KR20070000488A - Ｉｇｆ-1ｒ 억제제로서 테트라히드로이소퀴놀린- 및테트라히드로벤즈아제핀 유도체 - Google Patents

Ｉｇｆ-1ｒ 억제제로서 테트라히드로이소퀴놀린- 및테트라히드로벤즈아제핀 유도체 Download PDF

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Abstract

하기 화학식(I)의 화합물이 합성되었다:
(I)
식중에서,
R2, R 5 및 R 6 은 상세한 설명에 기재한 바와 같고, 또 U, V 및 W는 각각 CR2', CR4' 및 CR6' 이며, 이들의 정의는 각각 상세한 설명에 정의된 바와 같거나 또는 N일 수 있다. 이들은 IGF-1 수용체의 발현 또는 작용을 하향조절 또는 억제하는 것으로 밝혀졌다.

Description

ＩＧＦ-1Ｒ 억제제로서 테트라히드로이소퀴놀린- 및 테트라히드로벤즈아제핀 유도체{TETRAHYDROISOQUINOLINE-AND TETRAHYDROBENZAZEPINE DERIVATIVES AS IGF-1R INHIBITORS}
본 발명은 인슐린-유사 생장인자-1 수용체(IGF-1R)의 발현 또는 작용을 하향조절하거나 억제할 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 IGF-1 수용체의 제어되지 않는 발현이 관찰되는, 암 및 다른 비정상적 세포 생장, 및 대사 장애뿐만 아니라 혈관 증식 장애를 억제하고 및/또는 치료하기 위하여 IGF-1R 발현 또는 작용을 하향조절하거나 억제하는 방법에도 관한 것이다.
인슐린-유사 생장인자 수용체(IGF-1R)은 인간에 존재하는 58개의 트랜스막 티로신 키나아제 수용체 중의 하나이다[Review: Structure and function of the Type 1 insulin-like growth factor receptor. T.E.Adams et al . Cell. Mol. Life Sci. 57 (2000) 1050-1093]. 유전자 증거 및 IGF-1 수용체가 결여된 세포에 대한 연구에 의하면 이것은 최적 생장에 필요하지만 생장의 절대 조건은 아님이 밝혀져 있다 [Baserga et al . Biochim. Biophys. Acta 1332(1997) 105-126]. IGF-1 수용체의 발현은 세포가 세포자살하지 않게 하고 또 시험관내 및 생체내에서 형질전환된 표현형의 확립 및 유지에 필요한 것으로 보인다[R. Baserga et al . BioBiophys. Acta 1332 (1997) 105-126]. 몇몇 시험관내 및 생체내 연구에 의해 IGF-1 수용체의 발현이나 작용을 억제하는 것이 형질전환된 표현형을 반전시키고 또 종양 세포 생장을 억제함이 밝혀져 있다. 이러한 연구에 사용된 수법은 항체중화법[Kalebic et al . Cancer Res. 54(1994) 5531-5534], 안티센스 올리고뉴클레오티드[Resnicoff et al . Cancer Res. 54(1994) 2218-2222], 우세한 네가티브 수용체[D'Ambrosio et al . Cancer Res. 56(1996) 4013-4020], 삼중나선 형성 올리고뉴클레오티드[Rinninsland et al . Proc.Natl. Acad. Sci. 94(1997) 5854-5859], 안티센스 mRNA [Nakamura et al . Cancer Res. 60(2000) 760-765] 및 이중 스트랜드 RNA를 이용한 RNA 간섭법(V.M. Macaulay et al. WO-A-03/100059)을 포함한다.
각질세포에서 IGF-1 수용체 발현을 억제하기 위해 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하는 것은 건선 병반에서 표피의 과증식을 반전시킴이 드러났다[C.J. Wraight et al . Nat. Biotechnol. 18(2000) 521-526].
IGF-1 수용체의 하향조절은 당뇨병성 망막증[L.K. Shawver et al . DDT 2(1997) 50-63] 뿐만 아니라 아테롬성동맥경화증 및 재협착[A.Bayes-Genis et al . Circ. Res. 86(2000) 125-130]과 같은 질병에 대하여 유리한 효과를 가질 수 있을 것이다.
IGF-1 수용체 계는 증식을 위해 IGF-1 수용체의 발현 또는 과발현에 의존하는 질병을 예방 및/또는 치료함에 있어서 매력적인 표적으로 간주된다[L. Long et al. Cancer Research 55(1995) 1006-1009, R. Baserga TIBTECH 14(1996) 150-152; R. Baserga et al . Endocrine 7 (August 1997) 99-102; V.M. Macaulay et al . Annals of Oncogene 20 (2001) 4029-4040].
티르포스틴으로 명명된 일련의 물질은 IGF-1 수용체의 발현을 하향 조절하거나 억제하는 것으로 알려져 있다[M. Parrizas et al . Endocrinology 138 (1997) 1427-1433; G. Blum et al . Biochemistry 39(2000) 15705-15712; G. Blum et al .J. Biol. Chem. 278 (2003) 40442-40454]. 티르포스틴에 관련된 결점은 세포 계에서 이들의 활성이 낮은 것과 인슐린 수용체와 교차반응하는 것이다.
고농도의 타목시펜은 IGF-1 수용체 서브유닛의 티로신 인산화의 하향조절능 또는 억제능을 가지고 있어서, 하류 시그널링을 차단하는 것으로 알려져 있다[L. Kanter -Lewensohn et al . Mol. Cell. Endocrinology 165 (2000) 131-137].
미국 특허 6337338 B1호에는, 다수의 헤테로아릴-아릴 우레아 물질이 IGF-1 수용체의 길항물질로 기재되어 있다. MCF-7 및 MCF-10 세포주 상의 세포 생장 억제 연구에서, 상기 물질은 낮은 활성을 나타내었다.
특허공개 WO 02/102804 A1에는, 포도필로톡신, 데옥시포도필로톡신, 피크로포도필린 및 데옥시피크로포도필린이 IGF-1 수용체의 선택적 및 효과적인 억제제이라고 알려져 있다. 데옥시피클로포도필린은 전에 [A. Akahori et al . Chem. Pharm. Bull. 20 (1972) 1150-1155] 림프성 백혈병 L1210으로 접종된 마우스의 치사를 지연시키는데 있어서 데옥시포도필로톡신보다 훨씬 더 우수한 것으로 알려져 있었다. 그러나 그 작용 메카니즘은 제시되지 않았다.
특허공개 WO 02/102805 Al에는 아세틸포도필로톡신, 에피도필로톡신, 포도필로톡손 및 4'-데메틸포도필로톡신이 IGF-1R 인산화의 강력한 억제제이다고 알려져 있다.
특허공개 WO 03/048133 Al에는 다수의 피리미딘 유도체가 IGF-1 수용체의 조절제로서 기재되어 있다.
본 발명은 향상된 IGF-1R 하향 조절 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 의해 달성된다:
식중에서,
R2는 수소, Me, Et, CHO, CN, OH, OMe, COR 9 , COOR 9 , CONHR 9 또는 CSNHR 9 이고, R 9 는 (C 1 -C 4 )알킬이고;
R 5 는 수소, (C 1 -C 4 )알킬, OH, (C 1 -C 4 )알콕시, OCF 3 , 트리플루오로메틸 또는 할로겐이며;
R 6 은 Me, (C 1 -C 4 )알콕시, OCF3, SMe 또는 SEt이고;
n은 1 또는 2이며;
R3' 및 R5'는 각각 독립적으로 OH, Me, Et, OMe, OCF3, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고;
U는 N 또는 CR2' 이며, 이때 R2'는 수소, (C 1 -C 4 )알킬, (C 1 -C 4 )알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이며;
V는 N 또는 CR4'이며, 이때 R4'는 수소, (C 1 -C 6 )알콕시, (C 1 -C 6 )알킬, OH, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고;
W는 N 또는 CR6'이며, 이때 R6'은 수소, (C 1 -C 4 )알킬, (C 1 -C 4 )알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐임.
화학식(I)의 바람직한 구체예는 종속항으로부터 유도될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 가장 바람직한 예는 청구항 13 이다.
본 발명의 다른 목적은 IGF-1 수용체의 발현 또는 작용의 하향조절 또는 억제가 효과적인 것으로 간주되는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 의약으로서 화학식(I)의 화합물의 용도, 및 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 상세한 설명
화학식(I)의 화합물은 1개의 테트라히드로이소퀴놀린 잔기(n=1) 또는 1개의 테트라히드로벤즈아제핀 잔기(n=2)를 함유한다.
화학식(I)에서, 바람직하게는 R2 는 Me, OH, CN, CHO, COR9 또는 COOR9 이고; 특히 바람직한 R2 의 예는 Me(메틸), CHO(포르밀), COMe (아세틸) 및 CN(시아노) 이다.
바람직하게는 R5은 수소, Me, OMe 또는 할로겐이고; 또 바람직하게는 R6은 OMe 또는 OEt 이다. 특히 바람직하게는 R5는 수소 또는 OMe이고 또 R6은 OMe이다. R5 및 R6에 대한 가장 바람직한 치환기 패턴은 R5이 수소이고 또 R5이 OMe인 것이다.
화학식(I)에서, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 또는 2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀 잔기 상의 치환기는 페닐 치환기 (U = CR2'; V = CR4'; W = CR6'), 4-피리딜 치환기(V = CR4'; U = N, W = CR6'), 2-피리딜 치환기(V = CR4'; U = N, W = CR6', 또는 U = CR2', W = N), 2-피리미딜 치환기 (U, W = N; V = CR4'), 4-피리미딜 치환기 (V = N; U = CR2', W = N, 또는 U = N, W = CR6'), 또는 트리아지닐 치환기(U, V, W = N)일 수 있다.
1-위치 상의 상기 치환기에서 바람직한 치환 패턴은 R3', R5' = 각각 독립적으로 클로로, 브로모, Me 또는 OMe인 것이다. 더욱 바람직한 구체예로서, R3' 및 R5'이 동일한 것이다. 다른 바람직한 구체예로서, 이들은 양쪽 모두 클로로, 브로모, Me 또는 OMe인 것이고; 다른 바람직한 구체예로서 R3'이 클로로 또는 브로모이고 또 R5'가 OMe인 것이다. 가장 바람직하게는 양쪽 R3' 및 R5'는 클로로 또는 브로모이다. 1-치환기가 페닐이면, R2' 및 R6'은 바람직하게는 수소이다. R4'는 바람직하게는 수소, 클로로, 브로모, Me 또는 OMe이다. 1-치환기로서 페닐 상의 가장 바람직한 3개 치환 패턴은 다음과 같다: a) R3', R4' , R5' = OMe; b) R3' = 클로로, R4', R5' = OMe; 및 c) R4' = 수소 및 R3' 및 R5' = 양쪽 모두 클로로 또는 브로모. 페닐의 회전 자유도로 인하여, R3' 및 R5'에 대한 b) 정의는 상호 가변적이다.
(C 1 -C 4 )알킬 또는 (C 1 -C 4 )알콕시 중의 알킬 잔기는 화학식(I)의 치환기 정의에서 사용된 바와 같이, 측쇄, 직쇄 또는 고리상일 수 있고 또 이중 결합 또는 삼중결합을 함유할 수 있다. 이것은 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, sec-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 에테닐, 프로프-2-에닐 또는프로프-3-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐 또는 프로파르길이다. 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고; 특히 바람직하게는 메틸이다.
(C 1 -C 6 )알킬 또는 (C 1 -C 6 )알콕시 중의 알킬 잔기는 비측쇄, 측쇄 또는 고리상일 수 있고 또 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수 있다. 직쇄 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이다. 측쇄 알킬의 예는 이소프로필, sec-부틸, t-부틸, (1,1-디에틸)메틸, (1-프로필-1-메틸)메틸, (1-이소프로필-1-메틸)메틸, (1,1-디메틸-1-에틸)메틸, (1-t-부틸)메틸, (1-프로필-1-에틸)메틸, (1-이소프로필-1-에틸)메틸, (1,1-디에틸-1-메틸)메틸 및 (1-t-부틸-1-메틸)메틸이다. 고리상 알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 (2- 또는 3-메틸)시클로펜틸이다. 불포화 알킬의 예는 에테닐, 프로프-2-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 펜트-1-에닐, 펜트-2-에닐, 펜트-3-에닐, 펜트-4-에닐, 펜타-1,3-디에닐, 펜타-1,4-디에닐, 펜타-2,4-디에닐 또는 프로파르길이다.
용어 "할로겐"은 본 발명의 내용에서 플루오로, 클로로 또는 브로모를 의미한다.
본 발명의 내용에서, 용어 "IGF-1 수용체"는 그 아미노산 서열이 공지된 인간의 IGF-1 수용체[참조 예컨대 T.E. Adams et al . Cellular and Molecular Life Sciences 2000, 57, p. 1050-1093]를 포함하지만, 일반적인 포유동물의 IGF-1R과 같은 기타 IGF-1R을 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산과의 산 부가염이며, 이 경우 R2 는 수소, Me 또는 Et이고; 및/또는 U, V 및 W 중의 1 이상은 질소이다. 약제학적으로 허용되는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 젖산, 질산, 인산 또는 숙신산이다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 하기 도식 1a 및 1b를 참고하여 이하에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 화학식(I)의 화합물은 3,4-디히드로이소퀴놀린(n=1) 또는 4,5-디히드로-3H-2-벤즈아제핀(n=2)인 이민(II)을 통하여 합성된다. 이민(II)은 환원에 의해 본 발명의 2차 아미노 화합물(I)로 전환될 수 있으며, 이때 R2는 수소이다. 환원제로서는 메탄올 중의 수소화붕소나트륨 또는 DIBAL, B2H6, LiAlH4 와 같은 기타 환원제, 또는 이민 환원에 적합하지만 화합물(I, R2 = 수소)의 다른 부분에 영향을 주지 않는 키럴일 수 있는 촉매를 이용한 촉매적 수소화가 이용될 수 있다.
R2' = Me 또는 Et이고 또 1-치환기가 페닐인 화학식(I)의 화합물은 화합물(II)를 상응하는 알킬 할라이드 R2X (이때, X는 브로모, 요오도, 메실레이트 또는 트리플레이트와 같은 이탈기임)에 의해 알킬화하여 중간체 이미늄 염(III)을 형성함으로써 제조할 수 있다(도식 1a). 이러한 알킬화는 바람직하게는 아세톤, DMF, CH3CN, DMSO 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 비양성자성 용매 중, 실온에서 환류 온도까지 실시될 수 있다. 이미늄 염(III)은 이민(II) 자체의 환원과 유사한 조건하에서 환원되어 R2 = Me 또는 Et인 본 발명의 화합물(I)을 형성한다.
R2 = Me 또는 Et이고 또 1-치환기가 페닐이 아닌(즉, U, V 또는 W 중의 1 이상은 질소임) 화합물(I)은 R2 = 수소인 (I)을 XCOOEt 또는 XCOMe (이때, XCOMe 에서 X는 아세톡시일 수 있음)에 의해 아실화한 다음 LiAlH4 또는 B2H6에 의해 환원시킴으로써 R2 = Me 또는 Et인 화합물(I)을 얻을 수 있다(도식 1b).
R2 = 메틸인 모든 화합물(I)의 경우, 표준 에쉬바일러-클라르케(Eschweiler-Clarke) 반응이 또한 이용되어 R2 = 수소인 상응하는 2차 아미노 화합물(I)로부터 직접적으로 이들 유도체를 형성할 수 있다(도식 1a 또는 1b 참조).
R2 = COR9, COOR9 또는 시아노인 모든 화합물(I)은 R2 = 수소인 상기 2차 아미노 화합물(I)로부터 적합한 아실 할라이드 R9COX (특히, R9 = Me 인 경우 무수 아세트산이 사용될 수 있음), 할로포름산 에스테르 R9OCOX 또는 시아노겐 할라이드 XCN (X = 클로로 또는 브로모)에 의해 아실화시키는 것에 의해; NEt3 또는 피리딘과 같은 적합한 보조 염기 및 경우에 따라 4-디메틸아미노피리딘과 같은 촉매를 사용하는 것에 의해 제조될 수 있다(도식 1a 또는 1b). 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점까지일 수 있고, 상기 용매는 THF 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; CH3CN; N-메틸피롤리돈 또는 CH2Cl2일 수 있다. 시아노겐 할라이드를 사용한 경우, 형성된할로겐화수소를 중화시키기 위하여 무수 탄산칼륨을 사용할 수 있다. 아세틸화(R2 = COMe)는 바람직하게는 용매 또는 촉매를 갖지 않는 니트 무수 아세트산에서 실시되어 N-아세틸 유도체를 분리할 수 있다.
R2 = 포르밀인 모든 화합물(I)은 R2 = 수소인 2차 아미노 화합물(I)로부터 환류 톨루엔 중의 포름산을 사용하여 제조할 수 있다(도식 1a 및 1b 참조).
R2 = CONHR9 또는 CSNHR9인 모든 화합물(I)은 R2 = 수소인 2차 아미노 화합물(I)을 표준 조건하에서 이소시아네이트 OCNR9 또는 이소티오시아네이트 SCNHR9 과 에테르, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 중, 실온에서 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다. (도식 1a 또는 1b).
이민(II) 그자체는 적합하게 치환된 펜에틸아민(VIII) 또는 3-페닐프로필아민(IX)(도식 2)으로부터 제조될 수 있으며, 이들을 표준 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 조건하에서, 적합하게 치환된 아실 클로라이드(X)와 아실화하여 아미드(IV)를 생성한다. 이 아미드(IV)는 탈수 조건하에서 염화아연 또는 POCl3 (Bischler-Napieralski 형) 또는 P2O5 (Pictet-Gams 형)과 같은 탈수제에 의해 고리화될 수 있다.
아민(VIII) 또는 (IX)는 적합하게 치환된 벤즈알데히드(V)로부터 당해 분야에 공지된 수법으로 제조할 수 있다. 수순 (V) 내지 (VI) 내지 (VIII)의 경우 Kohno et al ., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1990, 63(4), 1252-1254를 참조한다. 일부 경우 펜에틸 아민(VIII)은 실시예 31-38 (이하)에서 사용되었던 3-메톡시페닐에틸아민의 경우에서와 같이 시중에서 구입할 수 있다.
도식 1a
도식 1b
도식 2
수순(V) 내지 (VII)는 상응하는 4-메톡시 유도체에 대해 제시된 과정에 따라서 용이하게 얻을 수 있다(DiBiase, S.A. et al. J. Org. Chem. 44(1979) 4640-4649). 화합물(VII)는 촉매적 수소화에 의해 아민(IX)으로 환원된다. 도식 2의 적합하게 치환된 벤즈알데히드(V)는 시중에서 구입할 수 있거나 문헌에 공지되어 있다.
일부 바람직한 화합물(I)의 합성에 사용될 수 있는 공지 벤즈알데히드(V)의 일부 예는 다음과 같다:
2-(C 1 -C 4 )알킬-3-(C 1 -C 4 )알콕시벤즈알데히드 (즉, R5 = (C 1 -C 4 )알킬, R6 = (C 1 -C 4 )알콕시임) 및 2-(C 1 -C 4 )알킬-3-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드 (즉, R5 = (C 1 -C 4 )알킬, R6 = OCF 3 임)은 윌리암슨 에테르화 반응에 의해 각각 상응하는 (C 1 -C 4 )알킬 브로마이드 및 트리플루오로메틸요오다이드를 사용하여 2-(C 1 -C 4 )알킬-3-히드록시-벤즈알데히드로부터 합성될 수 있다.
2-(C 1 -C 4 )알콕시-3-(C 1 -C 4 )알콕시벤즈알데히드 (즉, R5 = (C 1 -C 4 )알콕시, R6 = (C 1 -C 4 )알콕시임) 및 2-(C 1 -C 4 )알콕시-3-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드 (즉, R5 = (C 1 -C 4 )알콕시, R6 = OCF 3 임)는 윌리암슨 에테르화 반응에 의해 각각 상응하는 (C 1 -C 4 )알킬 브로마이드 및 트리플루오로메틸요오다이드를 사용하여 2-(C 1 -C 4 )알콕시-3-히드록시-벤즈알데히드로부터 합성될 수 있다. 다르게는 이들 화합물 전부는 에테르화 반응에 이은 3-히드록시 기의 탈벤질화 및 에테르화 반응에 의해 3-벤질옥시-2-히드록시벤즈알데히드로부터 얻을 수 있다.
2-(C 1 -C 4 )알킬-3-메틸티오-벤즈알데히드 (즉, R5 = (C 1 -C 4 )알킬, R6 = SMe임) 및 2-(C 1 -C 4 )알킬-3-에틸티오-벤즈알데히드 (즉, R5 = (C 1 -C 4 )알킬, R6 = SEt임)는 각각 그의 그리냐드 시약을 디메틸 술피드 또는 디에틸 술피드와 반응시키는 것에 의해 2-(C 1 -C 4 )알킬-3-브로모-벤즈알데히드 디에틸 아세탈로부터 합성할 수 있다(유사 반응의 경우, 참조 M. Euerby et al., Synthetic Communications 11 (1981), 849-851).
2-(C 1 -C 4 )알콕시-3-메틸티오-벤즈알데히드 (즉, R5 = (C 1 -C 4 )알콕시, R6 = SMe임) 및 2-(C 1 -C 4 )알콕시-3-에틸티오-벤즈알데히드 (즉, R5 = (C 1 -C 4 )알콕시, R6 = SEt임)는 각각 그의 그리냐드 시약을 디메틸 술피드 또는 디에틸 술피드와 반응시키는 것에 의해 2-(C 1 -C 4 )알콕시-3-브로모-벤즈알데히드 디에틸 아세탈로부터 합성할 수 있다(유사 반응의 경우, 참조 M. Euerby et al., Synthetic Communications 11 (1981), 849-851). 이들 출발물질에 대한 다른 경로는 2-히드록시-3-(메틸티오)벤즈알데히드 또는 2-히드록시-3-(에틸티오)벤즈알데히드의 에테르화에 의한 것이다 (A. Makoto et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 51 (1978) 2435-2436).
아미드(IV)를 합성하기 위한 적합하게 치환된 아실 클로라이드(X)는 U = CR2', V = CR4' 및 W = CR6'일 때 벤조일 클로라이드이고; 또 이들은 공지된 것이거나 또는 표준 조건하에서 상응하는 벤조산을 염화티오닐 또는 염화 옥살릴로부터 합성할 수 있다. 일부 바람직한 화합물(I)의 합성에 사용될 수 있는 공지된 벤조일 클로라이드 (X) 및 벤조산의 일부 예는 다음과 같다:
적합하게 치환된 벤조산은 공지된 것이나 또는 당업자에게 공지된 표준 과정을 이용하여 용이하게 합성될 수 있다. 당업자라면 본 발명의 과정에서 출발 시약 또는 중간체 화합물 중의 히드록실 기와 같은 특정 작용기는 보호 기에 의해 보호될 필요가 있다는 것을 숙지하고 있을 것이다. 따라서, 화합물(I)의 제조는 1 이상의 보호기의 부가 및 제거를 포함할 것이다. 작용기의 보호 및 보호해제는 "Protective Groups in Organic Chemistry", J.W.F. McOmie 편찬, Plenum Press (1973) 및 "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)에 기재되어 있다.
본 발명에서 방향족 히드록실 기에 대한 적합한 보호기는 예컨대 벤질 또는 이소프로필 기이다. 벤질 기 및 이소프로필 기의 제거는 촉매적 수소화(촉매 Pd/탄소) 및 BCl3 처리에 의해 용이하게 달성할 수 있다.
U = CR2', V = N 및 W = CR6'인 적합하게 치환된 아실 클로라이드(X)는 적합하게 치환된 이소니코틴산으로부터 표준 조건하에서 염화티오닐과의 반응으로 합성될 수 있다. U = N, V = CR4' 및 W = CR6'인 적합하게 치환된 아실 클로라이드(X)는 2-카르복시산 치환된 피리딘으로부터 표준 조건하에서 합성될 수 있다. U = N, V = CR4' 및 W = CR6'이거나 또는 U = CR2', V = CR4' 및 W = N인 적합하게 치환된 아실 클로라이드(X)는 적합한 2-카르복시산 치환된 피리딘으로부터 표준 조건하에서 합성될 수 있다. U = CR2' 및 V, W = N인 적합하게 치환된 아실 클로라이드(X)는 적합한 4-카르복시산 치환된 피리미딘으로부터 표준 조건하에서 합성될 수 있다. U, W = N 및 V = CR4'인 적합하게 치환된 아실 클로라이드(X)는 적합하게 치환된 2-카르복시산 치환된 피리미딘으로부터 표준 조건하에서 합성될 수 있다. U, V, W = N인 적합하게 치환된 아실 클로라이드(X)는 적합한 2-카르복시산 치환된 트리아진으로부터 표준 조건하에서 치환될 수 있다.
질소 함유 산 클로라이드(X)를 생산하기 위해 적합한 출발물질의 일부 예는 하기 공지 화합물이다:
아미드, 에틸 에스테르 및 알데히드를 이들의 상응하는 카르복시산 유도체로 전환하는 것은 당업자에게 잘 공지된 반응이다.
본 발명의 화합물은 키럴 중심을 함유하므로 상이한 에난티오머 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화합물(I)은 에난티오머저으로 순수한 것이지만, 본 발명의 범위는 에난티오머 그 자체뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 임의 비율의 이들의 혼합물도 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물(I)은 이들의 부가 염을 키럴 산을 사용하여 결정화하는 것에 의해 에난티오머적으로 순수한 형태로 얻을 수 있거나 [참조 예컨대 D.L. Minor et al . J. Med. Chem. 37 (1994) 4317-4328; US 특허 4349472호], 또는 시중에서 구입할 수 있는 키럴 상을 사용하여 예비적 HPLC에 의해 분리할 수 있다. 본 발명의 생성물의 순수한 에난티오머를 얻는 다른 경로는 당업자에게 공지된 바와 같은 비대칭적 합성법[M.J. Munchhof et al . J. Org. Chem. 60(1995) 7086-7087; R.P. Polniaszek et al . Tetrahedron Letters 28 (1987) 4511-4514]을 이용하거나, 중간체 이민(II) 또는 이미늄 염(III)의 비대칭적 전이 수소화반응[N. Uematsu et al . J. Am. Chem. Soc. 118 (1996) 4916-4917; G.. Meuzelaar et al . Eur. J. Org. Chem. 1999, 2315 - 2321] 에 의해, 또는 그의 키럴 부분입체이성질체 유도체의 분할에 의한 것이다.
화학식(I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 IGF-1 수용체의 억제가 당업자에게 의해 유리한 것으로 간주되는 질병을 예방 또는 치료하기 위하여 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 조합된 약제학적 조성물 형태로 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 조합된 상기 기재한 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 적합한 부형제, 희석제 및 보조제에 대해서는 이들을 기재하는 표준 문헌, 예컨대 "Comprehensive Medicinal Chemistry", Pergamon Press 1990의 제5권 25.2 장, 및 H.P. Fiedler에 의한 "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, 2002 (in German)을 참조할 수 있다.
본 발명의 예시적 화합물(I)은 완전 세포계에서 8 ㎍/ml 내지 150 피코그램/ml 범위의 IC50 활성을 갖는다. 활성 상의 큰 차이로 인하여, 본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.001 내지 50 중량%의 화합물(I)을 포함한다.
화합물(I)의 매일 투약량은 치료 환자, 특정 투여 경로 및 치료할 질병의 심각성 및 종류에 따라 달라질 것이다. 따라서 최적 투여량은 특정 환자를 치료하고 있는 주치의가 결정할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 국소 투여하려는 경우; 에어로졸 또는 건조 분말과 같은 흡입에 의해 투여하려는 경우; 정제, 캅셀, 젤, 시럽, 현탁액, 용액, 분말 또는 과립 형태로 경구 투여하려는 경우; 좌약과 같이 직장 또는 질에 투여하려는 경우; 또는 멸균 용액, 현탁액 또는 유액으로서 비경구 주사(정맥 주사, 피하주사, 근육주사, 혈관주사 또는 주입)하려는 경우, 크림, 젤, 용액, 연고, 현탁제 또는 플라스터로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 구조적으로 밀접하게 관련된 인슐린 수용체를 억제하지 않고도 인간의 IGF-1 수용체의 발현 또는 작용을 하향조절 또는 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이들은 악성 세포의 세포자살을 촉진시키고 또 유사분열 주기의 전기(prophase)에서 세포를 차단함으로써 세포 분열을 방해하는 것으로 밝혀졌다. 화합물(I)은 암, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 염증성 질환, 예컨대 건선, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 및 이식 거부와 같은 세포 증식성 질환을 비롯한 조절되지 않는 IGF-1R 발현 질환을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다. IGF-1R이 조절되지 않거나 또는 과잉발현되고 또 본 발명의 화합물(I)에 의해 예방되거나 및/또는 치료될 수 있는 암의 예는 유방암, 전립선암, 대장암, 폐암, 뇌암, 췌장암 및 흑색종, 다발골수종, 림프종 및 백혈병을 포함하며, 이들에 한정되지 않는다. "생물학적 데이터" 부분에는 본 발명의 화합물(I) 및 IGF-1 수용체의 존재에 대한 암 세포의 감수성을 평가하기 위한 일부 수법을 기재하였다.
경우에 따라 화합물(I)은 조사와 같은 통상의 치료 및/또는 액티노마이신, 알트레타민, 블레오마이신, 부술판, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 에토포시드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 겜시타빈, 이다루비신, 이포스파미드, 이리노테칸, 로무스틴, 멜팔란, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토크산트론, 옥살리플라티, 펜토스타틴, 프로카르바진, 스트렙토조신, 탁솔, 테모졸로미드, 티오테파, 티오구아닌/티오구아닌, 토포테칸, 트레오술판, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 또는 비노렐빈과 같은 1 이상의 화학치료제와 조합되어 세포 증식성 질환에 대해 사용될 수 있다.
화학치료제가 화학식(I)의 화합물과 조합되어 사용되면, 이것은 동시 투여를 위해 2개 물질의 조합물을 함유하는 의약 형태로 사용되거나, 또는 이들은 별도의 투여 형태, 즉 각기 1개의 물질을 함유하는 투여 형태로 사용될 수 있으며, 후자의 경우 개별 투여 형태는 예컨대 순차적으로, 즉 화합물(I)의 1개 투여 형태에 이어 화학치료제를 함유하는 투여 형태순 (또는 그 역으로) 사용될 수 있다. 2개의 별도의 투여 형태의 구체예를 고안하여 키트 형태로 제공할 수 있다.
치료용 의약으로서 용도 이외에, 화합물(I) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 쥐 및 마우스와 같은 실험실 동물에서 세포 주기 활성 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 계의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용하며, 이는 신규 치료제의 연구의 일부이다.
실시예에 기재된 생성물은 충분한 양성자 핵자기 공명 스펙트럼 및/또는 중량 스펙트럼 데이터를 갖는다. 융점은 보정하지 않았다. 실시예에 기재된 물질은 좌선성 에난티오머를 의미하는 (-)로 표시하지 않는 한, 라세미체이다.
실시예 1 내지 30: 라세미 화합물(I)의 합성
실시예 1 내지 30에서는 다음과 같은 일반적 합성 과정을 이용하였다:
1. 아미드의 제조 (도식 2, IV):
적합한 아민(VIII 또는 IX, 0.1 몰)을 수산화나트륨(200 ml, 2M) 및 디클로로메탄 (200 ml)의 수용액에 부가하였다. 아민을 함유하는 급격하게 교반되는 혼합물에, 디클로로메탄(200ml)에 용해된 적합한 아실 클로라이드 (X, 0.1 몰)를 실온에서 30분 동안 부가하였다. 부가후, 혼합물을 60분간 더 교반하였다. 디클로로메탄 상을 분리하고, 염산(200 ml, 2M)으로 세척하고, 건조(황산나트륨)시킨 다음 농축 건조시켰다. 잔류하는 아미드(IV)는 더 이상 정제없이도 이민 생산용 출발물질로 적합하다. 결정화 상태로 얻어진 전체 생성 아미드는 메탄올로부터 재결정화될 수 있었다.
2. 이민의 제조 (도식 2, II):
적합한 아미드(IV, 0.05-0.1몰), 톨루엔(200 ml) 및 옥시염화인(80 ml)의 혼합물을 1.5 내지 24시간 동안 환류시켰다. 반응은 진행은 TLC(실리카겔/아세트산 에틸 또는 메탄올)에 의해 지켜보았다. 이 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 아세트산 에틸(500 ml) 및 수성 수산화나트륨(400 ml, 2M) 사이에 분배시켰다. 형성된 이민(II)는 염산(3 x 200 ml, 2M)에 의한 유기상 추출에 의해 수성 상으로 전달되며, 그에 의해 알칼리성(pH 11-12)으로 되며 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 농축 건조시켜 이민을 생성하였다. 필요한 경우, 대부분의 이민(II)은 디에틸 에테르 또는 에탄올로 부터 결정화에 의해, 또는 에탄올로부터 상응하는 히드로클로라이드의 결정화에 의해 정제될 수 있었다.
3. 이민의 환원에 의한 2차 아미노 화합물(I)의 제조(도식 1a 및 1b):
메탄올(200 ml) 중의 적합한 이민(II, 0.01 내지 0.05 몰)을 실온에서 더 이상 출발물질이 잔류하지 않을 때 까지 과량의 수소화붕소나트륨으로 처리시켰다. 그 혼합물을 농축 건조시키고 수성 수소화나트륨(300 ml, 2M)과 디클로로메탄 (400 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조시키며 농축 건조시켜 순수한 2차 아민을 얻었다. 이 아미노 화합물(I, R2 = 수소)은 디에틸 에테르 또는 에탄올로부터 결정화되거나, 또는 에탄올 또는 에탄올/디에틸 에테르로부터 상응하는 히드로클로라이드의 결정화에 의해 얻을 수 있다.
4. N-알킬 화합물의 제조 (도식 1a, III 및 I; R2 = Me 또는 Et):
적합한 이민(II, 0.005-0.01 몰)을 아세톤(25-50 ml)에 용해시키고 선택한 알킬 할라이드 MeX 또는 EtX(1.2 당량)을 부가하였다. 그 혼합물을 실온에서 또는 환류 온도에서 알킬 할라이드의 성질에 따라서 1-24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 이미늄염(III)을 여과제거하고 건조시켰다. 이렇게하여 얻은 이미늄 염은 상기 3 부분에서 이민의 환원에 기재된 바와 같이 처리하였다. R2 = Me 또는 Et인 화합물(I)은 디에틸 에테르 또는 에탄올로부터 결정화되거나, 또는 에탄올 또는 에탄올/디에틸 에테르로부터 상응하는 히드로클로라이드의 결정화에 의해 얻을 수 있다.
N-메틸 화합물(I)은 에쉬바일러-클라르케 반응에 의해 제조할 수 있었다. 적합한 2차 아미노 화합물(I, R2 = 수소, 0.005-0.01 몰), 1,2-디메톡시에탄(10 ml), 포름알데히드 (물 중의 37%, 5 ml) 및 포름산(5 ml)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축 건조시키고 N-메틸 화합물(I)을 상기 3에서 2차 아미노 화합물(I)에 대해 기재한 바와 같이 분리하였다.
5. N-아세틸 화합물의 제조 (도식 1b, I: R2 = COMe):
적합한 2차 아미노 화합물(I, 0.005-0.01 몰)을 실온에서 무수 아세트산(150 ml)으로 24시간 동안 처리하였다. 이 혼합물을 농축 건조시켜 N-아세틸 화합물(I)을 얻으며, 이것을 에탄올로부터 결정화시켰다(검으로 수득된 실시예 6, 8 및 51로부터의 생성물 및 비정질 고체로 수득한 실시예 43, 44 및 47의 생성물 제외).
6. N-포르밀 화합물의 제조(I, 도식 1a 및 1b):
적합한 2차 아미노 화합물(I, 0.005-0.01 몰), 포름산 (10 당량) 및 톨루엔(100 ml)의 혼합물을 환류하에서, 딘-스타크 트랩을 이용하여 18시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 아세트산 에틸에 용해시켰다. 유기 상을 2M 염산으로 세척한 다음 건조시키고 또 농축 건조시켜 N-포르밀 화합물(I)을 얻었다.
7. N-아실 화합물의 제조(I, 도식 1a 및 1b):
적합한 2차 아미노 화합물(I, 0.005-0.01 몰), 피리딘(25 ml) 및 선택한 아실 클로라이드 R9COCl (1.2 당량)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 아세트산 에틸과 2M 수산화나트륨 사이에 분배시켰다. 유기 상을 2M 염산으로 세척하고 건조시킨 다음 농축 건조시켜 N-아실 화합물(I)을 얻었다.
8. N-카르복시산 에스테르 화합물의 제조(I, 도식 1a 및 1b):
적합한 2차 아미노 화합물(I, 0.005-0.01 몰), 무수 탄산칼륨(5 당량), 아세톤 (100 ml) 및 선택한 클로로포르메이트 R9OCOCl (2 당량)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 염산(100 ml, 2M)과 디클로로메탄(300 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고 농축 건조시켜 N-카르복시산 에스테르 화합물(I)을 얻었다.
9. N-카르복시산 아미드 화합물 I 및 N-카르보티오산 아미드 화합물 (I, 도식 1a 및 1b):
적합한 2차 아미노 화합물(I, 0.005-0.01 몰)을 아세토니트릴(25 ml)에 용해시키고 또 선택한 이소시아네이트 OCNR9 또는 이소티오시아네이트 SCNR9 (2 당량)으로 실온에서 24시간 동안 처리하였다. 이 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물(I)을 얻었다.
10. N-시아노 화합물의 제조 (I, 도식 1a 및 1b):
적합한 2차 아미노 화합물(I, 0.005-0.01 몰), 1,2-디메톡시에탄(10 ml), 무수 탄산 나트륨(5 당량) 및 브롬화 시아노겐 (2 당량)과 같은 할로겐화 시아노겐의 혼합물을 50℃ 에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄(200 ml) 및 2M 염산(100 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고 농축 건조시켜 N-시아노 화합물(I)을 얻으며, 이는 메탄올로 결정화되었다.
상기 개략적으로 나타낸 일반적 합성 단계 1-10를 이용하여 하기 표 1에 따른 라세미 화합물(I)을 제조하였다. 표에 나타낸 융점은 보정하지 않은 것이다.
실시예 33-40: 에난티오머적으로 순수한 화합물(I)의 합성
실시예 33: (-)-1-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-2- 시아노 -6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린
1. 3-메톡시페닐에틸아민(25.0g)을 수산화나트륨(200 ml, 2M) 및 디클로로메탄(200 ml)의 수용액에 부가하였다. 급격하게 교반되는 아민 함유 혼합물에, 디클로로메탄(200 ml)에 용해된 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 (38.1 g)를 실온에서 30분간에 걸쳐 부가하였다. 부가 후, 상기 혼합물을 60분간 교반하였다. 디클로로메탄 상을 분리하고, 염산(200 ml, 2M)으로 세척하고, 건조(황산나트륨)시킨 다음 농축 건조시켰다. 잔류물 아미드(57. 2 g)는 더 이상 정제하지 않고도 상응하는 이민을 제조하기 위한 출발물질로서 적합하다. 메탄올로부터 결정하여 분석용 샘플을 융점 115-117℃의 백색 고체로 얻었다.
2. 상기 단계 1의 아미드(52.0 g), 톨루엔(350 ml) 및 옥시염화인(140 ml)의 혼합물을 환류하에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 아세트산 에틸(500 ml) 및 수성 수산화나트륨(400 ml, 2M) 사이에 분배시켰다. 형성된 이민은 염산(3 x 300 ml, 2M)을 사용한 유기 상의 추출에 의해 수성 상으로 전달하여 알칼리성(pH 11-12)으로 만들고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 농축 건조시켜 이민(48.2 g)을 얻었다. 메탄올로부터 결정하여 분석용 샘플을 융점 141-143℃의 백색 고체로 얻었다.
3. 단계 2로 부터 얻은 이민(69.3 g)을 메탄올(500 ml) 및 1,2-디메톡시에탄(300 ml)의 혼합물에 용해시키고 출발물질이 잔류하지 않을 때 까지(TLC: 실리카겔/메탄올) 실온에서 수소화붕소나트륨으로 처리하였다. 상기 혼합물을 농축 건조시키고 수성 수산화나트륨(500 ml, 2M)과 디클로로메탄(500 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조시키며 또 농축 건조시켜 2차 아민(67.8 g)을 얻었다. 분석용 샘플은 아세트산 에틸로부터 결정화함으로써 융점 118-120℃의 백색 고체로 수득하였다.
4. 단계 3에 따라 제조한 2차 아민(48.3 g)을 뜨거운 에탄올(600 ml)에 용해시키고 그 용액을 뜨거운 에탄올(200 ml)에 용해된 아세틸-D-로이신(25.0 g)에 부가하였다. 이 혼합물을 24시간 동안 방치하여 실온에 도달하게 한 후, 여과하였다. 수득한 결정을 에탄올(200 ml)로 세척하고 건조시켜 백색 고체(60.0 g, 10.9% ee)를 얻었다. 에탄올(1400 ml)로부터 제2 결정화(59.7 g)하여 백색 고체(39.2 g, 39.% ee)를 얻었다. 에탄올(1150 ml)로부터 제3 결정화(39.0 g)하여 백색 고체(26.0 g, 77.2% ee)를 얻었다. 에탄올(900 ml)로부터 제4 결정화(25.7 g)하여 백색 고체(21.6 g, 99.9% ee)를 얻었다. 마지막 결정화로부터 얻은 생성물을 디클로로메탄(400 ml)과 수성 수산화나트륨(400 ml, 2M) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고, 농축 건조시켜 (-) 에탄티오머(13.9 g)를 얻었다. 에탄올로부터 결정화시켜 순수한 (-) 에탄티오머 (12.4 g, 100.0% ee)를 얻었다. 메탄올로부터 결정화된 상응하는 히드로클로라이드를 특징 확인 과정에 사용하였다. 융점 270-275℃ (분해), [α]D 20 -46.8° (c=0.051, DMF).
5. 단계 4로부터 얻은 순수한 에난티오머(0.50 g), 1,2-디메톡시에탄(20 ml), 건조 탄산나트륨(0.30 g) 및 브롬화시아노겐(0.35 g)의 혼합물을 50EC에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄(200 ml)과 염산(100 ml, 2M) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류물은 메탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.36 g)으로 얻었다. 융점 132-134℃, [α]D 20 -93.2° (c= 1.0, CHCl3).
실시예 34: (-)-1-(3,5- 디클로로페닐 )-2-아세틸-6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린
1. 3-메톡시페닐에틸아민(18.1g)을 수산화나트륨(200 ml, 2M) 및 디클로로메탄(200 ml)의 수용액에 부가하였다. 급격하게 교반되는 아민 함유 혼합물에, 디클로로메탄(200 ml)에 용해된 3,5-디클로로벤조일 클로라이드 (25.0 g)를 실온에서 30분간에 걸쳐 부가하였다. 부가 후, 상기 혼합물을 60분간 교반하였다. 디클로로메탄 상을 분리하고, 염산(200 ml, 2M)으로 세척하고, 건조(황산나트륨)시킨 다음 농축 건조시켰다. 잔류물 아미드(40.6 g)는 더 이상 정제하지 않고도 상응하는 이민을 제조하기 위한 출발물질로서 적합하다. 메탄올로부터 결정하여 분석용 샘플을 융점 111-113℃의 백색 고체로 얻었다.
2. 상기 단계 1의 아미드(35.8 g), 톨루엔(200 ml) 및 옥시염화인(80 ml)의 혼합물을 환류하에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 아세트산 에틸(500 ml) 및 수성 수산화나트륨(400 ml, 2M) 사이에 분배시켰다. 아세트산 에틸 상을 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜 이민(24.0 g)을 얻었다. 융점 110-113℃.
3. 단계 2로 부터 얻은 이민(18.2 g)을 1.05 당량의 아세트산을 함유하는 메탄올(300 ml)에 용해시키고 출발물질이 잔류하지 않을 때 까지(TLC: 실리카겔/메탄올) 실온에서 수소화붕소나트륨으로 처리하였다. 상기 혼합물을 농축 건조시키고 수성 수산화나트륨(300 ml, 2M)과 디클로로메탄(400 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조시키며 또 농축 건조시켜 2차 아민(17.7 g)을 얻었다. 분석용 샘플은 아세트산 에틸로부터 결정화함으로써 융점 122-124℃의 백색 고체로 수득하였다.
4. 단계 3에 따라 제조한 2차 아민(46.0 g)을 뜨거운 에탄올(800 ml)에 용해시키고 그 용액을 뜨거운 에탄올(650 ml)에 용해된 N-아세틸-D-로이신(25.84 g)에 부가하였다. 이 혼합물을 철야로 방치하여 실온에 도달하게 한 후, 여과하였다. 수득한 결정을 에탄올(150 ml)로 세척한 후 디클로로메탄(500 ml)과 수성 수산화나트륨(400 ml, 2M) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고 농축건조시켜 좌선형 에난티오머 (6.9 g, 99.3% ee)를 얻었다. 에탄올로부터 결정화시켜 순수한 (-)-에난티오머 (5.2 g)를 얻었다. 융점 94-95℃, [α]D 20 -24.8° (c= 1.5, CHCl3).
5. 단계 4로부터 얻은 (-)-에난티오머(1.6 g)를 무수 아세트산(100 ml)으로 실온에서 24시간 동안 처리하였다. 이 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 디클로로메탄(200 ml)과 염산(2M, 100 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고 농축 건조시켜 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 얻었다. [α]D 20 -154.9° (c= 1.52, CHCl3).
실시예 35: (-)-1-(2,6- 디클로로 -4- 피리딜 )-2- 포르밀 -6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린
1. 2,6-디클로로이소니코틴산 (26.1 g), 염화티오닐(140 ml) 및 1,2-디메톡시에탄(70 ml)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 과량의 염화 티오닐 및 용매를 증발시켜 산 클로라이드를 얻었다.
3-메톡시페닐에틸아민(20.6 g)을 수산화나트륨(300 ml, 2M) 및 디클로로메탄(400 ml)의 수용액에 부가하였다. 급격하게 교반되는 아민 함유 혼합물에, 1,2-디클로로메탄(50 ml)에 용해된 상기 수득한 산 클로라이드를 실온에서 30분간에 걸쳐 부가하였다. 부가 후, 상기 혼합물을 60분간 교반하였다. 디클로로메탄 상을 분리하고, 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류하는 아미드는 메탄올로부터 결정화하여 백색 고체(31.6 g)를 얻었다. 융점 105-108℃
2. 상기 단계 1의 아미드(38.0 g), 톨루엔(300 ml) 및 옥시염화인(80 ml)의 혼합물을 환류하에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 아세트산 에틸(500 ml) 및 수성 수산화나트륨(400 ml, 2M) 사이에 분배시켰다. 형성된 이민은 염산(5 x 300 ml, 2M)을 사용한 유기 상의 추출에 의해 수성 상으로 전달하여 알칼리성(pH 11-12)으로 만들고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 농축 건조시켜 조 이민(27.3 g)을 얻었다. 메탄올로부터 결정하여 이민(22.8 g) 을 얻었다. 분석용 샘플을 융점 130-133℃의 백색 고체로 얻었다.
3. 벤젠류테늄(II) 클로라이드 이합체(19 mg), (-)-(1S,2S)-N-(나프탈렌-1-술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(31 mg)[G.J. Meuzelaar et al., Eur J. Org. Chem. (1999) 2315-2321], 트리에틸아민(0.5 ml) 및 아세토니트릴의 혼합물을 질소하에 교반하면서 80℃ 에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아세토니트릴(10 ml)에 용해된 단계 2의 이민(4.0 g) 및 포름산과 트리에틸아민의 공비 혼합물(10 ml, 5:2)을 촉매 함유 혼합물에 부가하였다. 총 반응 시간 47 시간 후, 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨(250 ml, 1M)과 아세트산 에틸 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 아세트산 에틸을 용출액으로 사용한 크로마토그래피(40-63 μM, 6 x 21 cm)에 의해 정제하였다. 2차 아민을 함유하는 분획을 농축 건조시켰다. 잔류하는 아민은 메탄올 중의 염화수소 (1.25 M, 15 ml)로 처리함으로써 그의 염산염으로 전환되었다. 메탄올로부터 결정화하여 아민 히드로클로라이드(0.72 g, 99.8% ee)를 얻었다. 융점 221-260℃ (분해), [α]D 20 -28.9° (c= 0.72, DMF).
4. 단계 3으로부터 얻은 자유 아민 (0.60 g), 포름산 (2 ml) 및 톨루엔(100 ml)의 혼합물을 딘-스타크 트랩을 사용하여 환류하에서 18시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축 건조시키고 그 잔류물을 아세트산 에틸(200 ml)에 용해시키고, 이를 수성 수산화나트륨(100 ml, 2M)으로 세척하고, 건조시킨 다음 농축 건조시켜 포르밀 유도체를 고체로 얻었다. 메탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.52 g, 100.0% ee)로 얻었다. 융점 156-158℃, [α]D 20 -213.1° (c= 1.05, CHCl3).
실시예 36-40: 부가적으로 5개의 에난티오머적으로 순수한 화합물(I)의 합성 에난티오머적으로 순수한 화합물 34, 36 및 37은 상기 개략적으로 나타낸 합성 단계 4-10을 이용하여 실시예 32, 단계 4에 기재된 에난티오머적으로 순수한 2차 아민으로부터 합성하였다. 화합물 38은 일반 합성 단계 6을 이용하여 실시예 31, 단계 4에 기재된 에난티오머적으로 순수한 2차 아민으로부터 합성하였다. 화합물 35는 실시예 33, 단계 3에 따른 비대칭적 전이 수소화에 이어 상기 형성된 2차 아민의 히드로클로라이드를 에탄올로부터 결정화시키는 것에 의해 1-(3,5-디메톡시페닐)-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린의 환원에 의해 합성하였다. 에난티오머적으로 순수한 2차 아민은 일반적 합성 기재의 단계 6을 적용하여 포르밀 유도체로 전달된다. 화합물 36-40의 특성을 하기 표 2에 기재한다.
생물학적 데이터
인간의 암세포주 Jurkat , MCF -7 및 SK - MEL 28에 대한 세포 생장 억제 연구
MCF-7 및 SK-MEL 28 세포 (~5000 세포/100 ㎕)를, 시험 화합물을 갖거나 갖지 않는 96개 웰 플레이트에 넣고 페니실린 및 스트렙토마인(Gibco)를 함유하는 10% 우태아 혈청이 보충된 RPMI 배지(Gibco)중, 37℃ 에서 48시간 동안 생장시켰다. 세포의 밀도(~50000 세포/100 ㎕) 및 배양시간을 24시간으로 제한한 이외는 동일한 과정을 Jurkat 세포에 대해서도 실시하였다. 배양 시간의 종료시, CellTiter 96 (프로메가 제조)를 이용하여 Jurkat 및 SK-MEL 28 세포주의 세포생장 억제를 결정하고 또 메틸렌 블루 시험에 의해 MCF-7의 세포생장 억제를 결정하였다. 실시예의 화합물은 상기 시험에서 적어도 1개 세포 주에서 8 마이크로그램/ml 내지 150 피코그램/ml의 IC50 을 갖는 것으로 밝혀졌다.
세포 자살에 의한 세포 치사
Jurkat 및 SK-MEL 28 세포를 실시예 3의 화합물(I)과 함께 6, 24 및 48시간 동안 배양한 후 아넥신 V 염색에 의해 세포자살 세포의 %를 측정하였다. 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
표에 나타낸 숫자는 아넥신-V 양성 세포의 %를 나타낸다.
표 3에 나타낸 결과로부터, 실시예 3의 화합물은 시험 세포주에서 세포자살을 유도하지만, SuperFasL에 비하여 훨씬 더 느린 키네틱임을 알 수 있다.
세포 분열과의 상호작용
유사분열 지수는 SK-Mel-28 세포를 부형제인 실시예 3의 화합물(I)과 노코다졸과 함께 4시간 동안 배양한 후 측정하였다 [C.L. Rieder et al.: Current Biology 10(2000) 1067-1070에 의해 기재된 바와 같음]. 결과를 하기 표 4에 나타낸다.
시험한 물질은 유사분열의 전기(prophase) 단계에서 세포를 차단한다.
SK - MEL -28에서 IGF -1R 및 인슐린 수용체( IR )의 인산화 억제
IGF-1R: 화합물(I)과의 처리하지 않은 분석.
(주로 M. Rubini et al. Exp. Cell Res. 230(1997) 284-292에 의해 기재됨).
SK-MEL-28 세포(밀도 60000/cm2; 10 ml RPMI 1600을 함유하는 100 mm 직경 접시)를 37℃에서 24시간 동안 굶긴 후 37℃에서 IGF-1(200 ng, 시그마 제조)과 함께 5분간 처리하였다. 미처리 세포는 대조용으로 사용하였다. 세포를 용균시키고 IGF-1R에 대한 특정 항체(alfa-IR3, Oncogene Science)를 사용하여 면역침강법에 처리시켰다. 면역침강물을 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 분리하고 니트로셀룰로오스 막(Amersham Bioscience)으로 전달하였다. 면역침강된 IGF-1 수용체는 IGF-1R의 알파-서브유닛에 대한 항체(N-20: sc-712, 산타 크루즈 바이오테크 제조)를 사용한 니트로셀룰로오스 막 상에서 위치시켰다. IGF-1 수용체의 티로신 인산화의 검출은 니트로셀룰로오스 막을 항-포스포티로신 항체(4G10, Upstate Biotechnology Ltd., UK 제조)와 배양함으로써 실시하였다. 항-IGF-1R 토끼 폴리클로날 항체 및 항-포스포티로신 마우스 모노클로날 항체를 밝혀내기 위해, 상기 막을 항-토끼 IgG 및 HRP에 결합된 항-마우스 IgG 항체와 함께 배양하고 향상된 화학발광(ECL) 검출 계(Pierce 제조)를 이용하여 가시화하였다.
IGF -1R: 화합물(I)로 처리하는 것에 의한 분석
굶긴 SK-MEL-28 세포 (60000 세포/cm2; 100 nm 직경 접시; 10 ml RPMI 1640을 함유)를 10 마이크로그램의 화합물 31과 2시간 동안 처리하였다. 2시간의 처리 후, 37℃에서 200 ng의 IGF-1에 의해 5분간 세포를 자극시킨 후 상기 기재된 바와 같이 처리하였다.
IR : 화합물(I)을 사용한 처리 및 처리없는 분석
SK-MEL-28 세포(밀도 60000/cm2)는 10% 우테아 혈청(FBS)이 보충된 10 ml RPMI 1640을 함유하는 100 mm 직경의 접시에서 24시간 동안 생장시켰다. 24시간 후 10% FBS가 보충된 새로운 배지를 1 마이크로그램/ml의 화합물 33과 함께 또는 없이 부가하였다. 이 접시를 37℃에서 2시간 동안 배양한 후 세포를 용균시키고 2 마이크로리터의 항-IR 모노클로날 항체(18-44, ABCAM) 및 20 마이크로리터의 아가로오스-결합된 단백질 G를 사용하여 면역침강처리시켰다. 항체-항원 착물은 4℃에서 4시간 동안 방치하는 동안 형성되며 그후 4℃에서 1분간 5000 rpm으로 원심분리하는 것에 의해 수집하였다. 면역침강된 착물은 8% 폴리아크릴아미드 겔 상에서 전기영동에 의해 분리하며 니트로셀룰로오스 막(Amersham Bioscience) 상으로 전달하였다. 면역침강 효율은 인슐린 수용체(C-19, 산타 크루즈 바이오테크 제조)의 베타-서브유닛에 대한 폴리클로날 항체를 사용함으로써 측정하였다. 인슐린 수용체의 티로신 인산화의 검출은 니트로셀룰로오스 막을 항-인산화 항체(4G10, Upstate Biotechnology Ltd., UK)과 함께 배양함으로써 실시하였다. 항-IR 토끼 폴리클로날 항체 및 항-포스포티로신 마우스 모노클로날 항체를 드러내기 위해, 상기 막을 항-토끼 IgG 및 HRP에 결합된 항-마우스 IgG 항체와 함께 배양하고 향상된 화학발광(ECL) 검출계(Pierce 제조)를 이용하여 가시화하였다.
미처리 세포 및 1 마이크로그램/ml의 화합물 33으로 처리된 세포 사이에는 인슐린 수용체의 인산화에서 아무런 차이가 검출되지 않았다.

Claims (22)

  1. 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    (I)
    식중에서,
    R2는 수소, Me, Et, CHO, CN, OH, OMe, COR 9 , COOR 9 , CONHR 9 또는 CSNHR 9 이고, R 9 는 (C 1 -C 4 )알킬이고;
    R 5 는 수소, (C 1 -C 4 )알킬, OH, (C 1 -C 4 )알콕시, OCF 3 , 트리플루오로메틸 또는 할로겐이며;
    R 6 은 Me, (C 1 -C 4 )알콕시, OCF3, SMe 또는 SEt이고;
    n은 1 또는 2이며;
    R3' 및 R5'는 각각 독립적으로 OH, Me, Et, OMe, OCF3, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고;
    U는 N 또는 CR2' 이며, 이때 R2'는 수소, (C 1 -C 4 )알킬, (C 1 -C 4 )알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이며;
    V는 N 또는 CR4'이며, 이때 R4'는 수소, (C 1 -C 6 )알콕시, (C 1 -C 6 )알킬, OH, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고;
    W는 N 또는 CR6'이며, 이때 R6'은 수소, (C 1 -C 4 )알킬, (C 1 -C 4 )알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐임.
  2. 제 1항에 있어서, R2가 Me, OH, CN, CHO, COR9 또는 COOR9 인 화학식(I)의 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R2가 Me, CN, CHO 또는 COMe인 화학식(I)의 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, Me, OMe 또는 할로겐인 화학식(I)의 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 OMe 또는 OEt인 화학식(I)의 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소 또는 OMe, 바람직하게는 수소이고; 또 R6은 OMe인 화학식(I)의 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, R3' 및 R5'는 각각 독립적으로 클로로, 브로모, Me 또는 OMe인 화학식(I)의 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, R3' 및 R5'은 동일하거나; 또는 R3'이 클로로 또는 브로모이고 또 R5'가 OMe인 화학식(I)의 화합물.
  9. 제 7항에 있어서, R3' 및 R5'는 클로로 또는 브로모인 화학식(I)의 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, U 및 W가 CH 이고 또 V가 CR4'인 화학식(I)의 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, R4'는 수소, 클로로, 브로모, Me 또는 OMe인 화학식(I)의화합물.
  12. 제 10항에 있어서, R3', R4' 및 R5'가 OMe이거나; 또는 R3'이 클로로이고 또 R4' 및 R5'가 OMe이거나; 또는 R4'가 수소이고 또 R3' 및 R5'가 모두 클로로 또는 브로모인 화학식(I)의 화합물.
  13. 제 1항에 있어서,
    1-(3,5-디클로로페닐)-2-포르밀-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디클로로페닐)-2-아세틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디클로로페닐)-2-시아노-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디브로모페닐)-2-포르밀-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디브로모페닐)-2-아세틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디브로모페닐)-2-시아노-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디메톡시페닐)-2-포르밀-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디메톡시페닐)-2-아세틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디메톡시페닐)-2-시아노-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-포르밀-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-아세틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-시아노-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-포르밀-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-아세틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-시아노-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디클로로페닐)-2-포르밀-6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디클로로페닐)-2-아세틸-6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디클로로페닐)-2-시아노-6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디브로모페닐)-2-포르밀-6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디브로모페닐)-2-아세틸-6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디브로모페닐)-2-시아노-6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디메톡시페닐)-2-포르밀-6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디메톡시페닐)-2-아세틸-6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디메톡시페닐)-2-시아노-6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-포르밀-6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-아세틸-6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-시아노-6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-포르밀-6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-아세틸-6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 또는 1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-시아노-6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디클로로페닐)-2-포르밀-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디클로로페닐)-2-아세틸-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디클로로페닐)-2-시아노-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디브로모페닐)-2-포르밀-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디브로모페닐)-2-아세틸-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디브로모페닐)-2-시아노-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디메톡시페닐)-2-포르밀-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디메톡시페닐)-2-아세틸-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,5-디메톡시페닐)-2-시아노-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-포르밀-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-아세틸-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-시아노-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-포르밀-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-아세틸-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 또는 1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-시아노-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린인 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, (R)- 또는 (S)-에난티오머인 화학식(I)의 화합물.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물.
  16. IGF-1 수용체의 발현 또는 작용의 하향조절 또는 억제가 유용한 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 질환이 암, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 염증성 질환, 예컨대 건선, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 및 이식 거부와 같은 세포 증식성 질환으로부터 선택되는 용도.
  18. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물을 IGF-1 수용체의 발현 또는 작용을 하향조절하거나 억제하는데 효과적인 양으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 IGF-1 수용체의 발현 또는 작용의 하향조절 또는 억제가 유용한 질환의 예방 또는 치료 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 질환은 암, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 염증성 질환, 예컨대 건선, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 및 이식 거부와 같은 세포 증식성 질환으로부터 선택되는 치료 방법.
  20. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 및 화학요법제를 IGF-1 수용체의 발현 또는 작용의 하향조절 또는 억제가 효과적인 질환의 치료에서 동시에, 별도로 또는 연속적으로 투여하기 위한 조합물로 함유하는 물품.
  22. 실험 동물에서 세포 주기 활성 억제제의 효과를 측정하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 계의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서, 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도.
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