JP4383166B2 - 新規なテトラヒドロイソキノリン類 - Google Patents
新規なテトラヒドロイソキノリン類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4383166B2 JP4383166B2 JP2003522535A JP2003522535A JP4383166B2 JP 4383166 B2 JP4383166 B2 JP 4383166B2 JP 2003522535 A JP2003522535 A JP 2003522535A JP 2003522535 A JP2003522535 A JP 2003522535A JP 4383166 B2 JP4383166 B2 JP 4383166B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetrahydro
- isoquinoline
- diol
- phenyl
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 *C(C1)N(*)C(*)c(cc2O)c1cc2O Chemical compound *C(C1)N(*)C(*)c(cc2O)c1cc2O 0.000 description 3
- WMHDAHBIRPQSFV-UHFFFAOYSA-N COC(CC(CNC(C1)c(cc2)ccc2Br)C1=C1)=C1OC Chemical compound COC(CC(CNC(C1)c(cc2)ccc2Br)C1=C1)=C1OC WMHDAHBIRPQSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
得られた結果は表1に要約され、単位はμg/mlで表される。表1において、EC25922は大腸菌ATCC25922を意味し、EC DC2は大腸菌DC2を意味し、SA 25923は黄色ブドウ球菌ATCC25923を意味し、SA 101は黄色ブドウ球菌101を意味する(ATCC=American Type Culture Collection)。
M7-A5*(2001):好気的に生育する細菌についての希釈抗菌感受性試験法;認定標準-第5版米国規格(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard -Fifth Edition American National Standard.)
R1は水素または低級アルキルを表し、
R2は水素;アリール;アリール-低級アルキル;ヘテロアリール;ヘテロアリール-低級アルキル;但し、アリールおよびヘテロアリール残基は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキレンジオキシでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく、またこれらの置換基は同一でも異なっていてもよい、
R3は次の基の一つを表す:-(CH2)m-O-(CH2)n-Ar1;-(CH2)m-NH-(CH2)n-Ar1;-(CH2)m-S-(CH2)n-Ar1;-(CH=CH)-(CH2)n-Ar1;-CHOH-(CH2)n-Ar1;-(CH2)n-Ar2;-CH2-Ar2’;-(CH2)n-Ar3;-(CH2)n-Ar4、但し、これらの基において、
mは1、2および3の数を表し;
nは0、1、2および3の数を表し;
Ar2がある場合は、nは0、2および3の意味を有し;
Ar1は水素;アリールまたはヘテロアリールの基を表し、さらに、該基は非置換または基Dから独立に選ばれる置換基でモノ-、ジ−またはトリ置換されていてもよく、ここで、基Dはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルキル-スルファニル、アリールスルファニル、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジ-アルキルアミノ、トリフルオロメチルを表し;
Ar2は前記基D(但し、前記Dは上記で定義したものと同一である)から選ばれる置換基でジ-またはトリ置換されているアリールまたはヘテロアリールを表し;
Ar2’はアリールまたはヘテロアリール基であって、低級アルキル、低級アルキレンジオキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルキル-スルファニル、アリールスルファニル、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルでジ-またはトリ置換されている基を表し;
Ar3はアリールまたはヘテロアリール基であって、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、低級アルキル-スルファニル、トリフルオロメチル、低級アルキレンジオキシでモノ置換されている基を表し;
Ar4はアリールまたはヘテロアリール基であって、Ar1でモノ置換されている基を表し(但し、Ar1は水素を表さない);
および純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体および立体異性体および医薬品として許容可能なそれらの塩。
R1およびR3は上記一般式1に定義したものと同一であり;
および純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体および立体異性体および医薬品として許容可能なそれらの塩。
特に好ましい化合物は一般式1において、R1が水素を表す化合物である。
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
1-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
1-(4-クロロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
1-シクロプロピル-3-(4-フェノキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
1-シクロプロピル-3-ジベンゾフラン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
1-シクロプロピル-3-(4-フェニルスルファニル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
2-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(4-メトキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
1-シクロプロピル-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
2-ベンジル-3-フェノキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-フェノキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
2-ベンジル-3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
2-ベンジル-3-(2-クロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(2-クロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
2-ベンジル-3-(2,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(2,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
2-ベンジル-3-(4-ニトロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(4-アミノ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
2-ベンジル-3-(2-ニトロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(2-アミノ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
2-ベンジル-3-(2-メトキシ-エトキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(2-メトキシ-エトキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
2-ベンジル-3-ヘキシルオキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-ペンチルオキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
2-ベンジル-3-[(2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
2-ベンジル-3-(ヒドロキシ-p-トリル-メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(ヒドロキシ-p-トリル-メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(4-メチル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
2-ベンジル-3-スチリル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-フェネチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール。
3-(4-フェノキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
2-ベンジル-3-(4-フェノキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
1-メチル-3-(4-フェノキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(4-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-ジベンゾフラン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(4-フェニルスルファニル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(2,4-ジクロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
2-ベンジル-3-(2,4-ジクロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-ビフェニル-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(3,4-ジクロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(2,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(4-クロロ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(4-ブロモ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(4'-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(4'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(2'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
4'-(6,7-ジヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ビフェニル-3-カルボニトリル;
“ヘテロアリール”なる表現は、1個乃至4個の窒素原子を含む6員芳香族環、1個乃至3個の窒素原子を含むモノ-またはジベンゼン縮合6員芳香族環、1個の酸素原子または1個の窒素原子または1個のイオウ原子を含む5員芳香族環、1個の酸素原子または1個の窒素原子または1個のイオウ原子を含むモノ-またはジベンゼン縮合5員芳香族環、酸素および窒素原子を含む5員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、イオウおよび窒素原子を含む5員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、2個の窒素原子を含む5員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、3個の窒素原子をを含む5員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体またはテトラゾリル環を意味し;これらには、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルなどがあり、これらの環は低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、または別のヘテロアリール-(好ましくはテトラゾリル)またはヘテロシクリル環(好ましくは5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾリル、5-オキソ-1,2,4−トリアゾリル、5-オキソ-1,2,4-チアジアゾリル、5−チオキソ-1,2,4−オキサジアゾリルまたは2−オキソ−1,2,3,5−オキサチアジアゾリル)で置換されていてもよい。
“アリール”なる表現は、フェニル環またはナフチル環のように6乃至10個の炭素原子を有する非置換芳香族環およびモノ-、ジ-またはトリ-置換芳香族環を表し、これらはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル-スルファニル、アリールスルファニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、またはフェニル環と一緒に5−または6−員環を形成する低級アルキレンジオキシでもって置換されていてもよい。
しかしながら、Ar2の場合は、アリールはジ-またはトリ-置換アリール基またはヘテロアリール基を表す。
構造式4は次の2つの方法から製造できる:
・Bischler-Napieralski反応によって式5の化合物から;この方法はもしR1が低級アルキルのときに好ましい。
・Pictet-Spengler反応によって式6または7の化合物から;この方法はもしR1が水素のときに特に有益である。
R. J. Spanglerら、J. Org. Chem., (1974), 36 (10), 1368-1374.
J. L. Vicario, D. Badia, E. Dominguez, L. Carrillo, J. Org. Chem. (1999), 64, 4610-4616
E. Dominguez, M. D. Badia, L. Castedo, D. Dominguez, Tetrahedron, (1988), 44, 203-208
A. Yokoyama, T. Ohwada, K. Shudo, J. Org. Chem. 1999, 64, 611-617
I. R3が-(CH2)n-Ar2、-(CH2)n-Ar3、または-(CH2)n-Ar4(ここで、R3、n、Ar2、Ar3およびAr4は式1で与えられた意味を有する。)を表し、nが0に等しくときは、Friedel-Crafts反応から。ホモベラトル酸の塩化アシルをLewis酸(すなわち、AlCl3)の存在下、芳香族Ar2、Ar3またはAr4と反応させる(スキーム1)。これらの芳香族環が不活性化されているときやnが0でないときは、別の方法(次のIIの方法)を用いなければならない。
D. I. Kimら、Bioorg. Med. Chem. Lett, (1999), 9, 85-90.
C. Cope, L. Field, D. W. H. MacDowel, M. E. Wright, J. Amer. Chem. Soc., (1956), 78, 2547-2551.
BOC保護基を除去するには、脱メチル化条件の下で付随的に行い、1段階で、構造式2の化合物に導く。
J. S. Buck, W. S. Ide, Organic Syntheses, Vol II, 55-56
Patent specification GB1475913, IE40624, 10 Oct 1974 No. 2101/74: Phenylpropanolamines
E. D. Cox, J. M. Cooks, Chem. Rev., (1995), 95, 1797-1842.
N. J. O'Reilly, W. S. Derwin, H. C. Lin, Synthesis, (1990), 550-556.
BOC:tert-ブトキシカルボニル、Cbz:ベンジルオキシカルボニル、DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル、dec.:分解、DMF:ジメチルホルムアミド、EtOAc:酢酸エチル、EtOH:エタノール、eq.:モル当量、LC/ESI-MS:エレクトロスプレーイオン化法質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー、mp:融点、1H-NMR:プロトン核磁気共鳴、(多重度:m:多重線、s:一重線、d:二重線、dd:二重線の二重線、ddd:二重線の二重線の二重線)、Pd(dppf):[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、THF:テトラヒドロフラン。
3-(4-フェノキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール
ステップA:トルエン(200ml)中でSOCl2(2.3eq.)を用い、ホモベラトル酸(20mmol)を4.5時間還流させて、塩化アシルに転化させ、冷却および蒸発して乾燥させた。Friedel-Crafts条件下、Lewis酸としてAlCl3(2.2ep.)を用い、CH2Cl2(100ml)中、−20℃で4時間ジフェニルエーテル(1.1eq.)と反応させ、次いでEtOAcから再結晶後に対応するデオキシベンゾインの固体を収率85%得た。mp111-112℃。
1H NMR(CDCl3):8.05-7.95(m、2H)、7.55-7.45(m、2H)、7.2(m、1H)、7.1-7.05(m、2H)、7.0-6.95(m、2H)、6.85-6.75(m、2H)、4.17(s、2H)、3.85(s、6H)。
2-ベンジル-3-(4-フェノキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール
実施例1、ステップCで得られた化合物(0.1g、0.277mmol)をドライDMF(1.2ml)中で撹拌し、炭酸カリウム(3eq.)および臭化ベンジル(1.5eq.)を用い20℃で16時間処理した。生成物をEtOAcで抽出し、水と塩水で洗い、乾燥、蒸発した油状物をEtOAc-ヘキサン(1:4)で溶出するシリカゲルで精製し、0.1gの生成物(82%)を得た。
Rfエーテル-ヘキサン(1:1)=0.54。
実施例1に記載した条件に従って脱メチル化して記載の化合物の臭化水素酸塩(117mg、87%)を得た。
1-メチル-3-(4-フェノキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール
実施例1からの第1アミン(200mg)を、ドライエチルアミン(3eq.)およびドライジクロロメタン(5ml)に含む塩化アセチル(1.3eq.)と、0℃で1時間、それから25℃で14時間反応させて、収率88%のアセトアミドを得た。このアセトアミド(103mg、0.263mmol)をドライトルエン(10ml)中のPOCl3(7.5eq.)で3時間還流し、110℃で14時間ドライエタノールに含むNaBH4(11eq.)で還元し、対応する1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(50mg、51%)を得た。実施例1と同様に脱メチル化し、予定の生成物の臭化水素酸塩(50mg、87%)を得た。
3-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール:
1-メトキシナフタレンエーテルを実施例1、ステップAと同じFriedel-Crafts条件下でカップリングした。EtOAcから再結晶後に82%の収率でケトンを得た(mp 127-128℃)。
1H NMR(CDCl3):8.88(d,1H,J=8.5Hz),8.30(dd,1H,J=7.6,および1.5Hz),8.05(d,1H,J=8.0Hz),7.58(ddd,1H,J=8.1,6.6,1.5Hz),7.51(ddd,1H,J=8.1,7.1,1.5Hz),6.85(s,1H),6.82(dd,1H,J=4.0,2.0Hz),6.81(s,1H),6.77(d,1H,J=8.0Hz),4.29(s,2H),4.0(s,6H)。
実施例1、ステップBに記載したのと同じに還元アミノ化を行い(46%)(ホルミル化アミン:mp198-201℃(分解))、その後ステップCで環形成し(94%)、さらに、ステップDで脱メチル化を行ない、ドライエーテル中で粉末にして記載の化合物の臭化水素酸塩を得た。
3-(4-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール:
実施例4と同じ方法で、ナフタレンのメトキシ基を脱メチル化するためには、5eq.のBBr3を必要とした。
3-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール:
ベラトルアルデヒドを馬尿酸と反応させてアザラクトンを得た。このものを次いでメタノール中25℃でナトリウムメトキシドと反応させた(J. S. Buck, W. S. Ide, Organic Syntheses, Vol II, 55-56.参照)。 このアザラクトン(20g)を水素雰囲気下(1気圧、3リットル)、メタノール(1.0リットル)中にPd/C(10%、1.0g)を用い、25℃で16時間水素添加して19.24g(96%)の生成物を(EtOAc-ヘキサンから)固体として得た(mp 96-97℃)。ESI-MS=344.0(M+1)。中間体(11.51g、33.5mmmol)のエステル基とアミド基をドライTHF(250ml)中に水素化リチウムアルミニウム (3eq.)を用い、還流温度で15時間還元して、水性にした後2-ベンジルアミノ-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-プロパン-1-オールの白色固体をほとんど定量収率(10.0g)で得た(mp 114-116℃)。ESI-MS=302.1(M+1)。1NのHCl(170ml)とTHF(25ml)中に水性ホルムアルデヒド(5ep.)を用い、60℃で12時間撹拌してベンジルアミン誘導体(3.0g、1eq.)をPictet-Spengler反応により環形成して、(2-ベンジル-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル)-メタノールの油状物をほとんど定量収率(3.1g)で得た。
1H NMR(CDCl3):7.6-7.3(m,5H),6.65(s,1H),6.49(s,1H),4.1-3.7(m,13H),3.41(ラージs,1H,3H),2.93(dd,1H,J=12および4.5Hz),2.61(d,1H,J=12Hz),ESI-MS=314.2(M+1).
Pd/C(10%)(800mg)とメタノール(500ml)中のギ酸(20ml)を用いて前化合物(10g)を脱ベンジル化して第2アミン(7.15g,83%)のギ酸塩を得た。ESI-MS=224.1(M+1)。実施例1、ステップDと類似する方法で脱メチル化を行なった。
3-ジベンゾフラン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール:
実施例1、ステップAと同じFriedel-Crafts条件下でジベンゾフランをカップリングした。EtOAcから再結晶後に82%の収率でケトンを得た。mp=129-130℃。
1H NMR(CDCl3):8.65(d,1H,J=2.0Hz),8.16(dd,1H,J=9.1および2.0Hz),8.0(d,1H,J=7.1Hz),7.61(s,1H),7.58(s,1H),7.50(ddd,1H,J=8.6,7.1,1.0Hz),7.40(ddd,1H,J=8.6,7.6,1.0Hz),6.9-6.8(m,3H),4.34(s,2H),3.86(s,3H),3.86(s,3H)。
ステップBと同様に還元アミン化を行い(53%)(ホルミル化アミン:mp182-183℃(dec.))、次いで環形成(ステップC、54%)および脱メチル化(ステップD、61%)を行い、ドライエーテル中で粉砕したのち、記載化合物の臭化水素酸塩を得た。
3-(4-フェニルスルファニル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール:
実施例1、ステップAと同様にFriedel-Crafts条件下でフェニルスルフィドをカップリングした。EtOAcから再結晶後に78%の収率でケトンを得た。mp=69-70℃(dec.)
1H NMR(CDCl3):7.86(d,2H,J=8.6Hz),7.5-7.45(m,2H),7.45-7.35(m,3H),7.20(d,2H,J=8.6Hz),6.85-6.75(m,3H),4.15(s,2H),3.85(s,6H)。
ステップBと同様に還元アミノ化を行い(56%)(ホルミル化アミン:mp 151-152℃(dec.))、ついで環形成(ステップC、91%)および脱メチル化(ステップD、70%)を行い、ドライエーテル中で粉砕した後、記載化合物の臭化水素酸塩を得た。
3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール:
メタノール中の濃硫酸を用い、還流温度でホモベラトル酸をエステル化した。このメチルエステル(9g)をシュウ酸ジメチル(1.1eq.)とカップリングさせ、さらに熱により転位させて3,4-ジメトキシフェニルマロン酸ジメチル(6.22g、54%)を得た。このマロン酸炭素(0.63g)を、ドライTHF(20ml)中の水素化ナトリウム(1.2eq.)で脱プロトン化し、その後、2,4-ジクロロベンゾイルクロライド(1.3eq.)を用い、室温で16時間カップリングして対応するマロン酸のケトンをメタノールで結晶化して得た(0.91g、88%、mp=118-120℃)。
1H NMR(CDCl3):7.41(d,1H,J=2.2HZ),7.1-7.0(m,2H),6.94(d,1H,J=2.5Hz),6.92(d,1H,J=2.0Hz),6.83(d,1H,J=8.6Hz),6.73(d,1H,J=8.6Hz),3.89(s,3H),3.83(s,9H)。
過激な酸性条件下(酢酸中に6NのHCl)、100℃で5時間脱炭酸を行い、シリカゲル(EtOAc-ヘキサン(1:9))によるカラムクロマトグラフィーにより、予定のケトン(43%)を得た。
1H NMR(CDCl3):7.41(d,1H,J=2.2 Hz),7.32(d,1H,J=8.1 Hz),7.25(dd,1H,J=8.6および2.1Hz),6.85-6.75(m,3H),4.16(s,2H),3.85,3.84(2s,6H)。
引き続き一連のステップ、すなわち、アミノ化、環形成および脱メチル化を実施例1に類似した方法で行なう。
3-(2,4-ジクロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール:
ステップA:実施例6で合成した誘導体(2g、ESI-MS=224.1(M+1))の第2アミンを、トリエチルアミン(4eq.)の存在下、20℃で16時間、CH2Cl2(60ml)中のジ-t-ブチルジカーボネート(2eq.)で保護し、主要な中間体(骨格)の白色固体(2.2g、92%)を最終的に得た。mp=137-139℃。1H NMR(CDCl3):6.63(s,1H),6.61(s,1H),4.8-4.1(2m,3H),3.86(s,6H),3.51(ラージs,2H),2.98(dd,1H,J=15.7および6.1Hz),2.69(d,1H,J=14.8Hz),1.51(s,9H);ESI-MS=323.8(M+1)。
ステップB:ドライTHF(4ml)中で撹拌した前記骨格(0.31mmol)、トリフェニルホスフィン(1.3eq.)および2,4−ジクロロフェノール(1eq.)に、アルゴン下、25℃でジエチルアゾジカルボキシレート(1.3eq.)を滴下した。2.5時間後に反応混合物を蒸発し乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物(77mg、収率54%)を得た。
ステップC:実施例1と同じ脱メチル化条件で同時にBOC保護基を除去して最終生成物の臭化水素酸塩を55%の収率で得た。
2-ベンジル-3-(2,4-ジクロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール:
合成は実施例10と同じであり、続いて実施例2に記載したN-アルキル化法を用い、また脱メチル化は実施例1、ステップDに類似する。
3-ビフェニル-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール:
実施例1、ステップAに記載したと同じFriedel-Crafts条件下で、ビフェニルをカップリングした。EtOAcから再結晶した後89%の収率でケトンを得た。mp107-108℃
1H NMR(CDCl3):8.09(d,2H,J=8.6Hz),7.67(d,2H,J=8.6Hz),7.60(d,2H,J=6.6Hz),7.47(t,2H,J=7.6Hz),7.41(d,1H,J=7.6Hz),6.9-6.8(m,3H),4.25(s,2H),3.87(s,3H),3.86(s,3H)。
ステップBに記載したと同じに還元アミノ化を行い(64%)(ホルミル化アミン:mp 168-169℃(dec.))、次いで環形成(ステップC 45%)、さらに脱メチル化(ステップD、74%)を行った。ドライエーテルで粉砕して表示化合物の臭化水素酸塩を得た。
3-(3,4-ジクロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール:
合成は実施例10と同一である。但し、ステップBで、3,4-ジクロロフェノールを用いた。
3-(2,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール:
合成は実施例10と同一である。但し、ステップBで2,5-ジクロロフェノールを用いた。
3-(4-クロロ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール:
ステップA:リチウム ジイソプロピルアミド(1.1eq. THFに2M溶液)を、(4-クロロ-フェニル)酢酸メチルエステル(2g)を含む撹拌したドライTHF(30ml)に、78℃でゆっくり添加した。30分後に、4-ブロモメチル-1,2-ジメトキシ-ベンゼン(1eq.)を含むTHF(10ml)をゆっくりと添加した。反応混合物を20℃に加熱し、さらに1時間撹拌した。水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルによる固相抽出で2.94gの生成物を得た(81%)。
ステップB:2M(2eq.)のNaOHを含むメタノール(40ml)を用い、還流温度で2時間、エステル(2.4g)をケン化して定量的に酸を生成した。
ステップC:酸(1g)を含む撹拌したドライTHF(50ml)に、トリエチルアミン(1.1eq.)、ベンジルアルコール(3eq.)およびジフェニルホスホリルアジド(1.1eq.)を、アルゴン下20℃で連続的に添加した。この混合液を16時間還流した。シリカゲルで精製して0.91g(68%)の予定の生成物を得た。
ステップD:カルバメートのPictet-Spengler環化反応を、ギ酸(35ml)とホルムアルデヒド36%(2.2ml)中、70℃で5時間行い、0.7g(56%)の対応するテトラヒドロイソキノリンを得た。
実施例1と同じ脱アルキル化を同時に行い、Cbz保護基を除去し、51%の収率で最終生成物の臭化水素酸塩を得た。
3-(4-ブロモ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール:
出発物質に(4-ブロモ-フェニル)酢酸メチルエステルを用い、実施例15と同一の条件で得た。
3-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール:
ジオキサン(4ml)に溶かしたブロモ誘導体17(0.2mmol)と4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1.2eq.)に、アルゴン下でPd(dppf)(0.04eq.)、次いで2Mの炭酸カリウム溶液(0.25ml)を加えた。110℃で14時間撹拌した。EtOAcで抽出し、重炭酸塩で洗い、シリカゲルで精製して油状物を得た。生成物(43mg、38%)を収集した。
Cbzの加水分解と脱メチル化を、HBr30%、酢酸溶液中、100℃で16時間1ステップで行なった(61%)。
3-(4'-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール:
合成は実施例17と同一である。但し、4-ジメチルアミノフェニルボロン酸を代わりに用いた。
3-(4'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール:
合成は実施17と同一である。但し、4-メトキシフェニルボロン酸を代わりに用いた(32%)。
実施例1と同一の脱メチル化を同時に行い、Cbz保護基を除去し、74%の収率で最終生成物の臭化水素酸塩を得た。
3-(2'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール:
合成は実施例17と同一である。但し、代わりに2-メトキシフェニルボロン酸を用いた(37%)。
脱メチル化条件は実施例19と同一であった(89%)。
3-(2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール:
合成は実施例17と同一である。但し、代わりに2,4-ジフルオロフェニルボロン酸を用いた(47%)。
脱メチル化条件は実施例19と同一であった(65%)。
4'-(6,7-ジヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ビフェニル-3-カルボニトリル:
合成は実施例17と同一である。但し、代わりに、3-シアノフェニルボロン酸を用いた(68%)。
脱メチル化条件は、実施例19と同一であった(95%)。
Claims (13)
- 一般式1の化合物:
R1は水素または低級アルキルを表す、
R2は水素;アリール;アリール-低級アルキル;ヘテロアリール;ヘテロアリール-低級アルキル;但し、アリールおよびヘテロアリール残基は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキレンジオキシでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく、さらにこれらの置換基は
同一でも異なっていてもよい、
R3は次の基の一つを表す:-(CH2)m-O-(CH2)n-Ar1;-(CH2)m-NH-(CH2)n-Ar1;-(CH2)m-S-(CH2)n-Ar1;-(CH=CH)-(CH2)n-Ar1;-CHOH-(CH2)n-Ar1;-(CH2)n-Ar2;-CH2-Ar2’;-(CH2)n-Ar3;-(CH2)n-Ar4、但し、これらの基において、
mは1、2または3の数を表し;
nは0、1、2または3の数を表し;
Ar2が存在する場合は、nは0、2または3の意味を有し;
Ar1は水素;アリールまたはヘテロアリールの基を表し、さらに、該基は非置換または基Dから独立に選ばれる置換基でモノ-、ジ−またはトリ置換されていてもよく、ここで
、前記基Dはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルキル-スルファニル、アリールスルファニル、ハロゲ
ン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジ-アルキルアミノ、トリフルオロメチルを表し
;
Ar2は前記基D(但し、前記Dは上記で定義したものと同一である)から選ばれる置換基でジ-またはトリ置換されているアリールまたはヘテロアリールを表し;
Ar2’はアリールまたはヘテロアリール基であって、低級アルキル、低級アルキレンジオキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルキル-スルファニル、アリールスルファニ
ル、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルでジ-またはトリ置換されている基を表し;
Ar3はアリールまたはヘテロアリール基であって、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、低級アルキル-スルファニル、トリフルオロメチル、低級アルキレンジ
オキシでモノ置換されている基を表し;
Ar4はアリールまたはヘテロアリール基であって、Ar1でモノ置換されている基を表し(但し、Ar1が水素を表さない);
または純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレ
オマー混合物、ジアステレオマーラセミ体もしくは立体異性体または医薬品として許容可能なそれらの塩。 - 請求項1に記載の一般式1の化合物、但し、R1は水素を表し、R 2 およびR 3 は上記一般式1に定義したものと同一である。
- 実施例1乃至12に記載したものと同一の下記の最終生成物:
3-(4-フェノキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
2-ベンジル-3-(4-フェノキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
1-メチル-3-(4-フェノキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-
6,7-ジオール;
3-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6
,7-ジオール;
3-(4-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-
6,7-ジオール;
3-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-ジベンゾフラン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(4-フェニルスルファニル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-
6,7-ジオール;
3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(2,4-ジクロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-
6,7-ジオール;
2-ベンジル-3-(2,4-ジクロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-ビフェニル-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール。 - 次に記載する化合物:
3-(4-フェノキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
2-ベンジル-3-(4-フェノキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
1-メチル-3-(4-フェノキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-
6,7-ジオール;
3-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6
,7-ジオール;
3-(4-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-
6,7-ジオール;
3-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-ジベンゾフラン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(4-フェニルスルファニル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-
6,7-ジオール;
3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(2,4-ジクロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-
6,7-ジオール;
2-ベンジル-3-(2,4-ジクロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-ビフェニル-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(3,4-ジクロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-
6,7-ジオール;
3-(2,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-
6,7-ジオール;
3-(4-クロロ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(4-ブロモ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソ
キノリン-6,7-ジオール;
3-(4'-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノ
リン-6,7-ジオール;
3-(4'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(2'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
3-(2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6,7-ジオール;
4'-(6,7-ジヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ビフ
ェニル-3-カルボニトリル。 - 感染症の治療のための、請求項1乃至5のいずれか一つに記載される化合物および通常のキャリアー物質および添加剤を含有する医薬組成物。
- グラム陽性菌およびグラム陰性菌によって誘発される感染症の治療のための、請求項1乃至5のいずれか一つに記載される化合物および通常のキャリアー物質および添加剤を含有する医薬組成物。
- 感染症の治療のための医薬品として使用される、請求項1乃至5のいずれか一つに記載される化合物。
- グラム陽性菌およびグラム陰性菌によって誘発される感染症の治療のための医薬品として使用される、請求項1乃至5のいずれか一つに記載される化合物。
- 感染症の治療のための医薬組成物を製造するための活性成分として請求項1乃至5のいずれか一つに記載される一種または一種以上の化合物の使用。
- グラム陽性菌およびグラム陰性菌によって誘発される感染症の治療のための医薬組成物を製造するための活性成分として請求項1乃至5のいずれか一つに記載される一種または一種以上の化合物の使用。
- 活性成分として請求項1乃至5のいずれか一つに記載される一種または一種以上の化合物を含有する感染症の治療のための医薬組成物を製造する方法であって、該方法は一種または一種以上の活性成分を、医薬品として許容可能な賦形剤と混合することからなる方法。
- 活性成分として請求項1乃至5のいずれか一つに記載される一種または一種以上の化合物を含有するグラム陽性菌およびグラム陰性菌によって誘発される感染症の治療のための医薬組成物を製造する方法であって、該方法は一種または一種以上の活性成分を、医薬品として許容可能な賦形剤と混合することからなる方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP0109846 | 2001-08-27 | ||
PCT/EP2002/008916 WO2003018017A1 (en) | 2001-08-27 | 2002-08-09 | 3-substituted 6,7-dihydroxytetrahydroisoquinoline derivatives for use as antibacterial agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005503392A JP2005503392A (ja) | 2005-02-03 |
JP4383166B2 true JP4383166B2 (ja) | 2009-12-16 |
Family
ID=8164565
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003522535A Expired - Lifetime JP4383166B2 (ja) | 2001-08-27 | 2002-08-09 | 新規なテトラヒドロイソキノリン類 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7371762B2 (ja) |
EP (1) | EP1427417B1 (ja) |
JP (1) | JP4383166B2 (ja) |
CN (1) | CN1549716B (ja) |
AT (1) | ATE386525T1 (ja) |
CA (1) | CA2458477A1 (ja) |
DE (1) | DE60225155T2 (ja) |
ES (1) | ES2301701T3 (ja) |
MX (1) | MXPA04001773A (ja) |
NO (1) | NO20040821L (ja) |
PT (1) | PT1427417E (ja) |
WO (1) | WO2003018017A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0419192D0 (en) * | 2004-08-27 | 2004-09-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
CN100386319C (zh) * | 2005-12-05 | 2008-05-07 | 中国人民解放军第二军医大学 | 具有抗生育和抗真菌活性的四氢异喹啉类化合物或其盐类 |
WO2010083436A1 (en) | 2009-01-15 | 2010-07-22 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Benzo [c] phenanthridines as antimicrobial agents |
CA2760526A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antimicrobial agents |
WO2011156626A1 (en) * | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antimicrobial agents |
WO2011163610A2 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antimicrobial agents |
US9822108B2 (en) | 2012-01-13 | 2017-11-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antimicrobial agents |
AU2013235038A1 (en) | 2012-03-21 | 2014-10-09 | Malvika Kaul | Antimicrobial agents |
CN102731328B (zh) * | 2012-06-18 | 2014-11-05 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种盐酸安非他酮的制备方法 |
US9604930B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-03-28 | Epizyme, Inc. | Tetrahydro- and dihydro-isoquinoline PRMT5 inhibitors and uses thereof |
US9458150B2 (en) | 2013-11-08 | 2016-10-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antimicrobial agents |
CN109195957A (zh) | 2016-02-25 | 2019-01-11 | 塔克西斯医药股份有限公司 | 合成方法和中间体 |
WO2018183917A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Taxis Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic processes and synthetic intermediates |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2351027A1 (de) | 1973-10-11 | 1975-04-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Propanolderivate |
FR2662940B1 (fr) * | 1990-06-08 | 1994-10-14 | Roussel Uclaf | Utilisation de derives de la tetrahydro isoquinoleine pour la preparation de medicaments anti-tumoraux, application a titre de medicaments de derives de la tetrahydro isoquinoleine et produits derives de cette structure. |
US5124337A (en) | 1991-05-20 | 1992-06-23 | Schering Corporation | N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme a:cholesterol acyl transferase |
-
2002
- 2002-08-09 WO PCT/EP2002/008916 patent/WO2003018017A1/en active IP Right Grant
- 2002-08-09 JP JP2003522535A patent/JP4383166B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-09 AT AT02796217T patent/ATE386525T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-08-09 CN CN028168534A patent/CN1549716B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-09 EP EP02796217A patent/EP1427417B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-09 CA CA002458477A patent/CA2458477A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-09 PT PT02796217T patent/PT1427417E/pt unknown
- 2002-08-09 US US10/487,877 patent/US7371762B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-09 DE DE60225155T patent/DE60225155T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-09 MX MXPA04001773A patent/MXPA04001773A/es active IP Right Grant
- 2002-08-09 ES ES02796217T patent/ES2301701T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-25 NO NO20040821A patent/NO20040821L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1427417A1 (en) | 2004-06-16 |
ATE386525T1 (de) | 2008-03-15 |
JP2005503392A (ja) | 2005-02-03 |
CN1549716B (zh) | 2010-05-26 |
NO20040821L (no) | 2004-04-26 |
DE60225155T2 (de) | 2009-03-05 |
PT1427417E (pt) | 2008-06-02 |
US7371762B2 (en) | 2008-05-13 |
MXPA04001773A (es) | 2004-05-31 |
ES2301701T3 (es) | 2008-07-01 |
US20040266817A1 (en) | 2004-12-30 |
EP1427417B1 (en) | 2008-02-20 |
CN1549716A (zh) | 2004-11-24 |
DE60225155D1 (de) | 2008-04-03 |
WO2003018017A1 (en) | 2003-03-06 |
CA2458477A1 (en) | 2003-03-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4007196A (en) | 4-Phenylpiperidine compounds | |
JP4383166B2 (ja) | 新規なテトラヒドロイソキノリン類 | |
US5633405A (en) | Asymmetric synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxanzin-2-one | |
EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
AU2008203088A1 (en) | Immunosuppressant compounds and compositions | |
JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
JPS59110691A (ja) | 1−フエニルイソキノリン誘導体 | |
JPH0730028B2 (ja) | アシル−コエンチームa:コレステロールアシルトランスフェラーゼの抑制剤としてのn−アシル−テトラヒドロイソキノリン類 | |
DE69019293T2 (de) | Naphthyloxazolidon-Derivate. | |
US4806547A (en) | Isoquinoline derivatives, analgesic compounds thereof and method of treating pain | |
IE831652L (en) | 3-phenoxyazetidine derivatives. | |
AU2001264116B2 (en) | Amidine derivatives as selective antagonists of NMDA receptors | |
GB2043632A (en) | Phenoxyphenylpiperidines | |
Black et al. | Synthetic studies related to mycobactins. I. Synthesis of 2-(2'-hydroxyphenyl)-2-oxazoline-4-carboxylic acid and related compounds | |
CZ207592A3 (en) | Novel benzomorphanes, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are comprised | |
EP1572672B1 (en) | Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors | |
CZ289058B6 (cs) | Aryl-benzoylguanidiny | |
JPS58116434A (ja) | 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類 | |
HU187305B (en) | Process for producing condensed as-triazine derivatives | |
US4260763A (en) | Isoquinoline aldehydes | |
FI82926B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenetylaminderivat. | |
CA1337193C (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
US4409218A (en) | Analgesic method | |
US4622329A (en) | 1-cyclohexyl-3,4-dihydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
GB2040936A (en) | Phenylthiophenylpiperidines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050624 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090220 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090515 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090522 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090810 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090831 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090918 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121002 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |