JP6181889B1 - 5′−置換ヌクレオシド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物であって、式中、
R1aが、水素、C1〜C2アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、クロロ、またはフルオロであり、
R1bが、水素、クロロ、またはフルオロであり、
R2が、水素またはC1〜C3アルキルであり、
R3が、水素、メチル、またはアミノである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
の化合物であって、式中、
R1aが、水素、C1〜C2アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、クロロ、またはフルオロであり、
R1bが、水素、クロロ、またはフルオロであり、
R2が、水素またはC1〜C3アルキルであり、
R3が、水素、メチル、またはアミノである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
の化合物であって、式中、
R1aが、水素、C1〜C2アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、クロロ、またはフルオロであり、
R1bが、水素、クロロ、またはフルオロであり、
R2が、水素またはC1〜C3アルキルであり、
R3が、水素、メチル、またはアミノである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供する。
の化合物であって、式中、
R1aが、水素、C1〜C2アルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、クロロ、またはフルオロであり、
R1bが、水素、クロロ、またはフルオロであり、
R2が、水素またはC1〜C3アルキルであり、
R3が、水素、メチル、またはアミノである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供する。
の化合物であって、結晶性であり、17.1°、13.6°、20.5°、24.0°、及び14.5°(2θ+/−0.2°)からなる群から選択されるピークのうちの1つ以上と組み合わせて、25.1°でピークを含む、X線粉末回折パターン(Cu放射、λ=1.54060Å)を特徴とする、化合物も提供する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供する。
またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩である。
a) R1aが、水素、クロロ、またはシクロプロポキシである。
b) R1bが、水素またはクロロである。
c) R2が、水素またはメチルである。
d) R3が、アミノである。
e) R1aがクロロであり、R1bが水素であり、R2が水素である。
f) R1aがクロロであり、R1bが水素であり、R2がメチルである。
g) R1aが水素であり、R1bが水素であり、R2が水素である。
h) R1aがシクロプロポキシであり、R1bがクロロであり、R2が水素である。
i) R1aがクロロであり、R1bが水素であり、R3がアミノである。
j) R1aが水素であり、R1bが水素であり、R3がアミノである。
k) R1aがシクロプロポキシであり、R1bがクロロであり、R3がアミノである。
l) R2が水素であり、R3がアミノである。
m) R2がメチルであり、R3がアミノである。
n) R1aがクロロであり、R1bが水素であり、R2が水素であり、R3がアミノである。
o) R1aが水素であり、R1bが水素であり、R2が水素であり、R3がアミノである。
p) R1aがクロロであり、R1bが水素であり、R2がメチルであり、R3がアミノである。
q) R1aがシクロプロポキシであり、R1bがクロロであり、R2が水素であり、R3がアミノである。
[(2R,3R,4R,5R)−3,4−ジベンゾイルオキシ−5−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)テトラヒドロフラン−2イル]メチル安息香酸塩
4−クロロ−7H−ピロロ−(2,3−d)ピリミジン(55.3g、0.36mol)をACN(1.8L)中に懸濁し、室温で撹拌する。エタンイミド酸、N−(トリメチルシリル)−、トリメチルシリルエステル(110.8mL、0.45mol)を滴下添加し、混合物を室温で20分間、N2下で撹拌する。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩(1.0L、0.54mol)を滴下添加し、続いて[(2R,3R,4R,5S)−5−アセトキシ−3,4−ジベンゾイルオキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]メチル安息香酸塩(272.4g、0.54mol)を滴下添加する。混合物を85℃(内部)で4時間加熱する。混合物を40℃(内部)に冷却し、追加の[(2R,3R,4R,5S)−5−アセトキシ−3,4−ジベンゾイルオキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]メチル安息香酸塩(45.40g、90.0mmol)を少量ずつ混合物に添加する。反応混合物を85℃(内部)で2時間加熱する。混合物を、室温で更に18時間、N2下で撹拌する。水(500mL)及びEtOAc(500mL)を反応物に添加する。結果として生じる有機層を分離する。水性層をEtOAc(3×250mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性NaHCO3(500mL)及び飽和水性塩化ナトリウム(500mL)で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。10〜30% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物(98.0g、収率41%)を無色の油として得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)598.0/600.0[M+H]+。
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]メタノール
[(2R,3R,4R,5R)−3,4−ジベンゾイルオキシ−5−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)テトラヒドロフラン−2イル]メチル安息香酸塩(80.5g、134.61mmol)を、MeOH(805mL)中に懸濁し、MeOH(53.8mL、26.92mmol)中の0.5Mナトリウムメトキシドの溶液で、室温で3時間処理する。0℃に冷却し、混合物をDOWEX(登録商標)50WX2樹脂(最大pH<5)で処理する。ろ過し、真空で濃縮して残渣を得る。MTBE(100mL)から摩砕する。混合物をデカントし、結果として生じる残渣を乾燥させて白色の固体を得る。固体をアセトン(1100mL)中に懸濁し、2,2−ジメトキシプロパン(41.5mL、336.5mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(25.6g、134.6mmol)を混合物に添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌する。減圧下で溶媒の約3分の1まで除去し、DCM(250mL)及び水(100mL)を添加する。有機層を分離し、水性層をDCM(2×100mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性NaHCO3(150mL、pH約9)及び飽和水性塩化ナトリウム(100mL)で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過し、溶媒を減圧下で除去して粗混合物を得る。DCM中の30% EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物(26.5g、収率60%)を無色の油として得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)326.0/328.0[M+H]+。
(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−カルボン酸
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]メタノール(60.0g、184.2mmol)を、ACN(250mL)中に溶解する。水(180mL)を添加し、混合物を0℃に冷却する。ヨードベンゼン二酢酸塩(160g、496.8mmol)を少量ずつ0℃で添加し、続いてTEMPO(14g、89.6mmol)を少量ずつ添加する。混合物を室温で1時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をEtOAc(300mL)中に溶解する。水(100mL)を0℃で添加し、結果として生じる有機層を分離する。水性物をEtOAc(3×100mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、チオ硫酸塩(2×100mL)及び水(2×100mL)の10%水性溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して薄黄色の固体を得る。粗材料をヘキサン(400mL)と混合し、混合物を室温で1時間撹拌する。結果として生じる固体をろ過し、ヘキサン(100mL)で洗浄し、乾燥させて表題の化合物(66.7g、89%純度、100%粗製)を黄色の固体として得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)340.00/342.00[M+H]+。
(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−メトキシ−N,2,2−トリメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−カルボキシアミド
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]メタノール(45.0g、138.1mmol)を、ACN(175mL)中に溶解する。水(133mL)を添加し、混合物を0℃に冷却する。ヨードベンゼン二酢酸塩(122.3g、379.7mmol)を少量ずつ0℃で添加し、続いてTEMPO(10.5g、67.0mmol)を少量ずつ添加する。混合物を室温で1時間撹拌する。水(100mL)及びEtOAc(250mL)を0℃で添加し、結果として生じる有機層を分離する。水性層をEtOAc(3×100mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、水(100mL)、重亜硫酸ナトリウム(100mL)の20% w/v水性溶液、及び水(100mL)で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して茶色の固体(53.0g)を得る。この固体をEtOAc(400mL)中に室温で溶解し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(18.8g、193.0mmol)を少量ずつ添加する。混合物を室温で5分間撹拌し、EtOAc(176.3mL、294mmol)中の2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシドの1.67M溶液を滴下添加する。反応混合物を室温で3日間、N2下で撹拌する。反応混合物を0℃に冷却し、水(150mL)及びEtOAc(150mL)を添加する。結果として生じる有機層を分離し、水性層をEtOAc(3×150mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、水(200mL)で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗混合物を得る。0〜30% EtOAc/DCMの勾配で溶出するシリカプラグでのろ過によって精製して、表題の化合物を白色の不溶性固体(31.0g、2ステップにわたって60%)として得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)383.0/385.0[M+H]+。
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−モルホリノ−メタノン
(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−カルボン酸(63.7g、166mmol)をDCM(320mL)中に懸濁し、0℃で撹拌する。1,1′−カルボニルジイミダゾール(37.7g、232mmol)を少量ずつ添加し、混合物を室温で45分間撹拌する。モルホリン(21.7g、249mmol)を混合物に滴下添加し、室温で3日間撹拌する。反応混合物をDCM及び水(150mL)で希釈する。結果として生じる有機層を分離し、水性層をDCM(3×100mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、水(100mL)及び飽和水性塩化ナトリウム(100mL)で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。20〜60% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物(34g、収率50%)を茶色の発泡体として得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)409.00/411.00[M+H]+。
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−フェニル−メタノン
ジエチルエーテル(1.79mL、5.38mmol)中のフェニルマグネシウムブロミドの3.0M溶液を、THF(15mL)中の[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−モルホリノ−メタノン(1.00g、2.45mmol)の溶液に、0℃で2分間にわたって滴下添加する。0℃で30分間撹拌し、1N水性HCl(7.3mL)を添加する。3分後、水性層をDCMで抽出する。層を分離し、有機層を減圧下で蒸発させる。ヘキサン中のMTBE/DCMの10%混合物の35〜75%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して25分間にわたって精製して、表題の化合物(893mg、収率91%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)400.0/402.0[M+H]+。
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロフェニル)メタノン
(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−メトキシ−N,2,2−トリメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−カルボキシアミド(30.0g、78.4mmol)をTHF(300mL)中に溶解し、−10℃に冷却する。ジエチルエーテル(157mL、157mmol)中の4−クロロフェニルマグネシウムブロミドの1.0M溶液を滴下添加し、混合物を室温で1時間撹拌する。0℃に冷却し、飽和水性塩化アンモニウム(50mL)及びEtOAc(200mL)を添加することによって反応混合物を急冷する。結果として生じる有機層を分離し、水性層をEtOAc(3×100mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、水(250mL)で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過し、有機ろ過液を減圧下で除去して粗混合物を得る。0〜15% EtOAc/DCMの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物を白色の固体(30.1g、収率84%)として得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)434.0/436.0[M+H]+。
(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−メトキシ−N,2,2−トリメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−カルボキシアミド(257.0g、617.7mmol)をTHF(2570mL)中に溶解し、−15℃に冷却する。2−メチルテトラフドロフラン(1050mL、1050mmol)中の4−クロロフェニルマグネシウムブロミドの1.0M溶液を滴下添加し、混合物を−15℃で1時間撹拌する。飽和水性塩化アンモニウム(1000mL)及び水(500mL)を添加することによって、反応混合物を急冷する。結果として生じる有機層を分離し、水性層をEtOAc(2×500mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過し、ろ過液を減圧下で蒸発させて白色の固体を得る。EtOH(5300mL)からの再結晶化によって精製して、表題の化合物を白色の固体(238.3g、収率87%)として得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)434.0/436.0[M+H]+。
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
1−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(4.0g、18mmol)を、追加のTHF(10mL)中のTHF(8mL、16mmol)中のイソプロピルマグネシウムクロリドの2.0M溶液に室温で滴下添加する。混合物を室温で24時間撹拌する。この混合物に、THF(14mL)中の(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−メトキシ−N,2,2−トリメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−カルボキシアミド(3.4g、8.9mmol)の溶液を、室温で滴下添加し、室温で2時間撹拌する。0℃に冷却し、反応物をクエン酸の10%溶液(100mL)で急冷する。MTBE(200mL)を添加し、混合物を20分間撹拌する。2つの相を分離し、水性層をMTBEで抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性塩化アンモニウム、水、及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して残渣を得る。0〜50% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題の化合物(3.60g、収率87%)を黄色の発泡体として得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)468.00/470.00[M+H]+。
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3−クロロフェニル)メタノン
1−クロロ−3−ヨードベンゼン(0.42g、1.7mmol)をTHF(5mL)中に溶解し、0℃に冷却する。THF中のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体(1.23mL、1.6mmol)の1.3M溶液を、10分間にわたって滴下添加し、0℃で1時間撹拌する。THF(5mL)中の[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−モルホリノ−メタノン(0.5g、1.2mmol)の溶液を0℃で添加する。0℃で1時間撹拌した後、1N水性HCl(2mL)を添加することによって混合物を急冷する。結果として生じる混合物をEtOAcで希釈し、有機層を水及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。0〜25% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して20分間にわたって精製して、表題の化合物(0.35g、収率66%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)434.2/436.2[M+H]+。
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)メタノン
4−クロロ−2−フルオロ−1−ヨード−ベンゼン(1.9g、7.5mmol)をTHF(50mL)中に溶解し、0℃に冷却する。THF(6.3mL、8.2mmol)中のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体の1.3M溶液を添加し、0℃で1時間撹拌する。THF(10mL)中の[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−モルホリノ−メタノン(2.8g、6.8mmol)の溶液を0℃で添加する。0℃で5時間撹拌した後、1N水性HCl(9.09mL、9.09mmol)を添加することによって急冷する。結果として生じる混合物をEtOAcで希釈し、有機層を水及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。0〜50% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物(1.57g、収率51%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)452.0/454.0/456[M+H]+。
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3−エチルフェニル)メタノン
THF(5.8mL、2.9mmol)中の3−エチルフェニルマグネシウムブロミドの0.5M溶液を、THF(10mL)中の[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−モルホリノ−メタノン(1.0g、2.5mmol)の溶液に、0℃で10分間にわたって滴下添加する。0℃で30分間撹拌し、1N水性HCl(3.9mL、3.9mmol)を添加することによって急冷する。水で希釈し、水性層をEtOAcで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で蒸発させる。0〜100% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して残渣を30分間にわたって精製して、表題の化合物(0.98g、収率94%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)428/430[M+H]+。
4−[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−カルボニル]ベンゾニトリル
4−ブロモベンゾニトリル(1.36g、7.40mmol)をTHF(10mL)中に0℃で溶解する。THF(6.6mL、8.53mmol)中のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体の1.3M溶液を添加し、0℃で2時間撹拌する。この混合物を、THF(14mL)中の(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−メトキシ−N,2,2−トリメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−カルボキシアミド(2.18g、5.68mmol)の溶液中に0℃でカニューレ挿入する。室温に温め、2時間撹拌する。1N水性HCl(9.09mL)を0℃で添加することによって急冷する。反応混合物をEtOAc及び水で希釈する。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性重炭酸塩及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の15〜30% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して残渣を精製して、表題の化合物(1.49g、収率62%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)425.0/427.0[M+H]+。
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン
4−ブロモ−1,2−ジフルオロ−ベンゼン(2.21g、1.29mL、11.4mmol)を、THF(6.05mL、12.1mmol)中のイソプロピルマグネシウムクロリドの2.0M溶液に−15℃で添加し、15分間撹拌する。反応混合物を温め、0℃で1時間撹拌する。この混合物を、THF(16.3mL)中の(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−メトキシ−N,2,2−トリメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−カルボキシアミド(1.25g、3.27mmol)の溶液に0℃で添加する。15分後、1N水性HCl(5mL)を添加することによって急冷する。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、二相性混合物を室温で15分間激しく撹拌する。層を分離し、水性層をEtOAc(2×40mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性重炭酸塩及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で蒸発させる。4% EtOAc/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して残渣を精製して、表題の化合物(1.12g、収率74%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)436,438[M+H]+。
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3,4−ジクロロフェニル)メタノン
1−ブロモ−3,4−ジクロロベンゼン(1.04g、4.57mmol)を、THF(1.2mL、2.4mL)中のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体の2.0M溶液に−15℃で添加する。15分後、混合物を0℃に温め、1時間撹拌する。この混合物を、THF(6.5mL)中の(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−メトキシ−N,2,2−トリメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−カルボキシアミド(0.50g、1.31mmol)の溶液に0℃で添加し、10分間撹拌する。1N水性HCl(5mL)で急冷し、EtOAc(30mL)を添加する。室温で15分間激しく撹拌する。層を分離し、水性層をEtOAc(2×40mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性重炭酸塩及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。10〜20% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物(1.49g、収率62%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)468/470[M+H]+。
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(p−トリル)メタノン
THF(2.4mL、2.4mmol)中のp−トリルマグネシウムブロミドの1.0M溶液を、THF(6.1mL)中の[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−モルホリノ−メタノン(500mg、1.22mmol)の撹拌溶液に−15℃で滴下添加する。1時間後、飽和水性塩化アンモニウム(15mL)で急冷し、EtOAc(3×40mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性重炭酸塩及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。10〜20% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して残渣を精製して、表題の化合物(405.3mg、収率80%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)414/416[M+H]+。
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−フルオロフェニル)メタノン
THF(9.8mL、9.8mmol)中の4−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの1.0M溶液を、THF(20mL)中の[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−モルホリノ−メタノン(2.0g、4.90mmol)の溶液に0℃で添加する。0℃で15分間、次に室温で1.5時間撹拌する。混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム(12mL)を添加する。EtOAc(25mL)を添加し、室温で15分間激しく撹拌する。層を分離し、水性層をEtOAc(2×25mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性重炭酸塩及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で蒸発させる。2〜10% EtOAc/DCMの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物(1.76g、収率83%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)418/420[M+H]+。
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(2−フルオロフェニル)メタノン
1−ブロモ−2−フルオロベンゼン(2.39g、7.88mmol)をTHF(15mL)中に0℃で溶解する。THF(9.1mL、11.8mmol)中のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体の1.3M溶液を添加し、0℃で1.5時間撹拌する。この混合物を、THF(30mL)中の[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−モルホリノ−メタノン(2.93g、7.17mmol)の溶液中に0℃でカニューレ挿入し、45分間撹拌する。混合物を放置して室温に温め、2時間撹拌する。反応物を0℃に冷却し、1N水性HCl(11.5mL)を添加することによって急冷する。反応混合物をEtOAc及び水で希釈する。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性NaHCO3及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。10〜70% MTBE/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して粗材料を精製して、表題の化合物(2.14g、収率71%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)418.0/420.0[M+H]+。
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
2−ブロモベンゾトリフルオリド(2.97g、13.1mmol)をTHF(15mL)中に0℃で溶解する。THF(8.6mL、11.2mmol)中のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体の1.3M溶液を添加し、0℃で1.5時間撹拌する。混合物を室温に温め、30分間撹拌する。混合物を再度0℃に冷却し、この混合物を、THF(20mL)中の[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−モルホリノ−メタノン(3.05g、7.46mmol)の溶液中に0℃でカニューレ挿入し、2.5時間撹拌する。混合物を放置して室温に温め、1時間撹拌する。混合物を0℃に冷却し、1N水性HCl(14.9mL)を添加する。混合物をEtOAc及び水で希釈する。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出する。有機抽出物を複合し、飽和NaHCO3及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。25〜50% MTBE/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物(1.48g、収率42%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)468.0/470.0[M+H]+。
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−[4−クロロ−3−(シクロプロポキシ)フェニル]メタノン
THF(150mL)中のマグネシウム削り屑(4.97g、204mmol)及びヨード(920mg、3.63mmol)の混合物を、室温で10分間撹拌する。THF(400mL)中の4−ブロモ−1−クロロ−2−(シクロプロポキシ)ベンゼン(46.0g、186mmol)の溶液をゆっくり滴下添加し、混合物を30分間還流させる。40℃に冷却し、この混合物を、THF(400mL)中の(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−メトキシ−N,2,2−トリメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−カルボキシアミド(35.0g、91.6mmol)の溶液に10分間にわたってゆっくり滴下添加する。結果として生じる混合物を室温で30分間撹拌する。0℃に冷却し、飽和水性塩化アンモニウム(200mL)及びMTBE(200mL)を添加することによって反応混合物を急冷する。結果として生じる有機層を分離し、水性層をMTBE(2×200mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、水(150mL)、飽和水性塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して粗混合物を得る。MTBE(80mL)及びヘプタン(400mL)からの摩砕によって精製して、表題の化合物(48.8g、収率89.9%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)490.0/492.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85−0.89(m,4H),1.44(s,3H),1.69(s,3H),3.74−3.83(m,1H),5.46−5.48(m,2H),5.68(dd,J=2.2,6.1Hz,1H),6.39(d,J=0.6Hz,1H),6.59(d,J=3.6Hz,1H),7.34−7.42(m,3H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),8.45(s,1H)。
(1R)−1−[(3aR,4R,6S,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−1−(4−クロロフェニル)エタノール
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロフェニル)メタノン(15.9g、36.6mmol)をTHF(175mL)中に溶解し、0℃に冷却する。2−メチルテトラヒドロフラン(21.53mL、73.3mmol)中のメチルマグネシウムブロミドの3.4M溶液を滴下添加し、混合物を0℃で2時間撹拌する。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム(50mL)で急冷し、次にEtOAc(250mL)を添加する。結果として生じる有機層を分離し、水性層をEtOAc(3×100mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して白色の不溶性固体を得る。10〜15% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物(11.5g、収率70%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)450.00/452.00[M+H]+。
1−[(3aR,4R,6S,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−1−(3,4−ジクロロフェニル)エタノールのジアステレオマー
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3,4−ジクロロフェニル)メタノン(0.50g、1.07mmol)をTHF(5.3mL)中に溶解し、0℃に冷却する。ジエチルエーテル(0.53mL、1.60mmol)中のメチルマグネシウムブロミドの3.0M溶液をゆっくり添加し、0℃で1時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム(20mL)を添加することによって急冷する。EtOAc(40mL)で希釈し、層を分離する。水性層を追加のEtOAc(3×40mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性重炭酸塩、続いて飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。25〜30% MTBE/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物(342mg、収率66%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)484/486[M+H]+。
1−[(3aR,4R,6S,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−1−(2−フルオロフェニル)エタノールのジアステレオマー
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(2−フルオロフェニル)メタノン(0.685g、1.64mmol)をTHF(20mL)中に溶解し、混合物を0℃に冷却する。ジエチルエーテル(1.09mL、3.27mmol)中のメチルマグネシウムブロミドの3M溶液を添加し、0℃で2時間撹拌する。反応物を、1N水性HCl(3.44mL)を添加することによって急冷する。反応混合物をEtOAc及び水で希釈する。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性NaHCO3及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の10〜75% MTBEの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して材料を精製して、表題の化合物をジアステレオマー(0.482g、収率68%)として得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)434.0/436.0[M+H]+。
1−[(3aR,4R,6S,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−1−(2−トリフルオロメチル)フェニル]エタノールのジアステレオマー
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン(0.434g、0.928mmol)をTHF(12mL)中に溶解し、混合物を0℃に冷却する。ジエチルエーテル(0.62mL、1.86mmol)中のメチルマグネシウムブロミドの3.0M溶液を添加し、0℃で30分間撹拌する。反応物を、1N水性HCl(1.95mL)を添加することによって急冷する。反応混合物をEtOAc及び水で希釈する。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性NaHCO3及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の10〜50% MTBEの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物をジアステレオマー(0.202g、収率45%)として得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)484.0/486.0[M+H]+。
1−[(3aR,4R,6S,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノール
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン(0.425g、0.908mmol)をTHF(10mL)中に溶解し、混合物を0℃に冷却する。ジエチルエーテル(0.45mL、1.35mmol)中のメチルマグネシウムブロミドの3.0M溶液を添加し、0℃で1時間撹拌する。反応物を、1N水性HCl(1.45mL)を添加することによって急冷する。混合物をEtOAc及び水で希釈する。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性NaHCO3及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の10〜25% MTBEの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物をジアステレオマーの混合物(0.348g、収率79%)として得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)484.0/486.0[M+H]+。
(S)−[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロフェニル)メタノール
THF(19mL、19mmol)中のリチウムトリ−sec−ブチルホウ化水素の1.0M溶液を、THF(200mL)中の[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロフェニル)メタノン(6.5g、15mmol)に−78℃でゆっくり添加する。混合物を−78℃で4時間、N2下で撹拌し、次に飽和水性塩化アンモニウム溶液(50mL)で急冷する。EtOAc(200mL)を添加し、有機相を分離する。水性相をEtOAc(3×70mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、水(100mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して残渣を得る。ヘキサン中の10〜30% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(4.55g、収率70%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)436.0/438.0[M+H]+。
(R)−[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロフェニル)メタノール
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロフェニル)メタノン(4.77g、11.0mmol)及び(R,R)−Ts−DENEB(商標)(357mg、0.549mmol)を、5:2のギ酸−トリエチルアミン複合体(45mL)中に懸濁する。混合物を室温で18時間撹拌する。混合物を水(300mL)及びDCM(75mL)で希釈する。層を分離し、水性層をDCM(3×75mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中のアセトン/ヘキサンの20%混合物の30〜60%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(3.50g、収率73%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)436.0/438.0/440.0[M+H]+。
1.33/1の水/DCM(3972mL)中の[Cp*IrCl2]2(8.41g、10.45mmol)及び(R,R)−Ts−DEPEN(7.899、20.91mmol)の混合物を50℃で45分間撹拌する。室温に冷却し、ギ酸アンモニウム(509.7g、7840mmol)を添加する。二相混合物を室温で5分間撹拌し、[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロフェニル)メタノン(227.0g、522.7mmol)を添加する。混合物を室温で1時間撹拌する。結果として生じる有機層を分離し、水性層をDCM(1000mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、減圧下で濃縮してオレンジ色の固体を得る。EtOH(3400mL)からの再結晶化によって、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(199.5g、収率86%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)436.0/438.0/440.0[M+H]+。
(R)−[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−[4−クロロ−3−(シクロプロポキシ)フェニル]メタノール
1/1の水/DCM(860mL)中の[Cp*IrCl2]2(1.58g、1.95mmol)及び(R,R)−Ts−DEPEN(1.43g、3.90mmol)の混合物を、40℃で45分間撹拌する。室温に冷却し、ギ酸アンモニウム(100g、1462mmol)を添加する。二相混合物を室温で5分間撹拌し、DCM(100mL)中の[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−[4−クロロ−3−(シクロプロポキシ)フェニル]メタノン(48.8g、97.4mmol)の溶液を10分間滴下添加する。混合物を室温で1時間撹拌する。結果として生じる有機層を分離し、水性層をDCM(2×200mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、水(200mL)で洗浄する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。DCM中の5〜10%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(35.3g、収率70%)を得るES/MS m/z(35Cl/37Cl)492.0/494.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ0.59−0.71(m,4H)1.30(s,3H),1.51(s,3H),3.61−3.65(m,1H),4.20−4.22(m,1H),4.68(t,J=4.9Hz,1H),5.12−5.14(m,1H),5.31−5.34(m,1H),6.09(d,J=4.7Hz,1H),6.34−6.35(m,1H),6.87−6.80(m,2H),7.11(s,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),8.05(d,J=3.7Hz,1H),8.70(s,1H)。
[(R)−[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロフェニル)メチル]4−ニトロ安息香酸塩
THF(120mL)中の(S)−[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−[4−クロロフェニル)メタノール(10.3g、23.7mmol)、4−ニトロ安息香酸(5.94g、35.5mmol)、及びトリフェニルホスフィン(9.32g、35.5mmol)の混合物を0℃、N2下で撹拌する。DIAD(7.19g、35.5mmol)を混合物に滴下添加し、室温で6時間撹拌する。追加の4−ニトロ安息香酸(1.98、11.8mmol)、トリフェニルホスフィン(3.11g、11.8mmol)、及びDIAD(2.40g、11.8mmol)を室温で添加し、混合物を室温で18時間、N2下で撹拌する。混合物を0℃に冷却し、水(100mL)で急冷する。EtOAc(100mL)を添加し、結果として生じる有機層を分離する。水性層をEtOAc(3×75mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して粗混合物を得る。ヘキサン中の10〜15% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物(10.1g、収率73%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)585.00/587.00[M+H]+。
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノールのジアステレオマー
THF(93.5mL、93.5mmol)中のリチウムトリ−sec−ブチルホウ化水素溶液の1.0M溶液を、THF(525mL)中の[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン(35.0g、74.8mmol)の溶液に−78℃でゆっくり添加する。N2雰囲気下で、混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に0℃に温める。飽和水性塩化アンモニウムで急冷する。EtOAcを添加し、有機相を分離する。水性層をEtOAcで2回抽出する。有機抽出物を複合し、水及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して残渣を得る。ヘキサン中の0〜50% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題の化合物(22.0g、収率55%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)470.00/472.00[M+H]+。
[[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−「4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]4−ニトロ安息香酸塩のジアステレオマー
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノールのジアステレオマー(21.0g、44.7mmol)、4−ニトロ安息香酸(14.9g、89.4mmol)、及びトリフェニルホスフィン(23.45g、89.4mmol)をTHF(315mL)中に溶解し、0℃、N2下で撹拌する。DIAD(18.1g、89.4mmol)を混合物に滴下添加し、室温で3時間撹拌する。追加の4−ニトロ安息香酸(7.50g、44.7mmol)、トリフェニルホスフィン(11.8g、44.7mmol)、及びDIAD(9.1g、44.7mmol)を室温で添加し、混合物を室温で2時間、N2下で撹拌する。混合物を0℃に冷却し、水(100mL)で急冷し、EtOAc(200mL)で希釈する。結果として生じる有機層を分離し、水性層をEtOAc(3×75mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、水(100mL)及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過液を減圧下で濃縮して残渣を得る。ヘキサン中の0〜50% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して残渣を精製して、表題の化合物(18.5g、収率60%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)619.00/621.00[M+H]+。
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3−クロロフェニル)メタノールのジアステレオマー
THF(1.05mL、1.05mmol)中のリチウムトリ−sec−ブチルホウ化水素溶液の1.0M溶液を、THF(10.7mL)中の[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3−クロロフェニル)メタノン(0.35g、0.81mmol)の溶液に−78℃でゆっくり添加する。混合物を−78℃で10分間、N2下で撹拌し、次に1N水性HCl(1.3mL)を添加する。EtOAc(50mL)を添加し、有機層を水(10mL)、続いて飽和水性塩化ナトリウム(10mL)で洗浄する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して残渣を得る。ヘキサン中の10〜30% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して残渣を精製して、表題の化合物(0.22g、収率61%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)436.2/438.2[M+H]+。
[[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3−クロロフェニル)メチル]4−ニトロ安息香酸のジアステレオマー
THF(1mL)中の[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3−クロロフェニル)メタノールのジアステレオマー(0.100g、0.229mmol)、4−ニトロ安息香酸(0.76g、0.46mmol)、及びトリフェニルホスフィン(0.12g、0.46mmol)を、0℃、N2下で撹拌する。DIAD(0.95g、0.46mmol)を混合物に滴下添加し、室温で1.5時間撹拌する。追加の4−ニトロ安息香酸(1.98g、11.8mmol)、トリフェニルホスフィン(0.015g、0.057mmol)、及びDIAD(0.012g、0.057mmol)を添加し、混合物を室温で18時間、N2下で撹拌する。混合物を0℃に冷却する。水(10mL)、EtOAc(10mL)を添加し、結果として生じる有機層を分離する。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、水(100mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の10〜15% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(0.11g、収率82%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)585.0/587.0[M+H]+。
4−[[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−ヒドロキシ−メチル]ベンゾニトリルのジアステレオマー
4−[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−カルボニル]ベンゾニトリル(1.33g、3.14mmol)及びトルエン中の(S)−1−ブチル−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール(0.31mL、0.31mmol)の1.0M溶液を、THF(50mL)中に溶解し、混合物を−15℃に冷却する。THF(2.07mL、2.07mmol)中のボラン−THF複合体の1.0M溶液を添加する。反応物を室温に温め、反応物を17時間撹拌する。反応混合物を0℃に冷却し、MeOH(5mL)を添加することによって急冷する。飽和水性塩化アンモニウム(40mL)及びEtOAc(80mL)で希釈する。層を分離し、水性層を追加のEtOAcで抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の25〜40% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(0.75g、収率58%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)427.0/429.0[M+H]+。
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3,4−ジクロロフェニル)メタノールのジアステレオマー
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3,4−ジクロロフェニル)メタノン(490.0mg、1.045mmol)及びトルエン中の(S)−1−ブチル−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール(0.10mL、0.10mmol)の1.0M溶液を、THF(20.9mL)中に溶解し、混合物を−15℃に冷却する。THF(0.69mL、0.69mmol)中のボラン−THF複合体の1.0M溶液を添加する。反応物を室温に温め、反応物を17時間撹拌する。MeOH(1mL)を添加することによって急冷する。飽和水性塩化アンモニウム(40mL)及びEtOAc(40mL)で希釈する。層を分離し、水性層を追加のEtOAc(2×40mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性重炭酸塩及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の5〜25% MTBEの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(246.8mg、収率50%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)470/472[M+H]+。
(R)−(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−フェニル−メタノール
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−フェニル−メタノン(0.866g、2.17mmol)及び(R,R)−Ts−DENEB(商標)(70.4mg、10.8mmol)を、5:2のギ酸−トリエチルアミン複合体(15mL)中に懸濁し、室温で4時間撹拌する。反応混合物を水(60mL)で希釈する。水性層をDCMで抽出する。有機抽出物を減圧下で蒸発させる。ヘキサン中の15〜30%アセトンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を20分間にわたって精製して、表題の化合物(0.420g、収率48%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)402.0/404.0[M+H]+。
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)メタノールのジアステレオマー
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)メタノン(0.50g、1.0mmol)及び(R,R)−Ts−DENEB(商標)(30mg、0.05mmol)を、5:2のギ酸−トリエチルアミン複合体(10mL)中に懸濁し、室温で1時間撹拌する。反応混合物を水(50mL)で希釈し、水性層をDCMで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の0〜40% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(0.45g、収率95%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)454.0/456.0/458.0[M+H]+。
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3−エチルフェニル)メタノールのジアステレオマー
[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3−エチルフェニル)メタノン(0.975g、2.28mmol)及び(R,R)−Ts−DENEB(商標)(74mg、0.11mmol)を、5:2のギ酸−トリエチルアミン複合体(22mL)中に懸濁し、室温で4時間撹拌する。反応混合物を水(250mL)で希釈する。水性層をDCMで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の0〜20% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を30分間にわたって精製して、表題の化合物(0.37g、収率38%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)430.2/432.2[M+H]+。
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3,4−ジフルオロフェニル)メタノールのジアステレオマー
(R,R)−Ts−DENEB(商標)(93mg、0.143mmol)を、[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン(1.12g、2.57mmol)及び5:2のギ酸−トリエチルアミン複合体(10mL)の混合物に室温で添加する。反応容器をN2で洗い流し、混合物を室温で1.5時間撹拌する。結果として生じる混合物を水(75mL)及びDCM(25mL)で希釈し、5分間混合する。層を分離し、水性層をDCMで抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。DCM中の5〜10% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物をジアステレオマー(0.8g、収率69%)として得る。ES/MS m/z 438[M+H]+。
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(p−トリル)メタノールのジアステレオマー
5:2のギ酸−トリエチルアミン複合体(4.0mL)を、1,4ジオキサン(4.0mL)中の(R,R)−Ts−DENEB(商標)(31.8mg、0.048mmol)及び[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(p−トリル)メタノン(405.0mg、0.978mmol)の混合物に室温で添加する。室温で4時間撹拌する。水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性重炭酸塩及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の10〜30% MTBEの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(144mg、収率38%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)416/418[M+H]+。
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−フルオロフェニル)メタノールのジアステレオマー
(R,R)−Ts−DENEB(商標)(242mg、0.372mmol)を、[(3aR,4R,6S,6aS)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−フルオロフェニル)メタノン(1.41g、3.24mmol)、5:2のギ酸−トリエチルアミン複合体(25mL)、及び1,4ジオキサン(12mL)の混合物に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を水(80mL)及びDCM(40mL)で希釈し、5分間混合する。層を分離し、水性層を追加のDCM(2×40mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。DCM中の4〜10%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(1.01g、収率73%)を得る。ES/MS m/z 420[M+H]+。
(R)−[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−フェニル−メタノール
MeOH(15mL、105mmol)中の(R)−[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−フェニル−メタノール(0.399g、0.993mmol)及び7N NH3の混合物を、密閉した反応容器内で撹拌する。混合物を100℃で8時間、マイクロ波処理する。容器を室温に冷却し、溶媒をN2のストリーム下で蒸発させる。ヘキサン中の10% MeOH/MTBE混合物の50〜100%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を25分間にわたって精製して、表題の化合物(0.295g、収率78%)を得る。ES/MS m/z 383.2[M+H]+。
(R)−[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロフェニル)メタノール
(R)−[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロフェニル)メチル]4−ニトロ安息香酸塩(10.1g、17.3mmol)、水酸化アンモニウム(水中28%、50mL)、及び1,4−ジオキサン(50mL)を、密閉した容器に添加し、110℃で18時間加熱する。反応物を0℃に冷却し、水(50mL)及びEtOAc(100mL)を添加する。結果として生じる有機層を分離し、水性層をEtOAc(3×50mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して残渣を得る。ヘキサン:EtOAc(1:1)のイソクラティック混合物で溶出するシリカプラグでのろ過によって残渣を精製して、表題の化合物(6.78g、収率75%)を茶色の不溶性固体として得て、これを更なる精製なしに使用する。
300mLシームレスステンレス鋼管状反応器(外径=1/8インチ)をGCオーブン内に置く。3:10の比率の水酸化アンモニウム(水中28%)/ジオキサンにより10mL/分で40分間にわたって洗い流す。N2の背圧(800psig)を反応システムの出口に加え、GCオーブンの温度を200℃に設定する。3:10の比率の水酸化アンモニウム(水中28%)/ジオキサン(1300mL)中の(R)−[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロフェニル)メタノール(200.0g、458.41mmol)の溶液を、高圧1L Teledyne ISCO(商標)シリンジポンプを使用し、10mL/分(滞留時間30分)で反応器を通して圧送する。このフィード溶液の消費後、3:10の水酸化アンモニウム(水中28%):ジオキサン(600mL)を10mL/分で圧送して反応器を洗い流す。収集した溶液の溶媒を真空下で3分の1の体積まで除去し、水(300mL)を添加し、EtOAc(3×150mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で蒸発させる。結果として生じる残渣を、摩砕によってヘキサン(200mL)から精製して、表題の化合物(189.0g、純度95%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)416.0/418.0[M+H]+。
(1R)−1−[(3aR,4R,6S,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−1−(4−クロロフェニル)エタノール
(1R)−1−[(3aR,4R,6S,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−1−(4−クロロフェニル)エタノール(11.4g、25.3mmol)を、水酸化アンモニウム(水中28%、60mL)及び1,4−ジオキサン(60mL)中に密閉した容器内で溶解し、110℃で18時間加熱する。室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去する。水(50mL)及びEtOAc(100mL)を添加する。結果として生じる有機層を分離し、水性層をEtOAc(3×100mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で蒸発させて、表題の化合物(10.7g、収率96%)を茶色の不溶性固体として得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)431.00/433.20[M+H]+。
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノールのジアステレオマー
[[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]4−ニトロ安息香酸塩のジアステレオマー(21g、33.9mmol)を、水酸化アンモニウム(水中28重量%、100mL)及び1,4−ジオキサン(100mL)中に密閉した管内で溶解し、混合物を110℃で18時間加熱する。管を室温に冷却し、沈殿した固体をろ過によって収集して、ろ過ケークを水で洗浄する。ろ過ケークをEtOAc(300mL)中に溶解する。結果として生じる有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して残渣を得る。ヘキサン:EtOAc(1:1)のイソクラティック混合物で溶出するシリカゲルプラグでのろ過によって残渣を精製して、表題の化合物(13.5g、収率80%)をジアステレオマーとして無色の油として得る。ES/MS m/z 451.2/452.2[M+H]+。
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3−クロロフェニル)メタノールのジアステレオマー
[[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3−クロロフェニル)メチル]4−ニトロ安息香酸塩のジアステレオマー(0.105g、0.18mmol)、1,4−ジオキサン(4mL)、及び水酸化アンモニウム(水中30重量%、6mL)を、密閉した反応容器内で撹拌する。反応物を85℃に加熱する。85℃で24時間後、室温に冷却し、追加の水酸化アンモニウム(水中30重量%、6mL)を添加し、95℃で更に24時間撹拌する。室温に冷却し、水(50mL)を添加する。EtOAcで抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の50〜100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(0.053g、収率71%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)417.2/419.2[M+H]+。
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)メタノールのジアステレオマー
[[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)メタノールのジアステレオマー(0.12mg、0.26mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)、及び水酸化アンモニウム(水中30重量%、4mL)の混合物を、密閉した反応容器内で撹拌する。混合物を80℃に加熱する。12時間後、管を室温に冷却し、追加の水酸化アンモニウム(水中30重量%、4mL)を添加する。密閉した容器を80℃で更に3時間加熱し続ける。反応物を室温に冷却し、水で希釈して、DCM(3×25mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で蒸発させる。DCM中の0〜50% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を30分間にわたって精製して、表題の化合物(0.070g、収率61%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)435.2/437.2[M+H]+。
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3−エチルフェニル)メタノールのジアステレオマー
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3−エチルフェニル)メタノールのジアステレオマー(0.370g、0.861mmol)、1,4−ジオキサン(4mL)、及び水酸化アンモニウム(水中30重量%、6mL)の混合物を、密閉した反応容器内で撹拌する。混合物を80℃に12時間加熱する。容器を室温に冷却し、混合物を水で希釈して、EtOAc(3×25mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で蒸発させる。DCM中の0〜100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を30分間にわたって精製して、表題の化合物(0.240g、収率68%)を得る。ES/MS m/z 411.2[M+H]+。
4−[[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−ヒドロキシ−メチル]ベンゾニトリルのジアステレオマー
4−[[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−ヒドロキシ−メチル]ベンゾニトリルのジアステレオマー(0.765g、1.79mmol)を、1,4−ジオキサン(4mL)及び水酸化アンモニウム(水中28重量%、4mL)中に密閉した反応容器内で溶解する。反応物を85℃に加熱し、18時間撹拌する。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中のMeOH/MTBE中の10% 7N NH3の9:1混合物の60〜75%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(0.64g、収率88%)を得る。ES/MS m/z 408[M+H]+。
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3,4−ジフルオロフェニル)メタノールのジアステレオマー
反応容器内で、[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3,4−ジフルオロフェニル)メタノール(795.9mg、1.76mmol)を、1,4−ジオキサン(4mL)中に溶解し、水酸化アンモニウム(水中28重量%、6mL)を添加する。容器を密閉し、混合物を85℃に加熱して、18時間撹拌する。容器を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。結果として生じる固体を、DCM中の2% MeOHの溶液中に溶解し、この溶液を、ガラスウールのプラグでろ過する。ろ過液を濃縮して表題の化合物(694.5mg、収率79%)を得る。ES/MS m/z 419[M+H]+。
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3,4−ジクロロフェニル)メタノールのジアステレオマー
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3,4−ジクロロフェニル)メタノールのジアステレオマー(245.0mg、0.520mmol)を、水酸化アンモニウム(水中28重量%、2.0mL)及び1,4−ジオキサン(2.0mL)中に、密閉した容器内で溶解する。容器を85℃に加熱し、18時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中の10% MeOH/MTBEの混合物の10〜50%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(184.64mg、収率78%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)451/453[M+H]+。
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(p−トリル)メタノールのジアステレオマー
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(p−トリル)メタノールのジアステレオマー(144mg、0.346mmol)を、水酸化アンモニウム(水中28重量%、4.0mL)及び1,4−ジオキサン(4.0mL)中に、密閉した反応容器内で溶解する。反応物を85℃に加熱し、18時間撹拌する。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中の10% MeOH/MTBEの混合物の25〜75%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(119.4mg、収率87%)を得る。ES/MS m/z 397[M+H]+。
[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−フルオロフェニル)メタノールのジアステレオマー
2つの密閉した容器の各々に、[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−フルオロフェニル)メタノール(505mg、1.20mmol)、水酸化アンモニウム(水中28重量%、15mL)、及び1,4−ジオキサン(15mL)を充填する。混合物を85℃に加熱し、18時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム(水中28重量%、8mL)を添加する。両方の混合物を75℃に加熱し、60時間撹拌する。両方の容器の内容物を複合し、減圧下で濃縮乾燥させる。結果として生じる残渣を、DCM中の2% MeOHの溶液中に溶解し、ガラスウールのプラグでろ過する。ろ過液を濃縮して残渣を得る。DCM中の5% MeOHの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して残渣を精製して、表題の化合物(909.6mg、収率93%)を得る。ES/MS m/z 401[M+H]+。
1−[(3aR,4R,6S,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−1−(3,4−ジクロロフェニル)エタノールのジアステレオマー
1−[(3aR,4R,6S,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−1−(3,4−ジクロロフェニル)エタノールのジアステレオマー(150.0mg、0.309mmol)、水酸化アンモニウム(水中28重量%、3.0mL)、及び1,4−ジオキサン(3.1mL)を、密閉した反応容器内で溶解する。反応物を85℃に加熱し、18時間撹拌する。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中の10% MeOH/MTBEの混合物の10〜50%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(110.9mg、収率77%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)465/467[M+H]+。
1−[(3aR,4R,6S,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−1−(2−フルオロフェニル)エタノールのジアステレオマー
1−[(3aR,4R,6S,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−1−(2−フルオロフェニル)エタノールのジアステレオマー(0.48g、1.1mmol)を、1,4−ジオキサン(6mL)及び水酸化アンモニウム(水中28重量%、4mL)中に、密閉した反応容器内で溶解する。容器を85℃に加熱し、22時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中のMeOH/MTBE中の10% 7N NH3の9:1混合物の25〜75%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(0.35g、収率75%)を得る。ES/MS m/z 415.0[M+H]+。
1−[(3aR,4R,6S,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノールのジアステレオマー
1−[(3aR,4R,6S,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノールのジアステレオマー(0.18g、0.37mmol)を、1,4−ジオキサン(3mL)及び水酸化アンモニウム(水中28重量%、1mL)中に、密閉した反応容器内で溶解する。容器を85℃に加熱し、22時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中のMeOH/MTBE中の10% 7N NH3の9:1混合物の50〜75%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(0.14g、収率84%)を得る。ES/MS m/z 465.0[M+H]+。
1−[(3aR,4R,6S,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノールのジアステレオマー
1−[(3aR,4R,6S,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノール(0.33g、0.68mmol)を、1,4−ジオキサン(2mL)及び水酸化アンモニウム(水中28重量%、3mL)中に、密閉した反応容器内で溶解する。容器を85℃に加熱し、内容物を22時間撹拌する。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中のMeOH/MTBE中の10% 7N NH3の9:1混合物の25〜75%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(0.152g、収率48%)を得る。ES/MS m/z 465.0[M+H]+。
(R)−[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−[4−クロロ−3−(シクロプロポキシ)フェニル]メタノール
59mLシームレスステンレス鋼管状反応器(外径=1/8インチ)をGCオーブン内に置く。1:6の比率の水酸化アンモニウム(水中28%)/ジオキサンにより2.0mL/分で40分間にわたって洗い流す。N2の背圧(1400〜1500psig)を反応システムの出口に加え、GCオーブンの温度を200℃に設定する。水酸化アンモニウム(水中28%)/ジオキサン(350mL)の1:6混合物中の(R)−[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−[4−クロロ−3−(シクロプロポキシ)フェニル]メタノールのジアステレオマー(35.3g、70.2mmol)の溶液を、高圧1L Teledyne ISCO(商標)シリンジポンプを使用し、反応器を通して0.25mL/分(滞留時間30分)で圧送する。このフィード溶液の消費後、1:6の水酸化アンモニウム(水中28%):ジオキサン(89mL)を2.0mL/分で圧送して反応器を洗い流す。水(1400mL)及びEtOAc(500mL)を添加する。結果として生じる有機層を分離し、水性層をEtOAc(200mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して表題の化合物(34g、純度88.6%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)473.1/475.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ0.73−0.63(m,4H),1.30(s,3H),1.49(s,3H),4.10(dd,J=1.6,6.6Hz,1H),4.66(dd,J=4.3,6.4Hz,1H),5.11(dd,J=1.8,6.2Hz,1H),5.33(dd,J=3.3,6.3Hz,1H),6.12(d,J=3.3Hz,1H),6.30(d,J=4.1Hz,1H),6.64(d,J=3.6Hz,1H),6.86−6.90(m,1H),6.93(d,J=1.6Hz,1H),7.14(s,2H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=3.6Hz,1H),8.09(s,1H)。
(1R)−1−[(3aR,4R,6S,6aR)−2,2−ジメチル−4−(4−メチルピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−1−(4−クロロフェニル)エタノール
高圧反応容器に、N2雰囲気下で、トルエン(120μL、0.24mmol)中のAl(CH3)3の2.0M溶液を、(1R)−1−[(3aR,4R,6S,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−1−(4−クロロフェニル)エタノール(0.30mg、0.666mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.154g、0.016mmol)、及び乾燥THF(8mL)の撹拌混合物に添加する。反応容器を密閉し、混合物を70℃に加熱する。70℃で6時間後、容器を室温に冷却し、1N水性HCl(15mL)を慎重に添加する。混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。1:1のEtOAc:ヘキサンのイソクラティック混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(0.270g、収率89%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)430.0/432.0[M+H]+。
[(3aR,4R,6R,6aR)−2,2−ジメチル−4−(4−メチルピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)メタノールのジアステレオマー
高圧反応容器に、N2雰囲気下で、トルエン(120μL、2.4mmol)中のAl(CH3)3の2.0M溶液を、[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)メタノール(0.271mg、0.597mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.138g、0.119mmol)、及び乾燥THF(2.2mL)の撹拌混合物に添加する。反応容器を密閉し、混合物を80℃に加熱する。80℃で6時間後、容器を室温に冷却し、1N水性HCl(10mL)を慎重に添加する。水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して、表題の化合物(0.266g、収率83%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)434.2/436.2[M+H]+。
1−[(3aR,4R,6S,6aR)−2,2−ジメチル−4−(4−メチルピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(3,4−ジクロロフェニル)エタノールのジアステレオマー
トルエン(0.57g、1.41mmol)中のAl(CH3)3の2.0M溶液を、1−[(3aR,4R,6S,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−1−(3,4−ジクロロフェニル)エタノールのジアステレオマー(171.4mg、0.354mmol)、1,4−ジオキサン(4.4mL)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.082g、0.071mmol)の混合物に室温で添加する。混合物を80℃で8時間加熱する。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム(20mL)で急冷する。EtOAc(40mL)を添加し、水性層をEtOAc(4×30mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性重炭酸塩及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中のMeOH/MTBE中の10% 7N NH3の9:1混合物の25〜40%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(125.9mg、収率77%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)451/453[M+H]+。
(R)−[(3aR,4R,6R,6aR)−2,2−ジメチル−4−(4−メチルピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロフェニル)メタノール
高圧反応容器に、N2雰囲気下で、トルエン(120μL、0.24mmol)中のAl(CH3)3の2.0M溶液を、(R)−[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロフェニル)メタノール(0.50g、1.15mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.266g、0.230mmol)、及び乾燥THF(13.8mL)の撹拌混合物に添加する。反応容器を密閉し、70℃に加熱する。70℃で6時間後、室温に冷却し、1N水性HCl(15mL)で慎重に急冷する。水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。1:1のEtOAc:ヘキサンのイソクラティック混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物(0.50g、収率95%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)416.0/418.0[M+H]+。
(2R,3R,4S,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−[(R)−(4−クロロフェニル)−ヒドロキシ−メチル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール
(R)−[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロフェニル)メタノール(6.78g、13.0mmol)を、THA(90mL)中に0℃で溶解する。水(9mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOH(25mL)中に取り込む。混合物を0℃に冷却し、水性水酸化アンモニウム(28重量%)をpH約10まで滴下添加する。溶媒を減圧下で除去して粗混合物を得る。EtOAc中0〜2% MeOHの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して残渣を得る。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、溶媒を減圧下で除去する。結果として生じる軽い不溶性の固体を水(約50mL)に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。結果として生じる白色の固体をろ過し、水(50mL)で洗浄する。固体を乾燥させて表題の化合物(3.24g、収率66%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)377.05/379.05[M+H]+。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ4.01(d,J=4.0Hz,2H),4.63(dd,J=5.3,7.5Hz,1H),4.81(d,J=4.0Hz,1H),5.01(bs,1H),5.20(bs,1H),5.91(d,J=7.7Hz,1H),6.59(d,J=3.7Hz,1H),6.69(bs,1H),7.11(bs,2H),7.32−7.45(m,5H),8.05(s,1H)。
(R)−[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロフェニル)メタノール(15.38g、0.037mol)を、2−プロパノール(50mL)中に0℃でスラリー化する。2−プロパノールHCl(200mL、1000mmol)及び水(4mL)中の4.99Mの溶液を添加し、室温で18時間撹拌する。2−プロパノールHCl(25mL)中の4.99Mの追加溶液を添加し、混合物を室温で24時間撹拌する。混合物を40℃で2時間加熱する。減圧下で濃縮し、EtOH(50mL)及び水(50mL)を結果として生じる残渣に添加する。0℃に冷却し、水性NH4OH(収率28%)を滴下添加してpHを約10に調整し、混合物を室温で2時間撹拌する。減圧下で濃縮して薄黄色の固体を得る。水(50mL)を黄色の固体に滴下添加し、続いてNH4OH(28%、2mL)を添加してpHを9に調整し、混合物を室温で3時間撹拌する。結果として生じる沈殿物をろ過によって収集し、ろ過ケークを水(50mL)で洗い流し、真空下で2日間乾燥させて表題の化合物(13.37g、収率96%)を得る。
フローケミストリー
200mL PTFE反応器(外径=1/8インチ)をGCオーブン内に置く。EtOAc(300mL)で洗い流す。GCオーブンの温度を55℃に設定する。1L Teledyne ISCO(商標)シリンジポンプを使用して、5:2:2のEtOH:MeOH:EtOAc(1674mL)中の(R)−[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−(4−クロロフェニル)メタノール(186.0g、01.57mmol)を8.5mL/分で圧送し、T−ミキサー内で6N水性HClのストリームと複合する。混合物を、蠕動ポンプを用いて1.5mL/分で反応器を通して圧送する(合計20分の滞留時間を付与する)。このフィード溶液の消費後に、反応器をEtOAc:6N水性HCl(400mL)の5:1混合物で10mL/分で洗い流す。収集された溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じる水性溶液を氷/水浴中で10℃に冷却する。NH4OH(28%、2mL)を滴下添加してpHを約10に調整し、混合物を撹拌しながら10℃で35時間冷却する。結果として生じる固体を収集し、水(100mL)で洗い流し、真空下で2日間、35℃で乾燥させて無水の表題化合物(134.5g、収率89%)を得る。
代替調製物A、実施例1、形態Iの調製試料を、CuKa照射を使用するX線回折パターンによって、下の表1に記載されるように回折ピーク(2−θ値)を有するものとして特徴付ける。具体的に、このパターンは、17.1°、13.6°、20.5°、24.0°、及び14.5°からなる群から選択されるピークのうちの1つ以上と組み合わせて、25.1°でピークを含み、0.2°の回折角度に対する公差を有する。
(2R,3R,4S,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール
(R)−[(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3a,4,6,6a−テトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−6−イル]−フェニル−メタノール(0.293g、0.766mmol)、1,4−ジオキサン(9.6mL)中の4N HCl、及び水(3滴)の溶液を室温で撹拌する。室温で45分後、溶液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の50〜100%アセトンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を25分間にわたって精製して、表題の化合物(0.195g、収率74%)を得る。ES/MS m/z 343.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ 4.04−4.06(m,2H),4.55−4.67(m,1H),4.81(t,J=3.5Hz,1H),4.95(d,J=3.9Hz,1H),5.19(d,J=7.1Hz,1H),5.92(d,J=7.9Hz,1H),6.60(t,J=3.4Hz,2H),7.11−7.13(m,2H),7.24(t,J=7.2Hz,1H),7.32−7.35(m,3H),7.42(d,J=7.3Hz,2H),8.06(s,1H)。
実施例3
(2R,3R,4S,5S)−2−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−[(1R)−1−(4−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−エチル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール
実施例4
(2R,3R,4S,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5[(R)−[4−クロロ−3−(シクロプロポキシ)フェニル]−ヒドロキシ−メチル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオールのジアステレオマー
実施例5
(2R,3R,4S,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5[ヒドロキシ−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオールのジアステレオマー
実施例6
(2R,3R,4S,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5[(3−クロロフェニル)−ヒドロキシ−メチル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオールのジアステレオマー
実施例7
(2R,3R,4S,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5[(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール塩酸塩のジアステレオマー
実施例8
(2R,3R,4S,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5[(2−フルオロフェニル)−ヒドロキシ−メチル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオールのジアステレオマー
実施例9
((2R,3R,4S,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5[(3−エチルフェニル)−ヒドロキシ−メチル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール塩酸塩のジアステレオマー
実施例10
4−[[(2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−ヒドロキシ−メチル]ベンゾニトリルのジアステレオマー
実施例11
(2R,3R,4S,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5[(3,4−ジフルオロフェニル)−ヒドロキシ−メチル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオールのジアステレオマー
実施例12
(2R,3R,4S,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5[(3,4−ジクロロフェニル)−ヒドロキシ−メチル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオールのジアステレオマー
実施例13
(2R,3R,4S,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−[ヒドロキシ(p−トリル)メチル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオールのジアステレオマー
実施例14
(2R,3R,4S,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5[(4−フルオロフェニル)−ヒドロキシ−メチル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオールのジアステレオマー
実施例15
(2R,3R,4S,5S)−2−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5[1−(4−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−プロピル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオールのジアステレオマー
実施例16
(2R,3R,4S,5S)−2−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−エチル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオールのジアステレオマー
実施例17
(2R,3R,4S,5S)−2−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5[1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−エチル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオールのジアステレオマー
実施例18
(2R,3R,4S,5S)−2−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5[1−ヒドロキシ−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオールのジアステレオマー
実施例19
(2R,3R,4S,5S)−2−(4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−[1−ヒドロキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオールのジアステレオマー
実施例20
(2S,3S,4R,5R)−2−[(1R)−(1−(4−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−エチル]−5−(4−メチルピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール
実施例21
(2R,3S,4R,5R)−2−[(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−5−(4−メチルピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールのジアステレオマー
実施例22
((2R,3S,4R,5R)−2−[(2−フルオロフェニル)−ヒドロキシ−メチル]−5−(4−メチルピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールのジアステレオマー
実施例23
((2S,3S,4R,5R)−2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−エチル]−5−(4−メチルピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールのジアステレオマー
実施例24及び実施例25
(2R,3S,4R,5R)−2−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]−5−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール
(2R,3S,4R,5R)−2−[(R)−(4−クロロフェニル)−ヒドロキシ−メチル]−5−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール
実施例24(2R,3S,4R,5R)−2−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]−5−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール(15.0mg、収率9.11%)ES/MS m/z 328.1[M+H)]。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ 3.18(d,J=5.3Hz,3H),4.05−4.15(m,3H),4.62(dd,J=5.2,7.5Hz,1H),4.80(t,J=4.2Hz,1H),5.10(s,1H),5.22−5.30(m,1H),6.22(d,J=7.8Hz,1H),6.74(d,J=3.7Hz,1H),7.24(t,J=7.2Hz,1H),7.32(t,J=7.5Hz,2H),7.41(d,J=7.4Hz,2H),7.87(d,J=3.7Hz,1H),8.81(s,1H),9.04(s,1H)。
実施例25(2R,3S,4R,5R)−2−[(R)−(4−クロロフェニル)−ヒドロキシ−メチル]−5−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール(51.9mg、収率28.8%)ES/MS m/z(35Cl/37Cl)362.1/364.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ 3.18(d,J=5.3Hz,3H),4.01(d,J=5.2Hz,1H),4.08−4.14(m,2H),4.61(dd,J=7.2,12.4Hz,1H),4.81(t,J=4.7Hz,1H),5.14(d,J=4.2Hz,1H),5.31(d,J=6.9Hz,1H),8.81(s,1H),6.06(d,J=4.4Hz,1H),6.21(d,J=7.7Hz,1H),6.74(d,J=3.7Hz,1H),7.35−7.43(m,4H),7.88(d,J=3.7Hz,1H),9.04(s,1H)。
実施例26
(2R,3S,4R,5R)−2−[(R)−(4−クロロフェニル)−ヒドロキシ−メチル]−5−(4−メチルピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール
このアッセイの目的は、PRMT5/MEP50複合体の触媒活性を阻害することによって、試験化合物の、インビトロでPRMT5の酵素活性を阻害する能力を測定することであり、放射標識メチル−3Hの、ヒトヒストンH4のN末端配列から誘導された基質ペプチドへの移動によって示される。
このアッセイの目的は、試験化合物の、癌細胞の増殖を阻害する能力を測定することである。
このアッセイの目的は、MDM4 mRNA担持エクソン5及び6と、エクソン5のみを担持するものとの比率によって測定されるように、A375黒色腫細胞内でMDM4のPRMT5依存性代替スプライシングを調節する能力を測定することによって、試験化合物の、癌細胞内でPRMT5機能を阻害する能力を明示することである。
(エクソン6 CT CPD−エクソン6 CT DMSO)−(エクソン5 CT CPD−エクソン5 CT DMSO)=ΔCT
2(−ΔCT)=倍率変化
このアッセイの目的は、PRMT5阻害剤がBCL2阻害剤、ABT−199(Abbot Laboratories)と複合されたときのAML細胞株の増殖に対する相乗的阻害効果を明示することである。
このアッセイの目的は、マウス腫瘍異種移植モデルにおいて、試験化合物の、A375腫瘍細胞内の処理されたMDM4 mRNA中のエクソン6のPRMT5媒介性保持を阻害する能力を測定することである。このアッセイは、動物モデルにおける腫瘍内の特異的PRMT5媒介性スプライシング事象に対する試験化合物の効果を表す。
ウェスタンブロットのために、上で行ったように、プロテアーゼ阻害剤カクテル完全ミニ(Roche、カタログ番号:11 836 170 001)を含む500μLのキットXY溶解緩衝液中で腫瘍組織を均質化する[このカクテルは、10mg/mLロイペプチンヘミスルフェート(Sigmaカタログ番号L2884)、10mg/mLトリプシン−キモトリプシン阻害剤(Sigmaカタログ番号T9777)、10μg/mL TPCK(Sigmaカタログ番号T4376)、10μg/mLアプロチニン(Sigmaカタログ番号A1153)、60mM β−グリセロホスフェート二ナトリウム塩水和物(Sigmaカタログ番号G9891)、1% TRITON(商標)X−100(Sigmaカタログ番号T9284)、25mMトリスpH約7.5(INVITROGEN(商標)カタログ番号15567−027)、2.5mM二塩基性ピロリン酸ナトリウム(Flukaカタログ番号71501)、300mM NaCl2(Mallinckrodtカタログ番号7581)、2mM TAME(Sigmaカタログ番号T4626)、15mM pNPP(pNPP二ナトリウム塩6水和物、Sigmaカタログ番号P4744)、5mMベンズアミジン塩酸水和物(Sigmaカタログ番号B6506)、10mM フッ化ナトリウム(Sigmaカタログ番号S−7920)、1mMメタバナジウム酸ナトリウム無水物(Sigmaカタログ番号59088)、5g 1mM DTT(Sigmaカタログ番号D9779)、15mM EDTA pH約8.0(INVITROGEN(商標)カタログ番号15575020)、5mM EGTA pH約8.0(Sigmaカタログ番号E3889)、1mM Microcycsin−LR(Fisher/Axxoraカタログ番号A350012m001)、0.25mM Pefa Bloc(Sigmaカタログ番号76307を含有する)。タンパク質溶解物を8,000rpmで10分間遠心沈殿させ、15秒間の音波処理(振幅収率25%)のために上清を1.5mL管に移す。溶解物を15,000rpmで10分間、再度遠心沈殿させる。上清から、60μgの各タンパク質溶解物を取り、SDS−PAGE試料添加液と混合し[15μLのタンパク質溶解物、5μLの4×試料緩衝液(Bio−Radカタログ番号161−0791)、2.25μLの10×試料還元剤(INVITROGEN(商標)カタログ番号NP0004)、100℃で10分間試料を沸騰させる]、4〜20%トリス−グリシンゲル−1.5mm×15ウェル(INVITROGEN(商標))を使用してSDS−PAGE内で走行させる。色素の前面がゲルの底部に到達すると、電気泳動を停止し、タンパク質をゲルからニトロセルロース膜に移して、次の一次抗体、すなわち抗MDM4クローン8c6、Milliporeカタログ番号04−1555からのマウスモノクローナル、抗SmD1−me2S[マウスモノクローナル、2.14mg/mL]及びウサギ抗GAPDH抗体(CAT:AB9485 Abcam)を用いてウェスタンブロットを行う。抗SmD1−me2Sモノクローナル抗体は、NZB/Wマウス(The Jackson Laboratory)内のEli Lillyで生成される。5匹の6週齢雌マウスに、完全なフロイントアジュバント中のKLHに共役された2つのペプチドの75μgの混合物を皮下的に免疫付与する(下記を参照されたい)。
アスタリスクは、対称ジメチル−Argを示す。KLHは、Cysアミノ酸(C)と共役される。プライミング後、不完全なフロイントアジュバント中のKLHに共役された2つのペプチドの50μgの混合物を、3週間毎にマウスに皮下注入する。第3のブーストの10日後に、後眼窩手順を使用して血液を採取し、血清中の抗体タイターを測定する。陽性マウスからの脾臓細胞を単離し、骨髄腫細胞株P3X63Ag8.653(ATCC(登録商標)CRL−1580)と、比率(1:4)で、Harlowにより記載されるようにPEGを使用して融合させる(Antibodies:a laboratory manual.Cold Spring Harbor,NY,2004)。融合した細胞を96ウェルプレートに播種し、HATを含有する選択培地内で1週間後、SmD1−me2Sペプチドへの結合について、ELISAにより上清を試験する。非メチル化ペプチド及びSmD3対称ジメチル−Argペプチドを用いて、ELISAにより特異性を試験する。ELISA陽性ハイブリドーマ細胞を連続希釈によってサブクローン化し、抗体を、親和性クロマトグラフィーによって、上記ペプチド抗原を用いて精製する。
式中、最大阻害対照試料は、実施例1、10mg/kgの1日2回経口投与の4日後に腫瘍担持マウスから体外で取られたA375腫瘍から選択される。
このアッセイの目的は、癌のマウスモデルにおいて、試験化合物投与に反応する腫瘍体積の低減を測定することである。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
式
の化合物であって、式中、
R 1a が、水素、C 1 〜C 2 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、クロロ、またはフルオロであり、
R 1b が、水素、クロロ、またはフルオロであり、
R 2 が、水素またはC 1 〜C 3 アルキルであり、
R 3 が、水素、メチル、またはアミノである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[2]
式
の化合物、またはその塩であって、式中、
R 1a が、水素、C 1 〜C 2 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、クロロ、またはフルオロであり、
R 1b が、水素、クロロ、またはフルオロであり、
R 2 が、水素またはC 1 〜C 3 アルキルであり、
R 3 が、水素、メチル、またはアミノである、[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[3]
前記R 2 置換基が結合するキラル炭素の配置が、R、S、またはそれらの混合である、[1]または[2]に記載の化合物、またはその塩。
[4]
である、[1]または[2]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[5]
結晶性であり、17.0°、13.6°、20.5°、24.0°、及び14.5°(2θ±0.2°)からなる群から選択されるピークのうちの1つ以上と組み合わせて、25.1°でピークを含む、X線粉末回折パターン(Cu放射、λ=1.54060Å)を特徴とする、[4]に記載の化合物。
[6]
である、[1]または[2]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[7]
である、[1]または[2]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[8]
である、[1]または[2]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[9]
R 1a が、水素、クロロ、またはシクロプロポキシである、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物。
[10]
R 1b が、水素またはクロロである、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物。
[11]
R 2 が、水素またはメチルである、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物。
[12]
R 3 が、アミノである、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物。
[13]
[1]〜[12]のいずれかに記載の化合物またはその塩を、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と共に含む、薬学的組成物。
[14]
癌を治療する方法であって、前記癌が、このような治療を必要とする患者における、膠芽腫、黒色腫、肉腫、胃癌、膵癌、胆管細胞癌、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病を含む白血病、及びリンパ腫からなる群から選択され、有効量の[1]〜[12]のうちのいずれかに記載の化合物またはその塩を前記患者に投与することを含む、方法。
[15]
治療における使用のための、[1]〜[12]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[16]
癌の治療における使用のための、[1]〜[12]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[17]
前記癌が、膠芽腫、黒色腫、肉腫、胃癌、膵癌、胆管細胞癌、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病を含む白血病、及びリンパ腫からなる群から選択される、[16]に記載の使用のための化合物、またはその塩。
Claims (12)
- 式
の化合物であって、式中、
R1aが、C 3〜C6シクロアルコキシであり、
R1bが、水素、クロロ、またはフルオロであり、
R2が、水素またはC1〜C3アルキルであり、
R3が、水素、メチル、またはアミノである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式
の化合物、またはその塩であって、式中、
R1aが、C 3〜C6シクロアルコキシであり、
R1bが、水素、クロロ、またはフルオロであり、
R2が、水素またはC1〜C3アルキルであり、
R3が、水素、メチル、またはアミノである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記R2置換基が結合するキラル炭素の配置が、R、S、またはそれらの混合である、請求項1または2に記載の化合物、またはその塩。
-
である、請求項1または請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1aが、シクロプロポキシである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1bが、水素またはクロロである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、水素またはメチルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、アミノである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と共に含む、薬学的組成物。
- 治療における使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
- 癌の治療における使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記癌が、膠芽腫、黒色腫、肉腫、胃癌、膵癌、胆管細胞癌、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病を含む白血病、及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項11に記載の使用のための化合物、またはその塩。
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