CN1549716B - 用于抗菌试剂的3取代6,7二羟基四氢异喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型四氢异喹啉衍生物及其作为有效成分在制备药物组合物中的应用。本发明还涉及相关方面，包括这些化合物的制备方法、含有一个或多个这些化合物的药物组合物的制备方法，尤其是这些药物组合物作为抗感染药的应用，其中，R1，R2，R3如权利要求1中的定义。

Description

用于抗菌试剂的3取代6，7二羟基四氢异喹啉衍生物
本发明涉及通式1新型四氢异喹啉，这些四氢异喹啉的制备方法，含有这些四氢异喹啉的药物组合物，及其在治疗细菌感染中的应用。
所述的四氢异喹啉以前研究过。尤其是通式1(R3＝4-甲苯基)化合物在体内的CNS-活性和在体外的抗菌活性，Vladimir Valenta等人在捷克专利申请No.CS 82-7825(1982)中已提出要求保护过。其它相关结构可在Sundeep Dugar和Timothy Kogan的美国专利申请No US 5124337(1992)“作为酰基-辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂的N-酰基四氢异喹啉的制备”中找到。
已发现，通式1化合物表现抗菌性，所以通常有益于在人和动物体内对抗细菌病原体，例如革兰氏阳性病原体如金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌、faecalis肠球菌或者肺炎链球菌等，和革兰氏阳性病原体如流感嗜血杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌或者普通变形杆菌。
依照国家委员会临床检验标准的步骤[M7-A5，2001]测定最小抑制浓度(MIC)。
所得结果总结在表1，以μg/ml表示。表1中，EC 25922是指大肠杆菌ATCC25922，EC DC2是指大肠杆菌DC2，SA 25923是指金黄色酿脓葡萄球菌ATCC25923，以及SA 101是指金黄色酿脓葡萄球菌101(ATCC＝美国标准培养标本)
M7-A5*(2001)：对于需氧细菌的稀释抗菌敏感性测试方法；批准标准-美国国家标准第五版。
  例 IUPAC命名 EC25922   EC DC2   SA 25923   SA 101
1   3-(4-苯氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 32 8   8   8
2   2-苄基-3-(4-苯氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 ＞128 64   64   32
3   1-甲基3-(4-苯氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 32 16
4   3-(4-甲氧基-萘-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 32 32
5   3-(4-羟基-萘-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 16   32
6   3-羟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 64 32 16   16
  例 IUPAC命名 EC25922   EC DC2   SA 25923   SA 101
7   3-二苯并呋喃-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 64 32   8   16
8   3-(4-苯硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 64 32 8 32
9   3-(2，4-二氯-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 128 64 64 64
10   3-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 128 2 8 16
11   2-苄基-3-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 ＞128 ＞128 8 8
12   3-联苯基-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 16 8 4 16
  例 IUPAC命名 EC25922   EC DC2   SA 25923   SA 101
13   3-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 ＞128 16 16 16
14   3-(2，5-二氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 128 32 64 64
15   3-(4-氯-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 128 32 16 32
16   3-(4-溴-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 ＞128 32 8 64
17   3-(4′-三氟甲基-联苯基4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 64 8 4 8
18   3-(4′-二甲氨基-联苯基4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 ＞128 8 4 16
  例 IUPAC命名 EC25922   EC DC2   SA 25923   SA 101
19   3-(4′-羟基-联苯基4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 ＞128 64 128 128
20   3-(2′-羟基-联苯基4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 128 32 16 32
21   3-(2′，4′-二氟-联苯基4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇 32 8 8 8
22   4′-(6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基)-联苯基-3-腈 ＞128 64 128 ＞128
本发明涉及通式1新型四氢异喹啉，
Figure G028168534D00031
其中
R1代表氢或者短链烷基，
R2代表氢；芳基；芳基-短链烷基；杂芳基；杂芳基-短链烷基；其中的芳基和杂芳基残基可以被短链烷基、羟基、短链烷氧基、卤素、三氟甲基、氨基、短链烷基氨基、短链烯二氧基中相同的或者不同的取代基一取代、二取代或者三取代，
R3代表下述基团之一：-(CH2)m-O-(CH2)n-Ar1；-(CH2)m-NH-(CH2)n-Ar1；-(CH2)m-S-(CH2)n-Ar1；-(CH＝CH)-(CH2)n-Ar1；-CHOH-(CH2)n-Ar1；-(CH2)n-Ar2；-CH2-Ar2；-(CH2)n-Ar3；-(CH2)n-Ar4；这些基团中
m代表数字1，2和3；
n代表数字0，1，2和3；
在有Ar2的式中，n代表0，2和3；
Ar1代表氢；一个芳基或者杂芳基基团，这些基团可以无取代基或者被基团D中独立选出的一种取代基一取代、二取代或者三取代，其中D代表羟基、短链烷基、短链烷氧基、短链烯二氧基、芳基、芳氧基、短链烷硫基、芳硫基、卤素、氨基、短链烷氨基、短链二烷氨基、三氟甲基；
Ar2代表一个芳基或者杂芳基基团，这些基团被选自上述定义D基团的一种取代基二取代或者三取代；其中D的定义如上。
Ar2代表一个芳基或者杂芳基基团，这些基团被短链烷基、短链烯二氧基、芳基、芳氧基、短链烷硫基、芳硫基、卤素、氨基、短链烷氨基、短链二烷氨基、三氟甲基二取代或者三取代；
Ar3代表一个芳基或者杂芳基基团，这些基团被芳基、芳氧基、芳硫基、短链烷硫基、三氟甲基、短链烯二氧基单取代；
Ar4代表一个芳基或者杂芳基基团，这些基团被Ar1单取代，但须Ar1不代表氢；
及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物和立体异构体，和其药用许可的盐类。
优选化合物是通式2的化合物，
其中
R1和R3与上述通式1给出的定义相同；
及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物和立体异构体，和其药用可接受的盐类。
更优选的化合物是通式1的化合物，其中R1代表氢。
特别优选的化合物是：
1-(2，4-二氯-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
1-(2，4-二氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
1-(4-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
1-环丙基-3-(4-苯氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
1-环丙基-3-二苯并呋喃-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
1-环丙基-3-(4-苯硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4-甲硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
2-(2，4-二氯-苄基)-3-(4-甲硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4-羟基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
1-环丙基-3-(4-羟基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(2，4-二氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
2-苄基-3-苯氧基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-苯氧基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
2-苄基-3-(4-氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4-氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
2-苄基-3-(2-氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(2-氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
2-苄基-3-(2，5-二氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(2，5-二氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
2-苄基-3-(4-硝基-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4-氨基-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
2-苄基-3-(2-硝基-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(2-氨基-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
2-苄基-3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
2-苄基-3-己氧基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-戊氧基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
2-苄基-3-[(2-吡啶-2-基-乙氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
2-苄基-3-(羟基-对甲苯基-甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(羟基-对甲苯基-甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4-甲基-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
2-苄基-3-苯乙烯基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-苯乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
最优选的化合物是：
3-(4-苯氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
2-苄基-3-(4-苯氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
1-甲基3-(4-苯氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4-甲氧基-萘-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4-羟基-萘-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-羟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-二苯并呋喃-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4-苯硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(2，4-二氯-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
2-苄基-3-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-联苯基-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(2，5-二氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4-氯-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4-溴-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4′-三氟甲基-联苯基4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4′-二甲氨基-联苯基4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4′-羟基-联苯基4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(2′-羟基-联苯基4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(2′，4′-二氟-联苯基4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
4′-(6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基)-联苯基-3-腈；
在通式1的定义中，如果没有其它说明，词语短链是指含有1至7个碳原子尤其是1至4个碳原子的直链和支链基团。短链烷基和短链烷氧基基团的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。词语杂芳基是指含有1至4个氮原子的六元芳环，含有1至3个氮原子的一或二苯并六元芳环，含有一个氧原子或一个氮原子或一个硫原子的五元芳环，含有一个氧原子或一个氮原子或一个硫原子的一或二苯并五元芳环，含有一个氧原子和一个氮原子的五元芳环及其苯并衍生物，含有一个硫原子和一个氮原子的五元芳环及其苯并衍生物，含有两个氮原子的五元芳环及其苯并衍生物，含有三个氮原子的五元芳环及其苯并衍生物，或者四唑基环；例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、恶唑基、异恶唑基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、恶唑基、异恶唑基等，其中这些环可能被短链烷基、氨基、短链烷氨基、短链二烷氨基、卤素、羟基、短链烷氧基、三氟甲基、或另一个杂芳基-(优选四唑基)或者杂环基(优选5-氧代-1，2，4-恶二唑基，5-氧代-1，2，4-三唑基，5-氧代-1，2，4-噻二唑基，5-硫代-1，2，4-恶二唑基或者2-氧代-1，2，3，5-恶噻二唑基)。词语芳基代表未取代的以及一取代、二取代或三取代的含有6至10碳原子的芳环如苯环或者萘环，这些芳环可被卤素、羟基、短链烷基、短链烷氧基、短链烷硫基、芳硫基、氨基、短链烷氨基、短链二烷氨基、三氟甲基、或短链烯二氧基取代，与苯环形成一个五元环或六元环。
然而，在有Ar2的式中，芳基代表二取代或三取代的芳基或杂芳基基团。
词语药物许可的盐类即包括与无机酸或有机酸象氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸；硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等等形成的盐，也包括当通式1和通式2的化合物本身是酸性时，与无机碱象强碱或碱土碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等等形成的盐。
因为所述化合物具有抑制革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的能力，所以它们可用于治疗与此种类型病原体感染相关的疾病。它们是有价值的抗感染药。
所述化合物可给药于口腔内、直肠内、非肠道内，例如通过静脉、肌肉内、皮下、鞘内或者皮肤给药，或者舌下给药，或者作为眼药制备，或者作为气雾剂使用。给药示例是胶囊、片剂、口服悬浊液或溶液、栓剂、注射剂、滴眼剂、药膏或者气雾剂/喷雾剂。
优选的给药方式是静脉、肌肉内或者口服以及滴眼剂。使用剂量取决于特定有效成分的类型、患者的年龄和需要，以及给药方式。通常地，考虑用0.1-50mg/kg体重每日剂量。含有通式1和2化合物的制剂可能含有惰性的和/或有药效的活性赋形剂如磺胺制剂。例如片剂或者粒剂可含有许多的粘合剂、填充赋形剂、载体物质或稀释剂。
这些组合物可按肠内或者口服形式，例如片剂、糖锭剂、凝胶化胶囊、乳剂、溶液或悬浊液，按鼻用形式如喷雾剂或者肠内用栓剂形式给药。这些化合物也可按肌肉内或者静脉内形式例如注射液形式在肠道外给药。
这些药用组合物可能含有通式1和2化合物，及其与制药工业常用的无机和/或有机赋形剂结合生成的药用许可的盐类衍生物，这些常用赋形剂如乳糖、玉蜀黍及其衍生物、滑石粉、硬脂酸及其盐。
对于胶囊，植物油、蜡、油脂，液态或者半液态多元醇等可能使用。对于溶液和糖浆的制备，使用例如水、多元醇、蔗糖、葡萄糖等。注射剂的制备通过使用例如水、多元醇、醇类、甘油、植物油、卵磷脂、脂质体等。栓剂的制备是通过使用天然或者氢化油、蜡、脂肪酸(油脂)、液态或者半液态多元醇等。
这些组合物可能另外含有防腐剂、稳定性改进剂、粘度改进或者调节剂、溶解性改进剂、甜味剂、染色剂、味道改进剂，调节渗透压的盐、缓冲剂、抗氧剂等。
通式1和2化合物也可用于与其它一个或多个治疗所用的抗菌剂种类一起协同治疗，这些抗菌剂种类例如，β-内酰胺类如青霉素类和头孢菌素类；糖肽类；喹诺酮类；四环素类；氨基糖苷类；大环内酯类等。
剂量可在宽的范围内变动，但应适用于特定情形。通常，对于每个体重大约70kg的成人，口服剂量应在每日3mg至大约4g之间，优选界于大约0.2g和大约4g，特别优选界于大约0.2g和大约2g。该剂量最好应按每日1至3剂等量分服。照例，儿童应按体重和年龄减剂量服用。
本发明所述的一个或多个化合物作为活性组分、用于治疗由革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体引起感染的药物组合物的制备方法包括：将一个或多个活性组分与药用许可的赋形剂按本身已知的方式混合。
本发明还涉及通式1化合物的制备方法：
Figure G028168534D00091
该方法包括结构3化合物与标准试剂如三溴化硼或氢溴酸的脱甲基反应。依次地，化合物3可由化合物4与适合的烷基化试剂R2X反应制得，其中R2按通式1中给出的定义，X是适当的离去基团如氯、溴、碘、甲磺酸盐等。化合物4可通过两种途径制得：
●从式5的化合物经过比西勒-纳皮拉尔斯基反应；当R1是短链烷基时，优选此法。
●从式6或7的化合物经过皮克特-斯彭格勒反应；当R1是氢时，此法特别有效。
参考文献
R.J.Spangler et al.，J.Org.Chem.，(1974)，36(10)，1368-1374
J.L.Vicario，D.Badia，E.Dominguez，L.Carrillo，J.Org.Chem.(1999)，64，4610-4616
E.Dominguez，M.D.Badia，L.Castedo，D.Dominguez，Tetrahedron，(1988)，44，203-208
A.Yokoyama，T.Ohwada，K.Shudo，J.Org.Chem.1999，64，611-617
式5的化合物可通过在一种溶解于惰性溶剂(典型的二氯甲烷)的碱(例如三乙胺)存在下，由式6的化合物与适合的酰基化试剂如R1COX或者酸酐如(R1CO)2O反应制得，其中R1按通式1中给出的定义，X按上述定义。
式6的化合物可通过使用Leukart还原胺化反应条件，由式8的酮经过强碱条件下的甲酰基基团水解而制得。
Figure G028168534D00101
式8化合物可通过两种途径制得：
I.当R3代表-(CH2)n-Ar2、-(CH2)n-Ar3或者-(CH2)n-Ar4，并且n等于零时，其中R3、n、Ar2、Ar3和Ar4按通式1中给出的定义，经过弗瑞德-克来福特反应。在路易斯酸(例如AlCl3)存在下，高藜芦酸的酰氯与芳香族的Ar2、Ar3或Ar4反应(方案I)。当这些芳环失活或者n不等于零时，不得不采用另一种方法(下述方案II)。
Figure G028168534D00102
II.经过丙二酸酯合成路线。该方法适用于当R3代表-(CH2)n-Ar2、-(CH2)n-Ar3或者-(CH2)n-Ar4并且n等于0(芳环失活)、1、2和3，其中R3、n、Ar2、Ar3和Ar4按通式1中给出的定义。
去除质子的3，4-二甲氧基苯基丙二酸酯与酰卤R3COX反应，其中R3按通式1中给出的定义，并且X是适当的离去基团例如氯、溴、碘、甲磺酸酯等(方案II)，反应得到相应的丙二酸酮，它在强酸条件下(例如6N HCl的乙酸溶液)可发生脱羧反应。
参考文献：
D.I.Kim et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett，(1999)，9，85-90
C.Cope，L.Field，D.W.H.MacDowel，M.E.Wright，J.Amer.Chem.Soc.，(1956)，78，2547-2551
当R3代表这些基团之一时：-CH2-O-(CH2)n-Ar1；-CH2-NH-(CH2)n-Ar1；-CH2-S-(CH2)n-Ar1；-(CH＝CH)-(CH2)n-Ar1；-CHOH-(CH2)n-Ar1，其中R3、n和Ar1按通式1中给出的定义，可采用由通常“Scaffold”起始的类似的合成方法。
“Scaffold”的合成可以是由藜芦醛与马尿酸反应(方案III)，用甲醇进行吖内酯的酯交换，得到式9化合物。双键的催化加氢反应后，用LiAlH4还原，得到式l0化合物。Pictet-斯彭格勒环化反应、脱苄基反应、作为氨基甲酸酯(例如叔-丁氧基羰基(BOC))保护，得到式11化合物。
在Mitsunobu条件下，与醇类、胺类或硫醇类偶合产生式12化合物。
伯甲醇11经过与醛的氧化反应后，烯烃变可进行维蒂希(Witting)反应，维蒂希产物氢化后成为烷烃。此外，醛可与格利雅(Grignard)试剂反应，产生相应的式12仲醇(R3＝-CHOH-(CH2)n-Ar1)。
伴随着脱甲基反应条件，实施去除BOC保护基团，一步得到结构2化合物。
参考文献：
J.S.Buck，W.S.Lde，Organic Syntheses，Vol II，55-56.
Patent specification GB1475913，IE40624，10 Oct 1974 No.2101/74：Phenylpropanolamines
E.D.Cox，J.M.Cooks，Chem.Rev.，(1995)，95，1797-1842.
n.j.O′Reilly，W.S.Derwin，Derwin，H.C.Lin，Synthesis，(1990)，550-556.
式7化合物可通过酯14与溴13的α-烷基化反应，随后的皂化反应(方案IV)制得。在一种胺和二苯基磷酰基叠氮存在下，所得的羧酸转变为酰基叠氮，酰基叠氮在一种醇存在下经过改进的库尔修斯(Curtius)反应直接得到烷基氨基甲酸酯。苄氧基氨基甲酸酯与苄醇在Pictet-斯彭格勒环化反应所需的酸性条件下是稳定的。
式16化合物其中R5代表一个卤代酰基或杂芳基(例如4-溴苯基17)可与各种取代的苯基硼酸通过Suzuki偶合反应进一步转变为联苯基18，其中Ar1按上述通式1中的定义(方案V)。
实施例
下述实施例说明本发明，但不因此限定本发明的范围。提到的温度都是摄氏。
使用了下述缩略语：
BOC：叔-丁氧基羰基，Cbz：苄氧基羰基，DEAD：二乙基偶氮二羧酸酯，dec.：分解，DMF：二甲基甲酰胺，EtOAc：乙酸乙酯，EtOH：乙醇，eq.；摩尔当量，LC/ESI-MS：液相色谱联机电子喷射电离质谱，mp：熔点，1H NMR：质子核磁共振，(峰裂数：m：多重峰，s：单峰，d：双重峰，dd：双重峰的双重峰，ddd：双重峰的双重峰的双重峰)，Pd(dppf)：[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，THF：四氢呋喃。
通过LC/ESI-MS测定化合物的定性和纯度。正电信号的m/e值列于下面表2。
表2
Example Scheme   molecularweight ing/mol   MS posmodem/e in u
  1   I   333.1   334.0
  2   I   423.2   424.1
  3   I   347.15   348.0
  4   I   321.1   322.0
  5   I   307.1   308.0
  6   III   195.1   196.1
  7   I   331.1   331.9
  8   I   349.1   349.9
  9   I   309.0   310.0
  10   III   339.0   340.1
  11   III   429.1   430.1
  12   I   290.1   290.9
  13   III   339.04   340.1
  14   III   339.04   340.1
15   IV 275.07 276.4
16   IV 319.02 320.3
  17   V   385.13   386.0
  18   V   360.18   360.9
Example Scheme   molecularweight ing/mol   MS posmodem/e in u
  19   V   333.14   333.9
  20   V   333.14   334.0
  21   V   353.12   353.9
  22   V   342.14   343.0
例1：
3-(4-苯氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
步骤A：高藜芦酸(20mmol)通过在甲苯(200ml)和SOCl2(2.3eq)中回流4.5小时转化成酰氯。冷却并汽化干燥。在CH2Cl2(100ml)的弗瑞德-克来福特条件下，与二苯醚(1.1eq)再次反应，使用AlCl3(2.2eq)作为路易斯酸，在-20℃反应4小时产生相应的脱氧苯偶姻固体，经过mp 111-112℃EtOAc中重结晶得到产率为85％。
1H NMR(CDCl3)：8.05-7.95(m，2H)，7.55-7.45(m，2H)，7.2(m，1H)，7.1-7.05(m，2H)，7.0-6.95(m，2H)，6.85-6.75(m，2H)，4.17(s，2H)，3.85(s，6H)。
步骤B：在190℃甲酸铵(20eq.)的90％甲酸(10eq.)中，酮(2.0g，1eq.)与甲酰胺(10eq.)发生洛伊卡特(Leuckart)还原胺化反应6小时，得到1.8g结晶的甲酰化胺，产率83％，mp 138-139℃(dec，)。在NaOH 4N-EtOH(1∶5v/v)中回流5小时，水解得到1，2-二芳基乙胺，产率95％。
步骤C：伯胺(0.3g，0.86mmol)与甲醛(0.43ml，6eq.)在HCl 1N(30ml)和THF(3ml)中，70℃搅拌18小时，发生标准Pictet-Spengler(斯彭格勒)环化反应后，经碱检查，得到实际产率的产物(0.34g，99％)。
步骤D：衍生物(0.29g，0.8mmol)在无水CH2Cl2(8ml)中搅拌，添加BBr3 1M的CH2Cl2(2eq.)溶液，在0℃Ar下16小时进行脱甲基化反应。加入无水甲醇(0.5ml)后，蒸发(重复两次)，在无水醚中研磨，得到期望产物(0.26g，80％)的氢溴酸盐。
例2
2-苄基-3-(4-苯氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
例1步骤C制得的化合物(0.1g，0.277mmol)在无水DMF(1.2ml)中搅拌，在20℃与碳酸钾(3eq)和苄溴(1.5eq)反应16小时。产物用EtOAc萃取，经水、盐水冲洗，干燥，蒸发得到油状物，油状物在硅胶上经EtOAc-己烷(1∶4)洗提提纯，得到0.1g(82％)的产物。
Rf醚-己烷(1∶1)＝0.54。
按照例1所述的条件进行脱甲基化反应，得到标题化合物的氢溴酸盐(117mg，87％)。
例3
1-甲基-3-(4-苯氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
例1的伯胺(200mg)与乙酰氯(1.3eq)在无水乙胺(3eq)和无水二氯甲烷(5ml)中，在0℃反应1小时，然后在25℃反应14小时，得到乙酰胺产率88％。乙酰胺(103mg，0.263mmol)与POCl3(7.5eq)在无水甲苯(10ml)中回流3小时，110℃反应14小时后，在无水乙醇中进行NaBH4(11eq)还原反应，得到相应的1，2，3，4-四氢异喹啉(50mg，51％)。按例1进行脱甲基化反应，得到预期产物的氢溴酸盐(50mg，87％)。
例4：
3-(4-甲氧基-萘-1基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
按例1步骤A所述，1-甲氧基萘醚在弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)条件下偶合。经过mp 127-128℃从EtOAc中重结晶得到产率82％的酮。
1H NMR(CDCl3)：8.88(d，1H，J＝8.5Hz)，8.30(dd，1H，J-7.6和1.5Hz)，8.05(d，1H，J＝8.0Hz)，7.58(ddd，1H，J＝8.1，6.6，1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.1，1.5Hz)，6.85(s，1H)，6.82(dd，1H，J＝4.0，2.0Hz)，6.81(s，1H)，6.77(d，1H，J＝8.0Hz)，4.29(s，2H)，4.0(s，3H)，3.84(s，6H)。
按例1步骤B所述进行还原胺化反应(46％)(甲酰化胺：mp 198-201℃(dec))，随后按步骤C重结晶(94％)，按步骤D脱甲基反应，在无水醚中研磨后，得到标题化合物的氢溴酸盐。
例5：
3-(4-羟基-萘-1基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
按例4相同的步骤。脱甲基化反应需要5eq.的BBr3对萘上甲氧基脱甲基。
例6：
3-羟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
藜芦醛与马尿酸反应得到吖内酯，吖内酯继续与甲醇钠在25℃甲醇中反应(参见：J.S.Buck，W.S.Ide，Organic Syntheses，Vol II，55-56)。吖内酯(20g)在25℃、氢气气氛(1atm.，31)下、Pd/C(10％，1.0g)的甲醇(1.01)上，加氢反应16小时。得到19.24g(96％)的固体产物(mp 96-97℃(从EtOAc-己烷))、ESI-MS＝344.0(M+1)。中间体(11.51g，33.5mmol)的酯和酰胺基团与氢化铝锂(3eq.)在无水THF(250ml)中回流15小时进行还原反应，水份检测后得到实际产量(10.0g)的2-苄氨基-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙-1-醇白色固体(mp 114-116℃)，ESI-MS＝302.1(M+1)。苄胺衍生物(3.0g，1eq)的标准Pictet-斯彭格勒环化反应使用甲醛水溶液(5eq)、在60℃1N HCl(170ml)和THF(25ml)的混合物中搅拌12小时，得到实际产量(3.1g)的(2-苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基)-甲醇的油状物。
1H NMR(CDCl3)：7.6-7.3(m，5H)，6.65(s，1H)，6.49(s，1H)，4.1-3.7(m，13H)，3.41(大s，1H，H3)，2.93(dd，1H，J＝12和4.5Hz)，2.61(d，1H，J＝12Hz)，ESI-MS＝314.2(M+1)。
上述化合物(10g)的脱苄基化反应使用Pd/C(10％)(800mg)和甲酸(20ml)的甲醇液(500ml)，得到仲胺(7.15g，83％)的甲酸盐，ESI-MS＝224.1(M+1)。脱甲基化反应与例1步骤D类似。
例7：
3-二苯并呋喃-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
按例1步骤A所述，二苯并呋喃在弗瑞德-克来福特条件下偶合。经过mp129-130℃从EtOAc中重结晶得到产率82％的酮。
1H NMR(CDCl3)：8.65(d，1H，J＝2.0Hz)，8.16(dd，1H，J＝9.1和2.0Hz)，8.0(d，1H，J＝7.1Hz)，7.61(s，1H)，7.58(s，1H)，7.50(ddd，1H，J＝8.6，7.1，1.0Hz)，7.40(ddd，1H，J＝8.6，7.6，1.0Hz)，6.9-6.8(m，3H)，4.34(s，2H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)。
按例1步骤B所述进行还原胺化反应(53％)(甲酰化胺：mp 182-183℃(dec))，随后环化反应(步骤C，54％)，脱甲基反应(步骤D，61％)，在无水醚中研磨后，得到标题化合物的氢溴酸盐。
例8：
3-(4-苯硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
按例1步骤A所述，二苯硫醚在弗瑞德-克来福特条件下偶合。经过mp69-70℃(dec)从EtOAc中重结晶得到产率78％的酮。
1H NMR(CDCl3)：7.86(d，2H，J＝8.6Hz)，7.5+7.45(m，2H)，7.45-7.35(m，3H)，7.20(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85-6.75(m，3H)，4.15(s，2H)，3.85(s，6H)。
按例1步骤B所述进行还原胺化反应(56％)(甲酰化胺：mp 151-152℃(dec))，随后环化反应(步骤C，91％)，脱甲基反应(步骤D，70％)，在无水醚中研磨后，得到标题化合物的氢溴酸盐。
例9：
3-(2，4-二氯-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
在甲醇回流下，高藜芦酸与浓缩马尿酸进行酯化反应。甲酯(9g)草酸二甲酯(1.1eq)偶合，热重排得到3，4-二甲氧基苯基丙二酸二甲酯(6.22g，54％)。丙二酸的碳原子(0.63g)在无水THF(20ml)中与氢化钠(1.2eq)发生脱质子化反应，随后在室温与2，4-二氯苯甲酰氯(1.3eq)偶合反应16小时，在甲醇(0.91g，88％，mp 118-120℃)中结晶后得到相应的丙二酸酮。
1H NMR(CDCl3)：7.41(d，1H，J＝2.2Hz)，7.1-7.0(m，2H)，6.94(d，1H，J＝2.5Hz)，6.92(d，1H，J＝2.0Hz)，6.83(d，1H，J＝8.6Hz)，6.73(d，1H，J＝8.6Hz)，3.89(s，3H)，3.83(s，9H)。
脱羧反应在强酸条件(HCl 6N的乙酸液)下、100℃进行5小时，再经硅胶(EtOAc-己烷(1∶9))柱色谱法得到预期酮(43％)。
1H NMR(CDCl3)：7.41(d，1H，J＝2.2Hz)，7.32(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(dd，1H，J＝8.6和2.1Hz)，6.85-6.75(m，3H)，4.16(s，2H)，3.8，3.84(2s，6H)。
随后的步骤，例如氨基化反应、环化反应和脱甲基化反应与例1类似。
例10：
3-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
步骤A：为保护例6合成的衍生物(2g，ESI-MS＝224.1(M+1))的仲胺，在20℃、三乙胺(4eq)存在下，将其与二碳酸二叔丁酯(2eq)的CH2Cl2(60ml)液反应16小时，最后得到关键的中间体(’scafford’)(2.2g.92％)白色固体。mp 137-139℃。1H NMR(CDCl3)：6.63(s，1H)，6.61(s，1H)，4.8-4.1(2m，3H)，3.86(s，6H)，3.51(大s，2H)，2.98(dd，1H，J＝15.7和6.1Hz)，2.69(d，1H，J＝14.8Hz)，1.51(s，9H)；ESI-MS＝323.8(M+1)
步骤B：在25℃氩气下，向scaffold(0.31mmol)、三苯基膦(1.3eq)和2，4-二氯苯酚(1eq)的无水THF(4ml)搅拌液中，滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.3eq)。2.5小时后，反应混合物蒸发至干燥。经瞬间色谱法提纯，得到77mg(54％)的期望产物。
步骤C：脱甲基化反应条件与例1相同，同时脱去BOC保护基团，得到最终产物的氢溴酸盐，产率55％。
例11：
2-苄基-3-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
合成方法与例10相同，随后进行例2所述的N-烷基化反应步骤。
脱甲基化反应与例1步骤D类似。
例12：
3-联苯基-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
按例1步骤A所述，联苯在弗瑞德-克来福特条件下偶合。经过mp 107-108℃从EtOAc中重结晶得到产率89％的酮。
1H NMR(CDCl3)：8.09(d，2H，J＝8.6Hz)，7.67(d，2H，J＝8.6Hz)，7.60(d，2H，J＝6.6Hz)，7.47(t，2H，J＝7.6Hz)，7.41(d，1H，J＝7.6Hz)，6.9-6.8(m，3H)，4.25(s，2H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)。
按例1步骤B所述进行还原胺化反应(64％)(甲酰化胺：mp 168-169℃(dec))，随后环化反应(步骤C，45％)，脱甲基反应(步骤D，74％)，在无水醚中研磨后，得到标题化合物的氢溴酸盐。
例13：
3-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
合成方法与例10相同，仅仅是在步骤B使用了3，4-二氯苯酚。
例14：
3-(2，5-二氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
合成方法与例10相同，仅仅是在步骤B使用了2，5-二氯苯酚。
例15：
3-(4-氯-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
步骤A：二异丙酰胺锂(1.1eq，2M的THF溶液)在-78℃缓慢加入(4-氯-苯基)-乙酸甲酯(2g)的无水THF(30ml)搅拌溶液中。30分钟后，缓慢加入4-溴甲基-1，2-二甲氧基-苯(1eq)的THF(10ml)液。反应混合物加热到20℃，再搅拌1小时。倒入水中，用乙酸乙酯萃取。在硅胶上固体提取，得到2.94g产物(81％)。
步骤B：酯(2.4g)与NaOH 2M(2eq)在甲醇(40ml)中回流2小时进行皂化反应，得到定量的酸。
步骤C：三乙胺(1.1eq)、苄醇(3eq)和二苯基磷酰基叠氮(1.1eq)依次加入20℃氩气下酸(1g)的无水THF(50ml)搅拌溶液中。混合物回流16小时。经硅胶提纯，得到0.91g(68％)的预期产物。
步骤D：氨基甲酸酯7(1.2g)的Pictet-斯彭格勒环化反应在70℃甲酸(35ml)和甲醛36％(2.2ml)中进行5小时，得到0.7g(56％)相应的四氢异喹啉。
脱甲基化反应条件与例1相同，同时脱去Cbz保护基团，得到最终产物的氢溴酸盐，产率51％。
例16：
3-(4-溴-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
按例15相同的条件，用(4-溴-苯基)-乙酸甲酯作为原料。
例17：
3-(4’-三氟甲基-联苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
溴衍生物17(0.2mmol)和4-三氟甲基苯基硼酸(1.2eq)在氩气下溶解在二氧杂环己烷(4ml)，向其中加入Pd(dppf)(0.04eq)，随后加入2M碳酸钾溶液(0.25ml)。在110℃搅拌14小时。经EtOAc萃取、碳酸氢盐冲洗，得到油状物。再经硅胶上提纯，收集到产物(43mg，38％).
Cbz水解和脱甲基反应是一步进行的，在100℃HBr 30％的乙酸溶液中反应16小时(61％)。
例18：
3-(4’-二甲氨基-联苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
合成方法与例17相同，使用4-二甲氨基苯基硼酸替代。
例19：
3-(4’-羟基-联苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
合成方法与例17相同，使用4-甲氧基苯基硼酸替代(32％)。
脱甲基化反应条件与例1相同，同时脱去Cbz保护基团，得到最终产物的氢溴酸盐，产率74％。
例20：
3-(2’-羟基-联苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
合成方法与例17相同，使用2-甲氧基苯基硼酸替代(37％)。
脱甲基化反应条件与例19相同(89％)。
例21：
3-(2’，4’-二氟-联苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇
合成方法与例17相同，使用2，4-二氟苯基硼酸替代(47％)。
脱甲基反应条件与例19相同(65％)。
例22：
4’-(6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基)-联苯基-3-腈
合成方法与例17相同，使用3-氰基苯基硼酸(68％)。
脱甲基化反应条件与例19相同(95％)。

Claims (7)

1.通式1化合物
其中，
R1代表氢或者短链烷基，
R2代表氢；芳基；芳基-短链烷基；杂芳基；杂芳基-短链烷基；其中的芳基和杂芳基残基可以被短链烷基、羟基、短链烷氧基、卤素、三氟甲基、氨基、短链烷基氨基、短链烯二氧基中相同的或者不同的取代基一取代、二取代或者三取代，
R3代表下述基团之一：-(CH2)m-O-(CH2)n-Ar1；-(CH2)m-NH-(CH2)n-Ar1；-(CH2)m-S-(CH2)n-Ar1；-(CH＝CH)-(CH2)n-Ar1；-CHOH-(CH2)n-Ar1；-(CH2)n-Ar2；-CH2-Ar2‘；-(CH2)n-Ar3；-(CH2)n-Ar4；这些基团中
m代表数字1，2和3；
n代表数字0，1，2和3；
在有Ar2的式中，n代表0，2和3；Ar1代表氢；一个芳基或者杂芳基基团，这些基团可以无取代基或者被基团D中独立选出的一种取代基一取代、二取代或者三取代，其中D代表羟基、短链烷基、短链烷氧基、短链烯二氧基、芳基、芳氧基、短链烷硫基、芳硫基、卤素、氨基、短链烷氨基、短链二烷氨基、三氟甲基；
Ar2代表一个芳基或者杂芳基基团，这些基团被选自上述定义D基团的一种取代基二取代或者三取代；
Ar2‘代表一个芳基或者杂芳基基团，这些基团被短链烷基、短链烯二氧基、芳基、芳氧基、短链烷硫基、芳硫基、卤素、氨基、短链烷氨基、短链二烷氨基、三氟甲基二取代或者三取代；
Ar3代表一个芳基或者杂芳基基团，这些基团被芳基、芳氧基、芳硫基、短链烷硫基、三氟甲基、短链烯二氧基单取代；
Ar4代表一个芳基或者杂芳基基团，这些基团被Ar1单取代，但须Ar1不代表氢；
其中，所述短链是指含有1至7个碳原子的直链和支链基团；
及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物和立体异构体，和其药用许可的盐类。
2.通式2化合物
Figure F028168534C00021
其中，
R1和R3与上述通式1给出的定义相同；
及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物和立体异构体，和其药用许可的盐类。
3.通式1化合物，其中R1代表氢。
4.下述化合物：
3-(4-苯氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
2-苄基-3-(4-苯氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
1-甲基3-(4-苯氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4-甲氧基-萘-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4-羟基-萘-1-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-羟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-二苯并呋喃-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4-苯硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(2，4-二氯-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
2-苄基-3-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-联苯基-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(2，5-二氯-苯氧基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4-氯-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4-溴-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4’-三氟甲基-联苯基4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4’-二甲氨基-联苯基4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(4’-羟基-联苯基4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(2’-羟基-联苯基4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
3-(2’，4’-二氟-联苯基4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6，7-二醇；
4’-(6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基)-联苯基-3-腈。
5.含有权利要求1至4中任一项的化合物和常用载体物质和辅剂的，治疗由大肠杆菌和/或金黄色酿脓葡萄球菌引起的感染的药物组合物。
6.权利要求1至4中任一项的一个或多个化合物作为活性组分在制备治疗由大肠杆菌和/或金黄色酿脓葡萄球菌引起感染的药物组合物中的应用。
7.含有权利要求1至4中任一项的一个或多个化合物作为活性组分、用于治疗由大肠杆菌和/或金黄色酿脓葡萄球菌引起感染的药物组合物的制备方法，该方法包括：将一个或多个活性组分与药用许可的赋形剂按本身已知的方式混合。
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