TW202140487A - Ｐｉ３ｋ抑制劑之鹽及固體形式以及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本揭示案提供用於製備(R
)-4-(3-((S
)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮之方法，該化合物可用作磷酸肌醇3-激酶-δ (PI3Kδ)之抑制劑，且提供與其相關之鹽形式及中間物。
Description
本揭示案提供用於製備(R
)-5-(3-((S
)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮之製程，該化合物可用作磷酸肌醇3-激酶-δ (PI3Kδ)之抑制劑，且提供與其相關之鹽形式及中間物。
美國專利10,092,570及WO2013/0333569闡述可用作磷酸肌醇3-激酶-δ (PI3Kδ)抑制劑之雜環基胺衍生物。一種此類抑制劑為(R
)-5-(3-((S
)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮。上文所提及之兩個專利文件提供製備PI3Kδ抑制劑之選擇方法。
業內需要開發新的用於製備PI3Kδ抑制劑之製程，以及相關中間物及鹽形式。本發明係關於此需求及其他需求。
本揭示案提供製備式I
化合物之製程：
I
.
其可用作PI3Kδ抑制劑。
本揭示案進一步提供式I
化合物之結晶鹽及游離鹼固體形式。
本揭示案亦提供醫藥組合物，其包含本文所闡述之鹽或游離鹼固體形式及醫藥學上可接受之載劑。
本揭示案進一步提供抑制PI3K激酶活性之方法，其包括使該激酶與式I
化合物之鹽或游離鹼固體形式接觸。
本揭示案亦提供治療患者疾病之方法，其中該疾病與PI3K激酶之異常表現或活性相關，該方法包括向該患者投與治療有效量之式I
化合物之鹽或游離鹼固體形式。
本揭示案另外提供式I
化合物之鹽及游離鹼固體形式，其用於本文所闡述之任一方法中。
本揭示案進一步提供式I
化合物之鹽及游離鹼固體形式之用途，其用以製造用於本文所闡述之任一方法中之藥劑。
本揭示案亦提供製備式I
化合物之鹽酸鹽之製程，其包含使式I
化合物：
I
與鹽酸反應以形成該鹽。
本揭示案亦提供製備式I
化合物之磷酸鹽之製程，其包含使式I
化合物與磷酸反應以形成該鹽。
本揭示案亦提供製備式I
化合物之馬來酸鹽之製程，其包含使式I
化合物與馬來酸反應以形成該鹽。
本揭示案亦提供製備式I
化合物之對甲苯磺酸鹽之製程，其包含使式I
化合物與對甲苯磺酸反應以形成該鹽。
本揭示案另外提供製備式IA
化合物之製程
IA ，
其包含使式XIV
化合物：
XIV
與乙酸甲脒反應以形成該式IA
化合物；其中：
R2
係C1-6
烷基；
R4
係鹵基、CN或C1-3
烷基；且
R5
係鹵基、CN或C1-3
烷基。
在一些實施例中，R2
係甲基或乙基。
在一些實施例中，R2
係乙基。
在一些實施例中，R4
係F、Cl、CN或甲基。
在一些實施例中，R4
係F。
在一些實施例中，R5
係Cl、CN或甲基。
在一些實施例中，R5
係Cl。
在一些實施例中，R2
係乙基，R4
係F，且R5
係Cl。
化合物及鹽
本揭示案係關於式I
化合物：
I ，
其可用作PI3Kδ抑制劑。
本揭示案提供式I
化合物之鹽。
因此，在一些實施例中，本揭示案提供5-(3-(1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮鹽酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽及對甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，本揭示案提供(R
)-5-(3-((S
)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮鹽酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
在一些實施例中，鹽酸鹽係1:1化學計量比之(R
)-5-(3-((S
)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮對鹽酸。
在一些實施例中，磷酸鹽係5:4化學計量比之(R
)-5-(3-((S
)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮對磷酸。
在一些實施例中，馬來酸鹽係1:1化學計量比之(R
)-5-(3-((S
)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮對馬來酸。
在一些實施例中，對甲苯磺酸鹽係1:1化學計量比之(R
)-5-(3-((S
)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮對對甲苯磺酸。
在一些實施例中，本文所提供之式I
化合物之鹽係結晶的。如本文所用，「結晶」或「結晶形式」欲指結晶物質之某一晶格構形。同一物質之不同結晶形式通常具有不同晶格(例如晶胞)，此歸因於各結晶形式所特有之不同物理性質。在一些情況中，不同晶格構形具有不同水含量或溶劑含量。
本揭示案進一步提供式I
化合物之游離鹼之結晶形式。在一些實施例中，本揭示案提供結晶5-(3-(1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮游離鹼。在一些實施例中，本揭示案提供結晶(R
)-5-(3-((S
)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮游離鹼。同一物質之不同形式具有與(例如)吸濕性、溶解性、穩定性及諸如此類相關之不同體性質。具有高熔點之形式通常具有良好的熱力學穩定性，其有利於延長含有固體形式之藥物調配物之貨架期。具有較低熔點之形式通常在熱力學上較不穩定，但有利之處在於其具有增加之水溶性，此轉化為增加之藥物生物利用度。吸濕性較弱之形式因其對熱及濕度之穩定性以及在長期儲存期間之抗降解性而係合意的。
不同的游離鹼固體形式及鹽固體形式可藉由固態表徵方法來鑑別，諸如藉由X射線粉末繞射(XRPD)。諸如差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)、動態蒸氣吸附(DVS)及諸如此類等其他表徵方法進一步有助於鑑別形式，且有助於測定穩定性及溶劑/水含量。
反射(峰)之XRPD圖案通常視為特定結晶形式之指紋。眾所周知，XRPD峰之相對強度可有很大變化，此尤其取決於樣品製備技術、晶體大小分佈、所用各種濾波器、樣品安裝方法及所採用之特定儀器。在一些情況中，端視於儀器之類型或設置而定，可能會觀察到新的峰或現有的峰可能會消失。如本文所用，術語「峰」係指相對高度/強度為最大峰高度/強度之至少約4%之反射。此外，儀器變化及其他因素可影響2-θ值。因此，峰分配(諸如本文所報告之彼等峰分配可變化+/-約0.2°(2-θ))，且如本文在XRPD之上下文中所用之術語「實質上」及「約」意欲涵蓋上文所提及之變化。
同理，與DSC、TGA或其他熱實驗相關之溫度讀數可端視於儀器、特定設置、樣品製備等而變化約±3℃。因此，本文所報告之具有「實質上」如任一附圖中所示之DSC溫度記錄圖之結晶形式應理解為囊括此變化。
在一些實施例中，式I
化合物之鹽酸鹽具有至少一個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約10.2°、約10.7°、約14.7°、約18.2°、約19.6°、約19.9°、約20.5°、約21.5°、約22.0°、約22.3°及約26.4°。在一些實施例中，式I
化合物之鹽酸鹽具有該等XRPD峰中之至少兩者、該等XRPD峰中之至少三者、該等XRPD峰中之至少四者或該等XRPD峰中之至少五者。在一些實施例中，式I
化合物之鹽酸鹽具有在以下各處的以2-θ表示之XRPD峰：約10.2°、約10.7°、約14.7°、約18.2°、約19.6°、約19.9°、約20.5°、約21.5°、約22.0°、約22.3°及約26.4°。在一些實施例中，式I
化合物之鹽酸鹽具有實質上如圖1中所示之XRPD型態。
在一些實施例中，式I
化合物之鹽酸鹽具有在選自約68.1℃、約150.9℃及約232.9℃之溫度處具有至少一個吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，式I
化合物之鹽酸鹽具有在約68.1℃、約150.9℃及約232.9℃處具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，式I
化合物之鹽酸鹽具有在約175℃至約225℃處具有放熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，式I
化合物之鹽酸鹽具有實質上如圖2中所示之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，式I
化合物之鹽酸鹽具有實質上如圖3中所示之TGA溫度記錄圖。在一些實施例中，式I化合物之鹽酸鹽具有顯示在約180℃之溫度以上重量損失大於20%之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，式I
化合物之磷酸鹽具有至少一個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約11.1°、約11.3°、約15.6°、約17.7°、約18.1°、約18.3°、約18.6°、約21.1°、約22.3°、約22.9°、約23.5°、約23.7°及約25.1°。在一些實施例中，式I
化合物之磷酸鹽具有該等XRPD峰中之至少兩者、該等XRPD峰中之至少三者、該等XRPD峰中之至少四者或該等XRPD峰中之至少五者。在一些實施例中，式I
化合物之磷酸鹽具有在以下各處的以2-θ表示之XRPD峰：約11.1°、約11.3°、約15.6°、約17.7°、約18.1°、約18.3°、約18.6°、約21.1°、約22.3°、約22.9°、約23.5°、約23.7°及約25.1°。在一些實施例中，式I
化合物之磷酸鹽具有實質上如圖4中所示之XRPD型態。
在一些實施例中，式I
化合物之磷酸鹽具有在選自約90.8℃、約131.0℃及約239.1℃之溫度處具有至少一個吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，式I
化合物之磷酸鹽具有在約90.8℃、約131.0℃及約239.1℃處具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，式I
化合物之磷酸鹽具有 實質上如圖5中所示之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，式I
化合物之磷酸鹽具有實質上如圖6中所示之TGA溫度記錄圖。在一些實施例中，式I化合物之磷酸鹽具有顯示在約100℃之溫度以上重量損失大於20%之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，式I
化合物之馬來酸鹽具有至少一個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約11.1°、約11.3°、約15.6°、約17.7°、約18.1°、約18.3°、約18.6°、約21.1°、約22.3°、約22.9°、約23.5°、約23.7°及約25.1°。在一些實施例中，式I
化合物之馬來酸鹽具有該等XRPD峰中之至少兩者、該等XRPD峰中之至少三者、該等XRPD峰中之至少四者或該等XRPD峰中之至少五者。在一些實施例中，式I
化合物之馬來酸鹽具有在以下各處的以2-θ表示之XRPD峰：約11.1°、約11.3°、約15.6°、約17.7°、約18.1°、約18.3°、約18.6°、約21.1°、約22.3°、約22.9°、約23.5°、約23.7°及約25.1°。在一些實施例中，式I
化合物之馬來酸鹽具有實質上如圖7中所示之XRPD型態。
在一些實施例中，式I
化合物之馬來酸鹽具有在選自約72.1℃、約157.7℃及約184.0℃之溫度處具有至少一個吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，式I
化合物之馬來酸鹽具有在約72.1℃、約157.7℃及約184.0℃處具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，式I
化合物之馬來酸鹽具有實質上如圖8中所示之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，式I
化合物之馬來酸鹽具有實質上如圖9中所示之TGA溫度記錄圖。在一些實施例中，式I化合物之馬來酸鹽具有顯示在約200℃之溫度以上重量損失大於20%之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，式I
化合物之對甲苯磺酸鹽具有至少一個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約8.8°、約11.9°、約17.0°、約17.7°、約22.4°、約23.6°及約24.3°。在一些實施例中，式I
化合物之對甲苯磺酸鹽具有該等XRPD峰中之至少兩者、該等XRPD峰中之至少三者、該等XRPD峰中之至少四者或該等XRPD峰中之至少五者。在一些實施例中，式I
化合物之對甲苯磺酸鹽具有在以下各處的以2-θ表示之XRPD峰：約8.8°、約11.9°、約17.0°、約17.7°、約22.4°、約23.6°及約24.3°。在一些實施例中，式I
化合物之對甲苯磺酸鹽具有實質上如圖10中所示之XRPD型態。
在一些實施例中，式I
化合物之對甲苯磺酸鹽具有在選自約72.1℃、約157.7℃及約184.0℃之溫度處具有至少一個吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，式I
化合物之對甲苯磺酸鹽具有在約72.1℃、約157.7℃及約184.0℃處具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，式I
化合物之對甲苯磺酸鹽具有實質上如圖11中所示之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，式I
化合物之對甲苯磺酸鹽具有實質上如圖12中所示之TGA溫度記錄圖。在一些實施例中，式I化合物之對甲苯磺酸鹽具有顯示在約200℃之溫度以上重量損失大於20%之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，式I
化合物之結晶游離鹼具有至少一個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約9.2°、約11.5°、約14.2°、約15.1°、約20.3°、約20.7°、約21.4°、約23.0°及約27.6°。在一些實施例中，式I
化合物之結晶游離鹼具有該等XRPD峰中之至少兩者、該等XRPD峰中之至少三者、該等XRPD峰中之至少四者或該等XRPD峰中之至少五者。在一些實施例中，式I
化合物之結晶游離鹼具有在以下各處的以2-θ表示之XRPD峰：約9.2°、約11.5°、約14.2°、約15.1°、約20.3°、約20.7°、約21.4°、約23.0°及約27.6°。在一些實施例中，式I
化合物之結晶游離鹼具有實質上如圖13中所示之XRPD型態。
在一些實施例中，式I
化合物之結晶游離鹼具有在選自約192.2℃及約254.8℃之溫度處具有至少一個吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，式I
化合物之結晶游離鹼具有在約192.2℃及約254.8℃處具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，式I
化合物之結晶游離鹼具有實質上如圖14中所示之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，式I
化合物之結晶游離鹼具有實質上如圖15中所示之TGA溫度記錄圖。在一些實施例中，式I化合物之結晶游離鹼具有顯示在約200℃之溫度以上重量損失大於20%之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，本文所闡述之鹽及游離鹼化合物(例如式I
之游離鹼化合物或式I
化合物之鹽酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽或對甲苯磺酸鹽)實質上經分離。「實質上經分離」意指鹽或化合物與形成或偵測到該鹽或化合物之環境至少部分地或實質上分離。部分分離可包括(例如)富含本文所闡述之化合物及鹽之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本文所闡述化合物及鹽之組合物。中間物
本揭示案進一步提供可用於製備式I
化合物且更一般而言式Ia
化合物之中間物。
因此，在一些實施例中，本揭示案提供式XIV
化合物：
XIV
或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步提供式XIII
化合物：
XIII
或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步提供式XII
化合物：
XII
或其醫藥學上可接受之鹽，其中RP
係胺保護基團。
本揭示案進一步提供式XI
化合物：
XI
或其醫藥學上可接受之鹽，其中RP
係胺保護基團。
本揭示案進一步提供式X
化合物：
X
或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步提供式IX
化合物：
IX
或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步提供式VIII
化合物：
VIII-rac
或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步提供式VIII
化合物：
VIII
或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步提供式VII
化合物：
VII-rac
或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步提供式VII
化合物：
VII
或其醫藥學上可接受之鹽。
個別地，在式VII
至XIV
、VII-rac
及VIII-rac
之化合物中之每一者中：
R2
係C1-6
烷基；
R4
係鹵基、CN或C1-3
烷基；且
R5
係鹵基、CN或C1-3
烷基。
在一些實施例中，R2
係甲基或乙基。
在一些實施例中，R2
係乙基。
在一些實施例中，R4
係F、Cl、CN或甲基。
在一些實施例中，R4
係F。
在一些實施例中，R5
係Cl、CN或甲基。
在一些實施例中，R5
係Cl。
在一些實施例中，R2
係乙基，R4
係F，且R5
係Cl。製程
本揭示案進一步提供製備式I
化合物之鹽之製程： I.
在一些實施例中，製備式I
化合物之鹽之製程包含使式I
化合物與酸反應以形成該鹽。
在一些實施例中，酸選自鹽酸、磷酸、馬來酸及對甲苯磺酸。
在一些實施例中，酸係鹽酸。
在一些實施例中，該鹽酸係1 M鹽酸水溶液。
在一些實施例中，基於1當量之式I
化合物，使用約1.0至約1.5當量之鹽酸。
在一些實施例中，與鹽酸之該反應係在約室溫下進行。
在一些實施例中，酸係磷酸。
在一些實施例中，該磷酸係1 M磷酸水溶液。
在一些實施例中，基於1當量之式I
化合物，使用約1.0至約1.5當量之磷酸。
在一些實施例中，與磷酸之該反應係在約室溫下進行。
在一些實施例中，酸係馬來酸。
在一些實施例中，基於1當量之式I
化合物，使用約1.0至約1.5當量之馬來酸。
在一些實施例中，與馬來酸之該反應係在約室溫下進行。
在一些實施例中，酸係對甲苯磺酸。
在一些實施例中，基於1當量之式I
化合物，使用約1.0至約1.5當量之對甲苯磺酸。
在一些實施例中，與對甲苯磺酸之該反應係在約室溫下進行。
本揭示案進一步提供製備式IA
化合物之製程： IA ，
其中：
R2
係C1-6
烷基；
R4
係鹵基、CN或C1-3
烷基；且
R5
係鹵基、CN或C1-3
烷基。
在一些實施例中，R2
係甲基或乙基。
在一些實施例中，R2
係乙基。
在一些實施例中，R4
係F、Cl、CN或甲基。
在一些實施例中，R4
係F。
在一些實施例中，R5
係Cl、CN或甲基。
在一些實施例中，R5
係Cl。
在一些實施例中，R2
係乙基，R4
係F，且R5
係Cl。
在一些實施例中，式IA
化合物係式I
化合物。
在一些實施例中，製備式IA
化合物之製程包含使式XIV
化合物： XIV
與乙酸甲脒反應以形成該式IA
化合物；其中R2
、R4
及R5
係如上文所闡述。
在一些實施例中，式XIV
化合物與乙酸甲脒之該反應係在包含乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及雙(2-甲氧基乙基)醚(亦稱為二甘二甲醚)之溶劑組分中進行。
在一些實施例中，式XIV
化合物與乙酸甲脒之該反應係在約110℃至約120℃之溫度下進行。
在一些實施例中，基於1當量之式XIV
化合物，使用約5至約10當量之乙酸甲脒。
在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備該式XIV
化合物：使式XIII
化合物：
XIII
或其醫藥學上可接受之鹽與(1-乙氧基亞乙基)丙二腈反應；其中R2
、R4
及R5
係如上文所闡述。
在一些實施例中，該反應係在鹼存在下進行。
在一些實施例中，該鹼係碳酸鉀。
在一些實施例中，式XIII
化合物與(1-乙氧基亞乙基)丙二腈之該反應係在約室溫下進行。
在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備該式XIII
化合物：使式XII
化合物： XII
或其醫藥學上可接受之鹽去保護，其中：
RP
係胺保護基團；且
R2
、R4
及R5
係如上文所闡述。
胺基保護基團RP
可用於在進行期望轉變時防止胺基發生不期望反應。胺基保護基團容許容易地共價連接至氮原子以及自該氮原子選擇性裂解。熟習此項技術者已知適宜「胺基保護基團」，諸如烷氧基羰基(諸如乙氧基羰基、第三丁氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)及諸如此類)、醯基(諸如乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)及諸如此類)、磺醯基(諸如甲磺醯基、三氟甲磺醯基及諸如此類)、芳基烷基(諸如苄基、4-甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)及諸如此類)、烯基烷基(諸如烯丙基、異戊二烯基及諸如此類)、二芳基亞甲基(諸如(C6
H5
)2
C=N及諸如此類)及矽烷基(諸如第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基及諸如此類)。胺基保護基團之化學可參見Wuts及Greene，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis
，第4版，第696-926頁，John Wiley & Sons: New York, 2006，該文獻係以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，可用於使式XII
化合物去保護之胺基去保護劑為熟習此項技術者所已知，諸如Wuts及Greene (上文文獻)中之彼等胺基去保護劑。特定而言，可使用對上文所提及之各種基團具有特異性之許多可獲得的胺基去保護劑便捷地去除上文所闡述之胺基保護基團，而不影響化合物之其他期望部分。第三丁氧基羰基可(例如)藉由用酸(諸如鹽酸、三氟乙酸、甲苯磺酸及諸如此類)；已知生成酸之試劑組合(例如乙醯氯與甲醇之混合物)；或路易斯酸(Lewis acid) (例如BF3
·Et2
O)處理而自氮原子去除(例如水解)。苄基氧基羰基可(例如)藉由用氫及觸媒(諸如碳載鈀)處理而自氮原子去除(例如氫解)。
在一些實施例中，RP
係第三丁氧基羰基(Boc)。
在一些實施例中，去保護包含使式XII
化合物與酸反應。
在一些實施例中，去保護包含使式XII
化合物與鹽酸反應。
在一些實施例中，鹽酸係1 N鹽酸水溶液。
在一些實施例中，去保護係在溶劑組分存在下進行。
在一些實施例中，溶劑組分包含三氟乙醇及異丙醇。
在一些實施例中，去保護係在約45℃至約55℃之溫度下進行。
在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備該式XII
化合物：使式XI
化合物：
XI
與氫氣在一或多種經獨立選擇之氫化觸媒存在下反應，其中RP
、R2
、R4
及R5
係如上文所闡述。
在一些實施例中，該氫化觸媒係銠觸媒。
在一些實施例中，該氫化觸媒係雙(降莰二烯)四氟硼酸銠(I)及雙(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(I)中之一或多者。
在一些實施例中，該氫化觸媒進一步包含支持性配位體。
在一些實施例中，該支持性配位體係(R
)-(-)-1-{(S)-2-[雙(4-三氟甲基苯基)膦]二茂鐵基膦}乙基-二-第三丁基膦及2,3-雙
((S
)-第三丁基(甲基)磷烷基)喹喏啉中之一或多者。
在一些實施例中，基於1當量之式XI
化合物，使用約0.08至約0.12當量之氫化觸媒。
在一些實施例中，基於1當量之式XI
化合物，使用約0.08至約0.12當量之氫化觸媒及支持性配位體。
在一些實施例中，式XI
化合物與氫氣之該反應係在約室溫下進行。
在一些實施例中，式XI
化合物與氫氣之該反應係在約65℃至約75℃之溫度下進行。
在一些實施例中，式XI
化合物與氫氣之該反應係在約55-60 psi氫氣氛之氫壓下進行。
在一些實施例中，式XI
化合物與氫氣之該反應係在約20巴氫氣氛之氫壓下進行。
在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備該式XI
化合物：使式X
化合物： X
與RP
-NHNH2
反應，其中RP
、R2
、R4
及R5
係如上文所闡述。
在一些實施例中，RP
-NHNH2
係肼基甲酸第三丁基酯。
在一些實施例中，式X
化合物與RP
-NHNH2
之該反應係在催化量之酸存在下進行。
在一些實施例中，該酸係鹽酸。
在一些實施例中，基於1當量之式X
化合物，使用約0.01至約0.05當量之鹽酸。
在一些實施例中，式X
化合物與RP
-NHNH2
之該反應係在約室溫下進行。
在一些實施例中，式X
化合物與RP
-NHNH2
之該反應係在包含四氫呋喃之溶劑組分中進行。
在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備該式X
化合物：使式IX
化合物： IX
與酸反應，其中R2
、R4
及R5
係如上文所闡述。
在一些實施例中，該酸係鹽酸。
在一些實施例中，該鹽酸係6 N鹽酸水溶液。
在一些實施例中，基於1當量之式IX
化合物，使用約5至約6當量之鹽酸。
在一些實施例中，式IX
化合物與酸之該反應係在包含四氫呋喃之溶劑組分中進行。
在一些實施例中，式IX
化合物與酸之該反應係在約室溫下進行。
在一些實施例中，在式X
化合物形成後，向反應混合物中添加鹼以中和酸。
在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備該式IX
化合物：使式VIII
化合物： VIII
與羰基二咪唑反應，其中R2
、R4
及R5
係如上文所闡述。
在一些實施例中，基於1當量之式VIII
化合物，使用約2至約4當量之羰基二咪唑。
在一些實施例中，式VIII
化合物與該羰基二咪唑分批反應，其中將0.5當量之羰基二咪唑一次性添加至反應混合物中。
在一些實施例中，式VIII
化合物與羰基二咪唑之該反應係在約50℃至約65℃之溫度下進行。
在一些實施例中，式VIII
化合物與羰基二咪唑之該反應係在包含四氫呋喃之溶劑組分中進行。
在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備該式VIII
化合物：使式VII
化合物： VII
與氫氣在一或多種經獨立選擇之氫化觸媒存在下反應，其中R2
、R4
及R5
係如上文所闡述。
在一些實施例中，該氫化觸媒包含鉑。
在一些實施例中，該氫化觸媒係活性碳載1% Pt - 2% V。
在一些實施例中，基於式VII
化合物，使用約30wt%至約50wt%之氫化觸媒。
在一些實施例中，式VII
化合物與氫氣之該反應係在約室溫下進行。
在一些實施例中，式VII
化合物與氫氣之該反應係在約50-60 psi氫氣氛之氫壓下進行。
在一些實施例中，式VII
化合物與氫氣之該反應係在酸存在下進行。
在一些實施例中，式VII
化合物與氫氣之該反應係在乙酸存在下進行。
在一些實施例中，基於1當量之式VII
化合物，使用約1.1至約1.3當量之乙酸。
在一些實施例中，式VII
化合物與氫氣之該反應係在包含乙醇之溶劑組分中進行。
在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備該式VIII
化合物：使式VIII-rac
化合物 VIII-rac
與酸性手性拆分劑反應，其中R2
、R4
及R5
係如上文所闡述。
在一些實施例中，該酸性手性拆分劑係(S
)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(亦稱為2S
-焦麩胺酸)。
在一些實施例中，基於1當量之式VIII-rac
化合物，使用約0.5當量之(S
)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸。
在一些實施例中，式VIII-rac
化合物與酸性手性拆分劑之該反應係在約室溫下進行。
在一些實施例中，式VIII-rac
化合物與酸性手性拆分劑之該反應係在包含乙醇及/或四氫呋喃之溶劑組分中進行。
在一些實施例中：
(i) 使該式VIII-rac
化合物與酸性手性拆分劑反應，以形成質子化之式VIII
化合物；且
(ii) 使該質子化之式VIII
化合物與鹼反應，藉此形成式VIII
化合物。
在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備該式VIII-rac
化合物：使式VII-rac
化合物： VII-rac
與氫氣在一或多種經獨立選擇之氫化觸媒存在下反應，其中R2
、R4
及R5
係如上文所闡述。
在一些實施例中，該氫化觸媒包含鉑。
在一些實施例中，該氫化觸媒係活性碳載1% Pt - 2% V。
在一些實施例中，基於式VII-rac
化合物，使用約30wt%至約50wt%之氫化觸媒。
在一些實施例中，式VII-rac
化合物與氫氣之該反應係在約室溫下進行。
在一些實施例中，式VII-rac
化合物與氫氣之該反應係在約50-60 psi氫氣氛之氫壓下進行。
在一些實施例中，式VII-rac
化合物與氫氣之該反應係在酸存在下進行。
在一些實施例中，式VII-rac
化合物與氫氣之該反應係在乙酸存在下進行。
在一些實施例中，基於1當量之式VII-rac
化合物，使用約1.1至約1.3當量之乙酸。
在一些實施例中，式VII-rac
化合物與氫氣之該反應係在包含乙醇之溶劑組分中進行。
在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備該式VII
化合物：使式VI
化合物：
VI
與硝基甲烷在手性觸媒及胺鹼存在下反應，其中R2
、R4
及R5
係如上文所闡述。
在一些實施例中，該手性觸媒係Cu[(-)-鷹爪豆鹼]Cl2
。
在一些實施例中，基於1當量之式VI
化合物，使用約0.1當量之Cu[(-)-鷹爪豆鹼]Cl2
。
在一些實施例中，基於1當量之式VI
化合物，使用約7至約9當量之硝基甲烷。
在一些實施例中，該胺鹼係三乙胺。
在一些實施例中，基於1當量之式VI
化合物，使用約0.01至約0.02當量之胺鹼。
在一些實施例中，式VI
化合物與硝基甲烷在手性觸媒及胺鹼存在下之該反應係在約0℃之起始溫度下進行，且使其逐漸升溫至室溫。
在一些實施例中，該反應係在惰性氣氛下進行。
在一些實施例中，式VI
化合物與硝基甲烷在手性觸媒及胺鹼存在下之該反應係在包含甲醇之溶劑組分中進行。
在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備該式VII-rac
化合物：使式VI
化合物： VI
與硝基甲烷在鹼存在下反應，其中R2
、R4
及R5
係如上文所闡述。
在一些實施例中，基於1當量之式VI
化合物，使用約3至約5當量之硝基甲烷。
在一些實施例中，該鹼係氫氧化鈉。
在一些實施例中，基於1當量之式VI
化合物，使用約0.1當量之氫氧化鈉。
在一些實施例中，式VI
與硝基甲烷在鹼存在下之該反應係在包含甲醇之溶劑組分中進行。
在一些實施例中，式VI
與硝基甲烷在鹼存在下之該反應係在室溫下進行。
在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備該式VI
化合物：使式V-a
化合物：
V-a
與N
,N
-二甲基甲醯胺或N
-甲醯基嗎啉在二異丙基胺基鋰存在下反應，其中R2
、R4
及R5
係如上文所闡述。
在一些實施例中，藉由使N
,N
-二甲基甲醯胺或N
-甲醯基嗎啉在正丁基鋰存在下反應來製備該二異丙基胺基鋰。
在一些實施例中，在約-75℃至約5℃之溫度下製備該二異丙基胺基鋰。
在一些實施例中：
(i) 使該式V-a
化合物與二異丙基胺基鋰反應，以形成第一混合物；且
(ii) 將N,N
-二甲基甲醯胺或N
-甲醯基嗎啉添加至該第一混合物中，以形成第二混合物。
在一些實施例中，基於1當量之式V-a
化合物，反應在約1.2至約1.3當量之胺鹼存在下進行。
在一些實施例中，基於1當量之式V-a
化合物，使用約1.4至約1.6當量之N,N
-二甲基甲醯胺或N
-甲醯基嗎啉。
在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備該式V-a
化合物：使式IV
-a
化合物：
IV-a
與1,2-乙二醇在對甲苯磺酸存在下反應，其中R2
、R4
及R5
係如上文所闡述。
在一些實施例中，該對甲苯磺酸係對甲苯磺酸一水合物。
在一些實施例中，基於1當量之式IV
-a
化合物，使用約2.2至約2.7當量之1,2-乙二醇。
在一些實施例中，基於1當量之式IV-a
化合物，使用約0.05至約0.1當量之對甲苯磺酸。
在一些實施例中，該反應係在約回流下進行。
在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備該式IV-a
化合物：使式IIa
化合物：
IIa
與R2
-X1
在鹼金屬碳酸鹽鹼存在下反應，其中：
X1
係鹵化物；且
R2
、R4
及R5
係如上文所闡述。
在一些實施例中，X1
係碘化物。
在一些實施例中，該鹼金屬碳酸鹽鹼係碳酸鉀。
在一些實施例中，基於1當量之式IIa
化合物，使用約1.1至約1.3當量之R2
-X1
。
在一些實施例中，基於1當量之式IIa
化合物，使用約1.8至約2.2當量之鹼金屬碳酸鹽鹼。
在一些實施例中，該反應係在約55℃至約65℃下進行。
在一些實施例中，根據美國公開案第2013-0059835A1號中所闡述之程序來製備該式IIa
化合物。
在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備該式VI
化合物：使式V-b
化合物：
V-b
與(C1-4
烷基)鹵化鎂錯合物反應，以形成第一混合物，其中R2
、R4
及R5
係如上文所闡述。
在一些實施例中，該(C1-4
烷基)鹵化鎂錯合物係1.3 M異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物。
在一些實施例中，基於1當量之式V-b
化合物，使用約1.1至約1.3當量之該(C1-4
烷基)鹵化鎂錯合物。
在一些實施例中，該反應進一步包含向該第一混合物中添加N
-甲醯基嗎啉，以形成包含式VI
化合物之第二混合物。
在一些實施例中，基於1當量之式V-b
化合物，使用約1.8至約2.2當量之N
-甲醯基嗎啉。
在一些實施例中，該反應係在約-5℃至約10℃之溫度下進行。
在一些實施例中，該式V-b
化合物係根據美國公開案第2013-0059835A1號中所闡述之程序來製備。
在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備該式V-a
化合物：使式IV
-c
化合物：
IV-c
與鹵化劑、氰化劑或烷基化劑反應，其中R2
及R4
係如上文所闡述。
在一些實施例中，使式IV-c化合物與鹵化劑反應。
在一些實施例中，該鹵化劑係N
-氯琥珀醯胺。
在一些實施例中，基於1當量之式IV-c
化合物，使用約1.1至約1.3當量之N
-氯琥珀醯胺。
在一些實施例中，該反應係在約15℃至約20℃下進行。
在一些實施例中，使用DMF作為反應溶劑來進行該反應。
在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備該式IV-c
化合物：使式III
-c
化合物：
III-c
與1,2-乙二醇在對甲苯磺酸及原甲酸三乙酯存在下反應，其中R2
及R4
係如上文所闡述。
在一些實施例中，該對甲苯磺酸係對甲苯磺酸一水合物。
在一些實施例中，基於1當量之式III
-c
化合物，使用約2至約4當量之1,2-乙二醇。
在一些實施例中，基於1當量之式III-c
化合物，使用約0.05至約0.1當量之對甲苯磺酸。
在一些實施例中，基於1當量之式III-c
化合物，使用約2至約3當量之原甲酸三乙酯。
在一些實施例中，該反應係在約回流下進行。
在一些實施例中：
(i) 使該式III-c
化合物在約回流下與1,2-乙二醇在對甲苯磺酸存在下反應，以形成第一混合物；且
(ii) 使該第一混合物冷卻，將原甲酸三乙酯添加至該第一混合物中以形成第二混合物，且使該第二混合物在約回流下反應。
在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備該式III-c
化合物：使式II
-c
化合物：
II-c
與R2
-X1
在鹼金屬碳酸鹽鹼存在下反應，其中R2
及R4
係如上文所闡述。
在一些實施例中，該鹼金屬碳酸鹽鹼係碳酸鉀。
在一些實施例中，基於1當量之式II-c
化合物，使用約1.1至約1.75當量之R2
-X1
。
在一些實施例中，基於1當量之式II-c
化合物，使用約1.5至約2.2當量之鹼金屬碳酸鹽鹼。
在一些實施例中，該反應係在約45℃至約65℃下進行。
在一些實施例中，該式II-c
化合物係根據美國公開案第2013-0059835A1號中所闡述之程序來製備。
應瞭解，本發明為清晰起見而闡述於單獨實施例之上下文中之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供(而該等實施例意欲如同以多重依賴形式書寫一般來組合)。相反，本發明為簡便起見而闡述于單一實施例之上下文中之各種特徵亦可單獨地或以任何適宜子組合提供。
本文所闡述之鹽及化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立體中心)。若未指示立體化學，則除非結構或名稱另有指示，否則預期所有立體異構物(諸如鏡像異構物及非鏡像異構物)。含有不對稱取代之碳原子的本揭示案之鹽及化合物可以光學活性或外消旋形式分離。關於如何自無光學活性起始材料製備光學活性形式之方法為此項技術中所已知，諸如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。本文所闡述之鹽及化合物中亦可存在烯烴、C=N雙鍵及諸如此類之許多幾何異構物，且本揭示案中考慮所有此等穩定異構物。闡述本揭示案之鹽及化合物之順式及反式幾何異構物，且其可分離成異構物之混合物或經分離之異構形式。
鹽及化合物之外消旋混合物之拆分可藉由此項技術中已知之眾多方法中之任一者來進行。實例方法包括使用手性拆分酸(其係具有光學活性之成鹽有機酸)之分段再結晶。適用於分段再結晶方法之拆分劑係(例如)光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸、乳酸、焦麩胺酸或各種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)。其他適用於分段結晶方法之拆分劑包括α-甲基苄胺之立體異構純形式(例如S
及R
形式，或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及諸如此類。
外消旋混合物之拆分亦可藉由在填裝光學活性拆分劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶析來進行。適宜溶析溶劑組成可由熟習此項技術者確定。
本揭示案之鹽及化合物亦可包括中間物或最終鹽或化合物中所出現原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但質量數不同之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。
在一些實施例中，化合物或鹽可與其他物質(諸如水及溶劑)一起發現(例如水合物及溶劑合物)，或可經分離。
在一些實施例中，本文所闡述之化合物或其鹽 (例如，式I
化合物之鹽酸鹽)實質上經分離。「實質上經分離」意指化合物與形成或偵測到該化合物之環境至少部分地或實質上分離。部分分離可包括(例如)富含本揭示案之化合物之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本揭示案之化合物或其鹽之組合物。分離化合物及其鹽之方法係此項技術中之常規方法。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
應瞭解，本文所提供之化合物(包括其鹽)可使用已知之有機合成技術來製備且可根據眾多可能合成途徑中之任一者來合成。可根據此項技術中已知之任一適宜方法來監測本文所闡述之製程。舉例而言，可藉由諸如核磁共振光譜法(例如1H或13C)、紅外光譜法或分光光度法(例如UV-可見光)等光譜學手段或藉由諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC)等層析法或其他相關技術來監測產物形成。
如本文所用，術語「反應」係如此項技術中所已知來使用，且通常係指使化學試劑置於一起，其方式使得容許該等化學試劑在分子水準上相互作用以達成化學或物理轉變。在一些實施例中，反應涉及兩種試劑，其中相對於第一試劑使用一或多個當量之第二試劑。本文所闡述製程之反應步驟可在適於製備所鑑別產物之時間及條件下進行。
本文所闡述製程之反應可在適宜溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適宜溶劑在進行反應之溫度(例如，範圍可為溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度之溫度)下可實質上不與起始材料(反應物)、中間物或產物反應。給定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。端視於特定反應步驟而定，可選擇用於特定反應步驟之適宜溶劑。
適宜溶劑可包括鹵化溶劑，諸如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯乙烷、2-氯丙烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、六氟苯、1,2,4-三氯苯、1,2-二氯苯、氯苯、氟苯、其混合物及諸如此類。
適宜醚溶劑包括：二甲氧基甲烷、四氫呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、茴香醚、第三丁基甲醚、其混合物及諸如此類。
適宜質子溶劑可包括例如(但不限於)水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、第三丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、第三戊醇、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚、環己醇、苄醇、苯酚或甘油。
適宜非質子溶劑可包括例如(但不限於)四氫呋喃(THF)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI)、N甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醯胺、N-甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、環丁砜、N,N-二甲基丙醯胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷醯胺。
適宜烴溶劑包括苯、環己烷、戊烷、己烷、甲苯、環庚烷、甲基環己烷、庚烷、乙基苯、間二甲苯、鄰二甲苯或對二甲苯、辛烷、二氫茚、壬烷或萘。
本文所闡述製程之反應可在熟習此項技術者可容易確定之適當溫度下進行。反應溫度將取決於(例如)試劑及溶劑(若存在)之熔點及沸點；反應之熱力學(例如，可能需要在降低之溫度下進行劇烈放熱反應)；及反應動力學(例如，高活化能障壁可能需要升高之溫度)。
i. 如本文所用之表述「環境溫度」及「室溫」或「rt」為此項技術中所理解，且通常係指約為進行反應之室之溫度的溫度(例如反應溫度)，例如約20℃至約30℃之溫度。
如本文所用，「約」在提及諸如量、溫度、時距、劑量及諸如此類等可量測值時，意欲涵蓋±10%之變化。在某些實施例中，「約」可包括自指定值±5%、±1%或±0.1%之變化以及其間之任何變化，此乃因此等變化適於進行所揭示之方法及製程。
本文所闡述製程之反應可在空氣中或在惰性氣氛下進行。通常，可使用熟習此項技術者所熟知之空氣敏感性合成技術來進行含有實質上與空氣反應之試劑或產物之反應。使用方法
本揭示案之鹽及化合物可調節各種激酶(包括例如磷酸肌醇3-激酶(PI3K))中之一或多者之活性。術語「調節」欲指增加或減少一或多個PI3K家族成員之活性之能力。因此，本揭示案之鹽及化合物可用於調節PI3K之方法中，其係藉由使該PI3K與本文所闡述之鹽、化合物或組合物中之任一或多者接觸來實施。在一些實施例中，本揭示案之鹽及化合物可用作一或多種PI3K之抑制劑。在其他實施例中，藉由投與調節量之本揭示案之化合物，本揭示案之鹽及化合物可用於調節需要調節受體之個體中的PI3K活性。在一些實施例中，調節係抑制。
考慮到癌細胞生長及存活受多種信號傳導路徑影響，本揭示案可用於治療以抗藥性激酶突變體為特徵之疾病狀態。另外，可組合使用在調節激酶活性方面展現對激酶之不同偏好之不同激酶抑制劑。此方法可因靶向多種信號傳導路徑而證明高度有效治療疾病狀態，降低細胞中產生抗藥性之可能性，且降低疾病治療之毒性。
本發明鹽及化合物結合及/或調節(例如抑制)之激酶包括任一PI3K家族成員。在一些實施例中，PI3K係PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ或PI3Kγ。在一些實施例中，PI3K係PI3Kδ或PI3Kγ。在一些實施例中，PI3K係PI3Kδ。在一些實施例中，PI3K係PI3Kγ。在一些實施例中，PI3K包括突變。突變可為一種胺基酸替代另一胺基酸，或一或多個胺基酸之缺失。在此等實施例中，突變可存在於PI3K之激酶結構域中。
在一些實施例中，使用本揭示案之一種以上鹽或化合物抑制一種激酶(例如PI3Kδ或PI3Kγ)之活性。
在一些實施例中，使用本揭示案之一種以上鹽或化合物抑制一種以上之激酶(諸如至少兩種激酶) (例如PI3Kδ及PI3Kγ)。
在一些實施例中，該等鹽或化合物中之一或多者與另一激酶抑制劑組合使用以抑制一種激酶(例如PI3Kδ或PI3Kγ)之活性。
在一些實施例中，該等鹽或化合物中之一或多者與另一激酶抑制劑組合使用以抑制一種以上激酶(例如PI3Kδ或PI3Kγ)(諸如至少兩種激酶)之活性。
本揭示案之鹽及化合物可為選擇性的。「選擇性」意指化合物與至少一種其他激酶相比分別以更大之親和力或功效結合或抑制激酶。在一些實施例中，本揭示案之鹽及化合物係PI3Kδ或PI3Kγ而非PI3Kα及/或PI3Kβ之選擇性抑制劑。在一些實施例中，本揭示案之鹽及化合物係PI3Kδ (例如而非PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kγ)之選擇性抑制劑。在一些實施例中，本揭示案之鹽及化合物係PI3Kδ (例如而非PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kγ)之選擇性抑制劑。在一些實施例中，選擇性可為至少約2倍、5倍、10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約500倍或至少約1000倍。選擇性可藉由此項技術中之常規方法來量測。在一些實施例中，可在每一酶之Km
ATP濃度下測試選擇性。在一些實施例中，本揭示案之鹽及化合物之選擇性可藉由與特定PI3K激酶活性相關之細胞分析來測定。
本揭示案之另一態樣係關於治療個體(例如患者)之激酶(諸如PI3K)相關疾病或病症之方法，其係藉由向需要此治療之個體投與治療有效量或劑量之本揭示案之一或多種鹽或化合物或其醫藥組合物來實施。PI3K相關疾病可包括與PI3K之表現或活性(包括過表現及/或異常活性水準)直接或間接相關之任何疾病、病症或疾患。在一些實施例中，疾病可與Akt (蛋白質激酶B)、雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物靶標(mTOR)或磷酸肌醇依賴性激酶1 (PDK1)相關。在一些實施例中，疾病可為發炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、再狹窄、良性前列腺肥大、骨病症、胰臟炎、血管生成、糖尿病性視網膜病變、關節炎、免疫學病症、腎病或癌症。PI3K相關疾病亦可包括可藉由調節PI3K活性預防、改善或治愈之任何疾病、病症或疾患。在一些實施例中，該疾病之特徵在於PI3K之異常活性。在一些實施例中，該疾病之特徵在於突變體PI3K。在此等實施例中，突變可存在於PI3K之激酶結構域中。
PI3K相關疾病之實例包括累及全身的基於免疫之疾病，包括(例如)類風濕性關節炎、過敏、氣喘、腎小球性腎炎、狼瘡或與上述任一者相關之發炎。
PI3K相關疾病之其他實例包括骨關節炎、發炎性腸病、重症肌無力、多發性硬化或薛格連氏症候群(Sjögren’s syndrome)及諸如此類。
在一些實施例中，疾病選自特發性血小板減少紫斑症(ITP)、血管炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、天疱瘡、自體免疫溶血性貧血(AIHA)、膜性腎病變、慢性淋巴球性白血病(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma, NHL)、毛細胞白血病、外套細胞淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、小淋巴球性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、結節外邊緣區淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、幼淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、骨髓纖維化、黏膜相關之淋巴組織(MALT)淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、脾邊緣區淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、漿細胞白血病、髓外漿細胞瘤、冒煙型骨髓瘤(亦稱為無症狀骨髓瘤)、意義不明之單株丙種球蛋白病(MGUS)及B細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，該方法係治療特發性血小板減少紫斑症(ITP)之方法，該ITP選自復發性ITP及難治性ITP。
在一些實施例中，該方法係治療選自以下之血管炎之方法：貝歇氏症(Behçet's disease)、科根氏症候群(Cogan's syndrome)、巨細胞動脈炎、風濕性多肌痛(PMR)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、伯格氏病(Buerger's disease)(血栓閉塞性脈管炎)、中樞神經系統血管炎、川崎氏病(Kawasaki disease)、結節性多動脈炎、查-施二氏症候群(Churg-Strauss syndrome)、混合型冷球蛋白血症血管炎(原發性或C型肝炎病毒(HCV)誘導型)、亨-舒二氏紫斑症(Henoch-Schönlein purpura, HSP)、超敏反應血管炎、顯微鏡下多血管炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)及抗嗜中性球細胞質抗體(ANCA)相關之全身性血管炎(AASV)。
在一些實施例中，該方法係治療非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)之方法，該NHL選自復發性NHL、難治性NHL及復發性濾泡性NHL。
在一些實施例中，該方法係治療B細胞淋巴瘤之方法，其中該B細胞淋巴瘤係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些實施例中，該方法係治療B細胞淋巴瘤之方法，其中該B細胞淋巴瘤係經活化之B細胞樣(ABC)瀰漫性大B細胞淋巴瘤或生發中心B細胞(GCB)瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，該狼瘡係全身性紅斑狼瘡或狼瘡性腎炎。
在一些實施例中，該疾病係乳癌、前列腺癌、結腸癌、子宮內膜癌、腦癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、卵巢癌、肺癌、胰臟癌、腎癌、胃癌或血液癌症。
在一些實施例中，該血液癌症係急性骨髓母細胞性白血病或慢性骨髓性白血病。
在一些實施例中，該血液癌症係B細胞起源之淋巴樣惡性病，包括惰性/侵襲性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及霍奇金氏淋巴瘤(HL)。
在一些實施例中，該疾病係急性肺損傷(ALI)或成人呼吸窘迫症候群(ARDS)。
如本文所用，術語「接觸」係指使活體外系統或活體內系統中之指示部分置於一起。舉例而言，使PI3K與本揭示案之化合物「接觸」包括將本揭示案之化合物投與給具有PI3K之個體或患者(諸如人類)，以及例如將本揭示案之化合物引入至含有含PI3K之細胞或純化製劑之樣品中。
如本文所用，術語「個體」或「患者」可互換使用，其係指指任何動物，包括哺乳動物，較佳小鼠、大鼠、其他齧齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文所用，片語「治療有效量」係指研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求的引發組織、系統、動物、個體或人類中之生物或醫學反應之活性化合物或醫藥劑之量。在一些實施例中，投與給患者或個體之化合物之劑量為約1 mg至約2 g、約1 mg至約1000 mg、約1 mg至約500 mg、約1 mg至約100 mg、約1 mg至50 mg或約50 mg至約500 mg。
如本文所用，術語「治療(treating或treatment)」係指以下中之一或多者：(1)預防疾病；例如，預防可能易患疾病、疾患或病症但尚未經歷或展示該疾病之病理學或症狀學之個體之疾病、疾患或病症；(2)抑制疾病；例如，抑制正在經歷或展示疾病、疾患或病症之病理學或症狀學之個體之疾病、疾患或病症(亦即，阻止病理學及/或症狀學之進一步發展)；及(3)改善疾病；例如，改善正在經歷或展示疾病、疾患或病症之病理學或症狀學之個體之疾病、疾患或病症(亦即，逆轉病理學及/或症狀學)，諸如降低疾病之嚴重程度。組合療法
一或多種額外醫藥劑或治療方法(諸如抗病毒劑、 化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、輻射、抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞介素療法(例如IL2、GM-CSF等)及/或酪胺酸激酶抑制劑)可與本文所闡述之化合物及鹽組合使用，以供治療PI3K相關之疾病、病症或疾患或如本文所闡述之疾病或疾患。該等劑可與本發明化合物及鹽組合於單一劑型中，或該等劑可作為單獨劑型同時或依序投與。
本文所闡述之化合物及鹽可與一或多種其他激酶抑制劑組合使用，以供治療受多種信號傳導路徑影響之疾病(諸如癌症)。舉例而言，組合可包括以下激酶之一或多種抑制劑以供治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、Pim、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。另外，如本文所闡述之PI3K抑制劑之固體形式可與同PIK3/Akt/mTOR信號傳導路徑相關之激酶(諸如Akt (包括Akt1、Akt2及Akt3)及mTOR激酶)之抑制劑以及額外PI3K抑制劑組合。
在一些實施例中，本文所闡述之化合物及鹽可與諸如HPK1、SBLB、TUT4、A2A/A2B、CD47、CDK2、STING、ALK2、LIN28、ADAR1、MAT2a、RIOK1、HDAC8、WDR5、SMARCA2及DCLK1等酶或蛋白質受體之一或多種抑制劑組合使用，以供治療疾病及病症。例示性疾病及病症包括癌症、感染、發炎及神經退化性病症。
在一些實施例中，本文所闡述之化合物及鹽可與靶向後生調控劑之治療劑組合使用。後生調控劑之實例包括溴結構域抑制劑、組織蛋白離胺酸甲基轉移酶、組織蛋白精胺酸甲基轉移酶、組織蛋白去甲基酶、組織蛋白去乙醯酶、組織蛋白乙醯酶及DNA甲基轉移酶。組織蛋白去乙醯酶抑制劑包括(例如)伏立諾他(vorinostat)。
為治療癌症及其他增殖性疾病，本文所闡述之化合物及鹽可與靶向療法組合使用，該等靶向療法包括JAK激酶抑制劑(例如盧梭替尼(ruxolitinib)、額外JAK1/2及JAK1選擇性抑制劑，諸如巴瑞替尼(baricitinib)、INCB39110或INCB54707)
；Pim激酶抑制劑(例如LGH447、INCB053914及SGI-1776)；PI3激酶抑制劑，包括PI3K-δ選擇性及廣譜PI3K抑制劑(例如INCB50465 (亦即帕薩西布(parsaclisib)))；PI3K-γ抑制劑，諸如PI3K-γ選擇性抑制劑；MEK抑制劑；CSF1R抑制劑(例如PLX3397及LY3022855)；TAM受體酪胺酸激酶抑制劑(Tyro-3、Axl及Mer；例如INCB81776)；血管生成抑制劑；介白素受體抑制劑；週期蛋白依賴性激酶抑制劑；BRAF抑制劑；mTOR抑制劑；蛋白酶體抑制劑(硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(Carfilzomib))；HDAC抑制劑(帕比司他(panobinostat)、伏立諾他)；DNA甲基轉移酶抑制劑；地塞米松(dexamethasone)；溴及超末端家族成員抑制劑(例如溴結構域抑制劑或BET抑制劑，諸如OTX015、CPI-0610、INCB54329或INCB57643)；LSD1抑制劑(例如GSK2979552、INCB59872及INCB60003)；精胺酸酶抑制劑(例如INCB1158)；吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑(例如愛帕司他(epacadostat)、NLG919或BMS-986205)；FGFR抑制劑；PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(olaparib)或盧卡帕尼(rucaparib))；及BTK抑制劑，諸如依魯替尼(ibrutinib)。
為治療癌症及其他增殖性疾病，本文所闡述之化合物及鹽可與化學治療劑、核受體之促效劑或拮抗劑或其他抗增殖劑組合使用。本文所闡述之化合物及鹽亦可與醫學療法(諸如手術或放射療法)組合使用，例如γ-輻射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近接治療及全身放射性同位素。
適宜化學治療劑之實例包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、阿倫單抗(alemtuzumab)、阿曲諾英(alitretinoin)、別嘌呤醇、六甲蜜胺、阿米多(amidox)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿菲迪隆(aphidicolon)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞替尼、苯達莫司汀(bendamustine)、比卡魯胺(bicalutamide)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米、布立尼布(brivanib)、布帕里斯(buparlisib)、靜脈內白消安(busulfan intravenous)、經口白消安、卡普睪酮(calusterone)、抗癌妥(camptosar)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西地尼布(cediranib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、達克替尼(dacomitinib)、放線菌素D (dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、放線菌素D、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素2 (denileukin diftitox)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地多西(didox)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、卓洛昔芬(droloxafine)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表鬼臼毒素、表柔比星(epirubicin)、埃博黴素(epothilone)、厄洛替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶、氟他胺(flutamide)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、艾代拉里斯(idelalisib)、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、雷利竇邁(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸、乙酸柳培林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛那法尼(lonafarnib)、洛莫司汀(lomustine)、二氯甲基二乙胺(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰嘌呤、胺甲喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、光輝黴素(mithramycin)、絲裂黴素C、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、諾維本、奈昔木單抗(necitumumab)、奈拉濱(nelarabine)、來那替尼(neratinib)、尼羅替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼拉帕尼(niraparib)、諾非單抗(nofetumomab)、奧舍瑞林(oserelin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸((pamidronate))、帕尼單抗(panitumumab)、帕比司他、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀(pentostatin)、匹拉里斯(pilaralisib)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆(porfimer)、普賴松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、蘭尼單抗(ranibizumab)、拉布立酶(rasburicase)、瑞格菲尼(regorafenib)、雷洛薩芬(reloxafine)、瑞複美(revlimid)、利妥昔單抗(rituximab)、盧卡帕尼、盧梭替尼、索拉菲尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、馬來酸舒尼替尼、他莫昔芬(tamoxifen)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯、替紮他濱(tezacitabine)、沙利竇邁(thalidomide)、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、替吡法尼(tipifarnib)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維A酸(tretinoin)、曲阿平(triapine)、曲米多西(trimidox)、曲普瑞林(triptorelin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他、維利帕尼((veliparib))、塔拉帕尼(talazoparib)及唑來膦酸(zoledronate)。
在一些實施例中，本文所闡述之化合物及鹽可與免疫檢查點抑制劑組合使用。例示性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如以下等免疫檢查點分子之抑制劑：CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、CD137 (亦稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3 (例如INCAGN2385)、TIM3 (例如INCB2390)、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自以下之刺激性檢查點分子：CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40 (例如INCAGN1949)、GITR (例如INCAGN1876)及CD137。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自以下之抑制性檢查點分子：A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3及VISTA。在一些實施例中，本文所提供之化合物及鹽可與一或多種選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑之劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係小分子PD-L1抑制劑。在一些實施例中，在美國專利公開案第US 20170107216號、第US 20170145025號、第US 20170174671號、第US 20170174679號、第US 20170320875號、第US 20170342060號、第US 20170362253號及第US 20180016260號中所闡述之PD-L1分析中，小分子PD-L1抑制劑具有小於1 µM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50，該等美國專利公開案中之每一者出於所有目的均係以全文引用的方式併入。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係PD-1抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係MGA012 (亦即瑞凡利單抗(retifanlimab))、尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab) (亦稱為MK-3475)、匹利珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001、伊匹單抗(ipilumimab)或AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係尼沃魯單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體係派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體係尼沃魯單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係MGA012 (亦即瑞凡利單抗)。在一些實施例中，抗PD1抗體係SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞魯單抗(urelumab)、烏托魯單抗(utomilumab))。
在一些實施例中，本揭示案之化合物及鹽可與INCB086550組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係PD-L1抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體係BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (亦稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體係MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係CTLA-4抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體係伊匹單抗、曲美目單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係LAG3抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體係BMS-986016、LAG525或INCAGN2385。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係TIM3抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體係INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係GITR抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，抗GITR抗體係TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323或MEDI1873。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係OX40促效劑，例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體係MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998或BMS-986178。在一些實施例中，OX40L融合蛋白係MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係CD20抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體係奧妥珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗。
本揭示案之化合物及鹽可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之結構域之一靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。
在一些實施例中，本揭示案之化合物及鹽可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑係IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括愛帕司他、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。
在一些實施例中，本文所闡述之化合物及鹽可與一或多種用於治療諸如癌症等疾病之劑組合使用。在一些實施例中，該劑係烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑係卡非佐米。在一些實施例中，皮質類固醇係地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑係雷利竇邁(LEN)或泊馬竇邁(pomalidomide) (POM)。
考慮與本揭示案之化合物及鹽組合使用之適宜抗病毒劑可包含核苷及核苷酸反轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。
實例適宜NRTI包括齊多夫定(zidovudine) (AZT)；地達諾新(didanosine) (ddl)；紮西他濱(zalcitabine) (ddC)；司他夫定(stavudine) (d4T)；拉米夫定(lamivudine) (3TC)；阿巴卡韋(abacavir) (1592U89)；阿德福韋酯(adefovir dipivoxil) [雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋(lobucavir) (BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他濱(emitricitabine) [(-)-FTC]；β-L-FD4 (亦稱為β-L-D4C且命名為β-L-2',3'-雙去氧-5-氟-胞苷)；DAPD，((-)-β-D-2,6,-二胺基-嘌呤二氧雜環戊烷)；及洛德腺苷(lodenosine) (FddA)。典型適宜NNRTI包括奈韋拉平(nevirapine) (BI-RG-587)；地拉韋定(delaviradine) (BHAP、U-90152)；依法韋侖(efavirenz) (DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442 (1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；及(+)-胡桐內酯(calanolide) A (NSC-675451)及B。典型適宜蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(saquinavir) (Ro 31-8959)；利托那韋(ritonavir) (ABT-538)；茚地那韋(indinavir) (MK-639)；奈非那韋(nelfnavir) (AG-1343)；安普那韋(amprenavir) (141W94)；拉西那韋(lasinavir) (BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1 549。其他抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林(ribavirin)、IL-2、IL-12、噴他夫西(pentafuside)及Yissum項目號11607。
與本文所闡述之化合物及鹽組合使用以供治療癌症之適宜劑包括化學治療劑、靶向癌症療法、免疫療法或輻射療法。本文所闡述之化合物及鹽可有效地與抗激素劑組合用於治療乳癌及其他腫瘤。適宜實例為抗雌激素劑，包括(但不限於)他莫昔芬及托瑞米芬；芳香酶抑制劑，包括(但不限於)來曲唑、阿那曲唑及依西美坦；腎上腺皮質類固醇(例如普賴松)；助孕素(例如乙酸甲地孕酮)；及雌激素 受體拮抗劑(例如氟維司群)。用於治療前列腺癌及其他癌症之適宜抗激素劑亦可與本文所闡述之化合物及鹽組合。該等抗激素劑包括抗雄激素，包括(但不限於)氟他胺、比卡魯胺及尼鲁米特；促黃體激素釋放激素(LHRH)類似物，包括柳培林、戈舍瑞林、曲普瑞林及組胺瑞林；LHRH拮抗劑(例如地加瑞克)；雄激素受體阻斷劑(例如恩雜魯胺)；及抑制雄激素產生之劑(例如阿比特龍)。
本文所闡述之化合物及鹽可與針對膜受體激酶之其他劑組合或與其依序使用，尤其對於已對靶向療法產生原發性或後天性抗性之患者而言。該等治療劑包括針對EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3及針對癌症相關融合蛋白激酶(諸如Bcr-Abl及EML4-Alk)之抑制劑或抗體。針對EGFR之抑制劑包括吉非替尼及厄洛替尼，且針對EGFR/Her2之抑制劑包括(但不限於)達克替尼、阿法替尼、拉匹替尼(lapitinib)及來那替尼。針對EGFR之抗體包括(但不限於)西妥昔單抗、帕尼單抗及奈昔木單抗。c-Met之抑制劑可與PI3K抑制劑組合使用。該等抑制劑包括奧納珠單抗(onartumzumab)、替凡替尼(tivantnib)及INC-280。針對Abl (或Bcr-Abl)之劑包括伊馬替尼、達沙替尼、尼羅替尼及普納替尼，且針對Alk (或EML4-ALK)之彼等劑包括克唑替尼。
在一些腫瘤中，血管生成抑制劑與PI3K抑制劑組合可能有效。該等抑制劑包括針對VEGF或VEGFR之抗體或VEGFR之激酶抑制劑。針對VEGF之抗體或其他治療性蛋白質包括貝伐珠單抗及阿柏西普。VEGFR激酶之抑制劑及其他抗血管生成抑制劑包括(但不限於)舒尼替尼、索拉菲尼、阿西替尼、西地尼布、帕唑帕尼、瑞格菲尼、布立尼布及凡德他尼。
細胞內信號傳導路徑之活化在癌症中常見，且靶向該等路徑之組分之劑已與受體靶向劑組合以增強效能並降低抗性。可與本文所闡述之化合物及鹽組合的劑之實例包括PI3K-AKT-mTOR路徑之抑制劑、Raf-MAPK路徑之抑制劑、JAK-STAT路徑之抑制劑以及蛋白質伴護蛋白及細胞週期進展之抑制劑。
針對PI3激酶之劑包括(但不限於)匹拉里斯、艾代拉里斯、布帕里斯。mTOR之抑制劑(諸如雷帕黴素、西羅莫司(sirolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)及依維莫司(everolimus))可與PI3K抑制劑組合。其他適宜實例包括(但不限於)威羅菲尼(vemurafenib)及達拉菲尼(dabrafenib) (Raf抑制劑)以及曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)及GDC-0973 (MEK抑制劑)。一或多種JAK之抑制劑(例如盧梭替尼、巴瑞替尼、托法替尼(tofacitinib))、Hsp90之抑制劑(例如坦螺旋黴素(tanespimycin))、週期蛋白依賴性激酶之抑制劑(例如帕博西尼(palbociclib))、HDAC之抑制劑(例如帕比司他)、PARP之抑制劑(例如奧拉帕尼)及蛋白酶體之抑制劑(例如硼替佐米、卡非佐米)亦可與本文所闡述之化合物及鹽組合。在一些實施例中，JAK抑制劑對JAK1之選擇性優於JAK2及JAK3。
與本文所闡述之化合物及鹽組合使用之其他適宜劑包括化學療法組合，諸如用於肺癌及其他實體腫瘤之基於鉑之雙聯劑(順鉑或卡鉑加吉西他濱；順鉑或卡鉑加多西他賽；順鉑或卡鉑加太平洋紫杉醇；順鉑或卡鉑加培美曲塞)或吉西他濱加太平洋紫杉醇結合粒子(Abraxane®)。
適宜化學治療劑或其他抗癌劑包括(例如)烷基化劑(包括(但不限於)氮芥、次乙亞胺衍生物、烷基磺酸鹽、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶氮芥、甲川氯、環磷醯胺(CytoxanTM
)、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三伸乙基-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲黴素、達卡巴嗪及替莫唑胺。
與本文所闡述之化合物及鹽組合使用之其他適宜劑包括類固醇，包括17 α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睪固酮、普賴松、氟羥甲基睪酮、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、甲基睪固酮、普賴蘇濃、曲安奈德(triamcinolone)、氯烯雌醚、羥助孕酮、胺魯米特(aminoglutethimide)及乙酸甲羥助孕酮。
與本文所闡述之化合物及鹽組合使用之其他適宜劑包括：達卡巴嗪(DTIC)，視情況連同諸如卡莫司汀(BCNU)及順鉑等其他化學療法藥物一起；「達特茅斯方案(Dartmouth regimen)」，其由DTIC、BCNU、順鉑及他莫昔芬組成；順鉑、長春鹼與DTIC之組合；或替莫唑胺。本文所闡述之化合物及鹽亦可與免疫療法藥物組合，該等藥物包括細胞介素，諸如干擾素α、介白素2及腫瘤壞死因子(TNF)。
適宜化學治療劑或其他抗癌劑包括(例如)抗代謝物(包括(但不限於)葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及腺苷去胺酶抑制劑)，諸如胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他汀及吉西他濱。
適宜化學治療劑或其他抗癌劑進一步包括(例如)某些天然產物及其衍生物(例如長春花生物鹼、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴介質及表鬼臼毒素)，諸如長春鹼、長春新鹼、長春地辛、博來黴素、放線菌素D、道諾黴素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、ara-C、太平洋紫杉醇(TAXOLTM
)、光輝黴素、去氧助間型黴素、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、干擾素(尤其IFN-a)、依託泊苷及替尼泊苷。
其他細胞毒性劑包括諾維本、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑(letrazole)、卡培他濱、雷洛薩芬、環磷醯胺、異環磷醯胺及卓洛昔芬。
亦適宜者為細胞毒性劑，諸如表鬼臼毒素；抗瘤酶；拓撲異構酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌；鉑配位錯合物，諸如順鉑及卡鉑；生物反應調節劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；甲醯四氫葉酸；替加氟；及造血生長因子。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(Herceptin)、針對共刺激分子之抗體(諸如CTLA-4、4-1BB、PD-L1及PD-1抗體)或針對細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。
其他抗癌劑亦包括阻斷免疫細胞遷移之彼等劑，諸如針對趨化介素受體(包括CCR2及CCR4)之拮抗劑。
其他抗癌劑亦包括加強免疫系統之彼等劑，諸如佐劑或過繼性T細胞轉移。
抗癌疫苗包括樹突細胞、合成肽、DNA疫苗及重組病毒。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自與人類癌症相關之病毒之蛋白質，該等病毒為諸如人類乳頭瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(Kaposi's Herpes Sarcoma Virus, KHSV)。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。
本揭示案之化合物及鹽可與骨髓移植組合使用，以供治療多種造血性起源之腫瘤。
安全且有效投與大多數該等化學治療劑之方法為熟習此項技術者所已知。另外，其投與闡述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與闡述於「Physicians' Desk Reference」(PDR，例如1996年版，Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，其揭示內容如同以全文陳述一般以引用的方式併入本文中。
如遍及全文所提供，可將額外化合物、抑制劑、劑等與本發明化合物及鹽組合于單一或連續劑型中，或其可作為單獨劑型同時或依序投與。醫藥調配物及劑型
當用作醫藥時，本文所闡述之化合物及鹽可以醫藥組合物之形式投與，其係指本文所闡述之一或多種化合物及鹽與至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之組合。該等組合物可以醫藥技術中所熟知之方式來製備，且可藉由多種途徑來投與，此取決於期望局部還是全身治療且取決於欲治療之區域。投與可為局部(包括眼部投與及投與至黏膜，包括鼻內、經陰道及直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內、鼻內、經表皮及經皮)、經眼、經口或非經腸。用於經眼遞送之方法可包括局部投與(滴眼劑)、結膜下、眼周或玻璃體內注射或藉由氣囊導管或手術置於結膜囊中之眼部插入物引入。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌內注射或輸注；或顱內(例如鞘內或室內)投與。非經腸投與可呈單一濃注劑量之形式，或可例如藉由連續灌注幫浦來實施。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼劑、軟膏、洗劑、乳霜、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉末。習用醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及諸如此類可為必需的或合意的。
本揭示案亦包括醫藥組合物，其含有作為活性成分之本文所闡述之一或多種化合物及鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之組合。在製備本文所闡述之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或封裝在呈(例如)膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式之此一載體中。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，該材料充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉末、菱形錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或於液體介質中)、含有(例如)多達10重量%之活性化合物之軟膏、軟質及硬質明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末。在一些實施例中，組合物適於局部投與。
在製備調配物時，在與其他成分組合之前，可將活性化合物碾磨以提供適當粒徑。若活性化合物實質上不可溶，則可將其碾磨至小於200目之粒徑。若活性化合物實質上係水溶性的，則可藉由碾磨來調整粒徑，以在調配物中提供實質上均勻之分佈，例如約40目。
可使用已知之碾磨程序(諸如濕碾法)來碾磨本揭示案之化合物及鹽，以獲得適用于錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。可藉由此項技術中已知之製程來製備本揭示案之化合物及鹽之精細(奈米微粒)製劑，例如參見WO 2002/000196。
適宜賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及矯味劑。本文所闡述之組合物可經調配以便在藉由採用此項技術中已知之程序向患者投與後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
在一些實施例中，醫藥組合物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98% w/w微晶纖維素及約2% w/w二氧化矽。
在一些實施例中，組合物係持續釋放組合物，其包含至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自微晶纖維素、乳糖一水合物、羥丙基甲基纖維素及聚氧化乙烯之組分。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、乳糖一水合物及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、乳糖一水合物及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，乳糖一水合物為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚氧化乙烯為聚氧化乙烯WSR 1105 (例如Polyox WSR 1105™)。
在一些實施例中，使用濕法製粒製程來產生組合物。在一些實施例中，使用乾法製粒製程來產生組合物。
可將組合物調配成單位劑型，每一劑量含有(例如)約5 mg至約1000 mg、約5 mg至約100 mg、約100 mg至約500 mg或約10 mg至約30 mg之活性成分。在一些實施例中，每一劑量含有約10 mg之活性成分。在一些實施例中，每一劑量含有約50 mg之活性成分。在一些實施例中，每一劑量含有約25 mg之活性成分。術語「單位劑型」係指適宜作為單一劑量用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單元，每一單元含有經計算產生期望治療效應之預定量的活性材料以及適宜醫藥賦形劑。
用於調配醫藥組合物之組分具有高純度，且實質上不含潛在有害之污染物(例如，至少為國家食品級，通常至少為分析級且更通常至少為醫藥級)。特別對於人類消費而言，組合物較佳根據如美國食品藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration)之適用法規中所定義之優良藥品製造規範(Good Manufacturing Practice)標準來製造或調配。舉例而言，適宜調配物可為無菌的及/或實質上等滲的及/或完全符合美國食品藥品管理局之所有優良藥品製造規範法規。
活性化合物或鹽可在寬劑量範圍內有效，且通常以醫藥學上有效之量投與。然而，應理解，化合物之實際投與量通常將由醫師根據包括以下之相關情況來確定：欲治療之疾患、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及諸如此類。
本揭示案之化合物或鹽之治療劑量可根據(例如)所進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康狀況及狀態以及開處醫師之判斷而變化。本揭示案之化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可端視於多種因素而變化，該等因素包括劑量、化學特性(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本揭示案之化合物及鹽可以含有約0.1% w/v至約10% w/v之該化合物之生理緩衝水溶液提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天約1 μg/kg體重至約1 g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每天約0.01 mg/kg體重至約100 mg/kg體重。劑量可端視于諸如以下等變數而定：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學效能、賦形劑之調配物及其投與途徑。有效劑量可自源自活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推。
為製備諸如錠劑等固體組合物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本文所闡述之一或多種化合物或鹽之均質混合物之固體預調配組合物。在將該等預調配組合物稱為均質時，活性成分通常均勻分散於整個組合物中，使得可易於將組合物細分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著，將此固體預調配物細分成上文所闡述類型之單位劑型，其含有(例如)約0.1 mg至約500 mg之本揭示案之活性成分。
本揭示案之錠劑或丸劑可經包衣或以其他方式複合，以提供具有持久作用優勢之劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量組分及外部劑量組分，後者呈在前者上之包膜形式。該兩種組分可由腸溶層分開，該腸溶層用於抵抗胃中之分解且允許內部組分完整地進入至十二指腸中或延遲釋放。此等腸溶層或包衣可使用多種材料，此等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素等材料之混合物。
可摻入如本文所闡述之化合物、鹽或組合物以用於經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當矯味之糖漿、水性或油性懸浮液及經食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)矯味之乳液以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及粉末。液體或固體組合物可含有如上文所闡述之適宜醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物係藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以獲得局部或全身效應。可藉由使用惰性氣體使組合物霧化。經霧化溶液可直接自霧化裝置吸入，或可將霧化裝置附接至面罩帷罩或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
局部調配物可含有一或多種習用載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自(例如)液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林(white Vaseline)及諸如此類之疏水性載劑。乳霜之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及鯨蠟基硬脂基醇)之組合。可使用異丙醇及水，適當地與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及諸如此類)組合來調配凝膠。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%之本揭示案之化合物。局部調配物可適當地包裝於(例如) 100 g之管中，該等管視情況連有關於治療所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚疾患)之說明書。
投與給患者之化合物或組合物之量將端視於所投與物質、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及諸如此類而變化。在治療應用中，可以足以治癒或至少部分地阻止疾病及其併發症之症狀之量將組合物投與給已患有疾病之患者。有效劑量將取決於所治療之疾病狀況以及臨床主治醫師端視諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及諸如此類等因素所作出之判斷。
投與給患者之組合物可呈上文所闡述之醫藥組合物之形式。該等組合物可藉由習用滅菌技術來滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可經包裝以按原樣使用，或經凍亁，凍亁製劑在投與之前與無菌水性載劑合併。化合物製劑之pH通常將介於3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，使用某些上述賦形劑、載劑或穩定劑將導致醫藥鹽之形成。
本揭示案之化合物之治療劑量可根據(例如)所進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康狀況及狀態以及開處醫師之判斷而變化。化合物及鹽在醫藥組合物中之比例或濃度可端視於多種因素而變化，該等因素包括劑量、化學特性(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本揭示案之化合物及鹽可以含有約0.1% w/v至約10% w/v之該化合物之生理緩衝水溶液提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天約1 µg/kg體重至約1 g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每天約0.01 mg/kg體重至約100 mg/kg體重。劑量可端視于諸如以下等變數而定：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學效能、賦形劑之調配物及其投與途徑。有效劑量可自源自活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推。
本文所闡述之化合物及鹽亦可與一或多種額外活性成分組合調配，其可包括任何醫藥劑，諸如抗病毒劑、疫苗、抗體、免疫增強劑、免疫抑制劑、抗發炎劑及諸如此類。套組
本揭示案亦包括醫藥套組，其可用於(例如)治療或預防PI3K相關疾病或病症(諸如癌症)，該等套組包括一或多個含有醫藥組合物之容器，該醫藥組合物包含治療有效量之本揭示案之化合物或鹽。如熟習此項技術者將易於明瞭，若期望，此等套組可進一步包括各種習用醫藥套組組件中之一或多者，諸如含有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、額外容器等。套組中亦可包括指示欲投與組分之量之說明書(作為插頁或作為標籤)、用於投與之指南及/或用於將組分混合之指南。
將藉助具體實例更詳細地闡述本發明。以下實例係出於說明性目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別多個非關鍵參數，該等參數可進行改變或修改以產生基本上相同之結果。根據本文所闡述之至少一種分析，已發現式I
化合物之鹽及式I
化合物為PI3K抑制劑。實例
將藉助具體實例更詳細地闡述本發明。以下實例係出於說明性目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。除非另有指定，否則含有一或多個手性中心之實例化合物或其鹽係以外消旋物形式或作為異構混合物獲得。一般方法
在Waters質量定向分級系統上進行對所製備之一些化合物之製備型LC-MS純化。文獻中已詳細闡述用於操作該等系統之基本設備設置、方案及控制軟體。例如，參見「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom,J. Combi. Chem
., 4, 295 (2002
)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs,J. Combi. Chem
., 5, 670 (2003
)；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Combi. Chem
., 6, 874-883 (2004
)。通常使所分離之化合物在以下條件下經受分析型液相層析質譜(LCMS)以進行純度分析：儀器；Agilent 1100系列，LC/MSD，管柱：Waters SunfireTM
C18
5 µm, 2.1 × 50 mm，緩衝液：移動相A：於水中之0.025% TFA及移動相B：乙腈；梯度2%至80%之B，3分鐘，流量為2.0 mL/分鐘。
如實例中所指示，亦藉由具有MS偵測器之反相高效液相層析(RP-HPLC)或急速層析(矽膠)在製備規模上分離一些所製備之化合物。典型製備型反相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下：
pH = 2純化：Waters SunfireTM
C18
5 µm，19 × 100 mm管柱，利用移動相A：於水中之0.1% TFA (三氟乙酸)及移動相B：乙腈進行溶析；流量為30 mL/分鐘，使用如文獻中所闡述之化合物特異性方法最佳化方案對每一化合物之分離梯度進行最佳化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Comb. Chem.
,6
, 874-883 (2004)]。通常，30 × 100 mm管柱所用之流量為60 mL/分鐘。
pH = 10純化：Waters XBridge C18
5 µm, 19 × 100 mm管柱，利用移動相A：於水中之0.15% NH4
OH及移動相B：乙腈進行溶析；流量為30 mL/分鐘，使用如文獻中所闡述之化合物特異性方法最佳化方案對每一化合物之分離梯度進行最佳化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Comb. Chem.
,6
, 874-883 (2004)]。通常，30 × 100 mm管柱所用之流量為60 mL/分鐘。
亦經由差示掃描量熱法(DSC)來分析一些所製備之化合物。典型DSC儀器條件如下：
具有自動進樣器之TA Instrument差示掃描量熱型號Q200：30℃-350℃，10℃/min；T-zero鋁樣品盤及蓋；氮氣流量為50 mL/min。
Mettler Toledo差示掃描量熱法(DSC) 822儀器：40℃-340℃，加熱速率為10℃/min。
亦經由熱重分析(TGA)來分析一些所製備之化合物。典型TGA儀器條件如下：
TA Instrument熱重分析儀，型號Pyris：溫度以10℃/min自25℃斜升至300℃；氮氣吹掃流量為60 mL/min；TGA陶瓷坩堝樣品架。
TA Instrument Q500：溫度以10℃/min自20℃斜升至300℃。
亦經由X射線粉末繞射(XRPD)來分析一些所製備之化合物。典型XRPD儀器條件如下：
Bruker D2 PHASER X射線粉末繞射儀：X射線輻射波長：1.05406 Å CuKAI；x射線功率：30 KV，10 mA；樣品粉末：分散在零背景樣品架上；一般量測條件：起始角度- 5度，終止角度- 60度，取樣- 0.015度，掃描速度- 2度/min。
Rigaku Miniflex粉末繞射儀：Cu，1.054056 Å，利用Kβ濾波器；一般量測條件：起始角度- 3度，終止角度- 45度，取樣- 0.02度，掃描速度- 2度/min。實例 1. 3- 氯 -6- 乙氧基 -2- 氟 -5-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲醛之合成 
步驟 1. 1-(5- 氯 -4- 氟 -2- 羥基苯基 ) 乙酮 (ii) 
在室溫下向5-L燒瓶中加入4-氯-3-氟苯酚(i
, 166 g, 1.11 mol)及乙醯氯(107 mL, 1.50 mol)。攪拌反應混合物且其變成澄清溶液，同時記錄批料溫度降低至6℃。接著將反應混合物加熱至60℃持續2 h。向反應混合物中加入硝基苯(187.5 mL, 1.82 mol)，且隨後冷卻至室溫。接著將三氯化鋁(160 g, 1.2 mmol)分三份(50 g、50g及60 g，間隔5 min)添加至混合物中。添加完成時，批料溫度增加至78℃。接著將反應混合物在100℃-120℃下加熱3 h，此時HPLC分析顯示反應完成。接著使反應混合物冷卻至0℃且加入己烷(0.45 L)、乙酸乙酯(0.55 L)，且接著在室溫下緩慢加入1.0 N鹽酸水溶液(1.0 L)。添加鹽酸水溶液係放熱的，且批料溫度自26℃增加至60℃。將所得混合物在室溫下攪拌20 min。分離各層，且將有機層用1.0 N鹽酸水溶液(2 × 600 mL)及水(400 mL)依序洗滌。接著用1.0 N氫氧化鈉水溶液(2 × 1.4 L)萃取有機層。藉由添加12 N鹽酸水溶液使合併的鹼性溶液酸化至pH 2，直至不再分離出沈澱物為止。藉由過濾收集所得固體，用水洗滌且於過濾漏斗中在抽吸下乾燥，得到呈黃色固體之化合物ii
(187.4 g, 89.5%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 12.44 (d,J
= 1.4 Hz, 1H), 7.78 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d,J
= 10.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H)。步驟 2. 1-(5- 氯 -4- 氟 -2- 羥基 -3- 碘苯基 ) 乙酮 (iii) 
將1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙酮(ii
, 100.0 g, 530.3 mmol)溶解於乙酸(302 mL)中，且將N
-碘琥珀醯亞胺(179.2 g, 796.5 mmol)添加至溶液中。將反應混合物在約61℃至約71℃下攪拌2 h，此時HPLC分析指示反應完成。接著使反應混合物冷卻至室溫，添加水(613 mL)，且將所得漿液在室溫下攪拌30 min。藉由過濾收集產物並用水沖洗，得到褐色固體。在60℃下將濕產物溶解於乙酸(400 mL)中。將水(800 mL)添加(經15 min)至溶液中以使純產物沈澱。藉由過濾收集產物並用水(100 mL)洗滌。使產物在過濾漏斗上在抽吸下乾燥18 h，得到呈褐色固體之化合物iii
(164.8 g，95.0%產率)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ13.34 (s, 1H), 8.26 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)。步驟 3. 1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 氟 -3- 碘苯基 ) 乙酮 (iv-b) 
於配備有冷凝器及溫度計之5-L三頸圓底燒瓶中，將1-(5-氯-4-氟-2-羥基-3-碘苯基)乙酮(iii
, 280 g, 840 mmol)溶解於N,N
-二甲基甲醯胺(600 mL)中。在溶解期間，內部溫度自19.3℃下降至17.0℃。將碘乙烷(81.2 mL, 1020 mmol)添加至所得混合物中。接著經2 min將碳酸鉀(234 g, 1690 mmol)添加至反應混合物中，且未觀察到批料溫度變化。將反應混合物加熱至60℃持續3 h，此時HPLC分析指示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫且藉由過濾收集產物。將固體溶解於DCM (1.0 L)、己烷(500 ml)及水(2.1 L)之混合物中。將雙相系統在20℃下攪拌20 min。分離各層，且用DCM (1.0 L)萃取水層。將合併的有機層用水(2 × 250 mL)及鹽水(60 mL)洗滌。分離有機相，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色固體之化合物iv
(292 g，94%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ7.69 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 3.95 (q,J
= 7.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.49 (t,J
= 7.0 Hz, 3H)。C10
H10
ClFIO2
之LCMS (M + H)+
: m/z = 342.9。步驟 4. 2-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 氟 -3- 碘苯基 )-2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 (v-b) 
將1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)乙酮(iv-b
, 250.0 g, 693.4 mmol)及1,2-乙二醇(58.0 mL, 1040 mmol)於甲苯(1.5 L)中之溶液用對甲苯磺酸一水合物(10.6 g, 55.5 mmol)處理。反應燒瓶裝有迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)，且將混合物在回流下加熱7 h。LCMS分析指示，反應混合物含有8.3%起始材料及91.7%產物。使反應混合物冷卻至106℃，且經由注射器引入額外量之1,2-乙二醇(11.6 mL, 208 mmol)。接著將反應混合物在回流下再加熱8 h。LCMS分析指示，反應混合物含有3.6%起始材料及96.4%產物。使反應混合物冷卻至106℃，且經由注射器引入額外之1,2-乙二醇(7.73 mL, 139 mmol)。將反應混合物在回流下再加熱15.5 h。LCMS分析指示，反應混合物含有2.2%起始材料及97.8%產物。
接著使反應混合物冷卻至0℃，且添加水(200 ml)及飽和NaHCO3
水溶液(300 ml)以將混合物調整至pH為9。添加DCM (200 ml)，且將批料攪拌10 min。分離各層，且用甲苯(300 mL)萃取水層。將合併的有機層用水(200 ml)及飽和NaHCO3
水溶液(200 ml)之混合物、水(300 ml)、鹽水(300 ml)依序洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，以提供呈淺褐色固體之粗製化合物v
(268 g，100%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.59 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 4.26-3.96 (m, 4H), 3.92-3.72 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.50 (t,J
= 7.0 Hz, 3 H)。C12
H14
ClFIO3
之LCMS (M + H)+
: m/z = 387.0。步驟 5. 3- 氯 -6- 乙氧基 -2- 氟 -5-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲醛 (vi) 
在約0℃至約3℃下向2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷(v
, 135.0 g, 349.2 mmol) (藉由HPLC純度為86.8%，含有5.5%之酮)於無水四氫呋喃(300 mL)中之攪拌溶液中經1 h緩慢添加1.3 M於THF中之異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物(322.3 mL, 419.0 mmol)。將反應混合物在約0℃至約5℃下攪拌30 min，此時LCMS分析指示碘-鎂交換反應完成。接著在約0℃至約8℃下經1 h將N
-甲醯基嗎啉(71.1 mL, 700 mmol)添加至反應混合物中。將反應混合物在約0℃至約8℃下再攪拌1 h，此時LCMS及HPLC分析顯示起始材料耗盡，且觀察到大量去碘副產物2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟苯基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷。在0℃下利用檸檬酸(120.8 g, 628.6 mmol)於水(1.20 L)中之水溶液淬滅反應。接著用EtOAc (2 × 600 mL)萃取淬滅之反應混合物。各相易於分離。將合併的有機層用水(300 ml)及鹽水(500 mL)依序洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上用0 - 10% EtOAc/己烷純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之粗產物化合物vi
，如藉由NMR分析所指示，其為含有36 mol%之去碘副產物2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟苯基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷之期望產物3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯甲醛(vi
, 80 g, 80%)之混合物。藉由形成相應亞硫酸氫鈉加合物來進一步純化粗產物化合物vi
。
將亞硫酸氫鈉(36.91 g, 354.7 mmol)溶解於水(74.3 mL, 4121 mmol)中。向粗製3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯甲醛(vi
, 80.00g, 177.3 mmol)於乙酸乙酯(256.0 mL)中之攪拌溶液中一次性添加新鮮製備之亞硫酸氫鈉溶液。將溶液攪拌約10 min，且觀察到沈澱物。接著將漿液再攪拌1 h。藉由過濾收集醛-亞硫酸氫鹽加合物，用EtOAc洗滌且在真空及氮氣氛下乾燥20 h，得到白色固體(58.2 g，83.6%產率)。向混合於1.0 M氫氧化鈉水溶液(296 mL, 296 mmol)中之醛-亞硫酸氫鹽加合物(58.2 g, 148 mmol)中添加甲基第三丁基醚(600 mL) (MTBE)。將反應混合物在室溫下攪拌6 min，得到澄清雙相混合物，且再繼續攪拌5 min。收集有機相並用MTBE (2 × 300 mL)萃取水層。將合併的有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈白色結晶固體之純化合物vi
(31.4 g，73.4%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 10.27 (s, 1H), 7.78 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 4.10-3.96 (m, 4H), 3.87-3.76 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.44 (t,J
= 7.0 Hz, 3 H)。C13
H15
ClFO4
之LCMS (M + H)+
: m/z = 289.0。實例 2. 3- 氯 -6- 乙氧基 -2- 氟 -5-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲醛之替代合成 
步驟 1. 1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 氟苯基 ) 乙酮 (iv-a) 
將1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙酮(來自實例1步驟 1
之化合物ii
，1350 g, 7160 mmol)、N,N
-二甲基甲醯胺(3.32 L)、碘乙烷(1340 g, 8590 mmol)及碳酸鉀(1980 g, 14300 mmol)混合在一起且在室溫下攪拌45 min。批料溫度自22℃升至55℃。將反應混合物加熱至60℃持續1 h (批料溫度在30 min內達到67℃，且接著下降至60℃)。HPLC分析指示所有起始材料均耗盡。一次性添加水(10 L) (若分批添加水，則攪動將停止)。將所得漿液在室溫下攪拌30 min。藉由過濾收集產物並用水(3 L)沖洗。使產物在過濾器上在真空下乾燥5天，得到呈淺棕色固體之化合物iv-a
(1418 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.69 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d,J
= 11.6 Hz, 1H), 4.15 (q,J
= 7.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.37 (t,J
= 7.0 Hz, 3H)。步驟 2. 2-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 氟苯基 )-2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 (v-a) 
將1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟苯基)乙酮溶液(iv-a
, 1481.0 g, 6836.3 mmol)溶解於甲苯(6 L)中。將1,2-乙二醇(953 mL, 17100 mmol)及對甲苯磺酸一水合物(104 g, 547 mmol)添加至該溶液中。將反應混合物在104℃-110℃下加熱至回流，使用迪安-斯塔克分水器將水去除17.4 h。HPLC分析指示，37%之起始材料仍未反應。去除約600 mL之餾出物，且將反應混合物在回流下再加熱5 h (總計22 h)。HPLC分析指示無進一步反應。
據推測，起始材料化合物iv-a
中之殘餘K2
CO3
可使反應停止。因此，使反應混合物冷卻至室溫並用1 N鹽酸水溶液(3 × 6.66 L)洗滌。在酸溶液洗滌後，將有機層轉移回至反應容器中。添加1,2-乙二醇(381 mL, 6840 mmol)及對甲苯磺酸一水合物(104 g, 547 mmol)，且將反應混合物在回流下加熱16 h。HPLC分析指示，約20%之起始材料仍未反應。去除約100 mL之餾出物。添加1,2-乙二醇(380 mL, 6800 mmol)且回流6 h (總計22 h)。HPLC指示，7%之起始材料仍未反應。去除約125 mL之餾出物。將反應混合物加熱至回流持續6 h (總計28 h)。HPLC指示，5.4%之起始材料仍未反應。去除約125 mL之餾出物。將反應混合物加熱至回流再持續7 h。HPLC分析指示，3.5%之起始材料仍未反應。去除約80 mL之餾出物。此時將反應視為完成。
將反應混合物用1 N氫氧化鈉水溶液(2 × 5.5 L)洗滌。用甲苯(2.1 L)萃取第一鹼性洗滌液。將合併的甲苯溶液用水(7 L)洗滌並濃縮，得到2153 g深色油狀物。HPLC分析指示，產物純度為93.8%，含有1.90%之起始材料及0.79%之去碘產物。1
H NMR分析指示，約0.5當量之甲苯(約256 g)保留在產物中。化合物v-a
之校正產率為88.0%。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 7.51 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d,J
= 11.0 Hz, 1H), 4.17-3.92 (m, 4H), 3.91-3.80 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.46 (t,J
= 7.0 Hz, 3H)。步驟 3. 3- 氯 -6- 乙氧基 -2- 氟 -5-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲醛 (vi) 
向配備有頂置式攪拌器、500 mL加料漏斗、氮氣入口、隔板及熱電偶之烘箱乾燥之3-L 4頸圓底燒瓶中加入N,N
-二異丙胺(87.8 mL, 626 mmol)及無水四氫呋喃(1090 mL, 13500 mmol)。使此溶液冷卻至-72℃且加入2.5 M於己烷中之正丁基鋰(261 mL, 652 mmol)。經18 min添加正丁基鋰溶液。添加期間之最高內部溫度為-65°。用冰-水浴替代乾冰-丙酮浴，且使反應混合物升溫至約-5℃至約0℃並保持15 min。接著使反應混合物冷卻至-74.5℃。
向含有2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟苯基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷(v-a
, 136.1 g, 522.1 mmol)之單獨1-L圓底燒瓶中添加無水四氫呋喃(456 mL)以將固體溶解。使所得溶液於冰浴中冷卻至約0℃。經由套管經40分鐘將含有化合物v-a
之溶液轉移至LDA溶液中，同時將反應溫度維持在介於-70℃與-72.5℃之間。反應混合物變為黃色漿液，且在-74℃下攪拌37 min。經由注射器一次性加入N,N
-二甲基甲醯胺(60.6 mL, 783 mmol)，且此添加產生自-74.5℃至-66.5℃之放熱。在添加後90 min，藉由HPLC監測反應。存在2.9%之起始材料。移除冷浴，且使反應混合物於環境溫度中升溫。3 h後對反應混合物進行取樣並分析，且存在1.5%之未反應之起始材料。將反應視為完成，且藉由將反應溶液添加至冰水(1.4 L)中淬滅並用乙酸乙酯(1.5 L)稀釋。用乙酸乙酯(1.5 L)萃取水層，且將有機層合併並用鹽水(20% w/w NaCl水溶液，2 × 600 mL)洗滌且經無水MgSO4
乾燥。藉由過濾去除MgSO4
，且將濾液濃縮成存在一些固體之油狀物。將此殘餘物溶解於二氯甲烷中且加載至矽膠墊(586 g)上。用2% EtOAc/DCM溶析該矽膠墊(使用100% DCM作為溶析液，藉由TLC進行監測)。收集期望流份並在減壓下濃縮，得到淺琥珀色油狀物。將該油狀物置於高真空下，得到呈黃色固體之化合物vi
(146.5g，95.1%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 10.27 (s, 1H), 7.78 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 4.10-3.96 (m, 4H), 3.87-3.76 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.44 (t,J
= 7.0 Hz, 3 H)。C13
H15
ClFO4
之LCMS (M + H)+
: m/z = 289.1。實例 3. 3- 氯 -6- 乙氧基 -2- 氟 -5-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲醛之額外替代合成 
步驟 1. 1-(4- 氟 -2- 羥基苯基 ) 乙酮 (ii-c) 
向反應器中加入3-氟-苯酚(i-c
, 225 kg)及二氯乙烷(450 kg)。將溶液加熱至40℃-45℃且添加乙醯氯(236.3 kg)，同時使溫度維持在40℃-50℃。添加後，將反應混合物在50℃-70℃下再攪動2小時。將反應混合物濃縮，且將殘餘物溶解於二氯乙烷(450 kg)中。將溶液添加至氯化鋁(320.1 kg)及二氯乙烷(675 kg)之混合物中，同時使溫度維持在10℃-25℃。將所得混合物緩慢添加至二氯乙烷(675 kg)中，同時使溫度保持在75℃-85℃。添加後，將所得反應混合物在75℃-85℃下再攪拌4小時。使混合物冷卻至10℃-30℃，且淬滅於1.1N
HCl溶液(1485 kg)中。將有機相分離並用二氯乙烷(250 kg)萃取水相。將有機萃取物合併，用半飽和鹽水(1500 kg)洗滌，經Na2
SO4
(50 kg)乾燥並過濾。將濾液濃縮，得到呈黃色油狀物之1-(4-氟-2-羥基苯基)乙酮(ii-c
, 230 Kg)。步驟 2. 1-(2- 乙氧基 -4- 氟苯基 ) 乙酮 (iii-c) 
向反應器中加入1-(4-氟-2-羥基苯基)乙酮(ii-c
, 524.8 kg)、DMF (1309 kg)、K2
CO3
(678.3kg)及溴乙烷(480.8 kg)。攪動反應混合物且在50℃下加熱8小時，此時離子對層析(IPC)顯示1-(4-氟-2-羥基苯基)乙酮(ii-c
)不超過1.0%。使混合物冷卻至室溫並用水(3927 kg)稀釋。藉由過濾收集沈澱物並用水(800 kg)洗滌。將濾餅溶解於在60℃下加熱之環己烷(2000 kg)中，且將底部水層排出。使溶液冷卻至15℃，老化1 h並過濾，得到呈黃色固體之1-(2-乙氧基-4-氟苯基)乙酮(iii-c
, 520 Kg)。步驟 3. 2-(2- 乙氧基 -4- 氟苯基 )-2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 (iv-c) 
向反應器中加入1-(2-乙氧基-4-氟苯基)乙酮(iii-c
, 520 kg)、乙二醇(531 kg)、環己烷(2600 kg)及對甲苯磺酸一水合物(27 kg)。將混合物在回流下加熱72 h，同時共沸去除水。使混合物冷卻，且添加原甲酸三乙酯(846 kg)。在回流下繼續再加熱4小時或直至IPC確認起始材料不超過5%為止。使混合物冷卻至10℃-30℃，且接著添加至2.8% Na2
CO3
溶液(2141 kg)中。分離有機相，且將水相用第三丁基甲醚(MTBE)萃取兩次(1000 kg及600 kg)。將合併的有機流用水洗滌兩次(2 × 2080 kg)，經Na2
SO4
(50 kg)乾燥並過濾。將濾液濃縮，得到呈黃色油狀物之粗製2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷(iv-c
, 645.8 Kg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。步驟 4. 2-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 氟苯基 )-2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 (v-a) 
向反應器中加入2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷(iv-c
, 322.9 kg)及DMF (968.7 kg)。經1 h之時程加入N
-氯琥珀醯胺(NCS, 179 kg)，同時使內部溫度維持在15℃-20℃。將混合物攪動12小時或直至IPC指示起始材料(2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷，iv-c
)不超過2.0%為止。將反應混合物添加至Na2
SO3
(36 kg)於水(2620 kg)中之溶液中。藉由過濾收集產物固體且用水(800 kg)沖洗洗滌並乾燥，得到呈白色固體之2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟苯基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷(v-a
, 329 Kg)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ7.51 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d,J
= 11.0 Hz, 1H), 4.17-3.92 (m, 4H), 3.91-3.80 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.46 (t,J
= 7.0 Hz, 3H)。步驟 5. 3- 氯 -6- 乙氧基 -2- 氟 -5-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲醛 (vi)
3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯甲醛(vi
)係藉由實例2步驟3中所闡述之方法自2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟苯基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷(v-a
)製得。實例 4. (R
)-5-(3-((S)-1-(4- 胺基 -3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -2- 乙氧基 -6- 氟苯基 ) 噁唑啶 -2- 酮 ( 式 I) 自 3- 氯 -6- 乙氧基 -2- 氟 -5-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲醛 (vi) 之合成 
步驟 1. (R)-1-(3- 氯 -6- 乙氧基 -2- 氟 -5-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 )-2- 硝基乙 -1- 醇 (vii
) 
藉由用N2
吹掃使硝基甲烷(2626 ml, 48.5 mol)及甲醇(875 mL)脫氣。在N2
下將Cu[(-)-鷹爪豆鹼]Cl2
錯合物(224 g, 0.606 mol)添加至硝基甲烷與甲醇之脫氣混合物中。藉由用N2
吹掃使溶液脫氣。添加3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯甲醛(vi
, 1750 g, 6.06 mol，關於製備，參見實例1、2或3)，且將混合物在室溫下進一步用N2
吹掃20 min。在0℃下添加三乙胺(8.45 ml, 60.6 mmol)。將混合物在N2
下攪拌，且逐漸升溫至室溫。40-50 h後，如藉由HPLC所判斷，反應完成。
在減壓下去除大部分溶劑。添加甲基第三丁基醚(MTBE)與正庚烷之混合物(1:1 v/v, 8.75 L)以使Cu觸媒沈澱，將其過濾出。可收集所沈澱之Cu[(-)-鷹爪豆鹼]Cl2
並重複使用。使濾液穿過矽膠墊(填裝1500 g矽膠)，且用MTBE與正庚烷之混合物(1:1 v/v)洗滌塞子。將濾液在減壓下濃縮，以去除大部分MTBE。在減壓下去除約50%之MTBE後，添加正庚烷(3.5 L)且將其濃縮直至自溶液形成固體為止。將混合物轉移至另一22 L燒瓶中，且使用MTBE (0.85 L)沖洗並將其轉移至該燒瓶中。向該燒瓶中添加正庚烷(15 L)，且將混合物在室溫下攪動隔夜。藉由過濾收集所得固體，且用10% MTBE於正庚烷中之混合物、接著5% MTBE於正庚烷中之混合物洗滌。分離出呈淺黃色固體之產物(vii
，1660 g，4.75 mol，78%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.65 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 5.86 (dd,J
= 10.1, 2.8 Hz, 1H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 4.56 (dd,J
= 13.6, 2.5 Hz, 1H), 4.26 - 3.97 (m, 4H), 3.97 - 3.77 (m, 2H), 3.08 (br s, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.51 (t,J
= 7.0 Hz, 3H)。13
C NMR (100 MHz, CDCl3
) δ 156.7, 154.4, 134.5, 129.4, 122.2, 116.7, 107.7, 79.0, 73.5, 64.6, 64.4, 25.8, 15.5。C14
H18
ClFNO6
(M+H+
)之LCMS (ESI)m/z
計算值為350.1，實驗值為350.1。鏡像異構純度：97.5%ee
(SFC)步驟 2. (R)-2- 胺基 -1-(3- 氯 -6- 乙氧基 -2- 氟 -5-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 醇 (viii
) 
將(R
)-1-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)-2-硝基乙-1-醇(vii
, 220 g, 623 mmol)溶解於EtOH (1050 ml)與乙酸(44 ml, 769 mmol)之混合物中。將活性碳載1% Pt - 2% V (55 g, 39 wt%)加入至溶液中，且將混合物在55 psi H2
下攪動24-30 h直至反應完成為止。
經由矽藻土墊過濾混合物，且將濾餅用EtOH (1050 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以去除大部分有機溶劑。將THF (600 mL)添加至殘餘物中，且在攪動下添加1.0 N NaOH水溶液(780 mL, 780 mmol)以使混合物中和並鹼化。將所得混合物濃縮，以去除大部分THF。在大部分有機溶劑蒸發後，將固體過濾並用水及MTBE洗滌，得到呈白色至淺綠色固體之產物(viii
，154 g，482 mmol，77%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.49 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 4.90 (ddd,J
= 9.4, 3.9, 1.1 Hz, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.98 (q,J
= 7.0 Hz, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.20 (ddd,J
= 13.1, 9.5, 2.0 Hz, 1H), 2.93 (ddd,J
= 13.1, 3.9, 0.9 Hz, 1H), 2.49 (br s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.39 (t,J
= 7.0 Hz, 3H)。13
C NMR (100 MHz, CDCl3
) δ 155.99, 154.5, 133.6, 127.8, 125.9, 116.4, 107.9, 72.9, 68.9, 64.5, 46.6, 25.8, 15.5。C14
H20
ClFNO4
(M+H+
)之LCMS (ESI)m/z
計算值為320.1，實驗值為320.0。步驟 3. (R)-5-(3- 氯 -6- 乙氧基 -2- 氟 -5-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ) 噁唑啶 -2- 酮 (ix
) 
將(R
)-2-胺基-1-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)乙-1-醇(viiii
, 900 g, 2.815 mol)在50℃下在攪動下溶解於THF (9 L)中，得到澄清溶液。向該溶液中添加羰基二咪唑(CDI) (228 g, 1.407 mol)，且將溶液在56℃下攪動10 min。將另一份CDI (228 g, 1.407 mol)添加至溶液中，且將其在63℃下攪動10 min。將最後一份CDI (2.28 g, 14.07 mmol)添加至溶液中，且將其在63℃下攪動直至反應完成為止。
將反應混合物轉移至旋轉蒸發儀燒瓶中，且添加水(2 L)。濃縮反應混合物以去除THF，且在濃縮期間形成固體。在濃縮期間緩慢添加水(9 L)，以使固體形成最大化。在去除大部分THF後，使混合物在攪動下冷卻至室溫。藉由過濾收集固體並用水(9 L)及MTBE與正庚烷之混合物(1:1 v/v, 2 L)洗滌，得到呈白色固體之產物(ix
)。產物不經完全乾燥即可用於下一步驟。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.60 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.92 (ddd,J
= 9.5, 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.09 - 3.71 (m, 8H), 1.70 (s, 3H), 1.42 (t,J
= 7.0 Hz, 3H)。13
C NMR (100 MHz, CDCl3
) δ 159.5, 157.4, 155.0, 133.8, 129.6, 122.2, 116.8, 107.7, 73.7, 70.0, 64.6, 45.7, 25.8, 15.4。C15
H18
ClFNO5
(M+H+
)之LCMS (ESI)m/z
計算值為346.1，實驗值為345.9。鏡像異構純度：＞99.9%ee
(SFC)步驟 4. (R)-5-(3- 乙醯基 -5- 氯 -2- 乙氧基 -6- 氟苯基 ) 噁唑啶 -2- 酮 (x
) 
使(R
)-5-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)噁唑啶-2-酮(ix
，2040 g濕重，理論上5.900 mol)懸浮於THF (9 L)中。用水(2.5 L)稀釋12 N鹽酸(2.5 L, 30.00 mol)，且將其在室溫下添加至上述懸浮液中。將反應混合物攪拌隔夜。
將氫氧化鈉(1.204 kg, 30.00 mol)緩慢添加至反應混合物中以中和過量鹽酸。接著用水(4.5 L)稀釋反應混合物。經由pH試紙測定pH為約7。將混合物濃縮以去除THF，且在濃縮製程期間添加水(4.50 L)以使固體沈澱。接著過濾所得固體並用水(4.50 L)洗滌，得到呈白色固體之(R)-5-(3-乙醯基-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮(x
)。產物不經完全乾燥即用於下一步驟。1
H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.89 - 7.85 (m, 2H), 5.95 (dd,J
= 9.8, 7.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.88 (q,J
= 6.9 Hz, 2H), 3.55 (dd,J
= 8.9, 7.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.32 (t,J
= 7.0 Hz, 3H)。13
C NMR (125 MHz, DMSO) δ 198.0, 158.69, 158.68, 156.2, 131.7, 131.4, 123.3, 116.4, 74.1, 68.6, 45.5, 30.5, 15.4。C13
H13
ClFNO4
Na (M+Na+
)之LCMS (ESI)m/z
計算值為324.0，實驗值為324.0。鏡像異構純度：＞99.9%ee
(SFC)步驟 5. (R,E)-2-(1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 氟 -3-(2- 側氧基噁唑啶 -5- 基 ) 苯基 ) 亞乙基 ) 肼 -1- 甲酸第三丁基酯 (xi
) 
將(R
)-5-(3-乙醯基-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮(x
, 890 g, 2.950 mol)溶解於THF (10 L)中。向該溶液中添加肼基甲酸第三丁基酯(520 g, 3.935 mol)及1.0 N鹽酸(0.088 L, 88 mmol)。將混合物在室溫下攪拌48 h。經62 h將MTBE (4 L)及正庚烷(6 L)分3份在攪動下添加至反應混合物中。在反應完成後，E
-腙異構物對Z
-腙異構物之比率＞95/5。經由過濾收集固體並用MTBE (4 L)與正庚烷(6 L)之混合物洗滌。使固體乾燥隔夜，得到淺黃色固體(xi
，1200 g，2.886 mol，98%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.54 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 5.93 (dd,J
= 9.8, 7.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.81 (q,J
= 6.9 Hz, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.27 (t,J
= 6.9 Hz, 3H)。13
C NMR (125 MHz, DMSO) δ 158.8, 156.6, 155.1, 153.6, 147.4, 132.3, 131.5, 122.7, 115.7, 80.1, 72.3, 68.8, 45.6, 28.6, 17.4, 15.5。C18
H23
ClFN3
O5
Na (M+Na+
)之LCMS (ESI)m/z
計算值為438.1，實驗值為438.1。鏡像異構純度：＞99.9%ee
(SFC)E
-腙/Z
-腙：97.5/2.5步驟 6. 2-((S)-1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 氟 -3-((R)-2- 側氧基噁唑啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 肼 -1- 甲酸第三丁基酯 (xii
) 
低氫壓下之實驗程序
將Rh(nbd)2
BF4
(16.29 g, 43.6 mmol)及2,3-雙 (
(S
)-第三丁基(甲基)磷烷基)喹喏啉(16.02 g, 47.9 mmol)添加至經脫氣之三氟乙醇(900 ml)與2-丙醇(100 ml)之混合物中。攪動反應混合物並用N2
脫氣。將(R
,E
)-2-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(2-側氧基噁唑啶-5-基)苯基)亞乙基)肼-1-甲酸第三丁基酯(xi
, 226.4 g, 544 mmol)添加至反應混合物中且進一步脫氣。將反應混合物在55-60 psi氫氣氛及環境溫度下攪動40-44 h。產物溶液(xii
)不經進一步純化或濃縮溶劑即用於下一步驟。高氫壓下之實驗程序
將Rh(nbd)2
BF4
(0.045 g, 0.120 mmol)及2,3-雙 (
(S
)-第三丁基(甲基)磷烷基)喹喏啉(0.044 g, 0.132 mmol)添加至經脫氣之三氟乙醇(54 ml)與2-丙醇(6 ml)之混合物中。攪動反應混合物並用N2
脫氣。將(R
,E
)-2-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(2-側氧基噁唑啶-5-基)苯基)亞乙基)肼-1-甲酸第三丁基酯(xi
, 20.0 g, 48.1 mmol)添加至觸媒溶液中且在攪動下進一步脫氣。將反應混合物在20巴氫氣氛及68℃-70℃下攪動24-28 h。產物溶液(xii
)不經進一步純化或濃縮溶劑即用於下一步驟。
C18
H25
ClFN3
O5
Na (M+Na+
)之LCMS (ESI)m/z
計算值為440.1，實驗值為440.1。非鏡像異構純度：92.0/8.0dr
(SFC，所觀察到之非鏡像異構物為2-((R
)-1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-((R
)-2-側氧基噁唑啶-5-基)苯基)乙基)肼-1-甲酸第三丁基酯))步驟 7. (R)-5-(3- 氯 -6- 乙氧基 -2- 氟 -5-((S)-1- 肼基乙基 ) 苯基 ) 噁唑啶 -2- 酮 (xiii
) 
將2-((S
)-1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-((R
)-2-側氧基噁唑啶-5-基)苯基)乙基)肼-1-甲酸第三丁基酯(xii
，自步驟6之1800 g理論產率，4.308 mol)於三氟乙醇(6.84 L)與2-丙醇(0.76 L)之混合物中之溶液加入至22 L反應器中。添加6 N鹽酸(3.159 L, 18.954 mol)，得到澄清溶液。將該澄清溶液在48℃-51℃下攪動1 h。使溶液冷卻至室溫且添加MTBE (5 L)。將混合物攪動10 min且分離各層。將有機層用水萃取4次(每次1 L)。將所得有機層濃縮以去除一些溶劑。最終體積降至約4.5 L。將所得有機層用1 N鹽酸萃取2次(每次1 L)。將合併的水層用MTBE洗滌4次(每次4 L)。呈HCl鹽形式之產物(xiii
)之水溶液不經進一步純化或濃縮即用於下一步驟。C13
H18
ClFN3
O3
(M+H+
)之LCMS (ESI)m/z
計算值為318.1，實驗值為318.1。步驟 8. 5- 胺基 -1-((S)-1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 氟 -3-((R)-2- 側氧基噁唑啶 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲腈 (xiv
) 
將水溶液中的呈HCl鹽形式之(R
)-5-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-((S
)-1-肼基乙基)苯基)噁唑啶-2-酮(xiii
，1369 g理論產率，4.308 mol)與THF (5 L)合併。如藉由pH紙所測定，添加碳酸鉀(2739 g, 19.80 mol)以使溶液中和並鹼化至pH約11。接著向反應混合物中加入2-(1-乙氧基亞乙基)丙二腈(587 g, 4.308 mol)。攪動雙相混合物直至反應完成為止。將CH2
Cl2
(5 L)添加至反應混合物中，且將其進一步攪動10 min。分離有機層。分別用1 N NaOH水溶液(5 L)、0.5 N NaOH水溶液(4 L)及水(4 L)洗滌有機層。將所得有機溶液在減壓下濃縮，以去除大部分有機溶劑。使粗產物自乙酸異丙酯(4 L)及正庚烷(4 L)再結晶，得到呈黃色固體之INCB101297 (xiv
，1300 g，3.188 mol，基於xi
為74%產率，3步)。1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.84 (s, 1H), 7.64 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.87 - 5.81 (m, 1H), 5.68 (q,J
= 6.8 Hz, 1H), 3.89 (t,J
= 9.4 Hz, 1H), 3.73 (dq,J
= 8.7, 6.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.59 (d,J
= 6.8 Hz, 3H), 1.38 (t,J
= 6.9 Hz, 3H)。13
C NMR (100 MHz, DMSO) δ 158.6, 156.75, 154.7, 151.6, 149.2, 132.0, 130.8, 122.4, 116.2, 115.7, 73.3, 69.1, 48.4, 45.4, 20.4, 15.6, 13.3。C18
H20
ClFN5
O3
(M+H+
)之LCMS (ESI)m/z
計算值為408.1，實驗值為408.1。非鏡像異構純度：99.2/0.8dr
(SFC，所觀察到之非鏡像異構物為5-胺基-1-((R
)-1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-((R
)-2-側氧基噁唑啶-5-基)苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈))。鏡像異構純度：＞99.9%ee
(SFC)步驟 9. (R)-5-(3-((S)-1-(4- 胺基 -3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -2- 乙氧基 -6- 氟苯基 ) 噁唑啶 -2- 酮 ( 式 I 化合物 ) 
將(R
)-5-胺基-1-((S
)-1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-((R
)-2-側氧基噁唑啶-5-基)苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(xiv
, 1119 g, 2.744 mol)添加至乙酸異丙酯(0.966 L)、乙酸正丙酯(1.25 L)及二甘二甲醚(1.55 L)之混合物中。將乙酸甲脒(1714 g, 16.50 mol)添加至混合物中，且將其在回流下加熱至110℃-120℃持續7.5 h。藉由添加水(3 L)使混合物冷卻。接著將乙酸乙酯(5.4 L)添加至反應混合物中。經由矽藻土墊過濾反應混合物，以去除不溶物。分離各層，且將有機層用水洗滌3次(每次3 L)。將合併的水層用乙酸乙酯(5.4 L)萃取2次。將所得有機層用水洗滌2次(每次3 L)。將有機層合併且添加至1 N HCl (3 L)中。攪動混合物，分離水層，且將有機層用1 N HCl萃取3次(每次1 L)。用乙酸乙酯(5.4 L)洗滌合併的水層。將所得水層添加至CH2
Cl2
(4 L)中。藉由溶解於冰水中之NaOH (274 g, 6.859 mol)中和雙相混合物。藉由pH試紙，水層之pH為5-6。將有機層分離，且用1 N NaOH洗滌3次(每次2 L)。用活性炭(500 g)處理所得有機層。經由矽藻土墊過濾有機溶液且用CH2
Cl2
(14 L)洗滌。將濾液濃縮，以去除所有CH2
Cl2
。使粗產物自乙酸乙酯、MTBE及正庚烷之混合物再結晶，得到呈結晶固體之(R
)-5-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮(式I)。1
H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.25 (q,J
= 7.0 Hz, 1H), 5.89 - 5.84 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.81 (dq,J
= 9.1, 6.9 Hz, 1H), 3.52 (t,J
= 8.3 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.73 (d,J
= 7.1 Hz, 3H), 1.40 (t,J
= 6.9 Hz, 3H)。13
C NMR (150 MHz, DMSO) δ 158.9, 158.6, 156.5, 156.3, 154.3, 154.1, 141.6, 133.6, 130.1, 122.6, 116.4, 99.4, 73.50, 69.1, 48.3, 45.5, 21.5, 15.7, 15.0。C19
H21
ClFN6
O3
(M+H+
)之LCMS (ESI)m/z
計算值為435.1，實驗值為435.1。非鏡像異構純度：＞99.9%dr
(手性HPLC)。鏡像異構純度：＞99.9%ee
(手性HPLC)。藉由卡耳-費雪滴定(Karl Fischer titration)測定產物中之水含量為0.26%。實例 5. (R
)-5-(3-((S)-1-(4- 胺基 -3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -2- 乙氧基 -6- 氟苯基 ) 噁唑啶 -2- 酮 ( 式 I) 自 3- 氯 -6- 乙氧基 -2- 氟 -5-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲醛 (vi) 之替代合成 
步驟 1. 1-(3- 氯 -6- 乙氧基 -2- 氟 -5-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 )-2- 硝基乙 -1- 醇 (vii-rac
) 
將3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯甲醛(vi
, 290 g, 1.00 mol)添加至硝基甲烷(218 mL, 4.02 mol)與甲醇(400 mL)之混合物中。將氫氧化鈉溶液(1.0 N, 100 mL, 0.10 mol)逐滴加入至反應混合物中。將溶液在環境溫度下攪動1 h。
在減壓下濃縮該溶液，以去除大部分有機溶劑。在攪動下將己烷(600 mL)加入至殘餘物中。固體自雙相溶液中沈澱出且過濾並用水及己烷洗滌，得到呈黃色固體之粗製1-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)-2-硝基乙-1-醇(vii-rac
)，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟 2. 2- 胺基 -1-(3- 氯 -6- 乙氧基 -2- 氟 -5-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 醇 ( viii-rac ) 
2-胺基-1-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)乙-1-醇(viii-rac
)係使用實例4步驟2中所闡述之用於製備(R
)-2-胺基-1-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)乙-1-醇(viii)
之相同程序，自1-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)-2-硝基乙-1-醇(vii-rac
)而製備。步驟 3. (R)-2- 胺基 -1-(3- 氯 -6- 乙氧基 -2- 氟 -5-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 醇 (viii
) 
將2-胺基-1-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)乙-1-醇(viii-rac
, 142 g, 435 mmol)在溫和加熱下溶解於乙醇(2092 ml)中。一次性添加呈固體形式之(S
)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(28.1 g, 218 mmol)。在環境溫度下攪動混合物。鹽緩慢地自溶液沈澱出。在將混合物攪動24 h後，過濾沈澱物並用EtOH洗滌(150 mL，2次)。使固體在真空烘箱中短暫乾燥。
接著將固體溶解於350 mL THF及350 mL水中。添加NaOH水溶液(1.0 N, 220 mL, 220 mmol)以使溶液中和並鹼化。在添加鹼後，一旦pH達到14，溶液即變得渾濁。將混合物在減壓下濃縮，以去除大部分THF。在濃縮期間白色固體沈澱出。在去除大部分THF後，過濾白色固體並用水洗滌。使固體在真空烘箱中乾燥，得到呈白色固體之viii
(48.3 g，基於外消旋游離鹼為產率34.7%)。
或者，亦可在作為溶劑之THF與乙醇之混合物中形成(S
)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(R
)-2-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)-2-羥基乙-1-胺鎓。將2-胺基-1-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)乙-1-醇(viii-rac
, 65.0 g, 203 mmol)溶解於乙醇(215 ml)及THF (430 mL)中。一次性添加呈固體形式之(S
)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(13.4 g, 104 mmol)。將混合物在環境溫度下攪動24 h。將固體過濾，且用THF與MTBE之混合物(1:1 v/v, 130 mL)及MTBE (130 mL)洗滌。遵循上文所闡述之相同程序使所獲得之鹽中和，以產生呈白色固體之viii
(25.0 g，基於外消旋游離鹼為41%產率)。(R)-5-(3-((S)-1-(4- 胺基 -3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -2- 乙氧基 -6- 氟苯基 ) 噁唑啶 -2- 酮 ( 式 I 化合物 ) 之合成
(R
)-5-(3-(S)-
1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮係自(R)
-2-胺基-1-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)乙-1-醇(viii
)遵循實例4之步驟3至9中所闡述之程序來合成。實例 6. (R
)-5-(3-((S)-1-(4- 胺基 -3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -2- 乙氧基 -6- 氟苯基 ) 噁唑啶 -2- 酮 ( 式 I) 之鹽酸鹽之合成及表徵
於4 mL透明玻璃小瓶中將125.22 mg之(R
)-5-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮(式I)游離鹼在攪拌下溶解於2 mL 1:1二氯甲烷(DCM)/甲醇中。將317 µL之1 M HCl水溶液(1.1 eq)添加至溶液中且充分混合。使溶液在室溫下無蓋蒸發至乾燥。向所得固體添加1 mL甲基乙基酮(MEK)，且在室溫下攪拌2小時。藉由過濾收集鹽酸鹽固體並風乾。藉由氯離子滴定測定游離鹼與鹽酸之間的鹽比率為1.0。
藉由XRPD分析確認鹽酸鹽為結晶固體。鹽酸鹽之XRPD圖案示於圖1中，且峰資料於下表2中給出。表 2. 鹽酸鹽之 XRPD 峰資料。
| 2-θ (°) | 相對強度 (%) | 2-θ (°) | 相對強度 (%) |
| 7.4 | 2.7 | 19.6 | 34.3 |
| 9.3 | 0.9 | 19.9 | 28.9 |
| 10.2 | 53.2 | 20.5 | 21.5 |
| 10.7 | 100 | 21.5 | 30.8 |
| 12.3 | 1.9 | 22.0 | 38.3 |
| 13.5 | 4.9 | 22.3 | 31.0 |
| 14.3 | 3.6 | 23.8 | 10.5 |
| 14.7 | 52.3 | 24.0 | 10.0 |
| 16.1 | 3.4 | 25.0 | 5.4 |
| 17.1 | 1.6 | 25.8 | 7.4 |
| 17.3 | 2.6 | 26.4 | 33.6 |
| 17.6 | 14.3 | 27.3 | 4.9 |
| 18.2 | 35.4 | 28.1 | 12.4 |
| 18.8 | 15.3 | 29.6 | 5.4 |
鹽酸鹽之DSC分析揭示，第一吸熱峰之起始溫度為49.5℃且最大值在68.1℃處，第二吸熱峰之起始溫度為134.1℃且最大值在150.9℃處，且第三吸熱峰之起始溫度為219.8℃且最大值在232.9℃處。在175℃-225℃附近亦觀察到放熱峰。DSC溫度記錄圖提供於圖2中。
鹽酸鹽之TGA分析揭示，在75℃以下重量損失為1.5%，在80℃與180℃之間重量損失為4.9%且在180℃以上由於樣品之分解，重量損失顯著。TGA溫度記錄圖提供於圖3中。實例 7. (R
)-5-(3-((S)-1-(4- 胺基 -3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -2- 乙氧基 -6- 氟苯基 ) 噁唑啶 -2- 酮 ( 式 I) 之磷酸鹽之合成及表徵
於4 mL透明玻璃小瓶中將150.77 mg之(R
)-5-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮(式I)游離鹼在攪拌下溶解於3 mL 1:1二氯甲烷(DCM)/甲醇中。將381 µL之1 M磷酸水溶液(1.1 eq)添加至溶液中且充分混合。使溶液在室溫下無蓋蒸發至乾燥。向所得固體添加1 mL甲基乙基酮(MEK)，且在室溫下攪拌2小時。藉由過濾收集固體磷酸鹽並風乾。藉由NMR分析測定游離鹼與磷酸之間的鹽比率為1.25。
藉由XRPD分析確認磷酸鹽為結晶固體。磷酸鹽之XRPD圖案示於圖4中，且峰資料於下表3中給出。表 3. 磷酸鹽之 XRPD 峰資料。
| 2-θ (°) | 相對強度 (%) | 2-θ (°) | 相對強度 (%) |
| 5.7 | 1.5 | 20.1 | 27.3 |
| 6.8 | 16.3 | 20.6 | 18.7 |
| 7.2 | 1.4 | 20.8 | 24.7 |
| 7.7 | 10.9 | 21.1 | 64.4 |
| 8.7 | 2.9 | 21.7 | 19.0 |
| 9.1 | 11.0 | 22.3 | 54.8 |
| 10.8 | 52.3 | 22.9 | 48.7 |
| 11.1 | 91.3 | 23.5 | 47.7 |
| 11.3 | 100 | 23.7 | 58.3 |
| 12.1 | 26.0 | 24.4 | 34.6 |
| 13.4 | 32.3 | 24.7 | 30.9 |
| 14.3 | 12.5 | 25.1 | 55.8 |
| 14.6 | 39.1 | 25.4 | 23.1 |
| 15.4 | 34.1 | 25.8 | 13.6 |
| 15.6 | 59.2 | 26.6 | 29.3 |
| 17.7 | 50.1 | 26.8 | 29.6 |
| 18.1 | 47.0 | 27.4 | 18.7 |
| 18.3 | 46.1 | 27.6 | 25.5 |
| 18.6 | 66.3 | 28.2 | 15.7 |
| 18.9 | 28.8 | 28.6 | 14.1 |
| 19.4 | 24.5 | 28.9 | 18.1 |
| 19.8 | 31.6 |
磷酸鹽之DSC分析揭示，第一吸熱峰之起始溫度為37.9℃且最大值在90.8℃處，第二吸熱峰之起始溫度為126.1℃且最大值在131.0℃處，且第三吸熱峰之最大溫度為239.1℃。DSC溫度記錄圖提供於圖5中。
磷酸鹽之TGA分析揭示，在100℃以下重量損失為5.8%且在100℃與300℃之間重量損失為15.9%。TGA溫度記錄圖提供於圖6中。實例 8. (R
)-5-(3-((S)-1-(4- 胺基 -3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -2- 乙氧基 -6- 氟苯基 ) 噁唑啶 -2- 酮 ( 式 I) 之馬來酸鹽之合成及表徵
於4 mL透明玻璃小瓶中將108.15 mg之(R
)-5-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮(式I)游離鹼在攪拌下溶解於2 mL 1:1二氯甲烷(DCM)/甲醇中。將32.03 mg之馬來酸(1.1 eq)添加至溶液中且充分混合。使溶液在室溫下無蓋蒸發至乾燥。向所得固體添加1 mL甲醇，且在室溫下攪拌2小時。藉由過濾收集馬來酸鹽固體並風乾。藉由NMR分析測定游離鹼與馬來酸之間的鹽比率為1.0。
藉由XRPD分析確認馬來酸鹽為結晶固體。馬來酸鹽之XRPD圖案示於圖7中，且峰資料於下表4中給出。表 4. 馬來酸鹽之 XRPD 峰資料。
| 2-θ (°) | 相對強度 (%) | 2-θ (°) | 相對強度 (%) |
| 7.2 | 16.3 | 17.8 | 38.8 |
| 9.0 | 18.9 | 17.9 | 36.9 |
| 10.1 | 11.4 | 19.2 | 13.8 |
| 10.3 | 12.0 | 19.4 | 13.0 |
| 10.8 | 17.3 | 20.7 | 38.8 |
| 11.4 | 23.6 | 21.0 | 28.9 |
| 11.6 | 21.3 | 21.5 | 36.0 |
| 12.8 | 13.2 | 21.8 | 34.0 |
| 12.9 | 11.1 | 24.0 | 32.1 |
| 13.1 | 7.2 | 25.2 | 92.1 |
| 14.0 | 8.4 | 25.7 | 82.1 |
| 14.4 | 34.7 | 27.3 | 22.6 |
| 14.9 | 100 | 28.0 | 45.8 |
| 16.2 | 59.8 | 28.8 | 8.4 |
| 17.6 | 30.6 | 28.9 | 11.1 |
馬來酸鹽之DSC分析揭示，第一吸熱峰之起始溫度為47.5℃且最大值在72.1℃處，第二吸熱峰之起始溫度為148.4℃且最大值在157.7℃處，且第三吸熱峰之最大溫度為184.0℃。DSC溫度記錄圖提供於圖8中。
馬來酸鹽之TGA分析揭示，在75℃以下重量損失為2.6%，在125℃與200℃之間重量損失為9.5%，且由於樣品之分解，在200℃以上重量損失顯著。TGA溫度記錄圖提供於圖9中。實例 9. (R
)-5-(3-((S)-1-(4- 胺基 -3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -2- 乙氧基 -6- 氟苯基 ) 噁唑啶 -2- 酮 ( 式 I) 之甲苯磺酸鹽之合成及表徵
於4 mL透明玻璃小瓶中將110.3 mg之(R
)-5-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮(式I)游離鹼在攪拌下溶解於2 mL 1:1二氯甲烷(DCM)/甲醇中。將54.90 mg之對甲苯磺酸(1.1 eq)添加至溶液中且充分混合。使溶液在室溫下無蓋蒸發至乾燥。向所得油狀物添加1 mL乙酸乙酯，且在室溫下攪拌2小時。藉由過濾收集甲苯磺酸鹽固體並風乾。藉由NMR分析測定游離鹼與甲苯磺酸之間的鹽比率為1.0。
藉由XRPD分析確認甲苯磺酸鹽為結晶固體。甲苯磺酸鹽之XRPD圖案示於圖10中，且峰資料於下表5中給出。表 5. 甲苯磺酸鹽之 XRPD 峰資料。
| 2-θ (°) | 相對強度(%) | 2-θ (°) | 相對強度(%) |
| 8.8 | 26.0 | 20.2 | 14.2 |
| 10.6 | 0.9 | 20.4 | 11.4 |
| 10.8 | 3.0 | 21.1 | 4.2 |
| 11.1 | 2.5 | 22.0 | 19.9 |
| 11.9 | 37.2 | 22.4 | 31.8 |
| 12.2 | 13.2 | 23.6 | 46.4 |
| 13.1 | 2.4 | 24.3 | 27.0 |
| 13.5 | 8.7 | 27.5 | 21.2 |
| 15.4 | 2.6 | 28.1 | 14.9 |
| 16.2 | 18.7 | 28.2 | 16.2 |
| 17.0 | 100 | 29.4 | 1.5 |
| 17.7 | 89.1 | 29.5 | 1.7 |
| 19.7 | 10.8 |
甲苯磺酸鹽之DSC分析揭示，第一吸熱峰之起始溫度為102.3℃且最大值在130.4℃處，且第二吸熱峰之起始溫度為213.1℃且最大值在215.8℃處。DSC溫度記錄圖提供於圖11中。
甲苯磺酸鹽之TGA分析揭示，在150℃以下重量損失為2.5%，且在175℃與300℃之間重量損失為9.5%。TGA溫度記錄圖提供於圖12中。實例 10. 結晶游離鹼 (R
)-5-(3-((S)-1-(4- 胺基 -3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -2- 乙氧基 -6- 氟苯基 ) 噁唑啶 -2- 酮 ( 式 I) 形式 I 之固態表徵 X 射線粉末繞射 (XRPD)
藉由XRPD表徵如實例4中所合成之(R
)-5-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮(式I)之結晶游離鹼形式I。X射線粉末繞射(XRPD)係自Bruker D2 PHASER X射線粉末繞射儀(XRPD)儀器獲得。XRPD之一般實驗程序為：(1)利用Kβ
濾波器及LYNXEYETM
偵測器，銅在1.054056 Å處之X射線輻射；(2) 30 kV、10 mA之X射線功率；及(3)將樣品粉末分散在零背景樣品架上。XRPD之一般量測條件為：起始角度為5度；終止角度為30度；取樣為0.015度；且掃描速度為2度/min。
結晶游離鹼形式I之XRPD圖案示於圖13中，且峰資料於下表6中給出。表 6. 結晶游離鹼形式 I 之 XRPD 峰資料
| 2-θ (°) | 相對強度(%) | 2-θ (°) | 相對強度(%) |
| 8.3 | 0.3 | 20.7 | 35.6 |
| 9.2 | 51.6 | 21.4 | 60.7 |
| 10.4 | 1.1 | 21.9 | 3.4 |
| 11.5 | 100 | 22.0 | 5.3 |
| 12.8 | 0.4 | 22.6 | 7.6 |
| 13.2 | 4.5 | 23.0 | 80.5 |
| 13.7 | 8.1 | 23.6 | 15.7 |
| 14.2 | 42.3 | 24.5 | 14.5 |
| 15.1 | 26.2 | 25.2 | 5.1 |
| 15.7 | 9.1 | 25.5 | 0.5 |
| 16.7 | 16.3 | 25.9 | 4.2 |
| 17.3 | 12.8 | 26.4 | 3.9 |
| 17.8 | 9.4 | 26.6 | 7.1 |
| 18.4 | 1.1 | 27.6 | 36.8 |
| 19.3 | 0.7 | 28.5 | 15.2 |
| 20.0 | 17.8 | 28.9 | 6.6 |
| 20.3 | 84.5 | 29.8 | 0.6 |
藉由DSC表徵(R
)-5-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮(式I)之結晶游離鹼形式I。DSC係自具有自動進樣器之TA Instruments差示掃描量熱型號Q2000獲得。DSC儀器條件如下：25℃-300℃，10℃/min；Tzero鋁樣品盤及蓋；且氮氣流量為50 mL/min。結晶游離鹼形式I之DSC分析揭示，一個小吸熱峰之起始溫度為190.7℃且最大值在192.2℃處，且第二主吸熱峰之起始溫度為252.7℃且最大值在254.8℃處。DSC溫度記錄圖提供於圖14中。
藉由TGA表徵(R
)-5-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮(式I)之結晶游離鹼形式I。TGA係自PerkinElmer熱重分析儀型號Pyris 1獲得。TGA之一般實驗條件為：以10℃/min自25℃斜升至350℃；氮氣吹掃流量為60 mL/min；陶瓷坩堝樣品架。結晶游離鹼形式I之TGA分析揭示，在200℃與300℃之間由於樣品之分解，重量損失顯著，為12.5%。TGA溫度記錄圖提供於圖15中。實例 11. 單晶 ( R )-5-(3-((S)-1-(4- 胺基 -3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -2- 乙氧基 -6- 氟苯基 ) 噁唑啶 -2- 酮 ( 式 I) 鹽酸鹽之表徵 晶體資料
C22 H27 Cl2 F N6 O4，來自丙酮，無色，不規則塊，約0.450 × 0.340 × 0.340 mm，三斜晶系，P1，a = 8.775(6) Å，b = 11.799(7) Å，c = 13.732(9) Å，α = 111.667(10)°，β = 98.849(11)°，γ= 90.346(10) °，體積= 1302.6(14) Å3
，Z = 2，T = -40℃，式量= 529.39，密度 = 1.350 g/cm3
，µ(Mo) = 0.30 mm-1
。資料收集
使用以下來進行資料收集：Bruker SMART APEX-II CCD系統，MoKα輻射，標準聚焦管，陽極功率= 50 kV × 30 mA，晶體至板距離= 5.0 cm，512 × 512像素/框，光束中心= (259.19,253.13)，總框數= 2254，振盪/框= 0.50°，曝光/框= 30.1 sec/框，SAINT積分，hkl最小值/最大值= (-10, 11, -15, 15, -18, 18)，輸入至shelx之資料= 23753，唯一資料= 23753，2-θ範圍= 3.91°至56.83°，至2-θ 56.83之完整率= 99.90%，R(int-xl) = 0.0000，應用SADABS校正。解析及細化
使用XS(Shelxtl)解析晶體結構且使用shelxtl軟體包進行細化。藉由以下來進行細化：F2
全矩陣最小二乘法，來自Int. Tab. Vol C表4.2.6.8及表6.1.1.4之散射因數，資料數目= 23753，限制數目= 3，參數數目= 642，資料/參數比率 = 37.00，F2
擬合優度= 1.01，R指數[I＞4σ(I)] R1 = 0.0389，wR2 = 0.0926，R指數(所有資料) R1 = 0.0575，wR2 = 0.1031，最大差值峰及谷= 0.267及-0.274 e/Å3
，細化flack參數= 0.01(2)。所有氫原子均使用騎式模型理想化。表7顯示原子坐標(×104
)及等效各向同性位移參數(Å2
× 103
)。U(eq)定義為正交化Uij張量之跡線的三分之一。表8顯示鍵長[Å]及鍵角[deg]。表9顯示各向異性位移參數(Å2
× 103
)。結果
此分析確定(R
)-5-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮(式I)之氯化物鹽之結構。如圖16中所示，不對稱單元含有兩個式I化合物分子、兩個用以平衡電荷之氯離子及兩個丙酮溶劑分子，其中以30%機率水準繪製熱橢圓體。所預測之結構得以確認。資料晶體為非缺面雙晶且兩個資料域均用於最終細化。鏡像異構設置係基於細化至0.015(23)之Flack參數。此分析確認C1=S、C11=R、C21=S及C31=R之手性中心處之絕對構形。表 7. 原子坐標
表 8. 鍵長及鍵角
表 9. 各向異性位移參數
表 10. 氫坐標及各向同性位移參數
表 11. 扭轉角
實例 A1. PI3K 酶分析
| x | y | z | U(eq) | |
| Cl(1)A1:E61 | 5374(2) | 159(1) | 1624(1) | 72(1) |
| Cl(21) | 2016(2) | 9962(1) | -1626(2) | 75(1) |
| Cl(22) | -513(2) | 8943(1) | 5173(1) | 54(1) |
| Cl(23) | 4436(2) | 1045(1) | 4847(1) | 51(1) |
| F(1) | 2377(4) | -261(2) | 2153(2) | 55(1) |
| F(21) | -1244(4) | 10269(2) | -2183(2) | 53(1) |
| O(1) | -66(4) | 2999(3) | 1460(3) | 48(1) |
| O(2) | -873(5) | -184(3) | 1667(3) | 48(1) |
| O(3) | -1606(5) | -1750(3) | 2079(3) | 61(1) |
| O(21) | -3244(4) | 6940(3) | -1486(3) | 44(1) |
| O(22) | -4196(5) | 10126(3) | -1649(3) | 50(1) |
| O(23) | -5058(5) | 11735(4) | -2010(4) | 68(1) |
| O(40) | 3602(9) | 6232(5) | 4816(4) | 111(2) |
| O(43) | 8632(8) | 3694(6) | 5166(4) | 112(2) |
| N(1) | -637(7) | 83(4) | 3362(4) | 61(1) |
| N(2) | 3770(5) | 4766(3) | 1714(3) | 40(1) |
| N(3) | 2060(6) | 6342(4) | 2407(3) | 43(1) |
| N(4) | 3432(5) | 8220(3) | 3463(3) | 42(1) |
| N(5) | 5333(5) | 4632(3) | 1808(3) | 45(1) |
| N(6) | 6076(6) | 8608(4) | 3862(4) | 56(1) |
| N(21) | -4805(7) | 9905(4) | -3329(4) | 62(1) |
| N(22) | 449(5) | 5251(3) | -1759(3) | 41(1) |
| N(23) | -1608(6) | 3682(4) | -2345(4) | 50(1) |
| N(24) | -800(6) | 1781(3) | -3429(3) | 47(1) |
| N(25) | 1948(5) | 5384(3) | -1896(3) | 44(1) |
| N(26) | 1612(6) | 1398(4) | -3884(4) | 53(1) |
| C(1) | 2660(7) | 3803(4) | 945(4) | 40(1) |
| C(2) | 3033(10) | 3498(5) | -179(5) | 57(2) |
| C(3) | 2591(6) | 2689(4) | 1246(3) | 36(1) |
| C(4) | 3844(7) | 2012(4) | 1288(4) | 43(1) |
| C(5) | 3769(7) | 1007(4) | 1573(4) | 44(1) |
| C(6) | 2443(6) | 711(4) | 1857(4) | 41(1) |
| C(7) | 1144(6) | 1358(4) | 1840(3) | 37(1) |
| C(8) | 1225(6) | 2335(4) | 1500(3) | 36(1) |
| C(9) | -1189(12) | 2473(7) | 513(9) | 142(5) |
| C(10) | -1800(16) | 3168(10) | 29(8) | 132(5) |
| C(11) | -252(7) | 1086(5) | 2251(4) | 48(1) |
| C(12) | -1078(7) | -708(5) | 2380(5) | 46(1) |
| C(13) | 70(8) | 1208(4) | 3428(4) | 56(2) |
| C(14) | 3494(6) | 5916(4) | 2302(4) | 36(1) |
| C(15) | 2120(7) | 7492(4) | 3002(4) | 47(1) |
| C(16) | 4879(7) | 7824(4) | 3389(4) | 38(1) |
| C(17) | 4908(6) | 6558(4) | 2783(4) | 36(1) |
| C(18) | 6037(6) | 5707(4) | 2460(4) | 42(1) |
| C(19) | 7750(7) | 5872(5) | 2758(6) | 61(2) |
| C(21) | -285(8) | 6224(4) | -980(4) | 47(1) |
| C(22) | 687(11) | 6563(6) | 129(5) | 70(2) |
| C(23) | -524(7) | 7313(4) | -1296(4) | 37(1) |
| C(24) | 729(7) | 8047(5) | -1325(4) | 47(1) |
| C(25) | 477(7) | 9032(4) | -1615(4) | 44(1) |
| C(26) | -1007(6) | 9292(4) | -1889(4) | 39(1) |
| C(27) | -2292(6) | 8611(4) | -1871(3) | 37(1) |
| C(28) | -2023(6) | 7629(4) | -1543(3) | 36(1) |
| C(29) | -3770(11) | 7442(6) | -456(6) | 88(2) |
| C(30) | -4390(12) | 6525(8) | -148(6) | 90(3) |
| C(31) | -3890(7) | 8875(5) | -2248(4) | 46(1) |
| C(32) | -4734(7) | 10685(5) | -2329(5) | 49(1) |
| C(33) | -4170(8) | 8751(5) | -3427(4) | 55(2) |
| C(34) | -155(7) | 4105(4) | -2302(4) | 39(1) |
| C(35) | -1848(8) | 2519(5) | -2925(4) | 53(1) |
| C(36) | 661(7) | 2184(4) | -3400(4) | 40(1) |
| C(37) | 1016(6) | 3450(4) | -2820(4) | 37(1) |
| C(38) | 2308(6) | 4309(4) | -2542(4) | 39(1) |
| C(39) | 3856(7) | 4123(5) | -2865(5) | 57(2) |
| C(40) | 2412(10) | 5850(6) | 4974(6) | 71(2) |
| C(41) | 1705(14) | 4634(9) | 4216(7) | 136(4) |
| C(42) | 1660(13) | 6521(9) | 5884(8) | 117(3) |
| C(43) | 7433(10) | 4131(6) | 4999(5) | 72(2) |
| C(44) | 6239(13) | 3484(8) | 4077(7) | 115(3) |
| C(45) | 7101(13) | 5350(8) | 5767(6) | 118(3) |
| 鍵長(Å) | |
| Cl(1)-C(5) | 1.740(6) |
| Cl(21)-C(25) | 1.741(6) |
| F(1)-C(6) | 1.355(5) |
| F(21)-C(26) | 1.362(5) |
| O(1)-C(8) | 1.387(6) |
| O(1)-C(9) | 1.432(8) |
| O(2)-C(12) | 1.369(6) |
| O(2)-C(11) | 1.467(6) |
| O(3)-C(12) | 1.207(6) |
| O(21)-C(28) | 1.371(6) |
| O(21)-C(29) | 1.466(7) |
| O(22)-C(32) | 1.360(6) |
| O(22)-C(31) | 1.451(6) |
| O(23)-C(32) | 1.204(6) |
| O(40)-C(40) | 1.216(9) |
| O(43)-C(43) | 1.202(9) |
| N(1)-C(12) | 1.321(7) |
| N(1)-C(13) | 1.428(7) |
| N(2)-C(14) | 1.344(6) |
| N(2)-N(5) | 1.373(6) |
| N(2)-C(1) | 1.462(7) |
| N(3)-C(15) | 1.296(6) |
| N(3)-C(14) | 1.367(7) |
| N(4)-C(15) | 1.352(7) |
| N(4)-C(16) | 1.361(7) |
| N(5)-C(18) | 1.331(6) |
| N(6)-C(16) | 1.310(7) |
| N(21)-C(32) | 1.334(7) |
| N(21)-C(33) | 1.443(7) |
| N(22)-C(34) | 1.339(6) |
| N(22)-N(25) | 1.374(6) |
| N(22)-C(21) | 1.480(6) |
| N(23)-C(35) | 1.304(6) |
| N(23)-C(34) | 1.351(8) |
| N(24)-C(36) | 1.354(7) |
| N(24)-C(35) | 1.358(7) |
| N(25)-C(38) | 1.326(6) |
| N(26)-C(36) | 1.313(6) |
| C(1)-C(3) | 1.521(6) |
| C(1)-C(2) | 1.538(8) |
| C(3)-C(4) | 1.370(7) |
| C(3)-C(8) | 1.401(7) |
| C(4)-C(5) | 1.382(7) |
| C(5)-C(6) | 1.365(7) |
| C(6)-C(7) | 1.378(7) |
| C(7)-C(8) | 1.399(6) |
| C(7)-C(11) | 1.505(8) |
| C(9)-C(10) | 1.303(10) |
| C(11)-C(13) | 1.550(7) |
| C(14)-C(17) | 1.385(7) |
| C(16)-C(17) | 1.420(6) |
| C(17)-C(18) | 1.416(7) |
| C(18)-C(19) | 1.488(8) |
| C(21)-C(23) | 1.507(6) |
| C(21)-C(22) | 1.534(9) |
| C(23)-C(28) | 1.396(7) |
| C(23)-C(24) | 1.410(8) |
| C(24)-C(25) | 1.370(7) |
| C(25)-C(26) | 1.368(8) |
| C(26)-C(27) | 1.390(7) |
| C(27)-C(28) | 1.398(6) |
| C(27)-C(31) | 1.495(8) |
| C(29)-C(30) | 1.431(9) |
| C(31)-C(33) | 1.550(8) |
| C(34)-C(37) | 1.410(7) |
| C(36)-C(37) | 1.415(7) |
| C(37)-C(38) | 1.423(7) |
| C(38)-C(39) | 1.486(8) |
| C(40)-C(42) | 1.467(11) |
| C(40)-C(41) | 1.488(10) |
| C(43)-C(44) | 1.467(11) |
| C(43)-C(45) | 1.498(10) |
| 鍵角(°) | |
| C(8)-O(1)-C(9) | 114.8(5) |
| C(12)-O(2)-C(11) | 109.0(4) |
| C(28)-O(21)-C(29) | 112.6(4) |
| C(32)-O(22)-C(31) | 109.8(4) |
| C(12)-N(1)-C(13) | 114.0(4) |
| C(14)-N(2)-N(5) | 110.2(4) |
| C(14)-N(2)-C(1) | 127.7(4) |
| N(5)-N(2)-C(1) | 121.5(4) |
| C(15)-N(3)-C(14) | 112.5(5) |
| C(15)-N(4)-C(16) | 124.0(4) |
| C(18)-N(5)-N(2) | 107.3(4) |
| C(32)-N(21)-C(33) | 114.0(5) |
| C(34)-N(22)-N(25) | 111.5(4) |
| C(34)-N(22)-C(21) | 125.4(5) |
| N(25)-N(22)-C(21) | 122.6(4) |
| C(35)-N(23)-C(34) | 111.8(5) |
| C(36)-N(24)-C(35) | 123.2(4) |
| C(38)-N(25)-N(22) | 107.4(4) |
| N(2)-C(1)-C(3) | 111.6(4) |
| N(2)-C(1)-C(2) | 109.6(5) |
| C(3)-C(1)-C(2) | 112.9(4) |
| C(4)-C(3)-C(8) | 118.1(4) |
| C(4)-C(3)-C(1) | 121.7(5) |
| C(8)-C(3)-C(1) | 120.1(4) |
| C(3)-C(4)-C(5) | 121.1(5) |
| C(6)-C(5)-C(4) | 119.5(5) |
| C(6)-C(5)-Cl(1) | 119.9(4) |
| C(4)-C(5)-Cl(1) | 120.6(5) |
| F(1)-C(6)-C(5) | 119.6(4) |
| F(1)-C(6)-C(7) | 118.1(5) |
| C(5)-C(6)-C(7) | 122.3(4) |
| C(6)-C(7)-C(8) | 117.1(5) |
| C(6)-C(7)-C(11) | 121.2(4) |
| C(8)-C(7)-C(11) | 121.5(4) |
| O(1)-C(8)-C(7) | 118.8(4) |
| O(1)-C(8)-C(3) | 119.5(4) |
| C(7)-C(8)-C(3) | 121.7(4) |
| C(10)-C(9)-O(1) | 119.5(7) |
| O(2)-C(11)-C(7) | 111.2(4) |
| O(2)-C(11)-C(13) | 104.2(4) |
| C(7)-C(11)-C(13) | 114.4(5) |
| O(3)-C(12)-N(1) | 129.0(5) |
| O(3)-C(12)-O(2) | 120.7(5) |
| N(1)-C(12)-O(2) | 110.3(4) |
| N(1)-C(13)-C(11) | 101.6(4) |
| N(2)-C(14)-N(3) | 125.0(5) |
| N(2)-C(14)-C(17) | 107.7(5) |
| N(3)-C(14)-C(17) | 127.3(4) |
| N(3)-C(15)-N(4) | 125.1(5) |
| N(6)-C(16)-N(4) | 119.2(4) |
| N(6)-C(16)-C(17) | 126.7(5) |
| N(4)-C(16)-C(17) | 114.1(5) |
| C(14)-C(17)-C(18) | 105.7(4) |
| C(14)-C(17)-C(16) | 116.8(5) |
| C(18)-C(17)-C(16) | 137.4(5) |
| N(5)-C(18)-C(17) | 109.1(5) |
| N(5)-C(18)-C(19) | 121.3(5) |
| C(17)-C(18)-C(19) | 129.6(5) |
| N(22)-C(21)-C(23) | 111.6(4) |
| N(22)-C(21)-C(22) | 109.1(5) |
| C(23)-C(21)-C(22) | 112.5(5) |
| C(28)-C(23)-C(24) | 118.6(4) |
| C(28)-C(23)-C(21) | 119.5(5) |
| C(24)-C(23)-C(21) | 121.8(5) |
| C(25)-C(24)-C(23) | 120.6(5) |
| C(26)-C(25)-C(24) | 119.4(5) |
| C(26)-C(25)-Cl(21) | 119.7(4) |
| C(24)-C(25)-Cl(21) | 120.9(5) |
| F(21)-C(26)-C(25) | 118.9(4) |
| F(21)-C(26)-C(27) | 118.2(5) |
| C(25)-C(26)-C(27) | 122.9(4) |
| C(26)-C(27)-C(28) | 117.3(5) |
| C(26)-C(27)-C(31) | 121.1(4) |
| C(28)-C(27)-C(31) | 121.5(5) |
| O(21)-C(28)-C(23) | 118.8(4) |
| O(21)-C(28)-C(27) | 120.0(5) |
| C(23)-C(28)-C(27) | 121.2(5) |
| C(30)-C(29)-O(21) | 113.3(6) |
| O(22)-C(31)-C(27) | 110.7(4) |
| O(22)-C(31)-C(33) | 105.2(4) |
| C(27)-C(31)-C(33) | 113.5(5) |
| O(23)-C(32)-N(21) | 128.6(5) |
| O(23)-C(32)-O(22) | 121.6(5) |
| N(21)-C(32)-O(22) | 109.7(5) |
| N(21)-C(33)-C(31) | 100.6(4) |
| N(22)-C(34)-N(23) | 126.0(5) |
| N(22)-C(34)-C(37) | 106.3(5) |
| N(23)-C(34)-C(37) | 127.7(5) |
| N(23)-C(35)-N(24) | 126.1(6) |
| N(26)-C(36)-N(24) | 119.1(4) |
| N(26)-C(36)-C(37) | 126.0(5) |
| N(24)-C(36)-C(37) | 115.0(5) |
| C(34)-C(37)-C(36) | 116.2(5) |
| C(34)-C(37)-C(38) | 105.9(4) |
| C(36)-C(37)-C(38) | 137.9(5) |
| N(25)-C(38)-C(37) | 109.0(5) |
| N(25)-C(38)-C(39) | 121.8(5) |
| C(37)-C(38)-C(39) | 129.2(4) |
| O(40)-C(40)-C(42) | 123.1(8) |
| O(40)-C(40)-C(41) | 118.1(8) |
| C(42)-C(40)-C(41) | 118.8(9) |
| O(43)-C(43)-C(44) | 121.9(8) |
| O(43)-C(43)-C(45) | 119.9(8) |
| C(44)-C(43)-C(45) | 118.2(8) |
| U11 | U22 | U33 | U23 | U13 | U12 | |
| Cl(1) | 52(1) | 55(1) | 108(1) | 28(1) | 14(1) | 27(1) |
| Cl(21) | 50(1) | 56(1) | 114(1) | 24(1) | 25(1) | -10(1) |
| Cl(22) | 59(1) | 41(1) | 54(1) | 14(1) | 3(1) | -4(1) |
| Cl(23) | 61(1) | 39(1) | 52(1) | 13(1) | 13(1) | 9(1) |
| F(1) | 62(2) | 41(2) | 71(2) | 32(1) | 8(2) | 14(2) |
| F(21) | 61(2) | 38(1) | 70(2) | 28(1) | 20(2) | 5(1) |
| O(1) | 36(2) | 40(2) | 67(2) | 25(2) | -2(2) | 7(2) |
| O(2) | 47(2) | 48(2) | 52(2) | 23(2) | 2(2) | -6(2) |
| O(3) | 72(3) | 45(2) | 66(2) | 21(2) | 14(2) | -11(2) |
| O(21) | 45(2) | 38(2) | 52(2) | 18(2) | 16(2) | 0(2) |
| O(22) | 49(3) | 54(2) | 55(2) | 24(2) | 18(2) | 22(2) |
| O(23) | 65(3) | 55(2) | 91(3) | 31(2) | 23(2) | 31(2) |
| O(40) | 100(5) | 123(4) | 90(4) | 23(3) | 6(4) | -38(4) |
| O(43) | 98(5) | 129(5) | 94(4) | 23(3) | 17(4) | 51(4) |
| N(1) | 87(4) | 51(3) | 45(3) | 16(2) | 17(3) | -14(3) |
| N(2) | 35(3) | 32(2) | 52(2) | 15(2) | 5(2) | -2(2) |
| N(3) | 41(3) | 39(2) | 43(2) | 9(2) | 2(2) | 6(2) |
| N(4) | 43(3) | 30(2) | 45(2) | 7(2) | 3(2) | 7(2) |
| N(5) | 37(3) | 33(2) | 61(3) | 14(2) | 8(2) | 0(2) |
| N(6) | 40(3) | 31(2) | 82(3) | 4(2) | 9(2) | 1(2) |
| N(21) | 76(4) | 53(3) | 56(3) | 22(2) | 1(3) | 20(3) |
| N(22) | 49(3) | 33(2) | 42(2) | 13(2) | 15(2) | 14(2) |
| N(23) | 50(3) | 44(2) | 63(3) | 24(2) | 22(3) | 6(2) |
| N(24) | 51(3) | 35(2) | 57(3) | 16(2) | 14(2) | -2(2) |
| N(25) | 47(3) | 36(2) | 47(2) | 14(2) | 10(2) | 8(2) |
| N(26) | 48(3) | 34(2) | 67(3) | 4(2) | 16(2) | 2(2) |
| C(1) | 42(3) | 31(2) | 44(3) | 13(2) | 3(3) | -1(2) |
| C(2) | 82(5) | 46(3) | 41(3) | 15(3) | 7(3) | -10(3) |
| C(3) | 43(3) | 27(2) | 34(2) | 8(2) | 3(2) | 3(2) |
| C(4) | 43(3) | 33(2) | 52(3) | 12(2) | 15(3) | 5(2) |
| C(5) | 41(3) | 34(3) | 53(3) | 11(2) | 6(3) | 11(2) |
| C(6) | 43(3) | 28(2) | 48(3) | 13(2) | 1(2) | 6(2) |
| C(7) | 33(3) | 33(2) | 43(2) | 14(2) | 3(2) | 0(2) |
| C(8) | 39(3) | 26(2) | 34(2) | 6(2) | -3(2) | 1(2) |
| C(9) | 107(8) | 67(5) | 201(10) | 47(6) | -114(8) | -17(5) |
| C(10) | 159(11) | 123(7) | 100(7) | 59(6) | -63(7) | -38(8) |
| C(11) | 45(4) | 38(3) | 66(4) | 25(3) | 9(3) | 5(3) |
| C(12) | 42(3) | 43(3) | 59(3) | 23(3) | 16(3) | 6(3) |
| C(13) | 72(5) | 39(3) | 56(3) | 12(2) | 20(3) | 0(3) |
| C(14) | 42(3) | 32(2) | 37(3) | 15(2) | 6(2) | 2(2) |
| C(15) | 43(3) | 45(3) | 49(3) | 15(2) | 3(3) | 9(3) |
| C(16) | 38(3) | 31(2) | 41(3) | 12(2) | 4(2) | 2(2) |
| C(17) | 37(3) | 30(2) | 41(3) | 15(2) | 6(2) | 0(2) |
| C(18) | 35(3) | 30(2) | 61(3) | 16(2) | 11(3) | 0(2) |
| C(19) | 42(4) | 40(3) | 91(5) | 15(3) | 9(4) | 2(3) |
| C(21) | 59(4) | 43(3) | 43(3) | 17(2) | 19(3) | 23(3) |
| C(22) | 92(6) | 70(4) | 48(4) | 21(3) | 13(4) | 37(4) |
| C(23) | 40(3) | 28(2) | 37(3) | 5(2) | 6(2) | 6(2) |
| C(24) | 38(3) | 44(3) | 55(3) | 11(2) | 13(3) | 11(3) |
| C(25) | 37(3) | 35(3) | 57(3) | 10(2) | 14(3) | 2(2) |
| C(26) | 49(4) | 27(2) | 46(3) | 16(2) | 13(2) | 5(2) |
| C(27) | 37(3) | 32(2) | 39(2) | 10(2) | 6(2) | 1(2) |
| C(28) | 42(3) | 29(2) | 34(2) | 8(2) | 9(2) | 2(2) |
| C(29) | 113(7) | 77(4) | 95(5) | 35(4) | 72(5) | 10(4) |
| C(30) | 89(6) | 127(6) | 55(4) | 39(4) | 8(4) | -42(5) |
| C(31) | 41(3) | 42(3) | 57(3) | 22(2) | 5(3) | 0(3) |
| C(32) | 38(3) | 52(3) | 65(4) | 28(3) | 17(3) | 14(3) |
| C(33) | 54(4) | 43(3) | 60(3) | 17(3) | -11(3) | -1(3) |
| C(34) | 48(4) | 34(3) | 41(3) | 19(2) | 10(3) | 9(3) |
| C(35) | 52(4) | 45(3) | 69(4) | 24(3) | 21(3) | 4(3) |
| C(36) | 46(3) | 37(2) | 38(3) | 16(2) | 8(2) | 6(3) |
| C(37) | 39(3) | 34(2) | 39(3) | 13(2) | 7(2) | 7(2) |
| C(38) | 41(3) | 36(2) | 40(2) | 14(2) | 6(2) | 8(2) |
| C(39) | 43(4) | 46(3) | 69(4) | 6(3) | 15(3) | 4(3) |
| C(40) | 67(5) | 82(5) | 73(4) | 41(4) | 2(4) | -1(4) |
| C(41) | 125(9) | 136(8) | 106(7) | 8(6) | -8(7) | -67(8) |
| C(42) | 138(10) | 104(6) | 123(7) | 45(5) | 56(7) | 32(6) |
| C(43) | 73(6) | 80(4) | 63(4) | 23(4) | 21(4) | 15(4) |
| C(44) | 128(9) | 96(6) | 104(6) | 31(5) | -10(6) | -8(6) |
| C(45) | 113(8) | 120(7) | 88(6) | 2(5) | 11(6) | 22(7) |
| x | y | z | U(eq) | |
| H(1) | -766 | -68 | 3919 | 73 |
| H(4) | 3347 | 8988 | 3830 | 50 |
| H(6A) | 5941 | 9370 | 4218 | 67 |
| H(6B) | 7007 | 8365 | 3821 | 67 |
| H(21) | -5199 | 10077 | -3875 | 74 |
| H(24) | -1080 | 1012 | -3788 | 57 |
| H(26A) | 1300 | 631 | -4217 | 64 |
| H(26B) | 2553 | 1645 | -3872 | 64 |
| H(1A) | 1626 | 4134 | 956 | 48 |
| H(2A) | 2267 | 2887 | -691 | 86 |
| H(2B) | 4050 | 3182 | -213 | 86 |
| H(2C) | 3018 | 4231 | -341 | 86 |
| H(4A) | 4771 | 2234 | 1120 | 52 |
| H(9A) | -708 | 1822 | 0 | 170 |
| H(9B) | -2037 | 2081 | 689 | 170 |
| H(10A) | -2753 | 2763 | -436 | 198 |
| H(10B) | -1083 | 3319 | -388 | 198 |
| H(10C) | -2019 | 3938 | 551 | 198 |
| H(11) | -1059 | 1640 | 2166 | 57 |
| H(13A) | 1182 | 1280 | 3697 | 67 |
| H(13B) | -410 | 1912 | 3882 | 67 |
| H(15) | 1177 | 7849 | 3121 | 56 |
| H(19A) | 8138 | 6483 | 2523 | 91 |
| H(19B) | 8195 | 5103 | 2422 | 91 |
| H(19C) | 8033 | 6140 | 3524 | 91 |
| H(21A) | -1313 | 5886 | -966 | 56 |
| H(22A) | 154 | 7134 | 654 | 105 |
| H(22B) | 1683 | 6939 | 148 | 105 |
| H(22C) | 839 | 5831 | 287 | 105 |
| H(24A) | 1747 | 7858 | -1143 | 56 |
| H(29A) | -2899 | 7903 | 89 | 106 |
| H(29B) | -4564 | 8013 | -490 | 106 |
| H(30A) | -4755 | 6913 | 523 | 134 |
| H(30B) | -3592 | 5986 | -67 | 134 |
| H(30C) | -5244 | 6055 | -689 | 134 |
| H(31) | -4645 | 8313 | -2153 | 55 |
| H(33A) | -3203 | 8662 | -3715 | 66 |
| H(33B) | -4906 | 8059 | -3871 | 66 |
| H(35) | -2839 | 2158 | -3001 | 64 |
| H(39A) | 3739 | 3621 | -3616 | 85 |
| H(39B) | 4471 | 3718 | -2457 | 85 |
| H(39C) | 4369 | 4909 | -2733 | 85 |
| H(41A) | 633 | 4709 | 3956 | 204 |
| H(41B) | 1756 | 4062 | 4575 | 204 |
| H(41C) | 2264 | 4340 | 3623 | 204 |
| H(42A) | 687 | 6790 | 5634 | 176 |
| H(42B) | 2328 | 7227 | 6364 | 176 |
| H(42C) | 1469 | 5992 | 6256 | 176 |
| H(44A) | 6642 | 2753 | 3614 | 172 |
| H(44B) | 5944 | 4012 | 3692 | 172 |
| H(44C) | 5343 | 3257 | 4317 | 172 |
| H(45A) | 6524 | 5795 | 5380 | 177 |
| H(45B) | 8067 | 5812 | 6156 | 177 |
| H(45C) | 6498 | 5232 | 6262 | 177 |
| 扭轉角(°) | |
| C(14)-N(2)-N(5)-C(18) | 0.0(5) |
| C(1)-N(2)-N(5)-C(18) | 171.8(4) |
| C(34)-N(22)-N(25)-C(38) | 0.3(5) |
| C(21)-N(22)-N(25)-C(38) | 172.1(4) |
| C(14)-N(2)-C(1)-C(3) | -120.7(5) |
| N(5)-N(2)-C(1)-C(3) | 69.0(6) |
| C(14)-N(2)-C(1)-C(2) | 113.3(6) |
| N(5)-N(2)-C(1)-C(2) | -56.9(6) |
| N(2)-C(1)-C(3)-C(4) | -63.3(6) |
| C(2)-C(1)-C(3)-C(4) | 60.8(7) |
| N(2)-C(1)-C(3)-C(8) | 116.1(5) |
| C(2)-C(1)-C(3)-C(8) | -119.8(6) |
| C(8)-C(3)-C(4)-C(5) | 0.0(7) |
| C(1)-C(3)-C(4)-C(5) | 179.4(4) |
| C(3)-C(4)-C(5)-C(6) | -2.5(8) |
| C(3)-C(4)-C(5)-Cl(1) | -179.9(4) |
| C(4)-C(5)-C(6)-F(1) | -178.9(4) |
| Cl(1)-C(5)-C(6)-F(1) | -1.5(7) |
| C(4)-C(5)-C(6)-C(7) | 2.0(8) |
| Cl(1)-C(5)-C(6)-C(7) | 179.4(4) |
| F(1)-C(6)-C(7)-C(8) | -178.1(4) |
| C(5)-C(6)-C(7)-C(8) | 1.0(7) |
| F(1)-C(6)-C(7)-C(11) | 6.6(7) |
| C(5)-C(6)-C(7)-C(11) | -174.3(5) |
| C(9)-O(1)-C(8)-C(7) | -83.3(7) |
| C(9)-O(1)-C(8)-C(3) | 99.4(7) |
| C(6)-C(7)-C(8)-O(1) | 179.2(4) |
| C(11)-C(7)-C(8)-O(1) | -5.5(6) |
| C(6)-C(7)-C(8)-C(3) | -3.6(6) |
| C(11)-C(7)-C(8)-C(3) | 171.7(4) |
| C(4)-C(3)-C(8)-O(1) | -179.7(4) |
| C(1)-C(3)-C(8)-O(1) | 0.9(6) |
| C(4)-C(3)-C(8)-C(7) | 3.2(6) |
| C(1)-C(3)-C(8)-C(7) | -176.3(4) |
| C(8)-O(1)-C(9)-C(10) | -135.0(12) |
| C(12)-O(2)-C(11)-C(7) | 130.1(4) |
| C(12)-O(2)-C(11)-C(13) | 6.4(6) |
| C(6)-C(7)-C(11)-O(2) | -59.5(6) |
| C(8)-C(7)-C(11)-O(2) | 125.4(5) |
| C(6)-C(7)-C(11)-C(13) | 58.2(6) |
| C(8)-C(7)-C(11)-C(13) | -116.9(5) |
| C(13)-N(1)-C(12)-O(3) | 174.5(6) |
| C(13)-N(1)-C(12)-O(2) | -6.0(7) |
| C(11)-O(2)-C(12)-O(3) | 178.7(5) |
| C(11)-O(2)-C(12)-N(1) | -0.8(6) |
| C(12)-N(1)-C(13)-C(11) | 9.5(7) |
| O(2)-C(11)-C(13)-N(1) | -9.1(6) |
| C(7)-C(11)-C(13)-N(1) | -130.7(5) |
| N(5)-N(2)-C(14)-N(3) | -178.0(4) |
| C(1)-N(2)-C(14)-N(3) | 10.8(8) |
| N(5)-N(2)-C(14)-C(17) | 0.8(5) |
| C(1)-N(2)-C(14)-C(17) | -170.4(4) |
| C(15)-N(3)-C(14)-N(2) | -178.6(4) |
| C(15)-N(3)-C(14)-C(17) | 2.8(7) |
| C(14)-N(3)-C(15)-N(4) | 1.1(7) |
| C(16)-N(4)-C(15)-N(3) | -2.2(8) |
| C(15)-N(4)-C(16)-N(6) | 179.6(5) |
| C(15)-N(4)-C(16)-C(17) | -0.4(6) |
| N(2)-C(14)-C(17)-C(18) | -1.2(5) |
| N(3)-C(14)-C(17)-C(18) | 177.6(5) |
| N(2)-C(14)-C(17)-C(16) | 176.0(4) |
| N(3)-C(14)-C(17)-C(16) | -5.3(7) |
| N(6)-C(16)-C(17)-C(14) | -176.3(5) |
| N(4)-C(16)-C(17)-C(14) | 3.7(6) |
| N(6)-C(16)-C(17)-C(18) | -0.4(9) |
| N(4)-C(16)-C(17)-C(18) | 179.6(5) |
| N(2)-N(5)-C(18)-C(17) | -0.8(5) |
| N(2)-N(5)-C(18)-C(19) | 178.4(5) |
| C(14)-C(17)-C(18)-N(5) | 1.2(5) |
| C(16)-C(17)-C(18)-N(5) | -175.0(5) |
| C(14)-C(17)-C(18)-C(19) | -177.8(6) |
| C(16)-C(17)-C(18)-C(19) | 5.9(10) |
| C(34)-N(22)-C(21)-C(23) | -121.2(6) |
| N(25)-N(22)-C(21)-C(23) | 68.1(6) |
| C(34)-N(22)-C(21)-C(22) | 113.9(6) |
| N(25)-N(22)-C(21)-C(22) | -56.8(6) |
| N(22)-C(21)-C(23)-C(28) | 115.8(5) |
| C(22)-C(21)-C(23)-C(28) | -121.3(6) |
| N(22)-C(21)-C(23)-C(24) | -65.8(6) |
| C(22)-C(21)-C(23)-C(24) | 57.2(7) |
| C(28)-C(23)-C(24)-C(25) | -1.5(7) |
| C(21)-C(23)-C(24)-C(25) | 180.0(5) |
| C(23)-C(24)-C(25)-C(26) | -0.7(8) |
| C(23)-C(24)-C(25)-Cl(21) | 178.6(4) |
| C(24)-C(25)-C(26)-F(21) | -179.6(4) |
| Cl(21)-C(25)-C(26)-F(21) | 1.0(7) |
| C(24)-C(25)-C(26)-C(27) | 1.2(8) |
| Cl(21)-C(25)-C(26)-C(27) | -178.2(4) |
| F(21)-C(26)-C(27)-C(28) | -178.5(4) |
| C(25)-C(26)-C(27)-C(28) | 0.7(7) |
| F(21)-C(26)-C(27)-C(31) | 5.0(7) |
| C(25)-C(26)-C(27)-C(31) | -175.8(5) |
| C(29)-O(21)-C(28)-C(23) | 94.0(6) |
| C(29)-O(21)-C(28)-C(27) | -87.6(6) |
| C(24)-C(23)-C(28)-O(21) | -178.1(4) |
| C(21)-C(23)-C(28)-O(21) | 0.4(6) |
| C(24)-C(23)-C(28)-C(27) | 3.5(7) |
| C(21)-C(23)-C(28)-C(27) | -178.0(4) |
| C(26)-C(27)-C(28)-O(21) | 178.6(4) |
| C(31)-C(27)-C(28)-O(21) | -5.0(6) |
| C(26)-C(27)-C(28)-C(23) | -3.1(6) |
| C(31)-C(27)-C(28)-C(23) | 173.4(4) |
| C(28)-O(21)-C(29)-C(30) | -148.9(7) |
| C(32)-O(22)-C(31)-C(27) | 128.3(5) |
| C(32)-O(22)-C(31)-C(33) | 5.2(6) |
| C(26)-C(27)-C(31)-O(22) | -58.3(6) |
| C(28)-C(27)-C(31)-O(22) | 125.4(5) |
| C(26)-C(27)-C(31)-C(33) | 59.8(6) |
| C(28)-C(27)-C(31)-C(33) | -116.5(5) |
| C(33)-N(21)-C(32)-O(23) | 173.6(6) |
| C(33)-N(21)-C(32)-O(22) | -5.7(7) |
| C(31)-O(22)-C(32)-O(23) | -179.5(5) |
| C(31)-O(22)-C(32)-N(21) | -0.1(6) |
| C(32)-N(21)-C(33)-C(31) | 8.4(7) |
| O(22)-C(31)-C(33)-N(21) | -7.7(6) |
| C(27)-C(31)-C(33)-N(21) | -129.0(5) |
| N(25)-N(22)-C(34)-N(23) | -179.0(5) |
| C(21)-N(22)-C(34)-N(23) | 9.5(8) |
| N(25)-N(22)-C(34)-C(37) | 0.3(5) |
| C(21)-N(22)-C(34)-C(37) | -171.2(4) |
| C(35)-N(23)-C(34)-N(22) | -178.9(5) |
| C(35)-N(23)-C(34)-C(37) | 2.0(8) |
| C(34)-N(23)-C(35)-N(24) | 0.8(8) |
| C(36)-N(24)-C(35)-N(23) | -1.1(8) |
| C(35)-N(24)-C(36)-N(26) | 178.0(5) |
| C(35)-N(24)-C(36)-C(37) | -1.3(7) |
| N(22)-C(34)-C(37)-C(36) | 176.5(4) |
| N(23)-C(34)-C(37)-C(36) | -4.2(7) |
| N(22)-C(34)-C(37)-C(38) | -0.8(5) |
| N(23)-C(34)-C(37)-C(38) | 178.5(5) |
| N(26)-C(36)-C(37)-C(34) | -175.7(5) |
| N(24)-C(36)-C(37)-C(34) | 3.5(6) |
| N(26)-C(36)-C(37)-C(38) | 0.4(9) |
| N(24)-C(36)-C(37)-C(38) | 179.6(5) |
| N(22)-N(25)-C(38)-C(37) | -0.8(5) |
| N(22)-N(25)-C(38)-C(39) | 179.9(5) |
| C(34)-C(37)-C(38)-N(25) | 1.0(5) |
| C(36)-C(37)-C(38)-N(25) | -175.3(5) |
| C(34)-C(37)-C(38)-C(39) | -179.8(5) |
| C(36)-C(37)-C(38)-C(39) | 3.9(10) |
PI3-激酶發光分析套組(包括脂質激酶受質D-肌-磷脂醯肌醇4,5-二磷酸(PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-二-O-辛醯基甘油基，3-O-磷酸連接(PIP2)、生物素化I(1,3,4,5)P4、PI(3,4,5)P3偵測蛋白)係購自Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT)。AlphaScreenTM
GST偵測套組(包括供體及受體珠粒)係購自PerkinElmer Life Sciences (Waltham, MA)。PI3Kδ (p110δ /p85α)係購自Millipore (Bedford, MA)。ATP、MgCl2
、DTT、EDTA、HEPES及CHAPS係購自Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)。針對 PI3Kδ 之 AlphaScreenTM 分析
在來自Thermo Fisher Scientific之384孔REMP板中以40 μL之最終體積進行激酶反應。首先將抑制劑連續稀釋於DMSO中且添加至板孔中，之後添加其他反應組分。在該分析中，DMSO之最終濃度為2%。在室溫下於50 mM HEPES pH 7.4、5 mM MgCl2
、50 mM NaCl、5 mM DTT及0.04% CHAPS中進行PI3K分析。藉由添加ATP起始反應，將由20 μM PIP2、20 μM ATP、1.2 nM PI3Kδ組成之最終反應混合物培育20分鐘。接著將10 μL反應混合物轉移至5 μL 50 nM於淬滅緩衝液(50 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、10 mM EDTA、5 mM DTT、0.1% Tween-20)中之生物素化I(1,3,4,5)P4中，之後添加10 μL懸浮於含有25 nM PI(3,4,5)P3偵測蛋白之淬滅緩衝液中之AlphaScreenTM
供體及受體珠粒。供體及受體珠粒二者之最終濃度均為20 mg/ml。在密封板後，使板在黑暗位置在室溫下培育2小時。在Fusion-alpha微板讀數儀(Perkin-Elmer)上測定產物活性。藉由使用GraphPad Prism 3.0軟體擬合對照活性百分比對抑制劑濃度對數之曲線來進行IC50
測定。實例 A2 ： PI3K 酶分析
材料：脂質激酶受質磷酸肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)係購自Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT)。PI3K同種型α、β、δ及γ係購自Millipore (Bedford, MA)。ATP、MgCl2
、DTT、EDTA、MOPS及CHAPS係購自Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)。
在來自Thermo Fisher Scientific之透明底96孔板中以24 μL之最終體積進行激酶反應。首先將抑制劑連續稀釋於DMSO中且添加至板孔中，之後添加其他反應組分。在該分析中，DMSO之最終濃度為0.5%。在室溫下於20 mM MOPS pH 6.7、10 mM MgCl2
、5 mM DTT及0.03% CHAPS中進行PI3K分析。製備含有50 μM PIP2、激酶及不同濃度抑制劑之反應混合物。藉由添加含有2.2 μCi [γ-33
P]ATP之ATP至最終濃度為1000 μM來起始反應。在該分析中，PI3K同種型α、β、δ及γ之最終濃度分別為1.3 nM、9.4 nM、2.9 nM及10.8 nM。使反應物培育180分鐘，且藉由添加100 μL 1 M磷酸鉀pH 8.0、30 mM EDTA淬滅緩衝液終止。接著將100 μL反應溶液等分試樣轉移至96孔Millipore MultiScreen IP 0.45 μm PVDF濾板(該濾板分別用200 μL 100%乙醇、蒸餾水及1 M磷酸鉀pH 8.0預濕)。在真空下在Millipore Manifold上抽吸濾板，且用18 x 200 μL含有1 M磷酸鉀pH 8.0及1 mM ATP之洗滌緩衝液洗滌。藉由抽吸及吸乾乾燥後，使板在培育器中於37℃下風乾隔夜。接著將Packard TopCount轉接器(Millipore)附接至板，之後在每一孔中添加120 μL Microscint 20閃爍混合劑(Perkin Elmer)。在密封板後，藉由Topcount (Perkin-Elmer)上之閃爍計數測定產物之放射活性。 藉由使用GraphPad Prism 3.0軟體擬合對照活性百分比對抑制劑濃度對數之曲線來進行IC50
測定。實例 A3. PI3Kδ 鄰近閃爍分析
材料
[γ-33
P]ATP (10 mCi/mL)係購自Perkin-Elmer (Waltham, MA)。脂質激酶受質D-肌-磷脂醯肌醇4,5-二磷酸 (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-二-O-辛醯基甘油基，3-O-磷酸連接(PIP2) (CAS 204858-53-7)係購自Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT)。PI3Kδ (p110δ /p85α)係購自Millipore (Bedford, MA)。ATP、MgCl2
、DTT、EDTA、MOPS及CHAPS係購自Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)。麥胚凝集素(WGA) YSi SPA閃爍珠粒係購自GE healthcare life sciences (Piscataway, NJ)。
在來自Thermo Fisher Scientific之聚苯乙烯384孔矩陣白板中以25 μL之最終體積進行激酶反應。首先將抑制劑連續稀釋於DMSO中且添加至板孔中，之後添加其他反應組分。在該分析中，DMSO之最終濃度為0.5%。 在室溫下於20 mM MOPS pH 6.7、10 mM MgCl2
、5 mM DTT及0.03% CHAPS中進行PI3K分析。藉由添加ATP起始反應，最終反應混合物係由20 μM PIP2、20 μM ATP、0.2 μCi [γ-33
P] ATP、4 nM PI3Kδ組成。使反應物培育210 min，且藉由添加40 μL懸浮於150 mM磷酸鉀pH 8.0、20%甘油、25 mM EDTA、400 μM ATP之淬滅緩衝液中之SPA珠粒終止。SPA珠粒之最終濃度為1.0 mg/mL。在密封板後，使板在室溫下振盪隔夜且以1800 rpm離心10分鐘，藉由Topcount (Perkin-Elmer)上之閃爍計數測定產物之放射活性。藉由使用GraphPad Prism 3.0軟體擬合對照活性百分比對抑制劑濃度對數之曲線來進行IC50
測定。實例 B1. B 細胞增殖分析
為獲取B細胞，藉由在Ficoll-Hypague (GE Healthcare, Piscataway, NJ)上進行標準密度梯度離心自正常無藥物供體之外周血中分離出人類PBMC，且與抗CD19微珠(Miltenyi Biotech, Auburn, CA)一起培育。接著根據製造商之說明書，使用autoMacs (Miltenyi Biotech)藉由陽性免疫分選來純化B細胞。
使經純化之B細胞(2×105
/孔/200 µL)在96孔超低結合板(Corning, Corning, NY)中於RPMI1640、10% FBS及山羊F(ab’)2抗人類IgM (10 µg/ml) (Invitrogen, Carlsbad, CA)中在不同量之測試化合物存在下培養三天。接著將於PBS中之[3
H]-胸苷(1 µCi/孔) (PerkinElmer, Boston, MA)添加至B細胞培養物中再持續12小時，之後經由GF/B過濾器(Packard Bioscience, Meriden, CT)用水過濾分離所摻入之放射活性且藉由利用TopCount (Packard Bioscience)進行液體閃爍計數來量測。實例 B2. Pfeiffer 細胞增殖分析
Pfeiffer細胞株(瀰漫性大B細胞淋巴瘤)係購自ATCC (Manassas, VA)，且維持在所推薦之培養基(RPMI及10% FBS)中。為量測化合物之抗增殖活性，在存在或不存在一定濃度範圍之測試化合物之情形下，將Pfeiffer細胞與培養基一起(2×103
個細胞/孔/每200 µl)平鋪至96孔超低結合板(Corning, Corning, NY)中。3-4天後，接著將於PBS中之[3
H]-胸苷(1 µCi/孔) (PerkinElmer, Boston, MA)添加至細胞培養物中再持續12小時，之後經由GF/B過濾器(Packard Bioscience, Meridenj, CT)用水過濾分離所摻入之放射活性且藉由利用TopCount (Packard Bioscience)進行液體閃爍計數來量測。實例 B3. SUDHL-6 細胞增殖分析
SUDHL-6細胞株(瀰漫性大B細胞淋巴瘤)係購自ATCC (Manassas, VA)，且維持在所推薦之培養基(RPMI及10% FBS)中。為經由ATP定量來量測化合物之抗增殖活性，在存在或不存在一定濃度範圍之測試化合物之情形下，將SUDHL-6細胞與培養基一起(5000個細胞/孔/每200 µl)平鋪至96孔聚苯乙烯透明黑色組織培養板(Greiner-bio-one，經VWR, NJ)中。3天後，在室溫下將Cell Titer-GLO Luminescent (Promega, Madison, WI)細胞培養劑添加至每一孔中10分鐘以使發光信號穩定。此基於對所存在之ATP (其為存在代謝活性細胞之信號)之定量來測定培養物中之活細胞數。利用TopCount 384 (Packard Bioscience，經Perkin Elmer, Boston, MA)量測發光。實例 C. Akt 磷酸化分析
Ramos細胞(來自柏基特氏淋巴瘤之B淋巴球)係自ATCC (Manassas, VA)獲得且維持在RPMI1640及10% FBS中。使該等細胞(3×107
個細胞/管/3 mL，於RPMI中)與不同量之測試化合物一起在37℃下培育2小時，且接著於37℃水浴中用山羊F(ab’)2抗人類IgM (5 µg/mL) (Invitrogen)刺激17分鐘。利用離心使經刺激之細胞在4℃下旋轉沈降，且使用300 µL溶解緩衝液(Cell Signaling Technology, Danvers, MA)來製備全細胞提取物。對所得溶解物進行音波處理，且收集上清液。根據製造商之說明書，藉由使用PathScan磷酸Akt1 (Ser473)夾心式ELISA套組(Cell Signaling Technology)來分析上清液中Akt之磷酸化水準。
除本文所闡述之彼等修改以外，熟習此項技術者自前述說明亦將明瞭對本發明之各種修改。此等修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範圍內。本揭示案中所引用之每一參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)係以全文引用的方式併入本文中。
圖1顯示代表式I
化合物之鹽酸鹽之XRPD圖案。
圖2顯示代表式I
化合物之鹽酸鹽之DSC溫度記錄圖。
圖3顯示代表式I
化合物之鹽酸鹽之TGA資料。
圖4顯示代表式I
化合物之磷酸鹽之XRPD圖案。
圖5顯示代表式I
化合物之磷酸鹽之DSC溫度記錄圖。
圖6顯示代表式I
化合物之磷酸鹽之TGA資料。
圖7顯示代表式I
化合物之馬來酸鹽之XRPD圖案。
圖8顯示代表式I
化合物之馬來酸鹽之DSC溫度記錄圖。
圖9顯示代表式I
化合物之馬來酸鹽之TGA資料。
圖10顯示代表式I
化合物之對甲苯磺酸鹽之XRPD圖案。
圖11顯示代表式I
化合物之對甲苯磺酸鹽之DSC溫度記錄圖。
圖12顯示代表式I
化合物之對甲苯磺酸鹽之TGA資料。
圖13顯示代表式I
化合物之結晶游離鹼之XRPD圖案。
圖14顯示代表式I
化合物之結晶游離鹼之DSC溫度記錄圖。
圖15顯示代表式I
化合物之結晶游離鹼之TGA資料。
圖16顯示(R
)-5-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮鹽酸鹽丙酮溶劑合物形式之不對稱結晶單元，其中以30%機率水準繪製熱橢圓體。
圖17及圖18各自顯示構成圖16中所示雙分子不對稱結晶單元之(R
)-5-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮鹽酸鹽丙酮溶劑合物形式之一個分子。以30%機率水準繪製熱橢圓體。
Claims (205)
- 一種鹽，其選自： (R )-4-(3-((S )-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽； (R )-4-(3-((S )-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮磷酸鹽； (R )-4-(3-((S )-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮馬來酸鹽；及 (R )-4-(3-((S )-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮對甲苯磺酸鹽。
- 如請求項1之鹽，其為結晶的。
- 如請求項1或2之鹽，其實質上經分離。
- 如請求項1至3中任一項之鹽，其為結晶(R )-4-(3-((S )-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽。
- 如請求項4之鹽，其中該鹽包含1:1化學計量比之(R )-5-(3-((S )-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮對鹽酸。
- 如請求項4或5之鹽，其具有至少一個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約10.2°、約10.7°、約14.7°、約18.2°、約19.6°、約19.9°、約20.5°、約21.5°、約22.0°、約22.3°及約26.4°。
- 如請求項4或5之鹽，其具有至少兩個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約10.2°、約10.7°、約14.7°、約18.2°、約19.6°、約19.9°、約20.5°、約21.5°、約22.0°、約22.3°及約26.4°。
- 如請求項4或5之鹽，其具有至少三個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約10.2°、約10.7°、約14.7°、約18.2°、約19.6°、約19.9°、約20.5°、約21.5°、約22.0°、約22.3°及約26.4°。
- 如請求項4或5之鹽，其具有至少四個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約10.2°、約10.7°、約14.7°、約18.2°、約19.6°、約19.9°、約20.5°、約21.5°、約22.0°、約22.3°及約26.4°。
- 如請求項4或5之鹽，其具有至少五個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約10.2°、約10.7°、約14.7°、約18.2°、約19.6°、約19.9°、約20.5°、約21.5°、約22.0°、約22.3°及約26.4°。
- 如請求項4或5之鹽，其具有在以下各處的以2-θ表示之XRPD峰：約10.2°、約10.7°、約14.7°、約18.2°、約19.6°、約19.9°、約20.5°、約21.5°、約22.0°、約22.3°及約26.4°。
- 如請求項4或5之鹽，其具有實質上如圖1中所示之XRPD型態。
- 如請求項4至12中任一項之鹽，其具有在約68.1℃、約150.9℃及約232.9℃處具有吸熱峰且在約175℃至約225℃處具有放熱峰之DSC溫度記錄圖。
- 如請求項4至12中任一項之鹽，其具有實質上如圖2中所示之DSC溫度記錄圖。
- 如請求項4至14中任一項之鹽，其具有實質上如圖3中所示之TGA溫度記錄圖。
- 如請求項4至14中任一項之鹽，其具有顯示在約180℃之溫度以上重量損失大於20%之TGA溫度記錄圖。
- 如請求項1至3中任一項之鹽，其為結晶(R )-4-(3-((S )-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮磷酸鹽。
- 如請求項17之鹽，其中該鹽包含5:4化學計量比之(R )-5-(3-((S )-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮對磷酸。
- 如請求項17或18之鹽，其具有至少一個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約11.1°、約11.3°、約15.6°、約17.7°、約18.1°、約18.3°、約18.6°、約21.1°、約22.3°、約22.9°、約23.5°、約23.7°及約25.1°。
- 如請求項17或18之鹽，其具有至少兩個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約11.1°、約11.3°、約15.6°、約17.7°、約18.1°、約18.3°、約18.6°、約21.1°、約22.3°、約22.9°、約23.5°、約23.7°及約25.1°。
- 如請求項17或18之鹽，其具有至少三個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約11.1°、約11.3°、約15.6°、約17.7°、約18.1°、約18.3°、約18.6°、約21.1°、約22.3°、約22.9°、約23.5°、約23.7°及約25.1°。
- 如請求項17或18之鹽，其具有至少四個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約11.1°、約11.3°、約15.6°、約17.7°、約18.1°、約18.3°、約18.6°、約21.1°、約22.3°、約22.9°、約23.5°、約23.7°及約25.1°。
- 如請求項17或18之鹽，其具有至少五個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約11.1°、約11.3°、約15.6°、約17.7°、約18.1°、約18.3°、約18.6°、約21.1°、約22.3°、約22.9°、約23.5°、約23.7°及約25.1°。
- 如請求項17或18之鹽，其具有在以下各處的以2-θ表示之XRPD峰：約11.1°、約11.3°、約15.6°、約17.7°、約18.1°、約18.3°、約18.6°、約21.1°、約22.3°、約22.9°、約23.5°、約23.7°及約25.1°。
- 如請求項17或18之鹽，其具有實質上如圖4中所示之XRPD型態。
- 如請求項17至25中任一項之鹽，其具有在約90.8℃、約131.0℃及約239.1℃處具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
- 如請求項17至25中任一項之鹽，其具有實質上如圖5中所示之DSC溫度記錄圖。
- 如請求項17至27中任一項之鹽，其具有實質上如圖6中所示之TGA溫度記錄圖。
- 如請求項17至27中任一項之鹽，其具有顯示在約100℃之溫度以上重量損失大於20%之TGA溫度記錄圖。
- 如請求項1至3中任一項之鹽，其為結晶(R )-4-(3-((S )-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮馬來酸鹽。
- 如請求項30之鹽，其中該鹽包含1:1化學計量比之(R )-5-(3-((S )-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮對馬來酸。
- 如請求項30或31之鹽，其具有至少一個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約11.1°、約11.3°、約15.6°、約17.7°、約18.1°、約18.3°、約18.6°、約21.1°、約22.3°、約22.9°、約23.5°、約23.7°及約25.1°。
- 如請求項30或31之鹽，其具有至少兩個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約11.1°、約11.3°、約15.6°、約17.7°、約18.1°、約18.3°、約18.6°、約21.1°、約22.3°、約22.9°、約23.5°、約23.7°及約25.1°。
- 如請求項30或31之鹽，其具有至少三個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約11.1°、約11.3°、約15.6°、約17.7°、約18.1°、約18.3°、約18.6°、約21.1°、約22.3°、約22.9°、約23.5°、約23.7°及約25.1°。
- 如請求項30或31之鹽，其具有至少四個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約11.1°、約11.3°、約15.6°、約17.7°、約18.1°、約18.3°、約18.6°、約21.1°、約22.3°、約22.9°、約23.5°、約23.7°及約25.1°。
- 如請求項30或31之鹽，其具有至少五個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約11.1°、約11.3°、約15.6°、約17.7°、約18.1°、約18.3°、約18.6°、約21.1°、約22.3°、約22.9°、約23.5°、約23.7°及約25.1°。
- 如請求項30或31之鹽，其具有在以下各處的以2-θ表示之XRPD峰：約11.1°、約11.3°、約15.6°、約17.7°、約18.1°、約18.3°、約18.6°、約21.1°、約22.3°、約22.9°、約23.5°、約23.7°及約25.1°。
- 如請求項30或31之鹽，其具有實質上如圖7中所示之XRPD型態。
- 如請求項30至38中任一項之鹽，其具有在約72.1℃、約157.7℃及約184.0℃處具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
- 如請求項30至38中任一項之鹽，其具有實質上如圖8中所示之DSC溫度記錄圖。
- 如請求項30至40中任一項之鹽，其具有實質上如圖9中所示之TGA溫度記錄圖。
- 如請求項30至40中任一項之鹽，其具有顯示在約200℃之溫度以上重量損失大於20%之TGA溫度記錄圖。
- 如請求項1至3中任一項之鹽，其為結晶(R )-4-(3-((S )-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮對甲苯磺酸鹽。
- 如請求項43之鹽，其中該鹽包含1:1化學計量比之(R )-5-(3-((S )-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)噁唑啶-2-酮對對甲苯磺酸。
- 如請求項43或44之鹽，其具有至少一個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約8.8°、約11.9°、約17.0°、約17.7°、約22.4°、約23.6°及約24.3°。
- 如請求項43或44之鹽，其具有至少兩個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約8.8°、約11.9°、約17.0°、約17.7°、約22.4°、約23.6°及約24.3°。
- 如請求項43或44之鹽，其具有至少三個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約8.8°、約11.9°、約17.0°、約17.7°、約22.4°、約23.6°及約24.3°。
- 如請求項43或44之鹽，其具有至少四個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約8.8°、約11.9°、約17.0°、約17.7°、約22.4°、約23.6°及約24.3°。
- 如請求項43或44之鹽，其具有至少五個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約8.8°、約11.9°、約17.0°、約17.7°、約22.4°、約23.6°及約24.3°。
- 如請求項43或44之鹽，其具有在以下各處的以2-θ表示之XRPD峰：約8.8°、約11.9°、約17.0°、約17.7°、約22.4°、約23.6°及約24.3°。
- 如請求項43或44之鹽，其具有實質上如圖10中所示之XRPD型態。
- 如請求項43至51中任一項之鹽，其具有在約72.1℃、約157.7℃及約184.0℃處具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
- 如請求項43至51中任一項之鹽，其具有實質上如圖11中所示之DSC溫度記錄圖。
- 如請求項43至53中任一項之鹽，其具有實質上如圖12中所示之TGA溫度記錄圖。
- 如請求項43至53中任一項之鹽，其具有顯示在約200℃之溫度以上重量損失大於20%之TGA溫度記錄圖。
- 一種(R )-4-(3-((S )-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮游離鹼之結晶固體形式。
- 如請求項56之結晶固體形式，其實質上經分離。
- 如請求項56或57之結晶固體形式，其具有至少一個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約9.2°、約11.5°、約14.2°、約15.1°、約20.3°、約20.7°、約21.4°、約23.0°及約27.6°。
- 如請求項56或57之結晶固體形式，其具有至少兩個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約9.2°、約11.5°、約14.2°、約15.1°、約20.3°、約20.7°、約21.4°、約23.0°及約27.6°。
- 如請求項56或57之結晶固體形式，其具有至少三個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約9.2°、約11.5°、約14.2°、約15.1°、約20.3°、約20.7°、約21.4°、約23.0°及約27.6°。
- 如請求項56或57之結晶固體形式，其具有至少四個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約9.2°、約11.5°、約14.2°、約15.1°、約20.3°、約20.7°、約21.4°、約23.0°及約27.6°。
- 如請求項56或57之結晶固體形式，其具有至少五個選自以下的以2-θ表示之XRPD峰：約9.2°、約11.5°、約14.2°、約15.1°、約20.3°、約20.7°、約21.4°、約23.0°及約27.6°。
- 如請求項56或57之結晶固體形式，其具有在以下各處的以2-θ表示之XRPD峰：約9.2°、約11.5°、約14.2°、約15.1°、約20.3°、約20.7°、約21.4°、約23.0°及約27.6°。
- 如請求項56或57之結晶固體形式，其具有實質上如圖13中所示之XRPD型態。
- 如請求項56至64中任一項之結晶固體形式，其具有在約192.2℃及約254.8℃處具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
- 如請求項56至64中任一項之結晶固體形式，其具有實質上如圖14中所示之DSC溫度記錄圖。
- 如請求項56至66中任一項之結晶固體形式，其具有實質上如圖15中所示之TGA溫度記錄圖。
- 如請求項56至66中任一項之結晶固體形式，其具有顯示在約200℃之溫度以上重量損失大於20%之TGA溫度記錄圖。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至55中任一項之鹽或如請求項56至68中任一項之結晶固體形式以及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種抑制PI3K激酶活性之方法，其包括使該激酶與如請求項1至55中任一項之鹽或如請求項56至68中任一項之結晶固體形式接觸。
- 如請求項70之方法，其中該PI3K係PI3Kδ。
- 如請求項71之方法，其中該鹽或結晶固體形式係對PI3Kδ而非PI3Kα、PI3Kβ或PI3Kγ中之一或多者之選擇性抑制劑。
- 一種治療患者疾病之方法，其中該疾病與PI3K激酶之異常表現或活性相關，該方法包括向該患者投與治療有效量之如請求項1至55中任一項之鹽或如請求項56至68中任一項之結晶固體形式。
- 如請求項73之方法，其中該疾病選自特發性血小板減少紫斑症(ITP)、自體免疫溶血性貧血、血管炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、天疱瘡、自體免疫溶血性貧血(AIHA)、膜性腎病變、慢性淋巴球性白血病(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma, NHL)、毛細胞白血病、外套細胞淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、小淋巴球性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、結節外邊緣區淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、幼淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、骨髓纖維化、黏膜相關之淋巴組織(MALT)淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、脾邊緣區淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、漿細胞白血病、髓外漿細胞瘤、冒煙型骨髓瘤(亦稱為無症狀骨髓瘤)、意義不明之單株丙種球蛋白病(MGUS)及B細胞淋巴瘤。
- 如請求項74之方法，其中該方法係治療特發性血小板減少紫斑症(ITP)之方法，該ITP選自復發性ITP及難治性ITP。
- 如請求項74之方法，其中該方法係治療選自以下之血管炎之方法：貝歇氏症(Behçet's disease)、科根氏症候群(Cogan's syndrome)、巨細胞動脈炎、風濕性多肌痛(PMR)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、伯格氏病(Buerger's disease) (血栓閉塞性脈管炎)、中樞神經系統血管炎、川崎氏病(Kawasaki disease)、結節性多動脈炎、查-施二氏症候群(Churg-Strauss syndrome)、混合型冷球蛋白血症血管炎(原發性或C型肝炎病毒(HCV)誘導型)、亨-舒二氏紫斑症(Henoch-Schönlein purpura, HSP)、超敏反應血管炎、顯微鏡下多血管炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)及抗嗜中性球細胞質抗體(ANCA)相關之全身性血管炎(AASV)。
- 如請求項74之方法，其中該方法係治療非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)之方法，該NHL選自復發性NHL、難治性NHL及復發性濾泡性NHL。
- 如請求項74之方法，其中該方法係治療B細胞淋巴瘤之方法，其中該B細胞淋巴瘤係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
- 如請求項74之方法，其中該方法係治療B細胞淋巴瘤之方法，其中該B細胞淋巴瘤係經活化之B細胞樣(ABC)瀰漫性大B細胞淋巴瘤或生發中心B細胞(GCB)瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
- 如請求項73之方法，其中該疾病係骨關節炎、再狹窄、動脈粥樣硬化、骨病症、關節炎、糖尿病性視網膜病變、牛皮癬、良性前列腺肥大、發炎、血管生成、胰臟炎、腎病、發炎性腸病、重症肌無力、多發性硬化或薛格連氏症候群(Sjögren’s syndrome)。
- 如請求項73之方法，其中該疾病係類風濕性關節炎、過敏、氣喘、腎小球性腎炎、狼瘡或與上述中之任一者相關之發炎。
- 如請求項81之方法，其中狼瘡係全身性紅斑狼瘡或狼瘡性腎炎。
- 如請求項73之方法，其中該疾病係乳癌、前列腺癌、結腸癌、子宮內膜癌、腦癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、卵巢癌、肺癌、胰臟癌、腎癌、胃癌或血液癌症。
- 如請求項83之方法，其中該血液癌症係急性骨髓母細胞性白血病或慢性骨髓性白血病。
- 如請求項73之方法，其中該疾病係急性肺損傷(ALI)或成人呼吸窘迫症候群(ARDS)。
- 一種製備如請求項4至16中任一項之鹽之方法，其包括使式I 化合物：I 與鹽酸反應以形成該鹽。
- 如請求項86之方法，其中該鹽酸係1 M鹽酸水溶液。
- 如請求項86或87之方法，其中基於1當量之該式I 化合物，使用約1.0至約1.5當量之鹽酸。
- 如請求項86至88中任一項之方法，其中與鹽酸之該反應係在約室溫下進行。
- 一種製備如請求項17至29中任一項之鹽之方法，其包括使式I 化合物：I 與磷酸反應以形成該鹽。
- 如請求項90之方法，其中該磷酸係1 M磷酸水溶液。
- 如請求項90或91之方法，其中基於1當量之該式I 化合物，使用約1.0至約1.5當量之磷酸。
- 如請求項90至92中任一項之方法，其中與磷酸之該反應係在約室溫下進行。
- 一種製備如請求項30至42中任一項之鹽之方法，其包括使式I 化合物：I 與馬來酸反應以形成該鹽。
- 如請求項94之方法，其中基於1當量之該式I 化合物，使用約1.0至約1.5當量之馬來酸。
- 如請求項94或95之方法，其中與馬來酸之該反應係在約室溫下進行。
- 一種製備如請求項43至55中任一項之鹽之方法，其包括使式I 化合物：I 與對甲苯磺酸反應以形成該鹽。
- 如請求項97之方法，其中基於1當量之該式I 化合物，使用約1.0至約1.5當量之對甲苯磺酸。
- 如請求項97或98之方法，其中與對甲苯磺酸之該反應係在約室溫下進行。
- 一種方法，其包括使式XIV 化合物：XIV 與乙酸甲脒反應，以形成式IA 化合物：
IA ， 其中： R2 係C1-6 烷基； R4 係鹵基、CN或C1-3 烷基；且 R5 係鹵基、CN或C1-3 烷基。
- 如請求項100之方法，其中該式XIV 化合物與乙酸甲脒之該反應係在包含乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及雙(2-甲氧基乙基)醚之溶劑組分中進行。
- 如請求項100或101之方法，其中該式XIV 化合物與乙酸甲脒之該反應係在約110℃至約120℃之溫度下進行。
- 如請求項100至102中任一項之方法，其中基於1當量之該式XIV 化合物，使用約5至約10當量之乙酸甲脒。
- 如請求項100至103中任一項之方法，其中該式XIV 化合物係藉由包括以下之方法來製備：使式XIII 化合物：XIII 與(1-乙氧基亞乙基)丙二腈反應。
- 如請求項104之方法，其中該反應在鹼存在下進行。
- 如請求項105之方法，其中該鹼係碳酸鉀。
- 如請求項104至106中任一項之方法，其中該式XIII 化合物與(1-乙氧基亞乙基)丙二腈之該反應係在約室溫下進行。
- 如請求項104至107中任一項之方法，其中該式XIII 化合物係藉由包括以下之方法來製備：使式XII 化合物去保護：XII ， 其中RP 係胺保護基團。
- 如請求項108之方法，其中RP 係第三丁氧基羰基(Boc)。
- 如請求項108或109之方法，其中該去保護包含使該式XII 化合物與鹽酸反應。
- 如請求項108至110中任一項之方法，其中該去保護 係在包含三氟乙醇及異丙醇之溶劑組分存在下進行。
- 如請求項108至111中任一項之方法，其中該去保護係在約45℃至約55℃之溫度下進行。
- 如請求項108至112中任一項之方法，其中該式XII 化合物係藉由包括以下之方法來製備：使式XI 化合物：XI 與氫氣在一或多種經獨立選擇之氫化觸媒存在下反應。
- 如請求項113之方法，其中該氫化觸媒係雙(降莰二烯)四氟硼酸銠(I)及雙(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(I)中之一或多者。
- 如請求項113或114之方法，其中該氫化觸媒進一步包含支持性配位體。
- 如請求項115之方法，其中該支持性配位體選自(R )-(-)-1-{(S)-2-[雙(4-三氟甲基苯基)膦]二茂鐵基膦}乙基-二-第三丁基膦及2,3-雙 ((S )-第三丁基(甲基)磷烷基)喹喏啉。
- 如請求項113至116中任一項之方法，其中基於1當量之該式XI 化合物，使用約0.08至約0.12當量之氫化觸媒。
- 如請求項113至117中任一項之方法，其中該式XI 化合物與氫氣之該反應係在約室溫下進行。
- 如請求項113至117中任一項之方法，其中該式XI 化合物與氫氣之該反應係在約65℃至約75℃之溫度下進行。
- 如請求項113至119中任一項之方法，其中該式XI 化合物與氫氣之該反應係在約55-60 psi氫氣氛之氫壓下進行。
- 如請求項113至119中任一項之方法，其中該式XI 化合物與氫氣之該反應係在約20巴氫氣氛之氫壓下進行。
- 如請求項113至121中任一項之方法，其中該式XI 化合物係藉由包括以下之方法來製備：使式X 化合物：X 與RP -NHNH2 反應，其中RP 係胺保護基團。
- 如請求項122之方法，其中該式X 化合物與RP -NHNH2 之該反應係在催化量之酸存在下進行。
- 如請求項123之方法，其中該酸係鹽酸。
- 如請求項124之方法，其中基於1當量之該式X 化合物，使用約0.01至約0.05當量之鹽酸。
- 如請求項122至125中任一項之方法，其中該式X 化合物與RP -NHNH2 之該反應係在約室溫下進行。
- 如請求項122至126中任一項之方法，其中該式X 化合物與RP -NHNH2 之該反應係在包含四氫呋喃之溶劑組分中進行。
- 如請求項122至127中任一項之方法，其中RP -NHNH2 係肼基甲酸第三丁基酯。
- 如請求項122至128中任一項之方法，其中該式X 化合物係藉由包括以下之方法來製備：使式IX 化合物：IX 與酸反應。
- 如請求項129之方法，其中該酸係鹽酸。
- 如請求項130之方法，其中基於1當量之該式IX 化合物，使用約5至約6當量之鹽酸。
- 如請求項129至131中任一項之方法，其中該式IX 化合物與酸之該反應係在包含四氫呋喃之溶劑組分中進行。
- 如請求項129至132中任一項之方法，其中該式IX 化合物與酸之該反應係在約室溫下進行。
- 如請求項129至133中任一項之方法，其中該式IX 化合物係藉由包括以下之方法來製備：使式VIII 化合物：VIII 與羰基二咪唑反應。
- 如請求項134之方法，其中基於1當量之該式VIII 化合物，使用約2至約4當量之羰基二咪唑。
- 如請求項134或135之方法，其中該式VIII 化合物與羰基二咪唑之該反應係在約50℃至約65℃之溫度下進行。
- 如請求項134至136中任一項之方法，其中該式VIII 化合物與羰基二咪唑之該反應係在包含四氫呋喃之溶劑組分中進行。
- 如請求項134至137中任一項之方法，其中該式VIII 化合物係藉由包括以下之方法來製備：使式VII 化合物：VII 與氫氣在一或多種經獨立選擇之氫化觸媒存在下反應。
- 如請求項138之方法，其中該氫化觸媒係活性碳載1% Pt - 2% V。
- 如請求項138或139之方法，其中該式VII 化合物與氫氣之該反應係在約室溫下進行。
- 如請求項138至140中任一項之方法，其中該式VII 化合物與氫氣之該反應係在約50-60 psi氫氣氛之氫壓下進行。
- 如請求項138至141中任一項之方法，其中該式VII 化合物與氫氣之該反應係在乙酸存在下進行。
- 如請求項142之方法，其中基於1當量之該式VII 化合物，使用約1.1至約1.3當量之乙酸。
- 如請求項138至143中任一項之方法，其中該式VII 化合物與氫氣之該反應係在包含乙醇之溶劑組分中進行。
- 如請求項134至137中任一項之方法，其中該式VIII 化合物係藉由包括以下之方法來製備：使式VIII-rac 化合物VIII-rac 與酸性手性拆分劑反應。
- 如請求項145之方法，其中該酸性手性拆分劑係(S )-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸。
- 如請求項146之方法，其中基於1當量之該式VIII-rac 化合物，使用約0.5當量之(S )-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸。
- 如請求項145至147中任一項之方法，其中該式VIII-rac 化合物與該酸性手性拆分劑之該反應係在約室溫下進行。
- 如請求項145至148中任一項之方法，其中該式VIII-rac 化合物與該酸性手性拆分劑之該反應係在包含乙醇及/或四氫呋喃之溶劑組分中進行。
- 如請求項145至149中任一項之方法，其中該方法包括： (i) 使該式VIII-rac 化合物與酸性手性拆分劑反應，以形成質子化之式VIII 化合物；及 (ii) 使該質子化之式VIII 化合物與鹼反應，藉此形成該式VIII 化合物。
- 如請求項145至150中任一項之方法，其中該式VIII-rac 化合物係藉由包括以下之方法來製備：使式VII-rac 化合物：VII-rac 與氫氣在一或多種經獨立選擇之氫化觸媒存在下反應。
- 如請求項151之方法，其中該氫化觸媒係活性碳載1% Pt - 2% V。
- 如請求項151或152之方法，其中該式VII-rac 化合物與氫氣之該反應係在約室溫下進行。
- 如請求項151至153中任一項之方法，其中該式VII-rac 化合物與氫氣之該反應係在約50-60 psi氫氣氛之氫壓下進行。
- 如請求項151至154中任一項之方法，其中該式VII-rac 化合物與氫氣之該反應係在乙酸存在下進行。
- 如請求項155之方法，其中基於1當量之該式VII-rac 化合物，使用約1.1至約1.3當量之乙酸。
- 如請求項151至156中任一項之方法，其中該式VII-rac 化合物與氫氣之該反應係在包含乙醇之溶劑組分中進行。
- 如請求項151至157中任一項之方法，其中該式VII-rac 化合物係藉由包括以下之方法來製備：使式VI 化合物：VI 與硝基甲烷在鹼存在下反應。
- 如請求項158之方法，其中基於1當量之該式VI 化合物，使用約3至約5當量之硝基甲烷。
- 如請求項158或159之方法，其中該鹼係氫氧化鈉。
- 如請求項160之方法，其中基於1當量之該式VI 化合物，使用約0.1當量之氫氧化鈉。
- 如請求項158至161中任一項之方法，其中式VI 與硝基甲烷在鹼存在下之該反應係在包含甲醇之溶劑組分中進行。
- 如請求項158至162中任一項之方法，其中式VI 與硝基甲烷在鹼存在下之該反應係在室溫下進行。
- 如請求項138至144中任一項之方法，其中該式VII 化合物係藉由包括以下之方法來製備：使式VI 化合物：VI 與硝基甲烷在手性觸媒及胺鹼存在下反應。
- 如請求項164之方法，其中該手性觸媒係Cu[(-)-鷹爪豆鹼]Cl2 。
- 如請求項165之方法，其中基於1當量之該式VI 化合物，使用約0.1當量之Cu[(-)-鷹爪豆鹼]Cl2 。
- 如請求項164至166中任一項之方法，其中基於1當量之該式VI 化合物，使用約7至約9當量之硝基甲烷。
- 如請求項164至167中任一項之方法，其中該胺鹼係三乙胺。
- 如請求項164至168中任一項之方法，其中基於1當量之該式VI 化合物，使用約0.01至約0.02當量之胺鹼。
- 如請求項164至169中任一項之方法，其中該該式VI 化合物與硝基甲烷在手性觸媒及胺鹼存在下之該反應係在約0℃之起始溫度下進行，且使其逐漸升溫至室溫。
- 如請求項164至170中任一項之方法，其中該反應係在惰性氣氛下進行。
- 如請求項164至170中任一項之方法，其中該式VI 化合物與硝基甲烷在手性觸媒及胺鹼存在下之該反應係在包含甲醇之溶劑組分中進行。
- 如請求項158至172中任一項之方法，其中該式VI 化合物係藉由包括以下之方法來製備：使式V-a 化合物：V-a 與N ,N -二甲基甲醯胺或N -甲醯基嗎啉在二異丙基胺基鋰存在下反應。
- 如請求項173之方法，其中藉由使N ,N -二甲基甲醯胺或N -甲醯基嗎啉在正丁基鋰存在下反應來製備該二異丙基胺基鋰。
- 如請求項174之方法，其中在約-75℃至約5℃之溫度下製備該二異丙基胺基鋰。
- 如請求項173之方法，其中： (i) 使該式V-a 化合物與二異丙基胺基鋰反應，以形成第一混合物；且 (ii) 將N,N -二甲基甲醯胺或N -甲醯基嗎啉添加至該第一混合物中，以形成第二混合物。
- 如請求項173至176中任一項之方法，其中基於1當量之該式V-a 化合物，該反應在約1.2至約1.3當量之胺鹼存在下進行。
- 如請求項173至177中任一項之方法，其中基於1當量之該式V-a 化合物，使用約1.4至約1.6當量之N,N -二甲基甲醯胺或N -甲醯基嗎啉。
- 如請求項173至178中任一項之方法，其中該式V-a 化合物係藉由包括以下之方法來製備：使式IV -c 化合物：IV-c 與鹵化劑、氰化劑或烷基化劑反應。
- 如請求項179之方法，其中使該式IV-c化合物與鹵化劑反應。
- 如請求項179或180之方法，其中該鹵化劑係N -氯琥珀醯胺。
- 如請求項181之方法，其中基於1當量之該式IV-c 化合物，使用約1.1至約1.3當量之N -氯琥珀醯胺。
- 如請求項179至182中任一項之方法，其中該反應係在約15℃至約20℃下進行。
- 如請求項179至183中任一項之方法，其中使用DMF作為反應溶劑來進行該反應。
- 如請求項179至184中任一項之方法，其中該式IV-c 化合物係藉由包括以下之方法來製備：使式III -c 化合物：III-c 與1,2-乙二醇在對甲苯磺酸及原甲酸三乙酯存在下反應。
- 如請求項185之方法，其中基於1當量之該式III -c 化合物，使用約2至約4當量之1,2-乙二醇。
- 如請求項185或186之方法，其中基於1當量之該式III-c 化合物，使用約0.05至約0.1當量之對甲苯磺酸。
- 如請求項185至187中任一項之方法，其中基於1當量之該式III-c 化合物，使用約2至約3當量之原甲酸三乙酯。
- 如請求項185至189中任一項之方法，其中該反應係在約回流下進行。
- 如請求項185至189中任一項之方法，其中： (i) 使該式III-c 化合物在約回流下與1,2-乙二醇在對甲苯磺酸存在下反應，以形成第一混合物；且 (ii) 使該第一混合物冷卻，將原甲酸三乙酯添加至該第一混合物中以形成第二混合物，且使該第二混合物在約回流下反應。
- 如請求項185至190中任一項之方法，其中該式III-c 化合物係藉由包括以下之方法來製備：使式II -c 化合物：II-c 與R2 -X1 在鹼金屬碳酸鹽鹼存在下反應，其中X1 係鹵化物。
- 如請求項191之方法，其中該鹼金屬碳酸鹽鹼係碳酸鉀。
- 如請求項191或192之方法，其中基於1當量之該式II-c 化合物，使用約1.1至約1.75當量之R2 -X1 。
- 如請求項191至193中任一項之方法，其中基於1當量之該式II-c 化合物，使用約1.5至約2.2當量之鹼金屬碳酸鹽鹼。
- 如請求項191至194中任一項之方法，其中該反應係在約45℃至約65℃下進行。
- 如請求項100至195中任一項之方法，其中R2 係甲基或乙基。
- 如請求項100至195中任一項之方法，其中R2 係乙基。
- 如請求項100至197中任一項之方法，其中R4 係F、Cl、CN或甲基。
- 如請求項100至197中任一項之方法，其中R4 係F。
- 如請求項100至199中任一項之方法，其中R5 係Cl、CN或甲基。
- 如請求項100至199中任一項之方法，其中R5 係Cl。
- 如請求項100至195中任一項之方法，其中R2 係乙基，R4 係F，且R5 係Cl。
- 一種式VII 、 VIII 、 IX 、 X 、 XI 、 XII 、 XIII 、 XIV 、VII-rac 及VIII-rac 中之任一者之化合物：XIV ；
XIII ；
XII ；XI ；
X ；IX ；VIII ；VII ；VIII-rac ；VII-rac ； 或其鹽，其中： Rp 係胺保護基團； R2 係C1-6 烷基； R4 係鹵基、CN或C1-3 烷基；且 R5 係鹵基、CN或C1-3 烷基。 - 如請求項203之化合物，其中R2 係乙基，R4 係F，且R5 係Cl。
- 如請求項203或204之化合物，其中Rp 係第三丁氧基羰基。
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