RS58040B1 - Prmt5 inhibitori i njihove upotrebe - Google Patents

Prmt5 inhibitori i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS58040B1
RS58040B1 RS20181485A RSP20181485A RS58040B1 RS 58040 B1 RS58040 B1 RS 58040B1 RS 20181485 A RS20181485 A RS 20181485A RS P20181485 A RSP20181485 A RS P20181485A RS 58040 B1 RS58040 B1 RS 58040B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
6alkyl
Prior art date
Application number
RS20181485A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth W Duncan
Richard Chesworth
Paula Ann Boriack-Sjodin
Michael John Munchhof
Lei Jin
Original Assignee
Epizyme Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49958717&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58040(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Epizyme Inc filed Critical Epizyme Inc
Publication of RS58040B1 publication Critical patent/RS58040B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/1003—Transferases (2.) transferring one-carbon groups (2.1)
    • C12N9/1007—Methyltransferases (general) (2.1.1.)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
Povezane patentne prijave
[0001] Predmetni pronalazak zahteva prvenstvo prema 35 U.S.C. § 119(e) od provizorne prijave patenta SAD, U.S.S.N. 61/745,485, podnete 21. decembra, 2012., i U.S.S.N.
61/790,525, podnete 15. marta, 2013.
Pozadina pronalaska
[0002] Epigenetska regulacija ispoljavanja gena je značajna biološka determinanta proizvodnje proteina i ćelijske diferencijacije i ima značajnu patogenu ulogu kod mnogo ljudskih bolesti.
[0003] Epigenetska regulacija obuhvata nasledne modifikacije genetskog materijala bez menjanja njegove nukleotidne sekvence. Obično, epigenetska regulacija posredovana je selektivnim i mutacijama koje se mogu vratiti u početno stanje (npr., metilacija) DNK i proteina (npr., histoni) koji kontrolišu konformacionu translaciju između transkripciono aktivnih i neaktivnih stanja hromatina. Ove kovalentne modifikacije mogu biti kontrolisane sa enzimima kao što su metiltransferaze (npr., PRMT5), od kojih je mnogo povezano sa specifičnim genetskim izmenama koje mogu izazvati ljudsku bolest.
[0004] Enzimi koji modifikuju hromatin povezani sa bolesti (npr., PRMT5) imaju ulogu u bolestima kao što su proliferativni poremećaji, metabolički poremećaji i poremećaji krvi. Stoga, postoji potreba za razvijanjem malih molekula koji su u stanju da suzbiju aktivnost PRMT5.
WO 2011/079236 se odnosi na jedinjenja koja suzbijaju PRMT5 i sastave za upotrebu pri detekciji i tretiranju raka.
Detaljni opis određenih otelotvorenja
[0005] Protein arginin metiltransferaza 5 (PRMT5) katalizuje dodavanje dve metil grupe u dva ω-guanidin azotna atoma arginina, što se ispoljava u ω-NG, N'G simetričnoj dimetilaciji arginina (sDMA) ciljanog proteina. PRMT5 funkcioniše kako u nukleusu tako i u citoplazmi i njegove podloge obuhvataju histone splajsozomalne proteine, transkripcione faktore (Videti npr., Sun i dr., PNAS (2011), 108: 20538-20543). PRMT5 uopšteno funkcioniše kao deo kompleksa molekulske mase proteina. Dok kompleksi PRMT5 proteina mogu imati različite komponente, obično obuhvataju protein MEP50 (metilozom protein 50). Dodatno, PRMT5 deluje u konjunkciji sa kofaktorom SAM (S-adenozil metionin).
[0006] PRMT5 je privlačna meta za moduliranje kada se uzme u obzir njegova uloga pri regulisanju različitih bioloških procesa. Sada je pronađeno da su ovde opisana jedinjenja, i farmaceutski prihvatljive soli i soli navedenog, delotvorni inhibitori PRMT5.
[0007] Takva jedinjenja imaju opštu formulu (A):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gde su R<1>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<x>, R<12>, R<13>, n, L, i Ar kao što je ovde definisano.
[0008] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja imaju opštu Formulu (I):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gde su R<1>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<x>, n, L, i Ar kao što je ovde definisano.
[0009] U nekim otelotvorenjima, dati su farmaceutski sastavi koji sadrže ovde opisano jedinjenje (npr., jedinjenje Formule (A), npr., Formule (I)), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0010] U određenim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja su za upotrebu pri suzbijanju aktivnosti PRMT5. U određenim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (A), npr., Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, data je za upotrebu pri suzbijanju PRMT5, koje obuhvata dovođenje PRMT5 u kontakt sa delotvornom količinom navedenog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. PRMT5 može biti prečišćen ili sirov i može biti prisutan u ćeliji, tkivu ili ispitaniku. Stoga, takvi postupci obuhvataju suzbijanje PRMT5 aktivnosti kako in vitro tako i in vivo. U određenim otelotvorenjima, PRMT5 je PRMT5 divljeg tipa. U određenim otelotvorenjima, PRMT5 se prekomerno ispoljava. U određenim otelotvorenjima, PRMT5 je mutant. U određenim otelotvorenjima, PRMT5 je u ćeliji. U određenim otelotvorenjima, PRMT5 je u životinji, npr., čoveku. U nekim otelotvorenjima, PRMT5 je u ispitaniku koji je podložan za normalne nivoe PRMT5 aktivnosti usled jedne ili više mutacije povezane sa PRMT5 podlogom. U nekim otelotvorenjima, PRMT5 uje u ispitaniku za kog se zna ili je identifikovan da ima abnormalnu PRMT5 aktivnost (npr., prekomerno ispoljavanje). U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje selektivno je za PRMT5 u odnosu na druge metiltransferaze. U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje je bar oko 10 puta više selektivno, bar oko 20 puta više selektivno, bar oko 30 puta više selektivno, bar oko 40 puta više selektivno, bar oko 50 puta više selektivno, bar oko 60 puta više selektivno, bar oko 70 puta više selektivno, bar oko 80 puta više selektivno, bar oko 90 puta više selektivno, ili bar oko 100 puta više selektivno relativno u odnosu na druge metiltransferaze.
[0011] Takođe ovde je obelodanjeno jedinjenje Formule (A), npr., Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, data je za upotrebu pri menjanju ispoljavanja gena u ćeliji, koje obuhvata dovođenje ćelije u kontakt sa delotvornom količinom navedenog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog farmaceutskog sastava. U određenim otelotvorenjima, ćelija je u kulturi in vitro. U određenim otelotvorenjima, ćelija je u životinji, npr., čoveku.
[0012] Takođe ovde je obelodanjeno jedinjenje Formule (A), npr., Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, data je za upotrebu pri menjanju transkripcije gena u ćeliji, koje obuhvata dovođenje ćelije u kontakt sa delotvornom količinom navedenog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog farmaceutskog sastava. U određenim otelotvorenjima, ćelija je u kulturi in vitro. U određenim otelotvorenjima, ćelija je u životinji, npr., čoveku.
[0013] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja (npr., jedinjenje Formule (A), npr., Formule (I)) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski sastav dati su za upotrebu pri tretiranju PRMT5 posredovanog poremećaja kod ispitanika koji boluje od PRMT5 posredovanog poremećaja. U određenim otelotvorenjima, PRMT5 posredovana bolest je proliferativni poremećaj, metabolički poremećaj ili poremećaj krvi. U određenim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja su od koristi pri tretiranju raka. U određenim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja su od koristi pri tretiranju hematopoetskog raka, raka pluća, raka prostate, melanoma ili raka pankreasa. U određenim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja su od koristi pri tretiranju hemoglobinopatije. U određenim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja su od koristi pri tretiranju srpaste anemije. U određenim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja su od koristi pri tretiranju dijabetesa ili gojaznosti. U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje je od koristi pri tretiranju inflamatorne i autoimune bolesti
[0014] Takođe su ovde obelodanjena jedinjenja koja su od koristi pri ispitivanju PRMT5 u biološkim i patološkim fenomenima, ispitivanju puteva prenosa unutarćelijskog signala posredovanog sa PRMT5 i komparativnoj proceni novih inhibitora PRMT5.
[0015] Ova patentna prijava odnosi se na različite podnete patente, objavljene patentne prijave, članke iz časopisa i druge objave, gde su sve ovde obuhvaćene sa referencom.
[0016] Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijski termini detaljnije su opisani ispod. Hemijski elementi identifikovani su u skladu sa periodičnim sistemom elemenata, CAS verzija, Priručnik za hemiju i fiziku, 75. izdanje, unutrašnja korica, i specifične funkcionalne grupe uopšteno su definisano kao što je ovde definisano. Dodatno, opšti principi organske hemije, kao i specifični funkcionalni delovi i reaktivnost, opisani su u Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5. izdanje, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; i Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3. izdanje, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0017] Ovde opisana jedinjenja mogu obuhvatati jedan ili više asimetričnih centara i stoga mogu postojati u različitim izomernim oblicima, npr., enantiomeri i/ili diastereomeri. Na primer, ovde opisana jedinjenja mogu biti u obliku pojedinačnog enantiomera, diastereomera ili geometrijskog izomera ili mogu biti u obliku smeše steroizomera, uključujući racemske smeše obogaćene u jednom ili više stereoizomera. Izomeri mogu biti izolovani iz smeša pomoću metoda poznatih stručnima u ovoj oblasti, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju sa visokim pritiskom (HPLC) i formiranje i kristalizaciju hiralnih soli; ili poželjni izomeri mogu biti pripremljeni asimetričnom sintezom. Videti , na primer, Jacques i dr., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen i dr., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); i Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, izd., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Predmetno obelodanjivanje dodatno obuhvata ovde opisana jedinjenja kao pojedinačne izomere suštinski slobodne od drugih izomera i alternativno, smeše različitih izomera.
[0018] Treba prihvatiti da jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti prikazana kao različiti tautomeri. Takođe bi trebalo bi prihvatiti da kada jedinjenja imaju tautomerni oblik, svi tautomerni oblici namenjeni su da budu obuhvaćeni u okviru predmetnog pronalaska i imenovanje bilo kog ovde opisana jedinjenja ne obuhvata nijedan tautomerni oblik.
[0019] Ukoliko nije drugačije navedeno, ovde prikazane strukture takođe su namenjene da obuhvate jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopno obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju predmetne strukture osim za zamenjivanje vodonika sa deuterijumom ili tricijumom, zamenjivanje<19>F sa<18>F, ili zamenjivanje ugljenika sa<13>C- ili<14>C obogaćenim ugljenikom su u okviru obelodanjivanja. Takva jedinjenja su od koristi, na primer, kao analitička sredstva ili sonde u biološkim probama.
[0020] Termin „alifatični“, kao što se ovde koristi, obuhvata oba, zasićene i nezasićene, nearomatične, pravog lanca (tj., koji nisu razgranati), razgranate, aciklične i ciklične (tj., karbociklične) ugljovodonike. U nekim otelotvorenjima, alifatična grupa opciono je zamenjena sa jednom ili više funkcionalnih grupa. Kao što će biti prihvaćeno od strane stručnjaka u ovoj oblasti, „alifatično“ je ovde namenjeno da obuhvati alkil, alkenil, cikloalkil i cikloalkenil delove.
[0021] Kada je opseg vrednosti naveden, namenjeno je da obuhvati svaki vrednost podopsega u opsegu. Na primer alkil“ je namenjen da obuhvati, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, i C5-6alkil.
[0022] „Alkil“ se odnosi na radikale pravo-lančane ili razgranate zasićene ugljovodonične grupe koja ima od 1 do 20 atoma ugljenika („C1-20alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 do 10 atoma ugljenika („C1-10alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 do 9 atoma ugljenika („C1-9alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 do 8 atoma ugljenika („C1-8alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 do 7 atoma ugljenika („C1-7alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 do 6 atoma ugljenika („C1-6alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 do 5 atoma ugljenika („C1-5alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 do 4 atoma ugljenika („C1-4alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika („C1-3alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 do 2 atoma ugljenika („C1-2alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 atom ugljenika alkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika („C2-6alkil“). Primeri C1-6alkil grupa obuhvataju metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5), i n-heksil (C6). Dodatni primeri alkil grupa obuhvataju n-heptil (C7), noktil (C8) i slično. U određenim otelotvorenjima, svaki pojedinačna alkil grupa nezavisno je opciono supstituisani, npr., nesupstituisani („nesupstituisani alkil“) ili supstituisani(„supstituisani alkil“) sa jednim ili više supstituenata. U određenim otelotvorenjima, alkil grupa je nesupstituisani C1-10alkil (npr., -CH3). U određenim otelotvorenjima, alkil grupa je supstituisani C1-10alkil.
[0023] U nekim otelotvorenjima, alkil je supstituisana sa jednim ili više halogena.
„Perhaloalkil“ je supstituisana alkil grupa kao što je ovde definisano gde su svi atomi vodonika nezavisno zamenjeni sa halogenom, npr., fluor, brom, hlor ili jod. U nekim otelotvorenjima, alkil deo ima 1 do 8 atoma ugljenika („C1-8perhaloalkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil deo ima 1 do 6 atoma ugljenika („C1-6perhaloalkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil deo ima 1 do 4 atoma ugljenika („C1-4perhaloalkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil deo ima 1 do 3 atoma ugljenika („C1-3perhaloalkil“). U nekim otelotvorenjima, alkil deo ima 1 do 2 atoma ugljenika („C1-2perhaloalkil“). U nekim otelotvorenjima, svi atomi vodonika zamenjeni su sa fluorom. U nekim otelotvorenjima, svi atomi vodonika zamenjeni su sa hlorom. Primeri perhaloalkil grupe obuhvataju-CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2, -CF2Cl, i slično.
[0024] „Alkenil“ se odnosi na radikal pravo-lančane ili razgranate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik i bez trostrukih veza („C2-20alkenil“). U nekim otelotvorenjima, alkenil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika („C2-10alkenil“). U nekim otelotvorenjima, alkenil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika („C2-9alkenil“). U nekim otelotvorenjima, alkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika („C2-8alkenil“). U nekim otelotvorenjima, alkenil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika („C2-7alkenil“). U nekim otelotvorenjima, alkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika („C2-6alkenil“). U nekim otelotvorenjima, alkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika („C2-5alkenil“). U nekim otelotvorenjima, alkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika („C2-4alkenil“). U nekim otelotvorenjima, alkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika („C2-3alkenil“). U nekim otelotvorenjima, alkenil grupa ima 2 atoma ugljenika alkenil“). Jedna ili više dvostrukih veza ugljenih-ugljenih mogu biti unutrašnje (kao što je 2-butenil) ili terminalne (kao što je 1-butenil). Primeri C2-4alkenil grupa obuhvataju etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4), butadienil (C4) i slično. Primeri C2-6alkenil grupa obuhvataju iznad navedene C2-4alkenil grupe kao i pentenil (C5), pentadienil (C5), heksenil (C6) i slično. Dodatni primeri alkenila obuhvataju heptenil (C7), oktenil (C8), oktatrienil (C8), i slično. U određenim otelotvorenjima, svaka pojedinačna alkenil grupa nezavisno je opciono supstituisana, npr., nesupstituisana („nesupstituisani alkenil“) ili supstituisana („supstituisani alkenil“) sa jednim ili više supstituenata. U određenim otelotvorenjima, alkenil grupa je nesupstituisani C2-10alkenil. U određenim otelotvorenjima, alkenil grupa je supstituisani C2-10alkenil.
[0025] „Alkinil“ se odnosi na radikal pravo-lančane ili razgranate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik i opciono jednu ili više dvostrukih veza („C2-20alkinil“). U nekim otelotvorenjima, alkinil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika („C2-10alkinil“). U nekim otelotvorenjima, alkinil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika („C2-9alkinil“). U nekim otelotvorenjima, alkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika („C2-8alkinil“). U nekim otelotvorenjima, alkinil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika („C2-7alkinil“). U nekim otelotvorenjima, alkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika („C2-6alkinil“). U nekim otelotvorenjima, alkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika („C2-5alkinil“). U nekim otelotvorenjima, alkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika („C2-4alkinil“). U nekim otelotvorenjima, alkinil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika („C2-3alkinil“). U nekim otelotvorenjima, alkinil grupa ima 2 atoma ugljenika alkinil“). Jedna ili više trostrukih veza ugljenih-ugljenih mogu biti unutrašnje (kao što je 2-butinil) ili terminalne (kao što je 1butinil). Primeri C2-4alkinil grupa obuhvataju, bez ograničenja, etinil (C2), 1-propinil (C3), 2-propinil (C3), 1-butinil (C4), 2-butinil (C4) i slično. Primeri C2-6alkinil grupa obuhvataju iznad navedene C2-4alkinil grupe kao i pentinil (C5), heksinil (C6) i slično. Dodatni primeri alkinila obuhvataju heptenil (C7),oktinil (C8) i slično. U određenim otelotvorenjima, svaka pojedinačna alkinil grupa nezavisno je opciono supstituisana, npr., nesupstituisana („nesupstituisani alkinil“) ili supstituisana („supstituisani alkinil“) sa jednim ili više supstituenata. U određenim otelotvorenjima, alkinil grupa je nesupstituisani C2-10alkinil. U određenim otelotvorenjima, alkinil grupa je supstituisani C2-10alkinil.
[0026] „Karbociklil“ ili „karbociklični“ odnose se na radikal ne-aromatične ciklične ugljovodonične grupe koja ima od 3 do 14 prstenova atoma ugljenika („C3-14karbociklil“) i nula heteroatoma u nearomatičnom sistemu prstena. U nekim otelotvorenjima, karbociklil grupa ima 3 do 10 atoma ugljenika („C3-10karbociklil“). U nekim otelotvorenjima, karbociklil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika („C3-8karbociklil“). U nekim otelotvorenjima, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika („C3-6karbociklil“). U nekim otelotvorenjima, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika („C3-6karbociklil“). U nekim otelotvorenjima, karbociklil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika („C5-10karbociklil“). Primerne C3-6karbociklil grupe obuhvataju, bez ograničenja, ciklopropil (C3), ciklopropenil (C3), ciklobutil (C4), ciklobutenil (C4), ciklopentil (C5), ciklopentenil (C5), cikloheksil (C6), cikloheksenil (C6), cikloheksadienil (C6) i slično. Primerne C3-8karbociklil grupe obuhvataju, bez ograničenja, iznad navedene C3-6karbociklil grupe kao i cikloheptil (C7), cikloheptenil (C7), cikloheptadienil (C7), cikloheptatrienil (C7), ciklooktil (C8), ciklooktenil (C8), biciklo[2.2.1]heptanil (C7), biciklo[2.2.2]oktanil (C8) i slično. Primerne C3-10karbociklil grupe obuhvataju, bez ograničenja, iznad navedene C3-8karbociklil grupe kao i ciklononil (C9), ciklononenil (C9), ciklodecil (C10), ciklodecenil (C10), oktahidro-1H-indenil (C9), dekahidronaftalenil (C10), spiro[4.5]dekanil (C10) i slično. Kako iznad navedeni primeri prikazuju. u određenim otelotvorenjima, karbociklil grupa je ili monociklična („monociklični karbociklil“ ili je spojeni, sa mostom ili spiro-spojeni sistem prstena kao što je biciklični sistem „biciklični karbociklil“) i može biti zasićena ili delimično nezasićena.
„Karbociklil“ takođe obuhvata sistem prstenova gde je karbociklil prsten, kao što je definisano iznad, spojen sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj ugljenika nastavlja da određuje broj ugljenika u karbocikličnom sistemu prstena. U određenim otelotvorenjima, svaka pojedinačna karbociklil grupa nezavisno je opciono supstituisana, npr., nesupstituisana („nesupstituisani karbociklil“) ili supstituisana („supstituisani karbociklil“) sa jednim ili više supstituenata. U određenim otelotvorenjima, karbociklil grupa je nesupstituisani C3-10karbociklil. U određenim otelotvorenjima, karbociklil grupa je supstituisani C3-10karbociklil.
[0027] U nekim otelotvorenjima, „karbociklil“ je monociklična, zasićena karbociklil grupa koja ima od 3 do 14 atoma ugljenika („C3-14cikloalkil“). U nekim otelotvorenjima, cikloalkil grupa ima 3 do 10 atoma ugljenika („C3-10ciklo alkil“). U nekim otelotvorenjima, cikloalkil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika („C3-8ciklo alkil“). U nekim otelotvorenjima, cikloalkil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika („C3-6ciklo alkil“). U nekim otelotvorenjima, cikloalkil grupa ima 5 do 6 atoma ugljenika („C5-6ciklo alkil“). U nekim otelotvorenjima, cikloalkil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika („C5-10ciklo alkil“). Primeri C5-6cikloalkil grupa obuhvataju ciklopentil (C5) i cikloheksil (C5). Primeri C3-6cikloalkil grupa obuhvataju iznad navedene C5-6cikloalkil grupe kao i ciklopropil (C3) i ciklobutil (C4). Primeri C3-6cikloalkil grupa obuhvataju iznad navedene C3-6cikloalkil grupe kao i cikloheptil (C7) i ciklooktil (C8). U određenim otelotvorenjima, svaka pojedinačna karbociklil grupa nezavisno je nesupstituisana („nesupstituisani cikloalkil“) ili supstituisana („supstituisani cikloalkil“) sa jednim ili više supstituenata. U određenim otelotvorenjima, karbociklil grupa je nesupstituisani C3-10cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, karbociklil grupa je supstituisani C3-10cikloalkil.
[0028] „Heterociklil“ ili „heterociklični“ odnose se na radikal od 3- do 14-očlanog nearomatičnog sistema prstena atoma ugljenika i 1 do 4 prstena heteroatoma, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran iz azota, kiseonika i sumpora („3-14-očlani heterocikl“) U određenim otelotvorenjima, heterociklil ili heterociklični odnose se na radikal od 3-10-očlanog ne-aromatičnog sistema prstena atoma ugljenika i 1-4 prstena heteroatoma, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran iz azota, kiseonika i sumpora („3-10-očlani heterocikl“) Kod heterociklil grupa koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka povezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako dozvoljava valenca. Heterociklil grupa može biti ili monociklični („monociklični heterociklil“) ili spojeni, sa mostom ili spiro-spojeni sistem prstena kao što je biciklični sistem („biciklični heterociklil“) i može biti zasićen ili može biti delimično nezasićen. Heterociklil biciklični sistem prstena može sadržati jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. „Heterociklil“ takođe obuhvata sistem prstena gde je heterociklil prsten, kao što je definisano iznad, spojen sa jednim ili više karbociklil grupa gde je tačna povezivanja ili na karbociklil ili heterociklil prstenu, ili sistem prstena gde je
1
heterociklil prsten, kao što je definisano iznad, spojen sa jednim ili više aril ili heteroaril grupa, gde je tačka povezivanja na heterociklil prstenu i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da određuje broj članova prstena u heterociklil sistem prstena. U određenim otelotvorenjima, svaka pojedinačna heterociklil grupa nezavisno je opciono supstituisana, npr., nesupstituisana („nesupstituisani heterociklil“) ili supstituisana („supstituisani heterociklil“) sa jednim ili više supstituenata. U određenim otelotvorenjima, heterociklil grupa je nesupstituisani 3-10-očlani heterociklil. U određenim otelotvorenjima, heterociklil grupa je supstituisani 3-10-očlani heterociklil.
[0029] U određenim otelotvorenjima, heterociklil grupa je 5-10-očlani ne-aromatični sistem prstena atoma ugljenika i 1-4 prstena heteroatoma, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran iz azota, kiseonika i sumpora („5-10-očlani heterocikl“). U određenim otelotvorenjima, heterociklil grupa je 5-8-očlani ne-aromatični sistem prstena atoma ugljenika i 1-4 prstena heteroatoma, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran iz azota, kiseonika i sumpora („5-8-očlani heterocikl“) U određenim otelotvorenjima, heterociklil grupa je 5-6-očlani nearomatični sistem prstena atoma ugljenika i 1-4 prstena heteroatoma, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran iz azota, kiseonika i sumpora („5-6-očlani heterocikl“) U nekim otelotvorenjima, 5-6-očlani heterociklil ima 1-3 prstena heteroatoma nezavisno izabranih iz azota, kiseonika i sumpora. U nekim otelotvorenjima, 5-6-očlani heterociklil ima 1-2 prstena heteroatoma nezavisno izabranih iz azota, kiseonika i sumpora. U nekim otelotvorenjima, 5-6-očlani heterociklil ima jedan prsten heteroatoma nezavisno izabranih iz azota, kiseonika i sumpora.
[0030] Primerne 3-očlane heterociklil grupe koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azirdinil, oksiranil i tiorenil. Primerne 4-očlane heterociklil grupe koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azetidinil, oksetanil i tietanil. Primerne 5-očlane heterociklil grupe koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirolidinil, dihidropirolil i piroli-2,5-dion. Primerne 5-očlane heterociklil grupe koja sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, dioksolanil, oksasulfuranil, disulfuranil i oksazolidin-2-on. Primerne 5-očlane heterociklil grupe koja sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolinil, oksadiazolinil i tiadiazolinil. Primerne 6-očlane heterociklil grupe koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil i tianil. Primerne 6-očlane heterociklil grupe koja sadrže dva heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piperazinil, morfolinil, ditianil i dioksanil. Primerne 6-očlane heterociklil grupe koja sadrže tri heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, triazinanil, oksadiazinanil tiadiazinanil, oksatiazinanil i dioksazinanil. Primerne 7-očlane heterociklil grupe koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepanil, oksepanil i tiepanil. Primerne 8-očlane heterociklil grupe koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azokanil, oksekanil i tiokanil. Primerne 5-očlane heterociklil grupe spojene sa C6aril prstenom (takođe se ovde naziva kao 5,6-biciklični heterociklični prsten) obuhvataju, bez ograničenja, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, benzoksazolinonil i slično. Primerne 6-očlane grupe spojene sa aril prstenom (takođe se ovde naziva kao 6,6-biciklični heterociklični prsten) obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil i slično.
[0031] „Aril“ se odnosi na radikal monocikličnog ili policikličnog (npr., biciklični ili triciklični) 4n+2 aromatični sistem prstena (npr., ima 6, 10 ili 14 π elektrona podeljenih u cikličnom nizu) koji ima 6-14 prsten atoma ugljenika i nula heteroatoma u aromatičnom sistemu prstena („C6-14aril“). U nekim otelotvorenjima, aril grupa ima šest prstenova atoma ugljenika aril“; npr., fenil). U nekim otelotvorenjima, aril grupa ima deset prstenova atoma ugljenika („C10aril“; npr., naftil kao što su 1-naftil i 2-naftil). U nekim otelotvorenjima, aril grupa ima četrnaest prstenova atoma ugljenika („C14aril“; npr., antracil). „Aril“ takođe obuhvata sistem prstenova gde je aril prsten, kao što je definisano iznad, spojen sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa gde je radikal ili tačka povezivanja na aril prstenu, i u takvim slučajevima, broj ugljenika nastavlja da određuje broj ugljenika u aril sistemu prstena. U određenim otelotvorenjima, svaka pojedinačna aril grupa nezavisno je opciono supstituisana, npr., nesupstituisana („nesupstituisani aril“) ili supstituisana („supstituisani aril“) sa jednim ili više supstituenata. U određenim otelotvorenjima, aril grupa je nesupstituisani C6-14aril. U određenim otelotvorenjima, aril grupa je supstituisani C6-14aril.
[0032] „Heteroaril“ se odnosi na radikal 5-14-očlaniog monocikličnog ili policikličnog (npr., biciklični ili triciklični) 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., ima 6 ili 10 π elektrona podeljenih u cikličnom nizu) koji ima prsten atoma ugljenika i 1-4 prsten heteroatoma u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran iz hlora, kiseonika i sumpora („5-14-očlani heteroaril“). U određenim otelotvorenjima, heteroaril odnosi se na radikal od 5-10-očlaniog monocikličnog ili bicikličnog 4n+2 aromatičnog sistema prstena koji ima prsten atoma ugljenika i 1-4 prsten heteroatoma u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran iz azota, kiseonika i sumpora („5-10-očlani heteroaril“). Kod heteroaril grupa koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka povezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako dozvoljava valenca. Heteroaril biciklični sistem prstena može sadržati jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena.
„Heteroaril“ obuhvata sistem prstenova gde je heteroaril prsten, kao što je definisano iznad, spojen sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa gde je tačka povezivanja na heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da određuje broj članova prstena u heteroaril sistemu prstena. „Heteroaril“ takođe obuhvata sistem prstenova gde je heteroaril prsten, kao što je definisano iznad, spojen sa jednom ili više aril grupa, gde je tačka povezivanja na aril ili heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da određuje broj članova prstena u spojenom (aril/heteroaril) sistemu prstena.
Biciklične heteroaril grupe gde jedan prsten ne sadrži heteroatom (npr., indolil, kvinolinil, karbazolil i slično) tačka povezivanja može biti na bilo kom prstenu, npr., ili na prstenu koji nosi heteroatom (npr., 2-indolil) ili prstenu koji ne sadrži heteroatom (npr., 5-indolil).
[0033] U nekim otelotvorenjima, heteroaril grupa je 5-14-očlani aromatični sistem prstena koji ima prsten atoma ugljenika i 1-4 prstena heteroatoma u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran iz azota, kiseonika i sumpora („5-14-očlani heteroaril“) U nekim otelotvorenjima, heteroaril grupa je 5-10-očlani aromatični sistem prstena koji ima prsten atoma ugljenika i 1-4 prstena heteroatoma u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran iz azota, kiseonika i sumpora („5-10-očlani heteroaril“) U nekim otelotvorenjima, heteroaril grupa je 5-8-očlani aromatični sistem prstena koji ima prsten atoma ugljenika i 1-4 prstena heteroatoma u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran iz azota, kiseonika i sumpora („5-8-očlani heteroaril“) U nekim otelotvorenjima, heteroaril grupa je 5-6-očlani aromatični sistem prstena koji ima prsten atoma ugljenika i 1-4 prstena heteroatoma u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran iz azota, kiseonika i sumpora („5-6-očlani heteroaril“) U nekim otelotvorenjima, 5-6-očlani heteroaril ima 1-3 prstena heteroatoma nezavisno izabranih iz azota, kiseonika i sumpora. U nekim otelotvorenjima, 5-6-očlani heteroaril ima 1-2 prstena heteroatoma nezavisno izabranih iz azota, kiseonika i sumpora. U nekim otelotvorenjima, 5-6-očlani heteroaril ima 1 prsten heteroatoma nezavisno izabranih iz azota, kiseonika i sumpora. U određenim otelotvorenjima, svaka pojedinačna heteroaril grupa nezavisno je opciono supstituisana, npr., nesupstituisana („nesupstituisani heteroaril“) ili supstituisana („supstituisani heteroaril“) sa jednim ili više supstituenata. U određenim
1
otelotvorenjima, heteroaril grupa je nesupstituisani 5-14-očlani heteroaril. U određenim otelotvorenjima, heteroaril grupa je supstituisani 5-14-očlani heteroaril.
[0034] Primerne 5-očlane heteroaril grupe koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, pirolil, furanil i tiofenil. Primerne 5-očlane heteroaril grupe koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil i izotiazolil. Primerne 5-očlane heteroaril grupe koje sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolil, oksadiazolil i tiadiazolil. Primerne 5-očlane heteroaril grupe koje sadrže četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, tetrazolil. Primerne 6-očlane heteroaril grupe koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piridinil. Primerne 6-očlane heteroaril grupe koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. Primerne 6-očlane heteroaril grupe koje sadrže tri ili četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazinil i tetrazinil, respektivno. Primerne 7-očlane heterociklil grupe koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepinil, oksepinil i tiepinil. Primerne 5,6-biciklične heteroaril grupe obuhvataju, bez ograničenja, indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzofuranil, benzoizofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzoksadiazolil, benztiazolil, benzisotiazolil, benztiiadiazolil, indolizinil i purinil. Primerne 6,6-biciklične heteroaril grupe obuhvataju, bez ograničenja, naftiridinil, pteridinil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, kvinoksalinil, ftalazinil, i kvinazolinil.
[0035] „Spojeni“ ili „orto-spojeni“ ovde se koriste naizmenično i odnose se na dva prstena koji imaju zajednička dva atoma i jednu vezu, npr.,
[0036] „Sa mostom“ odnosi se na sistem prstena koji sadrži (1) atom koji predstavlja most ili grupu atoma koja je povezana sa jednom ili više pozicija koje nisu susedne na istom prstenu; atom koji predstavlja most ili grupu atoma koja je povezana sa dve ili više pozicija različitih prstenova sistema prstena i time ne formiraju orto-spojeni prsten, npr.,
[0037] „Spiro“ ili „spiro-spojeni“ odnosi se na grupu atoma koja spaja isti atom karbocikličnog ili heterocikličnog sistema prstena (germinalno povezivanje), time formirajući prsten, npr.,
Spiro-spajanje na atomu koji predstavlja most takođe je razmatrano.
[0038] „Delimično nezasićen“ odnosi se na grupu koja obuhvata bar jednu dvostruku ili trostruku vezu. Termin „delimično nezasićen“ namenjen je da obuhvati prstenove koji imaju više mesta nezasićenosti, ali nije namenjen da obuhvati aromatične grupe (npr., aril ili heteroaril grupe) kao što je ovde definisano. Slično tome, „zasićeni“ odnosi se na grupe koje ne sadrži dvostruku ili trostruku vezu, tj., sadrže sve pojedinačne veze.
[0039] U nekim otelotvorenjima, alifatične, alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril grupe, kao što su ovde definisane, opciono su supstituisane (npr., „supstituisana“ ili „nesupstituisana“ alifatična grupa, „supstituisani“ ili „nesupstituisani“ alkil, „supstituisani“ ili „nesupstituisani“ alkenil, „supstituisani“ ili „nesupstituisani“ alkinil“, „supstituisani“ ili „nesupstituisani“ karbociklil, „supstituisani“ ili „nesupstituisani“ heterociklil, „supstituisani“ ili „nesupstituisani“ aril ili „supstituisani“ ili „nesupstituisani“ heteroaril). Uopšteno, termin „supstituisani“ kada se nalazi nakon termina „opciono“ ili ne, označava da je bar jedan vodonik prisutan u grupi (npr., atom ugljenika ili azota) zamenjen sa dozvoljenim supstituentom, npr., supstituent što se nakon supstituisanja ispoljava u stabilnom jedinjenju, npr., jedinjenju koje se ne podlaže spontano transformaciji kao što je preuređivanje, ciklizacija, eliminacija ili slične reakcije. Ukoliko nije drugačije ukazano, „supstituisana“ grupa ima supstituent na jednoj ili više pozicija gde je to moguće u grupi i kada je više od jedne pozicije u datoj strukturi supstituisano, supstituent je ili isti ili različit na svakoj poziciji. Termin „supstituisani“ razmatran je da obuhvata supstituisanje sa svim dozvoljenim supstituentima organskih jedinjenja, uključujući bilo koji od supstituenata ovde opisanih koji se ispoljavaju u formiranju stabilnih jedinjenja. Predmetno obelodanjivanje razmatra bilo koju i sve takve kombinacije u cilju dostizanja stabilnog jedinjenja. Za svrhe ovog obelodanjivanja, heteroatomi kao što je azot mogu imati vodonične
1
supstituente i/ili pogodne supstituente kao što je ovde opisano koji zadovoljavaju valence heteroatoma i ispoljavaju se u formiranju stabilnog dela.
[0040] Primerni supstituenti atoma ugljenika obuhvataju, ali nisu ograničeni na halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OR<aa>, -ON(R<bb>)2, -N(R<bb>)2, -N(R<bb>)3<+>X-, -N(OR<cc>)R<bb>, -SH, -SR<aa>, -SSR<cc>, -C(=O)R<aa>, -CO2H, -CHO, -C(OR<cc>)2, -CO2R<aa>, -OC(=O)R<aa>,-OCO2R<aa>, -C(=O)N(R<bb>)2, -OC(=O)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=O)R<aa>, -NR<bb>CO2R<aa>,-NR<bb>C(=O)N(R<bb>)2, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<bb>)OR<aa>, -OC(=NR<bb>)R<aa>, -OC(=NR<bb>)OR<aa>,-C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -OC(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -C(=O)NR<bb>SO2R<aa>,-NR<bb>SO2R<aa>, -SO2N(R<bb>)2, -SO2R<aa>, -SO2OR<aa>, -OSO2R<aa>, -S(=O)R<aa>, -OS(=O)R<aa>,-Si(R<aa>)3, -OSi(R<aa>)3-C(=S)N(R<bb>)2, -C(=O)SR<aa>, -C(=S)SR<aa>, -SC(=S)SR<aa>, -SC(=O)SR<aa>, -OC(=O)SR<aa>, -SC(=O)OR<aa>, -SC(=O)R<aa>, -P(=O)2R<aa>, -OP(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2,-OP(=O)(R<aa>)2, -OP(=O)(OR<cc>)2, -P(=O)2N(R<bb>)2, -OP(=O)2N(R<bb>)2, -P(=O)(NR<bb>)2,-OP(=O)(NR<bb>)2, -N<bb>P(=O)(OR<cc>)2, -NR<bb>P(=O)(NR<bb>)2, -P(R<cc>)2, -P(R<cc>)3, -OP(R<cc>)2,-OP(R<cc>)3, -B(R<aa>)2, -B(OR<cc>)2, -BR<aa>(OR<cc>), C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-očlani heterociklil, C6-14aril i 5-14-očlani heteroaril, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa;
ili su dva germinalna vodonika na atomu ugljenika zamenjeni sa grupom =O, =S, =NN(R<bb>)2, =NNR<bb>C(=O)R<aa>, =NNR<bb>C(=O)OR<aa>, =NNR<bb>S(=O)2R<aa>, =NR<bb>, ili =NOR<cc>;
svaki primer R<aa>je nezavisno izabran iz C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-očlani heterociklil, C6-14aril i 5-14-očlani heteroaril grupe ili su dve R<aa>grupe spojene kako bi formirale 3-14-očlani heterociklil ili 5-14-očlani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa;
svaki primer R<bb>je nezavisno izabran iz vodonika, -OH, -OR<aa>,-N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>,-C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>,-C(=S)SR<cc>, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N(R<cc>)2, -P(=O)(NR<cc>)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-očlanie heterociklil, C6-14aril i 5-14-očlanie heteroaril grupe ili su dve R<bb>grupe spojene kako bi formirale 3-14-očlani heterociklil ili 5-14-očlani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili R<dd>grupa;
svaki primer R<cc>je nezavisno izabran iz vodonika, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-očlani heterociklil, C6-14aril grupe i 5-14-očlanie
1
heteroaril grupe ili su dve R<cc>grupe spojene kako bi formirale 3-14-očlani heterociklil ili 5-14-očlani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa;
svaki primer R<dd>je nezavisno izabran iz halogena, -CN, -NO2, -N3,-SO2H, -SO3H, -OH, -OR<ee>, -ON(R<ff>)2, -N(R<ff>)2, -N(R<ff>)3<+>X-, -N(OR<ee>)R<ff>, -SH, -SR<ee>,-SSR<ee>, -C(=O)R<ee>, -CO2H, -CO2R<ee>, -OC(=O)R<ee>, -OCO2R<ee>, -C(=O)N(R<ff>)2,-OC(=O)N(R<ff>)2, -NR<ff>C(=O)R<ee>, -NR<ff>CO2R<ee>, -NR<ff>C(=O)N(R<ff>)2, -C(=NR<ff>)OR<ee>,-OC(=NR<ff>)R<ee>, -OC(=NR<ff>)OR<ee>, -C(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -OC(=NR<ff>)N(R<ff>)2,-NR<ff>C(=NR<ff>)N(R<ff>)2,-NR<ff>SO2R<ee>, -SO2N(R<ff>)2, -SO2R<ee>, -SO2OR<ee>, -OSO2R<ee>, -S(=O)R<ee>, -Si(R<ee>)3, -OSi(R<ee>)3, -C(=S)N(R<ff>)2, -C(=O)SR<ee>, -C(=S)SR<ee>, -SC(=S)SR<ee>, -P(=O)2R<ee>,-P(=O)(R<ee>)2, -OP(=O)(R<ee>)2, -OP(=O)(OR<ee>)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, 3-10-očlanie heterociklil, C6-10aril, 5-10-očlanie heteroaril grupe, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<gg>grupa ili dva germinalna R<dd>supstituenta mogu biti spojena kako bi se formiralo =O ili =S;
svaki primer R<ee>je nezavisno izabran iz C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3-10-očlanie heterociklil i 3-10-očlanie heteroaril grupe, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<gg>grupa;
svaki primer R<ff>je nezavisno izabran iz vodonika, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, 3-10-očlanie heterociklil, C6-10aril i 5-10-očlanie heteroaril grupe ili su dve R<ff>grupe spojene kako bi formirale 3-14-očlani heterociklil 5-14-očlani heteroaril prsten, gde je svaki gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<gg>grupa; i
svaki primer R<gg>je, nezavisno, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H,-OH, -OC1-6alkil, -ON(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)3<+>X-, -NH(C1-6alkil)2<+>X-, -NH2(C1-6alkil)<+>X-, -NH3<+>X-, -N(OC1-6alkil)(C1-6alkil), -N(OH)(C1-6alkil), -NH(OH), -SH, -SC1-6alkil, -SS(C1-6alkil), -C(=O)(C1-6alkil), -CO2H, -CO2(C1-6alkil), -OC(=O)(C1-6alkil), -OCO2(C1-6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6alkil)2,-OC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)(C1-6alkil), -N(C1-6alkil)C(=O)(C1-6alkil),-NHCO2(C1-6alkil), -NHC(=O)N(C1-6alkil)2, -NHC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6alkil),-OC(=NH)(C1-6alkil), -OC(=NH)OC1-6alkil, -C(=NH)N(C1-6alkil)2, -C(=NH)NH(C1-6alkil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6alkil)2,-OC(NH)NH(C1-6alkil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6alkil)2, -NHC(=NH)NH2,-NHSO2(C1-6alkil), -SO2N(C1-6alkil)2, -SO2NH(C1-6alkil), -SO2NH2,-SO2C1-6alkil,-SO2OC1-
6alkil, -OSO2C1-6alkil, -SOC1-6alkil, -Si(C1-6alkil)3, -OSi(C1-6alkil)3-C(=S)N(C1-6alkil)2,
1
C(=S)NH(C1-6alkil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6alkil), -C(=S)SC1-6alkil, -SC(=S)SC1-6alkil, -P(=O)2(C1-6alkil), -P(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(C1-6alkil)2,-OP(=O)(OC1-6alkil)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3-10-očlani heterociklil, 5-10-očlani heteroaril; ili dva germinalna R<gg>supstituenta mogu biti spojeni kako bi se formiralo =S; gde X<->predstavlja suprotni jon.
[0041] „Suprotni jon“ ili „anjonski suprotni jon“ je negativno naelektrisana grupa povezana sa katjonskom kvartarnom amino grupom u cilju održavanja elektronske neutralnosti.
Primerni suprotni joni obuhvataju jone halida (npr., F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, jone sulfonata (npr., metansulfonat, trifluorometanesulfonat, p-toluenesulfonat, benzenesulfonat, 10-kamfor sulfonat, naftalen-2-sulfonat, naftalen-1-sulfonska kiselina-5-sulfonat, etan-1-sulfonska kiselina-2-sulfonat, i slično) i jone karboksilata (npr., acetat, etanoat, propanoat, benzoat, glicerat, laktat, tartrat, glikolat, i slično).
[0042] „Halo“ ili „halogen“ odnosi se na fluor (fluoro, -F), hlor (hloro, -Cl), brom (bromo, -Br) ili jod (jodo, -I).
[0043] Atomi azota mogu biti supstituisani ili nesupstituisani u zavisnosti da li valenca to dopušta i obuhvataju primarne, sekundarne, tercijarne i kvartarne atome azota. Primeri supstituenti atoma azota obuhvataju ali nisu ograničeni na, vodonik, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN,-C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>,-C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>,-C(=S)SR<cc>, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N(R<cc>)2, -P(=O)(NR<cc>)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-očlaniu heterociklil, C6-14aril i 5-14-očlaniu heteroaril grupu, ili su dve R<cc>grupe povezane za atom azota spojene kako bi formirale 3-14-očlani heterociklil ili 5-14-očlani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa, i gde su R<aa>, R<bb>, R<cc>i R<dd>kao što je definisano iznad.
[0044] U određenim otelotvorenjima, supstituent prisutan na atomu azota je azotna zaštitna grupa (takođe se ovde naziva kao amino zaštitna grupa). Azotne zaštitne grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -C(=O)R<aa>,-C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<cc>)R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>, -C(=NR<cc>)N(R<cc>)2,-SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, -C(=S)SR<cc>, C1-10alkil (npr., aralkil, heteroaralkil), C2-10alkenil,
1
C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-očlanie heterociklil, C6-14aril i 5-14-očlanie heteroaril grupe, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aralkil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa i gde su R<aa>, R<bb>, R<cc>, i R<dd>kao što je ovde definisano. Azotne zaštitne grupe dobro poznate u struci i obuhvataju one detaljno opisane u Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, 3. izdanje, John Wiley & Sons, 1999.
[0045] Amid azotne zaštitne grupe (npr., -C(=O)R<aa>) obuhvataju, ali nisu ograničene na, formamid, acetamid, hloroacetamid, trihloroacetamid, trifluoroacetamid, fenilacetamid, 3-fenilpropanamid, pikolinamid, 3-piridilkarboksamid, N-benzoilfenilalanil derivat, benzamid, p-fenilbenzamid, o-nitofenilacetamid, o-nitrofenoksiacetamid, acetoacetamid, (N'-ditiobenziloksiacilamino)acetamid, 3-(p-hidroksifenil)propanamid, 3-(onitrofenil)propanamid, 2-metil-2-(o-nitrofenoksi)propanamid, 2-metil-2-(ofenilazofenoksi)propanamid, 4-hlorobutanamid, 3-metil-3-nitrobutanamid, o-nitrocinamid, N-acetilmetionin, o-nitrobenzamid, i o-(benzoiloksimetil)benzamid.
[0046] Karbamat azotne zaštitne grupe (npr., -C(=O)OR<aa>) obuhvataju ali nisu ograničene na, metil karbamat, etil karbamante, 9-fluorenilmetil karbamat (Fmoc), 9-(2-sulfo)fluorenilmetil karbamat, 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetil karbamat, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahidrotioksantil)]metil karbamat (DBD-Tmoc), 4-metoksifenacil karbamat (Fenoc), 2,2,2-trihloroetil karbamat (Troc), 2-trimetilsililetil karbamat (Teoc), 2-feniletil karbamat (hZ), 1-(1-adamantil)-1-metiletil karbamat (Adpoc), 1,1-dimetil-2-haloetil karbamat, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetil karbamat (DB-t-BOC), 1,1-dimetil-2,2,2-trihloroetil karbamat (TCBOC), 1-metil-1-(4-bifenilil)etil karbamat (Bpoc), 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletil karbamat (t-Bumeoc), 2-(2'- i 4'-piridil)etil karbamat (Pioc), 2-(N,N-dicikloheksilkarboksamido)etil karbamat, t-butil karbamat (BOC), 1-adamantil karbamat (Adoc), vinil karbamat (Voc), alil karbamat (Aloc), 1-izopropilalil karbamat (Ipaoc), cinamil karbamat (Coc), 4-nitrocinamil karbamat (Noc), 8-kvinolil karbamat, N-hidroksipiperidinil karbamat, alkilditio karbamat, benzil karbamat (Cbz), p-metoksibenzil karbamat (Moz), pnitobenzil karbamat, p-bromobenzil karbamat, p-hlorobenzil karbamat, 2,4-dihlorobenzil karbamat, 4-metilsulfinilbenzil karbamat (Msz), 9-antrilmetil karbamat, difenilmetil karbamat, 2-metiltioetil karbamat, 2-metilsulfoniletil karbamat, 2-(p-toluenesulfonil)etil karbamat, [2-(1,3-ditianil)]metil karbamat (Dmoc), 4-metiltiofenil karbamat (Mtpc), 2,4-dimetiltiofenil karbamat (Bmpc), 2-fosfonioetil karbamat (Peoc), 2-trifenilfosfonioizopropil
1
karbamat (Ppoc), 1,1-dimetil-2-cianoetil karbamat,m-hloro-p-aciloksibenzil karbamat, p-(dihidroksiboril)benzil karbamat, 5-benzizoksazolilmetil karbamat, 2-trifluorometil)-6-hromonilmetil karbamat (Tcroc), m-nitrofenil karbamat, 3,5-dimetoksibenzil karbamat, onitrobenzil karbamat, 3,4-dimetoksi-6-nitrobenzil karbamat, fenil(o-nitrofenil)metil karbamat, t-amil karbamat, S-benzil tiokarbamat, p-cijanobenzil karbamat, ciklobutil karbamat, cikloheksil karbamat, ciklopentil karbamat, ciklopropilmetil karbamat, pdeciloksibenzil karbamat, 2,2-dimetoksiacilvinil karbamat, o-(N,N-dimetilkarboksamido)benzil karbamat, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilkarboksamido)propil karbamat, 1,1-dimetilpropinil karbamat, di(2-piridil)metil karbamat, 2-furanilmetil karbamat, 2-jodoetil karbamat, izoborinl karbamat, izobutil karbamat, izonikotinil karbamat, p-(p'-metoksifenilazo)benzil karbamat, 1-metilciklobutil karbamat, 1-metilcikloheksil karbamat, 1-metil-1-ciklopropilmetil karbamat, 1-metil-1-(3,5-dimetoksifenil)etil karbamat, 1-metil-1-(pfenilazofenil)etil karbamat, 1-metil-1-feniletil karbamat, 1-metil-1-(4-piridil)etil karbamat, fenil karbamat, p-(fenilazo)benzil karbamat, 2,4,6-tri-t-butilfenil karbamat, 4-(trimetilamonijum)benzil karbamat, i 2,4,6-trimetilbenzil karbamat.
[0047] Sulfonamid azotne zaštitne grupe (npr., -S(=O)2R<aa>) obuhvataju ali nisu ograničene na, p-toluenesulfonamid (Ts), benzenesulfonamid, 2,3,6,-trimetil-4-metoksibenzenesulfonamid (Mtr), 2,4,6-trimetoksibenzenesulfonamid (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoksibenzenesulfonamid (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoksibenzenesulfonamid (Mte), 4-metoksibenzenesulfonamid (Mbs), 2,4,6-trimetilbenzenesulfonamid (Mts), 2,6-dimetoksi-4-metilbenzenesulfonamid (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilhroman-6-sulfonamid (Pmc), metanesulfonamid (Ms), β-trimetilsililetanesulfonamid (SES), 9-antracenesulfonamid, 4-(4',8'-dimetoksinaftilmetil)benzenesulfonamid (DNMBS), benzilsulfonamid, trifluorometilsulfonamid, i fenacilsulfonamid.
[0048] Druge azotne zaštitne grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na, fenotiazinil-(10)-acil derivat, N'-p-toluenesulfonilaminoacil derivat, N'-fenilaminotioacil derivat, N-benzoilfenilalanil derivat, N-acetilmetionin derivat, 4,5-difenil-3-oksazolin-2-on, N-ftalimid, N-ditiasukcinimid (Dts), N-2,3-difenilmaleimid, N-2,5-dimetilpirol, N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciklopentan adukt (STABASE), 5-supstituisani 1,3-dimetil-1,3,5-triazacikloheksan-2-on, 5-supstituisani 1,3-dibenzil-1,3,5-triazacikloheksan-2-on, 1-supstituisani 3,5-dinitro-4-piridon, N-metilamin, N-alilamin, N-[2-(trimetilsilil)etoksi]metilamin (SEM), N-3-acetoksipropilamin, N-(1-izopropil-4-nitro-2-okso-
2
3-piroolin-3-il)amin, kvartarne amonijum soli, N-benzilamin, N-di(4-metoksifenil)metilamin, N-5-dibenzosuberilamin, N-trifenilmetilamin (Tr), N-[(4-metoksifenil)difenilmetil]amin (MMTr), N-9-fenilfluorenilamin (PhF), N-2,7-dihloro-9-fluorenilmetilenamin, N-ferocenilmetilamino (Fcm), N-2-pikolilamino N'-oksid, N-1,1-dimetiltiometilenamin, N-benzilideneamin, N-p-metoksibenzilideneamin, N-difenilmetilenamin, N-[(2-piridil)mesitil]metilenamin, N-(N',N'-dimetilaminometilen)amin,N,N'-izopropilidenediamin, N-p-nitrobenzilideneamin,N-salicilideneamin, N-5-hlorosalicilideneamin,N-(5-hloro-2-hidroksifenil)fenilmetilenamin, N-cikloheksilideneamin, N-(5,5-dimetil-3-okso-1-cikloheksenil)amin, N-boran derivat, N-difenilborinske kiseline derivat, N-[fenil(pentaacilhromijum- ili tungsten)acil]amin, N-bakar helat, N-cink helat, N-nitroamin, N-nitrozoamin, amin N-oksid, difenilfosfinamid (Dpp), dimetiltiofosfinamid (Mpt), difeniltiofosfinamid (Ppt), dialkil fosforamidates, dibenzil fosforamidat, difenil fosforamidat, benzenesulfenamid, o-nitrobenzenesulfenamid (Nps), 2,4-dinitrobenzenesulfenamid, pentahlorobenzenesulfenamid, 2-nitro-4-metoksibenzenesulfenamid, trifenilmetilsulfenamid, i 3-nitropiridinesulfenamid (Npis).
[0049] U određenim otelotvorenjima, supstituent prisutan na atomu kiseonika je grupa za zaštitu kiseonika (takođe se ovde naziva kao hidroksil zaštitna grupa). Grupe za zaštitu kiseonika obuhvataju, ali nisu ograničene na , -R<aa>, -N(R<bb>)2, -C(=O)SR<aa>, -C(=O)R<aa>, -CO2R<aa>,-C(=O)N(R<bb>)2, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<bb>)OR<aa>, -C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -S(=O)R<aa>, -SO2R<aa>,-Si(R<aa>)3, -P(R<cc>)2, -P(R<cc>)3, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)(OR<cc>)2, -P(=O)2N(R<bb>)2, i -P(=O)(NR<bb>)2, gde su R<aa>, R<bb>, i R<cc>kao što je ovde definisano. Grupe za zaštitu kiseonika dobro su poznate u struci i obuhvataju one detaljno opisane u Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, 3. izdanje, John Wiley & Sons, 1999.
[0050] Primeri grupa za zaštitu kiseonika obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metil, metoksilmetil (MOM), metiltiometil (MTM), t-butiltiometil, (fenildimetilsilil)metoksimetil (SMOM), benziloksimetil (BOM), p-metoksibenziloksimetil (PMBM), (4-metoksifenoksi)metil (p-AOM), guaiacolmetil (GUM),t-butoksimetil, 4-penteniloksimetil (POM), siloksimetil, 2-metoksietoksimetil (MEM), 2,2,2-trihloroetoksimetil, bis(2-hloroetoksi)metil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil (SEMOR), tetrahidropiranil (TP), 3-bromotetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1-metoksicikloheksil, 4-metoksitetrahidropiranil (MTP), 4-metoksitetrahidrotiopiranil, 4-metoksitetrahidrotiopiranil S,S-dioksid, 1-[(2-hloro4-metil)fenil]-4-metoksipiperidin-4-il (CTMP), 1,4-dioksan-2-il, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofuranil, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-il, 1-etoksietil, 1-(2-hloroetoksi)etil, 1-metil-1-metoksietil, 1-metil-1-benziloksietil, 1-metil-1-benziloksi-2-fluoroetil, 2,2,2-trihloroetil, 2-trimetilsililetil, 2-(fenilselenil)etil,t-butil, alil, phlorofenil, p-metoksifenil, 2,4-dinitrofenil, benzil (Bn), p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, p-halobenzil, 2,6-dihlorobenzil, p-cijanobenzil, p-fenilbenzil, 2-pikolil, 4-pikolil, 3-metil-2-pikolil N-oksido, difenilmetil, p,p'-dinitrobenzhidril, 5-dibenzosuberil, trifenilmetil, α-naftildifenilmetil, p-metoksifenildifenilmetil, di(pmetoksifenil)fenilmetil, tri(p-metoksifenil)metil, 4-(4'-bromofenaciloksifenil)difenilmetil, 4,4',4"-tris(4,5-dihloroftalimidofenil)metil, 4,4',4"-tris(levulinoiloksifenil)metil, 4,4',4"-tris(benzoiloksifenil)metil, 3-(imidazol-1-il)bis(4',4"-dimetoksifenil)metil, 1,1-bis(4-metoksifenil)-1'-pirenilmetil, 9-antril, 9-(9-fenil)ksantenil, 9-(9-fenil-10-okso)antril, 1,3-benzodisulfuran-2-il, benzizotiazolil S,S-dioksido, trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), triizopropilsilil (TIPS), dimetilizopropilsilil (IPDMS), dietilizopropilsilil (DEIPS), dimetilteksilsilil,t-butildimetilsilil (TBDMS), t-butildifenilsilil (TBDPS), tribenzilsilil, tri-pksililsilil, trifenilsilil, difenilmetilsilil (DPMS), t-butilmetoksifenilsilil (TBMPS), format, benzoilformat, acetat, hloroacetat, dihloroacetat, trihloroacetat, trifluoroacetat, metoksiacetat, trifenilmetoksiacetat, fenoksiacetat,p-hlorofenoksiacetat, 3-fenilpropionat, 4-oksopentanoat (levulinat), 4,4-(etilenditio)pentanoat (levulinoilditioacetal), pivaloat, adamantoat, crotonat, 4-metoksikrotonat, benzoat, p-fenilbenzoat, 2,4,6-trimetilbenzoat (mesitoat), t-butil karbonat (BOC), alkil metil karbonat, 9-fluorenilmetil karbonat (Fmoc), alkil etil karbonat, alkil 2,2,2-trihloroetil karbonat (Troc), 2-(trimetilsilil)etil karbonat (TMSEC), 2-(fenilsulfonil) etil karbonat (Psec), 2-(trifenilfosfonio) etil karbonat (Peoc), alkil izobutil karbonat, alkil vinil karbonat alkil alil karbonat, alkil p-nitrofenil karbonat, alkil benzil karbonat, alkil pmetoksibenzil karbonat, alkil 3,4-dimetoksibenzil karbonat, alkil o-nitrobenzil karbonat, alkil p-nitrobenzil karbonat, alkil S-benzil tiokarbonat, 4-etoksi-1-napttil karbonat, metil ditiokarbonat, 2-jodobenzoat, 4-azidobutirat, 4-nitro-4-metilpentanoat, o-(dibromometil)benzoat, 2-formilbenzenesulfonat, 2-(metiltiometoksi)etil, 4-(metiltiometoksi)butirat, 2-(metiltiometoksimetil)benzoat, 2,6-dihloro-4-metilfenoksiacetat, 2,6-dihloro-4-(1,1,3 ,3-tetrametilbutil)fenoksiacetat, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoksiacetat, hlorodifenilacetat, izobutirat, monosukcinoat, (E)-2-metil-2-butenoat,o-(metoksiacil)benzoat, α-naftoat, nitrat, alkil N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidat, alkil N-fenilkarbamat, borat, dimetilfosfinotioil, alkil 2,4-dinitrofenilsulfenat, sulfat, metanesulfonat (mesilat), benzilsulfonat, i tosilat (Ts).
[0051] U određenim otelotvorenjima, supstituent prisutan na atomu sumpora je sumporna zaštitna grupa (takođe se ovde naziva kao tiol zaštitna grupa). Sumporne zaštitne grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na, -R<aa>, -N(R<bb>)2, -C(=O)SR<aa>, -C(=O)R<aa>, -CO2R<aa>,-C(=O)N(R<bb>)2, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<bb>)OR<aa>, -C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -S(=O)R<aa>, -SO2R<aa>,-Si(R<aa>)3, -P(R<cc>)2, -P(R<cc>)3, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)(OR<cc>)2, -P(=O)2N(R<bb>)2, i -P(=O)(NR<bb>)2, gde su R<aa>, R<bb>, i R<cc>kao što je ovde definisano. Sumporne zaštitne grupe dobro su poznate u struci i obuhvataju one detaljno opisane u Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, 3. izdanje, John Wiley & Sons, 1999.
[0052] Kao što se ovde koristi, „napuštajuća grupa“ ili LG, je termin prihvaćen u struci da se odnosi na molekulski fragment koji napušta sa parom elektrona nakon cepanja heterolitičke veze, gde je molekulski fragment anjon ili neutralni molekul. Videti, na primer, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6. izd. (501-502). Primeri pogodnih napuštajućih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, halide (kao što su hlor, brom ili jod) alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, alkansulfoniloksi, arensulfoniloksi, alkil-karboniloksi (npr., acetoksi), arilkarboniloksi, ariloksi, metoksi, N,O-dimetilhidroksilamino, piksil, haloformate, -NO2, trialkilamonijum i ariljodonijum soli. U nekim otelotvorenjima, napuštajuća grupa je ester sulfonske kiseline. U nekim otelotvorenjima, ester sulfonske kiseline ima formulu -OSO2RLG1 gde je R<LG1>izabran iz grupe koju čine alkil opciono, alkenil opciono supstituisani, heteroalkil opciono supstituisani, aril opciono supstituisani, heteroaril opciono supstituisani, arilalkil opciono supstituisani i heteroarilalkil opciono supstituisani. U nekim otelotvorenjima, R<LG1>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. U nekim otelotvorenjima, R<LG1>je metil. U nekim otelotvorenjima, R<LG1>je -CF3. U nekim otelotvorenjima, R<LG1>je supstituisani ili nesupstituisani aril. U nekim otelotvorenjima, R<LG1>je supstituisani ili nesupstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima R<LG1>je:
[0053] U nekim slučajevima, napuštajuća grupa je toluensulfonat (tosilat, Ts), metansulfonat (mesilat, Ms), p-bromobenzensulfonil (brosilat, Bs) ili trifluorometansulfonat (triflat, Tf). U nekim slučajevima, napuštajuća grupa je brosilat (p-bromobenzensulfonil). U nekim
2
slučajevima, napuštajuća grupa je nosilat (2-nitrobenzensulfonil). U nekim otelotvorenjima, napuštajuća grupa je grupa koja sadrži sulfonat. U nekim otelotvorenjima, napuštajuća grupa tosilat grupa. Napuštajuća grupa može takođe biti fosfinoksid (npr., formiran za vreme Mitsunobu reakcije) ili unutrašnja napuštajuća grupa kao što je epoksid ili ciklični sulfat.
[0054] Ovi i drugi primerni supstituenti opisani su detaljnije u Detaljnom Opisu, Primerima i patentnim zahtevima. Predmetno obelodanjivanje nije namenjeno da bude ograničavajuće ni na koji način sa primernim navođenjem supstituenata od iznad.
[0055] „Farmaceutski prihvatljiva so“ odnosi se na one soli koje su, unutar okvira zdrave medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i drugih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično i mogu se konzumirati sa razumnim odnosom koristi/rizika. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u struci. Na primer, Berge i dr. opisuju farmaceutski prihvatljive soli detaljno u J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja obuhvataju one izvedene iz pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, hidrobromna kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarska kiselina, ili malonska kiselina ili upotrebom drugih postupaka korišćenih u struci kao što su razmena jona. Druge farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzenesulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanepropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etanesulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidroiodid, 2-hidroksi-etanesulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metanesulfonat, 2-naftalenesulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocianat, p-toluenesulfonat, undekanoat, valerat soli i slično. Soli izvedene iz odgovarajućih baza obuhvataju soli alkalnih metala, zemno alkalnih metala, amonijuma i N<+>(C1-4alkil)4. Reprezentativne soli alkalnih ili zemno alkalnih metala obuhvataju soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Dalje farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, kada je pogodno, kvartarne soli.
[0056] „Ispitanik“ za koga se davanje razmatra obuhvata, ali nije ograničen na, ljude (npr., muškarac ili žena bilo koje starosne grupe, npr., pedijatrijski ispitanik (npr, novorođenče, dete, adolescent) ili odrastao ispitanik (npr., mladi čovek, sredovečni čovek ili starije osobe)) i/ili druge životinje koje nisu čovek, na primer sisare koji nisu čovek (npr., primati (npr., cinomolgus majmuni, rezus majmuni); komercijalno relevantni sisari kao što su krave, svinje, konji, ovce, koze, mačke i/ili psi), ptice (npr., komercijalno relevantne ptice kao što su kokoške, patke, guske i/ili ćurke), glodari (npr., pacovi i/ili miševi), reptili, vodozemci i ribe. U određenim otelotvorenjima, životinja koja nije čovek je sisar. Životinja koja nije čovek može biti mužjak ili ženka bilo kog stadijuma razvijenost. Životinja koja nije čovek može biti transgenska životinja.
[0057] „Stanje“, „bolest“ i „poremećaj“ ovde se koriste se naizmenično.
[0058] „Tretirati“, „tretiranje“ i „tretman“ obuhvataju delovanje koje se javlja dok ispitanik koji boluje od stanja koje smanjuje svoju ozbiljnost stanja ili ublažava ili usporava napor stanja („terapeutsko tretiranje“). „Tretirati“, „tretiranje“ i „tretman“ takođe obuhvataju delovanje koje se javlja pre nego što ispitanik počinje da boluje od stanja i koje suzbija ili smanjuje ozbiljnost stanja („profilaktičko tretiranje“).
[0059] „Delotvorna količina“ jedinjenja odnosi se na količinu dovoljnu za izazivanje željenog biološkog odgovora, npr., tretiranje stanja. Kao što će biti uvaženo od strane stručnih u ovoj oblasti, delotvorna količina ovde opisanog jedinjenja može biti različita u zavisnosti od faktora kao što su željena biološka krajnja tačka, farmakokinetika jedinjenja, stanje koje se tretira, režim davanja i starosti i zdravstveno stanje pacijenta. Delotvorna količina obuhvata terapeutsko i profilaktičko tretiranje.
[0060] „Terapeutski delotvorna količina“ jedinjenja je količina koja je dovoljna da pruži terapeutsku koristi pri tretiranju stanja ili da odloži ili minimalizuje jedan ili više simptoma povezanih sa stanjem. Terapeutski delotvorna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, samostalno ili u kombinaciji sa drugim terapijama, koje pruža terapeutsku korist pri tretiranju stanja. Termin „terapeutski delotvorna količina“ može obuhvatati količinu koja poboljšava opštu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke stanja ili pojačava terapeutsku delotvornost drugog terapeutskog sredstva.
2
[0061] „Profilaktički delotvorna količina“ jedinjenja je količina dovoljna da spreči stanje ili jedan ili više simptom povezan sa stanjem ili da spreči njegovo novo pojavljivanje.
Profilaktički delotvorna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, samostalno ili u kombinaciji sa drugim sredstvima, koje pruža terapeutsku korist pri sprečavanju stanja. Termin „profilaktički delotvorna količina“ može obuhvatati količinu koja poboljšava opštu profilaksu ili poboljšava profilaktičku delotvornost drugog profilaktičkog sredstva.
[0062] Kao što se ovde koristi, termin „metiltransferaza“ predstavlja klasu enzima transferaze koja je u stanju da prenese metil grupu iz donorskog molekula u molekul za primanje, npr., aminokiselinski ostatak ili protein ili nukleinska baza DNK molekula. Metiltransferaza obično koristi reaktivnu metil grupu vezanu za sumpor u S-adenozil metionin (SAM) kao metil donor. U nekim otelotvorenjima, metiltransferaza ovde opisana je proteinska metiltransferaza. U nekim otelotvorenjima, metiltransferaza ovde opisana je histodonska metiltransferaza. Histodonska metiltransferaza (HMT) su enzimi koji modifikuju histon (uključujući histon-lizin N-metiltransferazu i histon-arginin N-metiltransferazu), koji katališu prenos jedne ili više metil grupa u lizin i arginin ostatke proteina histona. U nekim otelotvorenjima, metiltransferaza ovde opisana je histon-arginin N-metiltransferaza.
[0063] Kao što je opisano iznad, ovde su data jedinjenja korisna kao PRMT5 inhibitori. U nekim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde:
------ predstavlja pojedinačnu ili dvostruku vezu;
R<12>je vodonik, halogen ili opciono supstituisani C1-3alkil;
R<13>je vodonik, halogen, opciono supstituisani C1-3alkil, -NR<A1>R<A2>, ili -OR<1>;
R<A1>i R<A2>su svaki nezavisno vodonik, opciono supstituisani C1-3alkil, opciono supstituisani acil ili azotna zaštitna grupa, ili su R<A1>i R<A2>uzeti zajedno sa interventnim atomom azota kako bi formirali opciono supstituisani 3-6-očlani heterociklični prsten;
2
R<1>je vodonik, R<z>, ili -C(O)R<z>, gde je R<z>opciono supstituisani C1-6alkil;
L je -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-,-N(R)C(O)O-, ili -OC(O)N(R)-; svaki R je nezavisno vodonik ili opciono supstituisani C1-6alifatik;
Ar je monociklični ili biciklični aromatični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora, gde je Ar supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<y>grupa, kako dozvoljava valenca; ili
Ar je monociklični ili biciklični aromatični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora, gde je Ar supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<y>grupa, kako dozvoljava valenca; ili
svaki R<y>nezavisno je izabran iz grupe koju čine halo, -CN, -NO2, opciono supstituisani alifatik, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani heteroaril, -OR<A>, -N(R<B>)2, -SR<A>,-C(=O)R<A>, -C(O)OR<A>, -C(O)SR<A>, -C(O)N(R<B>)2, -C(O)N(R<B>)N(R<B>)2, -OC(O)R<A>,-OC(O)N(R<B>)2, -NR<B>C(O)R<A>, -NR<B>C(O)N(R<B>)2, -NR<B>C(O)N(R<B>)N(R<B>)2, -NR<B>C(O)OR<A>,-SC(O)R<A>, -C(=NR<B>)R<A>, -C(=NNR<B>)R<A>, -C(=NOR<A>)R<A>, -C(=NR<B>)N(R<B>)2, -NR<B>C(=NR<B>)R<B>, -C(=S)R<A>, -C(=S)N(R<B>)2, -NR<B>C(=S)R<A>, -S(O)R<A>, -OS(O)2R<A>, -SO2R<A>, -NR<B>SO2R<A>, ili -SO2N(R<B>)2;
svaki R<A>nezavisno je iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisani alifatik, opciono supstituisani karbocikli, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril i opciono supstituisani heteroaril;
svaki R<B>nezavisno je izabran iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisani alifatik, opciono supstituisani karbocikli, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril i opciono supstituisani heteroaril ili su dve R<B>grupe uzete zajedno sa svojim interventnim atomima kako bi se formirao opciono supstituisani heterociklični prsten;
R<5>, R<6>, R<7>, i R<8>su svaki nezavisno vodonik, halo ili opciono supstituisani alifatik; svaki R<x>nezavisno je iz grupe koju čine halo, -CN, opciono supstituisani alifatik, -OR', i -N(R")2;
R' je vodonik ili opciono supstituisani alifatik;
svaki R" je nezavisno vodonik ili opciono supstituisani alifatik, ili su dva R" uzeta zajedno sa svojim interventnim atomima kako bi formirali heterociklični prsten; i n je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ili 10, kako dozvoljava valenca.
2
[0064] U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je oblik sa slobodnom bazom. U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je u obliku farmaceutski prihvatljive soli kao što je uopšteno ovde definisano. U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je hidrohlorid so navedenog. U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je tartrat so navedenog. U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je monotartrat so navedenog. U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je bitartrat so navedenog.
[0065] U nekim otelotvorenjima, ugljenik povezan za R<12>ima (S)-stereohemiju. U nekim otelotvorenjima, ugljenik povezan za R<12>ima (R)-stereohemiju. U nekim otelotvorenjima, ugljenik povezan za R<13>ima (S)-stereohemiju. U nekim otelotvorenjima, ugljenik povezan za R<13>ima (R)-stereohemiju.
[0066] Kao što je uopšteno definisano iznad, R<12>je vodonik, halogen ili opciono supstituisani C1-3alkil. U određenim otelotvorenjima, R<12>je vodonik. U određenim otelotvorenjima, R<12>je opciono supstituisani C1-3alkil, npr., opciono supstituisan sa halogenom. U određenim otelotvorenjima, R<12>je opciono supstituisani C1alkil, npr., metil ili trifluorometil. U određenim otelotvorenjima, R<12>je opciono supstituisani C2alkil, npr., etil. U određenim otelotvorenjima, R<12>je opciono supstituisani C3alkil, npr., propil. U određenim otelotvorenjima, R<12>je fluor, pod uslovom da R<13>nije -OR<1>. U određenim otelotvorenjima, R<12>je hlor, pod uslovom da R<13>nije -OR<1>. U određenim otelotvorenjima, R<12>je brom, pod uslovom da R<13>nije -OR<1>. U određenim otelotvorenjima, R<12>je jod, pod uslovom da R<13>nije -OR<1>.
[0067] Kao što je uopšteno definisano iznad, R<13>je vodonik, halogen opciono supstituisani C1-3alkil, -NR<A1>R<A2>, ili -OR<1>. U određenim otelotvorenjima, R<13>je vodonik. U određenim otelotvorenjima, R<13>je opciono supstituisani C1-3alkil, npr., opciono supstituisan sa halogenom. U određenim otelotvorenjima, R<13>je opciono supstituisani C1alkil, npr., metil ili trifluorometil. U određenim otelotvorenjima, R<13>je opciono supstituisani C2alkil, npr., etil. U određenim otelotvorenjima, R<13>je opciono supstituisani C3alkil, npr., propil. U određenim otelotvorenjima, R<13>je fluor. U određenim otelotvorenjima, R<13>je hlor. U određenim otelotvorenjima, R<13>je brom. U određenim otelotvorenjima, R<13>je jod.
[0068] U nekim otelotvorenjima, oba, R<12>i R<13>su opciono supstituisani C1-3alkil. U određenim otelotvorenjima, R<12>je halogen npr., fluor, brom, hlor ili jod, pod uslovom da R<13>
2
nije -OR<1>. U određenim otelotvorenjima, R<13>je halogen npr., fluor, brom, hlor ili jod. U određenim otelotvorenjima, R<12>i R<13>su halogen npr., fluor, brom, hlor ili jod. U određenim otelotvorenjima, R<12>je halogen npr., fluor, brom, hlor ili jod, i R<13>je opciono supstituisani C1-3alkil. U nekim otelotvorenjima, R<12>je opciono supstituisani C1-3alkil i R<13>je halogen npr., fluor, brom, hrom ili jod. U nekim otelotvorenjima, R<13>je -OR<1>. U nekim otelotvorenjima, R<12>je opciono supstituisani C1-3alkil i R<13>je -OR<1>. U nekim otelotvorenjima, R<12>je vodonik a R<13>je -OR<1>. U nekim otelotvorenjima,, R<12>je vodonik a R<13>opciono supstituisani C1-3alkil. U nekim otelotvorenjima, R<12>je opciono supstituisani C1-
3alkil a R<13>je vodonik. U nekim otelotvorenjima, R<12>je halogen npr., fluor, brom, hlor ili jod, i R<13>je vodonik. U nekim otelotvorenjima, R<12>je vodonik a R<13>je halogen npr., fluor, brom, hlor ili jod.
[0069] Na primer, u nekim otelotvorenjima Formule (A), gde R<13>predstavlja vodonik, predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-1):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<x>, R<12>, n, L, i Ar kao što je ovde opisano.
[0070] U nekim otelotvorenjima Formule (A), gde R<12>predstavlja vodonik, predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-2):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<x>, R<13>, n, L, i Ar kao što je ovde opisano.
[0071] u nekim otelotvorenjima Formule (A), gde oba, R<12>i R<13>predstavljaju vodonik, predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-3):
2
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<x>, n, L, i Ar kao što je ovde opisano.
[0072] U nekim otelotvorenjima Formule (A), gde R<13>predstavlja -OR<1>, predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-4):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<1>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<x>, n, L, i Ar kao što je ovde definisano.
[0073] U nekim otelotvorenjima Formule (A), gde R<13>predstavlja -OR<1>, predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-5):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<1>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<x>, R<12>, R<A1>, R<A2>, n, L, i Ar kao što je ovde definisano.
[0074] U nekim otelotvorenjima Formule (A), gde R<12>predstavlja vodonik i R<13>predstavlja -OR<1>, predmetno pronalazak pruža jedinjenje Formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 1.
[0075] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (I-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<1>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<x>, n, L, i Ar kao što je ovde definisano.
[0076] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (I-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<1>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<x>, n, L, i Ar kao što je ovde definisano.
[0077] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (I-c):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<1>, R<x>, n, L, i Ar kao što je ovde opisano.
[0078] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (A-6):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<1>, R<x>, R<12>, R<13>, n, L, i Ar kao što je ovde opisano.
[0079] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (I'):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<1>, R<x>, n, L, i Ar kao što je ovde opisano.
[0080] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (I'-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<1>, R<x>, n, L, i Ar kao što je ovde opisano.
[0081] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (I'-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<1>, R<x>, n, L, i Ar kao što je ovde opisano.
1
[0082] U nekim otelotvorenjima Formule (A), predmetni pronalazak pruža jedinjenje Formule (A-7):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<x>, R<12>, R<13>, n, i Ar kao što je ovde opisano.
[0083] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<1>, R<x>, n i Ar kao što je ovde opisano.
[0084] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu ((II-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<1>, R<x>, n i Ar kao što je ovde opisano.
[0085] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (II-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<1>, R<x>, n i Ar kao što je ovde opisano.
[0086] U nekim otelotvorenjima Formule (A), predmetni pronalazak pruža jedinjenje Formule (A-8):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<12>, R<13>, i R<y>ovde opisani.
2
[0087] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (III):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0088] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (III-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0089] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (III-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0090] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-9):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<12>, R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0091] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-9-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0092] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-9-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0093] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-9-c):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0094] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (IV):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0095] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (IV-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0096] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (IV-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0097] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-10):
4
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<12>, R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0098] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-10-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0099] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-10-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0100] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-10-c):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0101] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (V):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0102] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (V-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0103] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (V-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0104] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-11):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<12>, R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0105] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-11-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0106] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-1-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0107] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-11-c):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0108] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (VI):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0109] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (VI-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0110] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (VI-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0111] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-12):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>ovde opisano.
[0112] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-12-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0113] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-12-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0114] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-12-c):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0115] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (VII):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0116] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (VII-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0117] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (VII-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0118] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-13):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<12>, R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0119] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-13-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0120] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-13-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0121] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-13-c):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0122] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (VIII):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0123] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (VIII-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0124] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (VIII-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0125] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-14):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<12>, R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0126] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-14-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0127] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-14-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0128] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-14-c):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0129] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (IX):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0130] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (IX-a):
4
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0131] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (IX-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0132] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-15):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>ovde opisano.
[0133] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-15-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0134] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-15-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0135] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-15-c):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0136] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (X):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0137] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (X-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0138] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (X-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0139] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-16):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<12>, R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0140] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-16-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0141] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-16-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0142] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-16-c):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0143] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (XI):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0144] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (XI-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0145] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (XI-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0146] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-17):
4
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde su R<12>, R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0147] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-17-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0148] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-17-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0149] Predmetno obelodanjivanje pruža jedinjenje Formule (A-17-c):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<13>, i R<y>ovde opisani.
[0150] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (XII):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0151] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (XII-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0152] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (XII-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>kao što je ovde opisano.
[0153] U nekim otelotvorenjima, ------ predstavlja pojedinačnu vezu. U nekim otelotvorenjima, ------ predstavlja dvostruku vezu.
[0154] Kao što je uopšteno definisano iznad, R<1>je vodonik, R<z>, ili -C(O)R<z>, gde je R<z>opciono supstituisani C1-6alkil. U određenim otelotvorenjima, R<1>je vodonik. U određenim otelotvorenjima, R<1>je opciono supstituisani C1-6alkil. U određenim otelotvorenjima, R<1>je nesupstituisani C1-6alkil. U određenim otelotvorenjima, R<1>je metil, etil ili propil. U nekim otelotvorenjima, R<1>je -C(O)R<z>, gde je R<z>opciono supstituisani C1-6alkil. U određenim otelotvorenjima, R<1>je -C(O)R<z>, gde je R<z>nesupstituisani C1-6alkil. U određenim otelotvorenjima, R<1>je acetil.
[0155] Kao što je uopšteno definisano iznad, R<5>, R<6>, R<7>, i R<8>su svaki nezavisno vodonik, halo ili opciono supstituisani alifatik. U nekim otelotvorenjima, R<5>, R<6>, R<7>, i R<8>su vodonik. U nekim otelotvorenjima, R<6>, R<7>, R<8>su vodonik a R<5>je opciono supstituisani alifatik. U nekim otelotvorenjima, R<6>, R<7>, R<8>su vodonik a R<5>je opciono supstituisani C1-6alifatik. U nekim otelotvorenjima, R<6>, R<7>, R<8>su vodonik a R<5>je opciono supstituisani C1-3alifatik. U nekim otelotvorenjima, R<6>, R<7>, R<8>su vodonik a R<5>je metil. U nekim otelotvorenjima, R<5>, R<7>, R<8>su vodonik a R<6>je opciono supstituisani alifatik. U nekim otelotvorenjima, R<5>, R<7>, R<8>su vodonik a R<6>je opciono supstituisani C1-6alifatik. U nekim otelotvorenjima, R<5>, R<7>, R<8>su vodonik a R<6>je opciono supstituisani C1-3alifatik. U nekim otelotvorenjima, R<5>, R<7>, R<8>su vodonik a R<6>je metil. U nekim otelotvorenjima, R<5>, R<6>, R<8>su vodonik a R<7>je opciono supstituisani alifatik. U nekim otelotvorenjima, R<5>, R<6>, R<8>su vodonik a R<7>je opciono supstituisani C1-6alifatik. U nekim otelotvorenjima, R<5>, R<6>, R<8>su vodonik a R<7>je opciono supstituisani C1-3alifatik. U nekim otelotvorenjima, R<5>, R<6>, R<8>su vodonik a R<7>je metil. U nekim otelotvorenjima, R<5>, R<6>, R<7>su vodonik a R<8>je opciono supstituisani alifatik. U nekim otelotvorenjima, R<5>, R<6>, R<7>su vodonik a R<8>je opciono supstituisani C1-6alifatik. U nekim otelotvorenjima, R<5>, R<6>, R<7>su vodonik a R<8>je opciono supstituisani C1-3alifatik. U nekim otelotvorenjima, R<5>, R<6>, R<7>su vodonik a R<8>je metil. U nekim otelotvorenjima, R<5>je vodonik.
4
U nekim otelotvorenjima, R<5>je halo. U određenim otelotvorenjima, R<5>je fluor. U određenim otelotvorenjima, R<5>je opciono supstituisani C1-6alifatik. U određenim otelotvorenjima, R<5>je opciono supstituisani C1-3alkil. U određenim otelotvorenjima, R<5>je metil. U nekim otelotvorenjima, R<6>je vodonik. U nekim otelotvorenjima, R<6>je halo. U određenim otelotvorenjima, R<6>je fluor. U određenim otelotvorenjima, R<6>je opciono supstituisani C1-6alifatik. U određenim otelotvorenjima, R<6>je opciono supstituisani C1-3alkil. U određenim otelotvorenjima, R<6>je metil. U nekim otelotvorenjima, R<7>je vodonik. U nekim otelotvorenjima, R<7>je halo. U određenim otelotvorenjima, R<7>je fluor. U određenim otelotvorenjima, R<7>je opciono supstituisani C1-6alifatik. U određenim otelotvorenjima, R<7>je opciono supstituisani C1-3alkil. U određenim otelotvorenjima, R<7>je metil. U nekim otelotvorenjima, R<8>je vodonik. U nekim otelotvorenjima, R<8>je halo. U određenim otelotvorenjima, R<8>je fluor. U određenim otelotvorenjima, R<8>je opciono supstituisani C1-6alifatik. U određenim otelotvorenjima, R<8>je opciono supstituisani C1-3alkil. U određenim otelotvorenjima, R<8>je metil.
[0156] Kao što je uopšteno definisano iznad, L je -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-,-N(R)C(O)O-, ili -OC(O)N(R)-, gde je R kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, L je -N(R)C(O)-. U nekim otelotvorenjima, L je -NHC(O)-. U nekim otelotvorenjima, L je -N(C1-6alkil)C(O)-. U nekim otelotvorenjima, L je -N(CH3)C(O)-. U nekim otelotvorenjima, L je-C(O)N(R)-. U nekim otelotvorenjima, L je -C(O)NH-. U nekim otelotvorenjima, L je-C(O)N(C1-6alkil)-. U nekim otelotvorenjima, L je -C(O)N(CH3)-. U nekim otelotvorenjima, L je -N(R)C(O)N(R)-. U nekim otelotvorenjima, L je -NHC(O)NH-. U nekim otelotvorenjima, L je-NHC(O)N(R)-. U nekim otelotvorenjima, L je -N(R)C(O)NH-. U nekim otelotvorenjima, L je-N(CH3)C(O)N(R)-. U nekim otelotvorenjima, L je -N(R)C(O)N(CH3)-. U nekim otelotvorenjima, L je -N(CH3)C(O)N(CH3)-. U nekim otelotvorenjima, L je -N(R)C(O)O-. U nekim otelotvorenjima, L je -NHC(O)O-. U nekim otelotvorenjima, L je -N(C1-6alkil)C(O)O-. U nekim otelotvorenjima, L je -N(CH3)C(O)O-. U nekim otelotvorenjima, L je -OC(O)N(R)-. U nekim otelotvorenjima, L je -OC(O)NH-. U nekim otelotvorenjima, L je -OC(O)N(C1-6alkil)-. U nekim otelotvorenjima, L je -OC(O)N(CH3)-.
[0157] Kao što je uopšteno definisano iznad, R je nezavisno vodonik ili opciono supstituisani C1-6alifatik. U određenim otelotvorenjima, R je vodonik. U nekim otelotvorenjima, R je opciono supstituisani C1-6alifatik. U nekim otelotvorenjima, R je supstituisani C1-6alifatik.
4
U nekim otelotvorenjima, R je nesupstituisani C1-6alifatik. U nekim otelotvorenjima, R je opciono supstituisani C1-6alkil. U nekim otelotvorenjima, R je supstituisani C1-6alkil. U nekim otelotvorenjima, R je nesupstituisani C1-6alkil. U nekim otelotvorenjima, R je metil, etil ili propil.
[0158] Za izbegavanje konfuzije, iako se Ar ponekada koristi za označavanje elementa argona, kao što se ovde koristi Ar označava monociklični ili biciklični aromatični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora, gde je Ar supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<y>grupa, kako dozvoljava valenca, i različita otelotvorenja navedenog su ovde opisana, ili Ar predstavlja monociklični ili biciklični aromatični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora, gde je Ar supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<y>grupa, kako dozvoljava valenca, i različita otelotvorenja navedenog su ovde opisana. U određenim otelotvorenjima, Ar je nesupstituisan. U određenim otelotvorenjima, Ar je supstituisan sa jednom ili dve R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je supstituisan sa jednom R<y>grupom. U određenim otelotvorenjima, Ar je supstituisan sa dve R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je supstituisan sa tri R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je supstituisan sa četiri R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je supstituisan sa pet R<y>grupa.
[0159] U određenim otelotvorenjima, Ar je fenil supstituisan sa jednom ili 5 R<y>grupa. U određenim otelotvorenjima, Ar je fenil supstituisan sa jednom ili dve R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je nesupstituisan fenil. U određenim otelotvorenjima, Ar je fenil supstituisan sa jednom R<y>grupom. U određenim otelotvorenjima, Ar je fenil supstituisan sa dve R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je fenil supstituisan sa tri R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je fenil supstituisan sa četiri R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je fenil supstituisan sa pet R<y>grupa.
[0160] U određenim otelotvorenjima, Ar je heteroaril supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<y>grupa. U određenim otelotvorenjima, Ar je 5- do 6-očlani heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora, i supstituisan je sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 4 R<y>grupa. U određenim otelotvorenjima, Ar je nesupstituisani 5- do 6-očlani heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora. U određenim otelotvorenjima, Ar je 5- do 6-očlani heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora, i supstituisan je sa jednom ili dve R<y>grupe. U određenim
4
otelotvorenjima, Ar je 5- do 6-očlani heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora, i supstituisan je sa jednom R<y>grupom. U određenim otelotvorenjima, Ar je 5-očlani heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora (npr., furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izotiazolil, tiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil) i supstituisan je sa 0, 1, 2 ili 3 R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je 6-očlani heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma (npr., piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil) i supstituisan je sa 0, 1, 2, 3 ili 4 R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je piridil i supstituisan je sa 0, 1, 2, 3, ili 4 R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je piridil i supstituisan je sa jednom R<y>grupom. U određenim otelotvorenjima, Ar je piridil i supstituisan je sa dve R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je 6-očlani heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma (npr., piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil) i supstituisan je sa 0, 1, 2 ili 3 R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je 6-očlani heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma (npr., piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil) i supstituisan je sa jednom R<y>grupom. U određenim otelotvorenjima, Ar je 6-očlani heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma (npr., piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil) i supstituisan je sa dve R<y>grupe.
[0161] U određenim otelotvorenjima, Ar je biciklični aromatični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora, gde je Ar supstituisan sa 0, 1, 2, 3 ili 4 R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je 8- do 12-očlani biciklični aromatični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora, gde je Ar supstituisan sa 0, 1, 2, 3 ili 4 R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je nesupstituisani biciklični aromatični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora. U određenim otelotvorenjima, Ar je biciklični aromatični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora, gde je Ar supstituisan sa jednom ili dve R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je biciklični aromatični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora, gde je Ar supstituisan sa jednom R<y>grupom. U određenim otelotvorenjima, Ar je biciklični aromatični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora, gde je Ar supstituisan sa dve R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je biciklični aromatični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora, gde je Ar supstituisan sa tri R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je biciklični aromatični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora, gde je Ar supstituisan sa četiri R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je biciklični aromatični prsten koji ima 0-4
4
heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora, gde je Ar supstituisan sa pet R<y>grupa. U određenim otelotvorenjima, Ar je naftalen supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<y>grupa.
[0162] U određenim otelotvorenjima, Ar je 8- do 10-očlani heteroaril koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora, i supstituisan je sa 0, 1, 2, 3 ili 4 R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je 9-očlani biciklični heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora (npr., indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzofuranil, benzoizofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzoksadiazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil), gde je Ar supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<y>grupa. U određenim otelotvorenjima, Ar je 10-očlani biciklični heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora (npr., naftiridinil, kvinolinil, izokvinolinil, kvinoksalinil, kvinazolinil), gde je Ar supstituisan je sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<y>grupa. U određenim otelotvorenjima, Ar je izabran iz grupe koju čine kvinolin, benzimidazol, benzopirazol, kvinoksalin, tetrahidrokvinolin, tetrahidroizokvinolin, naftalen, tetrahidronaftalen, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin, izoindol, 2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin, i kvinoksalin-2(1H)-on, gde je Ar supstituisan je sa 0, 1, 2, 3 ili 4 R<y>grupe. U određenim otelotvorenjima, Ar je kvinolil gde je Ar supstituisan sa 0, 1, 2, 3, ili 4 R<y>grupe.
[0163] Kao što je uopšteno definisano iznad u određenim otelotvorenjima, Ar je monociklični ili biciklični aromatični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora, gde je Ar supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<y>grupa, kako dozvoljava valenca. U određenim otelotvorenjima, Ar je monociklični heterociklični prsten, npr., monociklični 5-očlani ili 6-očlani heterociklični prsten supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<y>grupa, kako dozvoljava valenca. U određenim otelotvorenjima, Ar je biciklični heterociklični prsten, npr., 6,6-biciklični ili 5,6-biciklični heterociklični prsten supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<y>grupa, kako dozvoljava valenca. U određenim otelotvorenjima, Ar je 5,6-biciklični heterociklični prsten gde je tačka povezivanja na 6-očlanom prstenu. U određenim otelotvorenjima, gde je Ar 5,6-biciklični heterociklični prsten, Ar je opciono supstituisani dihidroimidazo pirimidinil prsten.
4
[0164] Kao što je uopšteno definisano iznad, svaki R<y>nezavisno je izabran iz grupe koju čine halo, -CN, -NO2, opciono supstituisani alifatik, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani heteroaril, -OR<A>, -N(R<B>)2, -SR<A>, -C(=O)R<A>, -C(O)OR<A>, -C(O)SR<A>,-C(O)N(R<B>)2, -C(O)N(R<B>)N(R<B>)2, -OC(O)R<A>, -OC(O)N(R<B>)2, -NR<B>C(O)R<A>,-NR<B>C(O)N(R<B>)2, -NR<B>C(O)N(R<B>)N(R<B>)2, -NR<B>C(O)OR<A>, -SC(O)R<A>, -C(=NR<B>)R<A>,-C(=NNR<B>)R<A>, -C(=NOR<A>)R<A>, -C(=NR<B>)N(R<B>)2, -NR<B>C(=NR<B>)R<B>, -C(=S)R<A>,-C(=S)N(R<B>)2, -NR<B>C(=S)R<A>, -S(O)R<A>, -OS(O)2R<A>, -SO2R<A>, -NR<B>SO2R<A>, i -SO2N(R<B>)2, gde su R<A>i R<B>kao što je ovde definisano.
[0165] U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je halo U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je fluor. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je hlor. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -CN. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -OR<A>, gde R<A>predstavlja opciono supstituisani alifatik. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -OR<A>, gde R<A>predstavlja nesupstituisani C1-6alkil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je metoksi, etoksi ili propoksi. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je metoksi. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -OR<A>, gde R<A>predstavlja supstituisani C1-6alkil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -OCH2CH2N(CH3)2. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -OR<A>, gde R<A>predstavlja opciono supstituisani heterociklil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>-OR<A>, gde R<A>predstavlja opciono supstituisani 4- do 7-očlani heterociklil koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -OR<A>, gde R<A>predstavlja oksetanil, tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(R<B>)2, gde je R<B>nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani karbociklil ili opciono supstituisani aril. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je --NHR<B>, gde je R<B>nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani karbociklil ili opciono supstituisani aril. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je --N(CH3)R<B>, gde je R<B>nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani karbociklil ili opciono supstituisani aril. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(R<B>)2, gde je svaki R<B>nezavisno vodonik ili C1-6alkil. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -NHR<B>. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(C1-6alkil)2, -NH(C1-6alkil), ili -NH2. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -NH2. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -NHCH3. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je-N(CH3)2. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(R<B>)2, -NHR<B>, ili -N(CH3)R<B>, gde je bar jedan R<B>-(opciono supstituisani C1-6alkil)-(C1-6alkil heterociklil). U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(R<B>)2ili -NHR<B>, gde je bar jedan R<B>opciono supstituisani heterociklil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(R<B>)2ili -NHR<B>, gde je bar jedan R<B>opciono supstituisani 4- do 7-očlani heterociklil koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(R<B>)2ili -NHR<B>, gde je bar jedan R<B>oksetanil, tetrahidropiranil ili tetrahidrofuranil. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(R<B>)2ili -NHR<B>, gde je bar jedan R<B>opciono supstituisani piperidinil ili opciono supstituisani piperazinil.
[0166] U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani alifatik. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je supstituisani alifatik. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je nesupstituisani alifatik. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani C1-6alkil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je nesupstituisani C1-6alkil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je supstituisani C1-6alkil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je metil, etil ili propil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je metil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -CF3, CHF2, ili CH2F. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je C1-6alkil supstituisan sa aril, heteroaril ili heterociklil grupom. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je benzil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -(C1-6alkil)-aril. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -(C1-6alkil)-heteroaril. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -(C1-6alkil)-heterociklil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -CH2-aril. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -CH2-heteroaril. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -CH2-heterociklil.
[0167] U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -C(O)N(R<B>)2. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -C(O)NHR<B>. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -C(O)NH2. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -C(O)N(R<B>)2, gde su R<B>grupe uzete zajedno sa svojim interventnim atomima kako bi se formirao opciono supstituisani 5- do 6-očlani heterociklil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -C(O)N(R<B>)2, gde su R<B>grupe uzete zajedno sa svojim interventnim atomima kako bi se formirao opciono supstituisani morfolinil.
[0168] U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2N(R<B>)2. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2NHR<B>. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2NH2. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2N(R<B>)2, gde ni jedan R<B>nije vodonik. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2NH(C1-6alkil) ili -SO2N(C1-6alkil)2. U
1
određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2N(CH3)2. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je-SO2N(R<B>)2, gde su R<B>grupe uzete zajedno sa svojim interventnim atomima kako bi se formirao opciono supstituisani 5- do 6-očlani heterociklil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2-morfolinil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2-piperidinil, -SO2-piperazinil ili -SO2-piperidinil.
[0169] U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2R<A>. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2R<A>, gde R<A>predstavlja opciono supstituisani alifatik. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2(C1-6alkil). U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2CH3. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -C(O)R<A>. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -C(O)R<A>, gde R<A>predstavlja opciono supstituisani alifatik. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je-C(O)(C1-6alkil). U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -C(O)CH3.
[0170] U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(R<B>)C(O)R<A>. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -NHC(O)R<A>. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -NHC(O)(C1-6alkil). U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -NHC(O)CH3.
[0171] U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(R<B>)SO2R<A>. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je-NHSO2R<A>. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(C1-6alkil)SO2R<A>. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -NHSO2(C1-6alkil) ili -N(C1-6alkil)SO2(C1-6alkil). U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -NHSO2CH3. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(CH3)SO2CH3.
[0172] U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 5- do 6-očlani heterociklil koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 5-očlani heterociklil koji ima jedan heteroatom izabran iz azota, kiseonika i sumpora. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani pirolidinil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je piroldinil, hidroksipirolidinil ili metilpirolidinil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 6-očlani heterociklil koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 6-očlani heterociklil koji ima jedan heteroatom izabran iz azota, kiseonika i sumpora. U
2
određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani piperidinil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 6-očlani heterociklil koji ima dva heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani piperdinil, opciono supstituisani piperazinil ili opciono supstituisani morfolinil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je morfolinil tetrahidropiranil, piperidinil, metilpiperidinil, piperazinil, metilpiperazinil, acetilpiperazinil, metilsulfonilpiperazinil, aziridinil ili metilaziridinil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 5- do 6-očlani heterociklil koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 5-očlani heterociklil koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 5-očlani heterociklil koji ima jedan heteroatom izabran iz azota, kiseonika i sumpora. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 5-očlani heterociklil koji ima dva heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 6-očlani heterociklil koji ima 1-3 azota. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani pirazolil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani imidazolil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani piridil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani pirimidil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je pirazolil, metilpirazolil, imidazolil ili metilimidazolil.
[0173] U nekim otelotvorenjima, R<y>je -OR<A>. U nekim otelotvorenjima, R<y>je -OR<A>, gde R<A>predstavlja opciono supstituisani heterociklil. U nekim otelotvorenjima, R<y>je -OR<A>, gde R<A>predstavlja opciono supstituisani heteroaril. U nekim otelotvorenjima, R<y>je -OR<A>, gde R<A>predstavlja opciono supstituisani cikloalkil. U nekim otelotvorenjima, R<y>je -N(R<B>)2. U nekim otelotvorenjima, R<y>je -NHR<B>. U nekim otelotvorenjima, R<y>je -NHR<B>, gde R<B>predstavlja opciono supstituisani heterociklil. U nekim otelotvorenjima, R<y>je -NHR<B>, gde R<B>predstavlja opciono supstituisani heteroaril. U nekim otelotvorenjima, R<y>je -NHR<B>, gde R<B>predstavlja opciono supstituisani cikloalkil. U nekim otelotvorenjima, R<y>je -N(R<B>)2, gde jedan R<B>predstavlja opciono supstituisani heterociklil i drugi R<B>predstavlja C1-4alkil. U nekim otelotvorenjima, R<y>je -N(R<B>)2, gde jedan R<B>predstavlja opciono supstituisani heteroaril i drugi R<B>predstavlja C1-4alkil. U nekim otelotvorenjima, R<y>je -N(R<B>)2, gde jedan R<B>predstavlja opciono supstituisani cikloalkil i drugi R<B>predstavlja C1-4alkil.
[0174] U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)N(R)-; R<12>je vodonik; i R<13>je vodonik ili -OR1; onda Ar nije opciono supstituisani peto-očlani heteroaril, opciono supstituisani peto-očlani heterociklil, opciono supstituisani biciklični aromatični prsten, opciono supstituisani biciklični heterociklični prsten ili opciono supstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)N(R)-; R<12>je vodonik; i R<13>je vodonik ili -OR1, onda je Ar supstituisani šesto-očlani heteroaril sa bar jednim R<y>na betapoziciji tačke povezivanja za L. U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)N(R)-; R<12>je vodonik; i R<13>je vodonik ili -OH, onda je Ar supstituisani šesto-očlani heteroaril sa bar jednim R<y>na beta-poziciji tačke povezivanja za L. U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)N(R)-; R<12>je vodonik; i R<13>je vodonik ili -OR1; i Ar supstituisani šesto-očlani heteroaril, onda R<y>nije halo (npr., F ili Cl) ili opciono supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)N(R)-; R<12>je vodonik; i R<13>je vodonik ili -OR1; i Ar je supstituisani šesto-očlani heteroaril, onda R<y>nije halo (npr., F ili Cl) ili C1-3alkil (npr., metil, etil, n-propil ili izo-propil). U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)N(R)-; R<12>je vodonik; i R<13>je vodonik ili -OR1; i Ar je supstituisani šesto-očlani heteroaril, onda R<y>nije halo (npr., F ili Cl) ili C1-3alkil (npr., metil, etil, n-propil ili izo-propil). U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)NH-; R<12>je vodonik; i R<13>je vodonik ili -OH; i Ar je supstituisani šesto-očlani heteroaril, onda R<y>nije halo (npr., F ili Cl) ili C1-3alkil (npr., metil, etil, n-propil ili izopropil). U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)N(R)-; R<12>je vodonik; i R<13>je vodonik ili -OR1; i Ar je opciono supstituisani piridin ili pirimidin, onda Ry nije halo (npr., F ili Cl) ili opciono supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)N(R)-; R<12>je vodonik; i R<13>je vodonik ili -OR1; i Ar je supstituisani piridin ili pirimidin, onda R<y>nije halo (npr., F ili Cl) ili C1-3alkil (npr., metil, etil, n-propil ili izo-propil). U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)NH-; R<12>je vodonik; i R<13>je vodonik ili -OR1; i Ar je supstituisani piridin ili pirimidin, onda R<y>nije halo (npr., F ili Cl) ili C1-3alkil (npr., metil, etil, n-propil ili izo-propil). U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)NH-; R<12>je vodonik; i R<13>je vodonik ili -OH; i Ar je supstituisani piridin ili pirimidin, onda R<y>nije halo (npr., F ili Cl) ili C1-3alkil (npr., metil, etil, n-propil ili izo-propil). U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)NH-; R<12>je vodonik; i R<13>je vodonik ili -OH; i Ar je supstituisani piridin ili pirimidin supstituisan sa jednim R<y>, onda R<y>nije halo (npr., F ili Cl) ili C1-3alkil (npr., metil, etil, npropil ili izo-propil).
4
[0175] U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)N(R)-; R<12>je vodonik; R<13>je vodonik ili -OR1; i Ar je monociklični ili biciklični heteroaril, onda je Ar supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<y>, kako dopušta valenca, i svaki primer R<y>nije halo (npr., F ili CI), opciono supstituisani alkil (npr., metil), opciono supstituisani heteroaril (npr., tiazolil, izoksazolil ili tiadiazolil), opciono supstituisani karbociklil ili -SO2N(R<B>)2, gde je R<B>kao što je uopšteno ovde definisano. U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)N(R)-; R<12>je vodonik; R<13>je vodonik ili -OR1; i Ar je monociklični ili biciklični heteroaril, onda je Ar supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<y>, kako dopušta valenca, i svaki primer R<y>nije halo (npr., F ili Cl), opciono supstituisani alkil (npr., metil ili etil).
[0176] U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)N(R)-; R<12>je vodonik; i R<13>je -OR1; i Ar je supstituisani šesto-očlani heteroaril, onda R<y>nije halo (npr., F ili Cl) ili opciono supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)N(R)-; R<12>je vodonik; i R<13>je -OH; i Ar je supstituisani šesto-očlani heteroaril, onda R<y>nije halo (npr., F ili Cl) ili opciono supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)N(R)-; R<12>je vodonik; i R<13>je -OR1; i Ar je supstituisani peto-očlani heteroaril, onda R<y>nije halo (npr., F ili Cl) ili opciono supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)N(R)-; R<12>i R<13>su oba vodonik; i Ar je šesto-očlani heteroaril, onda je Ar supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<y>, kako dopušta valenca, i svaki primer R<y>nije halo, opciono supstituisani alkil ili opciono supstituisani heteroaril.
[0177] U nekim otelotvorenjima Formule (I), kada L predstavlja -C(O)N(R)-; onda Ar nije opciono supstituisani peto-očlani heteroaril, opciono supstituisani peto-očlani heterociklil, opciono supstituisani biciklični aromatični prsten, opciono supstituisani biciklični heterociklični prsten ili opciono supstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima Formule (I), kada L predstavlja -C(O)NH-; onda Ar nije opciono supstituisani peto-očlani heteroaril, opciono supstituisani peto-očlani heterociklil, opciono supstituisani biciklični aromatični prsten, opciono supstituisani biciklični heterociklični prsten ili opciono supstituisani fenil. U nekim otelotvorenjima Formule (I), kada L predstavlja -C(O)N(R)-; onda je Ar šesto-očlani heteroaril sa bar jednim R<y>supstituisanim na beta-poziciji tačke povezivanja za L. U nekim otelotvorenjima Formule (I), kada L predstavlja -C(O)NH- i R<1>je vodonik; onda je Ar šestoočlani heteroaril sa bar jednim R<y>supstituisanim na beta-poziciji tačke povezivanja za L.
[0178] U nekim otelotvorenjima Formule (I), kada L predstavlja -C(O)N(R)- i Ar je supstituisani šesto-očlani heteroaril, onda svaki primer R<y>nije halo (npr., F ili Cl) ili opciono supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima Formule (I), kada L predstavlja -C(O)N(R)- i Ar je supstituisani šesto-očlani heteroaril, onda je svaki primer R<y>nije halo (npr., F ili Cl) ili C1-3alkil (npr., metil, etil, n-propil ili izo-propil). U nekim otelotvorenjima Formule (I), kada L predstavlja -C(O)NH-; R<1>je vodonik; i Ar je supstituisani šesto-očlani heteroaril, onda je svaki primer R<y>nije halo (npr., F ili Cl) ili C1-3alkil (npr., metil, etil, n-propil ili izo-propil). U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)N(R)- i R<1>je vodonik, onda je Ar supstituisani piridin ili pirimidin , onda je svaki primer R<y>nije halo (npr., F ili Cl) ili opciono supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)N(R)- i R<1>je vodonik onda je Ar supstituisani piridin ili pirimidin i R<y>nije halo (npr., F ili Cl) ili C1-3alkil (npr., metil, etil, n-propil ili izo-propil). U nekim otelotvorenjima Formule (A), kada L predstavlja -C(O)NH- i R<1>je vodonik onda je Ar supstituisani piridin ili pirimidin i R<y>nije halo (npr., F ili Cl) ili C1-3alkil (npr., metil, etil, n-propil ili izo-propil).
[0179] U nekim otelotvorenjima Formule (I), kada L predstavlja -C(O)N(R)- i Ar je monociklični ili biciklični heteroaril, onda je Ar supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<y>, kako dopušta valenca, i svaki primer R<y>nije halo (npr., F ili Cl), opciono supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima Formule (I), kada L predstavlja -C(O)N(R)-, i Ar je šesto-očlani heteroaril, onda je Ar supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<y>, kako dopušta valenca, i svaki primer R<y>nije halo ili opciono supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima Formule (I), kada L predstavlja-C(O)NH-, i Ar je šesto-očlani heteroaril, onda je Ar supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<y>, kako dopušta valenca, i svaki primer R<y>nije halo ili opciono supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima Formule (I), kada L predstavlja -C(O)N(R)-, i Ar je pirimidin; onda je Ar supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<y>, kako dopušta valenca, i svaki primer R<y>nije halo ili opciono supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima Formule (I), kada L predstavlja-C(O)NH- i Ar je piridin ili pirimidin; onda je Ar supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<y>, kako dopušta valenca, i svaki primer R<y>nije halo ili opciono supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima Formule (I), kada L predstavlja -C(O)N(R)- i Ar je pirimidin, onda je Ar supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<y>, kako dopušta valenca, i svaki primer R<y>nije halo ili opciono supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima Formule (I), kada L predstavlja -C(O)N(R)- i Ar je piridin supstituisan sa jednim R<y>, i R<y>nije halo ili C1-3alkil (npr., metil, etil, n-propil ili izo-propil). U nekim otelotvorenjima Formule (I), kada L predstavlja -C(O)N(R)- i Ar je pirimidin supstituisan sa jednim R<y>, onda R<y>nije halo ili opciono supstituisani alkil (npr., metil). U nekim otelotvorenjima Formule (I), kada L predstavlja -C(O)N(R)- i Ar je pirimidin supstituisan sa jednim R<y>, onda R<y>nije opciono supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima Formule (I), kada L predstavlja -C(O)N(R)- i Ar je pirimidin supstituisan sa jednim R<y>, onda R<y>nije C1-3alkil.
[0180] U određenim otelotvorenjima, Ar je izabran iz grupe koju čine:
[0181] U određenim otelotvorenjima, Ar je izabran iz grupe koju čine:
�
�
�
[0182] U određenim otelotvorenjima, Ar je izabran iz grupe koju čine:
�
�
�
[0183] U određenim otelotvorenjima, Ar je izabran iz grupe koju čine:
[0184] U nekim otelotvorenjima, Ar je izabran iz grupe koju čine:
1
[0185] U nekim otelotvorenjima, Ar je izabran iz grupe koju čine:
2
[0186] U određenim otelotvorenjima, Ar je izabran iz grupe koju čine:
4
[0187] U određenim otelotvorenjima, Ar je 5,6-spojeni biciklični heteroaril sistem prstena kao što je jedno od sledećeg:
gde tačka povezivanja može biti bilo koji atom ugljenika ili azota, kako dopušta valenca, i prsten može biti supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<y>grupa, kako valenca dopušta.
[0188] U nekim otelotvorenjima, Ar je izabran iz grupe koju čine:
�
gde svaki može biti opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<y>grupa kako valenca dopušta.
[0189] U određenim otelotvorenjima, Ar je opciono supstituisani heterociklil (tj., opciono supstituisani dihidroimidazo pirimidinil) izabran iz grupe koju čine:
[0190] U određenim otelotvorenjima, Ar nije ni jedna od sledećih formula:
gde je R<y>kao što je uopšteno opisano ovde.
[0191] Kao što je uopšteno definisano iznad, svaki R<x>nezavisno je izabran iz grupe koju čine halo, -CN, opciono supstituisani alifatik, -OR', i -N(R")2. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<x>je halo. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<x>je fluor. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<x>je -CN. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<x>je opciono
2
supstituisani alifatik. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<x>je opciono supstituisani C1-6alkil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<x>je metil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<x>je -CF3. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<x>je -OR' ili-N(R")2. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<x>nije -OR' ili -N(R")2. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<x>je -OCH3. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<x>nije -OCH3.
[0192] Kao što je uopšteno prihvaćeno iz obelodanjivanja iznad, sistem prstena:
je spojeni, tj., fenil prsten spojen za prsten koji sadrži azot, gde je tačka povezivanja za roditeljski deo na azotu i gde je spojeni biciklični sistem opciono supstituisan sa (R<x>)n, gde su n i R<x>kao što je ovde definisano. Kao što je uopšteno prihvaćeno, svaki od atoma fenil prstena i prstena koji sadrži azot može biti nezavisno opciono supstituisan sa R<x>, kako dopušta valenca.
[0193] U određenim otelotvorenjima, spojeni biciklični sistem prstena je opciono supstituisan sa jednim ili više R<x>, sa uslovom da kada je prsten koji sadrži azot supstituisan na jednoj od pozicija alfa sa azotom, R<x>nije -C(=O)R<x1>, gde je R<x1>opciono supstituisani alifatik, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani heterociklil, -OR<A>, -N(R<B>)2, ili -SR<A>, gde su R<A>i R<B>kao što je uopšteno ovde definisano. U određenim otelotvorenjima, prsten koji sadrži azot ne sadrži R<x>supstituent. U određenim otelotvorenjima, samo su atomi fenil prstena opciono supstituisani sa jednim ili više R<x>.
[0194] U određenim otelotvorenjima, prsten koji sadrži azot je opciono supstituisan, i spojeni biciklični sistem prstena ima formulu:
gde je R<x>kao što je ovde definisano i n1 je 0, 1, 2, 3, ili 4.
[0195] Stoga, stručnjak u ovoj oblasti će uvažiti da R<x>grupa može biti povezana bilo gde na tetrahidroizokvinolin ili dihidroizokvinolin prstenu. U određenim otelotvorenjima, R<x>grupa je povezana za fenil tetrahidroizokvinolin ili dihidroizokvinolin prstena. U određenim otelotvorenjima, R<x>grupa je povezana za tetrahidropiridin ili dihidropiridin deo tetrahidroizokvinolin ili dihidroizokvinolin prstena. U određenim otelotvorenjima, R<x>grupe su povezane za oba fenil deo i tetrahidropiridin (ili dihidropiridin) deo tetrahidroizokvinolin (ili dihidroizokvinolin) prstena. Videti, na primer, strukture prikazane ispod:
[0196] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (XIV):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0197] Kao što je uopšteno definisano iznad n je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ili 10. U određenim otelotvorenjima, n je 0. U određenim otelotvorenjima, n je 1. U određenim otelotvorenjima, n je 2.
[0198] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (XV), (XVI), (XVII), ili (XVIII):
4
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki R<y>za Formulu (XV), (XVI), (XVII), ili (XVIII) je nezavisan kao što je ovde opisano.
[0199] U nekim otelotvorenjima Formule (XV), (XVI), (XVII), ili (XVIII), prihvaćeno je da kada heteroaril deo koji sadrži azot ima samo jedan supstituent R<y>, R<y>nije halo (npr., F ili Cl) ili opciono supstituisani alkil. U nekim otelotvorenjima Formule (XV), (XVI), (XVII), ili (XVIII), kada heteroaril deo koji sadrži azot ima samo jedan supstituent R<y>, R<y>nije halo (npr., F ili Cl) ili C1-3alkil (npr., metil, etil, n-propil ili izo-propil). U nekim otelotvorenjima Formule (XV), (XVI), (XVII), ili (XVIII), kada heteroaril deo koji sadrži azot ima samo jedan supstituent R<y>, R<y>je N(R<B>)2, gde je R<B>kao što je uopšteno ovde definisano. U nekim otelotvorenjima Formule (XV), (XVI), (XVII), ili (XVIII), kada heteroaril deo koji sadrži azot ima samo jedan supstituent R<y>, R<y>je -N(R<B>)2, i bar jedan R<B>je opciono supstituisani heterociklil. U nekim otelotvorenjima Formule (XV), (XVI), (XVII), ili (XVIII), kada heteroaril deo koji sadrži azot ima samo jedan supstituent R<y>, R<y>je -NHR<B>, gde je R<B>kao što je uopšteno ovde definisano. U nekim otelotvorenjima Formule (XV), (XVI), (XVII), ili (XVIII), kada heteroaril deo koji sadrži azot ima samo jedan supstituent R<y>, R<y>je -NHR<B>, gde je R<B>opciono supstituisani heterociklil.
[0200] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<y>za Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a) kao što je uopšteno ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a), R<y>je -OR<A>, gde je R<A>opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a), R<y>je -OR<A>, gde je R<A>-(opciono supstituisani alkil)-(opciono supstituisani karbociklil), -(opciono supstituisani alkil)-(opciono supstituisani heterociklil), ili-(opciono supstituisani alkil)-(opciono supstituisani heteroaril). U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a), R<y>je -OR<A>, gde je R<A>opciono supstituisani heterociklil. U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a), R<y>je -OR<A>, gde je R<A>opciono supstituisani heteroaril. U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a), R<y>je -OR<A>, gde je R<A>opciono supstituisani karbociklil. U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a), R<y>je -N(R<B>)2, gde je R<B>opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a), R<y>je -NHR<B>. U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a), R<y>je -NHR<B>, gde je R<B>opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a), R<y>je -NHR<B>, gde je R<B>-(opciono supstituisani alkil)-(opciono supstituisani karbociklil), -(opciono supstituisani alkil)-(opciono supstituisani heterociklil), ili-(opciono supstituisani alkil)-(opciono supstituisani heteroaril)-. U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a), R<y>je -NHR<B>, gde je R<B>opciono supstituisani heterociklil. U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a), R<y>je -NHR<B>, gde je R<B>opciono supstituisani heteroaril. U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a), R<y>je -NHR<B>, gde je R<B>opciono supstituisani cikloalkil. U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a), R<y>je -N(CH3)R<B>. U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a), R<y>je -N(CH3)R<B>, gde je R<B>opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a), R<y>je-N(CH3)R<B>, gde je R<B>-(opciono supstituisani alkil)-(opciono supstituisani karbociklil), -(opciono supstituisani alkil)-(opciono supstituisani heterociklil), ili-(opciono supstituisani alkil)-(opciono supstituisani heteroaril)-. U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a), R<y>je -N(R<B>)2, gde je jedan R<B>opciono supstituisani heterociklil, i drugi R<B>je C1-4alkil. U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a), R<y>je -N(R<B>)2, gde je jedan R<B>opciono supstituisani heteroaril, i drugi R<B>je C1-4alkil. U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), ili (XVIII-a), R<y>je -N(R<B>)2, gde je jedan R<B>opciono supstituisani cikloalkil, i drugi R<B>je C1-4alkil.
[0201] U određenim otelotvorenjima Formule (XV-a), gde R<y>je -N(R<B>)2, dato je jedinjenje Formule (XV-a-1):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<B>kao što je uopšteno ovde definisano. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<B>je opciono supstituisani karbociklil prsten ili opciono supstituisani heterociklični prsten, npr., 4- do 6-očlani opciono supstituisani karbociklični prsten ili 4- do 6-očlani opciono supstituisani heterociklični prsten.
[0202] U određenim otelotvorenjima Formule (XV-a-1), gde je bar jedan R<B>vodonik, dato je jedinjenje Formule (XV-a-2):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<B>kao što je uopšteno ovde definisano. U određenim otelotvorenjima Formule (XV-a-2), R<B>je opciono supstituisani karbociklični prsten ili opciono supstituisani heterociklični prsten. U određenim otelotvorenjima Formule (XV-a-2), R<B>je opciono supstituisani karbociklični prsten, npr., 4- do 6-očlani opciono supstituisani karbociklični prsten. U određenim otelotvorenjima Formule (XV-a-2), R<B>je opciono supstituisani heterociklični prsten, npr., 4- do 6-očlani opciono supstituisani heterociklični prsten.
[0203] U određenim otelotvorenjima Formule (XV-a-2), gde je R<B>opciono supstituisani heterociklični prsten, dato je jedinjenje Formule (XV-a-3):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki primer a i b nezavisno 1 ili 2, i X je -C(R<XC>)2-, -O-, -S-, ili -NR<XN>-, gde je svaki primer R<XC>nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril; R<XN>je nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa; R<XA>supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 2. U određenim otelotvorenjima, X je-O-. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>opciono supstituisani alkil, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>-C(=O)R<XA>, gde je R<XA>opciono supstituisani alkil ili opciono supstituisani karbociklil. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>-C(=O)R<XA>, gde je R<XA>metil, etil, n-propil, izo-propil, ciklopropil ili ciklobutil. U određenim otelotvorenjima, a i b su svaki nezavisno 1 ili 2; i X je-O- ili -NR<XN>-, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, a i b su svaki nezavisno 1 ili 2; i X je-O- ili -NC(=O)R<XA>, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1; i X je-O- ili -NR<XN>-, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1; i X je-O- ili -NC(=O)R<XA>, gde je R<XA>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1; i X je-O- ili -NC(=O)CH3. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1; i X je-O-. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 2; i X je-O- ili -NC(=O)CH3. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 2; i X je-NC(=O)CH3.
[0204] U određenim otelotvorenjima Formule (XV-a-3), gde su a i b jednaki 2, dato je jedinjenje Formule (XV-a-4):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je X -C(R<XC>)2-, -O-, -S-, ili -NR<XN>-, gde je svaki primer R<XC>nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril; R<XN>je nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa; R<XA>supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U određenim otelotvorenjima, X je -O-. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>opciono supstituisani alkil, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>-C(=O)R<XA>, gde je R<XA>opciono supstituisani alkil ili opciono supstituisani karbociklil. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>-C(=O)R<XA>, gde je R<XA>metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil ili ciklobutil. U određenim otelotvorenjima, X je -NC(=O)CH3.
[0205] U određenim otelotvorenjima Formule (XV-a-4), gde je X -NR<XN>-, dato je jedinjenje Formule (XV-a-5):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<XN>nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa; R<XA>je opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U određenim otelotvorenjima, R<XN>je opciono supstituisani alkil, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa. U određenim otelotvorenjima, R<XN>je -C(=O)R<XA>, gde je R<XA>opciono supstituisani alkil ili opciono supstituisani karbociklil. U određenim otelotvorenjima, R<XN>je -C(=O)R<XA>, gde je R<XA>metil, etil, n-propil, izo-propil, ciklopropil ili ciklobutil. U određenim otelotvorenjima, R<XN>je -C(=O)R<XA>, gde je R<XA>metil.
[0206] U određenim otelotvorenjima Formule (XV-a-5), gde -NR<XN>- -C(=O)R<XA>, dato je jedinjenje Formule (XV-a-6):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<XA>opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U određenim otelotvorenjima, R<XA>je opciono supstituisani alkil ili opciono supstituisani karbociklil. U određenim otelotvorenjima, R<XA>je metil, etil, npropil, izo-propil, ciklopropil ili ciklobutil. U određenim otelotvorenjima, R<XA>je metil.
[0207] U određenim otelotvorenjima Formule (XVII-a), gde R<y>je -N(R<B>)2, dato je jedinjenje Formule (XVII-a-1):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<B>kao što je uopšteno ovde definisano. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<B>je opciono supstituisani karbociklil prsten ili opciono supstituisani heterociklični prsten, npr., 4- do 6-očlani opciono supstituisani karbociklični prsten ili 4- do 6-očlani opciono supstituisani heterociklični prsten.
[0208] U određenim otelotvorenjima Formule (XVII-a-1), gde je bar jedan R<B>vodonik, dato je jedinjenje Formule (XVII-a-2):
1
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<B>opciono supstituisani karbociklični prsten ili opciono supstituisani heterociklični prsten. U određenim otelotvorenjima Formule (XV-a-2), R<B>je opciono supstituisani karbociklični prsten, npr., 4- do 6-očlani opciono supstituisani karbociklični prsten. U određenim otelotvorenjima Formule (XV-a-2), R<B>je opciono supstituisani heterociklični prsten, npr., 4- do 6-očlani opciono supstituisani heterociklični prsten.
[0209] U određenim otelotvorenjima Formule (XVII-a-2), gde je R<B>opciono supstituisani heterociklični prsten, dato je jedinjenje Formule (XVII-a-3):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki primer a i b nezavisno 1 ili 2, i X je -C(R<XC>)2-, -O-, -S-, ili -NR<XN>-, gde je svaki primer R<XC>nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril; R<XN>je nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa; R<XA>supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 2. U određenim otelotvorenjima, X je-O-. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>opciono supstituisani alkil, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>-C(=O)R<XA>, gde je R<XA>opciono supstituisani alkil ili opciono supstituisani karbociklil. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>-C(=O)R<XA>, gde je R<XA>metil, etil, n-propil, izo-propil, ciklopropil ili ciklobutil. U određenim otelotvorenjima, a i b su svaki nezavisno 1 ili 2; i X je-O- ili -NR<XN>-, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, a i b su svaki nezavisno 1 ili 2; i X je-O- ili -NC(=O)R<XA>, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1; i X je-O- ili -NR<XN>-, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1; i X je-O- ili -NC(=O)R<XA>, gde
1 1
je R<XA>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1; i X je-O- ili -NC(=O)CH3. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1; i X je-O-. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 2; i X je-O- ili -NC(=O)CH3. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 2; i X je-NC(=O)CH3.
[0210] U određenim otelotvorenjima Formule (XVII-a-3), gde su a i b jednaki 1, dato je jedinjenje Formule (XVII-a-4):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je X -C(R<XC>)2-, -O-, -S-, ili -NR<XN>-, gde je svaki primer R<XC>nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril; R<XN>je nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa; R<XA>supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U određenim otelotvorenjima, X je -O-. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>opciono supstituisani alkil, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>-C(=O)R<XA>, gde je R<XA>opciono supstituisani alkil ili opciono supstituisani karbociklil. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>-C(=O)R<XA>, gde je R<XA>metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil ili ciklobutil. U određenim otelotvorenjima, X je -NC(=O)CH3.
[0211] U određenim otelotvorenjima Formule (XVII-a-4), gde je X -NR<XN>-, dato je jedinjenje Formule (XVII-a-5):
1 2
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<XN>nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa; R<XA>je opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U određenim otelotvorenjima, R<XN>je opciono supstituisani alkil, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa. U određenim otelotvorenjima, R<XN>je -C(=O)R<XA>, gde je R<XA>opciono supstituisani alkil ili opciono supstituisani karbociklil. U određenim otelotvorenjima, R<XN>je -C(=O)R<XA>, gde je R<XA>metil, etil, n-propil, izo-propil, ciklopropil ili ciklobutil. U određenim otelotvorenjima, R<XN>je -C(=O)R<XA>, gde je R<XA>metil.
[0212] U određenim otelotvorenjima Formule (XVII-a-5), gde -NR<XN>- -C(=O)R<XA>, dato je jedinjenje Formule (XVII-a-6):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<XA>opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U određenim otelotvorenjima, R<XA>je opciono supstituisani alkil ili opciono supstituisani karbociklil. U određenim otelotvorenjima, R<XA>je metil, etil, npropil, izo-propil, ciklopropil ili ciklobutil. U određenim otelotvorenjima, R<XA>je metil.
[0213] U određenim otelotvorenjima Formule (XVII-a-4), gde je X -NR<XN>-, dato je jedinjenje Formule (XVII-a-7):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
1
[0214] U određenim otelotvorenjima Formule (XVII-a-3), gde su a i b jednaki 2, dato je jedinjenje Formule (XVII-a-8):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je X -C(R<XC>)2-, -O-, -S-, ili -NR<XN>-, gde je svaki primer R<XC>nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril; R<XN>je nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa; R<XA>supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U određenim otelotvorenjima, X je -O-. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>opciono supstituisani alkil, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>-C(=O)R<XA>, gde je R<XA>opciono supstituisani alkil ili opciono supstituisani karbociklil. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>-C(=O)R<XA>, gde je R<XA>metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil ili ciklobutil. U određenim otelotvorenjima, X je -NC(=O)CH3.
[0215] U određenim otelotvorenjima Formule (XVII-a-8), gde je X -NR<XN>-, dato je jedinjenje Formule (XVII-a-9):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<XN>nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa; R<XA>je opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U određenim
1 4
otelotvorenjima, R<XN>je opciono supstituisani alkil, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa. U određenim otelotvorenjima, R<XN>je -C(=O)R<XA>, gde je R<XA>opciono supstituisani alkil ili opciono supstituisani karbociklil. U određenim otelotvorenjima, R<XN>je -C(=O)R<XA>, gde je R<XA>metil, etil, n-propil, izo-propil, ciklopropil ili ciklobutil. U određenim otelotvorenjima, R<XN>je -C(=O)R<XA>, gde je R<XA>metil.
[0216] U određenim otelotvorenjima Formule (XVII-a-9), gde -NR<XN>- -C(=O)R<XA>, dato je jedinjenje Formule (XVII-a-10):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<XA>opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U određenim otelotvorenjima, R<XA>je opciono supstituisani alkil ili opciono supstituisani karbociklil. U određenim otelotvorenjima, R<XA>je metil, etil, npropil, izo-propil, ciklopropil ili ciklobutil. U određenim otelotvorenjima, R<XA>je metil.
[0217] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (XVII-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je je svaki primer R<y>kao što je uopšteno ovde definisano.
[0218] U određenim otelotvorenjima Formule (XVII-b), gde bar jedan R<y>-N(R<B>)2, dato je jedinjenje Formule (XVII-b-1):
1
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<y>i svaki primer R<B>kao što je uopšteno ovde definisano. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<B>je opciono supstituisani karbociklil prsten ili opciono supstituisani heterociklični prsten, npr., 4- do 6-očlani opciono supstituisani karbociklični prsten ili 4- do 6-očlani opciono supstituisani heterociklični prsten.
[0219] U određenim otelotvorenjima Formule (XVII-b-1), gde je bar jedan R<B>vodonik, dato je jedinjenje Formule (XVII-b-2):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<y>i R<B>kao što je uopšteno ovde definisano. U određenim otelotvorenjima, R<B>je opciono supstituisani karbociklični prsten ili opciono supstituisani heterociklični prsten. U određenim otelotvorenjima Formule (XV-a-2), R<B>je opciono supstituisani karbociklični prsten, npr., 4- do 6-očlani opciono supstituisani karbociklični prsten. U određenim otelotvorenjima Formule (XV-a-2), R<B>je opciono supstituisani heterociklični prsten, npr., 4- do 6-očlani opciono supstituisani heterociklični prsten.
[0220] U određenim otelotvorenjima Formule (XVII-b-2), gde je R<B>opciono supstituisani heterociklični prsten, dato je jedinjenje Formule (XVII-b-3):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki primer a i b nezavisno 1 ili 2, i X je -C(R<XC>)2-, -O-, -S-, ili -NR<XN>-, gde je svaki primer R<XC>nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril; R<XN>je nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa; R<XA>supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U
1
određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 2. U određenim otelotvorenjima, X je-O-. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>opciono supstituisani alkil, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>-C(=O)R<XA>, gde je R<XA>opciono supstituisani alkil ili opciono supstituisani karbociklil. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>-C(=O)R<XA>, gde je R<XA>metil, etil, n-propil, izo-propil, ciklopropil ili ciklobutil. U određenim otelotvorenjima, a i b su svaki nezavisno 1 ili 2; i X je-O- ili -NR<XN>-, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, a i b su svaki nezavisno 1 ili 2; i X je-O- ili -NC(=O)R<XA>, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1; i X je-O- ili -NR<XN>-, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1; i X je-O- ili -NC(=O)R<XA>, gde je R<XA>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1; i X je-O- ili -NC(=O)CH3. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1; i X je-O-. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 2; i X je-O- ili -NC(=O)CH3. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 2; i X je-NC(=O)CH3.
[0221] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (XV-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki R<y>kao što je uopšteno ovde opisano.
[0222] U određenim otelotvorenjima Formule (XV-b), gde bar jedan R<y>-N(R<B>)2, dato je jedinjenje Formule (XV-b-1):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<y>i R<B>kao što je uopšteno ovde opisano. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<B>je opciono supstituisani karbociklil prsten ili opciono supstituisani heterociklični prsten, npr., 4- do 6-očlani opciono supstituisani karbociklični prsten ili 4- do 6-očlani opciono supstituisani heterociklični prsten.
1
[0223] U određenim otelotvorenjima Formule (XV-b-1), gde je bar jedan R<B>vodonik, dato je jedinjenje Formule (XV-b-2):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<y>i R<B>kao što je uopšteno ovde opisano. U određenim otelotvorenjima, R<B>je opciono supstituisani karbociklični prsten ili opciono supstituisani heterociklični prsten. U određenim otelotvorenjima, R<B>je opciono supstituisani karbociklični prsten, npr., 4- do 6-očlani opciono supstituisani karbociklični prsten. U određenim otelotvorenjima, R<B>je opciono supstituisani heterociklični prsten, npr., 4- do 6-očlani opciono supstituisani heterociklični prsten.
[0224] U određenim otelotvorenjima Formule (XV-b-2), gde je R<B>opciono supstituisani heterociklični prsten, dato je jedinjenje Formule (XV-b-3):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki primer a i b nezavisno 1 ili 2, i X je -C(R<XC>)2-, -O-, -S-, ili -NR<XN>-, gde je svaki primer R<XC>nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril; R<XN>je nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa; R<XA>supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 2. U određenim otelotvorenjima, X je-O-. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>opciono supstituisani alkil, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>-C(=O)R<XA>, gde je R<XA>opciono supstituisani alkil
1
ili opciono supstituisani karbociklil. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>-C(=O)R<XA>, gde je R<XA>metil, etil, n-propil, izo-propil, ciklopropil ili ciklobutil. U određenim otelotvorenjima, a i b su svaki nezavisno 1 ili 2; i X je-O- ili -NR<XN>-, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, a i b su svaki nezavisno 1 ili 2; i X je-O- ili -NC(=O)R<XA>, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1; i X je-O- ili -NR<XN>-, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano iznad. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1; i X je-O- ili -NC(=O)CH3. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1; i X je-O-. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 2; i X je-O- ili -NC(=O)CH3. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 2; i X je-NC(=O)CH3.
[0225] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (XV-c):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki R<y>kao što je uopšteno ovde opisano.
[0226] U određenim otelotvorenjima Formule (XV-c), gde bar jedan R<y>-N(R<B>)2, dato je jedinjenje Formule (XV-c-1):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<y>i R<B>kao što je uopšteno ovde opisano. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<B>je opciono supstituisani karbociklil prsten ili opciono supstituisani heterociklični prsten, npr., 4- do 6-očlani opciono supstituisani karbociklični prsten ili 4- do 6-očlani opciono supstituisani heterociklični prsten.
[0227] U određenim otelotvorenjima Formule (XV-c-1), gde je bar jedan R<B>vodonik, dato je jedinjenje Formule (XV-c-2):
1
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<y>i R<B>kao što je uopšteno ovde opisano. U određenim otelotvorenjima, R<B>je opciono supstituisani karbociklični prsten ili opciono supstituisani heterociklični prsten. U određenim otelotvorenjima, R<B>je opciono supstituisani karbociklični prsten, npr., 4- do 6-očlani opciono supstituisani karbociklični prsten. U određenim otelotvorenjima, R<B>je opciono supstituisani heterociklični prsten, npr., 4- do 6-očlani opciono supstituisani heterociklični prsten.
[0228] U određenim otelotvorenjima Formule (XV-c-2), gde je R<B>opciono supstituisani heterociklični prsten, dato je jedinjenje Formule (XV-c-3):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki primer a i b nezavisno 1 ili 2, i X je -C(R<XC>)2-, -O-, -S-, ili -NR<XN>-, gde je svaki primer R<XC>nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril; R<XN>je nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa; R<XA>supstituisani alkil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 2. U određenim otelotvorenjima, X je-O-. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano ovde. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>opciono supstituisani alkil, -C(=O)R<XA>, ili azotna zaštitna grupa. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>-C(=O)R<XA>, gde je R<XA>opciono supstituisani alkil ili opciono supstituisani karbociklil. U određenim otelotvorenjima, X je -NR<XN>-, gde je R<XN>-C(=O)R<XA>, gde je R<XA>metil, etil, n-propil, izo-propil, ciklopropil ili ciklobutil. U određenim otelotvorenjima, a i b su svaki nezavisno 1 ili 2; i X je-O- ili -NR<XN>-, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano ovde. U određenim otelotvorenjima, a i b su svaki nezavisno 1 ili 2; i X je-O- ili -NC(=O)R<XA>, gde je R<XA>kao što je uopšteno definisano ovde. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1; i X je-O- ili -NR<XN>-, gde je R<XN>kao što je uopšteno definisano ovde. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1; i X je-O- ili -NC(=O)CH3. U
11
određenim otelotvorenjima, a i b su oba 1; i X je-O-. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 2; i X je-O- ili -NC(=O)CH3. U određenim otelotvorenjima, a i b su oba 2; i X je-NC(=O)CH3.
[0229] U -3 otelotvorenjima, dato jedinjenje ima Formulu (XVII-a-3):
[0230] U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je hidrohloridna so Formule (XVII-a-3):
[0231] U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (A) i za bilo koju njenu podvrstu, npr. Formulu (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), (XVII-b), (XVIII-a), (XV-b), ili (XV-c), dato jedinjenje je oblik sa slobodnom bazom. U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), (XVII-b), (XVIII-a), (XV-b), ili(XV-c), dato jedinjenje je u obliku farmaceutski prihvatljive soli. U nekim otelotvorenjima, data farmaceutski prihvatljiva so je formirana sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, fosfornom kiselinom, sumpornom kiselinom, perhlornom kiselinom, sirćetnom kiselinom, oksalnom kiselinom, maleinskom kiselinom, vinskom kiselinom, limunskom kiselinom, sukcinskom kiselinom ili malonskom kiselinom. U nekim otelotvorenjima, data farmaceutski prihvatljiva so obuhvata adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzenesulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanepropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etanesulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidroiodid, 2-hidroksi-etanesulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metanesulfonat, 2-naftalenesulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocianat, p-toluenesulfonat, undekanoat, valerat soli. U nekim otelotvorenjima, data farmaceutski prihvatljiva so je hidrohloridna so. U nekim otelotvorenjima, data farmaceutski prihvatljiva so tartat so. U nekim otelotvorenjima, data farmaceutski prihvatljiva so monotartat so. U nekim otelotvorenjima, data farmaceutski prihvatljiva so bitartat so.
[0232] U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
[0233] U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je hidrohloridna so jedne od sledećih formula:
[0234] U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je tartat so jedne od sledećih formula:
[0235] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje je monotartrat so navedenog. U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje je bitartrat so navedenog.
[0236] U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (A) i za bilo koju njenu podvrstu, npr. Formulu (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), (XVII-b), (XVIII-a), (XV-b), ili (XV-c), bar jedan R<y>je halo. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je fluor. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je hlor. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -CN.
11
[0237] U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (A) i za bilo koju njenu podvrstu, npr. Formulu (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), (XVII-b), (XVIII-a), (XV-b), or (XV-c), bar jedan R<y>je -OR<A>, gde je R<A>opciono supstituisani alifatik. U nekim otelotvorenjima, R<y>je -OR<A>, gde je R<A>-(opciono supstituisani alkil)-(opciono supstituisani karbociklil), -(opciono supstituisani alkil)-(opciono supstituisani heterociklil), ili-(opciono supstituisani alkil)-(opciono supstituisani heteroaril)-. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -OR<A>, gde R<A>predstavlja nesupstituisani C1-6alkil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je metoksi, etoksi ili propoksi. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je metoksi. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -OR<A>, gde R<A>predstavlja supstituisani C1-
6alkil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -OCH2CH2N(CH3)2. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -OR<A>, gde R<A>predstavlja opciono supstituisani heterociklil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -OR<A>, gde R<A>predstavlja opciono supstituisani 4- do 7-očlani heterociklil koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -OR<A>, gde R<A>predstavlja oksetanil, tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -OR<A>, gde R<A>predstavlja opciono supstituisani piperidinil ili opciono supstituisani piperazinil. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -OR<A>, gde R<A>predstavlja opciono supstituisani heterociklil. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -OR<A>, gde R<A>predstavlja opciono supstituisani heteroaril. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -OR<A>, gde R<A>predstavlja opciono supstituisani cikloalkil.
[0238] U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (A) i za bilo koju njenu podvrstu, npr. Formulu (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), (XVII-b), (XVIII-a), (XV-b), ili (XV-c), bar jedan R<y>je -N(R<B>)2. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(R<B>)2, gde je R<B>nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani karbociklil ili opciono supstituisani aril. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(R<B>)2, gde je svaki R<B>nezavisno vodonik ili C1-6alkil. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -NHR<B>. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je --NHR<B>, gde je R<B>nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani karbociklil ili opciono supstituisani aril. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(C1-6alkil)2, -NH(C1-6alkil), ili -NH2. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -NH2. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -NHCH3. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je-N(CH3)2. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je --N(CH3)R<B>, gde je svaki R<B>nezavisno vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani karbociklil ili opciono supstituisani aril. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(R<B>)2, gde je svaki R<B>nezavisno vodonik ili C1-6alkil. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -NHR<B>. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(C1-6alkil)2, -NH(C1-6alkil), ili -NH2. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -NH2. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(R<B>)2, -NHR<B>, ili -N(CH3)R<B>, gde je bar jedan R<B>opciono supstituisani heterociklil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>is -N(R<B>)2, -NHR<B>, ili -N(CH3)R<B>, gde je bar jedan RBopciono supstituisani 4- do 7-očlani heterociklil koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(R<B>)2, -NHR<B>, ili -N(CH3)R<B>, gde je bar jedan R<B>oksetanil, tetrahidropiranil ili tetrahidrofuranil. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(R<B>)2,-NHR<B>, or -N(CH3)R<B>, gde je bar jedan R<B>opciono supstituisani piperidinil ili opciono supstituisani piperazinil. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(R<B>)2, -NHR<B>, ili -N(CH3)R<B>, gde je bar jedan R<B>-(opciono supstituisani C1-6alkil)-(C1-6alkil heterociklil). U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(R<B>)2, gde jedan R<B>predstavlja opciono supstituisani heterociklil i drugi R<B>predstavlja C1-4alkil. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(R<B>)2, gde jedan R<B>predstavlja opciono supstituisani heteroaril i drugi R<B>predstavlja C14alkil. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(R<B>)2, gde jedan R<B>predstavlja opciono supstituisani cikloalkil i drugi R<B>predstavlja C1-4alkil.
[0239] U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (A) i za bilo koju njenu podvrstu, npr. Formulu (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), (XVII-b), (XVIII-a), (XV-b), ili (XV-c), bar jedan R<y>je opciono supstituisani alifatik. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je supstituisani alifatik. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je nesupstituisani alifatik. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani C1-6alkil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je nesupstituisani C1-6alkil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je supstituisani C1-6alkil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je metil, etil ili propil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je metil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -CF3, CHF2, ili CH2F. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani C1-6alkil dalje supstituisan sa opciono supstituisanom aril, heteroaril ili heterociklil grupom. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je benzil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -(C1-6alkil)-(opciono supstituisani aril). U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -(C1-6alkil)-(opciono supstituisani heteroaril). U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -(C1-6alkil)-(opciono
11
supstituisani heterociklil). U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -(C1-6alkil)-aril. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -(C1-6alkil)-heteroaril. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -(C1-6alkil)-heterociklil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -CH2-aril. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -CH2-heteroaril. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -CH2-heterociklil.
[0240] U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (A) i za bilo koju njenu podvrstu, npr. Formulu (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), (XVII-b), (XVIII-a), (XV-b), ili (XV-c), bar jedan R<y>je -C(O)N(R<B>)2- U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -C(O)NHR<B>. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -C(O)NH2. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -C(O)N(R<B>)2, gde su R<B>grupe uzete zajedno sa svojim interventnim atomima kako bi se formirao opciono supstituisani 5- do 6-očlani heterociklil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -C(O)N(R<B>)2, gde su R<B>grupe uzete zajedno sa svojim interventnim atomima kako bi se formirao opciono supstituisani morfolinil.
[0241] U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (A) i za bilo koju njenu podvrstu, npr. Formulu (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), (XVII-b), (XVIII-a), (XV-b), ili (XV-c), bar jedan R<y>je -SO2N(R<B>)2. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2NHR<B>. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2NH2. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2N(R<B>)2, gde ni jedan R<B>nije vodonik. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2NH(C1-6alkil) ili -SO2N(C1-6alkil)2. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2N(CH3)2. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je-SO2N(R<B>)2, gde su R<B>grupe uzete zajedno sa svojim interventnim atomima kako bi se formirao opciono supstituisani 5- do 6-očlani heterociklil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2-morfolinil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2-piperidinil, -SO2-piperazinil ili -SO2-piperidinil.
[0242] U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (A) i za bilo koju njenu podvrstu, npr. Formulu (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), (XVII-b), (XVIII-a), (XV-b), ili (XV-c), bar jedan R<y>je -SO2R<A>. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je-SO2R<a>, gde R<A>predstavlja opciono supstituisani alifatik. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2(C1-6alkil). U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -SO2CH3. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -C(O)R<A>. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -C(O)R<A>, gde R<A>
11
predstavlja opciono supstituisani alifatik. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je-C(O)(C1-6alkil). U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -C(O)CH3.
[0243] U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (A) i za bilo koju njenu podvrstu, npr. Formulu (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), (XVII-b), (XVIII-a), (XV-b), ili (XV-c), bar jedan R<y>je -N(R<B>)C(O)R<A>. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -NHC(O)R<A>. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -NHC(O)(C1-6alkil). U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -NHC(O)CH3.
[0244] U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (A) i za bilo koju njenu podvrstu, npr. Formulu (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), (XVII-b), (XVIII-a), (XV-b), ili (XV-c), bar jedan R<y>je -N(R<B>)SO2R<A>. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je-NHSO2R<A>. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(C1-6alkil)SO2R U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -NHSO2(C1-6alkil) ili -N(C1-6alkil)SO2(C1-6alkil). U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -NHSO2CH3. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je -N(CH3)SO2CH3.
[0245] U nekim otelotvorenjima, npr. za Formulu (A) i za bilo koju njenu podvrstu, npr. Formulu (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), (XVII-b), (XVIII-a), (XV-b), ili (XV-c), bar jedan R<y>je opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 5- do 6-očlani heterociklil koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 5-očlani heterociklil koji ima jedan heteroatom izabran iz azota, kiseonika i sumpora. U nekim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani pirolidinil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je piroldinil, hidroksipirolidinil ili metilpirolidinil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 6-očlani heterociklil koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 6-očlani heterociklil koji ima jedan heteroatom izabran iz azota, kiseonika i sumpora. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani piperidinil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 6-očlani heterociklil koji ima dva heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani piperdinil, opciono supstituisani piperazinil ili opciono supstituisani morfolinil.
11
U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je morfolinil tetrahidropiranil, piperidinil, metilpiperidinil, piperazinil, metilpiperazinil, acetilpiperazinil, metilsulfonilpiperazinil, aziridinil ili metilaziridinil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 5- do 6-očlani heterociklil koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 5-očlani heterociklil koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 5-očlani heterociklil koji ima jedan heteroatom izabran iz azota, kiseonika i sumpora. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 5-očlani heterociklil koji ima dva heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani 6-očlani heterociklil koji ima 1-3 azota. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani pirazolil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani imidazolil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani piridil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je opciono supstituisani pirimidil. U određenim otelotvorenjima, bar jedan R<y>je pirazolil, metilpirazolil, imidazolil ili metilimidazolil.
[0246] Kao što je uopšteno definisano iznad, R<A1>i R<A2>su nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil, supstituisani ili nesupstituisani acil ili azotna zaštitna grupa. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je vodonik. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je nesupstituisani C1-3alkil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je metil, etil, n-propil ili izopropil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je supstituisani C1-3alkil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je -CF3, -CHF2, -CH2F, ili -CH(CF3)CH3. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je supstituisani ili nesupstituisani acil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je acetil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je azotna zaštitna grupa. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je CH3SO2-. U nekim otelotvorenjima, R<A2>je metil. U nekim otelotvorenjima, R<A2>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil. U nekim otelotvorenjima, R<A2>je nesupstituisani C1-3alkil. U nekim otelotvorenjima, R<A2>je metil, etil, n-propil ili izopropil. U nekim otelotvorenjima, R<A2>je supstituisani C1-3alkil. U nekim otelotvorenjima, R<A2>je -CF3, -CHF2, -CH2F, ili -CH(CF3)CH3. U nekim otelotvorenjima, R<A2>je supstituisani ili nesupstituisani acil. U nekim otelotvorenjima, R<A2>je acetil. U nekim otelotvorenjima, R<A2>je azotna zaštitna grupa. U nekim otelotvorenjima, R<A2>je CH3SO2-. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je vodonik, a R<A2>je vodonik. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je vodonik, i R<A2>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je vodonik, i
11
R<A2>metil, etil, n-propil ili izopropil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je vodonik i R<A2>je -CF3, -CHF2, -CH2F, ili-CH(CF3)CH3. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je vodonik, a R<A2>je supstituisani ili nesupstituisani acil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je vodonik, a R<A2>je acetil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je vodonik, a R<A2>je azotna zaštitna grupa. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je vodonik, a R<A2>je CH3SO2-. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil i R<A2>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil i R<A2>metil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil i R<A2>etil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil i R<A2>n-propil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil i R<A2>izopropil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil i R<A2>acil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil i R<A2>azotna zaštitna grupa. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je metil, i R<A2>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je metil, a R<A2>je metil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je metil, a R<A2>je etil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je metil, a R<A2>je n-propil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je metil, a R<A2>je izopropil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je metil, a R<A2>je supstituisani ili nesupstituisani acil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je metil, a R<A2>je azotna zaštitna grupa. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je etil, i R<A2>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je etil, a R<A2>je metil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je etil, a R<A2>je etil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je etil, a R<A2>je n-propil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je etil, a R<A2>je izopropil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je etil, a R<A2>je supstituisani ili nesupstituisani acil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je etil, a R<A2>je azotna zaštitna grupa. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je n-propil, i R<A2>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je n-propil a R<A2>je metil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je n-propil a R<A2>je etil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je n-propil a R<A2>je n-propil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je n-propil a R<A2>je izopropil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je n-propil, a R<A2>je supstituisani ili nesupstituisani acil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je n-propil, a R<A2>je azotna zaštitna grupa. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je n-propil, i R<A2>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je izopropil, a R<A2>je metil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je izopropil, a R<A2>je etil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je izopropil, a R<A2>je n-propil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je izopropil, a R<A2>je izopropil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je izopropil, a R<A2>je supstituisani ili nesupstituisani acil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je izopropil, a R<A2>je azotna zaštitna grupa. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je supstituisani ili nesupstituisani acil, i R<A2>je
11
supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je supstituisani ili nesupstituisani acil, i R<A2>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je supstituisani ili nesupstituisani acil, a R<A2>je metil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je supstituisani ili nesupstituisani acil, a R<A2>je etil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je supstituisani ili nesupstituisani acil, a R<A2>je n-propil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je supstituisani ili nesupstituisani acil, a R<A2>je izopropil. U nekim otelotvorenjima, R<A1>je supstituisani ili nesupstituisani acil, a R<A2>je azotna zaštitna grupa.
[0247] Kao što je uopšteno definisano iznad, R<A1>i R<A2>mogu biti uzeti zajedno sa interventnim atomom azota kako bi formirali supstituisani ili nesupstituisani 3-6 člani heterociklični prsten. U određenim otelotvorenjima, R<A1>i R<A2>mogu biti uzeti zajedno sa interventnim atomom azota kako bi formirali supstituisani ili nesupstituisani azetidin. U određenim otelotvorenjima, R<A1>i R<A2>mogu biti uzeti zajedno sa interventnim atomom azota kako bi formirali supstituisani ili nesupstituisani pirolidin. U određenim otelotvorenjima, R<A1>i R<A2>mogu biti uzeti zajedno sa interventnim atomom azota kako bi formirali supstituisani ili nesupstituisani piperidin. U određenim otelotvorenjima, R<A1>i R<A2>mogu biti uzeti zajedno sa interventnim atomom azota kako bi formirali supstituisani ili nesupstituisani piperazin. U određenim otelotvorenjima, R<A1>i R<A2>mogu biti uzeti zajedno sa interventnim atomom azota kako bi formirali supstituisani ili nesupstituisani morfolin.
[0248] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje nema ni jednu od sledećih formula:
12
[0249] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje je jedinjenje navedeno u Tabeli 1A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12
12
12
12
12
12
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
14
14
14
14
14
14
14
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
[0250] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje je jedinjenje navedeno u Tabeli 1B, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
1 1
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
2
21
22
[0251] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje je jedinjenje navedeno u Tabeli 1C, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2
[0252] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje je jedinjenje navedeno u Tabeli 1D, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2 4
[0253] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje je jedinjenje navedeno u Tabeli 1E, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2
[0254] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje je jedinjenje navedeno u Tabeli 1F, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2
[0255] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje je jedinjenje navedeno u Tabeli 1G, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2
2
2
21
[0256] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje suzbija PRMT5. U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje suzbija PRMT5 divljeg tipa. U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje suzbija mutirani PRMT5. U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje suzbija PRMT5, npr., kao što je mereno u ovde opisanoj probi. U određenim otelotvorenjima, PRMT5 je od čoveka. U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje suzbija PRMT5 pri IC50manjoj ili jednakoj 10 µM. U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje suzbija PRMT5 pri IC50manjoj ili jednakoj 1 µM. U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje suzbija PRMT5 pri IC50manjoj ili jednakoj 0.1 µM. U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje suzbija PRMT5 pri EC50manjoj ili jednakoj 10 µM. U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje suzbija PRMT5 pri EC50manjoj ili jednakoj 1 µM. U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje suzbija PRMT5 pri EC50manjoj ili jednakoj 0.1 µM. U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje suzbija ćelijsku proliferaciju pri EC50manjoj ili jednakoj 10 µM. U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje suzbija ćelijsku proliferaciju pri EC50manjoj ili jednakoj 1 µM. U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje suzbija ćelijsku proliferaciju pri EC50manjoj ili jednakoj 0.1 µM. U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje selektivno je za PRMT5 u odnosu na druge metiltransferaze. U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje je bar oko 10 puta više selektivno, bar oko 20 puta više selektivno, bar oko 30 puta više selektivno, bar oko 40 puta više selektivno, bar oko 50 puta više selektivno, bar oko 60 puta više selektivno, bar oko 70 puta više selektivno, bar oko 80 puta više selektivno, bar oko 90 puta više selektivno, ili bar oko 100 puta više selektivno relativno u odnosu na druge metiltransferaze.
[0257] Biće uvaženo od stručnjaka u ovoj oblasti da PRMT5 može biti PRMT5 divljeg tipa, ili bilo koja mutant ili varijanta PRMT5.
[0258] U nekim otelotvorenjima, mutant ili varijanta PRMT5 sadrži jednu ili više mutacija (npr., konzervativna supstitucija). U nekim otelotvorenjima, ovde je dat PRMT5 sa tačkastom mutacijom. U nekim otelotvorenjima, PRMT sa tačkastom mutacijom ima aminokiselinsku sekvencu koja ima stepen homologije sa aminokiselinskom sekvencom SEQ ID NO: 1 od bar 80%, npr., bar 85%, bar 90%, bar 95% ili bar 97%. Dalje je dat protein koji ima stepen homologije sa aminokiselinskom sekvencom SEQ ID NO: 2 od bar 80%, npr., bar 85%, bar 90%, bar 95% ili bar 97%.
[0259] U određenim otelotvorenjima, PRMT5 je izoforma A (GenBank pristupni br.
NP006100) (SEQ ID NO.:1):
[0260] U određenim otelotvorenjima, PRMT5 je izoforma B (GenBank pristupni br.
NP001034708) (SEQ ID NO.:2):
[0261] U određenim otelotvorenjima, PRMT5 je transkript varijante 1 (GenBank pristupni br. NM_006109).
[0262] Predmetno obelodanjivanje pruža farmaceutske sastave koji sadrže ovde opisano jedinjenje npr., jedinjenje Formule (A), npr., Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je ovde opisano, i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Biće uvaženo od stručnjaka u ovoj oblasti da ovde opisana jedinjenja i njihove soli, mogu biti prisutne u različitim oblicima, kao što su amorfni, hidratni, solvatni ili polimorfni. U određenim otelotvorenjima, dati sastav sadrži dva ili više ovde opisana jedinjenja. U određenim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so data je u delotvornoj količini u farmaceutskom sastavu. U određenim otelotvorenjima, delotvorna količina je terapeutski delotvorna količina. U određenim otelotvorenjima, delotvorna količina je količina delotvorna pri suzbijanju PRMT5. U određenim otelotvorenjima, delotvorna količina je količina delotvorna pri tretiranju PRMT5-posredovanog poremećaja. U određenim otelotvorenjima, delotvorna količina je profilaktički delotvorna količina. U određenim otelotvorenjima, delotvorna količina je količina delotvorna pri sprečavanju PRMT5-posredovanog poremećaja.
[0263] U određenim otelotvorenjima, dati farmaceutski sastavi obuhvataju ovde opisano jedinjenje npr., jedinjenje Formule (A), npr., Formule (I), ili bilo koje njene pod vrste, npr Formule (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), (XVII-b), (XVIII-a),
21
(XV-b), ili (XV-c), i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, gde je jedinjenje u obliku sa slobodnom bazom. U određenim otelotvorenjima, dati farmaceutski sastavi obuhvataju ovde opisano jedinjenje npr., jedinjenje Formule (A), npr., Formule (I), ili bilo koje njene pod vrste, npr Formule (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XV-a), (XVI-a), (XVII-a), (XVII-b), (XVIII-a), (XV-b), ili (XV-c), i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, gde je jedinjenje u obliku farmaceutski prihvatljive soli kao što je uopšteno ovde opisano. U određenim otelotvorenjima, dati farmaceutski sastavi sadrži hidrohlornu so ovde opisanog jedinjenja i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U određenim otelotvorenjima, dati farmaceutski sastavi sadrži tartatnu so ovde opisanog jedinjenja i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U određenim otelotvorenjima, dati farmaceutski sastavi sadrži monotartatnu so ovde opisanog jedinjenja i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U određenim otelotvorenjima, dati farmaceutski sastavi sadrži bitartatnu so ovde opisanog jedinjenja i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U određenim otelotvorenjima, dati farmaceutski sastavi sadrži bitartatnu so i bitartatnu so ovde opisanog jedinjenja i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U određenim otelotvorenjima, dati su farmaceutski sastavi koji sadrže ovde opisano jedinjenje u obliku sa slobodnom bazom i njegova farmaceutski prihvatljiva so i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0264] U određenim otelotvorenjima, dati farmaceutski sastavi sadrže jedinjenje od jedne od sledećih formula u obliku sa slobodnom bazom i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
ili
[0265] U određenim otelotvorenjima, dati su farmaceutski sastavi sadrže jedinjenje jedne od sledećih formula u obliku farmaceutski prihvatljivih soli kao što je uopšteno ovde definisano i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijens:
[0266] U određenim otelotvorenjima, dati farmaceutski sastavi sadrže hidrohlornu so jedinjenja jedne od sledećih formula i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijens:
21
[0267] U određenim otelotvorenjima, dati farmaceutski sastavi sadrže tartatnu so jedinjenja jedne od sledećih formula i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijens:
[0268] U određenim otelotvorenjima, tartatna so je monotartatna so. U određenim otelotvorenjima, tartatna so je binotartatna so. U određenim otelotvorenjima, dati farmaceutski sastavi sadrže monotartatnu so navedenog i bitartatnu so navedenog i opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0269] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi obuhvataju bilo koji i sve rastvarače, razblaživače ili druga tečna sredstva za prenošenje, disperzije, pomoćna sredstva za
21
suspenziju, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, sredstva za zgušnjavanje ili emulgatore, konzervanse, čvrsta sredstva za vezivanje, maziva i slično, kao što je pogodno naročito željenom obliku za doziranje. Opšta razmatranja formulisanja i/ili proizvodnja sredstava za farmaceutske sastave mogu se pronaći u Remington's Pharmaceutical Sciences, šesnaesto izdanje, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21. izdanje (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
[0270] Ovde opisani farmaceutski sastavi mogu biti pripremljeni sa bilo kojim postupkom poznatom u farmaceutskoj struci. Uopšteno, takvi postupci za pripremanje obuhvataju dovođenje ovde opisanog jedinjenja („aktivni sastojak“) u vezi sa nosačem i/ili jednim ili više pomoćnih sastojaka, i zatim, ukoliko je neophodno i/ili poželjno, oblikovanje i/ili pakovanje proizvoda u željene jedinice sa jednom ili više doza.
[0271] Farmaceutski sastavi mogu biti pripremljeni i/ili prodati u velikim količinama, kao pojedinačna jedinična doza i/ili kao više pojedinačnih jediničnih doza. Kao što se ovde koristi, „jedinična doza“ je diskretna količina farmaceutskog sastava koji sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka. Količina aktivnog sastojka uopšteno je jednaka doziranju aktivnog sastojka koje bi se dalo ispitaniku i/ili konvencionalna frakcija takve doze kao što je, na primer, jedna polovina ili jedna trećina takve doze.
[0272] Relativne količine aktivnog sastojka, farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa i/ili bilo kog dodatnog sastojka u farmaceutskom sastavu prema predmetnom obelodanjivanju variraće, u zavisnosti od identiteta, veličine i/ili stanja ispitanika koji se tretira i dalje će zavisiti od načina na koji se sastav daje. Putem primera, sastav može sadržati između 0.1% i 100% (w/w) aktivnog sastojka.
[0273] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi korišćeni u proizvodnji željenih farmaceutskih sastava obuhvataju inertne razblaživače, sredstva za disperziju i/ili granulaciju, površinski aktivna sredstva i/ili emulgatore, sredstva za razlaganje, sredstva za vezivanje, konzervanse, sredstva za puferisanje, maziva i/ili ulja. Ekscipijensi kao što su kakao puter i voskovi za supozitorije, sredstva za bojenje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i sredstva za poboljšanje mirisa takođe mogu biti prisutni u sastavu.
21
[0274] Primerni diluenti obuhvataju kalcijum karbonat, natrijum karbonat, kalcijum fosfat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, kalcijum vodonik fosfat, natrijum fosfat laktoza, sukroza, celuloza, mikrokristalna celuloza, kaolin, manitol, sorbitol, inozitol, natrijum hlorid, suvi skrob, kukuruzni skrob, šećer u prahu i njihove mešavine.
[0275] Primeri sredstava za granulaciju i/ili disperziju obuhvataju skrob iz krompira, kukuruzni skrob, tapioka skrob, natrijum skrob glikolat, algininsku kiselinu, guar gumu, citrusnu pulpu, agar, bentonit, proizvode od celuloze ili drveta, prirodni sunđer, smole sa razmenom jona, kalcijum karbonat, silikate, natrijum karbonat, unakrsno povezani poli(vinilpirolidon) (krospovidon), natrijum karboksimetil skrob (natrijum skrob glikolat), karboksimetil celulozu, unakrsno povezanu natrijum karboksimetil celulozu (kroskarmeloza), metilcelulozu, prethodno želatinizovan skrob (skrob 1500), mikrokristalni skrob, skrob koji se ne rastvara u vodu, kalcijum karboksimetil celulozu, magnezijum aluminijum silikat (Veegum), natrijum lauril sulfat, kvartarna amonijum jedinjenja i mešavine navedenog.
[0276] Primeri površinski aktivnih sredstava i/ili emulgatora obuhvataju prirodne emulgatore (npr., akacija, agar, algininska kiselina natrijum alginat, tragakant, hondruks, holesterol, ksantan, pektin, želatin, žumance jajeta, kasein, vunena mast, holesterol, vosak i lecitin), koloidne gline (npr., bentonit (aluminijum silikat) i Veegum (magnezijum aluminijum silikat)), aminokiselinske derivate dugog lanca, alkohole visoke molekulske mase (npr., stearil alkohol, etil alkohol, oleil alkohol, triacetin monostearat, etilen glikol distearat, gliceril monostearat i propilen glikol monostearat, polivinil alkohol), karbomere (npr., karboksi polimetilen, poliakrilna kiselina, polimer akrilne kiseline i karboksivinil polimer), kareginan, derivate celuloze (npr., karboksimetilceluloza natrijum, celuloza u prahu, hidroksimetil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, metilceluloza), estere masnih kiselina sorbitana (npr., polioksilen sorbitan monolaurat (Tween 20), polioksilen sorbitan (Tween 60), polioksilen sorbitan monooleat (Tween 80), sorbitan monopalmitat (Span 40), sorbitan monostearat (Span 60], sorbitan tristearat (Span 65), gliceril monooleat, sorbitan monooleat (Span 80)), polioksietilen estere (npr., polioksietilen monostearat (Myrj 45), polioksietilen hidrogenisano ricinusovo ulje, polietoksilisano ricinusovo ulje, polioksimetilen stearat i Solutol), estere masnih kiselina sukroze, estere masnih kiselina polietilen glikola (npr., Cremophor™), polioksietilen etere (npr., polioksietilen lauril eter (Brij 30)), poli(vinilpirolidon), dietilen glikol monolaurat, trietanolamin oleat, natrijum oleat, kalijum oleat, etil oleat, oleinska kiselina, etil laurat, natrijum lauril sulfat, Pluronic F86, Poloxamer 188,
21
centrimonijum bromid, cetilpiridinijum hlorid, benzalkonijum hlorid, dokusat natrijum i/ili njihove mešavine
[0277] Primerna sredstva za vezivanje obuhvataju (npr., kukuruzni skrob i skrobna pasta), želatin šećeri (npr., sukroza, glukoza, dekstroza, dekstrin, melasa, laktoza, laktitol, manitol, itd.), prirodne i sintetičke gume (npr., akacija, natrijum alginat, ekstrakt irske mahovine, panvar guma, gati gumi, sluzi izapola, karboksimetilceluloza, metilceluloza, etilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, mikrokristalna celuloza, celuloza acetat, poli (vinil-pirolidon), magnezijum aluminijum silikat (Veegum) i arabogalaktan ariš); alginat, poliotilen oksid, polipropilen glikol, neorganske soli kalcijuma, silicijumovu kiselinu, polimetakrilate, voskove, vodu, alkohol i/ili njihove mešavine.
[0278] Primerni konzervansi obuhvataju antioksidante, sredstva za heliranje, antimikrobne konzervanse, antifungalne konzervanse, alkoholne konzervanse, kisele konzervanse i druge konzervanse.
[0279] Primeri antioksidanata obuhvataju alfa tokoferol, askorbinska kiselina, akorbil palmitat, butilisani hidroksianizol, butilisani hidroksitoluen, monotioglicerol, kalijum metabisulfit, propionska kiselina, propil galat, natrijum askorbat, natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit i natrijum sulfit.
[0280] Primeri sredstava za heliranje obuhvataju etilendiamintetrasirćetnu kiselinu (EDTA) i njene soli i hidrate (npr., natrijum edetat, dinatrijum, trinatrijum edetat, kalcijum dinatrijum edetat, dikalijum edetat i slično), limunsku kiselinu i njene soli i hidrate (npr., monohidrat limunske kiseline), fumarnu kiselinu i njene soli i hidrate, jabučnu kiselinu i njene soli i hidrate, fosfornu kiselinu i njene soli i hidrate, i vinsku kiselinu i njene soli i hidrate. Primerni antimikrobnih konzervansa obuhvataju benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzil alkohol, bronopol, cetrimid, cetilpiridinijum hlorid, hlorheksidin, hlorobutanol, hlorokresol, hloroksilenol, kresol, etil alkohol, glicerin, heksetidin, imidurea, fenol, fenoksietanol, feniletil alkohol, fenilživa nitrat, propilen glikol i timerosal.
[0281] Primeri antifungalnih konzervansa obuhvataju butil paraben, metil paraben, etil paraben, propil paraben, benzoevu kiselinu, hidroksibenzoevu kiselinu, kalijum benzoat, kalijum sorbat, natrijum benzoat, natrijum propionat sorbinsku kiselinu.
21
[0282] Primeri alkoholnih konzervansa obuhvataju etanol, polietilen glikol, fenol, fenolična jedinjenja, bisfenol, hlorobutanol, hidroksibenzoat, i feniletil alkohol. Primeri kiselih konzervansa obuhvataju vitamin A, vitamin C, vitamin E, beta-karoten, limunsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, dehidrosirćetnu kiselinu, askrobinsku kiselinu, sorbinsku kiselinu i fitinsku kiselinu.
[0283] Drugi konzervansi obuhvataju tokoferol, tokoferol acetat, deteroksim mesilat, cetrimid, butilisani hidroksianizol (BHA), butilisani hidroksitoluened (BHT), etilendiamin, natrijum lauril sulfat (SLS), natrijum lauril eter sulfat (SLES), natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit, kalijum sulfit, kalijum metabisulfit,Glydant Plus, Phenonip, metilparaben, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon, i Euxyl. U određenim otelotvorenjima, konzervans je anti-oksidant. U drugim otelotvorenjima, konzervans je sredstvo za heliranje.
[0284] Primeri sredstava za puferisanje obuhvataju citrat puferske rastvore, acetat puferske rastvore, fosfat puferske rastvore, amonijum hlorid, kalcijum karbonat, kalcijum hlorid, kalcijum citrat, kalcijum glubionat, kalcijum gluceptat, kalcijum glukonat, D-glukonsku kiselinu, kalcijum glicerofosfat, kalcijum laktat, propionsku kiselinu, kalcijum levulinat, pentansku kiselinu, dibazni kalcijum fosfat, fosfornu kiselinu, tribazni kalcijum fosfat, kalcijum hidroksid fosfat, kalijum acetat, kalijum hlorid, kalijum glukonat, kalijum smeše, dibazni kalijum fosfat, monobazni kalijum fosfat, kalijum fosfat smeše, natrijum acetat, natrijum bikarbonat, natrijum hlorid, natrijum citrat, natrijum laktat, dibazni natrijum fosfat, monobazni natrijum fosfat, natrijum fosfat smeše, trometamin, magnezijum hidroksid, aluminijum hidroksid, algininsku kiselinu, vodu bez pirogena, izotonični slani rastvor, Ringerov rastvor, etil alkohol i njihove mešavine.
[0285] Primeri sredstava za podmazivanje obuhvataju magnezijum stearat, kalcijum stearat, stearinsku kiselinu, silika, talk, slad, gliceril behanat, hidrogenisana biljna ulja, polietilen glikol, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, leucin, magnezijum lauril sulfat, natrijum lauril sulfat i njihove mešavine.
[0286] Primerna prirodna ulja obuhvatalju bademovo, koštice breskve, avokadovo, babasu, beragmot, crne ribizle, boražine, crvene kleke, kamilice, uljane reipce, kima, karnaube, ricinusovo, cimeta, kakao putera, iz jetre bakalara, iz kafe, kukuruzno, pamučnog semena,
22
emu, eukaliptusovo, izopropil miristat, jojobino, kukui ploda, lavandina, lavande, limunovo, litsea cubeba, makadamije, malve, semena mangoa, bele limante, vizona, oraščića, maslinovo, pomorandžino, atlantske sluzoglavke, palmino, palminog semena, semena kajsije, kikirikija, maka, bundeve, uljane repice, mekinja, ruzmarinovo, šafranike, sandalovine, saskvane, čubara, pasjeg trna, susamovo, ši maslaca, silikonsko, sojino, suncokretovo, čajevca, trsta, tsubaki, vetivera, orahovo i ulje pšeničnih klica. Primeri sintetičkih ulja obuhvataju ali nisu ograničeni na butil stearat, kaprilni triglicerid, kaprilni triglicerid, ciklometikon, dietil sebacat, dimetikon 360, izopropil miristat, mineralno ulje, oktildodekanol, oleil alkohol, silikonsko ulje i njihove mešavine.
[0287] Tečni oblici za doziranje za oralno u parenteralno davanje obuhvataju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Dodatno aktivnim sastojcima, tečni oblici doziranja mogu obuhvatati inertne razblaživače koji se obično koriste kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za rastvaranje i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (npr., ulja pamučnog semena, orašastih plodova, kukuruzno, iz klica, maslinovo, uljane repice i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofuranil alkohol, polietilen glikoli i esteri masnih kiselina sorbitana i mešavine navedenog. Pored inertnih razblaživača, oralni sastavi mogu obuhvatati adjuvanse kao što su sredstva za vlaženje, sredstva za emulgaciju i suspendovanje, zaslađivanje, za ukus i sredstva za poboljšanje mirisa. U određenim otelotvorenjima za parenteralno davanje, ovde opisana jedinjenja su pomešana sa sredstvima za rastvaranje kao što su Cremophor™, alkoholi, ulja, modifikovana ulja, glikoli, polisorbati, ciklodekstrini, polimeri i njihove mešavine.
[0288] Preparati koji se mogu ubrizgati, na primer, sterilne vodene ili uljane suspenzije za ubrizgavanje mogu biti formulisane u skladu sa poznatim u struci pogodnim sredstvima za disperziju ili vlaženje i sredstvima za suspenziju. Preparati za sterilno ubrizgavanje mogu biti sterilni rastvori za ubrizgavanje, suspenzije ili emulzije u netoksičnim parenteralno prihvatljivim razblaživačima ili rastvaračima, na primer, kao što je rastvor 1,3-butandiola. Među prihvatljivim sredstva za prenošenje i rastvaračima koji se mogu upotrebiti su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna fiksirana ulja se konvencionalno koriste kao rastvarači ili podloge za suspendovanje. Za ovu svrhu bilo koje blago fiksirano ulje može biti iskorišćeno uključujući sintetičke mono- ili digliceride.
Dodatno, masne kiseline kao što je oleinska kiseline korišćene su za pripremanje ovih sredstava za ubrizgavanje.
[0289] Formulacije za ubrizgavanje mogu biti sterilisane, na primer, filtriranjem kroz filter koji zadržava baterije, ili uključivanjem sredstava za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih sastava koji se mogu rastvoriti u sterilisanoj vodi ili drugoj sterilisanoj podlozi za ubrizgavanje pre upotrebe.
[0290] U cilju produžavanja uticaja leka često je poželjno usporiti upijanje leka iz potkožnog u intramuskularno ubrizgavanje. Ovo se može ostvariti upotrebom tečnih suspenzija kristalnog ili amorfnog materijala sa niskom rastvorljivosti u vodi. Brzina upijanja leka će onda zavisiti od brzine rastvaranja koje, zauzvrat, može zavisiti od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odloženo upijanje parenteralnog davanja oblika za doziranje ostvaruje se rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljano sredstva za prenošenje.
[0291] Sastavi za rektalno ili vaginalno davanje obično su supozitorije koje se mogu pripremiti mešanjem ovde opisanih jedinjenja sa pogodnim ekscipijensima koji ne iritiraju ili nosačima kao što su kakao puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji je čvrst na temperaturi okoline ali je tečan na temperaturi tela i stoga se topi u rektumu ili vaginalnoj šupljini i oslobađa aktivni sastojak.
[0292] Čvrsti oblici za doziranje obuhvataju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim oblicima za doziranje, aktivni sastojak se meša sa bar jednim inertnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) sredstva za ispunjavanje ili produžavanje kao što su skrobovi, laktoza, sukroza, glukoza, manitol, i silicijumova kiselina, b) sredstva za vezivanje kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, sukroza, i akacija, c) humektanti kao što je glicerol, d) sredstva za razlaganje kao što su agar, kalcijum karbonat, skrob iz krompira ili tapioka skrob, algininska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) sredstva koja zadržavaju rastvaranje kao što je parafin, f) ubrzivači upijanja kao što su kvartarna amonijum jedinjenja, g) sredstva za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) sredstva za upijanje kao što je kaolin i bentonit glina, i i) maziva kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfate i njihove mešavine. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblika za doziranje može sadržati sredstvo za puferisanje.
[0293] Čvrsti sastavi ili slični tipovi mogu se iskoristiti kao filteri u mekim ili tvrdo ispunjenim želatinskim kapsulama upotrebom takvih ekscipijenasa kao što su laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli visoke molekulske mase i slično. Čvrsti oblici za doziranje kao što su tablete, dražeje, kapsule, pilule i granule mogu se pripremiti sa oblogama i ljuskama kao što su enterične obloge i druge obloge dobro poznate u struci farmaceutskih formulacija. Mogu opciono obuhvatati sredstva za neprozirnost i mogu biti takvog sastava da oslobađaju aktivne sastojke samo, ili poželjno, u određenom delu gastrointestinalnog trakta, opciono, na odloženo način. Primeri ugrađenih sastava koji mogu biti korišćeni obuhvataju polimerne supstance i voskove. Čvrsti sastavi ili slični tipovi mogu se iskoristiti kao filteri u mekim ili tvrdo ispunjenim želatinskim kapsulama upotrebom takvih ekscipijenasa kao što su laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli visoke molekulske mase i slično.
[0294] Aktivni sastojak može biti mikro-obuhvaćeni oblik sa jednim ili više ekscipijenasa kao što je naznačeno iznad. Čvrsti oblici za doziranje kao što su tablete, dražeje, kapsule, pilule i granule mogu se pripremiti sa oblogama i ljuskama kao što su enterične obloge, obloge sa kontrolisanim oslobađanjem i druge obloge dobro poznate u struci farmaceutskih formulacija. Kod takvih čvrstih oblika za doziranje aktivni sastojak može biti pomešan sa bar jednim inertnim razblaživačem kao što je sukroza, laktoza ili skrob. Takvi oblici za doziranje mogu obuhvatati, kao što je uobičajena primerna, dodatne supstance koje nisu inertni razblaživači, npr., maziva za tabletiranje i druga pomoćna sredstva za tabletiranje kao što su magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblici za doziranje mogu sadržati sredstvo za puferisanje. Mogu opciono obuhvatati sredstva za neprozirnost i mogu biti takvog sastava da oslobađaju aktivne sastojke samo, ili poželjno, u određenom delu gastrointestinalnog trakta, opciono, na odloženo način. Primeri ugrađenih sastava koji mogu biti korišćeni obuhvataju polimerne supstance i voskove.
[0295] Oblici za doziranje za topikalno i/ili transdermalno davanje datog jedinjenja mogu obuhvatati masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalante i/ili obloge. Uopšteno, aktivni sastojak je pomešan pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i/ili bilo kojim poželjnim konzervansom i/ili puferima kao što može biti potrebno. Dodatno, predmetno obelodanjivanje obuhvata upotrebu transdermalnih
22
obloga, koje često imaju dodatno prednost pružanja kontrolisane isporuke aktivnog sastojka u telo. Takvi oblici za doziranje mogu biti pripremljeni, na primer, rastvaranjem i/ili raspoređivanjem aktivnog sastojka u odgovarajuću podlogu. Alternativno ili dodatno, brzina može biti kontrolisana ili pružanjem membrane za kontrolisanje brzine i/ili raspoređivanjem aktivnog sastojka u polimernu matricu i/ili gel.
[0296] Pogodni uređaji za isporuku pri isporučivanju ovde opisanih farmaceutskih sastava u kožu obuhvataju uređaje sa kratkom iglom kao što su oni opisani u patentima SAD 4,886,499; 5,190,521; 5,328,483; 5,527,288; 4,270,537; 5,015,235; 5,141,496; i 5,417,662. Intradermalni sastavi mogu biti dati sa uređajima koji ograničavaju efikasnu dužinu penetracije igle u kožu, kao što su oni opisani u PCT objavi WO 99/34850 i njenim funkcionalnim ekvivalentima. Uređaji sa mlaznim injekcijama koji vrše isporuku tečnih vakcina u dermis putem tečnog mlaznog injektora i/ili putem igle koja probija stratum corneum i proizvodi mlaz koji dostiže dermis su pogodni. Uređaji sa mlaznim injekcijama su opisani, na primer, u patentima SAD 5,480,381; 5,599,302; 5,334,144; 5,993,412; 5,649,912; 5,569,189; 5,704,911; 5,383,851; 5,893,397; 5,466,220; 5,339,163; 5,312,335; 5,503,627; 5,064,413; 5,520,639; 4,596,556; 4,790,824; 4,941,880; 4,940,460; i PCT objavama WO 97/37705 i WO 97/13537. Balistički uređaji za isporuku praška/čestica koji koriste kompresovani gas za ubrzavanje vakcine u obliku praška kroz spoljašnji sloj kože u dermis su pogodni. Alternativno ili dodatno, konvencionalni špricevi mogu biti korišćeni u klasičnoj mantoux probi intradermalnog davanja.
[0297] Formulacije pogodne za topikalno davanje obuhvataju, ali nisu ograničeni na, tečne i/ili poli tečne preparate kao što su linimenti, losioni, emulzije ulje u vodi i/ili voda u ulju, kao što su kreme, masti i/ili paste i/ili rastvori i/ili suspenzije. Formulacije koje se mogu topikalno davati, na primer, obuhvataju od oko 1% do oko 10% (w/w) aktivnog sastojka, iako koncentracija aktivnog sastojka može biti onoliko visoka kolika je granica rastvorljivosti aktivnog sastojka u rastvaraču. Formulacije za topikalno davanje mogu dalje obuhvatati jedan ili više ovde opisan sastojak.
[0298] Dati farmaceutski sastav može biti pripremljen, zapakovan i/ili prodat u formulaciji pogodnoj za plućno davanje putem bukalne šupljine. Takve formulacije mogu obuhvatati suve čestice koje sadrže aktivni sastojak i koje imaju prečnik u opsegu od 0.5 do 7 nanometara ili od 1 do 6 nanometara. Takvi sastavi konvencionalno su u obliku suvih praškova za davanje upotrebom uređaja koji sadrži rezervoar za svi prašak u koji se tok ili propelant može usmeriti kako bi rasporedio prašak i/ili se može upotrebiti ambalaža za samostalno raspoređivanje rastvora za pokretanje/praška kao što je uređaj koji sadrži aktivni sastojak rastvoren i/ili suspendovan u propelantu sa niskom tačkom ključanja u zatvorenoj ambalaži. Takvi praškovi
obuhvataju čestice gde bar 98% čestica po masi ima prečnik veći od 0.5 nanometara i bar 95% čestica po broju ima prečnik manji od 7 nanometara. Alternativno, bar 95% čestica po masi ima prečnik veći od 1 nanometara i bar 90% čestica po broju ima prečnik manji od 6 nanometara. Sastavi suvog praška obuhvataju razblaživač koji je čvrsti fini prašak kao što je šećer i koji se konvencionalno daje u obliku za jedinično doziranje.
[0299] Propelanti sa niskom tačkom ključanja uopšteno obuhvataju tečne propelante koji imaju tačku ključanja ispod 65 °F na atmosferskom pritisku. Uopšteno propelant može činiti 50 do 99.9% (w/w) sastava a aktivni sastojak može činiti 0.1 do 20% (w/w) sastava.
Propelant može dalje obuhvatati dodatne sastojke kao što su tečni ne-jonski i/ili tečni anjonski surfaktant i/ili čvrsti razblaživač (koji može imati veličinu čestica istog reda veličine kao čestice koje sadrže aktivni sastojak).
[0300] Farmaceutski sastavi formulisani za plućnu isporuku mogu pružiti aktivni sastojak u vidu kapi u rastvoru i/ili suspenziji. Takve formulacije mogu biti pripremljene, zapakovane i/ili prodate kao vodeni i/ili razblaženi alkoholni rastvori i/ili suspenzije, opciono sterilne, koje sadrže aktivni sastojak i mogu se konvencionalno davati upotrebu nebulizera i/ili uređaja za atomizaciju. Takve formulacije mogu dalje obuhvatati jedan ili više aktivnih sastojaka uključujući, ali bez ograničenja, agense za poboljšanje ukusa kao što su saharin natrijum ili isparljiva ulja, sredstva za puferisanje, površinski aktivna sredstva i/ili konzervanse kao što je metilhidroksibenzoat. Kapi pružene ovim načinom davanja mogu imati srednji prečnik u opsegu od oko 0.1 do oko 200 nanometara.
[0301] Ovde opisane formulacije kako su korisne za plućno davanje korisne su za intranazalno davanje farmaceutskog sastava. Još jedna formulacija pogodna za intranazalno davanje je grubi prašak koji sadrži aktivni sastojak i koji ima srednju veličinu čestica od 0.2 do 500 mikrometara. Takve formulacije se daju brzim inhaliranjem kroz nazalni put iz ambalaže praška koja se drži blizu nozdrva.
22
[0302] Formulacije za nazalno davanje mogu, na primer, obuhvatati od onoliko malo kao što je 0.1% (w/w) do 100% (w/w) aktivnog sastojka i mogu obuhvatati jedan ili više ovde opisan sastojak. Dati farmaceutski sastav može biti pripremljen, zapakovan i/ili prodat u formulaciji za bukalno davanje. Takve formulacije mogu, na primer, biti u obliku tableta i/ili lozengija napravljene upotrebom konvencionalnih postupaka i mogu obuhvatati, na primer, 0.1 do 20% (w/w) aktivnog sastojka, ravnoteža koja sadrži sastav koji se rastvara i razlaže u ustima i, opciono, jedan ili više dodatni sastojak koji je ovde opisan. Alternativno, formulacije za bukalno davanje mogu obuhvatati prašak i/ili aeosolizovani i/ili atomizovani rastvor i/ili suspenziju koja sadrži aktivni sastojak. Takav praškaste, aerosolizovane i/ili aerosolizovane formulacije, kada se rasporede, mogu imati srednju veličinu čestica i/ili kapi u opsegu od 0.1 do oko 200 nanometara i mogu dalje obuhvatati jedan ili više dodatnih sastojaka koji su ovde opisani.
[0303] Dati farmaceutski sastav može biti pripremljen, zapakovan i/ili prodat u formulaciji za oftalmološko davanje. Takve formulacije mogu, na primer, biti u obliku kapi za oči uključujući, na primer, 0.1/1.0% (w/w) rastvore i/ili suspenzije aktivnog sastojka u vodenom ili uljanom tečnom nosaču. Takve kapi mogu dalje obuhvatati sredstva za puferisanje, soli i/ili jedan ili više dodatnih sastojaka koji su ovde opisani. Druge formulacije koje se mogu oftalmološki davati koje su korisne obuhvataju one koje sadrže aktivni sastojak u mikrokristalnom obliku i/ili u lipozomnom preparatu. Kapi za uši i/ili kapi za oči su razmatrane u okviru ovog obelodanjivanja.
[0304] Iako je opis ovde datih farmaceutskih sastava prvenstveno usmeren na farmaceutske sastave koji su pogodni za davanje ljudima, biće uvaženo od stručnjaka da su takvi sastavi uopšteno pogodni za davanje kod životinja bilo koje vrste. Modifikacije farmaceutskih sastava pogodnih za davanje ljudima u cilju obrade sastava pogodnih za davanje različitim životinjama je dobro shvaćeno, i stručnjak u veterinarskoj farmaciji može dizajnirati i/ili izvršiti takve modifikacije sa običnim eksperimentima.
[0305] Ovde data jedinjenja su obično formulisana u obliku za jedinično doziranje radi jednostavnosti davanja i uniformnosti doziranja. Biće uvaženo, međutim, da će ukupna dnevna upotreba datih jedinjenja biti određena od strane lekara u okviru zdrave medicinske procene. Specifična nivo terapeutski delotvorne doze za bilo kojeg naročitog ispitanika ili organizam će zavisiti od više faktora uključujući bolest, poremećaj ili stanje koje se tretira i
22
ozbiljnost poremećaja; aktivnosti specifičnog aktivnog sastojka koji se koristi; specifičnog sastava koji se koristi; starosti, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola i ishrane ispitanika; vremena davanja, načina davanja, stepena izlučivanja specifičnog aktivnog sastojka koji se koristi; trajanja tretiranja; lekova korišćenih u kombinaciji ili slučajno sa specifičnim aktivnim sastojkom koji se koristi; i sličnih faktora poznatih u medicinskoj struci.
[0306] Ovde data jedinjenja i sastavi mogu biti dati na bilo koji način, uključujući enteralno (npr., oralno), parenteralno, intravenozno, intramuskularno, intra-arterijalno, intramedularno, intratekalno, subkutano, intravetrikularno, transdermalno, intradermalno, rektalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (kao što su praškovi, masti, kreme i/ili kapi), mukozno, nazalno, bukalno, sublingvalno; putem intratrahealne instilacije, bronhijalne instilacije i/ili inhalacijom; i/ili putem oralnoj spreja, nazalnog spreja i/ili aerosoli. Naročito razmatrani načini su oralno davanje, intravenozno davanje (npr., sistemska intravenozna injekcija), regionalno davanje putem krvi i/ili limfno, i/ili direktno davanje na pogođeno mesto. Uopšteno najpogodniji način davanja zavisiće od više faktora uključujući prirodu sredstva (npr., njegove stabilnosti u okruženju gastrointestinalnog trakta) i/ili stanja ispitanika (npr., da li je ispitanik u stanju da toleriše oralno davanje).
[0307] Tačna količina jedinjenja potrebna za dostizanje delotvorne količine zavisiće od ispitanika do ispitanika, u zavisnosti, na primer, od vrste, starosti, opšteg stanja ispitanika, ozbiljnosti neželjenih dejstava ili poremećaja, identiteta određenog jedinjenja, načina davanja i sličnog. Željena doza može biti isporučena tri puta na dan, dva puta na dan, jednom na dan, svaki drugi dan, svaki treći dan, svake nedelje, svake dve nedelje, svake tri nedelje ili svake četiri nedelje. U određenim otelotvorenjima, željene doze mogu biti isporučene upotrebom više davanja (npr., dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest ili više davanja).
[0308] U određenim otelotvorenjima, delotvorna količina jedinjenja za davanje jednom ili više puta na dan za odrasle ljude do 70 kg može obuhvatati 0.0001 mg do 3000 mg, 0.0001 mg do 2000 mg, 0.0001 mg do 1000 mg, 0.001 mg do 1000 mg, 0.01 mg do 1000 mg, 0.1 mg do 1000 mg, 1 mg do 1000 mg, 1 mg do 100 mg, 10 mg do 1000 mg, ili 100 mg do 1000 mg, jedinjenja po jediničnom obliku za doziranje
22
[0309] U određenim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje može biti dato pri nivoima doze dovoljnim da isporuče od 0.001 mg/kg do 1000 mg/kg, od 0.01 mg/kg do mg/kg, od 0.1 mg/kg do 40 mg/kg, od 0.5 mg/kg do 30 mg/kg, od 0.01 mg/kg do 10 mg/kg, od 0.1 mg/kg do 10 mg/kg, ili od 1 mg/kg do 25 mg/kg, telesne mase ispitanika na dan, ili više puta na dan, kako bi se dobilo željeno terapeutsko dejstvo.
[0310] U nekim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje je dato jednom ili više puta na dan, nekoliko dana. U nekim otelotvorenjima, režim doziranja nastavljen je više dana, nedelja, meseci ili godina.
[0311] Biće uvaženo da opsezi za doze kao što je ovde opisano pružaju smernice za davanje datih farmaceutskih sastava odrasloj osobi. Količina koja se daje, na primer, detetu ili adolescentu može biti određena od strane lekara ili osobe stručne u ovoj oblasti i može biti niža ili ista kao ona koja se daje odrasloj osobi.
[0312] Takođe će biti uvaženo da se ovde opisano jedinjenje ili sastav, mogu davati u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutski aktivnih sredstava. U određenim otelotvorenjima, ovde dato jedinjenje ili sastav daju se u kombinaciji sa jedinim ili više dodatnih terapeutski aktivnih sredstava koji poboljšavaju njihovu bioraspoloživost, redukuju i/ili modifikuju metabolizam, suzbijaju izlučivanje i/ili modifikuju raspoređivanje unutar tela. Takođe će biti uvaženo da upotrebljena terapija može dostići željeni uticaj za isti poremećaj i/ili može postići različite uticaje.
[0313] Jedinjenje ili sastav mogu biti dati konkurentno, pre, ili nakon, jednog ili više dodatnih terapeutski aktivnih sredstava. U određenim otelotvorenjima, dodatno terapeutski aktivno sredstvo je jedinjenje Formule (A), npr., Formule (I). U određenim otelotvorenjima, dodatno terapeutski aktivno sredstvo nije jedinjenje Formule (A), npr., Formule (I).
Uopšteno, svako sredstvo će se davati pri dozi i/ili vremenskom rasporedu određenom za to sredstvo. Biće dalje uvaženo da se dodatno terapeutski aktivno sredstvo korišćeno u ovoj kombinaciji može davati zajedno u jednom sastavu ili davati odvojeno u različitim sastavima. Naročita kombinacija za korišćenje u režimu uzeće u obzir kompatibilnost datog jedinjenja sa dodatnim terapeutski aktivnim sredstvom i/ili željenim terapeutskim uticajem koji se ostvaruje. Uopšteno, očekuje se da se dodatna terapeutski aktivna sredstva koja se koriste u kombinaciji upotrebe do nivoa koji ne prelaze nivoe za koje su pojedinačno upotrebljena. U
22
nekim otelotvorenjima, upotrebljeni nivoi u kombinaciji biće niži od onih upotrebljenih pojedinačno.
[0314] Primerna dodatna terapeutski aktivna sredstva obuhvataju, ali nisu ograničena na, male organske molekule kao što su jedinjenja lekova (npr., jedinjenja odobrena od strane Administracije za hranu i lekove SAD kao što je dato u zapisniku federalnih propisa (CFR)), peptidi, proteini, ugljeni hidrati, monosaharidi, oligosaharidi, polisaharidi, nukleoproteini, mukoproteini, lipoproteini, sintetički polipeptidi ili proteini, mali molekuli povezani za proteine, glikoproteini, steroili, nukleinske kiseline, DNK, RNK, nukleotidi, nukleosidi, oligonukleotidi, antismisao oligonukleotidi, lipidi, hormoni, vitamini i ćelije.
[0315] Takođe su obuhvaćeni sa predmetnim obelodanjivanjem kompleti (npr., farmaceutska pakovanja). Dati kompleti mogu obuhvatati farmaceutski sastav ili jedinjenje i ambalažu (npr., bocu, ampulu, flašu, špric i/ili pakovanje za raspoređivanje ili drugu pogodnu ambalažu). U nekim otelotvorenjima, dati kompleti opciono dalje obuhvataju drugu ambalažu koja sadrži farmaceutski ekscipijent za razblaživanje ili suspendovanje datog farmaceutskog sastava ili jedinjenja. U nekim otelotvorenjima, dati farmaceutski sastav ili jedinjenje u ambalaži i u drugoj ambalaži su kombinovani kako bi formirali jedan oblik za jedinično doziranje. U nekim otelotvorenjima, dati kompleti dalje obuhvataju uputstva za upotrebu.
[0316] Jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog i ovde opisani sastavi koriste za upotrebu pri tretiranju PRMT5-posredovanih bolesti kod ispitanika. U određenim otelotvorenjima, delotvorna količina je terapeutski delotvorna količina. U određenim otelotvorenjima, delotvorna količina je profilaktički delotvorna količina. U određenim otelotvorenjima, ispitanik boluje od PRMT5 posredovane bolesti. U određenim otelotvorenjima, ispitanika je podložan PRMT5 posredovanoj bolesti.
[0317] Kao što se ovde koristi, termin „PRMT5 posredovana bolest“ označava bilo koju bolest, poremećaj ili drugo patološko stanje u kojem je poznato da PRMT5 ima ulogu. U skladu sa time, u nekim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje odnosi se na tretiranje ili umanjenje ozbiljnosti jedne ili više bolesti u kojima je poznato da PRMT5 ima ulogu.
[0318] Takođe je obelodanjeno ovde opisano jedinjenje (npr., Formule (I)), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu pri suzbijanju PRMT5. PRMT5 može biti prečišćen
22
ili sirov i može biti prisutan u ćeliji, tkivu ili ispitaniku. Stoga, takva upotreba obuhvata oba suzbijanje in vitro i in vivo PRMT5 aktivnosti. U određenim otelotvorenjima, postupak je in vitro postupak, npr., kao što je proba. Biće uvaženo od stručnjaka u ovoj oblasti da suzbijanje PRMT5 ne zahteva nužno da se celokupni PRMT5 obuhvati sa inhibitorom od jednom. Primerni nivoi suzbijanja PRMT5 obuhvataju bar 10% suzbijanje, 10% to 25% suzbijanje, 25% to 50% suzbijanje, 50% to 75% suzbijanje, bar 50% suzbijanje, bar 75% suzbijanje, 80% suzbijanje, 90% suzbijanje, i veće od 90% suzbijanje.
[0319] Takođe je obelodanjeno ovde opisano jedinjenje (npr., Formule (I)), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov farmaceutski sastav za upotrebu pri suzbijanju PRMT5 aktivnosti kod ispitanika koji ima potrebu za time.
[0320] Takođe je ovde obelodanjeno jedinjenje za upotrebu u selektivnoj terapiji kod ispitanika koji ima bolest povezanu sa PRMT5 posredovanim poremećajem ili mutaciju koja sadrži korake određivanja prisustva PRMT5 posredovanog poremećaja ili genske mutacije u PRMT5 genu ili i biranje na osnovu prisustva PRMT5 posredovanog poremećaja genske mutacije u PRMT5 genu terapiju koja obuhvata davanje datog jedinjenja. U određenim otelotvorenjima, bolest je rak.
[0321] Takođe ovde je obelodanjeno jedinjenje za upotrebu pri tretiranju ispitanika koji ima potrebu za time koja obuhvata korake određivanja prisustvo PRMT5 posredovanog poremećaja ili genske mutacije u PRMT5 genu i tretiranje ispitanika koji ima potrebu za time, na osnovu prisustva PRMT5 posredovanog poremećaja ili genske mutacije u PRMT5 genu sa terapijom koja obuhvata davanje datog leka. U određenim otelotvorenjima, ispitanika je pacijent sa rakom.
[0322] U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je od koristi pri tretiranju proliferativnog poremećaja, kao što je rak, benigna neoplazma, autoimuna bolest ili inflamatorna bolest. Na primer, bez ograničavanja na bilo koji mehanizma, PRMT5 je pokazano da je uključen u ciklin D1 disregulisanim rakovima. Povišena PRMT5 aktivnost posreduje ključne događaje povezane sa diklin D1-zavisni neoplastični rast koji obuhvata CUL4 potiskivanje, CDT1 prekomerno ispoljavanje i ponovnu DNK replikaciju. Dalje, ljudski rakovi koji nose mutacije u Fbx4, ciklin D1 E3 ligazi, pokazuju nuklearnu ciklin D1 akumulaciju i povišenu PRMT5 aktivnost. Videti, npr., Aggarwal i dr., Cancer Cell. (2010) 18(4):329-40. Dodatno, PRMT5
2
je takođe ukazan u ubrzavajućem napredovanju ćelijskog ciklusa kroz G1 fazu i moduliranje regulatora G1; na primer, PRMT5 može regulisati na gore ciklin-zavisnu kinazu (CDK) 4, CDK6 i cikline D1, D2 i E1. Pored toga, PRMT5 može aktivirati signaliziranje fosfoinositid 3-kinaze (PI3K)/AKT. Videti, npr., Wei i dr., Cancer Sci. (2012) 103(9): 1640-50. PRMT5 je pokazano da ima ulogu u apoptozi kroz metilaciju E2F-1. Videti, npr., Cho i dr., EMBO J. (2012) 31:1785-1797; Zheng i dr., Mol. Cell. (2013) 52:37-51. PRMT5 je zabeležen da je suštinski regulator pri deljenju i utiče na alternativno deljenje ‘senzorske’ mRNK što može dovesti do defekata u nizvodnim dešavanjima kao što je apoptoza. Videti, npr., Bezzi i dr., Genes Dev. (2013) 27:1903-1916. PRMT5 je pokazano da ima ulogu u RAS-ERK putu. Videti, npr., Andrew-Perez i dr., Sci Signal. (2011) Sep 13;4(190)ra58 doi:
10.1126/scisignal.2001936. PRMT5 je zabeleženo da utiče na C/EBPb ciljane gene kroz interakciju sa Mediator kompleksom i stoga utiče na ćelijsku diferencijaciju i inflamatorni odgovor. Videti, npr.,Tsutsui i dr., J. Biol. Chem. (2013) 288:20955-20965. PRMT5 je pokazano da metiliše HOXA9 koji je suštinski za ELAM ispoljavanje za vreme EC inflamatornog odgovora. Videti, npr., Bandyopadhyay i dr., Mol. Cell. Biol. (2012) 32:1202-1203. Stoga u nekim primerima, suzbijanje PRMT5 sa datim jedinjenjem je od koristi pri tretiranju sledećeg neograničavajućeg spiska rakova: rak dojke, rak jednjaka, rak bešike, rak pluća, hematopoetični rak, limfom, meduloblastom, adenokarcinom rektuma, adenokarcinom debelog creva, rak želuca, rak pankreasa, rak jetre, adenoidni cistični karcinom, adenokarcinom pluća, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, tumori mozga, hepatocelularni karcinom, karcinom bubrežnih ćelija, melanom, oligodentrogliom, karcinom čistih ćelija jajnika i ozbiljni cistadenokarcinom jajnika. Videti, npr., Pal i dr., EMBO J. (2007) 26:3558-3569 (limfom plaštene zone); Wang i dr., Mol. Cell Biol. (2008) 28:6262-77 (hronična limfocitna leukemija (CLL)); i Tae i dr., Nucleic Acids Res. (2011) 39:5424-5438.
[0323] U nekim otelotvorenjima, suzbijanje PRMT5 sa datim jedinjenjem je od koristi pri tretiranju raka prostate i raka pluća, gde je pokazano da PRMT5 ima ulogu. Videti, npr., Gu i dr., PLoS One 2012;7(8):e44033; Gu i dr., Biochem. J. (2012) 446:235-241. U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je od koristi pri odlaganju ispoljavanja, usporavanju napredovanja ili poboljšavanju simptoma raka. U nekim otelotvorenjima, dati jedinjenje se daje u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, lekovima ili terapeutskim sredstvima za tretiranje raka.
2 1
[0324] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja su od koristi pri tretiranju raka, uključujući, bez ograničenja, akustični neurom, adenokarcinom, rak nadbubrežne žlezde, analni rak, angiosarkom (npr., limfangiosarkom, limfangioendoteliosarkom, hemangiosarkom), rak debelog crevam benignu monoklonalnu gamopatiju, bilijarni rak (npr., holangiokarcinom), rak bešike, rak dojke (npr., adenokarcinom dojke, papilarni karcinom dojke, rak mlečne žlezde, moždinski karcinom dojke), rak mozga (npr., meningiom; gliom, npr., astrocitom, oligodendrogliom; meduloblastom), rak bronhija, karcinoidni tumor, cervikalni rak (npr., cervikalni adenokarcinom), horiokarcinom, hordom, kraniofaringeom, kolorektalni rak (npr., rak debelog creva, rak rektuma, kolorektalni adenokarcinom), epitelijalni karcinom, ependimom, endoteliosarkom (npr., Karposijev sarkom, multipli idiopatski hemoragični sarkom), endometrijalni rak (npr., rak materice, sarkom materice), rak jednjaka (npr., adenokarcinom jednjaka, Barrett-ov adenokarcinom), Ewing-ov sarkom, rak očiju (npr., intraokularni melanom, retinoblastom), familijarna hipereozinofilija, rak žuči, rač želuca (npr., adenokarcinom stomaka), gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), rak glave i vrata (npr., karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, oralni rak (npr., karcinom oralnih skvamoznih ćelija (OSCC), rak grla (npr., laringealni rak, faringealni rak, nazofaringealni rak, orofaringealni)), hematopoetski rakovi (npr., leukemija kao što je akutna limfocitna leukemija (ALL) (npr., B-ćelija ALL, T-ćelija ALL), akutna mijelocitna leukemija (AML) (npr., B-ćelijska AML, T-ćelijska AML), hronična mijelocitna leukemija (CML) (npr., B-ćelijska CML, T-ćelijska CML), i hronična limfocitna leukemija (CLL) (npr., B-ćelijska CLL, T-ćelijska CLL); limfom kao što je Hodgkinov limfom (HL) (npr., B-ćelijski HL, T-ćelijski HL) i ne-Hodgkinov limfom (NHL) (npr., B-ćelijski NHL kao što je difuzni limfom velikih (DLCL) (npr., difuzni limfom velikih B-ćelija(DLBCL)), folikularni limfom, hronična limfocitna leukemija/mali limfocitni limfom (CLL/SLL), limfom mantl ćelija (MCL), limfomi B-ćelija marginalne zone (npr., limfomi mukozno povezanog limfoidnog tkiva (MALT), limfom čvorne marginalne zone B-ćelija, limfom kičmene marginalne zone B-ćelija), primarni mediastinalni B-ćelijski limfom, Burkitt limfom, limfoplazmacitni limfom (tj., „Waldenstrom-ova makroglobulinemija“), leukemija vlasastih ćelija (HCL), imunoblastni čimfom velikih ćelija, prekursor B-limfoblastni limfom i limfom primarnog centralnog nervnog sistema (CNS); i NHL T-ćelija kao što je prekursor T-limfoblastni limfom/leukemija, limfom perifernih T-ćelija (PTCL) (npr., kutani T-ćelijski limfom (CTCL) (npr., fungoidna mikoza, Sezary sindrom), limfom angioimunoblastnih T-ćelija, limfom ekstranodalnih prirodnih ubica T-ćelija, limfom enteropatski tip T-ćelija, subkutani pankulitis-nalik T-ćelijskom limfomu, anaplastički limfom velikih ćelija); mešavine jedne ili
2 2
više leukemije/limfoma kao što je opisano iznad; i multipli mijelom (MM)), bolest teškog lanca (npr., bolest alfa lanca, bolest gama lanca, bolesti mi lanca), hemangioblastom, inflamatorni miofibroblastni tumori, imunocitna amiloidoza, rak bubrega (npr., nefroblastom ili Wilms-ov tumor, karcinom bubrežnih ćelija), rak jetre (npr., hepatoćelijski rak (HCC), maligni hepatom), rak pluća (npr., brohnogeni karcinom, rak malih ćelija pluća (SCLC), rak nemalih ćelija pluća (NSCLC), adenokarcinom pluća), leiomiosarkom (LMS), mastocitoza (npr., sistemska mastocitoza), dijelodisplastični sindrom (MDS), mezoteliom, mijeloproliferativni poremećaj (MPD) (npr., policitemija Vera (PV), esencijalna trombocitoza (ET), agnogena mijeloidna metaplazija (AMM) ili mijelofibroza (MF), hronična idiopatska mijelofibroza, hronična mijelocitna leukemija (CML), hronična neutrofilna leukemija (CNL), hipereosinofilni sindrom (HES)), neuroblastom, neurofibrom (npr., neurofibromatoza (NF) tip 1 ili tip 2, švanomatoza), neuroendokrini rak (npr., gastroenteropankreatični neuroendoktrini tumor (GEP-NET), karcinoidni tumor), osteosarkom, rak jajnika (npr., cistadenokarcinom, embrionalni karcinom jajnika, adenokarcinom jajnika), papilarni adenokarcinom, rak pankreasa (npr., pankreatički adenokarcinom, intraduktalna papilarna mukozna neoplazma (IPMN), tumora ostrvskih ćelija), rak penisa (npr., Paget-ova bolest penisa i skrotuma), pinealom, primitivni neuroektodermalni tumor (PNT), rak prostate (npr., adenokarcinom prostate), rektalni rak, rabdomiosarkom, rak pljuvačne žlezde, rak kože (npr., karcinom skvamoznih ćelija (SCC), keratoacantom (KA), melanom, karcinom bazalnih ćelija (BCC)), rak tankog creva (npr., rak tankog creva), sarkom mekog tkiva (npr., maligni fibrozni histiocitom (MFH), liposarkom, maligni tumor perifernog nervnog plašta (MPNST), hondrosarkom, fibrosarkom, miksosarkom), karcinom lojne žlezde, karcinom znojne, sinoviom, rak testisa (npr., seminom, embrionalni karcinom testisa), tiroidni rak (npr., papilarni karcinom tiroidne žlezde, papilarni tiroidni karcinom (PTC), medularni tiroidni rak), rak mokraćne cevi, vaginalni rak i rak vulve (npr., Paget-ova bolest vulve).
[0325] U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je od koristi pri tretiranju metaboličkog poremećaja, kao što je dijabetes ili gojaznost. Na primer, bez ograničavanja za bilo koji mehanizam, uloga PRMT5 je prepoznata u adipogenezi. Suzbijanje ispoljavanja PRMT5 kod više modela ćelijskih kultura za adipogenezu sprečilo je aktiviranje adipogenih gena, dok je prekomerno ispoljavanje PRMT5 pojačalo ispoljavanje i diferencijaciju adipogenih gena. Videti, npr., LeBlanc i dr., Mol Endocrinol. (2012) 26:583-597. Dodatno, pokazano je da adipogeneza ima obrtnu ulogu u etiologiji i napredovanju dijabetesa i gojaznosti. Videti, npr.,
2
Camp i dr., Trends Mol Med. (2002) 8:442-447. Stoga u nekim otelotvorenjima, suzbijanje PRMT5 sa datim jedinjenjem je od koristi pri tretiranju dijabetesa i/ili gojaznosti.
[0326] U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je od koristi pri odlaganju ispoljavanja, usporavanju napredovanja ili poboljšavanju simptoma, dijabetesa. U nekim otelotvorenjima, dijabetes je tip 1 dijabetes. U nekim otelotvorenjima, dijabetes je tip 2 dijabetes. U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je od koristi pri odlaganju ispoljavanja, usporavanju napredovanja ili poboljšavanju simptoma, gojaznosti. U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je od koristi pri pomaganju ispitaniku da smanji težinu. U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje može biti od koristi u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, lekovima, terapeutskim sredstvima, kao što su metformin i insulin, za tretiranje dijabetesa i/ili gojaznosti.
[0327] U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je od koristi pri tretiranju poremećaja krvi, npr., hemoglobinopatije, kao što je bolest srpastih ćelija ili β-talasemija. Na primer, bez ograničavanja na bilo koji mehanizam, PRMT5 je poznati potiskivač genskog ispoljavanja γglobina i povećani fetalni nivoi γ-globina (HbF) kod odraslih su povezani sa simptomatičnim poboljšanjem bolesti srpastih ćelija i β-talasemije. Videti, npr., Xu i dr., Haematologica. (2012) 97:1632-1640; Rank i dr. Blood. (2010) 116:1585-1592. Stoga u nekim otelotvorenjima, suzbijanje PRMT5 sa datim jedinjenjem je od koristi pri tretiranju poremećaja krvi, npr., hemoglobinopatije kao što je bolest srpastih ćelija ili β-talasemija.
[0328] U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je od koristi pri odlaganju ispoljavanja, usporavanju napredovanja ili poboljšavanju simptoma, bolesti srpastih ćelija. U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je od koristi pri odlaganju ispoljavanja, usporavanju napredovanja ili poboljšavanju simptoma, β-talasemije. U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje može biti od koristi u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, lekovima, terapeutskim sredstvima, kao što su metformin i insulin, za tretiranje bolest srpastih ćelija ili β-talasemije.
[0329] U određenim otelotvorenjima, dato jedinjenje je od koristi pri tretiranju inflamatorne i autoimune bolesti PRMT5 je zabeleženo da aktivira NFkB signalni put kroz metilaciju p65. PRMT5 je zabeleženo da interaguje sa receptorom smrti 4 i receptorom smrti 5 što doprinosi TRAIL-uzrokovano aktiviranje inhibitora kB kinaze 8IKK) i nuklearnog faktora-kB (NF-kB).
2 4
Videti, npr., Tanaka i dr., Mol. Cancer. Res. (2009) 7:557-569.; Wei i dr., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA (2013) 110:13516-21.
[0330] Termin „inflamatorna bolest“ odnosi se na bolesti, poremećaje ili stanja koja su naznačena sa simptomima bola (dolor, od stvaranja štetnih supstanci i stimulisanja nerva), toplote (kalor, od vazodilatacije), otoka (tumor, iz prekomernog unosa ili nedovoljnog izbacivanja tečnosti) i/ili gubitaka funkcija (functio laesa, koji može biti delimičan ili potpun, privremeni ili trajni. Inflamacija zauzima različite oblike i obuhvata, ali nije ograničena na, akutni, adhezivni, atrofični, kataralni, hronični, cirotični, difuzni, diseminirani, eksudativni, fibrinozni, fibrozni, fokalni, granulomatozni, hiperplastični, hipertrofični, međuprostorni, metastatički, nekrotički, obliterativni, parenhimski, plastični, produktivni, proliferativni, pseudomembranski, gnojni, sklerozni,
seroplastični, serumni, jednostavni, specifični, subakutni, supurativni, toksični, traumatski i/ili ulcerativni.
[0331] Primerne inflamatore bolesti obuhvataju, ali nisu ograničene na, inflamaciju povezanu sa aknama, anemiju (npr., aplastičnu anemiju, hemolitičku autoimunu anemiju), astmu, arteritis (npr., poliarteritis, trenutni arteritis, periarteritis nodosa, Takayasu arteritis), artritis (npr., kristalni artritis, osteoartritis, psoriatični artritis, giti artritis, reaktivni artritis, reumatoidni artritis i Reiterov artritis), ankilozni spondilitis, amilozu, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, autoimune bolesti, alergije ili alergijske reakcije, aterosklerozu, bronhitis, bursitis, hroničku prostatitizu, konjuktivitis, Šargasovu bolest, hroničnu opstruktivnu pulmonarnu bolest, cermatomiozitis, divertikulitis, dijabetes (npr., tip 1 dijabetes melitus, tipa 2 dijabetes melitus), kožna stanja (npr., psorijaza, ekcem, opekotine, dermatitis, pruritus (svrab)), endometriozu, Guillain-Barre sindrom, infekcije, ishemsku srčanu bolest, Kawasaki bolest, glomerulonfritis, gingivitis, hipersenzitivnost, glavobolje (npr., migrenske glavobolje, glavobolje sa tenzijom), ileus (npr., postoperativni ileus i ileus za vreme sepse), idiopatsku trombocitopeničnu purpuru, intersticijsku citozu (bolni sindrom bešike), gastrointestinani poremećaj (npr., izabran iz peptičkog čira, reagionalnog enteritisa, divertikulitisa, gastrointestinalnog krvarenja, eozinofilnih gastrointestinalnih bolesti (npr., eozinofilni ezofagitis, eozinofilni gastritis, eozinofilni gastroenteritis, eozinofilni kolitis), gastritis, dijareju, bolest gastrointestinalnu refluksa (GORD, ili njegov sinonim GERD), inflamatornu bolest creva (IDB) (npr., Hronova bolest, ulcerativni kolitis, kolageni kolitis, limfocitni kolitis, ishemski kolitis, diverzioni kolitis, Behcetov sindrom, intermedijarni kolitis) i
2
inflamatorni sindrom creva (IBS)), lups, multiplu sklerozu, morfeju, mijeasteniju gravis, miokardnu ishemiju, neprotični sintrom, pemfigus vulgaris, opasnu anemiju, peptične čirove, polimiozitis, primarnu bilijarnu cirozu, neuroinflamaciju povezanu sa poremećajima u mozgu (npr., Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest i Alchajmerova bolest), prostazu, hroničnu inflamacijupovezana sa kranijalnom povredom od radijacije, karličnu inflamatornu bolest, povredu od repefruzije, regionalni enteritis, reumatičnu temperaturu, sistemski lupus eritematozus, sklerodermu, sklerodom, sarkoidozu, spondiloartopatije, Sjogrenov sindrom, tiroiditis, odbijanje transplanta, tendonitis, traumu ili povredu (npr., od leda, hemijske iratacije, toksini, ožiljci, opekotine, fizičke povrede), vaskulitis, vitiligo i Wegenerovu granulomatozu.
[0332] U određenim otelotvorenjima, inflamatorna bolest je akutna inflamatorna bolest (npr., na primer inflamacija koja je rezultat infekcije). U određenim otelotvorenjima, inflamatorna bolest je hronična inflamatorna bolest (npr., stanja koja su rezultat astme, artritisa i inflamatorne bolesti creva). Jedinjenja mogu biti od koristi pri tretiranju inflamacije povezane sa povredom i ne-inflamatornom mijaglijom. Jedinjenja mogu biti od koristi pri tretiranju inflamacije povezane sa rakom.
[0333] Primerne autoimune bolesti, obuhvataju, ali nisu ograničene na, artritis (uključujući reumatoidni artritis, spondiloartopatije, giti artritis, egenerativne bolesti zglobova kao što su osteoartritis, sistemski lupus eritematozus, Sjogrenov sindrom, ankilozni spondilitis, nediferencirani spondilitis, Behcetovu bolest, hemolitičke autoimune anemije, multiplu sklerozu, amiotrofnu lateralnu sklerozu, amilozu, akutni bolno rame, psorijatični i artritis kod maloletnika), astmu, aterosklerozu, osteoporozu, bronhitis, tendonitis, bursitis, kožna stanja (npr., psorijaza, ekcem, opekotine, dermatitis, pruritis (svrab)), enurezis, eozinofilne bolesti, gastrointestinalni poremećaj (npr., izabran iz peptičnih čireva, regionalnog enteritisa, divertikulitisa, gastrointestinalnog krvarenja, eozinofilnih gastrointestinalnih poremećaja (npr., eozinofilni esofagitis, eozinofilni gastritis, eozinofilni gastroenteritis, eozinofilni kolitis), gastritisa, dijareje, bolesti gastroezofagealnog refluksa (GORD ili njegov sinonim GERD), inflamatorne bolesti creva (IBD) (npr., Hronova bolest, ulcerativni kolitis, kolageni kolitis, limfocitni kolitis, ishemski kolitis, diverzioni kolitis, Behcetov sindrom, intermedijerni kolitis) i inflamatornog sindroma creva (IBS)), i bolesti poboljšane sa gastroprokinetičkim sredstvom (npr., ileus, postoperativni ileus ili ileus za vreme sepse; bolest gastroesofagealnog refluksa (GORD ili njegov sinonim GERD); eozinofilni esofagitis,
2
gastropareza kao što je dijabetička gastropareza; netolerancije na hranu i alergie na hranu i druge funkcionalen bolesti creva, kao što su ne-ulcerativna dispepsija (NUD) i bol u grudima koji srčani (NCCP, uključujući kosto-hondritis)).
[0334] U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je od koristi pri reprogramiranja somatskih ćelija, kao što je reprogramiranje somatskih ćelija u matične ćelije. Videti, npr., Nagamatsu i dr., J Biol Chem. (2011) 286:10641-10648. U nekim otelotvorenjima, dato jedinjenje je od koristi pri razvijanju germinalnih ćelija, i stoga je predviđeno da je od koristi u oblastima reporduktivne tehnologije i regenerativne medicine. Videti, npr., Ancelin i dr., Nat. Cell. Biol. (2006) 8:623-630.
[0335] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja mogu biti pripremljena upotrebom postupaka prikazanih na Šemi 1. Jedinjenje B može biti pripremljeno otvaranjem prstena hiralne ili racemske epoksidne grupe. Ovo amino alkohol međujedinjenje može biti spojeno kako bi formiralo amid putem normalne metodologije spajanja amina upotrebom karboksilne kiseline A gde Z predstavlja vodonik ili putem aminacije estera međujedinjenja A gde Z predstavlja opciono supstituisanu alifatičnu grupu. Dalje supstituisanje tetrahidroizokvinolin prstena i/ili Ar prstena može biti izvršeno pre ili nakon reakcije spajanja.
[0336] Analogne reakcije mogu biti izvršene kako bi se formirala karbamat ili urea veza upotrebom postupaka poznatih stručnjaku u ovoj oblasti.
[0337] U nekim otelotvorenjima, takva spajanja mogu se koristiti kako bi pružila ključno međujedinjenje za dalju sintezu, kao što je prikazano, na primer, na Šemi 2.
2
[0338] U drugim otelotvorenjima, korak spajanja amida je krajnji sintetički korak kao što je prikazano na Šemi 3.
[0339] U nekim otelotvorenjima ovde opisanih jedinjenja R<12>ili R<13>je amin.
Neograničavajući primer sintetičke sekvence korišćene za pripremanje takvih analoga je ovde dat. U ovom primeru, alkohol Formule (Z-1) je oksidovan pod pogodnim uslovima S1 kako bi uticao na transformaciju u međujedinjenje ketona Formule (Z-2). Keton formule (Z-2) može biti doveden u kontakt sa sekundarnim aminom pod pogodnim uslovima S2 kako bi uticao da reduktivnu aminaciju što bi dalo amino jedinjenje Formule (Z-3).
[0340] U nekim otelotvorenjima, reakcija reduktivne aminacije S1 vrši se upotrebom stehiohemijskog oksidanta. U nekim otelotvorenjima, stehiometrijski oksidant je piridinijum hlorohromat. U nekim otelotvorenjima, stehiometrijski oksidant je piridinijum dihromat.. U nekim otelotvorenjima, stehiometrijski oksidant je Des-Martinov perjodinan. U nekim otelotvorenjima, stehiometrijski oksidant je pripremljen in situ. U nekim otelotvorenjima, stehiometrijski oksidant je pripremljen in situ upotrebom sumpor trioksid piridin kompleksa i dimetilsulfoksida. U nekim otelotvorenjima, stehiometrijski oksidant je pripremljen in situ
2
upotrebom oksalil hlorida i dimetilsulfoksida. U nekim otelotvorenjima, stehiometrijski oksidant je pripremljen in situ upotrebom karbodiimida i dimetilsulfoksida. U nekim otelotvorenjima, stehiometrijski oksidant je pripremljen in situ upotrebom N-hlorosukcinimida idimetilsulfoksida. U nekim otelotvorenjima, reakcija oksidacije S1 je katalizovana. U nekim otelotvorenjima, katalizator je (2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-il)oksil. U nekim otelotvorenjima, katalizator je rutenijum kompleks. U nekim otelotvorenjima, katalizator je paladijum kompleks. U nekim otelotvorenjima, katalizator je bakarni kompleks. Za primere standardnih postupaka i uslova za oksidaciju alkohola, videti Epstein i dr., Chem. Rev. (1967) 67(3):247-260 i B.M. Trost ed. „Comprehensive Organic Synthesis“, (1991), Vol. 7, p 281-305.
[0341] U nekim otelotvorenjima, oba, korak oksidacije S1 i reduktivne aminacije S2 dešavaju se u jednoj posudi. U nekim otelotvorenjima, oba, korak oksidacije S1 i reduktivne aminacije S2 vrše se upotrebom istog katalizatora. U nekim otelotvorenjima, katalizator je rodijum kompleks. U nekim otelotvorenjima, katalizator je rutenijum kompleks. U nekim otelotvorenjima, katalizator je iridijum kompleks.
[0342] U nekim otelotvorenjima, reakcija reduktivne aminacije S2 vrši se upotrebom borohidrida. U nekim otelotvorenjima, reakcija reduktivne aminacije S2 vrši se upotrebom natrijum borohidrida. U nekim otelotvorenjima, reakcija reduktivne aminacije S2 vrši se upotrebom natrijum cijanoborohidrida. U nekim otelotvorenjima, reakcija reduktivne aminacije S2 vrši se upotrebom natrijum triacetoksiborohidrida. U nekim otelotvorenjima, reakcija reduktivne aminacije S2 vrši se upotrebom borana. U nekim otelotvorenjima, reakcija reduktivne aminacije S2 vrši se upotrebom silil hidrida. U nekim otelotvorenjima, reakcija reduktivne aminacije S2 vrši se upotrebom vodonika. U nekim otelotvorenjima, reakcija reduktivne aminacije S2 vrši se u dva koraka, prvo dovođenjem ketona od (Z-2) u kontakt sa aminom kako bi se formiralo međujedinjenje imin i zatim redukovanjem međujedinjenja imina pod dovoljnim uslovima kako bi se dobilo jedinjenje Formule (Z-3). U nekim otelotvorenjima, reakcionu uslovi S2 obuhvataju dodavanje protne kiseline. U nekim otelotvorenjima, reakcionu uslovi S2 obuhvataju dodavanje aprotne kiseline. U nekim otelotvorenjima, reakcionu uslovi S2 obuhvataju in situ formiranje redukcionog sredstva. U nekim otelotvorenjima, reakcionu uslovi S2 obuhvataju katalizator. U nekim otelotvorenjima, reakcionu uslovi S2 obuhvataju katalizator prelaznog metala. U nekim otelotvorenjima, reakcionu uslovi S2 obuhvataju paladijum ili nikl katalizator. U nekim otelotvorenjima,
2
reakcija reduktivne aminacije S2 je stereoselektivna. U nekim otelotvorenjima, stereoselektivna reakcija reduktivne aminacije S2 vrši se u prisustvu hiralnog katalizatora. Za primere standardnih postupaka i uslova za redukvinu amilaciju, videti Gomez i dr., Adv. Synth. Catal. (2002) 344(10):1037-1057 i Abdel-Magid i dr., J. Org. Chem. (1996), 61:3849.
[0343] Alternativna neograničavajuća sekvenca koja dovodi do prethodno pomenutih amin analoga je prikazana ovde(videti Šemu 5). Hidroksil deo jedinjenje Formule (Z-4) može biti transformisan u napuštajuću grupu pod dovoljnim uslovima S3 kako bi se dobilo jedinjenje Formule (Z-5). Napuštajuća grupa jedinjenje Formule (Z-5) može biti pomerena sa aminom pod pogodnim S4 kako bi se proizvelo amino jedinjenje Formule (Z-6).
[0344] U nekim otelotvorenjima, LG Formule (Z-5) je halid. U nekim otelotvorenjima, LG Formule (Z-5) je brom. U nekim otelotvorenjima, LG Formule (Z-5) je jod. U nekim otelotvorenjima, LG Formule (Z-5) je supstituisani ili nesupstituisani alkil sulfonat. U nekim otelotvorenjima, LG Formule (Z-5) je supstituisani ili nesupstituisani aril sulfonat. U nekim otelotvorenjima, LG Formule (Z-5) je metil sulfonat. U nekim otelotvorenjima, LG Formule (A-5) je trifluorometan sulfonat. U nekim otelotvorenjima, LG Formule (Z-5) je toluen sulfonat. U nekim otelotvorenjima, LG Formule (Z-5) je nitrobenzensulfonat. U nekim otelotvorenjima, kada je LG Formule (Z-5) halid, uslovi S3 obuhvataju fosforil halid. U nekim otelotvorenjima, kada je LG Formule (Z-5) halid, uslovi S3 obuhvataju sulfuril halid. U nekim otelotvorenjima, kada je LG Formule (Z-5) sulfonat, uslovi S3 obuhvataju sulfonil halid. U nekim otelotvorenjima, kada je LG Formule (Z-5) sulfonat, uslovi S3 obuhvataju sulfonil anhidrid. Za primere standardnih postupaka i uslova za sintezu organskog halida ili sulfonat estera, videti, Lautens i dr., Synthesis (2011) 2:342-346 ili Marcotullio i dr, Synthesis (2006) 16:2760-2766.
24
[0345] U nekim otelotvorenjima, uslovi S4 su neutralni. U nekim otelotvorenjima, uslovi S4 obuhvataju dodavanje baze. U određenim otelotvorenjima uslova S4, baza je ili neorganska ili organska. U određenim otelotvorenjima uslova S4, baza je neorganska. U određenim otelotvorenjima uslova S4, baza je organska. U određenim otelotvorenjima uslova S4, baza je metalni acetat, alkoksid, amid, amidin, karbonat, hidroksid, fenoksid ili fosfat. U određenim otelotvorenjima uslova S4, baza je natrijum, kalijum ili cezijum karbonat. U određenim otelotvorenjima uslova S4, baza je natrijum, kalijum ili cezijum bikarbonat. U određenim otelotvorenjima uslova S4, baza je 1,1,3,3-tetrametilguanidin, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,8-bis(dimetilamino)naftalen, 1,8-diazabicikloundek-7-en, amonijak, diizopropilamin, imidazol, N,N-diizopropiletilamin, piperidin, piridin, pirolidin ili trietilamine. U nekim otelotvorenjima uslova S4, rastvarač je polarni protni rastvarač. U nekim otelotvorenjima uslova S4, rastvarač je polarni aprotni rastvarač. U nekim otelotvorenjima uslova S4, reakcija je izvršena u odsustvu rastvarača. U nekim otelotvorenjima, uslovi S4 obuhvataju katalizator. U nekim otelotvorenjima uslova S4, katalizator je so joda. U nekim otelotvorenjima, oba, korak S3 i korak pomeranja S4 dešavaju se u jednoj posudi. U nekim otelotvorenjima, hidroksil deo jedinjenja Formule (Z-4) je pretvoren u napuštajuću grupu in situ. U nekim otelotvorenjima, hidroksil deo jedinjenja Formule (Z-4) je pretvoren u napuštajuću grupu in situ upotrebom azodikarboksilata i aril ili alkil fosfina. Za primere standardnih postupaka i uslova za amin sintezu putem reakcije alkilacije, videti Salvatore i dr, Tetrahedron (2001) 57:7785-7811.
[0346] Primer sintetičkog puta koji dovodi do prethodno pomenutih amin analoga je prikazana ovde (videti Šemu 6). Pod uslovima S5, Z-5 reaguje sa derivatom funkcionalne grupe (FG) koji može biti posle toga pretvoren u primarni amin. Primeri takvih reakcija obuhvataju ali nisu ograničeni na, formiranje azida (npr., putem natrijum azida, TMS azida itd) ili ftalimida ili slično zaštićenih derivata amina. Pod uslovima S6, proizvod iz S5 može biti dalje redukovan do amina (npr., katalitičkom hidrogenacijom pod Staudingerovim uslovima u prisustvu PPh3(azid) ili hidrazina (Ftalimid)). Ciljani amin analog može biti dobijen reduktivnom aminacijom upotrebom S2 uslova sličnih onima opisanim na Šemi 4. Dodatna modifikacija Ar dela može biti izvršena, na primer, aromatičnim supstitucijama.
[0347] Dalji primer sintetičkog puta koji dovodi do prethodno pomenutih amin analoga je prikazan na Šemi 7.
[0348] Dalji primer sintetičkog puta koji dovodi do prethodno pomenutih amin analoga je prikazan na Šemi 9. Tetrahidroizokvinolin ili dihidroizokvinolin deo je spojen sa zaštitnim alkilen lancem sa aminacijom ili redukivnom aminacijom pod S8 uslovima. Deprotekcija dobijenog proizvoda praćena sa standardnom reakcijom spajanja amida (npr., kao što je prikazano na Šemi 1) pruža ciljani amin analog. Dodatne modifikacije mogu biti izvršene na Ar delu sa reakcijama kao što su aromatične supstitucije.
[0349] Dalji primer sintetičkog puta koji dovodi do prethodno pomenutih amin analoga je prikazan na Šemi 9.
[0350] Dalji primer sintetičkog puta koji dovodi do prethodno pomenutih amin analoga je prikazan na Šemi 10.
[0351] Dalji primer sintetičkog puta koji dovodi do prethodno pomenutih amin analoga je prikazan na Šemi 11.
24
[0352] Dalji primer sintetičkog puta koji dovodi do prethodno pomenutih amin analoga je prikazan na Šemi 12. Tetrahidroizokvinolin ili dihidroizokvinolin deo je pogodno zaštićen na L terminusu pod S7 uslovima i dalje je alkilisan pod S11 uslovima (npr., standardni uslovi alkilacije ili Mitsunobu uslovi) kako bi se pružio ciljani amin analog.
[0353] Dalji primer sintetičkog puta koji dovodi do prethodno pomenutih amin analoga je prikazan na Šemi 13.
[0354] Dalji primer sintetičkog puta koji dovodi do prethodno pomenutih amin analoga je prikazan na Šemi 14.
Primeri
[0355] U cilju boljeg razumevanja ovde opisanog pronalaska, izneti su sledeći primeri. Trebalo bi prihvatiti da su ovi primeri za prikazne svrhe i ne smatraju se kao ograničavajući za ovaj pronalazak ni na koji način.
Sintetički postupci
Jedinjenje 1
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(piridin-2-il)benzamid [0356]
Korak 1: metil 3-(piridin-2-il)benzoat
[0357]
24
[0358] Smeša (3-(metoksikarbonil)fenil)boronske kiseline (500 mg, 2.78 mmol), 2-bromopiridina (399 mg, 2.53 mmol), K2CO3(1.0 g, 7.6 mmol) i Pd(dppf)Cl2(20 mg) u smeši rastvora dioksana (10 mL) i H2O (2.5 mL) mešana je pri 120°C u trajanju od 30min pod mikrotalasnim zagrevanjem. Katalizator je uklonjen filtriranjem i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni kako bi se dobio željeni proizvod (530 mg, Prinos: 90%) i ovo je korišćeno neposredno u sledećem koraku. LCMS (m/z): 214.1.
Korak 2: 3-(piridin-2-il)benzoeva kiselina
[0359]
[0360] U rastvor metil 3-(piridin-2-il)benzoata (300 mg, 1.40 mmol) u MeOH (3 mL) je dodat vodeni NaOH (1 mL, 0.4M). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3h Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u vodi i podešena je pH na 5-6 sa 2N HCl. Rastvor je izvađen sa EtOAc (3x20 mL) i kombinovani organski slojevi koncentrovani su kako bi se dobio željeni sirovi proizvod (450 mg, Prinos 90%) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 200.1(M+1).
Korak 3: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(piridin-2-il)benzamid
[0361]
[0362] U rastvor 3-(piridin-2-il)benzoeve kiseline (200 mg, 1.00 mmol) u DCM (6 mL) su dodati EDCI (383 mg, 2.00 mmol), HOBt (270 mg, 2 mmol), Et3N (303 mg, 3 mmol) i 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (206 mg, 1.00 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h Reakciona smeša je razblažena sa vodom (10 L) i izvađena sa DCM (3x10 mL). Kombinovani organski slojevi su zatim osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa Prep-HPLC kako bi se dobio proizvod kao so formata (70 mg, Prinos 18%).<1>H NMR (400 MHz, MeOD): 8.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13
24
(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m.3H), 7.60 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 4.38 (br.s, 1H), 3.57-3.56 (m, 4H), 3.36-3.16 (m, 4H). LCMS (m/z): 388.2 (M+1).
Jedinjenje 2
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzamid
[0363]
Korak 1: metil 3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzoat
[0364]
[0365] Smeša (3-(metoksikarbonil)fenil)boronske kiseline (270 mg, 1.5 mmol), 5-bromo-1-metil-1H-pirazola (200 mg, 1.25 mmol), K2CO3(518 mg, 3.75 mmol) i Pd(dppf)Cl2(10 mg) u smeši rastvora dioksana (8 mL) i H2O (2 mL) mešana je pri 120°C u trajanju od 30min pod mikrotalasnim zagrevanjem. Katalizator je filtriran i filtrat koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni kako bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (226 mg, Prinos 60%). Korišćeno je neposredno u sledećem koraku. LCMS (m/z): 217.1.
Korak 2: 3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzoeva kiselina
[0366]
[0367] U rastvor metil 3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzoata (200 mg, 0.93 mmol) u MeOH (3 mL) je dodat vodeni NaOH (1 mL, 0.4M). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2h Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u vodi i podešena je pH na 5-6
24
sa 2N HCl. Rastvor je izvađen sa EtOAc (2x20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani kako bi se dobio ciljani sirovi proizvod koji je korišćen neposredno u sledećem koraku. LCMS (m/z): 203.1 (M+1).
Korak 3: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzamid
[0368]
[0369] U rastvor 3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzoeve kiseline (130 mg, 0.64 mmol) u DCM (6 mL) su dodati EDCI (245 mg, 1.28 mmol), HOBt (173 mg, 1.28 mmol), Et3N (195 mg, 1.93 mmol) i 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (132 mg, 0.64 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h dok završetak reakcije nije bio ukazan sa TLC. Reakcioni rastvor je zatim razblažen sa vodom (10 mL) i izvađen sa DCM (2x10 mL) i zatim su kombinovani organski slojevi koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio željeni proizvod (60 mg, Prinos: 25%).<1>H NMR (400 MHz, MeOD): 7.55 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 6.85-6.73 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 4.22 (br.s, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.17-2.73 (m, 7H).LCMS (m/z): 391.2 (M+1).
Jedinjenje 3
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)benzamid
[0370]
Korak 1: (R)-2-(oksiran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin
[0371]
[0372] U rastvor 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolina (1g, 7.52mmol) u MeOH (40 mL) je dodat K2CO3(5.19 g, 37.6mmol) pod 0°C. Nakon mešanja u trajanju od 30 minuta, (R)-2-
24
(hlorometil) oksiran (0.692g, 7.52 mmol) je dodat u reakciju. Smeša je zatim mešana pri 0°C preko noći pre filtriranja i ispiranja čvrste supstance sa MeOH. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen separacijom na koloni kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (70% čistoća). Ova sirovina korišćena je neposredno u sledećem koraku.
LCMS (m/z): 190.1 (M+1).
Korak 2: (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol
[0373]
[0374] U rastvor (R)-2-(oksiran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolina (200 mg,5.2 mmol) u EtOH (20 mL) je dodat NH4OH (600 mg, 35.2 mmol) pri -78°C. Reakciona smeša je podgrejana i zagrevana pri pri 100°C u trajanju od 3h u zatvorenoj cevi. Reakciona smeša je koncentrovana i sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 207.1 (M+1).
Korak 3: (S)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)benzamid [0375]
[0376] Rastvor (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ola (200 mg, 0.97mmol), benzoeve kiseline (122.5 mg, 1.07 mmol), HATU (387.6mg, 1.02 mmol) i TEA (196.1 mg, 1.94 mmol) u DCM (20 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2h do završetka reakcije. Reakciona smeša je zatim razblažena sa vodom i izvađena sa DCM (20 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani gde je ostatak prečišćen sa pre-HPLC i SFC separacijom kako bi se dobilo željeno jedinjenje (55 mg, Prinos 18%).<1>H NMR (400 MHz, MeOD): 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.26 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.99-6.89 (m, 4H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 2H). LCMS (m/z): 311.1 (M+1).
Jedinjenje 8
24
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(piridin-3-il)benzamid [0377]
Korak 1: metil 3-(piridin-3-il)benzoat
[0378]
[0379] Smeša (3-(metoksikarbonil)fenil)boronske kiseline (600 mg, 3.33 mmol), 2-bromopiridina (479 mg, 3.0 mmol), K2CO3(1.2 g, 9.0 mmol) i Pd(dppf)Cl2(50 mg) u rastvoru dioksana (10 mL) i H2O (2.5 mL) mešana je pri 120°C u trajanju od 30 minuta sa mikrotalasnim zagrevanjem pod N2. Katalizator je zatim filtriran i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni kako bi se dobio željeni proizvod i koristio neposredno u sledećem koraku. (630 mg Prinos 90%).
Korak 2: 3-(piridin-3-il)benzoeva kiselina
[0380]
[0381] U rastvor metil 3-(piridin-3-il)benzoata (450 mg, 2.1 mmol) u MeOH (3 mL) je dodat vodeni NaOH (1.5 mL, 0.4M). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2h zatim je reakcioni rastvor koncentrovan i dobijeni ostatak je rastvoren u vodi i podešena je pH na 5-6 sa 2N HCl. Vađenje je zatim izvršeno upotrebom EtOAc sa organskim slojem osušenim i koncentrovanim kako bi se dobio ciljani proizvod koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja (600 mg, Prinos 90%). LCMS (m/z): 200.1 (M+1).
Korak 3: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(piridin-3-il)benzamid
2
[0383] U rastvor 3-(piridin-3-il)benzoeve kiseline (150 mg, 1.00 mmol) u DCM (6 mL) su dodati EDCI (215 mg, 1.10 mmol), HOBt (148 mg, 1,10 mmol), Et3N (228 mg, 2.25 mmol) i 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (185 mg, 1.00 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h Reakcioni rastvor je zatim ispran vodom i izvađen sa DCM. Organski sloj je koncentrovan, osušen i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio željeni proizvod iz naslova (110 mg, Prinos: 34%).<1>H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J1=4.8 Hz, J2=3.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09 (dd, J1=8.8 Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.06-6.95 (m, 4H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.60-3.47 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 4H), 2.69-2.59 (m, 2H). LCMS (m/z): 388.2 (M+1).
Jedinjenje 9
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(piridin-4-il)benzamid [0384]
Korak 1: metil 3-(piridin-4-il)benzoat
[0385]
[0386] Smeša (3-(metoksikarbonil)fenil)boronske kiseline (600 mg, 3.33 mmol), 4-bromopiridina (583,5 mg, 3.0 mmol), K2CO3(1.2 g, 9.0 mmol) i Pd(dppf)Cl2(50 mg) u rastvoru dioksana (10 mL) i H2O (2.5 mL) mešana je pri 120°C u trajanju od 30min pod mikrotalasnim zagrevanjem. Katalizator je filtriran i filtrat koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni kako bi se dobio proizvod iz naslova (630 mg, Prinos 90%).
2 1
Korak 2: 3-(piridin-4-il)benzoeva kiselina
[0387]
[0388] U rastvor metil 3-(piridin-4-il)benzoata (450 mg, 2.1 mmol) u MeOH (5 mL) je dodat vodeni rastvor NaOH (1.5 mL, 0.4M). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2h Reakcioni rastvor je zatim koncentrovan, ostatak je zatim rastvoren u vodi i pH je podešena do 5∼6 sa 2N HCl. Nakon vađenja sa EtOAc, organski slojevi su osušeni i koncentrovani kako bi se dobio željeni proizvod (600 mg, Prinos 90%). LCMS (m/z): 200.1 (M+1).
Korak 3: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(piridin-4-il)benzamid
[0389]
[0390] U rastvor 3-(piridin-3-il)benzoeve kiseline (300 mg, 1.5 mmol) u DCM (6 mL) su dodati EDCI (430 mg, 2.20 mmol), HOBt (296 mg, 2.20 mmol), Et3N (556 mg, 4.50 mmol) i 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (370 mg, 1.80 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h, zatim je reakciona smeša isprana sa vodom i izvađena sa DCM. Organski sloj je zatim osušen, koncentrovan i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio proizvod iz naslova (230 mg, Prinos: 40%).<1>H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.54 (d, J=4.0 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.64 (dd J=4.0 Hz, 2H), 7.48 (dd, J=7.6 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 4H), 4.13 (br.s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 2H). LCMS (m/z): 388.2 (M+1).
Jedinjenje 11
(R)-fenil (3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamat
[0391]
2 2
Korak 1:(S)-2-(oksiran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin
[0392]
[0393] U rastvor 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolina (5g, 7.52mmol) u THF (100 mL) je dodat KF (8.57 g, 150.4mmol) pri 0°C. (R)-oksiran-2-ilmetil 3-nitrobenzenesulfonat (10.7g, 41.4 mmol) je dodat u reakciju u trajanju od 1h. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju preko noći. Čvrsta supstanca je uklonjena sa filtracijom i ispiranjem sa THF. Rastvor je zatim koncentrovan i ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (11.3 g Prinos 80%). LCMS (m/z): 190.1 (M+1).
Korak 2: (R)-1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol
[0394]
[0395] U rastvor (S)-2-(oksiran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin (2.2g,0.012 mol) u EtOH (30 mL), je dodat NH3u vidu mehurova u rastvor na -78°C. Reakciona smeša je zatim zatvorena i zagrevana pri 80°C u trajanju od 3h. Nakon što je LCMS ukazala završenu reakciju, smeša je koncentrovana i sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (2.2 g, Prinos 90%). LCMS (m/z): 207.1 (M+1).
Korak 3: (R)-fenil (3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamat [0396]
[0397] U mešani rastvor (R)-1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ola (200 mg, 0.97 mmol) u 15 mL suvog DCM je dodat TEA (1 mL) i rastvor je ohlađen do 0°C. Fenil
2
karbonohloridat (151.3mg, 1.02 mmol) u DCM(10 mL) je zatim dodat u vidu kapi u reakciju u trajanju od 20 minuta i rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je zatim razblažen sa vodom, izvađen sa DCM, organski sloj je koncentrovan, prečišćen sa pre-HPLC kako bi se dobio proizvod kao format so (125 mg, Prinos 40%).<1>H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.35 (dd, J=7.6 Hz, 2H), 7.31-7.18 (m, 5H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.48 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.27-3.10 (m, 6H). LCMS (m/z): 327.2 (M+1).
Jedinjenje 12
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-2-(piridin-2-il)benzamid [0398]
Korak 1: 2-(piridin-2-il)benzoeva kiselina
[0399]
[0400] Smeša 2-boronobenzoeve kiseline (400 mg, 2.4 mmol), 2-bromopiridina (416 mg, 2.6 mmol), K2CO3(994 mg, 7.2 mmol) i Pd(dppf)Cl2(20 mg) u dioksanu (8 mL) i H2O (2 mL) mešana je pri 125 °C u trajanju od 30 min. pod mikrotalasnim zagrevanjem pod N2.
Katalizator je filtriran i filtrat je napravljen kiselim sa 2N HCl do pH 5∼6. Rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u MeOH i filtriran. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobili jedinjenje iz naslova (205 mg, Prinos: 42.9%). LCMS (m/z): 200.0 (M+1).
Korak 2: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-2-(piridin-2-il) benzamid
[0401]
2 4
[0402] U rastvor 2-(piridin-3-il)benzoeve kiseline (150 mg, 0.75 mmol) u DCM (6 mL) su dodati EDCI (215 mg, 1.1 mmol), HOBt (148 mg, 1.1 mmol), Et3N (228 mg, 2.25 mmol) i 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (185 mg, 0.9 mmol). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16h. Reakciona smeša je isprana sa vodom i izvađena sa DCM.
Organski sloj je zatim koncentrovan i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 mg, Prinos: 27.5%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.60-8.53 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.63-7.51 (m, 4H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 3H), 7.05-6.98 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.73-3.63 (s, 2H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.92-2.75 (m, 4H), 2.56 (s, 2H). LCMS (m/z): 388.2 (M+1).
Jedinjenje 13
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-4-(piridin-2-il)benzamid [0403]
Korak 1: 4-(piridin-2-il)benzoeva kiselina
[0404]
[0405] Smeša 2-boronobenzoeve kiseline (200 mg, 1.2 mmol), 2-bromopiridina (208 mg, 1.3 mmol), K2CO3(497 mg, 3.6 mmol) i Pd(dppf)Cl2(10 mg) u dioksanu (4 mL) i H2O (2 mL) mešana je pri 125 °C u trajanju od 30 min pod mikrotalasnim zagrevanjem pod N2.
Katalizator je filtriran i filtrat je napravljen kiselim sa 2N HCl do pH 5∼6. Rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u MeOH i filtriran. Filtrat je koncentrovan i ostatak je
2
prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobili jedinjenje iz naslova (100 mg, Prinos: 41.8%). LCMS (m/z): 200.1 (M+1).
Korak 2: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-4-(piridin-2-il)benzamid
[0406]
[0407] U rastvor 4-(piridin-2-il)benzoeve kiseline (100 mg, 0.5 mmol) u DCM (5 mL) su dodati EDCI (144 mg, 0.75 mmol), HOBt (101 mg, 0,75 mmol), Et3N (152 mg, 1.5 mmol) i 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (103 mg, 0.5 mmol). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16h. Reakciona smeša je isprana sa vodom i izvađena sa DCM. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, Prinos: 15.5%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.70-8.60 (m, 1H), 8.01-7.84 (m, 6H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.16-6.99 (m, 4H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.62-3.46 (m, 2H), 2.92 (s, 4H), 2.78-2.65 (m, 2H). LCMS (m/z): 388.2 (M+1).
Jedinjenje 14
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-morfolinobenzamid [0408]
Korak 1: 3-bromo-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)benzamid [0409]
[0410] U rastvor 3-bromobenzoeve kiseline (200 mg, 1.00 mmol) u DCM (8 mL) su dodati EDCI (303 mg, 3.0 mmol), HOBt (383 mg, 2.0 mmol), HOBt (270 mg, 2.0 mmol) i 1-
2
amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (247 mg, 1.00 mmol). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 6h. Smeša je tretirana sa vodom i izvađena sa EA. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (300 mg, Prinos 77%). LCMS (m/z): 390.1 (M+1).
Korak 2: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-morfolino benzamid
[0411]
[0412] Smeša 3-bromo-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil) benzamida 200 mg, 0.51 mmol), morfolina (44 mg, 0.51 mmol), Pd2(dba)3(46 mg, 0.05 mmol), BINAP (62 mg, 0.1 mmol) i NaOtBu (73 mg, 0.77 mmol) u toluenu (6 mL) je mešana uz refluks u trajanju od 16 h pod N2. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u EA i filtriran. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, Prinos: 7.5%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.48 (brs, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 2H), 4.31-4.23 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (dd, J=5.1, 4.8 Hz, 4H), 3.61-3.44 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 4H), 3.14-2.97 (m, 4H). LCMS (m/z): 396.2 (M+1).
Jedinjenje 15
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)metil)benzamid
[0413]
Korak 1: metil 3-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)metil)benzoat
[0414]
2
[0415] U rastvor metil 3-formilbenzoata (492 mg, 3.0 mmol) u MeOH (10 mL) su dodati tetrahidro-2H-piran-4-amin (303 mg, 3.0 mmol) i AcOH (0.05 mL). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 2 h. NaBH3CN (945 mg, 15.0 mmol) je dodat, i dobijena smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u vodi i izvađen sa DCM. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio proizvod iz naslova (500 mg, Prinos 67%). LCMS (m/z): 250.1 (M+1).
Korak 2: metil 3-(((terc-butoksikarbonil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-metil)benzoat
[0416]
[0417] U rastvor metil 3-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)metil)benzoata (400 mg, 1.6 mmol) u smeši rastvora THF (10 mL) i H2O (1 mL) su dodati Boc2O (418 mg, 1.9 mmol) i Et3N (243 mg, 2.4 mmol). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16h. Reakcioni rastvor je koncentrovan kako bi se uklonio THF, i ostatak je rastvoren u vodi i izvađen sa EA. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni kako bi se dobio proizvod iz naslova (550 mg, Prinos 98%). LCMS (m/z): 350.1 (M+1).
Korak 3: 3-(((terc-butoksikarbonil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)metil)benzoeva kiselina
[0418]
[0419] U rastvor metil 3-(((terc-butoksikarbonil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)metil)benzoata (550 mg, 1.57 mmol) u MeOH (5 mL) je dodat vodeni NaOH (2.0
2
mL, 40% w/w). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 4 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u vodi i podešena je pH do 5∼6 sa 2N HCl i izvađen sa EA. Organski je koncentrovan kako bi se dobio željeni proizvod (300 mg, Prinos: 57%). LCMS (m/z): 336.1 (M+1).
Korak 4: terc-butil 3-((3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil) karbamoil)benzil(tetrahidro-2H-piran-4-il)karbamat
[0420]
[0421] U rastvor 3-(((terc-butoksikarbonil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)metil)benzoeve kiseline (300 mg, 0.89 mmol) u DCM (8 mL) su dodati EDCI (257 mg, 1.34 mmol), HOBt (181 mg, 1.34 mmol), Et3N (270 mg, 2.67 mmol) i 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (183 mg, 0.89 mmol). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16h.
Reakciona smeša je isprana sa vodom i izvađena sa DCM. Organski je koncentrovan kako bi se dobio proizvod iz naslova (350 mg, Prinos 65%). LCMS (m/z): 524.3 (M+1).
Korak 5: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(((tetrahidro-2H-pian-4-il)amino)metil)benzamid
[0422]
[0423] U rastvor terc-butil 3-((3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)benzil(tetrahidro-2H-piran-4-il)karbamata (450 mg, sirovina) u DCM (6 mL) je dodat TFA (6 mL). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16 sati.
Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio proizvod iz naslova (200 mg, 54.9%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.08 (s, 1H), 8.00-7.89 (m, 1H), 7.81-7.68 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39-7.15 (m, 4H), 4.75-4.47 (m, 2H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (dd, J=11.6, 3.6 Hz, 2H), 3.98-3.70 (brs, 1H), 3.62-3.55 (m,
2
2H), 3.55-3.45 (m, 4H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.32-3.06 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 2H). LCMS (m/z): 424.2 (M+1).
Jedinjenje 16
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamid
[0424]
Korak 1: 3-((terc-butoksikarbonil)amino)benzoeva kiselina
[0425]
[0426] U rastvor metil 3-aminobenzoeve kiseline (1.37 g, 10 mmol) u smeši rastvora THF (20 mL) i H2O (2 mL) su dodati Boc2O (2,18 g, 10 mmol) i Et3N (1.52 g, 15 mmol). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u vodi i izvađen sa EA. Organski je koncentrovan kako bi se dobio proizvod iz naslova (2,3 g, Prinos 97%). LCMS (m/z): 260.0 (M+23).
Korak 2: terc-butil (3-((3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil) karbamoil)fenil)karbamat
[0427]
[0428] U rastvor 3-((terc-butoksikarbonil)amino)benzoeve kiseline (2.5 g, 10.5 mmol) u DCM (25 mL) su dodati EDCI (3.0 g, 15.7 mmol), HOBt (2.1 g, 15.7 mmol), Et3N (2.1 g, 21 mmol) i 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (2.2 g, 10.5 mmol). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16 sati. Reakcioni rastvor je ispran sa vodom, izvađen sa
2
DMC i organski sloj je koncentrovan, i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni kako bi se dobio željeni proizvod (3.2 g, prinos 71%). LCMS (m/z): 426.3 (M+1).
Korak 3: 3-amino-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)benzamid [0429]
[0430] U rastvor terc-butil (3-((3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)fenil)karbamata (500 mg, 1.18 mmol) u DCM (5 mL) je dodat TFA (5 mL). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u vodi, pH je podešena do 7∼7.5 sa zasićenim vodenim NaHCO3i izvađen je sa EA. Organski je koncentrovan kako bi se dobio proizvod iz naslova (360 mg, Prinos 94%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. LCMS (m/z): 326.2 (M+1).
Korak 4: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamid
[0431]
[0432] U rastvor 3-amino-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)benzamida (325 mg, 1.0 mmol) u MeOH (10 mL) su dodati dihidro-2H-piran-4(3H)-on (88 mg, 1.0 mmol) i AcOH (0.05 mL). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 2 h. NaBH3CN (630 mg, 10.0 mmol) je dodat, i dobijena smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u vodi, izvađen sa EA. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, Prinos: 48.9%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.44 (brs, 1H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.86-6.77 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 2H), 3.63-3.40 (m, 7H), 3.31-3.07 (m, 4H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H). LCMS (m/z): 410.2 (M+1).
2 1
Jedinjenje 17
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pikolinamid
[0433]
Korak 1: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pikolinamid [0434]
[0435] U rastvor pikolinske kiseline (100 mg, 0.81 mmol) u DCM (10 mL), su dodati EDCI (187 mg, 0.97 mmol) i HOBT (132 mg, 0.98 mmol), što je mešani pri 25 °C u trajanju od 0.5 h pre nego što je 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (167 mg, 0.81 mmol) dodat i dobijena smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 2 h. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (68 mg, Prinos 26.9%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.61 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.49 (brs, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.01-7.92 (m, 1H), 7.56 (dd, J=5.1, 6.8 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.19-7.13 (m, 1H), 4.44-4.27 (m, 3H), 3.66-3.47 (m, 4H), 3.31-3.12 (m, 4H). LCMS (m/z): 312.1 (M+1).
Jedinjenje 21
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-4-sulfamoilbenzamid [0436]
Korak 1: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-4-sulfamoilbenzamid [0437]
2 2
[0438] Rastvor 4-sulfamoilbenzoeve kiseline (88.4 mg, 0.44 mmol), HATU (182.4 mg, 0.48 mmol) i TEA (48.48 mg, 0.48 mmol) u DCM (10 mL) su mešani pri 22 °C u trajanju od 10 min. 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (100 mg, 0.48mmol) je zatim dodat i rastvor je mešan pri 22 °C u trajanju od još 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i izvađena sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio jedinjenje iz naslova (49.5 mg, Prinos 29%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.92 (s, 4H), 7.16-7.09 (m, 3H), 7.05-7.02 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.58-3.39 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H). LCMS (m/z): 390.1 (M+1).
Jedinjenje 23
4-acetamido-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)benzamid [0439]
Korak 1: 4-acetamido-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)benzamid [0440]
[0441] Rastvor 4-acetamidobenzoeve kiseline (100 mg, 0.56 mmol), HATU (234 mg, 0.62 mmol) i TEA (63 mg, 0.62 mmol) u DCM (10 mL) su mešani pri 22 °C u trajanju od 10 min.
1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (116 mg, 0.56 mmol) je zatim dodat i rastvor je mešan pri 22 °C u trajanju od još 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i izvađena sa DCM. Organski slojevi su zatim kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (48.5 mg, Prinos 24%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.77-7.72 (m,
2
2H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 3H), 7.04 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.12 (t, J=60 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 4H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.16 (s, 3H). LCMS (m/z): 368.1 (M+1).
Jedinjenje 28
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid
[0442]
Korak 1: metil 3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzoat
[0443]
[0444] U mešanu smešu metil 3-hidroksibenzoata (200 mg, 1.32 mmol), i K2CO3(169 mg, 1.58 mmol) u MeCN (50 mL) je dodat 2-hloro-N,N-dimetiletanamin (137 mg, 1.58 mmol). Smeša je mešana pri 60 °C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (300 mg, Prinos 98%).<1>H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.61-7.53 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 4.05 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.69 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H). LCMS (m/z): 224.2 (M+1).
Korak 2: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid
[0445]
2 4
[0446] Smeša sirovom metil 3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzoata (300 mg, 1.34 mmol) i 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ola (332 mg, 1.61 mmol) u EtOH (2 mL) zagrevana je pri 120 °C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 3 h. Nakon isparavanja rastvarača, ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio jedinjenje iz naslova (34 mg, Prinos 6.4 %).<1>H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.43-7.42 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 4H), 7.09-7.03 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 3H), 3.75 (brs, 2H), 3.59-3.42 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 4H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.37 (s, 6H). LCMS (m/z): 398.1 (M+1).
Jedinjenje 30
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzamid
[0447]
Korak 1: 3-((4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)metil)benzoeva kiselina
[0448]
[0449] Rastvor 3-formilbenzoeve kiseline (300 mg, 1.83 mmol) i terc-butil piperazin-1-karboksilata (340 mg, 1.83 mmol) u MeOH (10 mL) mešan je pri 27 °C u trajanju od1 h. Zatim je NaBH3CN (138 mg, 2.19 mmol) dodat u rastvor i mešan pri 27 °C u trajanju od 6 h.
2
Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen na koloni kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (320 mg, Prinos 50%). LCMS (m/z): 321.2 (M+1).
Korak 2: terc-butil 4-(3-((3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil) karbamoil)benzil)piperazin-1-karboksilat
[0450]
[0451] Rastvor 3-((4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)metil)benzoeve kiseline (100 mg, 0.31 mmol) i HATU (119 mg, 0.31 mmol) u DCM (10 mL) mešan je pri 28 °C u trajanju od 30 min. Zatim su 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (64.4 mg, 0.31 mmol) i DIPEA (48.4 mg, 0.38 mmol) i dobijeni rastvor je mešan pri 28 °C u trajanju od 16 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobio sirovi proizvod iz naslova (150 mg, Prinos 94%). LCMS (m/z): 509.2 (M+1).
Korak 3: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(piperazin-1-ilmetil)benzamid
[0452]
[0453] Rastvor terc-butil 4-(3-((3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)benzil)piperazin-1-karboksilata (160 mg, 0.314 mmol) u DCM (2 mL) i TFA (2 mL) je mešan pri 27 °C u trajanju od16 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio proizvod iz naslova (89 mg, Prinos 69.0%).<1>H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.66-7.56 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 7.02 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.11 (quin, J=5.9 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.56-3.49 (m,
2
2H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 8H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.56-2.32 (m, 4H). LCMS (m/z): 409.2 (M+1).
Korak 4: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-((4-metil piperazin-1-il)metil)benzamid
[0454]
[0455] Rastvor N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(piperazin-1-ilmetil)benzamida (78 mg, 0.19 mmol) i HCHO rastvora (0.5 mL) u MeOH (10 mL) je mešan pri 27 °C u trajanju od 1 h. Zatim je NaBH3CN (14.5 mg, 0.23 mmol) dodat u rastvor i mešan pri 27 °C u trajanju od 4 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobio proizvod iz naslova (14.1 mg, Prinos 17.5%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.20-7.07 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 1H), 4.13 (quin, J=60 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.63-3.44 (m, 4H), 2.95-2.83 (m, 4H), 2.78-2.62 (m, 3H), 2.62-2.30 (m, 7H), 2.28 (s, 3H). LCMS (m/z): 423.2 (M+1).
Jedinjenje 34
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(1-metilpirolidin-2-il) benzamid
[0456]
[0457] U rastvor 3-amino-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)benzamida (20 mg, 0.13 mmol) u MeOH (20 mL) su dodati HCHO (1 mL) i AcOH (0.05 mL).
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min za koje vreme je
2
NaBH3CN (200 mg, 3.22 mmol) dodat. Reakciona smeša je mešana pri temperaturi u trajanju od 2 h. Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio željeni proizvod (8.5 mg, Prinos 16.8%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.80 (brs, 1H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 3H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 3.73-3.81 (m, 2H), 3.49-3.58 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 2.84-2.97 (m, 4H), 2.64-2.75 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.77-1.93 (m, 2H). LCMS (m/z): 394.1 (M+1).
Jedinjenje 35
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(piperazin-1-il)benzamid [0458]
Korak 1: 3-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina
[0459]
[0460] Smeša etil 3-bromobenzoat (500 mg, 2.33 mmol), terc-butil piperazin-1-karboksilata (433 mg, 2.33 mmol) i NaOtBu (268 mg, 2.78 mmol), Pd2(dba)3(20 mg, 0.034 mmol) i Ksantfosa (20 mg, 0,034 mmol) u bezvodnom dioksanu (10 mL) je zagrevana do 110 °C u trajanju od 20 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je podeljen u vodi, rastvor je podešen do pH = 5 i ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen preko bezvodnog Na2SO4, i koncentrovan kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno u sledećem koraku (300 mg, Prinos 42.2%). LCMS (m/z): 307.1 (M+1).
Korak 2: terc-butil 4-(3-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil karbamoil)fenil)piperazin-1-karboksilat
[0461]
2
[0462] Rastvor 3-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)benzoeve kiseline (300 mg, 1.0 mmol) i HATU (381 mg, 1.0 mmol) u DCM (10 mL) mešan je pri 25 °C u trajanju od 30 min. Zatim su 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (200 mg, 1.0 mmol) i DIPEA (259 mg, 2.00 mmol) dodati i dobijeni rastvor je mešan pri 25 °C u trajanju od 16 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni kako bi se dobio proizvod iz naslova (140 mg, Prinos 28.8%). LCMS (m/z): 495.2 (M+1).
Korak 3: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(piperazin-1-il)benzamid
[0463]
[0464] U rastvor terc-butil 4-(3-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksi propilkarbamoil)fenil)piperazin-1-karboksilata (140 mg, 0.28 mmol) u DCM (2 mL) je dodat TFA (2 mL). Dobijeni rastvor je mešan pri 27 °C u trajanju od 4 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio proizvod iz naslova (64.0 mg, Prinos 57%).<1>H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.47-7.38 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.19-7.08 (m, 4H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.13 (quin, J=6.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.31-3.19 (m, 4H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.98-2.83 (m, 4H), 2.75-2.62 (m, 2H). LCMS (m/z): 395.2 (M+1).
Jedinjenje 38
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(1-metilpirolidin-3-il)benzamid
[0465]
2
Korak 1: terc-butil 3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat [0466]
[0467] Rastvor terc-butil 3-oksopirolidin-1-karboksilata (5 g, 27.0 mmol) u THF (50 ml) je polako dodat u mešani rastvorNaHMDS (1M THF, 32.4 ml, 32.4 mmol) pri -78 °C. Nakon 10 min rastvor N-fenil-O-((trifluorometil)sulfonil)-N-(((trifluorometil) sulfonil)oksi)hidroksilamina (10.6 g, 29.7 mmol) u THF (50 ml) je polako dodat. Mešanje pri -78°C je nastavljeno za još 30 min i kupka za hlađenje je uklonjena. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 h. Smeša je ohlađena do 0 °C, ugašena je sa zas. NaHCO3i izvađena sa MTBE. Organski sloj je ispran sa 5% limunskom kiselinom, 1M NaOH, H2O, slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, koncentrovan i ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na koloni kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.5 g, Prinos 17.4%).
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.77 (s, 1H), 4.14 - 4.30 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
Korak 2: terc-butil 3-(3-(metoksikarbonil)fenil)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat [0468]
[0469] U rastvor terc-butil 3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-2,5-dihidro-1H-pirol -1-karboksilata (300 mg, 0.95 mmol) u dioksanu (4 mL) i H2O (1 mL) je dodat metil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat (298 mg, 1.13 mmol), Pd(dppf)Cl2(66 mg, 0.09 mmol) i K2CO3(392 mg, 2.84 mmol) pri 27 °C. Smeša je mešana pri 100 °C u trajanju od 16
2
h. Katalizator je filtriran, filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (213 mg, Prinos 74.2%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (d, J=19.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=15.7, 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 6.22 (dt, J=16.4, 1.8 Hz, 1H), 4.43-4.58 (m, 2H), 4.24-4.38 (m, 2H), 3.88-3.96 (m, 3H), 1.51 (d, J=7.9 Hz, 9H).
Korak 3: terc-butil 3-(3-(metoksikarbonil)fenil)pirolidin-1-karboksilat
[0470]
[0471] U rastvor terc-butil 3-(3-(metoksikarbonil)fenil)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (213 mg, 0.7 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat Pd/C (20 mg). Smeša je mešana u trajanju od 30 min pri 30 °C pod H2atmosferom. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (210 mg, Prinos 98.1%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.88-7.97 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.77-3.90 (m, 1H), 3.53-3.72 (m, 1H), 3.25-3.47 (m, 3H), 2.29 (d, J=5.27 Hz, 1H), 2.01 (quin, J=10.2 Hz, 1H), 1.42-1.55 (m, 10H).
Korak 4: 3-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)benzoeva kiselina
[0472]
[0473] U rastvor terc-butil 3-(3-(metoksikarbonil)fenil)pirolidin-1-karboksilata (210 mg, 0.7 mmol) u EtOH (4 ml) je dodat rastvor NaOH (56 mg, 1.4 mmol) u H2O (1 ml) pri 29 °C. Smeša je mešana u trajanju od 30 min pri 29 °C. Smeša je koncentrovana i ostatak je tretiran sa vodom i izvađen sa EA. Vodeni sloj je tretiran sa 2N HCl do pH = 3, izvađen sa EA i
2 1
kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko i koncentrovani kako bi dali jedinjenje iz naslova koje je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (200 mg, Prinos 98.0%).
Korak 5: terc-butil 3-(3-((3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)fenil)pirolidin-1-karboksilat
[0474]
[0475] U rastvor 3-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)benzoeve kiseline (200 mg, 0.69 mmol) u DMF (4 ml) su dodati TEA (208 mg, 2.06 mmol), HOBt (139 mg, 1.03 mmol), EDCI (197 mg, 1.03 mmol) i 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (170 mg, 0.82 mmol) pri 33 °C. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 16 h pri 31 °C. Smeša je tretirana sa vodom i izvađena sa EA. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko i koncentrovan kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (300 mg, Prinos 92 %).
Korak 6: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(pirolidin-3-il) benzamid
[0476]
[0477] U rastvor terc-butil 3-(3-((3-(3, 4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil) karbamoil)fenil)pirolidin-1-karboksilata (400 mg, 0.83 mmol) u CH2Cl2(5 mL) je dodat TFA (1 mL) pri 29 °C. Smeša je mešana u trajanju od 2 h pri 29 °C. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio proizvod iz naslova (79.1 mg, Prinos 25.0%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.75-7.93 (m, 2H), 7.45-7.62 (m, 2H), 7.17-7.37 (m,
2 2
4H), 4.45-4.74 (m, 2H), 4.40 (dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 3.71-4.04 (m, 2H), 3.49-3.70 (m, 5H), 3.35-3.49 (m, 3H), 3.08-3.32 (m, 3H), 2.52 (qd, J=6.6, 4.2 Hz, 1H), 2.09-2.27 (m, 1H).
LCMS (m/z): 380.2 (M+1).
Korak 7: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(1-metilpirolidin -3-il)benzamid
[0478]
[0479] U rastvor N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(pirolidin -3-il)benzamida (200 mg, 0.53 mmol) u MeOH (4 ml) je dodat HCHO (31.9 mg, 1.05 mmol) i NaBH3CN (66.1 mg, 1.05 mmol) pri 29 °C. U smešu je zatim dodat AcOH (0.5 ml) pri 29 °C i mešana je u trajanju od 16 h. Smeša je prečišćena sa prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29.6 mg, Prinos 14.3%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.52 (brs, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.22-7.33 (m, 3H), 7.15-7.21 (m, 1H), 4.36 (s, 3 H), 3.78 (brs, 2H), 3.46-3.67 (m, 6H), 3.41(brs, 1H), 3.07-3.19 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.50-2.64 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 1H). LCMS (m/z): 394.2 (M+1).
Jedinjenje 40
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-2-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamid
[0480]
Korak 1: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-2-metil-3-nitrobenzamid
[0481]
2
[0482] U rastvor 2-metil-3-nitrobenzoeve kiseline (1.0 g, 5.5 mmol) u DCM (20 mL) su dodati EDCI (1.58 g, 8.25 mmol), HOBt (1.11 g, 8.25 mmol), Et3N (1.11 g, 11.0 mmol) i 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (1.36 g, 6.6 mmol). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16h. Reakciona smeša je isprana sa vodom i izvađena sa DCM. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni kako bi se dobio proizvod iz naslova (1,6 g, Prinos 78,8%). LCMS (m/z): 370.2 (M+1).
Korak 2: 3-amino-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-2-metil benzamid
[0483]
[0484] U rastvor N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-2-metil-3-nitrobenzamida (1.6 g, 4.3 mmol) u EtOH (15 mL) i H2O (15 mL) su dodati Fe prašak (1.45 g, 25.8 mmol) i NH4Cl (1.38 g, 25.8 mmol). Smeša je mešana pri 60 °C u trajanju od 4h. Reakcioni rastvor je filtriran i filtrat je koncentrovan kako bi se uklonio EtOH. ostatak je razblažen sa vodom i izvađen sa DCM. Organski je koncentrovan kako bi se dobio željeni proizvod (1,4 g, Prinos: 95,9%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. LCMS (m/z): 340.1 (M+H).
Korak 3: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-2-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamid
[0485]
[0486] U rastvor 3-amino-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-2-metilbenzamida (200 mg, 0.59 mmol) u MeOH (8 mL) su dodati AcOH (0.05 mL) i dihidro-
2 4
2H-piran-4(3H)-on (118 mg, 1.18 mmol). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 2 h.
NaBH3CN (186 mg, 2.95 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 2 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u vodi i izvađen sa EA. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24 mg, Prinos: 9.6%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.41 (s, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H), 7.20 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.33 (brs, 1H), 3.99 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.66-3.43 (m, 7H), 3.38-3.16 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.01 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.63-1.48 (m, 2H). LCMS (m/z): 424.2 (M+1).
Jedinjenje 42
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(pirolidin-2-il)benzamid [0487]
Korak 1: terc-butil 2-(3-((3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)fenil)pirolidin-1-karboksilat
[0488]
[0489] Smeša jedinjenja 3-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-il)benzoeve kiseline (100 mg, 0.34 mmol), 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ola (70 mg, 0.34 mmol), BOPC1 (100 mg, 0.41 mmol) i DIPEA (1 mL) u DCM (10 mL) je mešana pri 25 °C u trajanju od 4 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i izvađena sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, koncentrovani i ostatak je prečišćen sa prep-TLC kako bi se dobio proizvod iz naslova koji je korišćen neposredno u sledećem koraku (150 mg, Prinos 93%). LCMS (m/z): 480.2 (M+1).
2
Korak 2: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(pirolidin-2-il) benzamid
[0490]
[0491] U rastvor terc-butil 2-(3-((3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamo il)fenil)pirolidin-1-karboksilata (100 mg, 0.11 mmol) u EA (10 mL) je dodata HCl (1M in EA, 4 mL). Reakciona smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i sirovi proizvod je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (39.4 mg, Prinos 52%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.80 (brs, 1H), 7.66 (d, J= 7. Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.43 (m, 1H), 7.00-7.17 (m, 4H), 4.05-4.24 (m, 2H), 3.73-3.81 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.17-3.27 (m, 1H), 2.96-3.07 (m, 1H), 2.81-2.95 (m, 4H), 2.64-2.75 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 1H), 1.87-2.05 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 1H). LCMS (m/z): 380.2 (M+1).
Jedinjenje 44
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamid
[0492]
Korak 1: (R)-2-(oksiran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin
[0493]
[0494] U rastvor 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolina (10g, 0.15mol) u THF (100 mL) pri 0 °C je dodat KF (22 g, 0.3 mmol). Nakon 1 h, (S)-oksiran-2-ilmetil 3-nitrobenzenesulfonat (21.4g,
2
0.17 mmol) je dodat i dobijeni rastvor je mešan pri 22 °C u trajanju od 16 h. Čvrsta supstanca je uklonjena sa filtracijom i ispiranjem sa THF. Rastvor je zatim koncentrovan i sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (15 g Prinos 53%). LCMS (m/z): 190.1 (M+1).
Korak 2: (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol
[0495]
[0496] U rastvor (R)-2-(oksiran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolina (15g, 0.08 mol) u EtOH (100 mL) pri -78 °C je u vidu mehurova polako dodat NH3(g). Reakciona smeša je zatim zatvorena i zagrevana do 80 °C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana i sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (15 g, Prinos 92%). LCMS (m/z): 207.1 (M+1).
Korak 3: Metil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)benzoat
[0497]
[0498] U rastvor metil 3-aminobenzoata (2.0 g, 13.2 mmol) u THF (20 mL) su dodati Et3N (2.67 g, 26.4 mmol) i Boc2O (3.16 g, 14.5 mmol) pri 0 °C. Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan kako bi se uklonio THF i ostatak je ispran sa vodom i izvađen sa EA. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni kako bi se dobio proizvod iz naslova (1.6 g, Prinos 48.5%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.12 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.37-7.33 (t, J=8Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). LCMS (m/z): 251.1 (M+1).
Korak 4: (S)-terc-butil(3-((3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil) karbamoil)fenil)karbamat
[0499]
2
[0500] Smeša metil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)benzoata (500 mg, 2 mmol) i (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ola (618 mg, 3 mmol) u EtOH (1 mL) je zagrevana pri 120 °C u trajanju od 3 h u mikrotalasnom reaktoru pod N2. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni kako bi se dobio proizvod iz naslova (500 mg, Prinos 58.8%). LCMS (m/z): 426.2 (M+1).
Korak 5: (S)-3-amino-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil) benzamid
[0501]
[0502] U rastvor (S)-terc-butil-(3-((3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksil propil)karbamoil)fenil)karbamata (500 mg, 1.18 mmol) u DCM (8 mL) je dodat TFA (8 mL). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan kako bi dao sirovi proizvod iz naslova koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja (400 mg). LCMS (m/z): 326.2 (M+1).
Korak 6: (S)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamid
[0503]
[0504] U rastvor (S)-3-amino-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksilprop il)benzamida (400 mg, 1.23 mmol) u MeOH (8 mL) su dodati AcOH (0.05 mL) i dihidro-2H-piran-4(3H)-on (123 mg, 1.23 mmol). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 2 h.
NaBH3CN (387 mg, 6.15 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 2 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u vodi i izvađen sa EA. Organski
2
sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (160 mg, Prinos: 31.8%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.94-7.76 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 1H), 4.71-4.55 (m, 1H), 4.52-4.28 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.92-3.70 (m, 2H), 3.62-3.46 (m, 3H), 3.46-3.33 (m, 4H), 3.28-3.02 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 2H). LCMS (m/z): 410.2 (M+1).
Jedinjenje 45
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-((tetrahidrofuran-3-il)amino)benzamid
[0505]
Korak 1: 2-(oksiran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin
[0506]
[0507] U rastvor 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolina (15g, 0.11mol) u MeCN (100 mL) je dodat K2CO3(30.7 g, 0.23 mol) pri 0 °C.2-(bromometil)oksiran (17g, 0.12 mol) je dodat u reakciju nakon 1 h. Rastvor je mešan pri 22 °C u trajanju od 16 h za koje vreme je filtriran i ispran sa MeCN. Rastvor je koncentrovan i ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (17 g, Prinos 78%). LCMS (m/z): 190.1 (M+1).
Korak 2: 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol
[0508]
[0509] U rastvor 2-(oksiran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolina (17g, 0.09 mol) u EtOH (300 mL) pri -78 °C je u vidu mehurova polako dodat NH3(g). Reakciona smeša je zatim zatvorena i zagrevana do 80 °C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana i sirovi
2
proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (18 g, Prinos 96%). LCMS (m/z): 207.1 (M+1).
Korak 3: terc-butil (3-((3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil) karbamoil)fenil)karbamat
[0510]
[0511] U rastvor 3-((terc-butoksikarbonil)amino)benzoeve kiseline (2.5 g, 10.5 mmol) u DCM (25 mL) su dodati EDCI (3.0 g, 15.7 mmol), HOBt (2.1 g, 15.7 mmol), Et3N (2.1 g, 21 mmol) i 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (2.2 g, 10.5 mmol). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16h. Reakciona smeša je isprana sa vodom i izvađena sa DCM. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni kako bi se dobio proizvod iz naslova (3,2 g, Prinos 71%). LCMS (m/z): 426.3 (M+1).
Korak 5: 3-amino-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)benzamid [0512]
[0513] U rastvor terc-butil (3-((3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)fenil)karbamata (500 mg, 1.18 mmol) u DCM (5 mL) je dodat TFA (5 mL). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u vodi, pH je podešena do 7∼7.5 sa zasićenim vodenim NaHCO3i izvađen je sa EA. Organski sloj je koncentrovan kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (450 mg). LCMS (m/z): 326.2 (M+1).
Korak 6: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-((tetrahidrofuran-3-il)amino)benzamid
[0514]
2
[0515] U rastvor 3-amino-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)benzamida (100 mg, 0.31 mmol) u MeOH (5 mL) su dodati AcOH (0.05 mL) i dihidrofuran-3(2H)-on (27 mg, 0.31 mmol). Smeša je mešana pri 22 °C u trajanju od 2 h. NaBH3CN (98 mg, 1.55 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana pri 22 °C u trajanju od 2 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je ispran sa vodom, izvađen sa EA, organski sloj je koncentrovan, ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio jedinjenje iz naslova (22 mg, Prinos 18,0%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.14-6.95 (m, 7H), 6.80-6.71 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.55-3.41 (m, 2H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H). LCMS (m/z): 396.2 (M+1).
Jedinjenje 46
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(morfolin-4-karbonil)benzamid
[0516]
Korak 1: metil 3-(morfolin-4-karbonil)benzoat
[0517]
2 1
[0518] U rastvor 3-(metoksikarbonil)benzoeve kiseline (200 mg, 1.11 mmol) u DCM (10 mL) su dodati morfolin (200 mg, 2.30 mmol) i TEA (300 mg, 2.96 mmol) i dobijeni rastvor je mešan u trajanju od 10 min pri 20 °C. U smešu je dodat HATU (500 mg, 1.31 mmol) i reakciona smeša je mešana pri 20 °C u trajanju od1 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen putem hromatografijom na koloni kako bi se dobio proizvod iz naslova (250 mg, Prinos 90.5 %). LCMS (m/z): 250.1 (M+1).
Korak 2: 3-(morfolin-4-karbonil)benzoeva kiselina
[0519]
[0520] U rastvor metil metil-3-(morfolin-4-karbonil)benzoata (300 mg, 1.11 mmol) u MeOH (2 mL) i vodi (2 mL) je dodat LiOH (100 mg, 2.38 mmol) pri 20 °C. Smeša je zagrevana do 60 °C u trajanju od 1 h pod N2. Reakcioni rastvor je koncentrovan u vakuumu i razblažen je sa vodom. pH je podešena do 4 sa 2N HCl i vodeni sloj je izvađen sa DCM. Organski sloj je koncentrovan dok nije bio suv kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (250 mg, Prinos 96%). LCMS (m/z): 236.2 (M+1).
Korak 3: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(morfolin-4-karbonil)benzamid
[0521]
[0522] U rastvor 3-(morfolin-4-karbonil)benzoeve kiseline (300 mg sirovina, 0.48 mmol) u MeCN (5 mL) su dodati 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)- propan-2-ol (100 mg, 0.49 mmol), i TEA (250 mg, 2.48 mmol) i dobijena smeša je mešana pri 20 °C u trajanju od 10 min. BOPC1 (120 mg, 0.49 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana pri 20 °C u
2 2
trajanju od 1 h. Nakon isparavanja rastvarača, ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio jedinjenje iz naslova (15.2 mg, Prinos 7.5%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.85-7.94 (m, 2H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.01-7.07 (m, 1H), 4.14 (quin, J=60 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.54-3.68 (m, 3H), 3.47 (dd, J=6.8, 13.6 Hz, 3H), 2.80-2.98 (m, 4H), 2.63-2.74 (m, 2H). LCMS (m/z): 424.2 (M+1).
Jedinjenje 49
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamid
[0523]
Korak 1. terc-butil-(3-((3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil) karbamoil)fenil)karbamat
[0524]
[0525] U rastvor 3-((terc-butoksikarbonil)amino)benzoeve kiseline (2.5 g, 10.5 mmol) u DCM (25 mL) su dodati EDCI (3.0 g, 15.7 mmol), HOBt (2.1 g, 15.7 mmol), Et3N (2.1 g, 21 mmol) i 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (2.2 g, 10.5 mmol). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16h. Reakciona smeša je isprana sa vodom i izvađena sa DCM. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni kako bi se dobio proizvod iz naslova (3.2 g, Prinos 71%). LCMS (m/z): 426.3 (M+1).
Korak 2. 3-amino-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)benzamid [0526]
2
[0527] U rastvor terc-butil (3-((3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)fenil)karbamata (500 mg, 1.18 mmol) u DCM (5 mL) je dodat TFA (5 mL). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u vodi, pH je podešena do 7∼7.5 sa zasićenim vodenim NaHCO3i izvađen je sa EA. Organski sloj je koncentrovan kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (450 mg, sirovina). LCMS (m/z): 326.2 (M+1).
Korak 3. N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamid
[0528]
[0529] U rastvor N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil) -3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (300 mg, 0.73 mmol) u MeOH (6 mL) su dodati AcOH (0.05 mL) i HCHO (548 mg, 7.3 mmol, 40% w/w). Smeša je mešana pri 20 °C u trajanju od 2 h. NaBH3CN (276 mg, 4.38 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana pri 20 °C u trajanju od 16 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan, ostatak je ispran sa vodom i izvađen sa EA.
Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (105 mg, Prinos: 33.9%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.37-7.29 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.17-6.97 (m, 6H), 4.18-4.08 (m, 1H), 4.07-3.90 (m, 3H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.62-3.51 (m, 3H), 3.51-3.43 (m, 1H), 2.99-2.79 (m, 7H), 2.75-2.58 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H). LCMS (m/z): 424.1 (M+1).
Jedinjenje 50
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(oksetan-3-ilamino)benzamid [0530]
2 4
Korak 1: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(oksetan-3-ilamino)benzamid
[0531]
[0532] U rastvor 3-amino-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)benzamida (100 mg, 0.31 mmol) u MeOH (5 mL) su dodati AcOH (0.05 mL) i oksetan-3-on (22 mg, 0.31 mmol). Smeša je mešana pri 22 °C u trajanju od 2 h. NaBH3CN (98 mg, 1.55 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana pri 22 °C u trajanju od 2 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je ispran sa vodom, izvađen sa EA, organski sloj je koncentrovan, ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio jedinjenje iz naslova (17 mg, Prinos 14.4%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.17-6.97 (m, 6H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.72-6.62 (m, 1H), 5.03-4.95 (m, 2H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.59-4.49 (m, 2H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.56-3.40 (m, 2H), 2.96-2.79 (m, 4H), 2.73-2.58 (m, 2H). LCMS (m/z): 382.2 (M+1).
Jedinjenje 51
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(morfolinometil)benzamid [0533]
Korak 1: metil 3-(morfolinometil)benzoat
[0534]
2
[0535] U rastvor metil 3-formilbenzoata (100 mg, 0.61 mmol) u MeOH (5 mL) je dodat morfolin (100 mg, 1.15 mmol) i dobijeni rastvor je mešan u trajanju od 10 min pri 20 °C. U smešu je dodat NaBH3CN (100 mg, 1.59 mmol) i reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 min pri 20 °C. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa prep-TLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130g, Prinos 90.9%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.98-8.05 (m, 1H), 7.92 (td, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.37-7.53 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.66-3.71 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.41-2.49 (m, 4H).
Korak 2: 3-(morfolinometil)benzoeva kiselina
[0536]
[0537] U rastvor metil 3-(morfolinometil)benzoata (150 mg, 0.64 mmol) u MeOH (2 mL) i vodi (2 mL) je dodat LiOH (55 mg, 1.31 mmol) pri 20 °C. Smeša je zagrevana do 60 °C u trajanju od 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen putem prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg, Prinos 42.5%). LCMS (m/z): 222 (M+1).
Korak 3: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-(morfolinometil)benzamid
[0538]
[0539] U rastvor 3-(morfolinometil)benzoeve kiseline (60 mg, 0.27 mmol) u MeCN (3 mL) su dodati 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)- propan-2-ol (60 mg, 0.49 mmol), TEA (70 mg, 0.69 mmol) i dobijena smeša je mešana pri 20 °C u trajanju od 10 min. BOPC1 (70 mg, 0.28 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana pri 20 °C u trajanju od 16 h.
Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio
2
jedinjenje iz naslova (4 mg, Prinos 3.6%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.07-7.14 (m, 3H), 7.00-7.06 (m, 1H), 4.11 (quin, J=60 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.64-3.72 (m, 4H), 3.43-3.59 (m, 4H), 2.83-2.93 (m, 4H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.44 (brs, 4H). LCMS (m/z): 410.1 (M+1).
Jedinjenje 52
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)amino)benzamid
[0540]
Korak 1: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)amino)benzamid
[0541]
[0542] U rastvor 3-amino-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)benzamida (130 mg, 0.4 mmol), 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanona (52 mg, 0.4 mmol) i AcOH (0.1 mL) u MeOH (10 mL). Smeša je mešana pri 22 °C u trajanju od 1 h, nakon čega je NaBH3CN (76 mg, 1.2 mmol) dodat. Smeša je mešana pri 22 °C u trajanju od 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ugašena sa vodom. Rastvor smeše je izvađen sa DCM, kombinovani organski slojevi su koncentrovani i ostatak je prečišćen sa prep-TLC kako bi se dobilo željeno jedinjenje (14.0 mg, Prinos 8%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 6.90-7.07 (m, 6H), 6.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.03 Hz, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.87 (d, J=11.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.28-3.45 (m, 5H), 2.82 (brs, 4H), 2.56-2.65 (m, 2H), 1.70 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.57 (brs, 1H), 1.17-1.37 (m, 3H), 1.04 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS (m/z): 438.3 (M+1).
Jedinjenje 53
2
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamid
[0543]
Korak 1: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamid
[0544]
[0545] Rastvor 3-amino-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)benzamida (130 mg, 0.4 mmol), 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (52 mg, 0.4 mmol) i AcOH (0.1 mL) u MeOH (10 mL). Smeša je mešana pri 22 °C u trajanju od 12 h, nakon čega je NaBH3CN (76 mg, 1.2 mmol) dodat i dobijena smeša je mešana pri 22 °C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ugašena sa vodom. Vodena smeša je izvađena sa DCM, kombinovani organski slojevi su koncentrovani i ostatak je prečišćen sa prep-TLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.5mg, Prinos 3.1%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.42 (brs, 1H) 7.00-7.33 (m, 7H) 6.84 (d, J=7.8 Hz, 1H) 4.21-4.41 (m, 3H) 3.40-3.92 (m, 8H) 3.11-3.20 (m, 3H) 1.91-2.07 (m, 2H) 1.18-1.44 (m, 8H). LCMS (m/z): 438.3 (M+1).
Jedinjenje 54
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)nikotinamide
[0546]
Korak 1. 5-bromo-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)nicotinamid [0547]
2
[0548] Rastvor 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ola (326 mg, 1.58 mmol), 5-bromonikotinske kiseline (300 mg, 1.5 mmol), HATU (627mg, 1.65 mmol) i TEA (181.8 mg, 1.8 mmol) u DCM (15 mL) je mešan pri 22 °C u trajanju od 2 h, za koje vreme je reakciona smeša razblažena sa vodom i izvađena sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (200 mg, Prinos 34%). LCMS (m/z): 390/392 (M+1/M+2).
Korak 2: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)nikotinamid
[0549]
[0550] U rastvor 5-bromo-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil) nikotinamida (100 mg, 0.26 mmol) u dioksanu (10 mL) su dodati tetrahidro-2H-piran-4-amin (39.4 mg, 0.29 mmol), Pd2(dba)3(20 mg, 0.02 mmol), NaOtBu (24 mg, 0.52 mmol) i BINAP (26 mg, 0.04 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pri 110 °C u trajanju od 6 h pod N2. Smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u EA, ispran sa vodom, organski sloj je sakupljen, osušen i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25.9 mg, Prinos 24%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.63-3.50 (m, 4H), 3.41 (dd, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 2.94-2.82 (m, 4H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 2H). LCMS (m/z): 411.1 (M+1).
Jedinjenje 55
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pikolinamid
2
Korak 1 :metil 4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pikolinat
[0552]
[0553] U rastvor jedinjenja metil 4-hloropikolinata (100 mg, 0.59 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorida (121 mg, 0.88 mmol), Cs2CO3(762 mg, 2.34 mmol), Pd2(dba)3(54 mg, 0.059 mmol) i XPhos (28 mg, 0.06 mmol) u toluenu (10 mL) su mešani i zagrevani do 110 °C pod N2u trajanju od 16 h. Katalizator je filtriran i filtrat je ispran sa EA, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen sa prep-TLC kako bi se dobio proizvod iz naslova (50 mg, Prinos 36.2 %). LCMS (m/z): 237.2 (M+1).
Korak 2: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pikolinamid
[0554]
[0555] U rastvor jedinjenja metil 4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pikolinata (50 mg, 0.21 mmol) i 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ola (44 mg, 0.21 mmol) u MeOH (2 mL) su mešani pri 100 °C pod mikrotalasnim zagrevanjem u trajanju od 3 h.
Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29.9 mg, Prinos 34.4 %).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.62 (dd, J=2.4, 5.6 Hz, 1H), 4.07 (quin, J=60 Hz, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.65 (d, J=60 Hz, 2H), 1.97 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H). LCMS (m/z): 411.1 (M+1).
2
Jedinjenje 57
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-2-fluoro-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamid
[0556]
Korak 1: 5-amino-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-2-fluorobenzamid
[0557]
[0558] Rastvor 5-amino-2-fluorobenzoeve kiseline (200 mg, 1.29 mmol) i HATU (490 mg, 1.29 mmol) u DCM (15 mL) mešan je pri 17 °C u trajanju od 30 min. Zatim su 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (265 mg, 1.29 mmol) i DIPEA (333 mg, 2.58 mmol) dodati i dobijeni rastvor je mešan pri 17 °C u trajanju od 16 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni kako bi se dobio željeni proizvod (372 mg, Prinos 84%).
Korak 2: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-2-fluoro-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamid
[0559]
[0560] Rastvor 5-amino-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-2-fluorobenzamida (108 mg, 1.08 mmol), dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (108 mg, 1.08 mmol) i AcOH (0.05 mL) u MeOH (20 mL) je mešan pri 17 °C u trajanju od 2 h. Nakon toga je NaBH3CN (109 mg, 1.63 mmol) dodat i dobijeni rastvor je mešan pri 17 °C u trajanju od 4 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobio proizvod iz naslova (121.5 mg, Prinos 17.5%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.16-7.07 (m,
2 1
3H), 7.03 (dd, J=2.9, 5.9 Hz, 2H), 6.95 (dd, J=8.9, 10.7 Hz, 1H), 6.79 (td, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 4.11 (quin, J=60 Hz, 1H), 3.98 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.64-3.40 (m, 5H), 2.98-2.81 (m, 4H), 2.72-2.60 (m, 2H), 1.99 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.56-1.39 (m, 2H). LCMS (m/z): 428.2 (M+1).
Jedinjenje 58
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-4-((tetrahidro-2H -piran-4-il)oksi)benzamid
[0561]
Korak 1: metil 4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)benzoat
[0562]
[0563] U rastvor etil 4-hidroksibenzoata (500 mg, 3.0 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-ola (307.3 mg, 3.0 mmol) i PPh3(944 mg, 3.6 mmol) u THF (15 mL) je dodat DEAD (627 mg, 3.6 mmol) pri 0 °C. Smeša je zagrejana do 21 °C i mešana u trajanju od 16 h. Smeša je tretirana sa vodom i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, koncentrovan i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (320 mg, Prinos 45%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.75-6.94 (m, 1H), 4.44-4.59 (m, 1H), 4.28 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.83-4.00 (m, 2H), 3.46-3.60 (m, 2H), 1.88-2.05 (m, 2H), 1.67-1.83 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Korak 2: 4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)benzoeva kiselina
[0564]
2 2
[0565] U rastvor metil 4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)benzoata (400 mg, 1.6 mmol) u MeOH (10 ml) je dodat rastvor NaOH (128 mg, 3.2 mmol) u H2O (4 mL) pri 22 °C. Smeša je mešana u pri 50 °C u trajanju od 4 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je tretiran sa vodom i izvađen sa EA. Vodeni sloj je tretiran sa 2N HCl do pH = 3. Vodeni sloj je zatim izvađen sa EA. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen i koncentrovan kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (350 mg, Prinos 98.6%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.08 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.64 (tt, J=7.7, 3.8 Hz, 1H), 3.95-4.09 (m, 2H), 3.64 (ddd, J=11.6, 8.2, 3.3 Hz, 2H), 2.01-2.13 (m, 2H), 1.78-1.93 (m, 2H).
Korak 3: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)benzamid
[0566]
[0567] U rastvor 4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)benzoeve kiseline (150 mg, 0.67 mmol) u DMF (4 mL) su dodati DIEA (260 mg, 2.01 mmol), HATU (384 mg, 1.01 mmol) i 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (170 mg, 0.81 mmol). Smeša je mešana pri 22 °C u trajanju od 6h. Smeša je tretirana sa vodom i izvađena sa EA. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, koncentrovan i ostatak je je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (206.1 mg, Prinos 74.9%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.59-4.74 (m, 2H), 4.31-4.49 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 2H), 3.86 (brs, 1H), 3.63 (ddd, J=11.7, 8.8, 3.0 Hz, 2H), 3.53 (qd, J=14.0, 5.7 Hz, 3H), 3.37-3.44 (m, 1H), 3.11-3.32 (m, 3H), 2.02-2.12 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 2H). LCMS (m/z): 411.2 (M+1).
Jedinjenje 166
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-4-karboksamid
[0568]
2
Korak 1: 6-Hidroksipirimidin-4-karboksilna kiselina
[0569]
[0570] U rastvor natrijum (Z)-1,4-dietoksi-1,4-dioksobut-2-en-2-olata (55.0 g, 262 mmol) u H2O (500 mL) su dodati formimidamid acetat (27.3 g, 262 mmol) i NaOH (10.5 g). Nakon dodavanja, dobijena smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16 h i zatim je koncentrovana i načinjena kiselom dodavanjem vodene HCl (1N) do pH = 1. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa H2O i eterom kako bi se dobila 6-hidroksipirimidin-4-karboksilna kiselina (6.0 g, prinos: 16.3%).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.83 (s, 1H).
Korak 2: 6-hloropirimidin-4-karboksilna kiselina
[0571]
[0572] U rastvor 6-hidroksipirimidin-4-karboksilne kiseline (6.0 g, 42.8 mmol) u EtOAc (90 mL) je dodat (COCl)2(12 mL) u vidu kapi, što je praćeno sa nekoliko kapi DMF. Smeša je mešana pri 75 °C u trajanju od 3h i zatim 25 °C u trajanju od 16 h. Rastvarač je isparen kako bi se dobila sirova 6-hloropirimidin-4-karboksilna kiselina (6.3 g, prinos: 92.9 %).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 6.88 (s, 1H).
Korak 3: 6-hloropirimidin-4-karbonil hlorid
[0573]
2 4
[0574] Kap DMF je dodata u mešani rastvor 6-hloropirimidin-4-karboksilne kiseline (5.5 g, 34.7 mmol) i (COCl)2(12 mL) u DCM (100 mL). Smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 2 h. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi 6-hloropirimidin-4-karbonil hlorid (6.0 g, prinos: 97.7 %).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
Korak 4: (S)-6-hloro-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamid
[0575]
[0576] U mešani i hlađeni (0 °C) rastvor (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il) propan-2-ola (7.15 g, 34.7 mmol) i Et3N (14.0 g, 138.8 mmol) u DCM (100 mL) je dodat 6-hloropirimidin-4-karbonil hlorid (5.5 g, 34.7 mmol). Nakon dodavanja, dobijena smeša je mešana pri 25 °C u trajanju od 16 h, za koje vreme je LCMS pokazala završetak reakcije. Rastvarač je isparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom kako bi se dobio (S)-6-hloro-N- (3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamid (7.2 g, prinos: 60 %). LCMS (m/z): 347.0 [M+H]<+>
Korak 5: (S)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-4-karboksamid
[0577]
2
[0578] U rastvor (S)-6-hloro-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksi propil)pirimidin-4-karboksamida (347 mg, 1 mmol) u i-PrOH (5 mL) su dodati oksetan-3-amin (73.1 mg, 1 mmol) i DIPEA (129 mg, 1 mmol). Dobijena smeša je mešana pri 110 °C u trajanju od 16 h, za koje vreme je LCMS pokazala završetak reakcije. Nakon isparavanja rastvarača, ostatak je prečišćen preparativnom HPLC kako bi se dobilo ciljano jedinjenje (S)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-4-karboksamid (62.5 mg, prinos: 16.3 %).<1>H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.24 (s, 1H), 7.15 -7.05 (m, 4H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.95 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.59 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.65 (d, J=6.3 Hz, 2H). LCMS (m/z): 384.1 [M+H]<+>.
Jedinjenje 166
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-4-karboksamid
[0579]
Korak 1: (R)-2-(oksiran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin
[0580]
[0581] U rastvor 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolina (400g, 6mol) in THF(4000mL) su dodati KF (880g, 9mol) i (S)-oksiran-2-ilmetil 3-nitrobenzenesulfonat (856g, 6.8mol) pri 0°C. Nakon što je dodavanje završeno, dobijena smeša je mešana pri 20°C u trajanju od16 h i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio željeni proizvod (400g, sirovina) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z): 190.1 (M+1).
Korak 2: (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol
[0582]
2
[0583] Rastvor (R)-2-(oksiran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolina (80g, 0.42mol) u NH3/EtOH (10000mL) je zatvoren i mešan pri 80°C u trajanju od 3 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Deset serija je pušteno i zatim kombinovano i ostaci su prečišćeni separacijom na koloni kako bi se dobio željeni proizvod (480g, Prinos 55%) što je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.17 - 7.08 (m, 3 H), 7.07 - 7.02 (m, 1 H), 3.92 - 3.84 (m, 1 H), 3.77 - 3.68 (m, 2 H), 2.97 - 2.90 (m, 2 H), 2.88 - 2.83 (m, 2 H), 2.82 - 2.76 (m, 1 H), 2.67 - 2.60 (m, 1 H), 2.60 - 2.55 (m, 2 H). LCMS (m/z): 207.1 (M+1).
Korak 3: 6-hloropirimidin-4-karbonil hlorid
[0584]
[0585] U mešanu smešu 6-hidroksipirimidin-4-karboksilne kiseline (25g, 0.18mol) u EA (300mL)je dodat oksalil dihlorid (113g, 0.89mol) u vidu kapi. Smeša je mešana pri 20 °C u trajanju od 0.5 sati, i zatim je DMF (2mL) dodat u smešu. Dobijena smeša je mešana pri 80 °C u trajanju od 16 sati. Smeša je zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod kao crna čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja Šesnaest serija je pušteno paralelno i proizvelo je kombinovani sirovi proizvod mase od 480g.
Korak 4: (S)-6-hloro-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamid
[0586]
[0587] U mešanu smešu (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ola (30g, 0.146mol), i Et3N (21.6g 0.21mol) u DCM (400mL) je dodat 6-hloropirimidin-4-karbonil hlorid (30g sirovine u 200mL DCM) u vidu kapi pri -60 °C za vreme trajanja od 1 h. Nakon dodavanja, smeša je zagrejana do 10°C polako, i mešanje je nastavljeno u trajanju od 1 h.
2
Smeša je ugašena dodavanjem vode i slojevi su razdvojeni. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (EA∼DCM:
MeOH=10:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Šesnaest serija je pušteno paralelno i proizvelo je kombinovani sirovi proizvod mase od 409g, prinos: 38% kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (m/z): 347.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.73 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.12 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 2.94 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.92 -2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 2H).
Korak 5: (S)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-4-karboksamid
[0588]
[0589] Smeša (S)-6-hloro-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin -4-karboksamida (45g, 129mmol) i oksetan-3-amina (9.5g, 129mmol), Et3N (15.7g, 155mmol) u i-PrOH (150mL) je mešana pri 60°C u trajanju od 16 h, za koje vreme je LCMS pokazala završetak reakcije. Smeša je koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (DCM:MeOH=10:1) kako bi se dobio sirovi proizvod. Devet serija je pušteno paralelno i proizvelo je kombinovani sirovi proizvod koji je ponovo kristalizovan sa MeOH/H2O kako bi se dobilo 101g (prinos: 22.6%) proizvoda kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.29 - 8.22 (m, 1 H), 7.17 - 7.06 (m, 4 H), 7.06 - 6.99 (m, 1 H), 5.11 (br. s., 1 H), 4.97 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.61 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.09 (quin, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 3.62 - 3.45 (m, 2 H), 2.98 - 2.91 (m, 2 H), 2.91 - 2.79 (m, 2 H), 2.67 (d, J = 6.1 Hz, 2 H); LCMS (m/z): 384.2 [M+H]<+>.
Jedinjenje 84
N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-2-metilkvinolin-6-karboksamid [0590]
2
Korak 1: 2-(oksiran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin
[0591]
[0592] U mešani rastvor 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolina (15 g, 0.11 mol) u MeCN (100 mL) pri 0 °C je dodat K2CO3(30.7 g, 0.23 mol), zatim je 2-(bromometil) oksiran (17 g, 0.12 mol) polako dodat u vremenskom periodu od 1 h. Nakon dodavanja rastvor je mešan pri 21 °C u trajanju od12 h. Dobijena čvrsta supstanca je zatim uklonjena sa filtracijom i isprana sa MeCN i kombinovani organski filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (17 g, Prinos: 78%). LCMS (m/z): 190.1 (M+1).
Korak 2: 1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol
[0593]
[0594] NH3je unet u vidu mehurova u mešani i hlađeni (-78 °C) rastvor 2-(oksiran-2-ilmetil) -1,2,3,4-tetrahidroizokvinolina (17 g, 0.09 mol) i EtOH (300 mL). Nakon zasićenja, reakciona smeša je zatim zatvorena i zagrevana pri 80 °C u trajanju od 3h, Nakon što je LCMS ukazala završenu reakciju, reakciona smeša je koncentrovana i sirovi proizvod korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (18 g, Prinos 96%). LCMS (m/z): 207.1 (M+1).
Korak 3: N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-2-metilkvinolin-6-karboksamid
[0595]
2
[0596] U rastvor 2-metilkvinolin-6-karboksilne kiseline (100 mg, 0.535 mmol) u DCM (20 mL) su dodati HATU (244 mg, 0.642 mmol) i TEA (162 mg, 1.604 mmol). Smeša je mešana pri 15 °C u trajanju od 30 minuta pre nego što je 1-amino-3-(3,4-dihidro izokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (110 mg, 0.535 mmol) dodat. Dobijena smeša je mešana dodatnih 16 h pri 15 °C, u kojoj tački je LCMS pokazala završetak reakcije. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen sa preparativnom HPLC kako bi se dobilo željeno jedinjenje iz naslova (106.2 mg, Prinos: 53%).<1>H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 3H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 4.18 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.59 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 4H), 2.79 - 2.68 (m, 5H). LCMS (m/z): 376.0 (M+1).
Jedinjenje 219
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-2-metilkvinolin-6-karboksamid
[0597]
[0598] U rastvor 2-metilkvinolin-6-karboksilne kiseline (200 mg, 1.070 mmol) u DCM (30 mL) su dodati HATU (489 mg, 1.283 mmol) i TEA (324 mg, 3.208 mmol). Smeša je mešana pri 15°C u trajanju od 30 minuta pre nego što je (R)-1-amino-3-(3,4-dihidro izokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (264 mg, 1.283 mmol) dodat. Dobijeni rastvor je mešan dodatnih 16 h pri 15°C, dok reakcija nije bila završena sa LCMS analizom. Smeša je koncentrovana pod vakuumom kako bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen sa preparativnom HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (118 mg, Prinos: 29%).<1>H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ 8.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 4H), 4.18 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 2H). LCMS (m/z): 376.1 [M+H]<+>
Jedinjenje 221
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-2-metilkvinolin-6-karboksamid
[0600] U rastvor 2-metilkvinolin-6-karboksilne kiseline (1 g, 5.35 mmol) u DCM (100 mL) su dodati HATU (2,44 g, 6.42 mmol) i TEA (1620 mg, 16.043 mmol). Smeša je mešana pri 15 °C u trajanju od 30 minuta pre nego što je (S)-1-amino-3-(3,4-dihidro izokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (1.76 g, 8.55 mmol) dodat. Dobijeni rastvor je mešan u trajanju od 16 h pri 15°C dok LCMS analiza nije pokazala da je reakcija završena. Smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom i ostatak je prečišćen sa preparativnom HPLC kako bi se dobilo željeno jedinjenje iz naslova (502.1 mg, Prinos: 25%).<1>H NMR (400MHz, METHANOL-d4) 8.31 (br. s., 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 4H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.78 (br. s., 2H), 3.59 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.91 (br. s., 4H), 2.78 - 2.69 (m, 5H). LCMS (m/z): 376.1 [M+H]<+>
Jedinjenje 208
(S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamid
[0601]
Korak 1: terc-butil (1-acetilpiperidin-4-il)karbamat
[0602]
[0603] U rastvor terc-butil piperidin-4-ilkarbamata (200g, 1mol) i Et3N (150g, 1.5mol) u DCM (3000mL) je dodat Ac2O (102g, 1mol) u vidu kapi za vreme od 1 h, dok se održavala temperatura na 0°C. Nakon dodavanja, smeša je mešana 0°C za dodatna 2 h, za koje vreme je TLC pokazala da je reakcija završena. Rastvor je ugašen dodavanjem vode (1L). Organska
1
faza je sakupljena i isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3(1L), osušena (Na2SO4)i koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod. Četiri serije su puštene paralelno i proizvelo je kombinovani sirovi proizvod mase od 670g. Ova sirovina korišćena je neposredno u sledećem koraku. LCMS (m/z): 243.1 (M+1).
Korak 2: 1-(4-aminopiperidin-1-il)etanon hidrohlorid
[0604]
[0605] U rastvor terc-butil (1-acetilpiperidin-4-il)karbamata (330g, 1.36mol) u MeOH (1000mL) je dodat HCl/MeOH (4M, 300mL) u trajanju od 30 min kako bi se održala temperatura na 0°C. Nakon dodavanja, smeša je mešana pri 0°C za dodatna 2 h i zatim je koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod. Dve serije su puštene paralelno i proizvelo je kombinovani sirovi proizvod mase od 310g. Ova sirovina je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR (400MHz, D2O) δ 4.35 (dd, J = 2.0, 12.0 Hz, 1 H), 3.98-3.85 (m, 1 H), 3.44-3.30 (m, 1 H), 3.18-3.05 (m, 1 H), 2.75-2.58 (m, 1 H), 2.06-1.92 (m, 5 H), 1.61-1.31 (m, 2 H); LCMS (m/z): 143.1 (M+1).
Korak 3: 6-hloropirimidin-4-karbonil hlorid
[0606]
[0607] U mešanu smešu 6-hidroksipirimidin-4-karboksilne kiseline (300g, 2.14mol) u EA (3000mL), oksalil dihlorid (1356 g, 10.68 mol) je dodat polaku u vidu kapi u kako bi se održala reakciona temperatura ispod 30°C. Nakon dodavanja, smeša je mešana pri 20°C u trajanju od 30 min i zatim je 2mL DMF dodato u smešu. Smeša je zatim mešana pri 80°C u trajanju od 16 sati i koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod kao crna čvrsta supstanca. Tri serije su puštene paralelno i proizvelo je kombinovani sirovi proizvod mase od 787g. Ova sirovina korišćena je neposredno u sledećem koraku.
2
Korak 4: (S)-6-hloro-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamid
[0608]
[0609] U mešanu smešu (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (247g, 1.20mol), i TEA (250g 2.5mol) u DCM (3500mL) je dodat 6-hloropirimidin-4-karbonil hlorid (190g u 100mL DCM) polako pri -60°C za vreme trajanja od 1 h. Nakon dodavanja, smeša je ostavljena da se zagreje do 10°C polako. Mešanje je nastavljeno u trajanju od 1 h, za koje vreme je TLC pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (1.5L). Organska faza je sakupljena, osušena (Na2SO4) i isparena. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (EtOAc ∼ DCM : MeOH=10:1) kako bi se dobio željeni proizvod kao bleda žuta čvrsta supstanca. Četiri serije su puštene paralelno i proizvelo je kombinovani sirovi proizvod mase od 800g, 49% prinos.<1>H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.73 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.17-7.06 (m, 3 H), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.12 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 3.64 - 3.53 (m, 2 H), 2.94 (q, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.92-2.81 (m, 2 H), 2.78-2.64 (m, 2 H); LCMS (m/z): 347.2 [M+H]<+>
Korak 5: (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamid
[0610]
[0611] Rastvor (S)-6-hloro-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimi din-4-karboksamida (190g, 0.55mmol) i 1-(4-aminopiperidin-1-il)etanona (78g), Et3N (100g, 1mol) u i-PrOH (2000mL) je mešan pri 60°C u trajanju od16 h, za koje vreme je LCMS pokazala završenu konverziju. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom kako bi se dobio sirovi proizvod. Četiri serije su puštene paralelno i proizvelo je kombinovani sirovi proizvod mase od 482g. Ova sirovina je dalje prečišćena na preparativnoj HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (325g, >98% čistoća, oblik sa slobodnom bazom).<1>H NMR (400MHz, MeOD-d4) 8.26 (s, 1H), 7.15-7.02 (m, 5H), 4.46 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 5H), 2.68 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 5H), 1.48-1.42 (m, 2H); LCMS (m/z): 453.3 [M+H]<+>
Korak 6: (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamid hidrohlorid
[0612]
[0613] Oblik sa slobodnom bazom u DCM (100mL) je dodat u vidu kapi u mešani i ohlađeni rastvor HCl (6N u EtOAc, 1L) pri -30 °C. Mešanje pri -30 °C je nastavljeno dodatnih 1 h i dobijeni talog sakupljen je sa filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana sa DCM i EtOAc, osušena kako bi se dobila HCl so ciljanog jedinjenja (301.4g, prinos: 30.2%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, D2O) δ 8.59 (s, 1 H), 7.30-7.17 (m, 3 H), 7.17-7.07 (m, 2 H), 4.55 (dd, J = 6.4, 15.4 Hz, 1 H), 4.43-4.19 (m, 4 H), 3.88 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.82-3.72 (m, 1 H), 3.52-3.33 (m, 4 H), 3.31-3.08 (m, 4 H), 2.86 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.11-1.94 (m, 5 H), 1.67-1.40 (m, 2 H); LCMS (m/z): 453.2 [M+H]<+>.
Jedinjenje 254
[0614]
(S)-2-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)izonikotinamid
Korak 1: metil 2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)izonikotinat
[0615]
4
[0616] Smeša metil 2-bromoizonikotinata (160g, 0.69mol) i terc-butil 4-amino piperidin-1-karboksilata (200g, 1.0mol), Pd2(dba)3(8g, 5%w), ksantfosa (8g, 5%w), Cs2CO3(326g, 1.0mol) u dioksanu (2500mL) mešana je pri 80°C pod N2u trajanju od 16 h. Nakon završetka reakcije, smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u vodi (800mL) i izvađen sa DCM (1000mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na koloni kako bi se dobio proizvod. Devet serija je pušteno paralelno i proizvelo je kombinovani proizvod mase od 700g, prinos: 33.4%.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.05 (br. s., 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.97 (t, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.11-1.97 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 1.42-1.35 (m, 2 H). LCMS (m/z): 336.1 (M+1).
Korak 2: 2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)izonikotinska kiselina [0617]
[0618] U rastvor metil 2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)izonikotinata (230g, 0.69mol) u MeOH (1500mL) je dodat vod.NaOH (56g, u 200mL vode) u trajanju od 20 min pri 0°C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. MeOH je zatim uklonjen pod redukovanim pritiskom i vodenom rastvoru je podešeno pH=6 čineći ga kiselim sa dodavanjem 4N HCl. Dobijeni talog je sakupljen sa filtracijom, ispran sa vodom i osušen kako bi se dobio sirovi proizvod. Tri serije puštene su paralelno i proizvele su kombinovani sirovi proizvod mase od 590g, prinos: 89.4%). Ova sirovina je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja. LCMS (m/z): 322.2 (M+1).
Korak 3: (S)-terc-butil 4-((4-((3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-karboksilat
[0619]
[0620] U rastvor 2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)izonikotinske kiseline (150g, 0.47mol) u DCM (1500mL) su dodati HATU (178g, 0.47mol) i TEA (47g, 0.47mol) pri 20 °C, zatim je smeša mešana pri temperaturi u trajanju od 2 h. (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (113g, 0.55mol) je dodat u rastvor i smeša je mešana pri 20 °C za još 16 h, za koje vreme je TLC pokazala završetak reakcije. Smeša je isprana sa vodom (200mL) i kombinovane organske faze su osušene i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (EtOAc ∼ DCM: MeOH=10:1) kako bi se dobilo jedinjenje kao žućkasto ulje. Četiri serije su puštene paralelno i proizvele su kombinovani sirovi proizvod mase od 510g, prinos.53.2%). LCMS (m/z): 510.2 [M+H]<+>.
Korak 4: (S)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-2-(piperidin-4-ilamino)izonikotinamid hidrohlorid
[0621]
[0622] Smeša (S)-terc-butil 4-((4-((3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil) karbamoil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-karboksilata (510g, 1.0mol) u DCM (1000mL) dodata je u vidu kapi polako u mešani i hlađeni (-30 °C) rastvor HCl (4M u EtOAc, 2000mL). Nakon dodavanja, smeša je mešana pri -30 °C u trajanju od 30 min. Dobijena čvrsta supstanca je zatim sakupljena sa filtracijom, isprana sa DCM i osušena pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (350g prinos: 85.4%, HCl so) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (m/z): 410.2 [M+H]<+>
Korak 5: (S)-2-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)izonikotinamid
[0623]
[0624] U mešanu smešu (S)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-2-(piperi din-4-ilamino)izonikotinamida (70g), i Et3N (40g) u DCM (2000mL) je dodat AC2O (17g) u vidu kapi u trajanju od 1 h pri 0 °C. Nakon dodavanja smeša je zagrejana do 20°C i mešanje je nastavljeno dodatnih 1 h, za koje vreme je TLC pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je isprana sa vodom (500mL) i organska faza je osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (EtOAc∼DCM: MeOH=10:1) kako bi se dobio sirovi proizvod. Pet serija je pušteno paralelno i proizvele su kombinovani sirovi proizvod mase od 400g. Ova sirovina je dalje prečišćena na preparativnoj HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (310g, >98% čistoća, oblik sa slobodnom bazom).<1>H NMR (400MHz, MeOD-d4) 7.94-7.92 (d, 7.0Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.75 (s,2H), 3.52 (m, 2H), 3.33-3.32 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 5H), 2.67 (m, 2H), 2.13-2.00 (m, 5H), 1.44-1.37 (m, 2H); LCMS (m/z): 452.3 [M+H]<+>
Korak 6: (S)-2-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)izonikotinamid hidrohlorid
[0625]
[0626] Oblik sa slobodnom bazom u DCM (100mL) je dodat u vidu kapi u mešani i ohlađeni rastvor HCl (6N u EtOAc, 1L) pri -30 °C. Mešanje pri -30 °C je nastavljeno dodatnih 1 h i dobijeni talog sakupljen je sa filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana sa DCM i EtOAc, osušena kako bi se dobila HCl so proizvoda (302.2 g, prinos: 78.0%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.00 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.64 (br. s., 1 H), 7.36-7.18 (m, 5 H), 4.70 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 4.60-4.39 (m, 3 H), 4.19 (br. s., 1 H), 4.11 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.98-3.85 (m, 1 H), 3.63-3.47 (m, 5 H), 3.43-3.25 (m, 3 H), 3.25-3.11 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.22 (t, J = 15.2 Hz, 2 H), 1.85-1.61 (m, 2 H); LCMS (m/z): 452.2 [M+H]<+>
Jedinjenje 284
(S)-6-((1-acetilazetidin-3-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamid
[0627]
Korak 1: terc-butil (1-acetilazetidin-3-il)karbamat
[0628]
[0629] U rastvor terc-butil piperidin-3-ilkarbamata (100g, 1mol) i Et3N (88g, 0.87mol) u DCM (1500mL) je dodat Ac2O (59.6g, 0.88mol) u vidu kapi na 0°C. Smeša je zatim mešana na 0°C u trajanju od 2 h, za koje vreme je TLC pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (1000mL) i zatim je mešana pri 20°C u trajanju od 30 min.
Organska faza je odvojena, osušena (Na2SO4) i koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod. Sedam serija je pušteno paralelno i proizvele su kombinovani sirovi proizvod mase od 530g. Ova sirovina je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja. LCMS (m/z): 215.1 (M+1).
Korak 2: 1-(3-aminoazetidin-1-il)etanon
[0630]
[0631] U rastvor terc-butil (1-acetilpiperidin-3-il)karbamata (250g) u MeOH (1000mL) je polako dodato HCl/MeOH (4M, 300mL) na 0°C. Nakon dodavanja, smeša je mešana pri 0°C u trajanju od 6 h. Smeša je zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod kao bela čvrsta supstanca. Dve serije su puštene paralelno i proizvele su kombinovani sirovi proizvod mase od 186 g. Ovaj sirovi proizvod korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) 4.58-4.49 (m, 1 H), 4.35-4.19 (m, 2 H), 4.19-4.08 (m, 1 H), 3.97 (dd, J= 4.2, 11.2 Hz, 1 H), 1.83 (s, 3 H); LCMS (m/z): 115.1 (M+1).
Korak 3: 6-hloropirimidin-4-karbonil hlorid
[0632]
[0633] U mešanu smešu 6-hidroksipirimidin-4-karboksilne kiseline (75g, 0.54mol) u EtOAc (300mL), oksalil dihlorid (226g, 1.79mol) je dodat polaku u vidu kapi u kako bi se održala reakciona temperatura ispod 30°C. Nakon dodavanja, smeša je mešana pri 20°C u trajanju od 30 min i zatim je DMF (2mL) dodato u smešu. Smeša je zatim mešana pri 80°C u trajanju od 16 sati i koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod kao crna čvrsta supstanca. Šesnaest serija je pušteno paralelno i proizvelo je kombinovani sirovi proizvod mase od 1035g. Ova sirovina korišćena je neposredno u sledećem koraku.
Korak 4: (S)-6-hloro-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamid
[0634]
[0635] U mešanu smešu (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (300g, 1.46mol), i TEA (300g 3mol) u DCM (4L) je dodat 6-hloropirimidin-4-karbonil hlorid (250g u 2L DCM) polako pri -60 °C za vreme trajanja od 1 h. Nakon dodavanja, smeša je ostavljena da se zagreje do 10 °C polako. Mešanje je nastavljeno u trajanju od 1 h, za koje vreme je TLC pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (2L). Organska faza je sakupljena, osušena (Na2SO4) i isparena. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (EtOAc ∼ DCM : MeOH=10:1) kako bi se dobio željeni proizvod kao bleda žuta čvrsta supstanca. Četiri serije su puštene paralelno i proizvele su kombinovani sirovi proizvod mase od 970g, prinos: 49%.<1>H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.73 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.17-7.06 (m, 3 H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 4.12 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 3.64 - 3.53 (m, 2 H), 2.94 (q, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.92-2.81 (m, 2 H), 2.78-2.64 (m, 2 H); LCMS (m/z): 347.2 [M+H]<+>
Korak 5: (s)-6-((1-acetilazetidin-3-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamid
[0636]
[0637] U rastvor (S)-6-hloro-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil) pirimi din-4-karboksamida (240g, 0.69mol) in i-PrOH (2.5L) su dodati 1-(3-amino azetidin-lil)etanon (120g) i TEA (100g). Nakon dodavanja, dobijena smeša je zagrevana pri 60°C u trajanju od 16 h, za koje vreme je LCMS pokazala završetak reakcije. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom kako bi se dobio sirovi proizvod. Četiri serije su puštene paralelno i proizvele su kombinovani sirovi proizvod mase od 420g, 90% prinos. Ova sirovina je dalje prečišćena na preparativnoj HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (330g, >98% čistoća, oblik sa slobodnom bazom).<1>H NMR (400MHz, MeOD-d4) 8.27 (s, 1H), 7.12-6.98 (m, 5H), 4.71 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.53-3.50 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 1.88 (s, 3H); LCMS (m/z): 425.2 [M+H]<+>
Korak 6: (s)-6-((1-acetilazetidin-3-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamid hidrohlorid
[0638]
[0639] Oblik sa slobodnom bazom u DCM (100mL) je dodat u vidu kapi u mešani i ohlađeni rastvor HCl (6N u EtOAc, 1L) pri -30 °C. Mešanje pri -30 °C je nastavljeno dodatnih 1 h i dobijeni talog sakupljen je sa filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana sa DCM i EtOAc, osušena kako bi se dobila HCl so proizvoda (301g, prinos: 26%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400MHz, D2O) δ 8.65 (s, 1 H), 7.30-7.19 (m, 4 H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.95-4.85 (m, 1 H), 4.63-4.50 (m, 2 H), 4.41-4.28 (m, 3 H), 4.22 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1 H), 3.97
1
(dd, J = 4.6, 10.0 Hz, 1 H), 3.77 (dt, J = 5.6, 11.3 Hz, 1 H), 3.53-3.35 (m, 4 H), 3.34-3.26 (m, 1 H), 3.22-3.04 (m, 2 H), 1.87-1.79 (m, 3 H); LCMS (m/z): 425.2 [M+H]<+>.
LC-MS uslovi
Postupak A (LCMS-B (0-60AB_ELSD_2MIN))
[0640] Eksperimenti su izvršeni na Agilent 1200 HPLC (sa PDA detektorom i ELSD detektorom) sa Agilent 6100 MSD masenim spektrometrom upotrebom ESI kao izvora za jonizaciju upotrebom Xtimat TM-C1830*2.1mm kolone i protoka od 0.8ml/minutu. Vreme sakupljanja: 2 min, talasna dužina: UV220, temperatura pećnice: 50 °C. Sistem rastvarača je bio gradijent počevši od 100% vode koja je sadržala 0.038%TFA (rastvarač A) i 0% acetonitrila koji je sadržao 0.02%TFA (rastvarač B), što je praćeno sa gradijentom do 40% rastvarača A i 60% rastvarača B u narednih 0.9 minuta . Ovo je održavano 0.6minuta pre vraćanja do 100% rastvarača A u narednih 0.5 minuta. Ukupno vreme je bilo 2 min.
Postupak B (LCMS-C (10-80_AB))
[0641] Eksperimenti su izvršeni na SHIMADZU 20A HPLC (sa PDA detektorom) sa SHIMADZU 2010EV MSD masenim spektrometrom upotrebom ESI kao izvora za jonizaciju upotrebom Xtimat TM-C1830*2.1mm kolone i protoka od 1.2ml/minutu. Sistem rastvarača je bio gradijent počevši od 90% vode koja je sadržala 0.038%TFA (rastvarač A) i 10% acetonitrila koji je sadržao 0.02%TFA (rastvarač B), što je praćeno sa gradijentom do 20% rastvarača A i 80% rastvarača B u narednih 0.9 minuta . Ovo je održavano 0.6minuta pre vraćanja do 90% rastvarača A i 10% rastvarača B u narednih 0.5 minuta. Ukupno vreme je bilo 2 min.
Postupak C (LCMS-E(5-95AB_220&254nm))
[0642] Eksperimenti su izvršeni na SHIMADZU 20A HPLC (sa PDA detektorom) sa SHIMADZU 2010EV MSD masenim spektrometrom upotrebom ESI kao izvora za jonizaciju upotrebom Merk RP-18e 2*25mm kolone i protoka od 1.5ml/minutu. Sistem rastvarača je bio gradijent počevši od 95% vode koja je sadržala 0.038%TFA (rastvarač A) i 5% acetonitrila koji je sadržao 0.02%TFA (rastvarač B), što je praćeno sa gradijentom do 5% rastvarača A i 95% rastvarača B u narednih 0.7 minuta . Ovo je održavano 0.4minuta pre vraćanja do 95% rastvarača A i 5% rastvarača B u narednih 0.4 minuta. Ukupno vreme je bilo 1,5 min.
Postupak D (LCMS-A(0-30_AB))
11
[0643] Eksperimenti su izvršeni na SHIMADZU 20A HPLC (sa PDA detektorom) sa SHIMADZU 2010EV MSD masenim spektrometrom upotrebom ESI kao izvora za jonizaciju upotrebom Xtimat TM-C1830*2.1mm kolone i protoka od 1.2ml/minutu. Sistem rastvarača je bio gradijent počevši od 100% vode koja je sadržala 0.038%TFA (rastvarač A) i 0% acetonitrila koji je sadržao 0.02%TFA (rastvarač B), što je praćeno sa gradijentom do 70% rastvarača A i 30% rastvarača B u narednih 0.9 minuta . Ovo je održavano 0.6minuta pre vraćanja do 100% rastvarača A u narednih 0.5 minuta. Ukupno vreme je bilo 2 min.
Opšti HPLC uslovi (kiseli)
[0644]
Mobilna faza A: 4L H2O\1.5ml TFA; Mobilna faza B: 4L ACN\0.75ml TFA Kolona: HPLC-D: Innovation C18 UPLC kolona 2.1X30mm, 2.6um
HPLC-E: Xtimate C182.1*30mm*3um
HPLC-H: Innovation C18 UPLC kolona 2.1X30mm, 2.6um
Temperatura kolone: 50 °C; Talasna dužina: 220nm&254nm&215nm
Opšti HPLC uslovi (bazni)
[0645]
Mobilna faza A: 4L H2O\2ml NH4OH; Mobilna faza B: Acetonitril
Kolona: HPLC-B: XBridge C182.1*50mm,5um
HPLC-C: Xbridge shield RP182.1*50mm,5u
Temperatura kolone: 30 °C; Talasna dužina: 220nm&254nm&215nm
Opšti HPLC uslovi (neutralni)
[0646]
Mobilna faza A: H2O; Mobilna faza B: Acetonitril
Kolona: HPLC-B: XBridge C182.1*50mm,5um
HPLC-C: Xbridge shield RP182.1*50mm,5um
Temperatura kolone: 30°C; Talasna dužina: 220nm&254nm&215nm
Postupak A (0-30AB_6MIN)
[0647]
Protok: 0.8ml/min
12
Gradijent: 0%B do 30%B za 4.2min, zadržavanje 30%B u trajanju od 1min, 30%B do 0%B za O.Olmin, zadržavanje 0%B u trajanju od 1.09min i zatim završetak.
Postupak B (0-60AB_6MIN)
[0648]
Protok: 0.8ml/min
Gradijent: 0%B do 60%B za 4.2min, zadržavanje 60%B u trajanju od 1min, 60%B do 0%B za O.Olmin, zadržavanje 0%B u trajanju od 1.09min i zatim završetak.
Postupak C (10-80AB_6MIN)
[0649]
Protok: 0.8ml/min
Gradijent: 10%B do 80%B za 4.2min, zadržavanje 80%B u trajanju od 1min, 80%B do 10%B za O.Olmin, zadržavanje 10%B u trajanju od 1.09min i zatim završetak.
Hiralni HPLC sulovi :
Postupak A (OJ-H) :
[0650]
Kolona: Chiralcel OJ-H 250×4.6mm I.D., 5um
Mobilna faza: A/B=90/10, A:Heksan sa 0.1%DEA ,B: Etanol
Protok: 0.5mL/min
Talasna dužina: 220nm
Postupak B (OD-H):
[0651]
Kolona: Chiralcel OD-H 250×4.6mm I.D., 5um
Mobilna faza: A/B=90/10, A: Heksan sa 0.1%DEA ,B: Etanol
Protok: 0.5mL/min
Talasna dužina: 220nm
Postupak C (AD-H):
[0652]
Kolona: Chiralpak AD-H 250×4.6mm I.D., 5um
Mobilna faza: A/B=90/10, A: Heksan sa 0.1%DEA ,B: Etanol
1
Protok: 0.5mL/min
Talasna dužina: 220nm
Postupak D (AS-H):
[0653]
Kolona: Chiralpak OJ-H 250×4.6mm I.D., 5um
Mobilna faza: A/B=90/10, A: Heksan sa 0.1%DEA ,B: Etanol
Protok: 0.5mL/min
Talasna dužina: 220nm
Biološke probe
PRMT5 biohemijska proba
[0654] Opšti materijali. S-adenosilmetionin (SAM), S-adenosilhomocistein (SAH), bicin, KCl, Tween20, dimetilsulfoksid (DMSO), želatin iz goveđe kože (BSG), i rastvor Tris(2-karboksietil)fosfin hidrohlorida (TCEP) kupljeni su od Sigma-Aldrich pri najvišem mogućem nivou prečišćenosti.<3>H-SAM je kupljen od American Radiolabeled Chemicals pri specifičnoj aktivnosti od 80 Ci/mmol. Streptavidin Fleš-ploče sa 384-udubljenja su kupljene od PerkinElmer.
[0655] Podloge. Peprid koji predstavlja ljudske histonske H4 ostatke 1-15 je sintetisan sa motifom oznake afiniteta za C-terminalni veznik i C-terminalnu kapu sa 21<st>Century Biochemicals. Peptid je visoko prečišćen sa tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC) do više od 95% čistoće i potvrđen sa tečnom hromatografijom masenom spektrometrijom (LC-MS). Sekvenca je Ac-SGRGKGGKGLGKGGA[K-Biot]-amid (SEQ ID NO.:3).
[0656] Molekularna biologija: Varijanta 1 kolona pune dužine ljudskog PRMT5 (NM_006109.3) transkripta je pojačana iz fetalne moždane cDNK biblioteke, uključujući bočnu 5' sekvencu koja kodira FLAG oznaku (MDYKDDDDK) (SEQ ID NO.:4) spojenu direktnu za Ala 2 od PRMT5. Klon pune dužine ljudskog MEP50 (NM_024102) je pojačan do ljudske cDNK biblioteke testisa uključujući 5' sekvencu koja kodira 6-histidin oznaku (MHHHHHH) (SEQ ID NO.:5) spojenu direktno za Arg 2 od MEP50. Pojačani geni su podklonirani u pENTR/D/TEV (Life Technologies) i posle toga preneti sa Gateway™ attL x attR rekombinacijom do pDEST8 bakulovirus ekspresionog vektora (Life Technologies).
14
[0657] Ispoljavanje proteina. Rekombinantni bakulovirus i bakulovirus-inficirane ćelije insekta (BIIC) stvorene su u skladu sa uputstvima Bac-to-Bac kompleta (Life Technologies) i Wasilko, 2006, respektivno. Prekomerno ispoljavanje proteina ostvareno je uzrokovanjem eksponencijalnog rasta Spodoptera frugiperda (SF9) ćelijske kulture pri 1.2X10<6>ćelija/ml sa 5000 puta većim razblaženim BIIC destilatom. Infekcije su izvršene pri 27°C u trajanju od 72 sata, sakupljene su centrifugiranjem i skladištene su pri -80°C za prečišćavanje.
[0658] Prečišćavanje proteina. Ispoljeni pune dužine ljudski Flag-PRMT5/6His-MeP50 kompleks proteina prečišćen je iz ćelijske paste sa NiNTA agaroza afiniter hromatografijom nakon izjednačavanja u trajanju od pet sati sa smolom sa puferom koji je sadržao 50mM Tris-HCL, pH 8.0, 25 mM NaCl, i 1mM TCEP pri 4°C, kako bi se minimizovala adsorpcija tubulin primesa sa smolom. Flag-PRMT5/6His-MeP50 je eluiran sa 300mM Imidazolom u istom puferu. Čistoća dobijenog proteina je bila 87%. Referenca: Wasilko, D.J. and S.E. Lee: „TIPS: titerless infected-cells preservation and scale-up“ Bioprocess J., 5 (2006), pp.29-32.
Predviđene translacije:
[0659]
Flag-PRMT5 (SEQ ID NO.:6)
6His-MEP50 (SEQ ID NO.:7)
1
[0660] Opšta procedura za probu PRMT5/MEP50 enzima na peptidnim podlogama. Sve probe su izvršene u puferu koji je sadržao 20mM Bicina (pH=7.6), 1mM TCEP, 0.005% BSG, i 0.002% Tween20, pripremljen na dan upotrebe. Jedinjenja u 100% DMSO (lul) su postavljene u vidu kapi u polipropilen ploče sa V-dnom i 384 udubljenja (Greiner) upotrebom Platemate Plus opremljenog sa glavom sa 384 kanala (Thermo Scientific). DMSO (lul) je dodat u Kolone 11, 12, 23, 24, redovi A-H za kontrolu maksimalnog signala i lul za SAH, poznati proizvod i inhibitor PRMT5/MEP50, je dodat u kolone 11, 12, 23, 24, redovi I-P za kontrolu minimalnog signala. Koktel (40ul) koji je sadržao PRMT5/MEP50 enzim i peptid su dodati sa Multidrop Combi (Thermo-Fisher). Jedinjenje je ostavljeno da se inkubira sa PRMT5/MEP50 u trajanju od 30 min pri 25 stepeni Celzijusa, zatim je koktel (10ul) koji je sadržao<3>H-SAM dodat kako bi se započela reakcija (krajnja zapremina = 51ul). Krajnja koncentracija komponenata je kao što sledi: PRMT5/MEP50 je 4nM,<3>H-SAM je 75nM, peptid je 40nM, SAH u udubljenjima kontrole minimalnog signala 100uM, i DMSO koncentracija je 1%. Probe su zaustavljene dodavanjem ne-radioaktivnog SAM (10ul) do krajnje koncentracije od 600uM, što razblažuje<3>H-SAM do nivoa gde njegovo uključenje u podlogu peptida nije više uočljivo.50ul reakcije u polipropilen ploči sa 384 udubljenja je zatim preneto u Fleš ploču sa 384 udubljenja i biotinilisani peptidi su ostavljeni da se vežu za streptavidin površinu za bar 1 sat pre nego što su isprani tri puta sa 0.1 %Tween20 u Biotek ELx405 sredstvu za ispiranje ploča. Ploče su zatim očitane u PerkinElemer TopCount čitaču za ploče radi merenja količine<3>H-označenog peptida vezanog za površinu Fleš ploče, što je mereno kao dezintegracije po minutu (dpb) ili alternativno, kao brojeva po minutu (cpm).
Računanje % suzbijanja
[0661]
1
[0662] Gde je dpm = dezintegracija po minutu, cmpd = signal u udubljenju probe, i min i max su odgovarajuće kontrole minimalnog i maksimalnog signala.
Poklapanje IC50 od četiri parametra
[0663]
[0664] Gde su vrh i dno obično ostavljeni da plutaju, ali mogu biti fiksirani pri 100 ili 0 respektivno u poklapanju sa 3 parametra. Hill koeficijent normalno je ostavljen da pluta ali takođe može biti fiksiran pri 1 u poklapanju sa 3 parametra. Y je % suzbijanja i X je koncentracija jedinjenja.
Proba Z-138 metilacije
[0665] Z-138 ćelije za suspenziju kupljene su od ATCC (American Type Culture Collection, Manassas, VA). RPMI/Glutamax podloga, penicilin-streptomicin, toplotom deaktiviran fetalni goveđi serum i D-PBS kupljeni su od Life Technologies, Grand Island, NY, USA. Odyssey blokirajući pufer, 800CW, kozije anti-zečije IgG (H+L) antitelo i Licor Odyssey infra crveni skener kupljeni su od Licor Biosciences, Lincoln, NE, USA. Simetrično di-metil arginin antitelo kupljeno je od EMD Millipore, Billerica, MA, USA.16% paraformaldehid je kupljen od Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA, USA.
[0666] Z-138 ćelije za suspenziju održavane su u podlozi za gajenje (RPMI 1640 dopunjeno sa 10% v/v toplotom deaktiviranim fetalnim goveđim serumom i 100 jedinica/mL penicilin/streptomicin) i kultivisane su pri 37 °C pod 5% CO2.
[0667] Ćelijsko tretiranje, U ćeliji Western (ICW) za detekciju simetričnog di-metil argina i DNK sadržaja. Z-138 ćelije su posejane u podlozi za probu pri koncentraciji od 50,000 ćelija po mL u ploču sa 384 udubljenja za ćelijsku kulturu pri 50 µL po udubljenju. Jedinjenje (100 nL) iz izvornih ploča sa 384 otvora je neposredno dodato u ćelijske ploče sa 384 udubljenja. Ploče su inkubirane pri 37°C, 5% CO2u trajanju od 96 sati. Nakon četiri dana inkubiranja, 40 µL ćelija iz inkubiranih ploča su dodate u poli-D-lizin obložene ploče sa 384 udubljenja ćelijske kulture (BD Biosciences 356697). Ploče su inkubirane pri sobnoj
1
temperaturi u trajanju od 30 minuta zatim su inkubirane pri 37°C, 5% CO2u trajanju od 5 sati. Nakon inkubiranja, 40 µL po udubljenju 8% paraformaldehida u PBS (16% paraformaldehid je razblažen do 8% u PBS) je dodato u svaku ploču i inkubirane su 30 min. Ploče su prenete u Biotek 405 sredstvo za ispiranje ploča i isprane su 5 puta sa 100 µL po udubljenju pufera za ispiranje (IX PBS sa 0.1% Triton X-100 (v/v)). Nakon toga 30 µE po udubljenju Odyssey blokirajućeg pufera je dodato u svaku ploču i inkubirane su 1 sat na sobnoj temperaturi. Blokirajući pufer je uklonjen i 20 µL po udubljenju primarnog antitela je dodato (simetrični di-metil arginin razblažen 1:100 u Odyssey puferu sa 0.1% Tween 20 (v/v)) i ploče su inkubirane preko noći (16 sati) pri 4°C. Ploče su isprane 5 puta sa 100 µL po udubljenju pufera za ispiranje. Posle toga 20 µL po udubljenju sekundarnog antitela je dodato (1:200 800CW kozjeg anti-zečijeg IgG (H+L) antitela, 1:1000 DRAQ5 (Biostatus limited) u Odyssey pufera sa 0.1% Tween 20 (v/v)) i inkubirano je 1 sat na sobnoj temperaturi. Ploče su isprane 5 puta sa 100 µL po udubljenju pufera za ispiranje zatim 1 put sa 100 µL po udubljenju vode. Ploče su ostavljene da se osuše na sobnoj temperaturi zatim su napravljene slike na Licor Odyssey mašini sa integrisanim intenzitetom merenja pri 700nm i 800nm talasnim dužinama. Oba 700 i 800 kanali su skenirani.
[0668] Proračuni: Prvo, odnos za svako udubljenje je određen sa:
[0669] Svaka ploča sadržala je četrnaest kontrolnih udubljenja samo sa DMSO tretiranjem (minimalno suzbijanje) kao i četrnaest kontrolnih udubljenja sa maksimalnim suzbijanjem tretiranim sa 3 µM referentnog jedinjenja (udubljenja u pozadini). Srednja vrednost odnosa za svaki kontrolni tip računata je i korišćena za određivanje procenta suzbijanja za svako udubljenje za testiranje u ploči. Referentno jedinjenje je serijski razblaženo tri puta u DMSO za ukupno vreme od devet test koncentracija, počevši od 3 µM. Procenat suzbijanja određen je i IC50krive su stvorene upotrebom utrostručenih udubljenja po koncentraciji jedinjenja.
1
Proba Z-138 proliferacije
[0670] Z-138 ćelije za suspenziju kupljene su od ATCC (American Type Culture Collection, Manassas, VA). RPMI/Glutamax podloga, penicilin-streptomicin, toplotom deaktiviran fetalni goveđi serum kupljeni su od Life Technologies, Grand Island, NY, USA. Polipropilen ploče sa V-dnom i 384 udubljenja kupljene su od Greiner Bio-One, Monroe, NC, USA. Bele neprozirne ploče sa 384 udubljenja za ćelijsku kulturu kupljene su od Perkin Elmer, Waltham, MA, USA. Cell-Titer Glo® je kupljen od Promega Corporation, Madison, WI, USA. SpectraMax M5 čitač ploča kupljen je od Molecular Devices LLC, Sunnyvale, CA, USA.
[0671] Z-138 ćelije za suspenziju održavane su u podlozi za gajenje (RPMI 1640 dopunjeno sa 10% v/v toplotom deaktiviranim fetalnim goveđim serumom i pri 37°C pod 5% CO2. Pod uslovima probe, ćelije su održavane u podlozi za probu (RPMI 1640 dopunjeno sa 10% v/v toplotom deaktiviranim fetalnim goveđim serumom i 100 jedinica/mL penicilin/streptomicin) pri 37°C pod 5% CO2.
[0672] Za procenjivanje uticaja jedinjenja na proliferaciju Z-138 ćelijske linije, eksponencijalno rastuće ćelije stavljene su u bele neprozirne ploče sa 384 udubljenja pri gustini od 10,000 ćelija/ml u krajnjoj zapremini od 50 µl podloge za probu. Izvorna ploča jedinjenja pripremljena je vršenjem utrostručenih tri puta serijskih razblaženja u DMSO na devet tačaka, počevši od 10 mM (krajnja gornja koncentracija jedinjenja u probi je bila 20 µM a DMSO je 0.2%).100 nL alikvota iz ploče sa destilatom jedinjenja je dodato u svoje odgovarajuće jedinjenje u ćelijskog ploči. Kontrola 100% suzbijanja sastojala se od ćelija tretiranih sa 200 nM krajnje koncentracije staurosporina i kontrole 0% suzbijanja sastojala se od DMSO tretiranih ćelija. Nakon dodavanja jedinjenja, ploče za probu inkubirane su 5 dana pri 37°C, 5% CO2, relativna vlažnost > 90%.
Održivost ćelija merena je kvantifikacijom ATP prisutnog u ćelijskim kulturama, 35 µl Cell Titer Glo® reagensa u ćelijske ploče. Luminiscencija je očitana na SpectraMax M5 čitaču mikro ploča. Koncentracija održivosti suzbijanja ćelija jedinjenja za 50% određena je upotrebom pokapanja sa 4 parametra normalizovanih krivih odgovora na dozu.
[0673] Rezultati za ovde opisana određena jedinjenja prikazani su u Tabeli 2.
1
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
1
2
4
4
Za Tabelu 2, „A“ ukazuje IC50ili EC50< 0.100 µM, „B“ ukazuje IC50ili EC50od 0.101 -1.000 µM, „C“ ukazuje IC50ili EC50od 1.001 - 10.000 µM, „D“ ukazuje IC50ili EC50od 10.001 - 50 µM, i „E“ ukazuje IC50ili EC50> 50 µM, „--“ ukazuje da nema podataka, „F“ ukazuje IC50ili EC50> 1 µM, „G“ ukazuje IC50ili EC50> 5 µM, „*“ ukazuje IC50ili EC50> 10 µM, „**“ ukazuje IC50ili EC50> 20 µM.
41

Claims (25)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde ------ predstavlja pojedinačnu ili dvostruku vezu; R<1>je vodonik, R<z>, ili -C(O)R<z>, gde je R<z>opciono supstituisani C1-6alkil; L je -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-,-N(R)C(O)O-, ili -OC(O)N(R)-; svaki R je nezavisno vodonik ili opciono supstituisani C1-6alifatik; Ar je monociklični ili biciklični aromatični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora, gde je Ar supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<y>grupa, kako dozvoljava valenca; ili svaki R<y>nezavisno je izabran iz grupe koju čine halo, -CN, -NO2, opciono supstituisani alifatik, opciono supstituisani karbociklil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani heteroaril, -OR<A>, -N(R<B>)2, - SR<A>,-C(=O)R<A>, -C(O)OR<A>, -C(O)SR<A>, -C(O)N(R<B>)2, -C(O)N(R<B>)N(R<B>)2, - OC(O)R<A>,-OC(O)N(R<B>)2, -NR<B>C(O)R<A>, -NR<B>C(O)N(R<B>)2, -NR<B>C(O)N(R<B>)N(R<B>)2, - NR<B>C(O)OR<A>,-SC(O)R<A>, -C(=NR<B>)R<A>, -C(=NNR<B>)R<A>, -C(=NOR<A>)R<A>, - C(=NR<B>)N(R<B>)2, -NR<B>C(=NR<B>)R<B>, -C(=S)R<A>, -C(=S)N(R<B>)2, -NR<B>C(=S)R<A>, - S(O)R<A>, -OS(O)2R<A>, -SO2R<A>, -NR<B>SO2R<A>, ili -SO2N(R<B>)2; svaki R<A>nezavisno je izabran iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisani alifatik, opciono supstituisani karbocikli, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril i opciono supstituisani heteroaril; svaki R<B>nezavisno je izabran iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisani alifatik, opciono supstituisani karbocikli, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril i opciono supstituisani heteroaril ili su dve R<B>grupe uzete zajedno sa svojim interventnim atomima kako bi se formirao opciono supstituisani heterociklični prsten; R<5>, R<6>, R<7>, i R<8>su svaki nezavisno vodonik, halo ili opciono supstituisani alifatik; 42 svaki R<x>nezavisno je izabran iz grupe koju čine halo, -CN, opciono supstituisani alifatik, -OR', i -N(R")2; R' je vodonik ili opciono supstituisani alifatik; svaki R" je nezavisno vodonik ili opciono supstituisani alifatik, ili su dva R" uzeta zajedno sa svojim interventnim atomima kako bi formirali heterociklični prsten; i n je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ili 10, kako dozvoljava valenca; gde se, ukoliko nije drugačije naznačeno, heterociklil ili heterociklični odnose na radikal od 3-10-očlanog ne-aromatičnog sistema prstena atoma ugljenika i 1-4 prstena heteroatoma, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran iz azota, kiseonika i sumpora; karbociklil ili karbociklični odnose na radikal ne-aromatične ciklične ugljovodonične grupe koja ima od 3 do 10 prstenova atoma ugljenika („C3-14 karbociklil“) i nula heteroatoma u nearomatičnom sistemu prstena; aril odnosi na monociklični ili policiklični aromatični sistem prstena koji ima 6-14 ugljenika atoma i nula heteroatoma datih u aromatičnom sistemu prstena; i heteroaril odnosi na radikal od 5-10-očlanog monocikličnog ili bicikličnog 4n+2 aromatičnog sistema prstena koji ima prsten atoma ugljenika i 1-4 prsten heteroatoma u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran iz azota, kiseonika i sumpora; gde su opcioni supstituenti atoma ugljenika izabrani iz halogena, -CN, -NO2, -N3,-SO2H, -SO3H, -OH, -OR<aa>, -ON(R<bb>)2, -N(R<bb>)2, -N(R<bb>)3<+>X-, -N(OR<cc>)R<bb>, -SH, -SR<aa>,-SSR<cc>, -C(=O)R<aa>, -CO2H, -CHO, -C(OR<cc>)2, -CO2R<aa>, -OC(=O)R<aa>, -OCO2R<aa>,-C(=O)N(R<bb>)2, -OC(=O)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=O)R<aa>, -NR<bb>CO2R<aa>, -NR<bb>C(=O)N(R<bb>)2,-C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<bb>)OR<aa>, -OC(=NR<bb>)R<aa>, -OC(=NR<bb>)OR<aa>, -C(=NR<bb>)N(R<bb>)2,-OC(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -C(=O)NR<bb>SO2R<aa>, -NR<bb>SO2R<aa>,-SO2N(R<bb>)2, -SO2R<aa>, -SO2OR<aa>, -OSO2R<aa>, -S(=O)R<aa>, -OS(=O)R<aa>, -Si(R<aa>)3, -OSi(R<aa>)3-C(=S)N(R<bb>)2, -C(=O)SR<aa>, -C(=S)SR<aa>, -SC(=S)SR<aa>, -SC(=O)SR<aa>, -OC(=O)SR<aa>,-SC(=O)OR<aa>, -SC(=O)R<aa>, -P(=O)2R<aa>, -OP(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -OP(=O)(R<aa>)2,-OP(=O)(OR<cc>)2, -P(=O)2N(R<bb>)2, -OP(=O)2N(R<bb>)2, -P(=O)(NR<bb>)2, -OP(=O)(NR<bb>)2,-NR<bb>P(=O)(OR<cc>)2, -NR<bb>P(=O)(NR<bb>)2, -P(R<cc>)2, -P(R<cc>)3, -OP(R<cc>)2, -OP(R<cc>)3, -B(R<aa>)2, -B(OR<cc>)2, -BR<aa>(OR<cc>)5C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14 člane heterociklil, C6-14arila i 5-14 člane heteroaril grupe, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 4 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa; ili su dva germinalna vodonika na atomu ugljenika zamenjeni sa grupom =O, =S, =NN(R<bb>)2, =NNR<bb>C(=O)R<aa>, =NNR<bb>C(=O)OR<aa>, =NNR<bb>S(=O)2R<aa>, =NR<bb>, ili =NOR<cc>; su opcioni supstituenti atoma azota izabrani iz vodonika-OH, -OR<aa>,-N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<bb>)R<aa>,-C(=NR<cc>)OR<aa>, -C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>,-C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, -C(=S)SR<cc>, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N(R<cc>)2,-P(=O)(NR<cc>)2, C1- 10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14 člane heterociklil, C6-14aril i 5-14 člane heteroaril grupe, ili su dve R<cc>grupe povezane za atom azota spojene kako bi formirale 3-14 člani heterociklil ili 5-14 člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa; svaki primer R<aa>je nezavisno izabran iz C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2- 10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14 člani heterociklil, C6-14aril i 5-14 člani heteroaril grupe ili su dve R<aa>grupe spojene kako bi formirale 3-14 člani heterociklil ili 5-14 člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa; svaki primer R<bb>je nezavisno izabran iz vodonika, -OH, -OR<aa>,-N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>,-C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>,-C(=S)SR<cc>, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N(R<cc>)2, -P(=O)(NR<cc>)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14 člane heterociklil, C6-14aril i 5-14 člane heteroaril grupe ili su dve R<bb>grupe spojene kako bi formirale 3-14 člani heterociklil ili 5-14 člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili R<dd>grupa; svaki primer R<cc>je nezavisno izabran iz vodonika, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14 člani heterociklil, C6-14aril grupe i 5-14 člane heteroaril grupe ili su dve R<cc>grupe spojene kako bi formirale 3-14 člani heterociklil ili 5-14 člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa; svaki primer R<dd>je nezavisno izabran iz halogena, -CN, -NO2, -N3,-SO2H, -SO3H, -OH, -OR<ee>, -ON(R<ff>)2, -N(R<ff>)2, -N(R<ff>)3<+>X-, -N(OR<ee>)R<ff>, -SH, -SR<ee>,-SSR<ee>, - 44 C(=O)R<ee>, -CO2H, -CO2R<ee>, -OC(=O)R<ee>, -OCO2R<ee>, -C(=O)N(R<ff>)2,-OC(=O)N(R<ff>)2, -NR<ff>C(=O)R<ee>, -NR<ff>CO2R<ee>, -NR<ff>C(=O)N(R<ff>)2, -C(=NR<ff>)OR<ee>,-OC(=NR<ff>)R<ee>, -OC(=NR<ff>)OR<ee>, -C(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -OC(=NR<ff>)N(R<ff>)2,-NR<ff>C(=NR<ff>)N(R<ff>)2,-NR<ff>SO2R<ee>, -SO2N(R<ff>)2, -SO2R<ee>, -SO2OR<ee>, -OSO2R<ee>, -S(=O)R<ee>, -Si(R<ee>)3, -OSi(R<ee>)3, -C(=S)N(R<ff>)2, -C(=O)SR<ee>, -C(=S)SR<ee>, -SC(=S)SR<ee>, -P(=O)2R<ee>,-P(=O)(R<ee>)2, -OP(=O)(R<ee>)2, -OP(=O)(OR<ee>)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, 3-10 člane heterociklil, C6-10aril, 5-10 člane heteroaril grupe, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<gg>grupa ili dva germinalna R<dd>supstituenta mogu biti spojena kako bi se formiralo =O ili =S; svaki primer R<ee>je nezavisno izabran iz C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3-10 člane heterociklil i 3-10 člane heteroaril grupe, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<gg>grupa; svaki primer R<ff>je nezavisno izabran iz vodonika, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, 3-10 člane heterociklil, C6-10aril i 5-10 člane heteroaril grupe ili su dve R<ff>grupe spojene kako bi formirale 3-14 člani heterociklil 5-14 člani heteroaril prsten, gde je svaki gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<gg>grupa; i svaki primer R<gg>je, nezavisno, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H,-OH, -OC1-6alkil, -ON(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)3<+>X-, -NH(C1-6alkil)2<+>X-, -NH2(C1- 6alkil)<+>X-, -NH3<+>X-, -N(OC1-6alkil)(C1-6alkil), -N(OH)(C1-6alkil), -NH(OH), -SH, -SC1-6alkil, -SS(C1-6alkil), -C(=O)(C1-6alkil), -CO2H, -CO2(C1-6alkil), -OC(=O)(C1-6alkil), -OCO2(C1-6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6alkil)2,-OC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)(C1-6alkil), -N(C1-6alkil)C(=O)(C1-6alkil),-NHCO2(C1-6alkil), -NHC(=O)N(C1-6alkil)2, -NHC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6alkil),-OC(=NH)(C1-6alkil), -OC(=NH)OC1-6alkil, -C(=NH)N(C1-6alkil)2, -C(=NH)NH(C1-6alkil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6alkil)2,-OC(NH)NH(C1-6alkil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6alkil)2, -NHC(=NH)NH2,-NHSO2(C1-6alkil), -SO2N(C1-6alkil)2, -SO2NH(C1-6alkil), -SO2NH2,-SO2C1-6alkil,-SO2OC1-6alkil, -OSO2C1-6alkil, -SOC1-6alkil, -Si(C1-6alkil)3, -OSi(C1-6alkil)3-C(=S)N(C1-6alkil)2, C(=S)NH(C1-6alkil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6alkil), -C(=S)SC1-6alkil, -SC(=S)SC1-6alkil, -P(=O)2(C1-6alkil), -P(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(C1-6alkil)2,-OP(=O)(OC1-6alkil)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3-10 člani heterociklil, 5-10 člani heteroaril; ili dva germinalna R<gg>supstituenta mogu biti spojeni kako bi se formiralo =S; gde X<->predstavlja suprotni jon.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde jedinjenje ima Formulu (I-a):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili gde jedinjenje ima Formulu (I-b):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde jedinjenje ima Formulu (I'):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde jedinjenje ima Formulu (I'-a):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili gde jedinjenje ima Formulu (I'-b):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 4
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, gde L predstavlja -C(O)N(R)-, ili -OC(O)NH-.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde jedinjenje ima Formulu (II):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde jedinjenje ima Formulu
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili gde jedinjenje ima Formulu
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, gde R<1>predstavlja vodonik.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, gde je n 0, 1 ili 2.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, gde Ar predstavlja fenil ili heteroaril.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, gde Ar predstavlja 5- do 6-očlani heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, gde Ar predstavlja piridil.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, gde je Ar nesupstituisan. 4
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, gde je Ar supstituisan sa 1 do 2 R<y>grupe, na primer, gde je Ar supstituisan sa jednom R<y>grupom.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde a) jedinjenje ima Formulu (III):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; Formulu (III-a):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili Formulu (III- b):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; b) jedinjenje ima Formulu (IV):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; Formulu (IV-a):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili 4 Formulu (IV-b):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; c) jedinjenje ima Formulu (V):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; Formulu (V-a):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili Formulu (V-b):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; d) jedinjenje ima Formulu (VI):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; Formulu (VI-a):
    4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili Formulu (VI-b):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; e) jedinjenje ima Formulu (VII):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; Formulu (VII-a):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili Formulu (VII-b):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; f) jedinjenje ima Formulu (VIII):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; Formulu (VIII-a):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili Formulu (VIII-b):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; g) jedinjenje ima Formulu (IX):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; Formulu (IX-a):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili Formulu (IX-b):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; h) jedinjenje ima Formulu (X):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; 1 Formulu (X-a):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili Formulu (X-b):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i) jedinjenje ima Formulu (XI):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; Formulu (XI-a):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili Formulu (XI-b):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; j) jedinjenje ima Formulu (XII):
    2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; Formulu (XII-a):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili Formulu (XII-b):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; k) jedinjenje ima Formulu (XIII):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; Formulu (XIII-a):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili Formulu (XIII-b):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; l) jedinjenje ima Formulu (XV):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; m) jedinjenje ima Formulu (XVI):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; n) jedinjenje ima Formulu (XVII):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; o) jedinjenje ima Formulu (XVIII):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; p) jedinjenje ima Formulu (XV-a):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; q) jedinjenje ima Formulu (XVI-a): 4
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; r) jedinjenje ima Formulu (XVII-a):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; s) jedinjenje ima Formulu (XVIII-a):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili t) jedinjenje ima Formulu (XV-b):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10 i 12-13, gde bar jedan R<y>predstavlja a) heteroaril ili heterociklil; b) opciono supstituisani alifatik; c) -N(R<B>)2; d) -NHR<B>; e) -SO2N(R<B>)2; -SO2NHR<B>; ili -SO2NH2; f) -C(O)N(R<B>)2; -C(O)NHR<B>, ili -C(O)NH2; g) -NR<B>C(O)R<A>; -NHC(O)R<a>, ili -NHC(O)CH3; h) -NR<B>SO2R<A>; -NHSO2R<A>, ili -NHSO2CH3; ili i) -OR<A>.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 14, gde bar jedan R<y>predstavlja a) 5- do 6-očlani heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora; b) 5- do 6-očlani heterociklil koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora; c) opciono supstituisani C1-6alkil; d) -N(R<B>)2gde je jedan R<B>opciono supstituisani heterociklil i drugi R<B>je C1-4alkil; e) -N(R<B>)2gde je jedan R<B>opciono supstituisani heteroaril i drugi R<B>je C1-4alkil; f) -N(R<B>)2gde je jedan R<B>opciono supstituisani cikloalkil i drugi R<B>je C1-4alkil; g) -NHR<B>gde je R<B>opciono supstituisani heterociklil; opciono supstituisani heteroaril; ili opciono supstituisani cikloalkil; ili h) -OR<A>gde je R<A>opciono supstituisani heterociklil; opciono supstituisani heteroaril; ili opciono supstituisani cikloalkil.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, gde bar jedan R<y>predstavlja a) 6-očlani heteroaril koji ima 1-2 azota; b) 5- do 6-očlani heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora; c) 5-očlani heterociklil koji ima jedan heteroatom nezavisno izabran iz azota, kiseonika i sumpora; d) 6-očlani heterociklil koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora; ili e) C1-6alkil supstituisan sa aril, heteroaril ili heterociklil grupom.
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 16, gde bar jedan R<y>predstavlja a) piridil; b) opciono supstituisani pirazol; c) pirol; d) opciono supstituisani pirolidin; e) opciono supstituisani piperazin; f) morfolin; ili g) -CH2-aril, -CH2-heteroaril ili -CH2-heterociklil.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, gde je Ar izabran iz grupe koju čine:
    �
    �
    �
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine sledeća jedinjenja:
    41
    42
    44
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  21. 21. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-19 ili farmaceutski prihvatljivu so navedenog i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  22. 22. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 20 ili farmaceutski prihvatljivu so navedenog i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  23. 23. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 21 ili 22, za upotrebu pri tretiranju ili sprečavanju PRMT5 posredovane bolesti, gde je poremećaj proliferativni poremećaj, metabolički poremećaj ili poremećaj krvi. 4
  24. 24. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 21 ili 22, za upotrebu kao što zahtevano u patentnom zahtevu 23, gde je proliferativni poremećaj rak, gde je metabolički poremećaj dijabetes ili gojaznost, i gde je poremećaj krvi hemoglobinopatija, srpasta anemija ili β-talesemija.
  25. 25. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 21 ili 22, za upotrebu kao što je zahtevano u patentnom zahtevu 23, gde je bolest rak, i gde je rak izabran iz raka dojke, raka jednjaka, raka bešike, limfoma, meduloblastoma, adenokarcinoma rektuma, adenokarcinoma debelog creva, raka želuca, raka jetre, adenoidnog cističnog karcinoma, adenokarcinoma pluća, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, raka mozga, hepatocelularnog karcinoma, raka bubrežnih ćelija, oligodendroglioma, raka čistih ćelija jajnika, ozbiljnog cistadenokarcinoma jajnika, hepatopoetskog raka, raka pluća, raka prostate, melanoma ili raka pankreasa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20181485A 2012-12-21 2013-12-20 Prmt5 inhibitori i njihove upotrebe RS58040B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261745485P 2012-12-21 2012-12-21
US201361790525P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2013/077235 WO2014100719A2 (en) 2012-12-21 2013-12-20 Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP13821599.1A EP2935222B1 (en) 2012-12-21 2013-12-20 Prmt5 inhibitors and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58040B1 true RS58040B1 (sr) 2019-02-28

Family

ID=49958717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181485A RS58040B1 (sr) 2012-12-21 2013-12-20 Prmt5 inhibitori i njihove upotrebe

Country Status (31)

Country Link
US (11) US9604930B2 (sr)
EP (3) EP4219465A3 (sr)
JP (1) JP6678455B2 (sr)
KR (2) KR102024417B1 (sr)
CN (1) CN105452226B (sr)
AU (1) AU2018202150B2 (sr)
BR (1) BR112015014590B1 (sr)
CA (1) CA2894228C (sr)
CL (1) CL2015001790A1 (sr)
CR (1) CR20150371A (sr)
CY (1) CY1121625T1 (sr)
DK (1) DK2935222T3 (sr)
DO (1) DOP2015000158A (sr)
EA (1) EA027908B1 (sr)
ES (1) ES2701069T3 (sr)
HR (1) HRP20182037T1 (sr)
HU (1) HUE040323T2 (sr)
IL (3) IL239296B (sr)
LT (1) LT2935222T (sr)
MX (1) MX375184B (sr)
MY (1) MY199894A (sr)
PE (1) PE20151501A1 (sr)
PH (2) PH12015501351A1 (sr)
PL (1) PL2935222T3 (sr)
PT (1) PT2935222T (sr)
RS (1) RS58040B1 (sr)
SI (1) SI2935222T1 (sr)
SM (1) SMT201800669T1 (sr)
UA (1) UA118548C2 (sr)
WO (1) WO2014100719A2 (sr)
ZA (1) ZA201505212B (sr)

Families Citing this family (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012170904A2 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Bytemobile, Inc. Adaptive bitrate management on progressive download with indexed media files
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
EP2935241A1 (en) 2012-12-21 2015-10-28 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
PL2935222T3 (pl) 2012-12-21 2019-02-28 Epizyme Inc Inhibitory PRMT5 i ich zastosowania
WO2014100695A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US10118918B2 (en) 2012-12-21 2018-11-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US8940726B2 (en) 2012-12-21 2015-01-27 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
CN110684067A (zh) 2012-12-21 2020-01-14 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷和核苷酸
CA2897200C (en) 2013-01-14 2021-07-06 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
PE20191245A1 (es) 2013-01-15 2019-09-18 Incyte Holdings Corp Compuestos de tiazolcarboxamidas y piridinacarboxamida utiles como inhibidores de quinasa pim
WO2014153208A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
AU2014260433A1 (en) 2013-03-14 2015-09-10 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2014153235A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
HRP20202008T1 (hr) 2013-03-14 2021-02-19 Epizyme, Inc. Inhibitori arginin-metiltransferaze i njihove uporabe
US9447079B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9133189B2 (en) 2013-03-14 2015-09-15 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2014144659A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
US9718816B2 (en) 2013-03-15 2017-08-01 Epizyme, Inc. 1-phenoxy-3-(alkylamino)-propan-2-ol derivatives as CARM1 inhibitors and uses thereof
US9346802B2 (en) 2013-03-15 2016-05-24 Epizyme, Inc. CARM1 inhibitors and uses thereof
KR20160003647A (ko) 2013-03-15 2016-01-11 에피자임, 인코포레이티드 Carm1 억제제 및 이의 용도
CN105658653A (zh) 2013-08-23 2016-06-08 因赛特公司 可用作pim激酶抑制剂的呋喃并-和噻吩并-吡啶甲酰胺化合物
AP2016009605A0 (en) 2014-06-17 2016-12-31 Pfizer Substituted dihydroisoquinolinone compounds
WO2015200677A2 (en) * 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
AU2015278728B2 (en) 2014-06-25 2018-01-18 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline salts of (S)-6-((1-acetylpiperidin-4-yl)amino)-N-(3-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-hydroxypropyl)pyrimidine-4-carboxamide
EP3160477A4 (en) * 2014-06-25 2018-07-04 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
CA2953572A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US10494376B2 (en) 2014-09-03 2019-12-03 Ctxt Pty. Ltd. Tetrahydroisoquinoline derived PRMT5-inhibitors
WO2016034671A1 (en) * 2014-09-03 2016-03-10 Ctxt Pty Ltd Aminoindane-, aminotetrahydronaphthalene- and aminobenzocyclobutane-derived prmt5-inhibitors
GB201415573D0 (en) * 2014-09-03 2014-10-15 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
US20180010132A1 (en) 2014-09-11 2018-01-11 Novartis Ag Inhibition of prmt5 to treat mtap-deficiency-related diseases
WO2016089883A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Novartis Ag Compositions and methods for diagnosis and treatment of prostate cancer
AR104326A1 (es) 2015-05-04 2017-07-12 Lilly Co Eli Compuestos nucleósidos 5-sustituidos
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI870767B (zh) 2015-08-26 2025-01-21 比利時商健生藥品公司 使用作為prmt5抑制劑之新穎經6-6雙環芳香環取代之核苷類似物
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
CN105497034B (zh) * 2015-12-08 2018-08-07 暨南大学 一种通过靶向prmt5抑制骨肉瘤生长的组合物及其制备方法
GB201604031D0 (en) * 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604030D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604022D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604020D0 (en) * 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604029D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604027D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
CA3016096C (en) 2016-03-10 2023-10-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted nucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
MA43671A (fr) 2016-03-10 2018-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Analogues de nucléosides substitués destinés à être utilisés en tant qu'inhibiteurs de prmt5
CA2969295A1 (en) * 2016-06-06 2017-12-06 Pfizer Inc. Substituted carbonucleoside derivatives, and use thereof as a prmt5 inhibitor
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US12084462B2 (en) 2016-09-14 2024-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv Spiro bicyclic inhibitors of menin-MLL interaction
BR112019004691A2 (pt) 2016-09-14 2019-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv inibidores bicíclicos em espiro da interação menina-mll
ES2966316T3 (es) 2016-09-14 2024-04-19 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores bicíclicos fusionados de interacción de MENIN-MLL
WO2018065365A1 (en) 2016-10-03 2018-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Novel monocyclic and bicyclic ring system substituted carbanucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
MX2019003843A (es) 2016-10-03 2019-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Análogos novedosos de carbanucleósidos sustituidos de sistema anular monocíclico y bicíclico para su uso como inhibidores de prmt5.
JP2019537585A (ja) 2016-10-28 2019-12-26 アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント シナイ Ｅｚｈ２媒介性がんを治療するための組成物および方法
US11197857B2 (en) 2016-12-01 2021-12-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
JP2020511407A (ja) * 2016-12-01 2020-04-16 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 併用療法
CA3045037A1 (en) 2016-12-08 2018-06-14 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating cdk4/6-mediated cancer
KR102513564B1 (ko) 2016-12-15 2023-03-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 메닌-mll 상호작용의 아제판 억제제
CA3049739A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of biomarkers in identifying cancer patients that will be responsive to treatment with a prmt5 inhibitor
CN108570059B (zh) * 2017-03-09 2022-02-08 中国科学院上海药物研究所 一种具有prmt5抑制活性的化合物及其制备和应用
GB201704327D0 (en) * 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
CA3072439A1 (en) * 2017-08-09 2019-02-14 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
BR112020005489A2 (pt) 2017-09-22 2020-09-24 Jubilant Epipad Llc, composto da fórmula (i), composto de fórmula (ii), composto de fórmula (iii), processo de preparação de compostos de fórmula (i), processo de preparação de compostos de fórmula (ii), processo de preparação de compostos de fórmula (iii), composição farmacêutica, método para inibir uma ou mais famílias pad em uma célula, método para tratar uma afeção mediada por um ou mais pads, utilização do composto, método para o tratamento e/ou prevenção de uma afeção mediada por um ou mais distúrbios da família pad, método para o tratamento de artrite reumatoide e método de tratamento de câncer
CN111225915B (zh) 2017-10-18 2023-03-07 朱比兰特埃皮帕德有限公司 作为pad抑制剂的咪唑并吡啶化合物
EP3707135A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
EP3706742B1 (en) * 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
IL274762B2 (en) * 2017-11-24 2023-10-01 Jubilant Episcribe Llc Novel heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
BR112020010815A2 (pt) 2017-12-08 2020-11-10 Janssen Pharmaceutica Nv análogos espirobicíclicos
US11459330B2 (en) 2017-12-13 2022-10-04 Lupin Limited Substituted bicyclic heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
US11396517B1 (en) 2017-12-20 2022-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Exo-aza spiro inhibitors of menin-MLL interaction
US10800761B2 (en) 2018-02-20 2020-10-13 Incyte Corporation Carboxamide compounds and uses thereof
CA3091041A1 (en) * 2018-02-22 2019-08-29 Ichan School Of Medicine At Mount Sinai Protein arginine methyltransferase 5 (prmt5) degradation / disruption compounds and methods of use
US11472799B2 (en) 2018-03-06 2022-10-18 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Serine threonine kinase (AKT) degradation / disruption compounds and methods of use
KR102522856B1 (ko) 2018-03-09 2023-04-19 파마블럭 사이언시스 (난징), 인코포레이티드 단백질 아르기닌 메틸전이효소 5(prmt 5)의 억제제, 이의 약학적 제품 및 이의 방법
EP3765453A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
DK3765461T3 (da) * 2018-03-14 2023-11-20 Prelude Therapeutics Inc Selektive protein argininmethyltransferase 5 (prmt5)-hæmmere
BR112020019111A2 (pt) * 2018-03-22 2021-01-12 Aurigene Discovery Technologies Limited Derivados de imidazolidin-2-ona substituída como inibidores de prmt5
WO2019180628A1 (en) * 2018-03-22 2019-09-26 Aurigene Discovery Technologies Limited Imidazolidin-2-one compounds as prmt5 modulators
WO2019219805A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Ctxone Pty Ltd Combination therapy
JP2021527666A (ja) 2018-06-21 2021-10-14 アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント シナイ Ｗｄ４０反復ドメインタンパク質５（ｗｄｒ５）分解／破壊化合物および使用の方法
US11077101B1 (en) 2018-07-18 2021-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
CA3108388A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
JP2022506718A (ja) * 2018-11-08 2022-01-17 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Ｐｒｍｔ５阻害剤及びｂｃｌ－２阻害剤の組合せ
WO2020182018A1 (zh) * 2019-03-12 2020-09-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂环化合物、其制备方法及用途
WO2020205660A1 (en) * 2019-03-29 2020-10-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Prmt5 inhibitor compounds
CN111825656B (zh) * 2019-04-15 2023-03-31 南京药石科技股份有限公司 蛋白质精氨酸甲基转移酶5(prmt5)的抑制剂、其药学产品及其方法
CN114423463B (zh) 2019-05-06 2025-09-26 西奈山伊坎医学院 作为hpk1的降解剂的异双功能化合物
TW202112375A (zh) 2019-06-06 2021-04-01 比利時商健生藥品公司 使用ｐｒｍｔ５抑制劑治療癌症之方法
PT3980417T (pt) 2019-06-10 2023-12-28 Lupin Ltd Inibidores de prmt5
BR112021024457A2 (pt) 2019-06-12 2022-01-18 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediários espirobicíclicos
CA3144344A1 (en) 2019-06-28 2020-12-30 Als Therapy Development Institute Inhibition of dipeptide repeat proteins
CN110585434B (zh) * 2019-10-11 2021-04-09 山东大学 Prmt5抑制剂在抗病毒中的应用
AU2020363144B2 (en) 2019-10-12 2023-08-24 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted tricyclic compound as PRMT5 inhibitor and use thereof
CA3156135A1 (en) 2019-10-22 2021-04-29 Lupin Limited PHARMACEUTICAL COMBINATION OF PRMT5 INHIBITORS
WO2021086879A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
CN112778275B (zh) * 2019-11-11 2023-05-12 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 金刚烷基prmt5抑制剂及其应用
CN110950841A (zh) * 2019-11-22 2020-04-03 济南大学 一类新型三唑类化合物的合成及应用
CN111018832A (zh) * 2019-11-26 2020-04-17 济南大学 一类含有四氢异喹啉结构的咪唑酮类化合物的制备及应用
CN115135651A (zh) 2019-12-03 2022-09-30 鲁皮恩有限公司 作为prmt5抑制剂的被取代的核苷类似物
KR102514245B1 (ko) * 2019-12-03 2023-03-29 한양대학교 에리카산학협력단 단백질 인산화 효소 저해 활성을 갖는 신규한 피라졸 유도체 및 이의 용도
WO2021126728A1 (en) * 2019-12-17 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
JP7589247B2 (ja) * 2019-12-17 2024-11-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｐｒｍｔ５阻害剤
CN118255773A (zh) 2019-12-19 2024-06-28 詹森药业有限公司 取代的直链螺环衍生物
CN113045543B (zh) * 2019-12-26 2023-05-12 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种prmt5抑制剂及其应用
US12103924B2 (en) 2020-06-01 2024-10-01 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) degradation compounds and methods of use
CN113754541B (zh) * 2020-06-02 2025-01-03 深圳湾实验室 靶向eb病毒核抗原蛋白的小分子抑制剂、制备方法及其应用
US12522584B2 (en) 2020-06-02 2026-01-13 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd 3,4-dihydroisoquinoline compound and use thereof
CN111592522B (zh) * 2020-06-17 2022-09-09 郑州大学 一种精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂及其制备方法和用途
CA3176912A1 (en) 2020-07-31 2022-02-03 Tango Therapeutics, Inc. Piperidin-1-yl-n-pyridin-3-yl-2-oxoacetamide derivatives useful for the treatment of mtap-deficient and/or mta-accumulating cancers
EP4209485A4 (en) * 2020-09-04 2025-02-19 Innovstone Therapeutics Limited ASSOCIATES WITH ANTI-TUMOOR ACTIVITY AND USE THEREOF
US20230365558A1 (en) * 2020-09-22 2023-11-16 Medshine Discovery Inc. Tetrahydroisoquinoline derivative and use thereof
US20250206717A1 (en) 2021-05-13 2025-06-26 Innovstone Therapeutics Limited Compound having anti-tumor activity and use thereof
GB202108383D0 (en) * 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
GB202117230D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Argonaut Therapeutics Ltd Peptide vaccine
US20250051307A1 (en) * 2021-12-08 2025-02-13 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology(Shijiazhuang) Co., Ltd Salt of 3,4-dihydroisoquinoline compound and use thereof
GB202203588D0 (en) 2022-03-15 2022-04-27 Argonaut Therapeutics Ltd Cancer diagnostic
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
CN119101035B (zh) * 2023-06-07 2025-10-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 3,4-二氢异喹啉类化合物的盐及其制备方法和用途
CN119101034B (zh) * 2023-06-07 2025-10-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 固体形式的3,4-二氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026008533A1 (en) 2024-07-01 2026-01-08 Janssen Pharmaceutica Nv Prmt5 inhibitors for treating adenomas
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (183)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD68906A (sr)
DE63776C (de) A. RUPERT, Eisenbahn - Werkmeister, in Köln - Nippes, Escherstrafse 14 Verfahren und Vorrichtung eiserne Rohrwände mit Messing zu überziehen
GB1374366A (en) 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
DE2361390A1 (de) * 1973-12-10 1975-06-19 Merck Patent Gmbh Isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4022776A (en) 1974-01-31 1977-05-10 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
CA1072359A (en) 1974-10-08 1980-02-26 Hiroyuki Konishi Method for controlling the growth of plants
HU179951B (en) 1979-10-11 1983-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
NL8302134A (nl) 1982-06-16 1984-01-16 May & Baker Ltd Pyrazolopyridine-derivaat, werkwijze voor de bereiding ervan alsmede farmaceutische samenstellingen, die dit derivaat bevatten.
DE3303344A1 (de) 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
US4684459A (en) 1985-11-29 1987-08-04 The Dow Chemical Company Collector compositions for the froth flotation of mineral values
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
JPH07100688B2 (ja) * 1986-02-12 1995-11-01 大日本製薬株式会社 環状アミン誘導体
DE3631013A1 (de) * 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3640641A1 (de) 1986-11-28 1988-07-14 Thomae Gmbh Dr K Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA1283827C (en) 1986-12-18 1991-05-07 Giorgio Cirelli Appliance for injection of liquid formulations
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US4746655A (en) 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
DE3804793A1 (de) 1988-02-16 1989-08-24 Hoechst Ag Renin-hemmende aminosaeurederivate
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
DE3839126A1 (de) 1988-11-19 1990-05-23 Hoechst Ag Renin-hemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5776963A (en) 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
GB9005318D0 (en) 1990-03-09 1990-05-02 Isis Innovation Antiarrhythmic agents
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
WO1993001174A1 (en) 1991-07-08 1993-01-21 Glaxo Group Limited Thiazolidine derivatives and their use as anti-viral compounds
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
DE69310367T2 (de) 1992-07-10 1997-08-14 Glaxo Lab Sa Anilide-derivate
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5514694A (en) 1992-09-21 1996-05-07 Georgia Tech Research Corp Peptidyl ketoamides
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5294621A (en) 1992-10-07 1994-03-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Thieno tetrahydropyridines useful as class III antiarrhythmic agents
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
GB9402807D0 (en) * 1994-02-14 1994-04-06 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5693847A (en) 1995-04-19 1997-12-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroatom functionalized α-methyl ketones
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
US5554621A (en) * 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
SE9600769D0 (sv) 1996-02-28 1996-02-28 Astra Ab Compounds useful as analgesic
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
GB9717576D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US5874449A (en) 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
US20020169101A1 (en) 1999-05-10 2002-11-14 Gonzalez Maria Isabel Treatment of sexual dysfunction
CA2373279A1 (en) * 1999-05-25 2000-12-14 The Penn State Research Foundation Dna methyltransferase inhibitors
US7253165B2 (en) 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
ATE247110T1 (de) 1999-09-14 2003-08-15 Aventis Pharma Inc Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl- und benzthienyl-phenoxy derivate als d4 antagonisten
DK1216250T3 (da) 1999-09-14 2004-02-23 Aventis Pharma Inc Thienoisoxazolyl- og thienylpyrazolyl-phenoxy- substituerede propylderivater som D4-antagonister
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
AU2001260113B2 (en) 2000-03-14 2006-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
AU2001277728A1 (en) 2000-08-10 2002-02-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamidoisoindoline compounds, processes for the preparation of the same and intermediates for the synthesis thereof
DE60205234T2 (de) * 2001-03-27 2006-05-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-derivate als urotensin ii rezeptor-antagonisten
HRP20040069A2 (en) 2001-07-11 2005-02-28 Elan Pharmaceuticals Pharmacia & Upjohn Company N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds
JP4383166B2 (ja) 2001-08-27 2009-12-16 アルパイダ アーゲー 新規なテトラヒドロイソキノリン類
TWI259081B (en) 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
SE0103644D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
EP1453789A2 (en) 2001-11-08 2004-09-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. N,n'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
US7338969B2 (en) 2002-03-08 2008-03-04 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
US7335779B2 (en) 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
US7423067B2 (en) 2002-03-26 2008-09-09 Merck & Co., Inc. Diphenyl cyclopentyl amides as cannabinoid-1 receptor inverse agonists
US20050154202A1 (en) 2002-04-05 2005-07-14 Hagmann William K. Substituted aryl amides
US8013014B2 (en) 2002-07-05 2011-09-06 Georgia Tech Research Corporation Aza-peptide epoxides
US7081463B2 (en) 2002-09-09 2006-07-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1receptor mediated disorders
SE0300010D0 (sv) 2003-01-07 2003-01-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
AU2004218456A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists.
WO2004078731A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-16 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Quinoline-carboxylic acids and the derivatives thereof, a focused library
US7408008B2 (en) 2003-12-09 2008-08-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method of producing highly functionalized 1,3-diamino-propan-2-ols from solid support
EP1720855A4 (en) 2004-03-02 2008-12-17 Smithkline Beecham Corp HEMMER OF ACT ACTIVITY
WO2005087752A2 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
RU2266906C1 (ru) * 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
WO2005118543A1 (ja) 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
CA2570637A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Wenqing Yao N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
US20060009510A1 (en) 2004-07-09 2006-01-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of synthesizing indolinone compounds
JP2008007405A (ja) * 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
WO2007006547A1 (en) 2005-07-11 2007-01-18 Devgen N.V. Amide derivatives as kinase inhibitors
WO2007015805A1 (en) 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
GB0516723D0 (en) 2005-08-15 2005-09-21 Novartis Ag Organic compounds
EP1947943A4 (en) 2005-10-21 2009-11-25 Univ Alabama SMALL MOLECULAR INHIBITORS OF HIV-1 CAPSIDE FORMATION
US7829713B2 (en) 2006-02-28 2010-11-09 Helicon Therapeutics, Inc. Therapeutic piperazines
US8546579B2 (en) 2006-03-16 2013-10-01 Evotec (Us) Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
EP2027260B1 (en) 2006-05-05 2013-12-11 Cambridge Enterprise Limited Epigenetic regulatory complex for control of gene expression
WO2008057930A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating neuropathic pain with retinoic acid receptor agonists
CN101012223A (zh) 2006-11-13 2007-08-08 西安新安医药科技有限公司 用于治疗的奥硝唑衍生物、制备方法及用途
US8084621B2 (en) 2006-12-04 2011-12-27 Jiangsu Simcere Pharmaceutical R&D Co. Ltd. 3-Pyrrolo[b]cyclohexylene-2-dihydroindolinone derivatives and uses thereof
CN101157929B (zh) * 2007-02-02 2012-05-23 中国科学院上海有机化学研究所 番红霉素的生物合成基因簇
US20090099157A1 (en) 2007-02-15 2009-04-16 Ameriks Michael K Tetrahydro-pyrazolo-pyridine thioether modulators of cathepsin s
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
JP5313881B2 (ja) * 2007-04-04 2013-10-09 興和株式会社 テトラヒドロイソキノリン化合物
DE102007020492A1 (de) 2007-04-30 2008-11-06 Grünenthal GmbH Substituierte Sulfonamid-Derivate
WO2008145398A1 (en) 2007-06-01 2008-12-04 Pfizer Italia S.R.L. 4-arylpyrrole substituted 2-indoline derivatives active as protein kinase inhibitors
CN101784673B (zh) 2007-06-07 2013-03-27 西蒙斯单倍体有限公司 外遗传方法
US20090227533A1 (en) 2007-06-08 2009-09-10 Bader Andreas G miR-34 Regulated Genes and Pathways as Targets for Therapeutic Intervention
EP2014651A1 (en) 2007-07-12 2009-01-14 Exonhit Therapeutics SA Compounds and methods for modulating Rho GTPases
RU2345996C1 (ru) * 2007-07-17 2009-02-10 Андрей Александрович Иващенко Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения
NZ562237A (en) 2007-10-05 2011-02-25 Pacific Edge Biotechnology Ltd Proliferation signature and prognosis for gastrointestinal cancer
US20090093493A1 (en) 2007-10-09 2009-04-09 Francesco Berardi 1-phenylalcoxy-2-beta-phenylethyl derivatives as p-glycoprotein (p-gp) inhibitors useful in drug resistance events
CA2704199C (en) 2007-11-01 2016-01-19 Acucela Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
US8722851B2 (en) 2007-11-02 2014-05-13 Pain Therapeutics, Inc. Analgesia with minimal tolerance and dependence by a mu opioid receptor agonist that also binds filamin A
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
RU2371444C1 (ru) * 2008-01-24 2009-10-27 Андрей Александрович Иващенко ФУРО- И ТИЕНО[2,3-b]-ХИНОЛИН-2-КАРБОКСАМИДЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ АКТИВНОСТЬ
WO2009126782A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 High Point Pharmaceuticals, Llc Histamine h3 receptor ligands
EP2307345A4 (en) 2008-07-01 2012-05-02 Purdue Research Foundation NON-PEPTIDINHIBITORS OF HIV-1 PROTEASE
FR2933977B1 (fr) * 2008-07-18 2013-04-26 Centre Nat Rech Scient Derives heterocycliques utiles dans le traitement des maladies neurodegeneratives
CA2736229C (en) 2008-09-05 2015-06-09 Acucela Inc. Sulfur-linked compounds for treating opthalmic diseases and disorders
CA2740952C (en) 2008-10-22 2015-12-29 Ian L. Scott Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
WO2010057101A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Schering Corporation Compounds useful as hiv blockers
MX2011009700A (es) 2009-03-17 2011-12-08 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de amida.
US8309547B2 (en) 2009-04-28 2012-11-13 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CN102573473B (zh) 2009-06-09 2015-05-27 加利福尼亚资本权益有限责任公司 用作hedgehog 信号转导抑制剂的异喹啉、喹啉和喹唑啉衍生物
US9163330B2 (en) 2009-07-13 2015-10-20 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
GB0922332D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Isis Innovation Method of treatment and screening method
WO2011079236A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 The Ohio State University Research Foundation Compositions and methods for cancer detection and treatment
EP2357176A1 (en) * 2010-01-15 2011-08-17 Hybrigenics S.A. Amidoacridine derivatives useful as selective inhibitors of ubiquitin specific protease 7
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
TWI513694B (zh) 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
JOP20190250A1 (ar) 2010-07-14 2017-06-16 Regeneron Pharma صيغ مستقرة تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد عامل نمو الأعصاب
WO2012051692A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EP2630232A4 (en) 2010-10-22 2014-04-02 Biotime Inc METHOD FOR MODIFYING TRANSCRIPTIONAL REGULATORY NETWORKS IN STEM CELLS
WO2012082436A2 (en) 2010-12-03 2012-06-21 Epizyme, Inc. Modulators of histone methyltransferase, and methods of use thereof
EP2646454B1 (en) 2010-12-03 2015-07-08 Epizyme, Inc. 7-deazapurine modulators of histone methyltransferase, and methods of use thereof
JP2014508537A (ja) 2011-03-25 2014-04-10 アルマック・サイエンシーズ・（スコットランド）・リミテッド 酵素アッセイ
US20140315929A1 (en) 2011-04-28 2014-10-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Hsp90 combination therapy
CN109374889B (zh) 2011-07-08 2022-04-19 索隆-基特林癌症研究协会 标记的hsp90抑制剂的用途
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
JP2015527870A (ja) 2011-10-03 2015-09-24 セルマティックス， インコーポレイテッド 推定出生児が状態を発症する危険性を評価するための方法およびデバイス
TWI577671B (zh) 2011-11-14 2017-04-11 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Aminoquinazoline derivatives and salts thereof and methods of use thereof
WO2013098416A2 (fr) 2011-12-30 2013-07-04 Ecole Nationale Superieure De Chimie De Clermont Ferrand Composes anti-douleur
ES2691296T3 (es) 2012-04-03 2018-11-26 Reneuron Limited Micropartículas de células madre
WO2014012054A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Pain Therapeutics, Inc. Alzheimer's disease assay in a living patent
WO2014013258A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Reneuron Limited Stem cell microparticles
EP2900633A1 (en) 2012-09-25 2015-08-05 Merck Patent GmbH Alpha hydroxy amides
CA2887243C (en) 2012-10-15 2024-04-09 Epizyme, Inc. Methods of treating cancer
CA2886650A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 The Penn State Research Foundation Photodynamic dhsip anticancer therapeutic and immunomodulator
WO2014100695A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US8940726B2 (en) 2012-12-21 2015-01-27 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
PL2935222T3 (pl) 2012-12-21 2019-02-28 Epizyme Inc Inhibitory PRMT5 i ich zastosowania
JP2016511744A (ja) 2012-12-21 2016-04-21 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５を阻害する方法
US10118918B2 (en) 2012-12-21 2018-11-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
EP2935241A1 (en) 2012-12-21 2015-10-28 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2014153235A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
AU2014260433A1 (en) 2013-03-14 2015-09-10 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9365527B2 (en) 2013-03-14 2016-06-14 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2014144659A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
US9447079B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
WO2014153208A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
JP2016518336A (ja) 2013-03-14 2016-06-23 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ１阻害剤としてのピラゾール誘導体およびその使用
US9133189B2 (en) 2013-03-14 2015-09-15 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
HRP20202008T1 (hr) 2013-03-14 2021-02-19 Epizyme, Inc. Inhibitori arginin-metiltransferaze i njihove uporabe
KR20160003647A (ko) 2013-03-15 2016-01-11 에피자임, 인코포레이티드 Carm1 억제제 및 이의 용도
US9346802B2 (en) 2013-03-15 2016-05-24 Epizyme, Inc. CARM1 inhibitors and uses thereof
US9718816B2 (en) 2013-03-15 2017-08-01 Epizyme, Inc. 1-phenoxy-3-(alkylamino)-propan-2-ol derivatives as CARM1 inhibitors and uses thereof
EP2991635B1 (en) 2013-05-03 2017-04-12 F. Hoffmann-La Roche AG Neurogenesis-stimulating isoquinoline derivatives
EP3160477A4 (en) 2014-06-25 2018-07-04 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2015200677A2 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
AU2015278728B2 (en) 2014-06-25 2018-01-18 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline salts of (S)-6-((1-acetylpiperidin-4-yl)amino)-N-(3-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-hydroxypropyl)pyrimidine-4-carboxamide
CA2953572A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US20170283440A1 (en) 2014-09-17 2017-10-05 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
JP2017527594A (ja) 2014-09-17 2017-09-21 エピザイム，インコーポレイティド コアクチベーター関連アルギニンメチルトランスフェラーゼ１（ｃａｒｍ１）阻害剤の塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態
WO2016044585A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2016044576A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Salts, co-crystals, amorphous forms, and crystalline forms of an arginine methyltransferase inhibitor
JP2017530959A (ja) 2014-09-17 2017-10-19 エピザイム，インコーポレイティド Ｃａｒｍ１阻害剤およびその使用
US20170283400A1 (en) 2014-09-17 2017-10-05 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2016044641A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
US20170291905A1 (en) 2014-09-17 2017-10-12 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
CN107428692A (zh) 2015-02-11 2017-12-01 巴斯利尔药物国际股份公司 被取代的单氮杂萘衍生物和多氮杂萘衍生物及其用途
WO2017136699A1 (en) 2016-02-05 2017-08-10 Epizyme, Inc Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
AR108326A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
GB201704476D0 (en) 2017-03-21 2017-05-03 Antabio Sas Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR102024417B1 (ko) 2019-11-07
US10980794B2 (en) 2021-04-20
PH12015501351B1 (en) 2015-09-07
IL239296B (en) 2018-10-31
EP2935222B1 (en) 2018-09-05
SI2935222T1 (sl) 2019-02-28
CY1121625T1 (el) 2020-07-31
US20140329794A1 (en) 2014-11-06
CN105452226A (zh) 2016-03-30
PT2935222T (pt) 2018-12-10
CA2894228C (en) 2021-08-17
US20180098987A1 (en) 2018-04-12
EP3498701B1 (en) 2023-02-22
EP2935222A2 (en) 2015-10-28
HK1212690A1 (en) 2016-06-17
CA2894228A1 (en) 2014-06-26
MY199894A (en) 2023-11-27
WO2014100719A3 (en) 2014-08-14
AU2018202150B2 (en) 2019-07-11
DK2935222T3 (en) 2019-01-07
EP3498701A1 (en) 2019-06-19
EA201590975A1 (ru) 2016-01-29
US20200022973A1 (en) 2020-01-23
KR20150112953A (ko) 2015-10-07
CN105452226B (zh) 2017-09-12
US20170027935A1 (en) 2017-02-02
IL267364A (en) 2019-08-29
US20180303822A1 (en) 2018-10-25
JP2016505596A (ja) 2016-02-25
MX2015008052A (es) 2016-08-18
EP4219465A3 (en) 2023-09-27
US10391089B2 (en) 2019-08-27
UA118548C2 (uk) 2019-02-11
US9675614B2 (en) 2017-06-13
US20150252031A1 (en) 2015-09-10
PH12019500163A1 (en) 2020-11-16
PE20151501A1 (es) 2015-11-08
IL260876B (en) 2019-07-31
BR112015014590B1 (pt) 2022-12-20
US20170334861A1 (en) 2017-11-23
KR102173874B1 (ko) 2020-11-05
US9604930B2 (en) 2017-03-28
WO2014100719A2 (en) 2014-06-26
MX375184B (es) 2025-03-06
DOP2015000158A (es) 2015-11-30
US8993555B2 (en) 2015-03-31
LT2935222T (lt) 2018-12-27
ES2701069T3 (es) 2019-02-20
PL2935222T3 (pl) 2019-02-28
KR20190109573A (ko) 2019-09-25
BR112015014590A2 (pt) 2017-11-21
US20150344434A1 (en) 2015-12-03
CR20150371A (es) 2015-11-09
PH12015501351A1 (en) 2015-09-07
US20260027106A1 (en) 2026-01-29
US20190343826A1 (en) 2019-11-14
HRP20182037T1 (hr) 2019-02-08
AU2018202150A1 (en) 2018-04-19
EA027908B1 (ru) 2017-09-29
US10307413B2 (en) 2019-06-04
EP4219465A2 (en) 2023-08-02
CL2015001790A1 (es) 2015-09-21
HUE040323T2 (hu) 2019-02-28
SMT201800669T1 (it) 2019-01-11
JP6678455B2 (ja) 2020-04-08
IL239296A0 (en) 2015-07-30
US20210308121A1 (en) 2021-10-07
US9365519B2 (en) 2016-06-14
ZA201505212B (en) 2016-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10980794B2 (en) PRMT5 inhibitors and uses thereof
EP2935243B1 (en) Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
EP2935247B1 (en) Prmt5 inhibitors and uses thereof
HK1212690B (en) Prmt5 inhibitors and uses thereof
AU2013364163A1 (en) Teatrahydro- and dihydro-isoquinoline PRMT5 inhibitors and uses thereof
AU2013364033A1 (en) PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
AU2013364037A1 (en) PRMT5 inhibitors and uses thereof