriasis In psoriasis, it is known that inflammatory cells infiltrate the epidermis and dermis and cause inflammation due to remodeling of dermal blood vessels. Increased expression of Pim-1 was observed in the dermal blood vessels of human psoriasis patients, and Pim-1 is thought to be involved in its remodeling. In non-clinical studies, it has been reported that epidermal thickening and inflammatory cell infiltration observed in IL-22-induced psoriasis-like skin inflammation model animals are suppressed by knockdown of Pim-1 (Non-Patent Document 13). From the above findings, it is expected that the Pim-1 inhibitor will show a therapeutic effect on psoriasis through suppression of remodeling of dermal blood vessels.
  • SLE Systemic lupus erythematosus
  • LN Lupus nephritis
  • Increased expression of Pim-1 has been observed in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in human SLE patients and in the kidneys of LN patients.
  • PBMC peripheral blood mononuclear cells
  • knockdown of Pim-1 was found to reduce inflammation-related signals NFATc1 and IL-1 ⁇ .
  • the Pim-1 inhibitor SMI-4a was found to reduce glomerular damage, reduce urinary albumin / creatinine ratio, and improve mortality (" Non-Patent Document 18). From the above findings, it is expected that the Pim-1 inhibitor will show a therapeutic effect on LN with SLE through inflammation suppression.
  • PIM-1 kinase inhibitor SMI-4a exerts antitumor effects in chronic myeloid leukemia cells by enhance the activity of glycogen synthase kinase 3 ⁇ . Mol Med Rep.
  • the present invention provides a tetrahydrobenzofrodiazepine compound having Pim-1 inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing the same, a pharmaceutical use thereof, and the like. That is, the present invention includes aspects exemplified below.
  • Cy 1 is (1) C 3-7 cycloalkyl, (2) From 4 containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen and sulfur atoms (the sulfur atoms may be oxidized) in addition to carbon atoms as ring constituent atoms. 7-membered heterocycloalkyl, (3) C 5-8 crosslinked cycloalkyl, (4) A 7 to 9-membered crosslinked heterocycloalkyl containing one oxygen atom in addition to the carbon atom as a ring-constituting atom.
  • the m R1s are independent of each other.
  • R2s are independent of each other.
  • Two R2s either (1) halogen or ( 2 ) C 1-4 alkoxy, or attached to the same carbon atom, together with the carbon atom to which they are attached, are C 3-4 cyclos.
  • Forming alkanes; R 3 and R 4 are independent of each other.
  • Item 2 The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R5 is hydrogen.
  • Item 2 The compound according to Item 1 or 2, wherein L is ethylene or trimethylene, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R2s are independently halogens, or the two R2s attached to the same carbon atom, together with the carbon atom to which they are attached, are C 3-4 cycloalkanes.
  • Item 4. The compound according to any one of Items 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n1 R 2a are independent halogens; La is ethylene or trimethylene; n1 is 0, 1 or 2; and Cy 1 , R 1 , R 3 , R 4 , R 6 and m are synonymous with the definition in item 1.
  • Cy 1 (1) C 3-7 cycloalkyl, (2) From 4 containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen and sulfur atoms (the sulfur atoms may be oxidized) in addition to carbon atoms as ring constituent atoms. 7-membered heterocycloalkyl, (3) C 7-11 spirocycloalkyl, or (4) 7 to 11-membered spiroheterocycloalkyl containing 1 to 3 oxygen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, Items 1 to 6. The compound according to any one of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 6 is (1) Monofluoromethyl, Item 5.
  • R 3 and R 4 are independent of each other. In any one of Items 1 to 8, where (1) hydrogen, or (2) methyl, or R 3 and R 4 together with the carbon atoms to which they are attached form cyclopropane.
  • R 1s are independent of each other (1) Halogen, (2) Hydroxy, (3) C 1-6 alkyl ⁇ Here, the alkyl is (A) Hydroxy, (B) C 1-4 Alkoxy, It may be substituted with (c) cyano or (d) SO 2 R 12 (where R 12 is C 1-4 alkyl) ⁇ , (4) C 1-4 haloalkyl (where the haloalkyl may be substituted with hydroxy), (5) C 1-4 alkoxy (where the alkoxy may be substituted with 1 to 3 halogens), (6) COR 13 ⁇ Here, R 13 is (A) hydroxy, or (b) NR 14 R 15 (where R 14 and R 15 are independently hydrogen or C 1-4 alkyl) ⁇ ,.
  • a compound selected from the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a Pim-1 inhibitor comprising the compound according to any one of Items 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for a disease selected from the group consisting of pulmonary arterial hypertension, cancer, psoriasis, and systemic lupus erythematosus, which comprises the compound according to any one of Items 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Prophylactic agent for a disease selected from the group consisting of pulmonary arterial hypertension, cancer, psoriasis, and systemic lupus erythematosus, which comprises the compound according to any one of Items 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for inhibiting Pim-1 in a mammal which comprises administering to the mammal a therapeutically effective amount of the compound according to any one of Items 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 4 The compound according to any one of Items 1 to 11 or a pharmaceutical agent thereof for producing a therapeutic agent or a preventive agent for a disease selected from the group consisting of pulmonary arterial hypertension, cancer, psoriasis, and systemic lupus erythematosus. Top allowed use of salt.
  • Item 6 The compound according to any one of Items 1 to 11 or pharmaceutically acceptable thereof for use in the treatment or prevention of a disease selected from the group consisting of pulmonary arterial hypertension, cancer, psoriasis, and systemic lupus erythematosus. Salt to be done.
  • Halogen includes, for example, fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • the preferred "halogen” is fluorine.
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl. , 1-Ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl.
  • Preferred "C 1-6 alkyl” are methyl, ethyl, and isopropyl.
  • C 1-4 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms.
  • C 1-4 alkyl includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, and tert-butyl.
  • Preferred “C 1-4 alkyl” are methyl, ethyl, and isopropyl.
  • Linear C 1-4 alkylene means a divalent group derived from a linear saturated hydrocarbon having 1 to 4 carbon atoms.
  • Linear C 1-4 alkylene includes methylene, ethylene, trimethylene, and tetramethylene.
  • Preferred “linear C 1-4 alkylene” are methylene, ethylene, and trimethylene.
  • C 1-4 haloalkyl is meant the above “C 1-4 alkyl” substituted with 1 to 5 halogens independently selected from the “halogen” group.
  • C 1-4 haloalkyl includes, for example, monofluoromethyl, monochloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2.
  • C 1-4 haloalkyl are monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and 1,1-difluoroethyl.
  • C 3-7 cycloalkyl means a 3- to 7-membered monocyclic saturated hydrocarbon group.
  • C 3-7 cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • Preferred “C 3-7 cycloalkyl” are cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclohexyl.
  • C 3-4 cycloalkyl means a 3- to 4-membered monocyclic saturated hydrocarbon group.
  • C 3-4 cycloalkyl includes cyclopropyl and cyclobutyl.
  • Preferred “C 3-4 cycloalkyl” are cyclopropyl and cyclobutyl.
  • C 3-4 cycloalkane means a 3- to 4-membered monocyclic saturated hydrocarbon.
  • C 3-4 cycloalkane includes cyclopropane and cyclobutane.
  • the preferred “C 3-4 cycloalkane” is cyclopropane.
  • C 5-8 crosslinked cycloalkyl means a crosslinked cyclic saturated hydrocarbon group of 5 to 8 members.
  • C 5-8 crosslinked cycloalkyl includes, for example, bicyclo [1.1.1] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2.2] octyl.
  • a preferred "C 5-8 crosslinked cycloalkyl” is bicyclo [1.1.1] pentyl.
  • C 7-11 spirocycloalkyl means a 7 to 11 member, spiro-type cyclic saturated hydrocarbon group.
  • C 7-11 spirocycloalkyl includes, for example, spiro [3.3] heptyl, spiro [4.5] decyl, and spiro [5.5] undecylic.
  • a preferred "C 7-11 spirocycloalkyl” is spiro [3.3] heptyl.
  • C 1-4 alkoxy means a group to which the above-mentioned “C 1-4 alkyl” is bonded to an oxygen atom.
  • C 1-4 alkoxy includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, and tert-butoxy.
  • the preferred "C 1-4 alkoxy” is methoxy.
  • heterocycloalkyl is a 4- to 7-membered monocyclic saturated heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. Means the atom.
  • the sulfur atom may be oxidized.
  • Heterocycloalkyls include, for example, oxetanyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl, tetrahydrothiopyranyl, 1,1-dioxide tetrahydrothiopyranyl, And oxepanil.
  • Preferred "4 to 7 containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen and sulfur atoms (the sulfur atoms may be oxidized) in addition to carbon atoms as ring constituent atoms.
  • “Members of heterocycloalkyl” are oxetanyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl, 1,1-dioxide tetrahydrothiopyranyl, and oxepanyl.
  • a 7 to 9-membered crosslinked heterocycloalkyl containing one oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom means that the ring-constituting atom contains one oxygen atom in addition to a carbon atom. It means a 9-membered, cross-linked saturated heterocyclic group.
  • “7 to 9-membered crosslinked heterocycloalkyl containing one oxygen atom in addition to the carbon atom as a ring-constituting atom” includes, for example, 7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl and 8-oxabicyclo. Includes [3.2.1] octyl and 2-oxabicyclo [3.2.2] nonyl.
  • the preferred "7 to 9 member crosslinked heterocycloalkyl containing one oxygen atom in addition to the carbon atom as the ring-constituting atom” is 8-oxabicyclo [3.2.1] octyl.
  • a 7 to 11-membered spiroheterocycloalkyl containing 1 to 3 oxygen atoms in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom means that 1 to 3 oxygen atoms are contained in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Means a 7 to 11-membered, spiro-type saturated heterocyclic group.
  • “7 to 11-membered spiroheterocycloalkyl containing 1 to 3 oxygen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms” includes, for example, 2-oxaspiro [3.3] heptyl and 2,6-dioxaspiro.
  • Cy 1 is preferably (1) C 3-7 cycloalkyl, (2) From 4 containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen and sulfur atoms (the sulfur atoms may be oxidized) in addition to carbon atoms as ring constituent atoms. 7-membered heterocycloalkyl, (3) C 7-11 spirocycloalkyl, or (4) a 7 to 11-membered spiroheterocycloalkyl containing 1 to 3 oxygen atoms in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • Cy 1 is more preferably (1) C 3-7 cycloalkyl, (2) From 4 containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen and sulfur atoms (the sulfur atoms may be oxidized) in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. It is a 7-membered heterocycloalkyl or (3) a 7 to 11-membered spiroheterocycloalkyl containing 1 to 3 oxygen atoms in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • Cy 1 is more preferably Heteroatom independently selected from the group consisting of (1) C 3-7 cycloalkyl or (2) oxygen and sulfur atoms (the sulfur atom may be oxidized) in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. It is a 4- to 7-membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 atoms.
  • Cy 1 is even more preferably (1) Cyclohexyl, (2) Tetrahydropyranyl or (3) 1,4-dioxanyl.
  • Cy 1 is, as a specific embodiment, for example, the formula:
  • the m R1s are preferably independent of each other.
  • the m R1s are independent of each other.
  • the m R1s are independent of each other.
  • the m R 1s are independently fluorine, hydroxy, methyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropane-2-yl, methoxymethyl, cyanomethyl, (benzoyloxy).
  • Methyl, (methylsulfonyl) methyl fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1,1-difluoro-2-hydroxyethyl, methoxy, difluoromethoxy, carboxy, carbamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, cyano, methylsulfonyl, 1 -Hydroxycyclopropyl, or 1H-1,2,4-triazole-5-yl, or two R1s attached to the same carbon atom together form an oxo.
  • n R2s are preferably independent of each other, or are C 3- with two R2s attached to the same carbon atom, together with the carbon atom to which they are attached. 4 Form cycloalkanes.
  • the n R2s are more preferably halogens, each independently.
  • the n R2s are more preferably fluorine.
  • R 3 and R 4 are preferably independent of each other.
  • R5 is preferably hydrogen.
  • R6 is preferably monofluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl.
  • R6 is more preferably trifluoromethyl.
  • R 7 is preferably hydrogen.
  • L is preferably ethylene or trimethylene. L is more preferably ethylene. m is preferably 0, 1 or 2. n is preferably 0, 1 or 2.
  • One of the preferred embodiments of compound [I] is Cy 1 (1) C 3-7 cycloalkyl, (2) From 4 containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen and sulfur atoms (the sulfur atoms may be oxidized) in addition to carbon atoms as ring constituent atoms.
  • R 1s are independent of each other (1) Halogen, (2) Hydroxy, (3) C 1-6 alkyl ⁇ Here, the alkyl is (A) Hydroxy, (B) C 1-4 Alkoxy, It may be substituted with (c) cyano or (d) SO 2 R 12 (where R 12 is C 1-4 alkyl) ⁇ , (4) C 1-4 haloalkyl (where the haloalkyl may be substituted with hydroxy), (5) C 1-4 alkoxy (where the alkoxy may be substituted with 1 to 3 halogens), (6) COR 13 ⁇ Here, R 13 is (A) hydroxy, or (b) NR 14 R 15 (where R 14 and R 15 are independently hydrogen
  • One of yet another preferred embodiments of compound [I] is formula [III] :.
  • n1 R 2a are independent halogens; La is ethylene or trimethylene; n1 is 0, 1 or 2; and Cy 1 , R 1 , R 3 , R 4 , R 6 and m are synonymous with the definitions above]. It is a compound indicated by.
  • One of yet another preferred embodiments of compound [I] is the formula [IV] :.
  • R 3a and R 4a are independently hydrogen or methyl, respectively, or R 3a and R 4a together with the carbon atom to which they are attached form cyclopropane; and Cy 1 , R. 1 , R 2 , R 6 , La , m and n are synonymous with the above definitions] It is a compound indicated by.
  • Cy 1a is Heteroatom independently selected from the group consisting of (1) C 3-7 cycloalkyl or (2) oxygen and sulfur atoms (the sulfur atom may be oxidized) in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. It is a 4- to 7 -membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 atoms; and R1 , R2 , R3 , R4 , R6, La, m and n are synonymous with the definitions above. be] It is a compound indicated by.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , La , m and n are synonymous with the above definitions]. It is a compound indicated by.
  • One of yet another preferred embodiments of compound [I] is the formula [XVII], [XVIII], or [XIX] :.
  • m1 is 0 or 1 ; and R1 , R2 , R3 , R4 , R6 , La and n are synonymous with the definitions above]. It is a compound indicated by.
  • One of yet another preferred embodiments of compound [I] is the formula [XXI] :.
  • One of yet another preferred embodiments of compound [I] is the formula [XXII] :.
  • One of yet another preferred embodiments of compound [I] is the formula [XXIII] :.
  • R 1a The m pieces of R 1a are independent of each other.
  • One of yet another preferred embodiments of compound [I] is the formula [XXIV], [XXV], or [XXVI] :.
  • R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , m and n1 are synonymous with the above definitions]. It is a compound indicated by.
  • One of yet another preferred embodiments of compound [I] is the formula [XXVII], [XXVIII], or [XXIX] :.
  • R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , m1 and n1 are synonymous with the above definitions]. It is a compound indicated by.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” may be any salt known in the art that is not excessively toxic. Specific examples thereof include a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an inorganic base, and a salt with an organic base.
  • Various forms of pharmaceutically acceptable salts are well known in the art and are described in the references below. (a) Berge et al., J.Pharm.Sci., 66, p1-19 (1977); (b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use” (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002); (c) Paulekuhn et al., J. Med.
  • Examples of the salt with the inorganic acid include a salt with hydrofluoric acid, hydrochloride, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, phosphoric acid or sulfuric acid.
  • Examples of the salt with a preferable inorganic acid include a salt with hydrogen chloride acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrogen bromide acid.
  • Salts with organic acids include acetic acid, adipic acid, alginic acid, 4-aminosalicylic acid, anhydromethylene citrate, benzoic acid, benzenesulfonic acid, calcium edetate, gypsum acid, camphor-10-sulfonic acid, carbonic acid, citrate.
  • Acids edetic acid, ethane-1,2-disulfonic acid, dodecylsulfuric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, glycolylar alsanic acid, hexylresorcinic acid, hydroxy-naphthoic acid, 2-Hydroxy-1-ethanesulfonic acid, lactic acid, lactobionic acid, malic acid, maleic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, methylsulfate, methylnitrate, methylenebis (salicylic acid), galactalic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, 2 -Naftoeic acid, 1,5-naphthalenedisulfonic acid, oleic acid, oxalic acid, pamoic acid, pantothenic acid, pectic acid, picric acid, propionic acid
  • Preferred organic acid salts include oxalic acid, maleic acid, citrate, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartrate acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, glucuronic acid, oleic acid, pamoic acid and methane.
  • Examples thereof are salts with sulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or 2-hydroxy-1-ethanesulfonic acid.
  • Examples of the salt with an inorganic base include salts with ammonium, aluminum, barium, bismuth, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium or zinc.
  • Examples of the salt with a preferable inorganic base include a salt with sodium, potassium, calcium, magnesium or zinc.
  • salts with an organic base examples include salts with alecholine, ammonium, betaine, choline, cremisol, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, arginine or lysine.
  • Preferred salts with organic bases include salts with tris (hydroxymethyl) methylamine, N-methylglucamine or lysine.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present as a solvate.
  • the "solvate” is a compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof coordinated with a molecule of the solvent, and includes hydrates.
  • the solvate is preferably a solvate that is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include a hydrate of compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ethanol solvate, and a dimethyl sulfoxide solvate.
  • hemihydrate, monohydrate, dihydrate or monoethanol sum of compound [I], monohydrate of sodium salt of compound [I], or dihydrochloride 2 / 3 Ethanol Japanese products and the like can be mentioned. These solvates can be obtained according to known methods.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as a tautomer. In that case, compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present as an individual tautomer or a mixture of tautomers. Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have a carbon-carbon double bond. In that case, compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as an E-form, a Z-form, or a mixture of E-form and Z-form. Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have a steric isomer to be recognized as a cis / trans isomer. In that case, compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present as a cis form, a trans form, or a mixture of the cis form and the trans form.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have one or more asymmetric carbons. In that case, compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present as a single enantiomer, a single diastereomer, a mixture of enantiomers or a mixture of diastereomers. Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present as an atropisomer. In that case, compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present as an individual atropisomer or a mixture of atropisomers. Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may simultaneously contain a plurality of structural features that give rise to the above isomers. In addition, compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may contain the above isomers in any proportion.
  • Equation (1) The structure described in is unless otherwise mentioned, such as annotations. Equation (1):
  • Racemic body of two kinds of enantiomers (S body and R body), It includes all of (2) S-form enantiomers and (3) R-form enantiomers.
  • the diastereomer mixture can be separated into each diastereomer by a conventional method such as chromatography or crystallization. It is also possible to make each diastereomer by using a stereochemically single starting material or by a synthetic method using a stereoselective reaction.
  • each single enantiomer from the mixture of enantiomers can be done by methods well known in the art. For example, from a mixture of diastereomers formed by reacting a mixture of enantiomers with a compound known as a chiral auxiliary, which is a substantially pure enantiomer, for fractional crystallization or chromatography. A single diastereomer with an increased or substantially pure chiral ratio can be separated by such standard methods. By removing the added chiral auxiliary by cleavage, the separated diastereomers can be converted to the desired enantiomer.
  • a chiral auxiliary which is a substantially pure enantiomer
  • one of the enantiomers can be synthesized stereoselectively by using a substantially pure optically active starting material, or by using a chiral auxiliary or an asymmetric catalyst for a prochiral intermediate. It can also be obtained by performing chiral induction).
  • the absolute configuration can be determined by X-ray crystallography of the crystalline product or intermediate. In doing so, if necessary, a crystalline product or intermediate derivatized with a reagent having an asymmetric center whose configuration is known may be used.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be labeled with an isotope element ( 2 H, 3 H, 14 C, 35 S, etc.).
  • the compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably a substantially pure compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferably, it is compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a purity of 80% or more.
  • the pharmaceutical composition appropriately contains compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an appropriate amount with at least one pharmaceutically acceptable carrier or the like according to a method known in the field of pharmaceutical preparation. It may be manufactured by mixing or the like.
  • the content of compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, dosage and the like, and is, for example, 0.1 to 100% by weight of the entire composition.
  • Dosage forms of compound [I] or its pharmaceutically acceptable salts include oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions and suspensions, or external preparations and suppositories. , Injections, eye drops, nasal agents, transpulmonary agents, and other parenteral agents.
  • the "pharmaceutically acceptable carrier” include various conventional organic or inorganic carrier substances as preparation materials, and in liquid preparations such as excipients, disintegrants, binders, fluidizers, and lubricants in solid preparations.
  • Bases emulsifiers, wetting agents, stabilizers, stabilizers, dispersants, plasticizers, pH in solvents, lysis aids, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, etc. and semi-solid preparations.
  • examples thereof include modifiers, absorption promoters, gelling agents, preservatives, fillers, solubilizers, solubilizing agents, suspending agents and the like.
  • additives such as preservatives, antioxidants, colorants, and sweeteners may be used.
  • Excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, corn starch, dextrin, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carboxymethyl starch sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, Arabia rubber and the like can be mentioned.
  • examples of the "disintegrant” include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, croscarmellose sodium, crospovidone, low degree of substitution hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, crystalline cellulose and the like.
  • binder examples include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, povidone, crystalline cellulose, sucrose, dextrin, starch, gelatin, carmellose sodium, gum arabic and the like.
  • fluidizing agent examples include light anhydrous silicic acid and magnesium stearate.
  • lubricating agent examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc and the like.
  • solvent include purified water, ethanol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • Examples of the "dissolution aid” include propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • Examples of the "suspension agent” include benzalkonium chloride, carmellose, hydroxypropyl cellulose, propylene glycol, povidone, methyl cellulose, glycerin monostearate and the like.
  • Examples of the “isotonic agent” include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, D-mannitol and the like.
  • Examples of the “buffer” include sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • Examples of the "painless agent” include benzyl alcohol and the like.
  • Base includes water, animal and vegetable oils (olive oil, corn oil, lacquer oil, sesame oil, castor oil, etc.), lower alcohols (ethanol, propanol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, phenol, etc.), and higher grades.
  • Examples of the "preservative” include ethyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid and the like.
  • Examples of the "antioxidant” include sodium sulfite, ascorbic acid and the like.
  • Examples of the "colorant” include food dyes (edible red No. 2 or 3, edible yellow No. 4 or 5, etc.), ⁇ -carotene and the like.
  • Examples of the “sweetener” include sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame and the like.
  • the pharmaceutical composition is also orally administered to mammals other than humans (mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit, cat, dog, pig, cow, horse, sheep, monkey, etc.) and humans. Alternatively, it can be administered parenterally (locally, rectal, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, etc.).
  • the dose (hereinafter, also referred to as “therapeutically effective amount” in the present specification) varies depending on the administration target, disease, symptom, dosage form, administration route, etc., but for example, the dose when orally administered to an adult patient is ,
  • the active ingredient compound [I] usually in the range of about 0.01 mg to 1 g per day. These amounts can be administered in 1 to several divided doses.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof has Pim-1 inhibitory activity and is therefore useful as a Pim-1 inhibitor.
  • "Having Pim-1 inhibitory activity” or “inhibiting Pim-1” means inhibiting the function as Pim-1 and eliminating or diminishing its activity, for example, Test Example 1 described later. It means that the function of Pim-1 is inhibited based on the condition of.
  • the "Pim-1” is preferably "Human Pim-1".
  • compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an active ingredient of a therapeutic or prophylactic agent for the following diseases and the like.
  • treatment includes improvement of symptoms, prevention of aggravation, maintenance of remission, prevention of relapse, and prevention of recurrence.
  • prevention means suppressing the onset of
  • the therapeutically effective amount may be appropriately changed depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, severity of the disease, and a combination thereof.
  • the lower limit of the therapeutically effective amount is, for example, about 0.01 mg or about 0.1 mg per day.
  • the upper limit of the therapeutically effective amount is, for example, about 1 mg, about 5 mg, about 10 mg, about 20 mg, about 50 mg per day. Included are about 100 mg, about 200 mg, about 500 mg or about 1000 mg.
  • the number of administrations of the Pim-1 inhibitor includes once, twice, three times or more times a day.
  • the Pim-1 inhibitor or pharmaceutical composition comprises a kit (administration, treatment) comprising a description describing that it can or should be used for the treatment and / or prevention of the above diseases.
  • a kit administration, treatment
  • packages packagings, etc.
  • drug sets and / or containers
  • kits, packages and drug sets may include one or more containers filled with Pim-1 inhibitors and / or other drugs or drugs (or components).
  • Examples of such kits, packages and drug sets include commercial kits, commercial packages and commercial drug sets appropriately directed for the treatment and / or prevention of the subject disease.
  • kits, packages and drug sets are a notice or package insert in the form directed by a government agency that regulates the manufacture, use or sale of pharmaceutical or biological products, and is human. References or package inserts indicating the agency's approval for the manufacture, use or sale of products related to administration to.
  • the kits, packages and drug sets may also include packaged products and may include structures configured for the appropriate dosing step (step) to treat and / or treat the subject disease. It may include structures configured to achieve more preferred medical treatments and / or prophylaxis, including prophylaxis.
  • the presentation of preferred embodiments and options of the compounds, methods, uses and compositions of the invention also includes the presentation of combinations of such preferred embodiments and options, as long as they are combinable and consistent.
  • a general method for producing compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof will be described below.
  • the method for producing the compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not limited to these production methods.
  • the salt of each compound in the general production method can be appropriately selected from the above-mentioned "pharmaceutically acceptable salts" unless otherwise specified.
  • the compound obtained in each step can be isolated or purified by a known method such as distillation, recrystallization, column chromatography and the like, if necessary, but in some cases, the compound is not isolated or purified and is not isolated or purified in the next step. You may proceed to.
  • the room temperature refers to a temperature in a state where the temperature is not controlled, and one embodiment includes 1 ° C. to 40 ° C.
  • Production method A1 Method for producing compound [I] or a salt thereof Compound [I] or a salt thereof can be produced, for example, by the production method A1 shown below.
  • Cy 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , L, m, and n are synonymous with the definitions above.
  • P 1 is a carboxy protecting group (eg, methyl and ethyl).
  • P 2 is an amino protecting group (eg, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl and benzyloxycarbonyl)]
  • Step A1-1) Compound [A1-4] or a salt thereof is obtained by subjecting compound [A1-1] or a salt thereof and compound [A1-2] or a salt thereof to a dehydration condensation reaction in a solvent, and then the product and compound [ A1-3] or a salt thereof can be produced by reacting in the presence of a base.
  • a base examples include N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide.
  • the preferred solvent is N, N-dimethylformamide.
  • the base include potassium carbonate and tripotassium phosphate. A preferred base is potassium carbonate.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C to 30 ° C, preferably 10 ° C to 20 ° C.
  • the compound [A1-1] or a salt thereof may be a commercially available product or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • the compound [A1-2] or a salt thereof may be a commercially available product or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • the compound [A1-2] or a salt thereof can also be produced, for example, by the production method M1 or M2 described later.
  • the compound [A1-3] or a salt thereof may be a commercially available product or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • Step A1-2 Compound [A1-6] or a salt thereof is produced by reacting compound [A1-4] or a salt thereof with compound [A1-5] or a salt thereof in a solvent in the presence of an acid and a reducing agent.
  • the acid include trifluoroacetic acid.
  • the preferred acid is trifluoroacetic acid.
  • the reducing agent include triethylsilane.
  • a preferred reducing agent is triethylsilane.
  • the solvent include toluene and dichloromethane. The preferred solvent is toluene.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C to 30 ° C, preferably 10 ° C to 20 ° C.
  • the compound [A1-5] or a salt thereof may be a commercially available product or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • Step A1-3 Compound [I] or a salt thereof can be produced by removing P 2 of compound [A1-6] or a salt thereof by a deprotection reaction and then subjecting it to a cyclization reaction.
  • the deprotection reaction may be carried out under conditions suitable for the type of P 2 .
  • P 2 is 9-fluorenylmethyloxycarbonyl
  • the compound [I] or a salt thereof is a ring after reacting the compound [A1-6] or a salt thereof in a solvent in the presence of a base. It can be produced by subjecting it to a chemical reaction.
  • the base include 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene.
  • the preferred base is 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene.
  • the solvent include methanol and tetrahydrofuran.
  • the preferred solvent is methanol.
  • the reaction temperature in the deprotection reaction is, for example, 0 ° C to 60 ° C, preferably 20 ° C to 60 ° C.
  • the reaction temperature in the cyclization reaction is, for example, 20 ° C to 60 ° C, preferably 50 ° C to 60 ° C.
  • the present production is carried out using a compound having a functional group or a protected functional group on the ring Cy 1 which can be converted to R 1 by a known reaction or a salt thereof, instead of the compound [A1-2] or a salt thereof.
  • the method may be carried out to obtain a compound corresponding to compound [I] or a salt thereof, and then the functional group thereof may be converted to R 1 to produce compound [I] or a salt thereof.
  • Production method A2 Method for producing compound [IA] or a salt thereof Compound [IA] or a salt thereof in which R5 in compound [I] is hydrogen is produced, for example, by the production method A2 shown below. You can also do it.
  • Cy 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , L, m, n, and P 1 are synonymous with the definitions above.
  • P 3 is an amino protecting group (eg, p-methoxybenzyl and benzyl).
  • Z 1 is a leaving group (eg, methanesulfonyloxy, bromine, and p-toluenesulfonyloxy)]
  • Step A2-1 Compound [A2-1] or a salt thereof can be produced by removing P1 of compound [A1-4] or a salt thereof by a deprotection reaction.
  • the deprotection reaction may be carried out under conditions suitable for the type of P1.
  • P 1 is C 1-4 alkyl
  • compound [A2-1] or a salt thereof can be produced by alkaline hydrolysis of compound [A1-4] or a salt thereof in a solvent.
  • the alkali include lithium hydroxide / monohydrate, sodium hydroxide, and potassium hydroxide.
  • the preferred alkali is lithium hydroxide monohydrate.
  • the solvent include methanol, tetrahydrofuran, water, and a mixed solvent thereof.
  • a preferred solvent is a mixed solvent of methanol, tetrahydrofuran, and water.
  • the reaction temperature is, for example, 20 ° C to 50 ° C, preferably 40 ° C to 50 ° C.
  • Step A2-2 Compound [A2-3] or a salt thereof is produced by reacting compound [A2-1] or a salt thereof with compound [A2-2] or a salt thereof in a solvent in the presence of a condensing agent and a base.
  • a condensing agent examples include 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate.
  • a preferred condensing agent is 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate.
  • Examples of the base include N, N-diisopropylethylamine and triethylamine.
  • the preferred base is N, N-diisopropylethylamine.
  • Examples of the solvent include N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide.
  • the preferred solvent is N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C to 20 ° C, preferably 10 ° C to 20 ° C.
  • the compound [A2-2] or a salt thereof may be a commercially available product or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • Step A2-3) Compound [A2-4] or a salt thereof can be produced by converting the hydroxy of compound [ A2-3 ] or a salt thereof into Z1.
  • the conversion may be carried out under the conditions according to the type of Z1.
  • Z 1 is methanesulfonyloxy
  • compound [A2-4] or a salt thereof is produced by methanesulfonylating compound [A2-3] or a salt thereof in a solvent in the presence of a base.
  • the methanesulfonyl agent include methanesulfonic acid anhydride and methanesulfonyl chloride.
  • a preferred methanesulfonylating agent is methanesulphonic acid anhydride.
  • Examples of the base include triethylamine and pyridine.
  • the preferred base is triethylamine.
  • Examples of the solvent include dichloromethane and tetrahydrofuran.
  • the preferred solvent is dichloromethane.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C to 20 ° C, preferably 0 ° C to 10 ° C.
  • Step A2-4 Compound [A2-5] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [A2-4] or a salt thereof to a cyclization reaction in a solvent in the presence of a base.
  • the base include cesium carbonate and potassium carbonate.
  • the preferred base is cesium carbonate.
  • the solvent include N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide.
  • the preferred solvent is N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C to 30 ° C, preferably 10 ° C to 30 ° C.
  • Step A2-5) Compound [IA] or a salt thereof can be produced by removing P3 of compound [ A2-5 ] or a salt thereof by a deprotection reaction.
  • the deprotection reaction may be carried out under conditions suitable for the type of P3 .
  • P 3 is p-methoxybenzyl
  • compound [IA] or a salt thereof can be produced by reacting compound [A2-5] or a salt thereof in a solvent in the presence of an acid.
  • the acid include trifluoroacetic acid and hydrochloric acid.
  • the preferred acid is trifluoroacetic acid.
  • the solvent include anisole.
  • the preferred solvent is anisole.
  • the reaction temperature is, for example, 50 ° C to 90 ° C, preferably 70 ° C to 90 ° C.
  • This production is carried out using a compound having a functional group capable of converting to R 1 by a known reaction or a protected functional group on the ring Cy 1 or a salt thereof in place of the compound [A1-4] or a salt thereof.
  • the method may be carried out to obtain a compound corresponding to compound [IA] or a salt thereof, and then the functional group thereof may be converted to R 1 to produce compound [IA] or a salt thereof.
  • Production method A3 Another method for producing the compound [IA] or a salt thereof
  • the compound [IA] or a salt thereof in which R5 in the compound [I] is hydrogen is, for example, the production method A3 shown below. Can also be manufactured by.
  • Cy 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , L, m, n, and P 1 are synonymous with the definitions above.
  • P4 is an amino protecting group (eg, tert - butoxycarbonyl) and P 5 is a hydroxy protecting group (eg, C 1-4 alkyl such as methyl, ethyl, etc.).
  • Z 2 is a leaving group (eg, p-toluenesulfonyloxy, bromine, and methanesulfonyloxy)]
  • Step A3-1 The compound [A3-2] or a salt thereof reacts the compound [A1-1] or a salt thereof with the compound [A3-1] or a salt thereof with the compound [A1-3] or a salt thereof according to the step A1-1. It can be manufactured by.
  • the compound [A3-1] or a salt thereof may be a commercially available product or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • Step A3-2 Compound [A3-3] or a salt thereof can be produced by removing P4 of compound [ A3-2 ] or a salt thereof by a deprotection reaction.
  • the deprotection reaction may be carried out under conditions suitable for the type of P4 .
  • P 4 is tert-butoxycarbonyl
  • compound [A3-3] or a salt thereof is produced by reacting compound [A3-2] or a salt thereof in a solvent in the presence of an acid.
  • the acid and solvent may be the same.
  • the acid include trifluoroacetic acid and hydrochloric acid.
  • the preferred acid is trifluoroacetic acid.
  • the solvent include trifluoroacetic acid and chloroform.
  • a preferred solvent is trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C to 20 ° C, preferably 10 ° C to 20 ° C.
  • Step A3-3 Compound [A3-4] or a salt thereof can be produced by reacting compound [A3-3] or a salt thereof in a solvent in the presence of a base.
  • a base include sodium methoxide and sodium ethoxide.
  • the preferred base is sodium methoxide.
  • the solvent include methanol and ethanol.
  • the preferred solvent is methanol.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C to 60 ° C, preferably 20 ° C to 60 ° C.
  • Step A3-4 Compound [A3-5] or a salt thereof can be produced by introducing P5 into lactam of compound [ A3-4 ] or a salt thereof.
  • the introduction of P5 may be carried out under suitable conditions according to the type.
  • P 5 is C 1-4 alkyl
  • compound [A3-5] or a salt thereof is produced by alkylating compound [A3-4] or a salt thereof in a solvent in the presence of a base. be able to.
  • the alkylating agent include trimethyloxonium tetrafluoroborate and triethyloxonium tetrafluoroborate.
  • a preferred alkylating agent is trimethyloxonium tetrafluoroborate.
  • Examples of the base include cesium carbonate and potassium carbonate.
  • the preferred base is cesium carbonate.
  • Examples of the solvent include ethyl acetate and 1,2-dimethoxyethane.
  • the preferred solvent is ethyl acetate.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C to 30 ° C, preferably 20 ° C to 30 ° C.
  • Step A3-5 Compound [A3-7] or a salt thereof can be produced by reacting compound [A3-5] or a salt thereof with compound [A3-6] or a salt thereof in a solvent in the presence of a base.
  • a base include sodium bistrimethylsilylamide and potassium tert-butoxide.
  • the preferred base is sodium bistrimethylsilylamide.
  • the solvent include tetrahydrofuran and N, N-dimethylformamide.
  • the preferred solvent is tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C to 30 ° C, preferably 20 ° C to 30 ° C.
  • the compound [A3-6] or a salt thereof may be a commercially available product or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • the compound [A3-6] or a salt thereof can also be produced, for example, by the production method M1 or M2 described later.
  • Step A3-6 Compound [IA] or a salt thereof can be produced by removing P5 of compound [ A3-7 ] or a salt thereof by a deprotection reaction.
  • the deprotection reaction may be carried out under conditions suitable for the type of P5 .
  • P 5 is C 1-4 alkyl
  • compound [IA] or a salt thereof can be produced by dealkylating compound [A3-7] or a salt thereof in a solvent.
  • the dealkylating agent include hydrochloric acid and acetic acid.
  • a preferred dealkylating agent is hydrochloric acid.
  • the solvent include 1,2-dimethoxyethane and acetic acid.
  • the preferred solvent is 1,2-dimethoxyethane.
  • the reaction temperature is, for example, 60 ° C to 90 ° C, preferably 80 ° C to 90 ° C.
  • This production is carried out using a compound having a functional group capable of converting to R 1 by a known reaction or a protected functional group on the ring Cy 1 or a salt thereof in place of the compound [A3-6] or a salt thereof.
  • the method may be carried out to obtain a compound corresponding to compound [IA] or a salt thereof, and then the functional group thereof may be converted to R 1 to produce compound [IA] or a salt thereof.
  • Production method A4 Method for producing compound [IB] or a salt thereof Compound [IB] or a salt thereof, wherein R 3 , R 4 and R 5 in compound [I] are hydrogen, is shown below, for example. It can also be manufactured by the manufacturing method A4.
  • Cy 1 , R 1 , R 2 , R 6 , R 7 , L, m, n, and P 1 are synonymous with the above definitions.
  • Z 3 is a leaving group (eg, chlorine) and Z 4 is a leaving group (eg, chlorine)]
  • Step A4-1 Compound [A4-2] or a salt thereof can be produced by reacting compound [A1-4] or a salt thereof with compound [A4-1] or a salt thereof in a solvent in the presence of a base. ..
  • the base include N, N-dimethylaniline.
  • the preferred base is N, N-dimethylaniline.
  • Examples of the solvent include dichloromethane and chloroform. The preferred solvent is dichloromethane.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C to 20 ° C, preferably 10 ° C to 20 ° C.
  • the compound [A4-1] or a salt thereof may be a commercially available product or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • Step A4-2 Compound [A4-3] or a salt thereof can be produced by reducing compound [A4-2] or a salt thereof in a solvent.
  • the reducing agent include a borane-tetrahydrofuran complex.
  • a preferred reducing agent is a borane-tetrahydrofuran complex.
  • the solvent include tetrahydrofuran.
  • the preferred solvent is tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C to 30 ° C, preferably 10 ° C to 20 ° C.
  • Step A4-3 Compound [A4-4] or a salt thereof can be produced by aziding compound [A4-3] or a salt thereof in a solvent in the presence of a catalyst.
  • the azidizing agent include potassium azide.
  • a preferred azidizing agent is potassium azide.
  • the catalyst include sodium iodide and potassium iodide.
  • a preferred catalyst is sodium iodide.
  • the solvent include N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide.
  • the preferred solvent is N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is, for example, 20 ° C to 80 ° C, preferably 60 ° C to 80 ° C.
  • Step A4-4 Compound [IB] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [A4-4] or a salt thereof to a reduction and cyclization reaction in a solvent.
  • the reducing agent include triphenylphosphine.
  • a preferred reducing agent is triphenylphosphine.
  • the solvent include 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof with water.
  • the preferred solvent is a mixed solvent of 1,2-dimethoxyethane and water.
  • the reaction temperature is, for example, 20 ° C to 90 ° C, preferably 80 ° C to 90 ° C.
  • the present production is carried out using a compound having a functional group or a protected functional group on the ring Cy 1 which can be converted to R 1 by a known reaction or a salt thereof, instead of the compound [A1-4] or a salt thereof.
  • the method may be carried out to obtain a compound corresponding to compound [IB] or a salt thereof, and then the functional group thereof may be converted to R 1 to produce compound [IB] or a salt thereof.
  • Production method M1 Compound [M1-8] and compound [M1-6] or a method for producing a salt thereof (1)
  • R2 is halogen.
  • R2 is a halogen and L is
  • the compound [M1-6] or a salt thereof, which is ethylene and has n of 2 can be produced, for example, by the production method M1 shown below.
  • R 21 is a halogen and P 6 is a hydroxy protecting group (eg, methyl and ethyl).
  • Z 5 is a leaving group (eg, trifluoromethanesulfonyloxy)]
  • Step M1-1 Compound [M1-3] or a salt thereof is prepared by subjecting compound [M1-1] or a salt thereof and compound [M1-2] or a salt thereof to a Horner-Wadsworth-Emmons reaction in a solvent in the presence of a base.
  • the obtained product can be produced by catalytic hydrogenation in a solvent in the presence of a palladium catalyst.
  • the base in the Horner-Wadsworth-Emmons reaction include potassium carbonate and sodium hydride.
  • a preferred base is potassium carbonate.
  • the solvent in the Horner-Wadsworth-Emmons reaction include N, N-dimethylformamide, and tetrahydrofuran.
  • the preferred solvent is N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature in the Horner-Wadsworth-Emmons reaction is, for example, 0 ° C to 80 ° C, preferably 30 ° C to 80 ° C.
  • the palladium catalyst in catalytic hydrogenation include palladium carbon and palladium hydroxide carbon hydroxide.
  • a preferred palladium catalyst is palladium carbon.
  • the solvent in catalytic hydrogenation include tetrahydrofuran and ethyl acetate.
  • the preferred solvent is tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature in catalytic hydrogenation is, for example, 0 ° C to 20 ° C, preferably 10 ° C to 20 ° C.
  • the compound [M1-1] or a salt thereof may be a commercially available product or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • the compound [M1-2] or a salt thereof may be a commercially available product or may be produced from a commercially available product by a known method.
  • Compound [M1-4] or a salt thereof can be produced by halogenating compound [M1-3] or a salt thereof.
  • Halogenation may be carried out under conditions suitable for the type of halogen.
  • R 21 is fluorine
  • compound [M1-4] or a salt thereof can be produced by fluorinating compound [M1-3] or a salt thereof in a solvent in the presence of a base.
  • the fluorinating agent include N-fluorobenzenesulfonimide.
  • a preferred fluorinating agent is N-fluorobenzenesulfonimide.
  • the base include sodium bistrimethylsilylamide and lithium bistrimethylsilylamide. The preferred base is sodium bistrimethylsilylamide.
  • the solvent examples include tetrahydrofuran, toluene, and a mixed solvent thereof.
  • a preferred solvent is a mixed solvent of tetrahydrofuran and toluene.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 78 ° C. to 20 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to -20 ° C.
  • Step M1-3 Compound [M1-5] or a salt thereof can be produced by reducing compound [M1-4] or a salt thereof in a solvent.
  • the reducing agent include lithium aluminum hydride and sodium borohydride.
  • a preferred reducing agent is lithium aluminum hydride.
  • the solvent include tetrahydrofuran.
  • the preferred solvent is tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C to 20 ° C, preferably 0 ° C to 10 ° C.
  • Step M1-4 Compound [ M1-6 ] or a salt thereof can be produced by converting the hydroxy of compound [M1-5] or a salt thereof into Z5.
  • the conversion may be carried out under the conditions according to the type of Z5 .
  • Z 5 is trifluoromethanesulfonyloxy
  • compound [M1-6] or a salt thereof is produced by trifluoromethanesulfonylation of compound [M1-5] or a salt thereof in a solvent in the presence of a base. can do.
  • the base and solvent may be the same.
  • the trifluoromethanesulfonylating agent include trifluoromethanesulfonic anhydride and trifluoromethanesulfonic anhydride chloride.
  • a preferred trifluoromethanesulfonylating agent is trifluoromethanesulfonic anhydride.
  • the base include pyridine and triethylamine.
  • the preferred base is pyridine.
  • the solvent include pyridine and dichloromethane.
  • the preferred solvent is pyridine.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C to 30 ° C, preferably 0 ° C to 10 ° C.
  • Step M1-5 Compound [M1-7] or a salt thereof can be produced by reacting compound [M1-6] or a salt thereof with phthalimide potassium in a solvent.
  • the solvent include N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide.
  • the preferred solvent is N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C to 30 ° C, preferably 20 ° C to 30 ° C.
  • Step M1-6 Compound [M1-8] or a salt thereof can be produced by removing the phthaloyl of compound [M1-7] or a salt thereof.
  • a method for removing phthaloyl a known method may be used.
  • compound [M1-8] or a salt thereof is reacted with hydrazine monohydrate in a solvent.
  • the solvent include tetrahydrofuran, ethanol, methanol, and a mixed solvent thereof.
  • a preferred solvent is a mixed solvent of tetrahydrofuran and ethanol.
  • the reaction temperature is, for example, 20 ° C to 60 ° C, preferably 50 ° C to 60 ° C.
  • Production method M2 Compound [M2-4] and compound [M2-2] or a method for producing a salt thereof (1)
  • L is ethylene and n.
  • a salt thereof can also be produced, for example, by the production method M2 shown below.
  • Step M2-4 Compound [M2-4] or a salt thereof can be produced by reacting compound [M2-3] or a salt thereof according to step M1-6.
  • ethyl propiolate (82 mL, 806 mmol) was added dropwise to a cyclopentyl methyl ether (540 mL) solution of 3-butene-1-ol (68.4 mL, 806 mmol) and 4-methylmorpholine (89 mL, 806 mmol).
  • the dropping funnel was washed with cyclopentyl methyl ether (41 mL) and stirred at room temperature for 17 hours.
  • a mixed solution of acetic acid (55.4 mL, 967 mmol) -water (1162 mL) was added dropwise to the reaction solution, and the layers were separated.
  • the organic layers were combined and washed twice with water (300 mL) and once with saturated saline (200 mL).
  • the organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (151.4 g, purity 91%, yield 100%).
  • 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benzoiodoxol-3- (1H) -one (31.4 g, 74.0 mmol) was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes. Hexane (465 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The insoluble material was filtered off, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1000 mL) and 10% aqueous sodium thiosulfate solution (100 mL) were added to the filtrate at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. The insoluble material was filtered off and the filtrate was separated. The organic layer was washed with saturated brine.
  • Triethylamine (74.1 mL, 532 mmol) was added dropwise to the reaction solution.
  • Water (1000 mL) was added to the reaction solution, and hexane (330 mL) was added to separate the layers.
  • the organic layers were combined and washed 3 times with water (400 mL) with 5% aqueous sodium sulfite solution (580 mL) and saturated brine (340 mL).
  • Sodium sulfate and silica gel were added to the organic layer and stirred.
  • the insoluble material was filtered off using Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Ethyl 2,2-difluoro-2- (1) obtained by the same reaction as in (5) in a suspension of lithium aluminum hydride (2.82 g, 74.4 mmol) in tetrahydrofuran (90 mL) under an argon atmosphere and ice cooling.
  • a solution of 4,8-trioxaspiro [4,5] decane-7-yl) acetate (18.0 g, 67.6 mmol) in tetrahydrofuran (36 mL) was added dropwise and stirred for 1 hour.
  • Water (2.8 mL), 4N aqueous sodium hydroxide solution (2.8 mL), and water (8.4 mL) were added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Triethylamine (0.85 mL, 6.2 mmol) and trifluoromethanesulfonyl chloride (0.7 mL, 6.2 mmol) were added, and the mixture was further stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction solution to separate layers. The organic layer was washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and water were added to the residue to separate the layers. The organic layer was washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (23.4 g, yield 100%).
  • Example 58 The compound of Example 58 (0.086 g) was used as the first peak fraction (10.0-11.9 min) and the compound of Example 59 (0.085) was used as the second peak fraction (12.3-14.8 min). g) was obtained.
  • Methyl (S) -3- (allyloxy) -4-((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) butanoate (6.9 g, 16.7 mmol) acetic acid (0.956) obtained by the same reaction as in (3) under ice-cooling.
  • 1M tetrabutylammonium fluoride-tetrahydrofuran solution (20.1 mL, 20.1 mmol) was added to a mixed solution of mL, 16.7 mmol) and tetrahydrofuran (35 mL), and the mixture was stirred for 4 hours.
  • N-iodosuccinimide (47.7 g, 212 mmol) in an acetonitrile (738 mL) solution of methyl (S) -3- (allyloxy) -4-hydroxybutanoate (24.6 g, 141 mmol) obtained in (4) under ice-cooling. ) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days.
  • An aqueous solution 400 mL) of sodium bisulfite (14.7 g, 141 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. Water (400 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (800 mL).
  • Methyl 2- (5-((tert-butyldiphenylsilyl) of the trans isomer obtained in (9)) was added to a suspension of lithium aluminum hydride (0.288 g, 7.58 mmol) in tetrahydrofuran (16 mL) under ice-cooling.
  • Oxy) Methyl) -1,4-dioxane-2-yl) -2,2-difluoroacetate (3.2 g, 6.89 mmol) in tetrahydrofuran (4.8 mL) was added dropwise and stirred for 30 minutes.
  • N, N-dimethylaniline (0.85 mL, 6.94 mmol) and chloroacetyl chloride (0.4 mL, 5.2 mmol) were added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 4 hours.
  • Chloroacetyl chloride (0.2 mL, 2.6 mmol) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour.
  • 10% citric acid water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 10% citric acid water and saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • 1,4-dioxaspiro [4,5] decane-8-one (15.0 g, 96 mmol), triethyl phosphonoacetate (32.7 mL, 163 mmol), potassium carbonate (13.3 g, 96 mmol) in N, N-dimethyl
  • the formamide (120 mL) solution was stirred at 80 ° C. for 21 hours.
  • Triethyl phosphonoacetate (9 mL, 45 mmol) was added, and the mixture was further stirred at 80 ° C. for 21 hours. After adding water to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine.
  • a solution of 8-yl) acetate (18.6 g, 82 mmol) in tetrahydrofuran (93 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • Water (6.2 mL), 4N aqueous sodium hydroxide solution (6.2 mL), and water (18.6 mL) were added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
  • the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (1.1 g, yield 58%).
  • the organic layer of the filtrate was washed with saturated brine.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Ethyl acetate was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (0.459 g, yield 25%).
  • Triethyl 2-fluoro-2-phosphonoacetate (0.651 mL, 3.20 mmol) in an N, N-dimethylformamide (2.5 mL) solution of sodium hydride (60%) (0.141 g, 3.52 mmol) under ice-cooled, argon atmosphere. ) was added dropwise, and the mixture was stirred for 15 minutes.
  • a solution of 1,4-dioxaspiro [4,5] decane-8-one 0.5 g, 3.20 mmol
  • N, N-dimethylformamide 2.5 mL
  • Tetrahydrofuran of ethyl 2-fluoro-2- (1,4-dioxaspiro [4,5] decane-8-yl) acetate (0.574 g, 2.33 mmol) obtained in (2) at -78 ° C under an argon stream.
  • a 1M sodium bistrimethylsilylamide-tetrahydrofuran solution (3.0 mL, 3.03 mmol) was added dropwise to the (5.7 mL) -toluene (1.7 mL) mixed solution, and the mixture was stirred for 15 minutes.
  • N-Fluorobenzenesulfonimide (0.882 g, 2.80 mmol) was added, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the ethyl 2,2-difluoro-2- (1,4) obtained in (3) was added to a suspension of lithium aluminum hydride (0.087 g, 2.29 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 mL) under an argon stream and ice-cooled.
  • -A solution of dioxaspiro [4,5] decane-8-yl) acetate (0.403 g, 1.53 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 mL) was added dropwise and stirred for 30 minutes.
  • N, N-dimethylformamide of 2,2-difluoro-2- (1,4-dioxaspiro [4,5] decane-8-yl) ethyltrifluoromethanesulfonate (0.338 g, 0.954 mmol) obtained in (5).
  • Phthalimide potassium (0.212 g, 1.15 mmol) was added to the (3.4 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After adding water to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the structural formulas and physical property data of the compounds are shown in Tables 1-1 to 1-25.
  • Test Example 1 Evaluation of human Pim-1 inhibitory activity
  • the human Pim-1 inhibitory activity of the test compound was evaluated as follows. (1) Purification of human Pim-1 By PCR (Polymerase Chain Reaction), using human Pim-1 gene insertion plasmid DNA (Kazusa DNA Laboratory, model number FXC11400) as a template, His on the 3'end side of the human Pim-1 translation sequence. -The DNA fragment to which the Tag sequence and the end-translation sequence were added was amplified. The amplified DNA fragment and pGEx-6P-1 (GE Healthcare Japan, model number 27-4597-11) digested with BamHI and EcoRI were fused using In-Fusion HD Cloning Kit (Takara Bio Inc., model number 639649).
  • Escherichia coli BL21 (DE3) (Merck KGaA, model number 69449-4) transformed with human Pim-1 expression plasmid DNA was subjected to optical concentration (OD620) at 620 nm using 2 ⁇ YT medium (Becton Dickinson, model number 2404020). ) was cultured at 30 ° C. until it reached 0.6, and then cultured at 20 ° C. overnight in the presence of 0.5 mmol / L Isoplasmyl b-D-1-thiogalactopylanoside.
  • the cells are collected and put into Homogenate Buffer (50 mmol / L Tris-HCl (pH 7.5), 500 mmol / L NaCl, 1% Tween20, cplente, EDTA-free (Roche, model number 18735080)).
  • Homogenate Buffer 50 mmol / L Tris-HCl (pH 7.5), 500 mmol / L NaCl, 1% Tween20, cplente, EDTA-free (Roche, model number 18735080)
  • M-110H Microfluidizer
  • the precipitate by centrifugation (10,100 ⁇ g, 10 minutes, 4 ° C.)
  • the supernatant was filtered through MILLEX-HV Filter (0.45 ⁇ m) (Millipore, SLHV033RS) to remove cell residues.
  • Glutathione Sepharose 4B (GE Healthcare Japan, model number 17-0756-05) was added to the eluate, and Equilibration Buffer-2 (50 mmol / L Tris-HCl (pH 7.5), 500 mmol / L NaCl, 0.05%). After washing the column with Tween 20, 0.5 mmol / L EDTA, 2 mmol / L DTT), suspend the column with Equilibration Buffer-2 containing 20 unit / mL PreOperation Procedure (GE Healthcare, model number 27-0843-01). bottom. A protease reaction was carried out by stirring at 4 ° C. overnight to elute human Pim-1 in which the GST-Tag sequence was cleaved.
  • the eluate was added to a gel filtration column (Superdex-200 30/100 GL (GE Healthcare, model number 17-5175-01)) and Equilibration Buffer-3 (50 mmol / L Tris-HCl (pH 7.5)). Elution was performed with 500 mmol / L NaCl, 0.05% Tween 20, 0.5 mmol / L EDTA, 2 mmol / L DTT, 10% Glycerol).
  • the eluate was a human Pim-1 purified fraction.
  • the protein concentration of the human Pim-1 purified fraction was measured by the Pierce 660 nm Protein Assay Reagent (Thermo Fisher Scientific, Model No. 22660).
  • the purified fraction was rapidly frozen in liquid nitrogen and then stored at ⁇ 80 ° C. His-Tag-added human Pim-1 was detected by Western blotting using a mouse anti-His monoclonal antibody (WAKO, model number 011-23011).
  • Enzyme / substrate solution (0.2 nmol / L Pim-1, 30 ⁇ mol / L Pim2tide) is Pim-1 (described above) and Pim2tide (genscript USA custom synthetic product, same as Millipore PIM2tide cat.12-542).
  • the test compound solution (containing 12.5% DMSO) was prepared by dissolving the DMSO solution of the test compound in kinase buffer.
  • the vehicle solution (containing 12.5% DMSO) was prepared by dissolving DMSO in kinase buffer.
  • (Iii) Aggregation The value obtained by subtracting the luminescence amount of each well by the luminescence amount of the blank well was used as the data.
  • the Pim-1 inhibition rate at each concentration of the test compound was calculated using [Equation 1].
  • the IC50 (50% inhibitory concentration) of the test compound was calculated by applying the inhibition rate of each concentration of the test compound to the logistic curve. Further, it was converted into a Ki value using [Equation 2].
  • Examples of the pharmaceutical product of the present invention include the following pharmaceutical products. However, the present invention is not limited to these pharmaceutical examples.
  • Formulation Example 1 Capsule production 1) Compound 30 mg of Example 1 2) Microcrystalline cellulose 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Magnesium stearate 1 mg 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled in gelatin capsules.
  • Pharmaceutical example 2 Production of tablets 1) 10 g of the compound of Example 1 2) Lactose 50g 3) Corn starch 15g 4) Carmellose calcium 44g 5) Magnesium stearate 1 g The whole amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, vacuum dried, and then sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with this sizing powder and locked with a locking machine. In this way, 1000 tablets containing 10 mg of the compound of Example 1 per tablet are obtained.
  • the compound of formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof has Pim-1 inhibitory activity and therefore is used for the treatment of diseases selected from the group consisting of pulmonary arterial hypertension, cancer, psoriasis, and systemic lupus erythematosus. Can be useful for prevention.

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Abstract

本発明は、Ｐｉｍ－１阻害活性を有する化合物を提供する。　本発明は、式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途等を提供する。 （式中の記号は明細書における定義と同義である）

Description

テトラヒドロベンゾフロジアゼピノン化合物及びその医薬用途
　本発明は、Ｐｉｍ－１阻害活性を有するテトラヒドロベンゾフロジアゼピノン化合物又はその医薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途に関する。
　Ｐｉｍ－１（Proviral Integration site for Moloney murine leukemia virus-1）はプロトオンコジーン セリン／スレオニンキナーゼに属するＰｉｍファミリーの一つである。Ｐｉｍ－１はサイトカインであるＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ（ＩＬ）－２，３，５，６，７，１２，１５，２２や造血性刺激因子ＧＭ－ＣＦＳ（Granulocyte Macrophage colony-stimulating Factor），成長由来因子ＶＥＧＦ（Vascular Endothelial Growth Factor），ＰＤＧＦ（Platelet-Derived Growth Factor）などの受容体の下流に存在する。これらの受容体にリガンドが結合すると，ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ，ＪＡＫ／ＳＴＡＴ，ＮＦ－ｋＢシグナルを介してＰｉｍ－１の発現が誘導され，恒常的に下流シグナルを活性化する。Ｐｉｍ－１はＢＡＤ(Bcl-2 Associated Death promotor)やＡＳＫ１(Apoptosis signal-regulating kinase 1)のリン酸化を介したアポトーシス抑制，ｐ２１やｐ２７，ｃｄｃ２５やｃ－Ｍｙｃのリン酸化を介した細胞増殖促進作用を有することが知られている（非特許文献１，２）。従って，Ｐｉｍ－１阻害剤はアポトーシスや細胞増殖と関連する疾患に対して有効性が期待できる。
　以下、Ｐｉｍ－１阻害剤の用途について述べる。
　（１）肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）
　観察研究において，健常者と比較してＰＡＨ患者において血漿中Ｐｉｍ－１発現量の増加が認められ，またその発現量が病態の指標である６分間歩行距離や肺血管抵抗と相関することが報告されている（非特許文献３）。さらにＰＡＨ患者から単離した肺動脈平滑筋細胞（ＰＡＳＭＣ）においてＰｉｍ－１の発現亢進が認められ，健常者由来ＰＡＳＭＣと比較して亢進していた細胞増殖がＰｉｍ－１のノックダウンにより抑制されることが報告されている。またラットＰＡＨモデルを用いた非臨床研究において，Ｐｉｍ－１のノックダウンにより，ＰＡＨ病態に特徴的な肺動脈圧上昇や中膜肥厚が抑制されることが報告されている（非特許文献４）。これらの知見から，Ｐｉｍ－１阻害剤は肺動脈平滑筋細胞の増殖抑制を介して中膜肥厚を抑制することにより，ＰＡＨ病態を改善することが期待される。
　（２）癌
　臨床研究において，Ｐｉｍ－１発現量の亢進が報告されている癌として，血液癌（急性リンパ性白血病，急性骨髄性白血病，びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫，多発性骨髄腫）（非特許文献５）や大腸癌（非特許文献６），すい臓癌（非特許文献７），前立腺癌（非特許文献８），膀胱癌（非特許文献９），骨肉腫（非特許文献１０），乳癌（非特許文献１１）などが挙げられる。中でも急性骨髄性白血病，大腸癌，すい臓癌，骨肉腫，乳癌はＰｉｍ－１発現量と生命予後が相関すること，株化細胞においてＰｉｍ－１をノックダウンすることにより細胞増殖が抑制すること（非特許文献６，１２，７，１０，１１，１４）が報告されており、Ｐｉｍ－１阻害剤の治療効果が特に期待される。
　Ｐｉｍ－１阻害剤であるＳＭＩ－４ａは，慢性骨髄性白血病由来細胞に対して増殖抑制およびアポトーシス誘導作用を示すこと（非特許文献１５）や，ｐａｎ－Ｐｉｍ阻害剤であるＩＮＣＢ０５３９１４は、急性骨髄性白血病，多発性骨髄腫，びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫，骨髄増殖性腫瘍等の各種血液癌細胞の増殖抑制作用や，マウス担癌モデルでの腫瘍増殖抑制作用を示すことが報告されている（非特許文献１６，１７）ことから，Ｐｉｍ－１阻害剤は上記の癌に対しても治療効果が期待される。
　（３）乾癬
　乾癬では真皮血管のリモデリングに伴い，表皮及び真皮に炎症細胞が浸潤し炎症を引き起こすことが知られている。ヒト乾癬患者の真皮血管において，Ｐｉｍ－１の発現増加が認められ，Ｐｉｍ－１がそのリモデリングに関与すると考えられている。非臨床試験において，ＩＬ－２２誘発乾癬様皮膚炎症モデル動物でみられた表皮肥厚及び炎症細胞浸潤が，Ｐｉｍ－１のノックダウンにより抑制されることが報告されている（非特許文献１３）。以上の知見より，Ｐｉｍ－１阻害剤が真皮血管のリモデリング抑制を介して，乾癬に対して治療効果を示すことが期待される。
　（４）全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）
　ループス腎炎（ＬＮ）はＳＬＥによって引き起こされる糸球体腎炎である。ヒトＳＬＥ患者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びＬＮ患者の腎臓において，Ｐｉｍ－１の発現増加が認められている。ヒトポドサイトを用いた検討において，Ｐｉｍ－１をノックダウンすることで，炎症関連シグナルであるＮＦＡＴｃ１及びＩＬ－１βの低下が認められた。また，マウスＬＮモデル動物を用いた非臨床研究において，Ｐｉｍ－１阻害剤であるＳＭＩ－４ａにより糸球体損傷の減少と尿中アルブミン／クレアチニン比の低下，及び死亡率の改善が認められた（非特許文献１８）。以上の知見より，Ｐｉｍ－１阻害薬が炎症抑制を介して，ＳＬＥを伴うＬＮに対して治療効果を示すことが期待される。
Laurent Brault, Christelle Gasser, Franz Bracher, Kilian Huber, Stefan Knapp, and Juerg Schwaller1：PIM serine/threonine kinases in the pathogenesis and therapy of hematologic malignancies and solid cancers. Haematologica. 2010 Jun;95(6):1004-15. Patrizia Mondello, Salvatore Cuzzocrea and Michael Mian：Pim kinases in hematological malignancies: where are we now and where are we going? J Hematol Oncol. 2014 Dec 10;7:95. Se’bastien Renard, Roxane Paulin, Sandra Breuils-Bonnet, Serge Simard, Philippe Pibarot, Se’bastien Bonnet, and Steeve Provencher：Pim-1: A new biomarker in pulmonary arterial hypertension. Pulm Circ. 2013 Jan;3(1):74-81. 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　本発明は、Ｐｉｍ－１阻害活性を有するテトラヒドロベンゾフロジアゼピノン化合物又はその医薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途等を提供する。すなわち、本発明は、以下に例示する態様を含む。
［項１］
　式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、
Ｃｙ１は、
（１）Ｃ３－７シクロアルキル、
（２）環構成原子として炭素原子以外に、酸素及び硫黄原子（当該硫黄原子は酸化していてもよい）からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル、
（３）Ｃ５－８架橋シクロアルキル、
（４）環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１個含有する、７から９員の架橋ヘテロシクロアルキル、
（５）Ｃ７－１１スピロシクロアルキル、又は
（６）環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１から３個含有する、７から１１員のスピロヘテロシクロアルキル
であり；
ｍ個のＲ１は、それぞれ独立して、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
　（ａ）ヒドロキシ、
　（ｂ）Ｃ１－４アルコキシ、
　（ｃ）シアノ、
　（ｄ）ＯＣＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は、フェニルである）、又は
　（ｅ）ＳＯ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、Ｃ１－４アルキルである）で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
（５）Ｃ１－４アルコキシ（ここで、該アルコキシは、１から３個のハロゲンで置換されてもよい）、
（６）ＣＯＲ１３｛ここで、Ｒ１３は、
　（ａ）ヒドロキシ、又は
　（ｂ）ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１－４アルキルである）である｝、
（７）シアノ、
（８）ＳＯ２Ｒ１６（ここで、Ｒ１６は、Ｃ１－４アルキルである）、
（９）Ｃ３－４シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、又は
（１０）トリアゾリル
であるか、あるいは同一の炭素原子に結合する２個のＲ１が一緒になってオキソを形成し；
ｎ個のＲ２は、それぞれ独立して、
（１）ハロゲン、又は
（２）Ｃ１－４アルコキシ
であるか、あるいは同一の炭素原子に結合する２個のＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルカンを形成し；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、
（１）水素、又は
（２）Ｃ１－４アルキル
であるか、あるいはＲ３及びＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルカンを形成し；
Ｒ５は、水素又はＣ１－４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１－４ハロアルキルであり；
Ｒ７は、水素又はハロゲンであり；
Ｌは、直鎖Ｃ１－４アルキレンであり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｎは、０、１、２又は３である。］
［項２］
　Ｒ５が水素である、項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項３］
　Ｌが、エチレン又はトリメチレンである、項１若しくは２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項４］
　Ｒ７が水素である、項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項５］
　ｎ個のＲ２が、それぞれ独立して、ハロゲンであるか、あるいは同一の炭素原子に結合する２個のＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルカンを形成する、項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項６］
　式［ＩＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、
ｎ１個のＲ２ａは、それぞれ独立してハロゲンであり；
Ｌａは、エチレン又はトリメチレンであり；
ｎ１は、０、１又は２であり；かつ
Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びｍは、項１における定義と同義である］
で示される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項７］
　Ｃｙ１が、
（１）Ｃ３－７シクロアルキル、
（２）環構成原子として炭素原子以外に、酸素及び硫黄原子（当該硫黄原子は酸化していてもよい）からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル、
（３）Ｃ７－１１スピロシクロアルキル、又は
（４）環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１から３個含有する、７から１１員のスピロヘテロシクロアルキル
である、項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項８］
　Ｒ６が、
（１）モノフルオロメチル、
（２）ジフルオロメチル、又は
（３）トリフルオロメチル
である、項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項９］
　Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、
（１）水素、又は
（２）メチル
であるか、あるいはＲ３及びＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパンを形成する、項１から８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１０］
　ｍ個のＲ１が、それぞれ独立して、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
　（ａ）ヒドロキシ、
　（ｂ）Ｃ１－４アルコキシ、
　（ｃ）シアノ、又は
　（ｄ）ＳＯ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、Ｃ１－４アルキルである）で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
（５）Ｃ１－４アルコキシ（ここで、該アルコキシは、１から３個のハロゲンで置換されてもよい）、
（６）ＣＯＲ１３｛ここで、Ｒ１３は、
　（ａ）ヒドロキシ、又は
　（ｂ）ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１－４アルキルである）である｝、
（７）シアノ、
（８）ＳＯ２Ｒ１６（ここで、Ｒ１６は、Ｃ１－４アルキルである）、又は
（９）Ｃ３－４シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）
であるか、あるいは同一の炭素原子に結合する２個のＲ１が一緒になってオキソを形成する、項１から９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１１］
　下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
の化合物から選ばれる化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１２］
　項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
［項１３］
　項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、Ｐｉｍ－１阻害剤。
［項１４］
　項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、肺動脈性肺高血圧症、癌、乾癬、及び全身性エリテマトーデスからなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
［項１５］
　治療上有効量の項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるＰｉｍ－１を阻害する方法。
［項１６］
　治療上有効量の項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における肺動脈性肺高血圧症、癌、乾癬、及び全身性エリテマトーデスからなる群より選択される疾患を治療又は予防する方法。
［項１７］
　Ｐｉｍ－１阻害剤を製造するための、項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項１８］
　肺動脈性肺高血圧症、癌、乾癬、及び全身性エリテマトーデスからなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項１９］
　Ｐｉｍ－１の阻害に使用するための、項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項２０］
　肺動脈性肺高血圧症、癌、乾癬、及び全身性エリテマトーデスからなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用するための、項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
　本明細書における用語の定義は以下の通りである。
　「ハロゲン」には、例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。好ましい「ハロゲン」は、フッ素である。
　「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素数１から６の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１－６アルキル」には、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、及び２－エチルブチルが含まれる。好ましい「Ｃ１－６アルキル」は、メチル、エチル、及びイソプロピルである。
　「Ｃ１－４アルキル」とは、炭素数１から４の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１－４アルキル」には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが含まれる。好ましい「Ｃ１－４アルキル」は、メチル、エチル、及びイソプロピルである。
　「直鎖Ｃ１－４アルキレン」とは、炭素数１から４の直鎖状の飽和炭化水素に由来する二価の基を意味する。「直鎖Ｃ１－４アルキレン」には、メチレン、エチレン、トリメチレン、及びテトラメチレンが含まれる。好ましい「直鎖Ｃ１－４アルキレン」は、メチレン、エチレン、及びトリメチレンである。
　「Ｃ１－４ハロアルキル」とは、上記「ハロゲン」の群から独立して選択される１から５個のハロゲンで置換された上記「Ｃ１－４アルキル」を意味する。「Ｃ１－４ハロアルキル」には、例えば、モノフルオロメチル、モノクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３－フルオロプロピル、３－クロロプロピル、１，１－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、及び４－フルオロブチルが含まれる。好ましい「Ｃ１－４ハロアルキル」は、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及び１，１－ジフルオロエチルである。
　「Ｃ３－７シクロアルキル」とは、３から７員の、単環式飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ３－７シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。好ましい「Ｃ３－７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロヘキシルである。
　「Ｃ３－４シクロアルキル」とは、３から４員の、単環式飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ３－４シクロアルキル」には、シクロプロピル、及びシクロブチルが含まれる。好ましい「Ｃ３－４シクロアルキル」は、シクロプロピル、及びシクロブチルである。
　「Ｃ３－４シクロアルカン」とは、３から４員の、単環式飽和炭化水素を意味する。「Ｃ３－４シクロアルカン」には、シクロプロパン、及びシクロブタンが含まれる。好ましい「Ｃ３－４シクロアルカン」は、シクロプロパンである。
　「Ｃ５－８架橋シクロアルキル」とは、５から８員の、架橋型の環状飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ５－８架橋シクロアルキル」には、例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及びビシクロ［２．２．２］オクチルが含まれる。好ましい「Ｃ５－８架橋シクロアルキル」は、ビシクロ［１．１．１］ペンチルである。
　「Ｃ７－１１スピロシクロアルキル」とは、７から１１員の、スピロ型の環状飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ７－１１スピロシクロアルキル」には、例えば、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［４．５］デシル、及びスピロ［５．５］ウンデシルが含まれる。好ましい「Ｃ７－１１スピロシクロアルキル」は、スピロ［３．３］ヘプチルである。
　「Ｃ１－４アルコキシ」とは、上記「Ｃ１－４アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。「Ｃ１－４アルコキシ」には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシが含まれる。好ましい「Ｃ１－４アルコキシ」は、メトキシである。
　「環構成原子として炭素原子以外に、酸素及び硫黄原子（当該硫黄原子は酸化していてもよい）からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル」とは、環構成原子として炭素原子以外に、酸素及び硫黄原子から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員の、単環式飽和複素環基を意味する。ここで、硫黄原子は酸化していてもよい。「環構成原子として炭素原子以外に、酸素及び硫黄原子（当該硫黄原子は酸化していてもよい）からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル」には、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、及びオキセパニルが含まれる。好ましい「環構成原子として炭素原子以外に、酸素及び硫黄原子（当該硫黄原子は酸化していてもよい）からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル」は、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、及びオキセパニルである。
　「環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１個含有する、７から９員の架橋ヘテロシクロアルキル」とは、環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１個含有する、７から９員の、架橋型の飽和複素環基を意味する。「環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１個含有する、７から９員の架橋ヘテロシクロアルキル」には、例えば、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクチル、及び２－オキサビシクロ［３．２．２］ノニルが含まれる。好ましい「環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１個含有する、７から９員の架橋ヘテロシクロアルキル」は、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクチルである。
　「環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１から３個含有する、７から１１員のスピロヘテロシクロアルキル」とは、環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１から３個含有する、７から１１員の、スピロ型の飽和複素環基を意味する。「環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１から３個含有する、７から１１員のスピロヘテロシクロアルキル」には、例えば、２－オキサスピロ［３．３］ヘプチル、２，６－ジオキサスピロ［３．４］オクチル、２，７－ジオキサスピロ［３．５］ノニル、１，３－ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４，８－トリオキサスピロ［４．５］デシル、及び３－オキサスピロ［５．５］ウンデシルが含まれる。好ましい「環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１から３個含有する、７から１１員のスピロヘテロシクロアルキル」は、２－オキサスピロ［３．３］ヘプチル、２，７－ジオキサスピロ［３．５］ノニル、１，３－ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デシル、及び１，４，８－トリオキサスピロ［４．５］デシルである。
　置換基Ａが置換基Ｂで「置換されてもよい」という表現は、置換基Ａが、無置換であるか、又はその置換可能な任意の位置において置換基Ｂで置換されている（任意の水素が置換基Ｂと置き換わる）ことを意味する。例えば、「ヒドロキシで置換されてもよいＣ１－４アルキル」とは、Ｃ１－４アルキルが、無置換であるか、又はその置換可能な任意の位置においてヒドロキシで置換されることを意味する。
　式［Ｉ］の化合物（以下、本明細書において「化合物［Ｉ］」ともいう）の置換基の具体的態様を以下に例示するが、化合物［Ｉ］の各置換基はその具体的態様に限定されるものではなく、また、化合物［Ｉ］は各置換基における具体的態様の任意の二以上を組み合わせた態様も含む。
　Ｃｙ１は、好ましくは、
（１）Ｃ３－７シクロアルキル、
（２）環構成原子として炭素原子以外に、酸素及び硫黄原子（当該硫黄原子は酸化していてもよい）からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル、
（３）Ｃ７－１１スピロシクロアルキル、又は
（４）環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１から３個含有する、７から１１員のスピロヘテロシクロアルキル
である。
　Ｃｙ１は、より好ましくは、
（１）Ｃ３－７シクロアルキル、
（２）環構成原子として炭素原子以外に、酸素及び硫黄原子（当該硫黄原子は酸化していてもよい）からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル、又は
（３）環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１から３個含有する、７から１１員のスピロヘテロシクロアルキル
である。
　Ｃｙ１は、さらに好ましくは、
（１）Ｃ３－７シクロアルキル、又は
（２）環構成原子として炭素原子以外に、酸素及び硫黄原子（当該硫黄原子は酸化していてもよい）からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル
である。
　Ｃｙ１は、さらにより好ましくは、
（１）シクロヘキシル、
（２）テトラヒドロピラニル、又は
（３）１，４－ジオキサニル
である。
　Ｃｙ１は、具体的な態様として、例えば式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、波線部はＬとの結合部位を示す］
で示される基である。
　ｍ個のＲ１は、好ましくは、それぞれ独立して、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
　（ａ）ヒドロキシ、
　（ｂ）Ｃ１－４アルコキシ、
　（ｃ）シアノ、又は
　（ｄ）ＳＯ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、Ｃ１－４アルキルである）で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
（５）Ｃ１－４アルコキシ（ここで、該アルコキシは、１から３個のハロゲンで置換されてもよい）、
（６）ＣＯＲ１３｛ここで、Ｒ１３は、
　（ａ）ヒドロキシ、又は
　（ｂ）ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１－４アルキルである）である｝、
（７）シアノ、
（８）ＳＯ２Ｒ１６（ここで、Ｒ１６は、Ｃ１－４アルキルである）、又は
（９）Ｃ３－４シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）
であるか、あるいは同一の炭素原子に結合する２個のＲ１が一緒になってオキソを形成する。
　ｍ個のＲ１は、より好ましくは、それぞれ独立して、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
　（ａ）ヒドロキシ、又は
　（ｂ）ＳＯ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、Ｃ１－４アルキルである）で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
（５）Ｃ１－４アルコキシ（ここで、該アルコキシは、１から３個のハロゲンで置換されてもよい）、
（６）シアノ、又は
（７）Ｃ３－４シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）
であるか、あるいは同一の炭素原子に結合する２個のＲ１が一緒になってオキソを形成する。
　ｍ個のＲ１は、さらに好ましくは、それぞれ独立して、
（１）フッ素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１－４アルキル｛ここで、該アルキルは、
　（ａ）ヒドロキシ、又は
　（ｂ）ＳＯ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、メチルである）で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
（５）メトキシ（ここで、該メトキシは、１から３個のフッ素で置換されてもよい）、
（６）シアノ、又は
（７）シクロプロピル（ここで、該シクロプロピルは、ヒドロキシで置換されてもよい）
であるか、あるいは同一の炭素原子に結合する２個のＲ１が一緒になってオキソを形成する。
　ｍ個のＲ１は、具体的な態様として、それぞれ独立して、フッ素、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロパン－２－イル、メトキシメチル、シアノメチル、（ベンゾイルオキシ）メチル、（メチルスルホニル）メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、シアノ、メチルスルホニル、１－ヒドロキシシクロプロピル、又は１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５―イルであるか、あるいは同一の炭素原子に結合する２個のＲ１が一緒になってオキソを形成する。
　ｎ個のＲ２は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲンであるか、あるいは同一の炭素原子に結合する２個のＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルカンを形成する。
　ｎ個のＲ２は、より好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲンである。
　ｎ個のＲ２は、さらに好ましくは、フッ素である。
　Ｒ３及びＲ４は、好ましくは、それぞれ独立して、
（１）水素、又は
（２）メチル
であるか、あるいはＲ３及びＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパンを形成する。
　Ｒ５は、好ましくは、水素である。
　Ｒ６は、好ましくは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである。
　Ｒ６は、より好ましくは、トリフルオロメチルである。
　Ｒ７は、好ましくは、水素である。
　Ｌは、好ましくは、エチレン又はトリメチレンである。
　Ｌは、より好ましくは、エチレンである。
　ｍは、好ましくは、０、１又は２である。
　ｎは、好ましくは、０、１又は２である。
　化合物［Ｉ］の好ましい態様の一つは、
Ｃｙ１が、
（１）Ｃ３－７シクロアルキル、
（２）環構成原子として炭素原子以外に、酸素及び硫黄原子（当該硫黄原子は酸化していてもよい）からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル、
（３）Ｃ７－１１スピロシクロアルキル、又は
（４）環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１から３個含有する、７から１１員のスピロヘテロシクロアルキル
であり；
ｍ個のＲ１が、それぞれ独立して、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
　（ａ）ヒドロキシ、
　（ｂ）Ｃ１－４アルコキシ、
　（ｃ）シアノ、又は
　（ｄ）ＳＯ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、Ｃ１－４アルキルである）で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
（５）Ｃ１－４アルコキシ（ここで、該アルコキシは、１から３個のハロゲンで置換されてもよい）、
（６）ＣＯＲ１３｛ここで、Ｒ１３は、
　（ａ）ヒドロキシ、又は
　（ｂ）ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１－４アルキルである）である｝、
（７）シアノ、
（８）ＳＯ２Ｒ１６（ここで、Ｒ１６は、Ｃ１－４アルキルである）、又は
（９）Ｃ３－４シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）
であるか、あるいは同一の炭素原子に結合する２個のＲ１が一緒になってオキソを形成し；
ｎ個のＲ２が、それぞれ独立して、ハロゲンであるか、あるいは同一の炭素原子に結合する２個のＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルカンを形成し；
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、
（１）水素、又は
（２）Ｃ１－４アルキル
であるか、あるいはＲ３及びＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルカンを形成し；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、Ｃ１－４ハロアルキルであり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｌが、エチレン又はトリメチレンであり；
ｍが、０、１、２、３又は４であり；かつ
ｎが、０、１、２又は３である、化合物［Ｉ］である。
　化合物［Ｉ］の別の好ましい態様の一つは、式［ＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｌ、ｍ及びｎは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ｉ］のさらに別の好ましい態様の一つは、式［ＩＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、
ｎ１個のＲ２ａは、それぞれ独立してハロゲンであり；
Ｌａは、エチレン又はトリメチレンであり；
ｎ１は、０、１又は２であり；かつ
Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びｍは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ｉ］のさらに別の好ましい態様の一つは、式［ＩＶ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ｍ及びｎ１は、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ｉ］の別の好ましい態様の一つは、式［Ｖ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［式中、
Ｒ３ａ及びＲ４ａは、それぞれ独立して、水素又はメチルであるか、あるいはＲ３ａ及びＲ４ａが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパンを形成し；かつ
Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｌａ、ｍ及びｎは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ｉ］の別の好ましい態様の一つは、式［ＶＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、
Ｃｙ１ａは、
（１）Ｃ３－７シクロアルキル、又は
（２）環構成原子として炭素原子以外に、酸素及び硫黄原子（当該硫黄原子は酸化していてもよい）からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキルであり；かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｌａ、ｍ及びｎは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ｉ］のさらに別の好ましい態様の一つは、式［ＶＩＩ］、［ＶＩＩＩ］、［ＩＸ］、［Ｘ］、［ＸＩ］、［ＸＩＩ］、［ＸＩＩＩ］、［ＸＩＶ］、［ＸＶ］、又は［ＸＶＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｌａ、ｍ及びｎは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ｉ］のさらに別の好ましい態様の一つは、式［ＸＶＩＩ］、［ＸＶＩＩＩ］、又は［ＸＩＸ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、
ｍ１は、０又は１であり；かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｌａ及びｎは、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ｉ］の別の好ましい態様の一つは、式［ＸＸ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｌａ、ｍ及びｎ１は、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ｉ］のさらに別の好ましい態様の一つは、式［ＸＸＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｌａ、ｍ及びｎ１は、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ｉ］のさらに別の好ましい態様の一つは、式［ＸＸＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
［式中、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、ｍ及びｎ１は、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ｉ］のさらに別の好ましい態様の一つは、式［ＸＸＩＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、
ｍ個のＲ１ａは、それぞれ独立して、
（１）フッ素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１－４アルキル｛ここで、該アルキルは、
　（ａ）ヒドロキシ、又は
　（ｂ）ＳＯ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、メチルである）で置換されてもよい｝、
（４）Ｃ１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
（５）メトキシ（ここで、該メトキシは、１から３個のフッ素で置換されてもよい）、
（６）シアノ、又は
（７）シクロプロピル（ここで、該シクロプロピルは、ヒドロキシで置換されてもよい）
であるか、あるいは同一の炭素原子に結合する２個のＲ１が一緒になってオキソを形成し；かつ
Ｃｙ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、ｍ及びｎ１は、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ｉ］のさらに別の好ましい態様の一つは、式［ＸＸＩＶ］、［ＸＸＶ］、又は［ＸＸＶＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、ｍ及びｎ１は、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　化合物［Ｉ］のさらに別の好ましい態様の一つは、式［ＸＸＶＩＩ］、［ＸＸＶＩＩＩ］、又は［ＸＸＩＸ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、ｍ１及びｎ１は、前記における定義と同義である］
で示される化合物である。
　「製薬上許容される塩」とは当技術分野で知られている過度の毒性を伴わない塩であればいかなる塩でもよい。具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩等が挙げられる。様々な形態の製薬上許容される塩が当分野で周知であり、以下の参考文献に記載されている。
(a)Berge et al., J.Pharm.Sci., 66, p1-19 (1977);
(b)Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany,2002);
(c)Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
　公知の方法に従って、式［Ｉ］の化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸又は有機酸とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。
　無機酸との塩としては、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸又は硫酸との塩が例示される。好ましい無機酸との塩としては、塩化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸との塩が例示される。
　有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、４－アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸、カンファー－１０－スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドロキシ－ナフトエ酸、２－ヒドロキシ－１－エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス（サリチル酸）、ガラクタル酸、ナフタレン－２－スルホン酸、２－ナフトエ酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸との塩が例示される。好ましい有機酸との塩としては、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸又は２－ヒドロキシ－１－エタンスルホン酸との塩が例示される。
　無機塩基との塩としては、アンモニウム、アルミニウム、バリウム、ビスマス、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム又は亜鉛との塩が例示される。好ましい無機塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又は亜鉛との塩が例示される。
　有機塩基との塩としては、アレコリン、アンモニウム、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、アルギニン又はリジンとの塩が例示される。好ましい有機塩基との塩としては、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ－メチルグルカミン又はリジンとの塩が例示される。
　化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩は、溶媒和物として存在する場合がある。「溶媒和物」とは、化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。
　具体的には、化合物［Ｉ］の半水和物、１水和物、２水和物若しくは１エタノール和物、又は化合物［Ｉ］のナトリウム塩の１水和物、若しくは２塩酸塩の２／３エタノール和物等が挙げられる。これらの溶媒和物は公知の方法に従って得ることができる。
　化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩は、個々の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。
　化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩は、炭素－炭素二重結合を有する場合がある。その場合、化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩は、Ｅ体、Ｚ体、又はＥ体とＺ体の混合物として存在し得る。
　化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩は、シス／トランス異性体として認識すべき立体異性体を有する場合がある。その場合、化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩は、シス体、トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
　化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩は、１又はそれ以上の不斉炭素を有する場合がある。その場合、化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
　化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩は、個々のアトロプ異性体又はアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
　化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含むことがある。また、化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
　本明細書に立体化学を特定せずに表記した式、化学構造又は化合物名は、他に注釈等の言及がない限り、存在しうる上記の異性体すべてを含む。例えば、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
で表記した構造は、他に注釈等の言及がない限り、
（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
の２種類のエナンチオマー（Ｓ体とＲ体）のラセミ体、
（２）Ｓ体のエナンチオマー、及び
（３）Ｒ体のエナンチオマー
の全てを含む。
　ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化等の慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、又は立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを作ることもできる。
　エナンチオマーの混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当分野でよく知られた方法で行うことができる。例えば、エナンチオマーの混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤（chiral auxiliary）として知られている化合物を反応させて形成させたジアステレオマーの混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法で、異性体比率を高めた又は実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。付加されたキラル補助剤を開裂で除去することにより、分離されたジアステレオマーを、目的のエナンチオマーに変換することができる。また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマーの混合物を直接分離することもできる。あるいは、どちらか一方のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル（prochiral）な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成（不斉誘導）を行うことによって得ることもできる。
　絶対立体配置は結晶性の生成物又は中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置が既知である不斉中心を有する試薬で誘導化された結晶性の生成物又は中間体を用いてもよい。
　化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩は、同位体元素（２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で標識されていてもよい。
　化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩は、実質的に純粋な、化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩が好ましい。さらに好ましくは、８０％以上の純度を有する、化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩である。
　本明細書において、医薬組成物は、医薬製剤分野において公知の方法に従って、化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩を、少なくとも１種以上の製薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって製造してもよい。該医薬組成物中の化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の０．１から１００重量％である。
　化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩の剤形には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、又は外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
　「製薬上許容される担体」としては製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等及び半固形製剤における基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、ｐＨ調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を用いてもよい。
　「賦形剤」としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
　「崩壊剤」としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
　「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
　「流動化剤」としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
　「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
　「溶剤」としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　「溶解補助剤」としては、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　「懸濁化剤」としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
　「等張化剤」としては、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　「緩衝剤」としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　「無痛化剤」としてはベンジルアルコール等が挙げられる。
　「基剤」としては、水、動植物油（オリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油等）、低級アルコール類（エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、フェノール等）、高級脂肪酸及びそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素類（白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン等）、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、合成高分子（カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）、プロピレングリコール、マクロゴール（マクロゴール２００～６００等）、及びそれらの２種以上の組合せが挙げられる。
　「保存剤」としては、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
　「抗酸化剤」としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
　「着色剤」としては、食用色素（食用赤色２号又は３号、食用黄色４号又は５号等）、β－カロテン等が挙げられる。
　「甘味剤」としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
　本明細書において、医薬組成物は、ヒト以外の哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）及びヒトに対しても、経口的又は非経口的（局所、直腸、静脈内、筋肉内、皮下等）に投与することができる。投与量（以下、本明細書において「治療上有効量」ともいう）は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人患者に経口投与する場合の投与量は、有効成分である化合物［Ｉ］として、１日あたり、通常約０．０１ｍｇから１ｇの範囲である。これらの量を１回から数回に分けて投与することができる。
　化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩は、Ｐｉｍ－１阻害活性を有するので、Ｐｉｍ－１阻害剤として有用である。
　「Ｐｉｍ－１阻害活性を有する」又は「Ｐｉｍ－１を阻害する」とは、Ｐｉｍ－１としての機能を阻害してその活性を消失又は減弱することを意味し、例えば、後述する試験例１の条件に基づいて、Ｐｉｍ－１の機能を阻害することを意味する。
　「Ｐｉｍ－１」とは、好ましくは「ヒトＰｉｍ－１」である。
　化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩は、Ｐｉｍ－１阻害活性を有するので、化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩は、以下の疾患等の治療剤又は予防剤の有効成分として用いることができる：
（ａ）肺動脈性肺高血圧症；
（ｂ）血液癌（急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫、骨髄増殖性腫瘍等）、大腸癌、すい臓癌、前立腺癌、膀胱癌、骨肉腫、乳癌等である癌；
（ｃ）乾癬；及び
（ｄ）全身性エリテマトーデス。
　本明細書において「治療」とは、症状の改善、重症化の防止、寛解の維持、再燃の防止、さらには再発の防止も含む。
　本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制することを意味する。
　本明細書において治療上有効量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、疾患の重篤度、及びこれらの組合せにより適宜変更しうる。化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩を、ヒト（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、治療上有効量の下限値としては、例えば１日あたり約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ又は約５０ｍｇが挙げられ、治療上有効量の上限値としては、例えば１日あたり約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約５００ｍｇ又は約１０００ｍｇが挙げられる。
　本明細書においてＰｉｍ－１阻害剤の投与回数としては、１日１回、２回、３回又はそれ以上の回数が挙げられる。
　ある態様において、Ｐｉｍ－１阻害剤又は医薬組成物は、これを上記疾患の治療及び／又は予防に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した記載物とともに含む、キット（投与、治療及び／又は予防キット等）、パッケージ（包装物等）及び薬剤セット（及び／又は容器）の形態にて提供されてもよい。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットは、Ｐｉｍ－１阻害剤及び／又は他の薬剤又は薬物（又は成分）とが充填された１以上の容器を備えていてもよい。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットの例としては、対象疾患の治療及び／又は予防に適切に向けられた商業用キット、商業用パッケージ及び商業用薬剤セットが挙げられる。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットに含まれる記載物としては、医薬又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により指示された形態の注意書又は添付文書であって、ヒトへの投与に関連した製品の製造、使用又は販売に関する該政府機関の承認を示す注意書又は添付文書が挙げられる。上記キット、パッケージ及び薬剤セットには、包装された製品も包含され、また、適切な投与工程（ステップ）のために構成された構造物を包含してもよいし、対象疾患の治療及び／又は予防等を含む、より好ましい医学上の治療及び／又は予防を達成できるようにして構成された構造物を包含してもよい。
　本明細書において、本発明の化合物、方法、使用及び組成物の好ましい態様及び選択肢の提示は、これらが組み合わせ可能であって矛盾のない限り、当該好ましい態様及び選択肢の組み合わせの提示も含む。
　化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩の一般製法を以下に説明する。しかしながら、化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩の製造方法は、これらの製造方法に限定されるものではない。また、一般製法における各化合物の塩は、特に言及しない限り、上記「製薬上許容される塩」から適宜選択することができる。
　各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離又は精製することができるが、場合によっては、単離又は精製せず次の工程に進んでもよい。
　本明細書において、室温とは温度を制御していない状態の温度を指し、一つの態様として１℃から４０℃が挙げられる。
製造方法Ａ１：　化合物［Ｉ］又はその塩の製造方法
　化合物［Ｉ］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ１によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［式中、
Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、ｍ、及びｎは、前記における定義と同義であり、
Ｐ１は、カルボキシの保護基（例えば、メチル、及びエチル）であり、
Ｐ２は、アミノの保護基（例えば、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニル）である］
（工程Ａ１－１）
　化合物［Ａ１－４］又はその塩は、化合物［Ａ１－１］又はその塩と化合物［Ａ１－２］又はその塩を、溶媒中、脱水縮合反応させた後に、得られた生成物と化合物［Ａ１－３］又はその塩を、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、及びN,N-ジメチルアセトアミドが挙げられる。好ましい溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
　塩基としては、例えば、炭酸カリウム及びリン酸三カリウムが挙げられる。好ましい塩基は、炭酸カリウムである。
　反応温度は、例えば0℃から30℃であり、好ましくは10℃から20℃である。
　化合物［Ａ１－１］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。
　化合物［Ａ１－２］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。化合物［Ａ１－２］又はその塩は、例えば、後述の製造方法Ｍ１又はＭ２によって製造することもできる。
　化合物［Ａ１－３］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。
（工程Ａ１－２）
　化合物［Ａ１－６］又はその塩は、化合物［Ａ１－４］又はその塩と化合物［Ａ１－５］又はその塩を、溶媒中、酸及び還元剤の存在下、反応させることにより製造することができる。
　酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸が挙げられる。好ましい酸は、トリフルオロ酢酸である。
　還元剤としては、例えば、トリエチルシランが挙げられる。好ましい還元剤は、トリエチルシランである。
　溶媒としては、例えば、トルエン及びジクロロメタンが挙げられる。好ましい溶媒は、トルエンである。
　反応温度は、例えば0℃から30℃であり、好ましくは10℃から20℃である。
　化合物［Ａ１－５］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。
（工程Ａ１－３）
　化合物［Ｉ］又はその塩は、化合物［Ａ１－６］又はその塩のＰ２を脱保護反応で除去した後に、環化反応に付すことにより製造することができる。脱保護反応は、Ｐ２の種類に応じて適した条件で実施すればよい。
　例えば、Ｐ２が９－フルオレニルメチルオキシカルボニルの場合、化合物［Ｉ］又はその塩は、化合物［Ａ１－６］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させた後に、環化反応に付すことにより製造することができる。
　塩基としては、例えば、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンが挙げられる。好ましい塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである。
　溶媒としては、例えば、メタノール及びテトラヒドロフランが挙げられる。好ましい溶媒は、メタノールである。
　脱保護反応における反応温度は、例えば0℃から60℃であり，好ましくは20℃から60℃である。
　環化反応における反応温度は、例えば20℃から60℃であり、好ましくは50℃から60℃である。
　化合物［Ａ１－２］又はその塩に替えて、公知の反応でＲ１に変換することができる官能基又は保護された官能基を環Ｃｙ１上に有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ｉ］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基をＲ１に変換することによって化合物［Ｉ］又はその塩を製造してもよい。
製造方法Ａ２：　化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩の製造方法
　化合物［Ｉ］におけるＲ５が水素である、化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ２によって製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
［式中、
Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、ｍ、ｎ、及びＰ１は、前記における定義と同義であり、
Ｐ３は、アミノの保護基（例えば、p-メトキシベンジル、及びベンジル）であり、
Ｚ１は、脱離基（例えば、メタンスルホニルオキシ、臭素、及びp-トルエンスルホニルオキシ）である］
（工程Ａ２－１）
　化合物［Ａ２－１］又はその塩は、化合物［Ａ１－４］又はその塩のＰ１を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、Ｐ１の種類に応じて適した条件で実施すればよい。
　例えば、Ｐ１がＣ１－４アルキルの場合、化合物［Ａ２－１］又はその塩は、化合物［Ａ１－４］又はその塩を、溶媒中、アルカリ加水分解することで製造することができる。
　アルカリとしては、例えば、水酸化リチウム・一水和物、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムが挙げられる。好ましいアルカリは、水酸化リチウム・一水和物である。
　溶媒としては、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、水、及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、メタノール、テトラヒドロフラン、及び水の混合溶媒である。
　反応温度は、例えば20℃から50℃であり、好ましくは40℃から50℃である。
（工程Ａ２－２）
　化合物［Ａ２－３］又はその塩は、化合物［Ａ２－１］又はその塩と化合物［Ａ２－２］又はその塩を、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
　縮合剤としては、例えば、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスファートが挙げられる。好ましい縮合剤は1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスファートである。
　塩基としては、例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、及びトリエチルアミンが挙げられる。好ましい塩基は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである。
　溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、及びN,N-ジメチルアセトアミドが挙げられる。好ましい溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、例えば0℃から20℃であり、好ましくは10℃から20℃である。
　化合物［Ａ２－２］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。
（工程Ａ２－３）
　化合物［Ａ２－４］又はその塩は、化合物［Ａ２－３］又はその塩のヒドロキシをＺ１に変換することにより製造することができる。その変換はＺ１の種類に応じた条件で実施すればよい。
　例えば、Ｚ１がメタンスルホニルオキシの場合、化合物［Ａ２－４］又はその塩は、化合物［Ａ２－３］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、メタンスルホニル化することにより製造することができる。
　メタンスルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホン酸無水物、及びメタンスルホニルクロリドが挙げられる。好ましいメタンスルホニル化剤は、メタンスルホン酸無水物である。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン及びピリジンが挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
　溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、及びテトラヒドロフランが挙げられる。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
　反応温度は、例えば0℃から20℃であり、好ましくは0℃から10℃である。
（工程Ａ２－４）
　化合物［Ａ２－５］又はその塩は、化合物［Ａ２－４］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、環化反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば、炭酸セシウム、及び炭酸カリウムが挙げられる。好ましい塩基は、炭酸セシウムである。
　溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、及びN,N-ジメチルアセトアミドが挙げられる。好ましい溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、例えば0℃から30℃であり、好ましくは10℃から30℃である。
（工程Ａ２－５）
　化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩は、化合物［Ａ２－５］又はその塩のＰ３を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、Ｐ３の種類に応じて適した条件で実施すればよい。
　例えば、Ｐ３がp-メトキシベンジルの場合、化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩は、化合物［Ａ２－５］又はその塩を、溶媒中、酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
　酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、及び塩酸が挙げられる。好ましい酸は、トリフルオロ酢酸である。
　溶媒としては、例えば、アニソールが挙げられる。好ましい溶媒は、アニソールである。
　反応温度は、例えば50℃から90℃であり、好ましくは70℃から90℃である。
　化合物［Ａ１－４］又はその塩に替えて、公知の反応でＲ１に変換することができる官能基又は保護された官能基を環Ｃｙ１上に有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ｉ－Ａ］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基をＲ１に変換することによって化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩を製造してもよい。
製造方法Ａ３：　化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩の製造方法の別法
　化合物［Ｉ］におけるＲ５が水素である、化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ３によって製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
［式中、
Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、ｍ、ｎ、及びＰ１は、前記における定義と同義であり、
Ｐ４は、アミノの保護基（例えば、tert－ブトキシカルボニル）であり、
Ｐ５は、ヒドロキシの保護基（例えば、メチル、エチル等のＣ１－４アルキル）であり、
Ｚ２は、脱離基（例えば、p-トルエンスルホニルオキシ、臭素、及びメタンスルホニルオキシ）である］
（工程Ａ３－１）
　化合物［Ａ３－２］又はその塩は、化合物［Ａ１－１］又はその塩と化合物［Ａ３－１］又はその塩と化合物［Ａ１－３］又はその塩とを、工程Ａ１－１に従って反応させることにより製造することができる。
　化合物［Ａ３－１］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。
（工程Ａ３－２）
　化合物［Ａ３－３］又はその塩は、化合物［Ａ３－２］又はその塩のＰ４を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、Ｐ４の種類に応じて適した条件で実施すればよい。
　例えば、Ｐ４がtert-ブトキシカルボニルである場合、化合物［Ａ３－３］又はその塩は、化合物［Ａ３－２］又はその塩を、溶媒中、酸の存在下、反応させることにより製造することができる。酸及び溶媒が同一であってもよい。
　酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、及び塩酸が挙げられる。好ましい酸は、トリフルオロ酢酸である。
　溶媒としては、例えば、トリフルオロ酢酸、及びクロロホルムが挙げられる。好ましい溶媒は、トリフルオロ酢酸である。
　反応温度は、例えば0℃から20℃であり、好ましくは10℃から20℃である。
（工程Ａ３－３）
　化合物［Ａ３－４］又はその塩は、化合物［Ａ３－３］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、及びナトリウムエトキシドが挙げられる。好ましい塩基は、ナトリウムメトキシドである。
　溶媒としては、例えば、メタノール、及びエタノールが挙げられる。好ましい溶媒は、メタノールである。
　反応温度は、例えば0℃から60℃であり、好ましくは20℃から60℃である。
（工程Ａ３－４）
　化合物［Ａ３－５］又はその塩は、化合物［Ａ３－４］又はその塩のラクタムにＰ５を導入することにより製造することができる。Ｐ５の導入はその種類に応じて適した条件で実施すればよい。
　例えば、Ｐ５がＣ１－４アルキルの場合、化合物［Ａ３－５］又はその塩は、化合物［Ａ３－４］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、アルキル化することにより製造することができる。
　アルキル化剤としては、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、及びトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートが挙げられる。好ましいアルキル化剤は、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートである。
　塩基としては、例えば、炭酸セシウム、及び炭酸カリウムが挙げられる。好ましい塩基は，炭酸セシウムである。
　溶媒としては、例えば、酢酸エチル及び1,2-ジメトキシエタンが挙げられる。好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
　反応温度は、例えば0℃から30℃であり、好ましくは20℃から30℃である。
（工程Ａ３－５）
　化合物［Ａ３－７］又はその塩は、化合物［Ａ３－５］又はその塩と化合物［Ａ３－６］又はその塩とを、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、及びカリウムtert-ブトキシドが挙げられる。好ましい塩基は、ナトリウムビストリメチルシリルアミドである。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、及びN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、例えば0℃から30℃であり、好ましくは20℃から30℃である。
　化合物［Ａ３－６］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。化合物［Ａ３－６］又はその塩は、例えば、後述の製造方法Ｍ１又はＭ２によって製造することもできる。
（工程Ａ３－６）
　化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩は、化合物［Ａ３－７］又はその塩のＰ５を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、Ｐ５の種類に応じて適した条件で実施すればよい。
　例えば、Ｐ５がＣ１－４アルキルの場合、化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩は、化合物［Ａ３－７］又はその塩を、溶媒中、脱アルキル化することにより製造することができる。
　脱アルキル化剤としては、例えば、塩酸、及び酢酸が挙げられる。好ましい脱アルキル化剤は、塩酸である。
　溶媒としては、例えば、1,2-ジメトキシエタン、及び酢酸が挙げられる。好ましい溶媒は、1,2-ジメトキシエタンである。
　反応温度は、例えば60℃から90℃であり、好ましくは80℃から90℃である。
　化合物［Ａ３－６］又はその塩に替えて、公知の反応でＲ１に変換することができる官能基又は保護された官能基を環Ｃｙ１上に有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ｉ－Ａ］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基をＲ１に変換することによって化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩を製造してもよい。
製造方法Ａ４：　化合物［Ｉ－Ｂ］又はその塩の製造方法
　化合物［Ｉ］におけるＲ３、Ｒ４及びＲ５が水素である、化合物［Ｉ－Ｂ］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ４によって製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、ｍ、ｎ、及びＰ１は、前記における定義と同義であり、
Ｚ３は、脱離基（例えば、塩素）であり、
Ｚ４は、脱離基（例えば、塩素）である］
（工程Ａ４－１）
　化合物［Ａ４－２］又はその塩は、化合物［Ａ１－４］又はその塩と化合物［Ａ４－１］又はその塩とを、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば、N,N-ジメチルアニリンが挙げられる。好ましい塩基は、N,N-ジメチルアニリンである。
　溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、及びクロロホルムが挙げられる。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
　反応温度は、例えば0℃から20℃であり、好ましくは10℃から20℃である。
　化合物［Ａ４－１］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。
（工程Ａ４－２）
　化合物［Ａ４－３］又はその塩は、化合物［Ａ４－２］又はその塩を、溶媒中、還元することにより製造することができる。
　還元剤としては、例えば、ボラン－テトラヒドロフラン錯体が挙げられる。好ましい還元剤は、ボラン－テトラヒドロフラン錯体である。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランが挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、例えば0℃から30℃であり、好ましくは10℃から20℃である。
（工程Ａ４－３）
　化合物［Ａ４－４］又はその塩は、化合物［Ａ４－３］又はその塩を、溶媒中、触媒の存在下、アジド化することにより製造することができる。
　アジド化剤としては、例えば、アジ化カリウムが挙げられる。好ましいアジド化剤は、アジ化カリウムである。
　触媒としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、及びヨウ化カリウムが挙げられる。好ましい触媒は、ヨウ化ナトリウムである。
　溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、及びN,N-ジメチルアセトアミドが挙げられる。好ましい溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、例えば20℃から80℃であり、好ましくは60℃から80℃である。
（工程Ａ４－４）
　化合物［Ｉ－Ｂ］又はその塩は、化合物［Ａ４－４］又はその塩を、溶媒中、還元および環化反応に付することにより製造することができる。
　還元剤としては、例えば、トリフェニルホスフィンが挙げられる。好ましい還元剤はトリフェニルホスフィンである。
　溶媒としては、例えば、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、及びそれらと水との混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、1,2-ジメトキシエタンと水との混合溶媒である。
　反応温度は、例えば20℃から90℃であり、好ましくは80℃から90℃である。
　化合物［Ａ１－４］又はその塩に替えて、公知の反応でＲ１に変換することができる官能基又は保護された官能基を環Ｃｙ１上に有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ｉ－Ｂ］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基をＲ１に変換することによって化合物［Ｉ－Ｂ］又はその塩を製造してもよい。
製造方法Ｍ１：　化合物［Ｍ１－８］及び化合物［Ｍ１－６］又はそれらの塩の製造方法
　（１）製造方法Ａ１において用いる化合物［Ａ１－２］又はその塩における、Ｒ２がハロゲンであり、Ｌがエチレンであり、ｎが２である化合物［Ｍ１－８］又はその塩、及び（２）製造方法Ａ３において用いる化合物［Ａ３－６］又はその塩における、Ｒ２がハロゲンであり、Ｌがエチレンであり、ｎが２である化合物［Ｍ１－６］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ｍ１によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
［式中、
Ｃｙ１、Ｒ１、ｍ、及びＰ１は前記における定義と同様であり、
Ｒ２１は、ハロゲンであり、
Ｐ６は、ヒドロキシの保護基（例えば、メチル、及びエチル）であり、
Ｚ５は、脱離基（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）である］
（工程Ｍ１－１）
　化合物［Ｍ１－３］又はその塩は、化合物［Ｍ１－１］又はその塩と化合物［Ｍ１－２］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応に付した後、得られた生成物を、溶媒中、パラジウム触媒の存在下、接触水素化することにより製造することができる。
　ホーナー・ワズワース・エモンズ反応における塩基としては、例えば、炭酸カリウム、及び水素化ナトリウムが挙げられる。好ましい塩基は、炭酸カリウムである。
　ホーナー・ワズワース・エモンズ反応における溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、及びテトラヒドロフランが挙げられる。好ましい溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
　ホーナー・ワズワース・エモンズ反応における反応温度は、例えば0℃から80℃であり、好ましくは30℃から80℃である。
　接触水素化におけるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム炭素、及び水酸化パラジウム炭素が挙げられる。好ましいパラジウム触媒は、パラジウム炭素である。
　接触水素化における溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルが挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
　接触水素化における反応温度は、例えば0℃から20℃であり、好ましくは10℃から20℃である。
　化合物［Ｍ１－１］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。
　化合物［Ｍ１－２］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。
（工程Ｍ１－２）
　化合物［Ｍ１－４］又はその塩は、化合物［Ｍ１－３］又はその塩をハロゲン化することにより製造することができる。ハロゲン化は、ハロゲンの種類に応じて適した条件で実施すればよい。
　例えば、Ｒ２１がフッ素の場合、化合物［Ｍ１－４］又はその塩は、化合物［Ｍ１－３］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、フッ素化することにより製造することができる。
　フッ素化剤としては、例えば、N-フルオロベンゼンスルホンイミドが挙げられる。好ましいフッ素化剤は、N-フルオロベンゼンスルホンイミドである。
　塩基としては、例えば、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、及びリチウムビストリメチルシリルアミドが挙げられる。好ましい塩基は、ナトリウムビストリメチルシリルアミドである。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランとトルエンの混合溶媒である。
　反応温度は、例えば-78℃から20℃であり、好ましくは-78℃から-20℃である。
（工程Ｍ１－３）
　化合物［Ｍ１－５］又はその塩は、化合物［Ｍ１－４］又はその塩を、溶媒中、還元することにより製造することができる。
　還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、及び水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。好ましい還元剤は、水素化アルミニウムリチウムである。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランが挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、例えば0℃から20℃であり、好ましくは0℃から10℃である。
（工程Ｍ１－４）
　化合物［Ｍ１－６］又はその塩は、化合物［Ｍ１－５］又はその塩のヒドロキシを、Ｚ５に変換することにより製造することができる。その変換はＺ５の種類に応じた条件で実施すればよい。
　例えば、Ｚ５がトリフルオロメタンスルホニルオキシの場合、化合物［Ｍ１－６］又はその塩は、化合物［Ｍ１－５］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホニル化することにより製造することができる。塩基と溶媒は同一であってもよい。
　トリフルオロメタンスルホニル化剤としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、及びトリフルオロメタンスルホン酸クロリドが挙げられる。好ましいトリフルオロメタンスルホニル化剤は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
　塩基としては、例えば、ピリジン、及びトリエチルアミンが挙げられる。好ましい塩基は、ピリジンである。
　溶媒としては、例えば、ピリジン、及びジクロロメタンが挙げられる。好ましい溶媒は、ピリジンである。
　反応温度は、例えば0℃から30℃であり、好ましくは0℃から10℃である。
（工程Ｍ１－５）
　化合物［Ｍ１－７］又はその塩は、化合物［Ｍ１－６］又はその塩とフタルイミドカリウムを、溶媒中、反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、及びN,N-ジメチルアセトアミドが挙げられる。好ましい溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、例えば0℃から30℃であり、好ましくは20℃から30℃である。
（工程Ｍ１－６）
　化合物［Ｍ１－８］又はその塩は、化合物［Ｍ１－７］又はその塩のフタロイルを除去することにより製造することができる。フタロイルを除去する方法は公知の方法を用いればよく、例えば、化合物［Ｍ１－８］又はその塩は、化合物［Ｍ１－７］又はその塩を、溶媒中、ヒドラジン一水和物と反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランとエタノールとの混合溶媒である。
　反応温度は、例えば20℃から60℃であり、好ましくは50℃から60℃である。
製造方法Ｍ２：　化合物［Ｍ２－４］及び化合物［Ｍ２－２］又はそれらの塩の製造方法
　（１）製造方法Ａ１において用いる化合物［Ａ１－２］又はその塩における、Ｌがエチレンであり、ｎが０である化合物［Ｍ２－４］又はその塩、及び（２）製造方法Ａ３において用いる化合物［Ａ３－６］又はその塩における、Ｌがエチレンであり、ｎが０である化合物［Ｍ２－２］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ｍ２によって製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［式中、Ｃｙ１、Ｒ１、ｍ、Ｐ１、及びＺ１は前記における定義と同様である］
（工程Ｍ２－１）
　化合物［Ｍ２－１］又はその塩は、化合物［Ｍ１－３］又はその塩を、工程Ｍ１－３に従って反応させることにより製造することができる。
（工程Ｍ２－２）
　化合物［Ｍ２－２］又はその塩は、化合物［Ｍ２－１］又はその塩を、工程Ａ２－３に従って反応させることにより製造することができる。
（工程Ｍ２－３）
　化合物［Ｍ２－３］又はその塩は、化合物［Ｍ２－２］又はその塩を、工程Ｍ１－５に従って反応させることにより製造することができる。
（工程Ｍ２－４）
　化合物［Ｍ２－４］又はその塩は、化合物［Ｍ２－３］又はその塩を、工程Ｍ１－６に従って反応させることにより製造することができる。
　次に、化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩の製造方法を製造例によって、具体的に説明する。しかしながら、化合物［Ｉ］又はその製薬上許容される塩の製造方法は、これらの製造例に限定されるものではない。
［製造例1］：1-(2,2-ジフルオロ-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オンのシス異性体（実施例12　ラセミ体）、トランス異性体（実施例11　ラセミ体）および各光学活性体（実施例58, 59, 66, 67）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
(1) エチル (E)-3-(ブト-3-エン-1-イルオキシ)アクリレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　氷冷下，3-ブテン-1-オール(68.4mL, 806mmol), 4-メチルモルホリン(89mL, 806mmol)のシクロペンチルメチルエーテル(540mL)溶液に，エチルプロピオレート(82mL, 806mmol)を滴下した。滴下ロートをシクロペンチルメチルエーテル(41mL)で洗いこみ，室温で17時間攪拌した。氷冷下，反応液に酢酸(55.4mL, 967mmol)－水(1162mL)の混合液を滴下し，分層した。水層をヘキサン/酢酸エチル=3/1(400mL)で再抽出した。有機層を合わせて水(300mL)で2回，飽和食塩水(200mL)で1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮することで表題化合物（151.4g，純度91%, 収率100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.36-2.42 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.05-5.09 (1H, m), 5.13 (1H, dq, J = 17.2, 1.7 Hz), 5.26 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.74-5.85 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 12.6 Hz).
(2) エチル 2-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　氷冷下，(1)で得られたエチル (E)-3-(ブト-3-エン-1-イルオキシ)アクリレート(151.4g，純度91%, 806mmol)のクロロホルム(686mL)溶液にトリフルオロ酢酸(186mL, 2418mmol)を滴下し，室温で7時間攪拌した。氷冷下，リン酸三カリウム(257g, 1209mmol)水溶液(1235mL)を滴下し，クロロホルムで抽出した。水層をクロロホルムで再抽出した。有機層を合わせて水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，エタノール共沸下で減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール(1616mL)，炭酸カリウム(9.82g, 71.1mmol)を加え，室温で2時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝9/1から 0/100）で精製することで表題化合物（106g，純度93%, 収率74%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.00-1.09 (0.78H, m), 1.17 (2.34H, t, J = 7.2 Hz), 1.18 (0.66H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.30 (0.78H, m), 1.34-1.44 (0.44H, m), 1.52-1.65 (0.44H, m), 1.65-1.73 (0.78H, m), 1.79-1.87 (0.78H, m), 2.27-2.48 (2H, m), 3.23-3.31 (0.78H, m), 3.51-3.74 (2H, m), 3.81 (0.78H, ddd, J = 11.6, 4.8, 1.7 Hz), 3.95-4.00 (0.22H, m), 4.00-4.09 (2.22H, m), 4.62 (0.22H, d, J = 2.9 Hz), 4.75 (0.78H, d, J = 4.6 Hz).
(3) エチル 2-(4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　水冷下，1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン (126g, 296mmol)のクロロホルム(400mL)溶液に，(2)で得られたエチル 2-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)アセテート(50g, 純度93%, 247mmol)のクロロホルム(65mL)溶液を滴下し，室温で3時間攪拌した。1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン(31.4g, 74.0mmol)を加え，さらに30分間攪拌した。反応液にヘキサン(465mL)を加え，室温で30分間攪拌した。不溶物をろ別し，ろ液に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1000mL), 10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(100mL)を加え，1時間攪拌した。不溶物をろ別し，ろ液を分層した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮することで表題化合物（62.5g，純度77%, 収率105%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.12-2.20 (1H, m), 2.28-2.34 (1H, m), 2.39 (1H, ddd, J = 14.6, 10.8, 0.9 Hz), 2.48-2.63 (3H, m), 3.58-3.65 (1H, m), 3.94-4.01 (1H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.14 (1H, ddd, J = 11.4, 7.5, 1.4 Hz).
(4) エチル 2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　アルゴン雰囲気下，(3)と同様の反応で得られたエチル 2-(4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)アセテート(60g, 322mmol)のトルエン(600mL)溶液に，エチレングリコール(25.2mL, 451mmol),p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(4.86g, 19.33mmol)を加え，140℃で3時間，ディーンスターク装置を用いて脱水反応を行った。室温まで冷却し，反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL),水(200mL)を加え分層した。水層をヘキサン/酢酸エチル=1/1で3回抽出した。有機層を合わせて水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝90/10 から0/100）で精製することで表題化合物（67.8g，純度90%, 収率82%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (1H, dd, J = 12.9, 11.7 Hz), 1.53-1.64 (2H, m), 1.70 (1H, dt, J = 12.9, 2.1 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 15.5, 8.3 Hz), 2.44-2.50 (1H, m), 3.39-3.47 (1H, m), 3.76-3.93 (6H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz).
(5) エチル 2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　(4)で得られたエチル 2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)アセテート(17.0g, 66.4mmol)のトルエン(230mL)－テトラヒドロフラン(765mL)の混合溶液に，N-フルオロベンゼンスルホンイミド(84.0g, 266mmol)を加え，-78℃に冷却した。1Mナトリウムビストリメチルシリルアミド－テトラヒドロフラン溶液(233mL, 233mmol)を滴下し，1時間かけて0℃まで昇温し，氷冷下でさらに2時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン(74.1mL, 532mmol)を滴下した。反応液に水(1000mL)を加え，ヘキサン(330mL)を加え分層した。水層をヘキサン/酢酸エチル=1/1(600mL)で2回抽出した。有機層を合わせて，水(400mL)で3回，5%亜硫酸ナトリウム水溶液(580mL),飽和食塩水(340mL)で洗浄した。有機層に硫酸ナトリウムとシリカゲルを加え攪拌した。不溶物をセライトを用いてろ別し，ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝94/6から50/50）で精製することで表題化合物（15.1g，収率85%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58-1.82 (4H, m), 3.48-3.56 (1H, m), 3.89-4.03 (6H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz).
(6) 2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)エタン-1-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　アルゴン雰囲気，氷冷下，水素化アルミニウムリチウム(2.82g, 74.4mmol)のテトラヒドロフラン(90mL)懸濁液に，(5)と同様の反応で得られたエチル 2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)アセテート(18.0g ,67.6mmol)のテトラヒドロフラン(36mL)溶液を滴下し，1時間攪拌した。反応液に水 (2.8mL), 4N水酸化ナトリウム水溶液(2.8mL),水(8.4mL)を順次滴下し，室温で2時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾別し，濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝88/12から0/100）で精製することで表題化合物（14.5g，収率94%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.54-1.79 (4H, m), 3.46-4.01 (9H, m), 5.45 (1H, t, J = 6.4 Hz).
(7) 2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)エチル トリフルオロメタンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　氷冷下，(6)で得られた2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)エタン-1-オール (14.0g, 62.4mmol)，トリエチルアミン(11.3mL, 81mmol)のジクロロメタン(140mL)溶液にトリフルオロメタンスルホニルクロリド(8mL, 71.2mmol)を滴下し，2.5時間攪拌した。トリエチルアミン(1.7mL, 12.5mmol), トリフルオロメタンスルホニルクロリド(1.4mL, 12.5mmol)を追加し，さらに2時間攪拌した。トリエチルアミン(0.85mL, 6.2mmol), トリフルオロメタンスルホニルクロリド(0.7mL, 6.2mmol)を追加し，さらに30分間攪拌した。反応液に水を加え分層した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル，水を加え分層した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮することで表題化合物（23.4g，収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.67 (1H, m), 1.75-1.92 (3H, m), 3.64-3.73 (1H, m), 3.84-4.09 (6H, m), 4.60-4.78 (2H, m).
(8) 2-(2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　(7)で得られた2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)エチルトリフルオロメタンスルホネート(22.2g, 62.4mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(133mL)溶液にフタルイミドカリウム(15.0g, 81mmol)を加え，室温で15時間攪拌した。反応液に水(150mL)を加え,30分間攪拌し, 析出した固体をろ取した。ろ取して得られた固体にヘキサン/酢酸エチル=3/1(80mL)を加え，さらに1時間攪拌した。析出した固体をろ過，減圧乾燥することで，表題化合物（16.4g，収率74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.66 (1H, m), 1.76-1.95 (3H, m), 3.65-3.73 (1H, m), 3.79-3.89 (1H, m), 3.93-4.03 (4H, m), 4.08 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 4.13-4.32 (2H, m), 7.72-7.77 (2H, m), 7.87-7.92 (2H, m).
(9) 2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)エタン-1-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　(8)で得られた2-(2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(16.4g, 46.4mmol)のエタノール(115mL), テトラヒドロフラン(115mL)の混合溶液にヒドラジン一水和物(4.51mL, 93mmol)を加え，60℃で2時間攪拌した。ヒドラジン一水和物(2.5mL, 51.7mmol)を追加し，60℃でさらに1時間攪拌した。反応液を氷浴で冷却後，不溶物をろ別しエタノール(115mL)で2回洗い込んだ。ろ液を濃縮し，析出した固体にエタノール(60mL)を加え，固体をろ別した。ろ液を減圧濃縮することで表題化合物（10.6g，収率92%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.53-1.77 (4H, m), 1.91 (2H, br s), 2.81-3.02 (2H, m), 3.54 (1H, td, J = 11.8, 3.1 Hz), 3.82-3.99 (6H, m).
(10) メチル 3-((2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)エチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　(9)で得られた2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)エタン-1-アミン(10.4g, 46.4mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(88mL)溶液に2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(8.82g, 46.4mmol)を加え，室温で30分間攪拌した。炭酸カリウム(19.24g, 139mmol), 2,2-ジクロロ酢酸メチル(5.77mL, 55.7mmol)を加え，室温で15時間攪拌した。氷冷下で，反応液に水(180mL)を加え，析出した固体をろ取し水(90mL)で洗浄した。得られた固体にヘキサン/酢酸エチル=2/1(120mL)を加え，30分間攪拌した。固体をろ取し，ヘキサン/酢酸エチル=2/1(60mL)で洗浄した。得られた固体を室温で減圧乾燥することで，表題化合物（13.7g，収率63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.65 (1H, m), 1.78-1.94 (3H, m), 3.52-3.61 (1H, m), 3.85-4.23 (11H, m), 6.39 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 8.26 (1H, br s).
(11) メチル 3-(2-クロロ-N-(2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)エチル)アセトアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　氷冷下，(10)で得られたメチル 3-((2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)エチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート(13.6g, 29.2mmol), N,N-ジメチルアニリン(14.8mL, 117mmol)のジクロロメタン(340mL)溶液にクロロアセチルクロリド(7.02mL, 88mmol)を滴下し，室温で16時間攪拌した。N,N-ジメチルアニリン(3.7mL, 29.2mmol), クロロアセチルクロリド(2.3mL, 28.8mmol)を追加し，さらに6時間攪拌した。10%クエン酸水を加え分層した。有機層を10%クエン酸水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝6/1 から 3/2）で精製し，酢酸エチル(20mL)に溶解させた。ヘキサン(40mL)を加え，1時間攪拌し，析出した固体をろ過，減圧乾燥することで，表題化合物（14.3g，収率90%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.47-1.77 (4H, m), 3.33-3.44 (1H, m), 3.67-3.80 (1H, m), 3.82-3.98 (8H, m), 4.03-4.28 (2H, m), 4.32 (1H, dd, J = 14.4, 0.8 Hz), 4.44-4.80 (1H, m), 7.89-7.97 (1H, m), 8.01-8.08 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(12) メチル 3-((2-クロロエチル)(2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)エチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　氷冷下，(11)で得られたメチル 3-(2-クロロ-N-(2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)エチル)アセトアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート (12.3g, 22.7mmol)のテトラヒドロフラン(148mL)溶液に，0.91Mボラン－テトラヒドロフラン錯体(54.9mL, 49.9mmol)を滴下し，室温で7時間攪拌した。氷冷下，反応液に20%クエン酸水を加え，10分間攪拌した。酢酸エチルを加え，抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出し，有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝6/1 から 3/2）で精製することで表題化合物（7.2g，収率54%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.45-1.68 (4H, m), 3.10 (1H, td, J = 11.8, 2.5 Hz), 3.62-4.10 (15H, m), 7.87 (1H, dd, J = 9.0, 1.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (1H, br s).
(13) メチル 3-((2-アジドエチル)(2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)エチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　(12)と同様の反応で得られたメチル 3-((2-クロロエチル)(2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)エチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート(8.5g, 16.10mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(85mL)溶液にアジ化カリウム(2.61g, 32.2mmol)，ヨウ化ナトリウム(0.483g, 3.22mmol)を加え，80℃で4時間攪拌した。室温まで冷却し，反応液に水を加えた後，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮することで表題化合物（8.6g，収率100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.45-1.67 (4H, m), 3.09 (1H, td, J = 11.8, 2.6 Hz), 3.40-3.52 (2H, m), 3.57-3.70 (3H, m), 3.78-4.09 (10H, m), 7.87 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.19 (1H, br s).
(14) 1-(2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　(13)で得られたメチル 3-((2-アジドエチル)(2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)エチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート(8.60g, 16.1mmol)の水(8.6mL)，1,2-ジメトキシエタン(86mL)溶液にトリフェニルホスフィン(5.07g, 19.32mmol)を加え，80℃で8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣にヘキサン/酢酸エチル=1/1(34mL)を加え1時間攪拌し，生じた固体をろ取した。得られた固体に酢酸エチル(34mL)を加え，さらに1時間攪拌した。析出した固体をろ過，減圧乾燥することで，表題化合物（4.5g，収率53%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.61-1.85 (4H, m), 3.29-3.41 (2H, m), 3.47-3.61 (3H, m), 3.81-4.33 (8H, m), 7.76-7.79 (2H, m), 8.08 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.32 (1H, br s).
(15) 1-(2,2-ジフルオロ-2-(4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　(14)で得られた1-(2,2-ジフルオロ-2-(1,4,8-トリオキサスピロ[4,5]デカン-7-イル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン(0.452g, 0.949mmol)の酢酸(3.6mL)溶液に2N塩酸(0.904mL, 1.808mmol)を加え80℃で3時間攪拌した。室温まで冷却し，酢酸エチル，水を加えて希釈し，10%炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり滴下した。分層し，水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣にエタノール(4mL)を加え，1時間攪拌した。析出した固体をろ過，減圧乾燥することで，表題化合物（0.304g，収率74%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.27 (1H, d, J = 15.3 Hz), 2.38 (1H, d, J = 14.3 Hz), 2.60-2.73 (2H, m), 3.28-3.62 (4H, m), 3.78 (1H, td, J = 11.7, 2.8 Hz), 4.07-4.39 (4H, m), 7.75-7.84 (2H, m), 8.11 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.34 (1H, br s).
(16) 1-(2,2-ジフルオロ-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　アルゴン雰囲気，氷冷下，(15)と同様の反応で得られた1-(2,2-ジフルオロ-2-(4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン(0.925g, 1.879mmol)のテトラヒドロフラン(37mL)懸濁液に3.0M塩化メチルマグネシウム－テトラヒドロフラン溶液(2.25mL, 6.76mmol)を滴下し，2時間攪拌した。氷冷下，反応液に10%塩化アンモニウム水溶液(50mL)を滴下し，酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム/メタノール = 9/1），および，分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム/メタノール = 9/1）にて精製した。減圧濃縮することにより得られた残渣を，逆相液体クロマトグラフィー（カラム:XTERRA PrepMS C18 OBDTM 5μm, 30x50mm Column, 移動相:水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)）で精製することで，テトラヒドロピラン環上の置換基の相対配置がシスであるラセミ体（0.205g，収率24%，実施例12の化合物)，及びテトラヒドロピラン環上の置換基の相対配置がトランスであるラセミ体（0.272g，収率32%，実施例11の化合物)を得た。テトラヒドロピラン環上の置換基の相対配置がシスであるラセミ体(0.205g)を，超臨界流体クロマトグラフィー(装置名:Waters SFC Prep15 System，カラム:Daicel CHIRALPAK IG/SFC, 10mm(I.D.)x250mm(L), 5μm, カラム温度:40℃，カラム背圧:120bar，移動相流速:15 mL/min，移動相混合比:isocratic，二酸化炭素/メタノール=85/15，フラクショントリガー:UV 214 nm)を用いて光学分割することで，第１ピーク画分 (10.0-11.9 min)として実施例58の化合物（0.086g)，及び第２ピーク画分 (12.3-14.8 min)として実施例59の化合物（0.085g)を得た。テトラヒドロピラン環上の置換基の相対配置がトランスであるラセミ体(0.136g)を，超臨界流体クロマトグラフィー(装置名: Waters SFC Prep15 System，カラム:Daicel CHIRALPAK IF/SFC, 10mm(I.D.)x250mm(L), 5μm, カラム温度:40℃，カラム背圧:120bar，移動相流速:15 mL/min，移動相混合比:gradient, 二酸化炭素/(メタノール/アセトニトリル=10/90) = 60/40(0 min)-60/40(10min)-50/50 (10.5min)-50/50 (15min)，フラクショントリガー:UV 254 nm)を用いて光学分割することで，第１ピーク画分 (7.9-10.4 min)として実施例66の化合物（0.043g)，及び第２ピーク画分 (11.0-13.7 min)として実施例67の化合物（0.043g)を得た。
（実施例12，実施例58，及び実施例59）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.23 (3H, s), 1.47-1.68 (4H, m), 3.30-3.43 (2H, m), 3.45-3.60 (3H, m), 3.73-3.85 (1H, m), 3.91 (1H, dd, J = 11.6, 4.3 Hz), 3.97-4.13 (1H, m), 4.16-4.32 (1H, m), 4.78 (1H, br s), 7.76-7.79 (2H, m), 8.08 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.34 (1H, br s).
（実施例11，実施例66，及び実施例67）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.19 (3H, s), 1.38-1.66 (4H, m), 3.27-3.41 (2H, m), 3.45-3.61 (2H, m), 3.66-3.80 (2H, m), 3.93-4.31 (3H, m), 4.53 (1H, s), 7.78 (2H, br s), 8.07 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.34 (1H, br s).
［製造例2］：1-(2,2-ジフルオロ-2-((2R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン（実施例95）,及び1-(2,2-ジフルオロ-2-((2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン(実施例77)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
(1) メチル (S)-3,4-ジヒドロキシブタノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　氷冷下，ジメチル (S)-2-ヒドロキシスクシネート(35g, 216mmol)のテトラヒドロフラン(350mL)溶液に，ボラン－ジメチルスルフィド錯体(26.6mL, 281mol)を滴下し，1時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.204g, 5.40mmol)を加え，2時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.204g, 5.40mmol)を加え，さらに30分間攪拌した。反応液にメタノール(140mL)を滴下し，15分間攪拌した。トルエン，メタノール共沸下で減圧濃縮することで，表題化合物（29.9g，収率103%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.22 (1H, dd, J = 15.0, 8.8 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 14.9, 4.0 Hz), 3.18-3.23 (1H, m), 3.31-3.37 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.83 (1H, ddd, J = 9.7, 5.1, 3.3 Hz), 4.63 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.78 (1H, d, J = 5.3 Hz).
(2) メチル (S)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-3-ヒドロキシブタノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　氷冷下，(1)で得られたメチル (S)-3,4-ジヒドロキシブタノエート(29.6g, 207mmol), イミダゾール(31.1g, 456mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(223mL)溶液に，tert-ブチルジフェニルクロロシラン(58.6mL, 228mmol)を滴下し，室温で5時間攪拌した。反応液に水を加えた後，ヘキサン/酢酸エチル=1/3で抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝96/4 から60/40）で精製することで表題化合物（65.6g，収率85%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.99 (9H, s), 2.35 (1H, dd, J = 15.0, 8.3 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 15.0, 4.6 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 9.9, 6.5 Hz), 3.59 (3H, s), 3.60-3.61 (1H, m), 3.99-4.02 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.44-7.47 (6H, m), 7.62-7.63 (4H, m).
(3) メチル (S)-3-(アリルオキシ)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　(2)で得られたメチル (S)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-3-ヒドロキシブタノエート(65.6g, 176mmol),アリル 2,2,2-トリクロロアセトイミデート(37.2mL, 247mmol)のシクロヘキサン(328mL)溶液に，トリフルオロメタンスルホン酸(1.24mL, 14.1mmol)を加え，室温で3日間攪拌した。反応液にヘキサンを加え，不溶物をろ別し，ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝97/3 から70/30）で精製することで表題化合物（61.1g，収率84%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.99 (9H, s), 2.53 (1H, dd, J = 15.5, 7.6 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 15.5, 5.3 Hz), 3.59 (3H, s), 3.66-3.67 (2H, m), 3.84-3.86 (1H, m), 3.92-4.06 (2H, m), 5.09 (1H, dq, J = 10.4, 1.6 Hz), 5.19 (1H, dq, J = 17.2, 1.8 Hz), 5.76-5.86 (1H, m), 7.41-7.50 (6H, m), 7.60-7.65 (4H, m).
(4) メチル (S)-3-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシブタノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　氷冷下，(3)と同様の反応で得られたメチル (S)-3-(アリルオキシ)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタノエート(6.9g, 16.7mmol)の 酢酸(0.956mL, 16.7mmol)，テトラヒドロフラン(35mL)混合溶液に1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド－テトラヒドロフラン溶液(20.1mL, 20.1mmol)を加え，4時間攪拌した。同様の操作を(3)で得られたメチル (S)-3-(アリルオキシ)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタノエート(61.1g, 148mmol)を用いて行い，これらの反応液を合わせた。反応液に水(400mL)を加えた後，酢酸エチル(400mL)で抽出した。水層を酢酸エチル(200mL)で再抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝82/18 から20/80）で精製することで表題化合物（24.6g，収率86%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.40 (1H, dd, J = 15.5, 8.1 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 15.5, 4.6 Hz), 3.36-3.38 (1H, m), 3.44-3.47 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.69-3.72 (1H, m), 3.96 (1H, ddt, J = 13.2, 5.3, 1.8 Hz), 4.02-4.08 (1H, m), 4.71-4.74 (1H, br m), 5.09 (1H, dq, J = 10.4, 1.6 Hz), 5.21 (1H, dq, J = 17.2, 1.8 Hz), 5.78-5.88 (1H, m).
(5) メチル 2-((2S)-5-(ヨードメチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　氷冷下，(4)で得られたメチル (S)-3-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシブタノエート(24.6g, 141mmol)のアセトニトリル(738mL)溶液にN-ヨードスクシンイミド(47.7g, 212mmol)を加え，室温で2日間攪拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム(14.7g, 141mmol)の水溶液(400mL)を加え，30分間攪拌した。反応液に水(400mL)を加え，酢酸エチル(800mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝95/5 から ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=60/40/2）で精製することで表題化合物（16.0g，収率42%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.34 (0.33H, td, J = 14.1, 7.5 Hz), 2.46-2.49 (0.33H, m), 2.58-2.65 (1.34H, m), 3.10 (0.33H, dd, J = 10.6, 6.9 Hz), 3.23-3.26 (0.66H, m), 3.40-3.43 (1.67H, m), 3.56-3.61 (5.01H, m), 3.65-3.84 (2H, m), 3.86-3.95 (1H, m), 4.00-4.06 (0.33H, m).
(6) ((5S)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)メチル 4-ニトロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　(5)で得られたメチル 2-((2S)-5-(ヨードメチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)アセテート(16.0g, 53.3mmol)のジメチルスルホキシド(112mL)溶液に，4-ニトロ安息香酸カリウム(32.8g, 160mmol),18-クラウン-6(1.41g, 5.33mmol)を加え，90℃で3時間攪拌した。室温で，反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせて水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮することで表題化合物（18.9g，収率104%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.35 (0.5H, dd, J = 15.8, 8.0 Hz), 2.52-2.54 (0.5H, m), 2.62 (1H, dd, J = 6.8, 2.7 Hz), 3.34-3.36 (0.5H, m), 3.49 (0.5H, dd, J = 11.2, 10.5 Hz), 3.60-3.61 (3.5H, m), 3.65-3.88 (2.5H, m), 3.92-3.95 (1.5H, m), 3.99-4.25 (0.5H, m), 4.27-4.42 (1.5H, m), 4.66 (0.5H, dd, J = 11.7, 7.5 Hz), 8.19-8.22 (2H, m), 8.35-8.37 (2H, m).
(7) メチル 2-((2S)-5-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　(6)で得られた((5S)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)メチル 4-ニトロベンゾエート(18.9g, 55.7mmol)のメタノール(189mL)溶液に炭酸カリウム(30.8g, 223mmol)を加え，室温で17時間攪拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで2回抽出し，再度有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧濃縮することで表題化合物（5.4g，収率51%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.32 (0.5H, dd, J = 15.7, 7.9 Hz), 2.45-2.48 (0.5H, m), 2.60-2.64 (1H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.37-3.55 (2H, m), 3.58-3.60 (4H, m), 3.75-3.79 (2.5H, m), 3.90-3.91 (0.5H, m), 4.69-4.71 (1H, m).
(8) メチル 2-((2S)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　氷冷下，(7)で得られたメチル 2-((2S)-5-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)アセテート(5.38g, 28.3mmol),イミダゾール(4.24g, 62.2mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(43mL)溶液にtert-ブチルジフェニルクロロシラン(8.0mL, 31.1mmol)を滴下し，室温で18時間攪拌した。イミダゾール(0.4g, 5.9mmol), tert-ブチルジフェニルクロロシラン(0.73mL, 2.8mmol)を追加し，さらに2時間攪拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせて，水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝97/3 から75/25）で精製することで表題化合物（5.8g，収率48%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.99-1.00 (9H, m), 2.33 (0.6H, dd, J = 15.8, 8.0 Hz), 2.45-2.47 (0.6H, m), 2.58-2.62 (0.8H, m), 3.27 (0.6H, t, J = 11.6 Hz), 3.39 (0.6H, t, J = 11.3 Hz), 3.47 (0.4H, dd, J = 11.8, 5.3 Hz), 3.54-3.66 (5.8H, m), 3.74-3.84 (3.2H, m), 3.90-3.93 (0.4H, m), 7.39-7.51 (6H, m), 7.58-7.66 (4H, m).
(9) メチル 2-(5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセテート(トランス異性体およびシス異性体)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　(8)で得られたメチル 2-((2S)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)アセテート(5.82g, 13.6mmol)にトルエンを加え，減圧濃縮した。その残渣に，トルエン(29mL)－テトラヒドロフラン(116mL)の混合溶媒を加え，氷冷下， N-フルオロベンゼンスルホンイミド(17.1g, 54.3mmol)を添加し，-78℃に冷却した。1Mナトリウムビストリメチルシリルアミド－テトラヒドロフラン溶液(47.5mL, 47.5mmol)を滴下し，30分かけて徐々に昇温した。反応液に-10℃でトリエチルアミン(15.1mL, 109mmol)を滴下した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせて，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄した。有機層に硫酸ナトリウムとシリカゲルを加え攪拌した。不溶物をセライトを用いてろ別し，ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝97/3 から80/20）で精製することでトランス異性体の表題化合物（3.2g，収率51%)，及びシス異性体の表題化合物 (1.8g, 収率29%)を得た。
トランス異性体:
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.98 (9H, s), 3.49 (1H, dd, J = 11.1, 9.9 Hz), 3.56-3.66 (4H, m), 3.86 (3H, s), 3.93-4.01 (2H, m), 4.02-4.09 (1H, m), 7.40-7.48 (6H, m), 7.60-7.61 (4H, m).
シス異性体:
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.00 (9H, s), 3.72-3.77 (5H, m), 3.80-3.92 (5H, m), 4.06-4.15 (1H, m), 7.42-7.50 (6H, m), 7.62-7.63 (4H, m).
(10) 2-(5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)-2,2-ジフルオロエタン-1-オール(トランス異性体)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　氷冷下，水素化アルミニウムリチウム(0.288g, 7.58mmol)のテトラヒドロフラン(16mL)懸濁液に，(9)で得られたトランス異性体のメチル 2-(5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセテート(3.2g , 6.89mmol)のテトラヒドロフラン(4.8mL)溶液を滴下し，30分間攪拌した。反応液に水 (0.288mL), 4N水酸化ナトリウム水溶液(0.288mL),水(0.864mL)を順次滴下し，2.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮することで表題化合物（3.1g，収率103%)を得た。化合物の相対配置は同様に合成した化合物のNOESY測定により決定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.00 (9H, s), 3.48 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.55-3.70 (6H, m), 3.84-3.88 (1H, m), 3.93 (2H, t, J = 11.3 Hz), 5.55 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.42-7.50 (6H, m), 7.62-7.63 (4H, m).
(11) 2-(5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)-2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(トランス異性体)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　氷冷下，(10)で得られた2-(5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)-2,2-ジフルオロエタン-1-オール(3.1g, 7.03mmol)，トリエチルアミン(1.47mL, 10.55mmol)のジクロロメタン(31mL)溶液にトリフルオロメタンスルホニルクロリド(1.12mL, 10.55mmol)を滴下し，室温で2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮することで表題化合物（4.14g，収率104%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.00 (9H, s), 3.52 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.63-3.66 (4H, m), 3.97-4.03 (3H, m), 5.13-5.18 (2H, m), 7.43-7.48 (6H, m), 7.61-7.62 (4H, m).
(12) ((5-(2-アジド-1,1-ジフルオロエチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)メトキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン(トランス異性体)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　(11)で得られた2-(5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)-2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(4.14g, 7.28mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(33mL)溶液にアジ化カリウム(0.886g, 10.92mmol)を加え，室温で1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮することで表題化合物（3.27g，収率97%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.99 (9H, s), 3.49-3.54 (1H, m), 3.58-3.68 (4H, m), 3.80-3.97 (5H, m), 7.44-7.47 (6H, m), 7.61-7.63 (4H, m).
(13) 2-(5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)-2,2-ジフルオロエタン-1-アミン(トランス異性体)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　(12)で得られた((5-(2-アジド-1,1-ジフルオロエチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)メトキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン(3.27g, 7.08mmol)のテトラヒドロフラン(16.4mL)，メタノール(16.4mL)の混合溶液に10%パラジウム炭素(0.654g)を加え，水素常圧下，室温で3時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮することで表題化合物（2.9g，収率95%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.00 (9H, s), 2.18 (2H, br s), 2.90-2.96 (2H, m), 3.47-3.67 (5H, m), 3.91-3.96 (3H, m), 7.42-7.50 (6H, m), 7.61-7.63 (4H, m).
(14) メチル 3-((2-(5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)-2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート(トランス異性体)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　(13)で得られた2-(5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)-2,2-ジフルオロエタン-1-アミン(2.92g, 6.70mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(29mL)溶液に2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.21g, 6.38mmol)を加え，室温で1.5時間攪拌した。炭酸カリウム(2.65g, 19.15mmol), 2,2-ジクロロ酢酸メチル(0.794mL, 7.66mmol)を加え，室温で17時間攪拌した。反応液に水を加えた後，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣にヘキサン/酢酸エチル ＝5/1を加え，1時間攪拌した。析出した固体をろ過，減圧乾燥することで，表題化合物（1.35g，収率31%)を得た。ろ液を減圧濃縮し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝95/5 から75/25）で精製することでも表題化合物（1.0g，収率23%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.98 (9H, s), 3.42 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.57-3.68 (4H, m), 3.86 (3H, s), 3.91-3.94 (3H, m), 4.22-4.24 (2H, m), 6.73 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.41-7.50 (6H, m), 7.59-7.61 (4H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 9.0, 1.6 Hz), 8.48 (1H, s).
(15) メチル 3-(N-(2-(-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)-2,2-ジフルオロエチル)-2-クロロアセトアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート(トランス異性体)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　(14)で得られたメチル 3-((2-(5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)-2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート(2.35g, 3.47mmol), N,N-ジメチルアニリン(1.76mL, 13.87mmol)のジクロロメタン(24mL)溶液にクロロアセチルクロリド(0.833mL, 10.4mmol)を滴下し，室温で16時間攪拌した。反応液にN,N-ジメチルアニリン(0.85mL, 6.94mmol), クロロアセチルクロリド(0.4mL, 5.2mmol)を追加し，室温でさらに4時間攪拌した。クロロアセチルクロリド(0.2mL, 2.6mmol)を追加し，室温でさらに1時間攪拌した。反応液に10%クエン酸水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を10%クエン酸水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝95/5 から65/35）で精製することで表題化合物（2.22g，収率85%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.98 (9H, s), 3.40 (1H, dd, J = 20.7, 10.5 Hz), 3.49-3.67 (4H, m), 3.87-3.96 (6H, m), 4.06-4.12 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 14.3, 1.4 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 14.3, 0.9 Hz), 4.50-4.67 (1H, m), 7.41-7.49 (6H, m), 7.60 (4H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (1H, s).
(16) メチル 3-((2-(5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)-2,2-ジフルオロエチル)(2-クロロエチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート(トランス異性体)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　氷冷下，(15)で得られたメチル 3-(N-(2-(-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)-2,2-ジフルオロエチル)-2-クロロアセトアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート(2.22g, 2.94mmol)のテトラヒドロフラン(27mL)溶液に，0.91Mボラン－テトラヒドロフラン錯体(9.7mL, 8.83mmol)を滴下し，室温で18時間攪拌した。氷冷下，反応液に10%クエン酸水を加え，5分間攪拌した。酢酸エチルを加え，抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出し，有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝95/5 から60/40）で精製することで表題化合物（1.09g，収率50%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.96 (9H, s), 3.20 (1H, t, J = 10.2 Hz), 3.49-3.61 (4H, m), 3.69-3.76 (5H, m), 3.92-3.98 (7H, m), 7.41-7.49 (6H, m), 7.57-7.59 (4H, m), 7.89-7.89 (2H, m), 8.24 (1H, s).
(17) メチル 3-((2-アジドエチル)(2-(5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)-2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート(トランス異性体)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　(16)で得られたメチル 3-((2-(5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)-2,2-ジフルオロエチル)(2-クロロエチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート(1.09g, 1.473mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10.9mL)溶液にアジ化カリウム(0.239g, 2.95mmol),ヨウ化ナトリウム(0.044g, 0.295mmol)を加え，80℃で1時間攪拌した。室温で，反応液に水を加えた後，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮することで表題化合物（1.24g，収率113%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.96 (9H, s), 3.18 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.44-3.73 (10H, m), 3.86-3.89 (5H, m), 3.96-3.98 (1H, m), 7.41-7.49 (6H, m), 7.57-7.59 (4H, m), 7.89-7.89 (2H, m), 8.24 (1H, s).
(18) 1-(2-(5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)-2,2-ジフルオロエチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン(トランス異性体)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　(17)で得られたメチル 3-((2-アジドエチル)(2-(5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)-2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート(1.12g, 1.500mmol)の水(1.12mL)，1,2-ジメトキシエタン(11.2mL)の混合溶液にトリフェニルホスフィン(0.472g, 1.800mmol)を加え，80℃で1時間攪拌，100℃でさらに1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に酢酸エチルを加え，1時間攪拌した。析出した固体をろ過，減圧乾燥することで，表題化合物（0.458g，収率44%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.98 (9H, s), 3.33-3.35 (2H, m), 3.45-3.53 (3H, m), 3.56-3.61 (1H, m), 3.64-3.70 (3H, m), 3.96-3.99 (3H, m), 4.14-4.21 (2H, m), 7.43-7.46 (6H, m), 7.59-7.61 (4H, m), 7.77-7.78 (2H, m), 8.09 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.35 (1H, s).
(19) 1-(2,2-ジフルオロ-2-(5-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン(トランス異性体)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　(18)で得られた1-(2-(5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)-2,2-ジフルオロエチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン(0.380g, 0.552mmol)のテトラヒドロフラン(3.8mL)溶液に1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド－テトラヒドロフラン溶液(1.10mL, 1.10mmol)を加え，室温で1時間攪拌した。反応液に水を加えた後，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え，1時間攪拌した。析出した固体をろ過，減圧乾燥することで，表題化合物（0.193g，収率78%)を得た。また，ろ液を濃縮し，得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：ODS, 展開溶媒：水/アセトニトリル ＝85/15 から 0/100）で精製することでも表題化合物（0.02g，収率8%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.34-3.35 (3H, m), 3.39-3.45 (2H, m), 3.50-3.55 (3H, m), 3.64 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.90-3.95 (3H, m), 4.11-4.23 (2H, m), 4.79 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.79-7.79 (2H, m), 8.10 (1H, t, J = 4.8 Hz), 8.32 (1H, s).
(20) 1-(2,2-ジフルオロ-2-((2R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン(実施例95)，及び 1-(2,2-ジフルオロ-2-((2S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン(実施例77)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　(19)と同様の反応で得られた1-(2,2-ジフルオロ-2-(5-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサン-2-イル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン(0.210g, 0.466mmol)を超臨界流体クロマトグラフィー(装置名: Waters SFC Prep15 System，カラム:Daicel CHIRALPAK IA/SFC, 10mm(I.D.)x250mm(L), 5μm, カラム温度:40℃，カラム背圧:120bar，移動相流速:15 mL/min，移動相混合比:isocratic，二酸化炭素/(メタノール/アセトニトリル=20/80)=70/30，フラクショントリガー:UV 214nm)を用いて光学分割することで，第１ピーク画分 (10.7-13.7 min)として実施例95の化合物（0.149g，収率71%)，及び第２ピーク画分 (14.4-17.0 min)として実施例77の化合物（0.030g，収率14%)を得た。実施例95の化合物のジオキサン環上の絶対配置はX線結晶構造解析より決定した。
(実施例95の化合物)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.34-3.35 (3H, m), 3.39-3.45 (2H, m), 3.50-3.55 (3H, m), 3.64 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.90-3.95 (3H, m), 4.11-4.23 (2H, m), 4.79 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.79-7.79 (2H, m), 8.10 (1H, t, J = 4.8 Hz), 8.32 (1H, s).
(実施例77の化合物)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.34-3.35 (3H, m), 3.39-3.45 (2H, m), 3.50-3.55 (3H, m), 3.64 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.90-3.95 (3H, m), 4.11-4.23 (2H, m), 4.79 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.79-7.79 (2H, m), 8.10 (1H, t, J = 4.8 Hz), 8.32 (1H, s).
［製造例3］：1-(2-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)シクロへキシル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン（実施例90）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
(1) エチル 2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イリデン)アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　アルゴン雰囲気下，1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-オン(15.0g, 96mmol)，ホスホノ酢酸トリエチル(32.7mL, 163mmol)，炭酸カリウム(13.3g, 96mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(120mL)溶液を80℃で21時間攪拌した。ホスホノ酢酸トリエチル(9mL, 45mmol)を追加し，80℃でさらに21時間攪拌した。反応液に水を加えた後，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝10/1 から 3/1）で精製することで表題化合物（18.7g，収率86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.77 (4H, dt, J = 12.5, 4.5 Hz), 2.38 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.98 (4H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.67 (1H, s).
(2) エチル 2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　(1)で得られたエチル2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イリデン)アセテート(18.7g, 83mmol)のテトラヒドロフラン(187mL)溶液に10%パラジウム炭素(3.8g)を加え，水素常圧下，室温で24時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾別後、濾液をトルエン共沸下で減圧濃縮することで表題化合物（18.6g，収率99%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.27-1.36 (2H, m), 1.53-1.64 (2H, m), 1.70-1.78 (4H, m), 1.79-1.88 (1H, m), 2.22 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.94 (4H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz).
(3) 2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エタン-1-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　アルゴン雰囲気，氷冷下，水素化アルミニウムリチウム(6.2g, 163mmol)のテトラヒドロフラン(93mL)懸濁液に，(2)で得られたエチル 2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)アセテート(18.6g , 82mmol)のテトラヒドロフラン(93mL)溶液を滴下し，1時間攪拌した。反応液に水 (6.2mL), 4N水酸化ナトリウム水溶液(6.2mL),水(18.6mL)を順次滴下し，室温で15分間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾別後、濾液をトルエン共沸下で減圧濃縮することで表題化合物（13.3g，収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.32 (3H, m), 1.45-1.57 (5H, m), 1.72-1.77(4H, m), 3.67-3.72 (2H, m), 3.94 (4H, s).
(4) 2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エチル 4-メチルベンゼンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　氷冷下，(3)で得られた2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エタン-1-オール(13.3g, 71.4mmol)，トリエチルアミン(14.9mL, 107mmol), 1-メチル-1H-イミダゾール(8.5mL, 107mmol)のテトラヒドロフラン(67mL)溶液に，4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(20.4g, 107mmol)のテトラヒドロフラン(67mL)溶液を滴下し，室温で4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後，酢酸エチルで抽出した。有機層を，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝6/1 から 2/3）で精製することで表題化合物（21.4g，収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.22 (2H, m), 1.35-1.50 (3H, m), 1.54-1.61 (4H, m), 1.64-1.70 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.88-3.95 (4H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.1 Hz).
(5) メチル 3-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(3.0g, 15.8mmol)のメタノール(15mL)溶液に，tert-ブチル (2-アミノエチル)カーバメート(2.5g, 15.8mmol)のメタノール(15mL)溶液を滴下し，室温で16時間攪拌した。トルエン共沸下で減圧濃縮し，得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(52mL)に溶かし，2,2-ジクロロ酢酸メチル(2.0mL, 18.9mmol)，炭酸カリウム(6.5g, 47.3mmol)を加え，室温で16時間攪拌した。反応液に水を加えた後，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮することで表題化合物（5.6g，収率88%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.34 (9H, s), 3.16-3.21 (2H, m), 3.65-3.70 (2H, m), 3.83 (3H, s), 6.55 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.03 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.8, 1.4 Hz), 8.47 (1H, s).
(6) 9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　(5)で得られたメチル 3-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート(5.6g, 13.9mmol)に2M塩酸－メタノール溶液(62.6mL, 125mmol)を加え，室温で16時間攪拌した。トルエン共沸下で減圧濃縮し，得られた残渣にメタノール(112mL)を加え，水冷下で5Mナトリウムメトキシド－メタノール溶液(9.7mL, 48.7mmol)を滴下し，室温で16時間攪拌した。氷冷下，反応液に水を加えた後，酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル(28mL)を加え，室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ取し，減圧乾燥することで表題化合物（2.9g，収率77%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.29-3.36 (2H, m), 3.42-3.45 (2H, m), 7.26 (1H, t, J = 3.6 Hz), 7.70-7.72 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 8.32 (1H, s).
(7) 5-メトキシ-9-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　(6)で得られた9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン(2.9g, 10.8mmol)の酢酸エチル(44mL)溶液にトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(1.9g, 12.9mmol)を加え，室温で16時間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウム(3.4g, 32.3mmol)の水溶液(44mL)を滴下し，10分間攪拌した。酢酸エチルで抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝2/1 から 1/2）で精製することで表題化合物（2.7g，収率87%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.34 (2H, br, s), 3.72 (3H, s), 3.75 (2H, br, s), 7.17 (1H, t, J = 4.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 8.26 (1H, s).
(8) 1-(2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エチル)-5-メトキシ-9-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　(7)と同様の反応で得られた5-メトキシ-9-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン(1.5g, 5.28mmol)，(4)で得られた2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エチル 4-メチルベンゼンスルホネート(4.5g, 13.2mmol)のテトラヒドロフラン(23mL)溶液に，1Mナトリウムビストリメチルシリルアミド－テトラヒドロフラン溶液(13.2mL, 13.2mmol)を滴下し，室温で19時間攪拌した。反応液に水を加えた後，酢酸エチルで抽出した。水層に10%クエン酸水溶液，飽和食塩水を加え，酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン/酢酸エチル=1/1の混合溶媒を加え，室温で攪拌した。析出した固体をろ取し，減圧乾燥することで表題化合物（1.2g，収率51%)を得た。また，ろ液を濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝3/1 から 1/4）で精製することでも表題化合物（0.94g, 収率39%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.21-1.31 (2H, m), 1.36-1.48 (3H, m), 1.65-1.67 (4H, m), 1.72-1.76 (2H, m), 3.17 (2H, br, s), 3.42-3.46 (2H, m), 3.68 (2H, br, s), 3.74 (3H, s), 3.84 (4H, s), 7.80-7.81 (2H, m), 7.99 (1H, s).
(9) 1-(2-(4-オキソシクロへキシル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　(8)で得られた1-(2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エチル)-5-メトキシ-9-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン(2.2g, 4.80mmol)の1,2-ジメトキシエタン(22mL)溶液に6N塩酸(8.0mL, 48.0mmol)を加え，90℃で3時間攪拌した。氷冷下，反応液に酢酸エチル，リン酸三カリウム水溶液を加えた。析出した固体をろ取し，減圧乾燥することで，表題化合物（1.1g，収率58%)を得た。また，ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え，室温で1時間攪拌した。析出した固体をろ取し，減圧乾燥することで表題化合物（0.459g，収率25%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.39-1.49 (2H, m), 1.69-1.75 (2H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 2.02-2.06 (2H, m), 2.18-2.22 (2H, m), 2.39 (2H, td, J = 13.6, 5.8 Hz), 3.30-3.34 (2H, m), 3.42-3.44 (2H, m), 3.57-3.61 (2H, m), 7.79-7.80 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 4.8 Hz), 8.07 (1H, s).
(10) メチル 1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(2-(5-オキソ-9-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　氷冷下，(9)で得られた1-(2-(4-オキソシクロへキシル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン(600mg, 1.52mmol)，2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)マロノニトリル (448mg, 2.28mmol)のテトラヒドロフラン(9mL)溶液にメタノール(0.308mL, 7.61mmol)，4-ジメチルアミノピリジン(0.372g, 3.04mmol)を加え，2時間攪拌した。室温に昇温してさらに2時間攪拌した。反応液に水を加えた後，酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝1/4から 酢酸エチル/メタノール=3/1）で精製することで表題化合物（0.373g, 収率43%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.03 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.38-1.44 (3H, m), 1.63-1.68 (6H, m), 1.76-1.80 (2H, m), 3.28-3.32 (2H, m), 3.39-3.41 (2H, m), 3.52-3.57 (2H, m), 3.66 (3H, s), 7.79-7.80 (2H, m), 8.01 (1H, t, J = 4.8 Hz), 8.03 (1H, s).
(11) 1-(2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(ヒドロキシメチル)シクロへキシル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　氷冷下，(10)で得られたメチル 1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(2-(5-オキソ-9-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(0.373g, 0.656mmol)のテトラヒドロフラン(3.7mL)溶液に1M水素化ホウ素リチウム－テトラヒドロフラン溶液(1.31mL, 1.31mmol)を滴下し，室温で24時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル，メタノールを加え，室温で1時間攪拌した。析出した固体をろ取，減圧乾燥することで表題化合物（0.232g, 収率65%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.07 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.24-1.45 (5H, m), 1.50-1.63 (6H, m), 3.25 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.30-3.32 (2H, m), 3.39-3.41 (2H, m), 3.53-3.57 (2H, m), 4.75 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.79-7.80 (2H, m), 8.00 (1H, t, J = 4.7 Hz), 8.04 (1H, s).
(12) 1-(2-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)シクロへキシル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　(11)で得られた1-(2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(ヒドロキシメチル)シクロへキシル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン(90mg, 0.166mmol)のテトラヒドロフラン(0.9mL)溶液に1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド－テトラヒドロフラン溶液(0.333mL, 0.333mmol)を加え，室温で1時間攪拌した。反応液に水を加えた後，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー（装置名:Waters Prep System，カラム:XTERRA PrepMS C18 OBDTM 5μm, 30x50mm Column, カラム温度:室温，移動相流速:40 mL/min，移動相混合比:gradient，水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸) = 90/10(0 min)-50/50(8min)-0/100(8.05min)）で精製することで表題化合物（0.021g，収率30%)を得た。シクロヘキサン環上の相対配置はX線結晶構造解析より決定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.18-1.45 (7H, m), 1.49-1.56 (2H, m), 1.57-1.65 (2H, m), 3.12 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.28-3.34 (2H, m), 3.38-3.42 (2H, m), 3.51-3.57 (2H, m), 3.80 (1H, s), 4.44 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.77-7.82 (2H, m), 8.00 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.06 (1H, br s).
　上記と同様の反応で得られた1-(2-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)シクロへキシル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン(50mg)に，トルエン/N,N-ジメチルホルムアミド＝2/1の混合溶媒(500μL)を加え，室温で1週間攪拌した。懸濁液の一部をろ過し、得られた固体を乾燥することにより1-(2-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)シクロへキシル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オンの結晶を得た。
［製造例4］：1-(2,2-ジフルオロ-2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロへキシル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン（実施例106）,及び1-(2,2-ジフルオロ-2-(4-ヒドロキシシクロへキシル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン(実施例107)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
(1) エチル 2-フルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イリデン)アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　氷冷，アルゴン雰囲気下，水素化ナトリウム(60%)(0.141g, 3.52mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)溶液に，2-フルオロ-2-ホスホノ酢酸トリエチル(0.651mL, 3.20mmol)を滴下し，15分間攪拌した。1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-オン(0.5g, 3.20mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)溶液を滴下し，1時間攪拌した。反応液に水を加えた後，酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出し，有機層を合わせて水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝7/1 から 4/1）で精製することで表題化合物（0.569g，収率73%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.66-1.69 (4H, m), 2.43 (2H, td, J = 6.6, 2.4 Hz), 2.82 (2H, td, J = 6.5, 1.3 Hz), 3.90 (4H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz).
(2) エチル 2-フルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　(1)で得られたエチル 2-フルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イリデン)アセテート(0.569g, 2.33mmol)の酢酸エチル(5.7mL)溶液に10%パラジウム炭素(0.057g)を加え，水素常圧下，室温で6時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾別後、濾液をトルエン共沸下で減圧濃縮することで表題化合物（0.583g，収率102%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38-1.53 (5H, m), 1.65-1.72 (3H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 3.84 (4H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.96 (1H, dd, J = 48.3, 4.2 Hz).
(3) エチル 2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　アルゴン気流下，-78℃で，(2)で得られたエチル 2-フルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)アセテート(0.574g, 2.33mmol)のテトラヒドロフラン(5.7mL)-トルエン(1.7mL)混合溶液に1Mナトリウムビストリメチルシリルアミド－テトラヒドロフラン溶液(3.0mL, 3.03mmol)を滴下し，15分間攪拌した。N-フルオロベンゼンスルホンイミド(0.882g, 2.80mmol)を添加し，2時間攪拌した。氷冷下，反応液にトリエチルアミン(0.65mL, 4.66mmol)を滴下し，水，ヘキサン/酢酸エチル=3/1の混合溶媒を加えて抽出した。水層をヘキサン/酢酸エチル=3/1の混合溶媒で再抽出し，有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝7/1 から 3/1）で精製することで表題化合物（0.403g，収率65%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33-1.44 (2H, m), 1.47-1.55 (2H, m), 1.67-1.72 (4H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 3.85 (4H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz).
(4) 2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エタン-1-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　アルゴン気流下，氷冷下，水素化アルミニウムリチウム(0.087g, 2.29mmol)のテトラヒドロフラン(2.0mL)懸濁液に，(3)で得られたエチル2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)アセテート(0.403g, 1.53mmol)のテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液を滴下し，30分間攪拌した。反応液に水 (0.087mL), 4N水酸化ナトリウム水溶液(0.087mL),水(0.261mL)を順次滴下し，室温で30分間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝3/1 から 2/3）で精製することで表題化合物（0.236g，収率70%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.35-1.50 (4H, m), 1.69-1.77 (4H, m), 1.91-2.02 (1H, m), 3.59 (2H, td, J = 14.1, 6.0 Hz), 3.85 (4H, s), 5.42 (1H, t, J = 6.1 Hz).
(5) 2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エチル トリフルオロメタンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　氷冷下，(4)で得られた2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エタン-1-オール(0.236g, 1.06mmol)のピリジン(1.9mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.359mL, 2.12mmol)を滴下し，30分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮することで表題化合物（0.338g，収率90%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.36-1.51 (4H, m), 1.70-1.79 (4H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 3.85 (4H, s), 5.12 (2H, t, J = 14.2 Hz).
(6) 2-(2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　(5)で得られた2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エチル トリフルオロメタンスルホネート(0.338g, 0.954mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.4mL)溶液にフタルイミドカリウム(0.212g, 1.15mmol)を加え，室温で16時間攪拌した。反応液に水を加えた後，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝4/1 から 1/1）で精製することで表題化合物(0.270g，収率81%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.42-1.52 (4H, m), 1.72-1.75 (2H, m), 1.89-1.91 (2H, m), 1.94-2.10 (1H, m), 3.86 (4H, s), 4.04 (2H, t, J = 15.5 Hz), 7.87-7.94 (4H, m).
(7) 2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エタン-1-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　(6)で得られた2-(2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.270g, 0.768mmol)のエタノール(1.9mL), テトラヒドロフラン(1.9mL)の混合溶液にヒドラジン一水和物(0.112mL, 2.31mmol)を加え，60℃で2時間攪拌した。トルエン(3.8mL)を加え，60℃でさらに2時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮することで表題化合物（0.180g，収率106%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.32-1.50 (4H, m), 1.59 (2H, br, s), 1.68-1.76 (4H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.84 (2H, t, J = 15.3 Hz), 3.85 (4H, s).
(8) メチル 3-((2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　(7)で得られた2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エタン-1-アミン (0.170g, 0.768mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液に2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.146g, 0.768mmol)を加え，室温で2時間攪拌した。炭酸カリウム(0.318g, 2.30mmol), 2,2-ジクロロ酢酸メチル(0.095mL, 0.922mmol)を加え，室温で16時間攪拌した。反応液に水を加えた後，酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出し，有機層を合わせて水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝4/1 から 1/1）で精製することで表題化合物（0.272g，収率76%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.44-1.53 (4H, m), 1.69-1.76 (2H, m), 1.84-1.86(2H, m), 1.94-2.08 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.86 (4H, s), 4.20 (2H, td, J = 15.8, 7.1 Hz), 6.70 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 8.40 (1H, s).
(9) メチル 3-(2-クロロ-N-(2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エチル)アセトアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　氷冷下，(8)で得られたメチル 3-((2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート(0.272g, 0.587mmol), N,N-ジメチルアニリン(0.297mL, 2.35mmol)のジクロロメタン(2.7mL)溶液にクロロアセチルクロリド(0.141mL, 1.77mmol)を滴下し，室温で16時間攪拌した。10%クエン酸水，ヘキサン/酢酸エチル=1/1を加え抽出した。水層をヘキサン/酢酸エチル=1/1で再抽出し，有機層を合わせて10%クエン酸水，水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝7/1 から 1/1）で精製することで表題化合物（0.296g，収率93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.33-1.47 (4H, m), 1.68-1.81 (4H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 3.84 (4H, s), 3.90 (3H, s), 4.00-4.06 (1H, m), 4.22 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.33 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.45-4.57 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, s).
(10) メチル 3-((2-クロロエチル)(2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　アルゴン気流下，氷冷下，(9)で得られたメチル 3-(2-クロロ-N-(2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エチル)アセトアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート(0.296g, 0.548mmol)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液に，0.91Mボラン－テトラヒドロフラン錯体(1.5mL, 1.37mmol)を滴下し，16時間攪拌した。氷冷下，10%クエン酸水を加え，5分間攪拌した。酢酸エチルを加え，抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出し，有機層を合わせて10%炭酸ナトリウム水溶液，水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝4/1 から 3/2）で精製することで表題化合物（0.148g，収率51%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.25-1.37 (4H, m), 1.60-1.64 (4H, m), 2.04-2.15 (1H, m), 3.68-3.77 (4H, m), 3.81 (4H, s), 3.91 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 14.4 Hz), 7.86-7.92 (2H, m), 8.23 (1H, s).
(11) メチル 3-((2-アジドエチル)(2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　(10)で得られたメチル 3-((2-クロロエチル)(2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート(0.148g, 0.281mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液にアジ化カリウム(0.041g, 0.507mmol)，ヨウ化ナトリウム(0.008g, 0.056mmol)を加え，80℃で16時間攪拌した。室温まで冷却し，反応液に水を加えた後，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮することで表題化合物（0.128g，収率85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.46 (2H, m), 1.46-1.55 (2H, m), 1.68-1.75 (4H, m), 1.86-2.00 (1H, m), 3.39 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.82-3.93 (6H, m), 4.00 (3H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 8.03 (1H, s).
(12) 1-(2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　(11)で得られたメチル 3-((2-アジドエチル)(2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレート(0.128g, 0.240mmol)の1,2-ジメトキシエタン(2.6mL), 水(0.26mL)の混合溶液にトリフェニルホスフィン(0.076g, 0.288mmol)を加え，100℃で5時間攪拌した。室温まで冷却し，トルエン共沸下で減圧濃縮し，残渣にエタノールを加え1時間攪拌した。析出した固体をろ取し，減圧乾燥することで表題化合物（0.070g，収率61%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.44-1.55 (4H, m), 1.70-1.75 (2H, m), 1.87-1.88 (2H, m), 1.96-2.10 (1H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 3.51-3.53 (2H, m), 3.87 (4H, s), 4.10 (2H, t, J = 16.8 Hz), 7.79-7.80 (2H, m), 8.09 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.14 (1H, s).
(13) 1-(2,2-ジフルオロ-2-(4-オキソシクロへキシル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　(12)で得られた1-(2,2-ジフルオロ-2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン(0.07g, 0.148mol)の酢酸(0.56mL)溶液に2N塩酸(0.14mL)を加え，80℃で4時間攪拌した。室温で10%リン酸水素二カリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで2回再抽出し，有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮することで表題化合物（0.056g，収率88%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.67-1.76 (2H, m), 2.16-2.18 (2H, m), 2.24-2.28 (2H, m), 2.45-2.55 (3H, m), 3.32-3.37 (2H, m), 3.54-3.56 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 16.8 Hz), 7.79-7.80 (2H, m), 8.10 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.16 (1H, s).
(14) 1-(2,2-ジフルオロ-2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロへキシル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン（実施例106）,及び1-(2,2-ジフルオロ-2-(4-ヒドロキシシクロへキシル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン（実施例107）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　氷冷下，(13)で得られた1-(2,2-ジフルオロ-2-(4-オキソシクロへキシル)エチル)-9-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾフロ[3,2-e][1,4]ジアゼピン-5-オン(0.056g, 0.130mmol)のメタノール(0.45mL),テトラヒドロフラン(0.45mL)の混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.009g, 0.260mmol)を加え，3時間攪拌した。氷冷下で，5%硫酸水素カリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー（装置名:Waters Prep System，カラム:XTERRA PrepMS C18 OBDTM5μm, 30x50mm Column, カラム温度:室温，移動相流速:40 mL/min，移動相混合比:gradient, 水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸) = 90/10(0 min)-50/50(8min)-0/100(8.05min)）で精製することで実施例106の化合物（0.028g，収率50%)，及び実施例107の化合物 (0.003g, 収率6%)を得た。実施例106の化合物のシクロヘキサン環上の相対配置は2次元NMRより決定した。実施例107の化合物はシス/トランス=4/1の混合物として得た。
（実施例106の化合物）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.08-1.37 (4H, m), 1.82-1.94 (5H, m), 3.27-3.41 (3H, m), 3.49-3.55 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 16.6 Hz), 4.61 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.77-7.80 (2H, m), 8.08 (1H, t, J = 4.3 Hz), 8.14 (1H, br s).
（実施例107の化合物）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.08-1.37 (0.8H, m), 1.40-1.46 (1.6H, m), 1.57-1.78 (4.8H, m), 1.82-1.97 (1.8H, m), 3.27-3.41 (2.2H, m), 3.49-3.55 (2H, m), 3.83-3.87 (0.8H, m), 4.09 (2H, t, J = 16.6 Hz), 4.38 (0.8H, d, J = 2.8 Hz), 4.61 (0.2H, d, J = 4.4 Hz), 7.77-7.80 (2H, m), 8.09 (1H, t, J = 4.7 Hz), 8.14-8.16 (1H, m).
　上記製造方法又は製造例と同様の方法により、また必要に応じて公知の方法を用いることにより、その他の実施例の化合物を得た、実施例１から１６７、及び２－０１から２－０７の化合物の構造式及び物性データを表１－１～１－２５に示す。
試験例１：ヒトＰｉｍ－１阻害活性の評価
　被験化合物のヒトＰｉｍ－１阻害活性を以下のように評価した。
（１）ヒトＰｉｍ－１の精製
　ＰＣＲ（Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　Ｃｈａｉｎ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ）により、ヒトＰｉｍ－1遺伝子挿入プラスミドＤＮＡ（Ｋａｚｕｓａ　ＤＮＡ研究所、型番ＦＸＣ１１４００）を鋳型としてヒトＰｉｍ－１翻訳配列の３’末端側にＨｉｓ－Ｔａｇ配列および翻訳終了配列を付加したＤＮＡ断片を増幅した。増幅したＤＮＡ断片とＢａｍＨＩ及びＥｃｏＲＩで消化したｐＧＥｘ－６Ｐ－１（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｊａｐａｎ、型番２７－４５９７－０１）をＩｎ－Ｆｕｓｉｏｎ　ＨＤ　Ｃｌｏｎｉｎｇ　Ｋｉｔ（タカラバイオ株式会社、型番６３９６４９）を用いて融合させた。得られたＩｎ－Ｆｕｓｉｏｎ反応産物で形質転換した大腸菌ＤＨ５α（ＴＯＹＯＢＯ社、型番ＤＮＡ－９０３）から、ヒトＰｉｍ－1発現プラスミドＤＮＡを単離した。ベクターにクローニングしたＰｉｍ－1の塩基配列を、ＢｉｇＤｙｅ　Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ　ｖ３．１　Ｃｙｃｌｅ　Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ　Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社、型番４３３７４５６）を用いたＤｙｅ　Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ法によって決定した。決定した配列はＮＣＢＩ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｄａｔａｂａｓｅに登録されているヒトＰｉｍ－1（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　ｎｕｍｂｅｒ　ＮＭ＿００２６４８．３）翻訳領域の配列の３’末端側にＨｉｓ－Ｔａｇ配列および翻訳終了配列が導入された配列であった。ヒトＰｉｍ－1発現プラスミドＤＮＡで形質転換した大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、型番６９４４９－４）を2×ＹＴ培地（ベクトン・ディッキンソン社、型番２４４０２０）を用いて、６２０　ｎｍにおける光学濃度（ＯＤ６２０）が０．６に達するまで３０℃で培養した後、０．５　ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ　ｂ－Ｄ－１－ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ存在下で終夜、２０℃で培養した。培養終了後、菌体を回収してＨｏｍｏｇｅｎａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ（５０　ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５００　ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ、１％　Ｔｗｅｅｎ２０、ｃＯｍｐｌｅｔｅ、ＥＤＴＡ－ｆｒｅｅ（Ｒｏｃｈｅ社、型番１８７３５８０））に懸濁した後、マイクロフルイダイザーＭ－１１０Ｈ（みづほ工業株式会社）に通して、懸濁した菌体を破砕した。遠心分離（１０，１００×ｇ、１０分、４℃）で沈殿を除去した後、上清をＭＩＬＬＥＸ－ＨＶ　Ｆｉｌｔｅｒ（０．４５　μｍ）（ミリポア社、ＳＬＨＶ０３３ＲＳ）で濾過し、細胞残渣を除去した。濾過液をｃＯｍｐｌｅｔｅ Ｈｉｓ－Ｔａｇ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｒｅｓｉｎ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、型番０５ ８９３ ６８２ ０　０１）に添加した。５　ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｉｍｉｄａｚｏｌｅを含むＥｑｕｉｌｉｂｒａｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ－１（５０　ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５００　ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ、１％　Ｔｗｅｅｎ２０）、次いで５０　ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｉｍｉｄａｚｏｌｅを含むＥｑｕｉｌｉｂｒａｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ－１でカラムを洗浄した後、１５０　ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｉｍｉｄａｚｏｌｅを含むＥｑｕｉｌｉｂｒａｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ－１でｐＧＥｘ－６Ｐ－１由来のＧＳＴ－Ｔａｇが付加したヒトＰｉｍ－1を溶出した。溶出液にＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ４Ｂ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｊａｐａｎ、型番１７－０７５６－０５）を添加し、Ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ－２（５０　ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５００　ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ、０．０５％　Ｔｗｅｅｎ２０、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ、２ｍｍｏｌ／Ｌ　ＤＴＴ）でカラムを洗浄した後、２０ ｕｎｉｔ／ｍＬ ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｅａｓｅ（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社，型番２７－０８４３－０１）を含むＥｑｕｉｌｉｂｒａｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ－２でカラムを懸濁した。終夜、４℃で攪拌することでＰｒｏｔｅａｓｅ反応を行い、ＧＳＴ－Ｔａｇ配列が切断されたヒトＰｉｍ－1を溶出した。溶出液をゲル濾過カラム（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ－２００　３０／１００　ＧＬ（ＧＥ　ヘルスケア社、型番１７－５１７５－０１））に添加し、Ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ－３（５０　ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５００　ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ、０．０５％　Ｔｗｅｅｎ２０、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ、２ｍｍｏｌ／Ｌ　ＤＴＴ、１０％ Ｇｌｙｃｅｒｏｌ）で溶出した。溶出液をヒトＰｉｍ－1精製画分とした。
　ヒトＰｉｍ－1精製画分のタンパク質濃度は、Ｐｉｅｒｃｅ　６６０ｎｍ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａｓｓａｙ　Ｒｅａｇｅｎｔ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社、型番２２６６０）で測定した。精製画分は、液体窒素を用いて急速凍結した後、－８０℃で保存した。マウス抗Ｈｉｓモノクローナル抗体（ＷＡＫＯ社、型番０１１－２３０９１）を用いたＷｅｓｔｅｒｎ　Ｂｌｏｔｔｉｎｇにより、Ｈｉｓ－Ｔａｇ付加型ヒトＰｉｍ－1を検出した。
（２）ヒトＰｉｍ－１阻害活性の評価
　化合物のＰｉｍ－１阻害活性の算出は，以下に示す溶液及び，ＡＤＰ－Ｇｌo　Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ（ｃａｔ．Ｖ9102，Ｐｒｏｍｅｇａ）に添付されているプロトコールに従い実施した。なお，ヒトＰｉｍ－１精製酵素については，上記のように調製したものを使用した。
　（ｉ）溶液の調製
　キナーゼ緩衝液（50ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ7.5），5ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ２，1ｍｍｏｌ／Ｌ　ＤＴＴ，0.05％　ＢＳＡ）は、ＨＥＰＥＳ（Ｊｅｎａ　Ｂｉｏｃｉｅｎｃｅ社），ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）、ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）及び、ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）を精製水に溶解して調製した。
　ＡＴＰ溶液（２８８μｍｏｌ／Ｌ）は，１００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＡＴＰ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）をキナーゼ緩衝液に溶解して調製した。
　酵素・基質溶液（0.2ｎｍｏｌ／Ｌ　Ｐｉｍ－１，３０μｍｏｌ／Ｌ　Ｐｉｍ２ｔｉｄｅ）は，Ｐｉｍ－１（上に記載）及びＰｉｍ２ｔｉｄｅ（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ　ＵＳＡ社カスタム合成品，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社　ＰＩＭ２ｔｉｄｅ　ｃａｔ．１２－５４２と同品）をキナーゼ緩衝液に溶解して調製した。
　被験化合物溶液（12.5％ＤＭＳＯ含有）は被験化合物のＤＭＳＯ溶液をキナーゼ緩衝液に溶解して調製した。
　媒体溶液（12.5％ＤＭＳＯ含有）はＤＭＳＯをキナーゼ緩衝液に溶解して調製した。
　（ｉｉ）方法
　３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，４５１３）の各ウェルに被験化合物溶液又は媒体溶液（コントロール）を１μＬ／ｗｅｌｌ，酵素・基質溶液またはキナーゼ緩衝液（ブランク）を２μＬ／ｗｅｌｌ，及びＡＴＰ溶液を２μＬ／ｗｅｌｌずつ添加し，混合した。４５分間室温において酵素反応させた後，ＡＤＰ－Ｇｌｏ　Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を５μＬ／ｗｅｌｌを添加し，混合した。６０分間室温において反応させた後，Ｋｉｎａｓｅ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を１０μＬ／ｗｅｌｌを添加し，混合した。３０分間室温において反応させた後，各ｗｅｌｌの発光量をマルチラベルプレートリーダーＥｎＶｉｄｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）により１０ｍｓｅｃ測定した。
　（ｉｉｉ）集計
　各ウェルの発光量をブランクウェルの発光量で差し引いた値をデータとした。被験化合物の各濃度のＰｉｍ－１阻害率は［式１］を用いて算出した。被験化合物のＩＣ５０（５０％阻害濃度）は被験化合物各濃度の阻害率をロジスティック曲線に当てはめることで算出した。さらに［式２］を用いてＫｉ値に変換した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000095
Ａ：媒体溶液（コントロール）の測定値
Ｂ：被験化合物の測定値
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000096
Ｅ：酵素濃度
Ｓ：ＡＴＰ濃度
Ｋｍ：ミカエリス－メンテン定数
　結果を表１－１～１－２５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
　本発明の製剤例として、下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例１：カプセルの製造
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　３０ｍｇ
　２）微結晶セルロース　　　　　　　　　１０ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　１９ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１ｍｇ
　１）、２）、３）及び４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２：錠剤の製造
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　１０ｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
　３）トウモロコシデンプン　　　　　　　１５ｇ
　４）カルメロースカルシウム　　　　　　４４ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１ｇ
　１）、２）及び３）の全量及び３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）及び１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
　式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、Ｐｉｍ－１阻害活性を有するため、肺動脈性肺高血圧症、癌、乾癬、及び全身性エリテマトーデスからなる群より選択される疾患の治療又は予防に有用でありうる。

Claims (20)

  1. 　式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｃｙ１は、
    （１）Ｃ３－７シクロアルキル、
    （２）環構成原子として炭素原子以外に、酸素及び硫黄原子（当該硫黄原子は酸化していてもよい）からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル、
    （３）Ｃ５－８架橋シクロアルキル、
    （４）環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１個含有する、７から９員の架橋ヘテロシクロアルキル、
    （５）Ｃ７－１１スピロシクロアルキル、又は
    （６）環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１から３個含有する、７から１１員のスピロヘテロシクロアルキル
    であり；
    ｍ個のＲ１は、それぞれ独立して、
    （１）ハロゲン、
    （２）ヒドロキシ、
    （３）Ｃ１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
    　（ａ）ヒドロキシ、
    　（ｂ）Ｃ１－４アルコキシ、
    　（ｃ）シアノ、
    　（ｄ）ＯＣＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は、フェニルである）、又は
    　（ｅ）ＳＯ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、Ｃ１－４アルキルである）で置換されてもよい｝、
    （４）Ｃ１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
    （５）Ｃ１－４アルコキシ（ここで、該アルコキシは、１から３個のハロゲンで置換されてもよい）、
    （６）ＣＯＲ１３｛ここで、Ｒ１３は、
    　（ａ）ヒドロキシ、又は
    　（ｂ）ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１－４アルキルである）である｝、
    （７）シアノ、
    （８）ＳＯ２Ｒ１６（ここで、Ｒ１６は、Ｃ１－４アルキルである）、
    （９）Ｃ３－４シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、又は
    （１０）トリアゾリル
    であるか、あるいは同一の炭素原子に結合する２個のＲ１が一緒になってオキソを形成し；
    ｎ個のＲ２は、それぞれ独立して、
    （１）ハロゲン、又は
    （２）Ｃ１－４アルコキシ
    であるか、あるいは同一の炭素原子に結合する２個のＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルカンを形成し；
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、
    （１）水素、又は
    （２）Ｃ１－４アルキル
    であるか、あるいはＲ３及びＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルカンを形成し；
    Ｒ５は、水素又はＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ６は、Ｃ１－４ハロアルキルであり；
    Ｒ７は、水素又はハロゲンであり；
    Ｌは、直鎖Ｃ１－４アルキレンであり；
    ｍは、０、１、２、３又は４であり；
    ｎは、０、１、２又は３である。］
  2. 　Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  3. 　Ｌが、エチレン又はトリメチレンである、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  4. 　Ｒ７が水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  5. 　ｎ個のＲ２が、それぞれ独立して、ハロゲンであるか、あるいは同一の炭素原子に結合する２個のＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルカンを形成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  6. 　式［ＩＩＩ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、
    ｎ１個のＲ２ａは、それぞれ独立してハロゲンであり；
    Ｌａは、エチレン又はトリメチレンであり；
    ｎ１は、０、１又は２であり；かつ
    Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びｍは、請求項１における定義と同義である］
    で示される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  7. 　Ｃｙ１が、
    （１）Ｃ３－７シクロアルキル、
    （２）環構成原子として炭素原子以外に、酸素及び硫黄原子（当該硫黄原子は酸化していてもよい）からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から７員のヘテロシクロアルキル、
    （３）Ｃ７－１１スピロシクロアルキル、又は
    （４）環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１から３個含有する、７から１１員のスピロヘテロシクロアルキル
    である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  8. 　Ｒ６が、
    （１）モノフルオロメチル、
    （２）ジフルオロメチル、又は
    （３）トリフルオロメチル
    である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  9. 　Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、
    （１）水素、又は
    （２）メチル
    であるか、あるいはＲ３及びＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパンを形成する、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  10. 　ｍ個のＲ１が、それぞれ独立して、
    （１）ハロゲン、
    （２）ヒドロキシ、
    （３）Ｃ１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
    　（ａ）ヒドロキシ、
    　（ｂ）Ｃ１－４アルコキシ、
    　（ｃ）シアノ、又は
    　（ｄ）ＳＯ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、Ｃ１－４アルキルである）で置換されてもよい｝、
    （４）Ｃ１－４ハロアルキル（ここで、該ハロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、
    （５）Ｃ１－４アルコキシ（ここで、該アルコキシは、１から３個のハロゲンで置換されてもよい）、
    （６）ＣＯＲ１３｛ここで、Ｒ１３は、
    　（ａ）ヒドロキシ、又は
    　（ｂ）ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１－４アルキルである）である｝、
    （７）シアノ、
    （８）ＳＯ２Ｒ１６（ここで、Ｒ１６は、Ｃ１－４アルキルである）、又は
    （９）Ｃ３－４シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい）
    であるか、あるいは同一の炭素原子に結合する２個のＲ１が一緒になってオキソを形成する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  11. 　下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     の化合物から選ばれる化合物又はその製薬上許容される塩。
  12. 　請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
  13. 　請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、Ｐｉｍ－１阻害剤。
  14. 　請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、肺動脈性肺高血圧症、癌、乾癬、及び全身性エリテマトーデスからなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
  15. 　治療上有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるＰｉｍ－１を阻害する方法。
  16. 　治療上有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における肺動脈性肺高血圧症、癌、乾癬、及び全身性エリテマトーデスからなる群より選択される疾患を治療又は予防する方法。
  17. 　Ｐｉｍ－１阻害剤を製造するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
  18. 　肺動脈性肺高血圧症、癌、乾癬、及び全身性エリテマトーデスからなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
  19. 　Ｐｉｍ－１の阻害に使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  20. 　肺動脈性肺高血圧症、癌、乾癬、及び全身性エリテマトーデスからなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
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