JP2009507819A - Igf−1r阻害剤としてのイソキノリン - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R3およびR4がカルボニル基を形成する場合、R2は水素、(C1−C6)アルキル、CH2CH2N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCN、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCHO、またはNHCOOCH3を示し、
R3=R4=Hの場合、R2は水素、(C1−C6)アルキル、CN、CHO、COOCH3、COOCH2CH3、またはCOCH3を示し、
R3およびR4は水素を示すか、共にカルボニル基を形成しており、
R6は水素を示すか、R6およびR7は共にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成しており、
R7はMe、ハロゲン、(C1−C4)アルコキシ、部分的または完全にフッ化された(C1−C2)アルコキシ、SMe、SEt、トリフルオロメチル、水素を示すか、または、R7およびR8は共にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成しており、R8がOHまたはOXである場合には、R7は水素であってもよく、
R8は水素、OH、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、部分的または完全にフッ化された(C1−C2)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはOXを示し、
R3’およびR5’は互いに独立してOH、Me、Et、部分的または完全にフッ化されたOMe、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示し、
UはNまたはCR2’(R2’は水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示す。)を示し、
VはNまたはCR4’(R4’は水素、(C1−C6)アルコキシ、部分的または完全にフッ化された(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、OH、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはOXを示す。)を示し、
WはNまたはCR6’(R6’は水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示す。)を示し、
OXは以下で定義されるようなプロドラッグ特性を与えることができる基を示し、
R1がHであり、R2およびR7がMeであり、R3、R4、R6、R8およびR4’がHである場合には、R3’またはR5’がFではなく、
R1、R2およびR7がMeであり、R3、R4、R6、R8およびR4’がHである場合には、R5’がFではなく、
R1がHであり、R2およびR7がMeであり、R3、R4、R6、R8がHである場合には、R4’またはR5’がFではない。)
実施例1〜18では、特に明記しない限り、以下の一般的な方法を使用した。
適当なアミン(0.1モル)を適当なベンズアルデヒド(II、0.1モル)のメタノール(300ml)溶液に添加した。溶液を室温で1時間撹拌後、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.05モル)を段階的に添加した。得られた溶液を室温で1時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン(300ml)および水酸化ナトリウム水溶液(200ml、2M)を使用して分離した。ジクロロメタン相を分離し、塩酸(2×200ml、2M)で抽出した。水相はアルカリ性(pH11〜12)となり、ジクロロメタン(2×200ml)で抽出した。有機相を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮乾固してアミン(III)を得た。得られたアミンは精製することなく使用した。
シアン化カリウム(0.25モル)、塩化トリエチルベンジルアンモニウム(0.009モル)、水(50ml)、およびジクロロメタン(50ml)の混合物を0℃に冷却した。混合物を激しく撹拌し、適当なアルデヒド(IV、0.2モル)および無水酢酸(0.2モル)を含有するジクロロメタン(60ml)溶液を0℃で30分間滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。有機相を分離、乾燥、濃縮乾固して、未精製のアリール−α−アセトキシアセトニトリルを得た。エタノール−水からの結晶化によって、純粋なアリール−α−アセトキシアセトニトリル(V)を得た。
適当に置換されたマンデル酸(0.2モル)を塩化アセチル(100ml)によって室温で3時間処理した。透明溶液を真空下で濃縮乾固し、残留したアリール−α−アセチルオキシ酢酸を次の反応にそのまま使用するか、または、例えばトルエンからの結晶化により精製した。
適当なアリール−α−アセチルオキシ酢酸(VII)または2−アリール−2−(フェニルスルファニル)酢酸(XII)(0.02モル)を含有するジクロロメタン(40ml)溶液を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.021モル)と室温で30分間反応させた。得られた透明溶液を30分間還流した後、ジクロロメタン(10ml)に溶解させた適当なアミン(0.021モル)を添加した。混合物を室温で2時間還流した後、塩酸水溶液(20ml、1M)、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml、0.5M)によって洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、未精製のアミド(VIII)または(XIII)を得た。アミド(VIII)および(XIII)は精製することなく、式Iで表される化合物の製造に使用した。
ジクロロメタン(60ml)およびトリフルオロ酢酸(20ml)に溶解させた適当なアミド(VIII)(0.02モル)の溶液を2〜6時間還流した。混合物を濃縮乾固し、残渣をメタノールまたはエタノールによって結晶化させて純粋な化合物(I)を得た(R3、R4=カルボニル基)。
(化合物9:2−メチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−6,7−エチレンジオキシ−1,4−ジヒドロ−3(2H)−イソキノリノン)
1.塩酸メチルアミン(16.5g)および水酸化ナトリウム(9.8g)を、3,4−エチレン−ジオキシベンズアルデヒド(40.0g)のメタノール(700ml)溶液に添加した。溶液を室温で1時間撹拌後、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(4.5g)を段階的に添加した。得られた溶液を室温で1時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン(500ml)および水酸化ナトリウム水溶液(400ml、2M)を使用して分離した。ジクロロメタン相を分離し、塩酸(2×300ml、2M)で抽出した。水相はアルカリ性(pH11〜12)となり、ジクロロメタン(2×300ml)で抽出した。有機相を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮乾固して、N−メチル−3,4−エチレンジオキシベンジルアミンを得た。N−メチル−3,4−エチレンジオキシベンジルアミンは精製することなく使用した。
1.一般法により生成した3,5−ジクロロマンデル酸(22.0g、融点:99〜104℃、トルエンから再結晶)を5%w/wの塩化水素を含有するメタノール(500ml)に溶解した。混合物を室温で20時間放置した後、濃縮乾固した。残留した未精製の3,5−ジクロロマンデル酸メチルは精製することなく次の工程で使用した。
1.3−メトキシベンズアルデヒド(27.0g)およびt−カルバジン酸ブチル(25.0g)のテトラヒドロフラン(350ml)溶液を4時間還流した。反応混合物を濃縮乾固し、油状物として3−メトキシベンジリデンカルバジン酸t−ブチル(48.8g)を得た。3−メトキシベンジリデンカルバジン酸t−ブチルは精製することなく使用した。
1.一般法により生成した3,5−ジメトキシマンデル酸(22.0g、融点:141〜145℃、トルエン)を、5%W/Wの塩化水素を含有するメタノール(500ml)に溶解した。混合物を室温で20時間放置した後、濃縮乾固した。残留した未精製の3,5−ジメトキシマンデル酸メチルを乾燥ジエチルエーテル(100ml)に溶解し、0℃で三臭化リン(13.3g)によって処理した。添加後、混合物を室温で2時間撹拌した。氷水(200ml)およびジクロロメタン(200ml)を添加することによって、反応物を冷却した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、未精製の2−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−ブロモ酢酸メチルを得た。
1.塩酸メチルアミン(67.5g)、水酸化ナトリウム(26.8g)、および乾燥モレキュラーシーブ(3×3mm、3Å、50g)を、2−イソプロポキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(119.4g)のメタノール(800ml)溶液に添加した。溶液を室温で20時間撹拌後、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(18.0g)を段階的に添加した。得られた溶液を室温で1時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン(700ml)および水酸化ナトリウム水溶液(400ml、2M)を使用して分離した。ジクロロメタン相を分離し、塩酸(2×400ml、2M)で抽出した。水相はアルカリ性(pH11〜12)となり、ジクロロメタン(2×400ml)で抽出した。有機相を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮乾固して、2−イソプロポキシ−3−メトキシ−N−メチルベンジルアミン(97.1g)を得た。2−イソプロポキシ−3−メトキシ−N−メチルベンジルアミンは精製することなく使用した。
ジヒドリド−ビス(2−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム(Red−Al、3.5Mトルエン溶液(66ml))を、テトラヒドロフラン(100ml)に溶解させた2−メチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロ−3(2H)−イソキノリノン(2.4g、化合物1)に20℃で添加した。添加後、溶液を6時間還流した。反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液(40ml、5%)によって慎重に処理した後、水(100ml)および酢酸エチル(200ml)に添加した。有機相を分離、乾燥し、濃縮乾固した。残渣を塩酸塩に変換させ、メタノールによって結晶化させて、201〜204℃の融点を有する標記化合物の塩酸塩を得た。
1.チタニウム(IV)イソプロポキシド(130ml)を、メタノール性メチルアミン溶液(125ml、8M)に添加した後、3−メトキシベンゾフェノン(50g)を添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(12g)を0〜5℃で慎重に添加した。混合物を室温で2時間攪拌した後、水(60ml)を添加した。無機沈殿物を濾過し、濾過液を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル(400ml)および塩酸水溶液(2M、400ml)を使用して分離した。水相はアルカリ性(pH11〜12)となり、ジクロロメタン(2×300ml)で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、粘性油状物として1−(3−メトキシフェニル)−N−メチルエチルアミン(43.4g)を得た。
1.化合物16(1.8g)および臭化シアン(1.0g)溶液を6時間還流した。溶液を蒸発乾燥し、残渣をジクロロメタン(100ml)および塩酸水溶液(2M、100ml)を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固した。残渣をメタノールによって結晶化させて、113〜116℃の融点を有する標記化合物(0.7g)を得た。
(実施例19)ヒト癌細胞系Jurkat MCF−7およびSK−MEL28に対する細胞増殖阻害研究
MCF−7およびSK−MEL28細胞(〜3000細胞/200μl)を96ウェルプレートに移し、37℃で48時間、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびフンギソン(Amimed Ltd.)を含む10%胎児ウシ血清を補充したRPMI培地(Gibco)内で試験化合物を使用または使用せずに成長させた。細胞密度(〜50000細胞/200μl)を変更し、培養時間を24時間に制限したことを除き、同一の手順をJurkat細胞に対して行った。培養時間の最後に、Jurkat、SK−MEL28およびMCF−7細胞系の細胞増殖阻害を、MTT試験を使用して測定した。実施例の化合物は、上記試験において、少なくとも1つの細胞系で8μg/ml〜3ng/mlの範囲のIC50活性を有することが分かった。
MCF−7細胞を20時間血清飢餓培養し、化合物15で3時間処理し、10nM インスリン様成長因子−1で5分間活性化させた。細胞を溶解し、ホスホ−IGF−1R(Y1135/1136)のSDS−PAGEおよびイムノブロッティングによって溶解物を分析した。IGF−1受容体のリン酸化は用量に依存して化合物15の存在によって妨げられ、IC50は約1μMであった。
MF−55細胞(悪性黒色腫)を20時間飢餓培養し、細胞の半分をラセミ化合物15(100ng/ml)で1時間培養した。IGF−1(50ng/ml)で5分間活性化させた後、2つの細胞試料を細胞膜と核膜を崩壊させる特別な緩衝液(Upstate Ltd.、ダンディー、イギリス)に溶解させた。遠心分離によって細胞崩壊片を除去した後、リン酸化IRS−1(Upstate Ltd.)について上澄液を分析した。ラセミ化合物15により、リン酸化IRS−1の量は対照と比較して20%減少した。IGF−1受容体の機能を阻害することにより、インスリン受容体基質1のリン酸化を抑制することができる。
DU−145細胞(前立腺癌)を無血清培地内で化合物15によって一晩中培養した。IGF−1(50nM)で15分間培養した後、細胞を溶解し、ホスホMAPKのイムノブロッティングによって溶解物を分析した。MAPK(Erk1/2)のリン酸化は、化合物15の存在によって用量に依存して妨げられ、IC50は約0.3μMであった。標準として使用したピクロポドフィリンのIC50は約5μMだった。
Claims (23)
- 下記式(I)で表される化合物およびその製剤学的に許容されうる塩。
R3およびR4がカルボニル基を形成する場合、R2は水素、(C1−C6)アルキル、CH2CH2N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCN、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCHO、またはNHCOOCH3を示し、
R3=R4=Hの場合、R2は水素、(C1−C6)アルキル、CN、CHO、COOCH3、COOCH2CH3、またはCOCH3を示し、
R3およびR4は水素を示すか、または、共にカルボニル基を形成しており、
R6は水素を示すか、または、R6およびR7は共にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成しており、
R7はMe、ハロゲン、(C1−C4)アルコキシ、部分的または完全にフッ化された(C1−C2)アルコキシ、トリフルオロメチル、SMe、SEtを示すか、または、R7およびR8は共にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成しており、
R8は水素、(C1−C4)アルキル、OH、(C1−C4)アルコキシ、部分的または完全にフッ化された(C1−C2)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはOXを示し、
R3’およびR5’は互いに独立してOH、Me、Et、OMe、部分的または完全にフッ化されたOMe、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示し、
UはNまたはCR2’(R2’は水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示す。)を示し、
VはNまたはCR4’(R4’は水素、(C1−C6)アルコキシ、部分的または完全にフッ化された(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、OH、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはOXを示す。)を示し、
WはNまたはCR6’(R6’は水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示す。)を示し、
R1がHであり、R2およびR7がMeであり、R3、R4、R6、R8およびR4’がHである場合には、R3’またはR5’はFではなく、あるいは、
R1、R2およびR7がMeであり、R3、R4、R6、R8およびR4’がHである場合には、R5’はFではなく、あるいは、
R1がHであり、R2およびR7がMeであり、R3、R4、R6、R8がHである場合には、R4’またはR5’はFではない。) - 請求項1において、
R3およびR4が共にカルボニル基を形成している、化合物。 - 請求項1または2において、
R1が水素または(C1−C6)アルキルを示し、
R2が水素、(C1−C6)アルキル、CH2CH2N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCN、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCHOまたはNHCOOCH3を示す、化合物。 - 請求項1〜3のいずれか1項において、
R7がOMe、OCHF2、OCH2CF3またはOEtを示す、化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項において、
R8がOH、OMe、ハロゲンまたはOXを示す、化合物。 - 請求項1〜5のいずれか1項において、
R7がOMe、OCHF2、OCH2CF3またはOEtを示し、
R8がOH、OMe、ハロゲンまたはOXを示す、化合物。 - 請求項1〜6のいずれか1項において、
R3’およびR5’がそれぞれ独立してクロロ、ブロモ、Me、OCHF2またはOMeを示す、化合物。 - 請求項1〜7のいずれか1項において、
R3’およびR5’が同一である、化合物。 - 請求項8において、
R3’およびR5’がともにクロロ、ブロモまたはOCHF2を示す、化合物。 - 請求項1〜9のいずれか1項において、
UおよびWがCHを示し、VがCR4’を示す、化合物。 - 請求項10において、
R4’が水素、クロロ、ブロモ、Me、OMe、OCHF2またはOXを示す、化合物。 - 請求項10において、
R3’、R4’、R5’がOMeを示すか、あるいは、
R3’がクロロを示し、R4’およびR5’がOMeを示すか、あるいは、
R4’が水素を示し、R3’およびR5’が共にクロロ、ブロモまたはOCHF2を示す、化合物。 - 請求項1、5.6または11において、
OXがプロドラッグ特性を与えることができる基であって、リン酸エステル誘導体、エステル誘導体、炭酸エステル誘導体および/または架橋ポリ(エチレングリコール)誘導体を示す、化合物。 - 請求項1〜13のいずれか1項において、
4−(R)または4−(S)鏡像異性体である、化合物。 - 請求項1〜14のいずれか1項において、
製剤学的に許容しうる塩が、酸性の無機または有機化合物あるいはアルカリ性の無機または有機化合物から生成される、化合物。 - 請求項1〜15のいずれか1項において、
薬剤として使用される、化合物。 - IGF−1受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患の予防または治療のための薬剤の製造のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項17において、
前記疾患が、癌などの細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬などの炎症性疾患、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される、使用。 - IGF−1受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患を、それらの治療または予防を必要とする患者において予防または治療するための方法であって、
請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を、前記IGF−1受容体の発現または作用を抑制または阻害するために有効な量で前記患者に投与することを含む、方法。 - 請求項19において、
前記疾患が、癌などの細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬などの炎症性疾患、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される、方法。 - 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物と、
製薬学的に許容しうる助剤、希釈剤または担体と、
を含む、医薬組成物。 - 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物と、化学療法薬とを、IGF−1受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患の治療において同時、別々に、または連続して投与するための組み合わせとして含む、物品。
- 実験動物における細胞周期活性阻害剤の作用を評価するためのインビトロおよびインビボの試験の開発と標準化における薬理学ツールとしての請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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