CN101146808A - 苯甲酮衍生物及其作为甘氨酸转运体1抑制剂的应用 - Google Patents
苯甲酮衍生物及其作为甘氨酸转运体1抑制剂的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101146808A CN101146808A CNA2006800097689A CN200680009768A CN101146808A CN 101146808 A CN101146808 A CN 101146808A CN A2006800097689 A CNA2006800097689 A CN A2006800097689A CN 200680009768 A CN200680009768 A CN 200680009768A CN 101146808 A CN101146808 A CN 101146808A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- halogen
- compound
- alkyl group
- low alkyl
- methylsulfonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 10
- 108010063380 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 title description 22
- 102000010726 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 title description 20
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical class O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 198
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 96
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 90
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 90
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 82
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 82
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 31
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- NSURINBXOVVUNR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2=CC(Cl)=CC=C21 NSURINBXOVVUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 12
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 11
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 11
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 10
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 7
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950001891 iprotiazem Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GSRGJNHQNBHREF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)NCCC2=C1 GSRGJNHQNBHREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BLRKQLICTKRDDZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CNCC2=CC(Cl)=CC=C21 BLRKQLICTKRDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 claims description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- HQSAGIBNZOOQQL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CNCC2=C1C=CC=C2Cl HQSAGIBNZOOQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 102100041023 Coronin-2A Human genes 0.000 claims 1
- 101000748858 Homo sapiens Coronin-2A Proteins 0.000 claims 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims 1
- 229940088352 Glycine transporter inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- NWXBHCBBFZOTOQ-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-2-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O NWXBHCBBFZOTOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000014649 NMDA glutamate receptor activity proteins Human genes 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 9
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- JBDFEBYMOFKEBI-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JBDFEBYMOFKEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 4
- SKWDIXBVQATQSG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 SKWDIXBVQATQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNWSHHILERSSLF-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O PNWSHHILERSSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N Heliamine Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical class O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFEKJGQGYZZUMH-UHFFFAOYSA-N 1H-azepine-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound N1C(=C(C=CC=C1)C(=O)O)C(=O)O AFEKJGQGYZZUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGIDSSLHYGENGJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-N-[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound FCC(=O)NCCC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F PGIDSSLHYGENGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEAELIWPMHPQB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(F)CNCC2=C1 UEEAELIWPMHPQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHOZWCJUZQXMAW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2=C1C=CC=C2Cl OHOZWCJUZQXMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMFBBEUUDCYVCG-UHFFFAOYSA-N 6,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(OC)C=C2OC XMFBBEUUDCYVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYODEQFZAJVROF-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CNCC2=CC(Br)=CC=C21 OYODEQFZAJVROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 102000005665 Neurotransmitter Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010084810 Neurotransmitter Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-FWAVGLHBSA-N hygromycin A Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](C(=O)C)O[C@@H]1Oc1ccc(\C=C(/C)C(=O)N[C@@H]2[C@@H]([C@H]3OCO[C@H]3[C@@H](O)[C@@H]2O)O)cc1O YQYJSBFKSSDGFO-FWAVGLHBSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- NLQLZPJPPFHCFC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-amine Chemical compound C1CNCC2=CC(N(C)C)=CC=C21 NLQLZPJPPFHCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 2
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 2
- BSZZAZCGBICZKN-UHFFFAOYSA-N (5-methylsulfonyl-2-phenylphenyl)-[2-(trifluoromethyl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]methanone Chemical compound C1CC2=NC(C(F)(F)F)=NC=C2CN1C(=O)C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BSZZAZCGBICZKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEQANHVNULKFV-UHFFFAOYSA-N (5-methylsulfonyl-2-propan-2-yloxyphenyl)-[2-(trifluoromethyl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]methanone Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N1CC2=CN=C(C(F)(F)F)N=C2CC1 RQEQANHVNULKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGNMRLULLNKPEQ-UHFFFAOYSA-N (5-methylsulfonyl-2-propan-2-yloxyphenyl)-[7-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2CCC1 JGNMRLULLNKPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCMPFDDOYSADH-UHFFFAOYSA-N (6-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)-(5-methylsulfonyl-2-propan-2-yloxyphenyl)methanone Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N1C2=CC=C(C)C=C2CCC1 AVCMPFDDOYSADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N (E)-cinnamyl (E)-cinnamate Natural products C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OCC=CC1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUDVUWOLBJRUGF-UHFFFAOYSA-N (c-methoxycarbonimidoyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(N)=N MUDVUWOLBJRUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOBOCSSXYNXTRZ-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;pyridin-2-ylphosphane Chemical compound PC1=CC=CC=N1.C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 QOBOCSSXYNXTRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RADQTHXRZJGDQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-ol Chemical compound C1CNCC2=CC(O)=CC=C21 RADQTHXRZJGDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWTAKIVFDCFVPX-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O SWTAKIVFDCFVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJEHBAYGWFHLKV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 UJEHBAYGWFHLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDQWHODUQBNUJF-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-3-methoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound C1(CC1)C1=C(C(=O)O)C=C(C=C1OC)S(=O)(=O)C LDQWHODUQBNUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACBAHAXPEQHVHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 ACBAHAXPEQHVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICXSHFWYCHJILC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F ICXSHFWYCHJILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBQPXIJIHESSS-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C(C(O)=O)=C1 FSBQPXIJIHESSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWIPIAJYKZMIPL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)CNCC2=C1 TWIPIAJYKZMIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHXVDOJOJSPWEK-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C=1C=CC=2CNCCC=2C=1OCC1=CC=CC=C1 PHXVDOJOJSPWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQOUGGPGOWRLPX-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2=CC(C)=CC=C21 JQOUGGPGOWRLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGHDQBBLPHDJW-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC1=CC=C(CCNC2)C2=C1 GDGHDQBBLPHDJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPRWYZSUBZXORL-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CNCC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 YPRWYZSUBZXORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXDSPUQNPQALGN-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2CCCN(C2=C1)C=1C(=C(C=C(C1)S(=O)(=O)C)C(=O)C1=C(C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)N1CCCC2=CC=C(C=C12)Cl)OC(C)C)OC(C)C Chemical compound ClC1=CC=C2CCCN(C2=C1)C=1C(=C(C=C(C1)S(=O)(=O)C)C(=O)C1=C(C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)N1CCCC2=CC=C(C=C12)Cl)OC(C)C)OC(C)C XXDSPUQNPQALGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100022645 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTGWEWFWJRSCH-UHFFFAOYSA-N N1(CCCC2=CC=CC=C12)C=1C(=C(C=C(C1)S(=O)(=O)C)C(=O)C1=C(C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)N1CCCC2=CC=CC=C12)OC(C)C)OC(C)C Chemical compound N1(CCCC2=CC=CC=C12)C=1C(=C(C=C(C1)S(=O)(=O)C)C(=O)C1=C(C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)N1CCCC2=CC=CC=C12)OC(C)C)OC(C)C PDTGWEWFWJRSCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054235 NMDA receptor A1 Proteins 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N cinnamyl cinnamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C/C(=O)OC\C=C\C1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- BTZNPZMHENLISZ-UHFFFAOYSA-N fluoromethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CF BTZNPZMHENLISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000001709 ictal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 239000003706 n methyl dextro aspartic acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- YUSMZDVTEOAHDL-CSKARUKUSA-N tert-butyl (3e)-3-(dimethylaminomethylidene)-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CN(C)\C=C1/CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O YUSMZDVTEOAHDL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000036967 uncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及通式IA或IB的化合物。该化合物可用于治疗涉及甘氨酸转运体抑制剂的疾病。
Description
本发明涉及通式IA或IB的化合物及其可药用酸加成盐
其中
R1是芳基、环状胺,或者是OR11、SR11或N(R12)2;
R11是低级烷基、被卤素取代的低级烷基,或者是-(CH2)n-环烷基;
R12彼此独立地是氢或低级烷基;
R2是NO2、CN或S(O)2-低级烷基;
R3是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基,或者是低级烷氧基;
R4是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、非环状胺、低级烷氧基或任选地被卤素取代的苄氧基;
R5/R6彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基或一起形成酮基=O;
X1是N或C-R’;
X2是N或C-R”;
R’是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或任选地被卤素取代的苄氧基;
R”是氢、被卤素取代的烷基、卤素、硝基、低级烷氧基、氰基、COO-低级烷基、任选地被卤素取代的苄氧基或S(O)2-环状胺;
或者
n是1或2。
以下化合物组涉及式I化合物及其可药用酸加成盐:
或
其中
R1是芳基、环状胺,或者是OR11、SR11或N(R12)2;
R11是低级烷基、被卤素取代的低级烷基,或者是-(CH2)n-环烷基;
R12彼此独立地是氢或低级烷基;
R2是NO2、CN或S(O)2-低级烷基;
R3是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基,或者是低级烷氧基;
R4是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、非环状胺、低级烷氧基或任选地被卤素取代的苄氧基;
R5/R6彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基或一起形成酮基=O;
R’是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或任选地被卤素取代的苄氧基;
R”是氢、被卤素取代的烷基、卤素、硝基、低级烷氧基、氰基、COO-低级烷基、任选地被卤素取代的苄氧基或S(O)2-环状胺;
或者
n是1或2。
本发明涉及通式I化合物、包含它们的药物组合物以及它们在治疗神经学和神经精神病学障碍中的应用。已经出人意料地发现,通式I化合物是甘氨酸转运体1(GlyT-1)的良好抑制剂,并且它们对甘氨酸转运体2(GlyT-2)抑制剂有良好的选择性。
精神分裂症是以发作性阳性症状(如妄想、幻觉、思维障碍和精神病)和持续性阴性症状(如情感淡漠、注意力受损和社交回避)以及认知缺损为特征的发展性和破坏性神经疾病(Lewis DA和Lieberman JA,Neuron,28:325-33,2000)。数十年的研究集中于“多巴胺能活动过度”假说,并由此产生了涉及阻断多巴胺能系统的治疗介入(Vandenberg RJ和Aubrey KR.,Exp.Opin.Ther.Targets,5(4):507-518,2001;Nakazato A和Okuyama S等人,Exp.Opin.Ther.Patents,10(1):75-98,2000)。这种药理学途径并没有很好地解决阴性和认知症状,而它们是功能性结果的最佳预测指标(Sharma T.,Br.J.Psychiatry,174(增刊28):44-511,1999)。
在20世纪60年代中期,基于由非竞争性NMDA受体拮抗剂化合物如苯环利定(PCP)和相关药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统引起的拟精神病作用,提出了精神分裂症的补充模型。有趣的是,在健康志愿者中,PCP-诱导的拟精神病作用掺合有阳性和阴性症状以及认知机能障碍,由此非常贴切地模拟了患者的精神分裂症(Javitt DC等人,Biol.Psychiatry,45:668-679,1999)。此外,表达降低的NMDAR1亚基水平的转基因小鼠表现出与精神分裂症的药理学诱导模型类似的行为异常,这支持了其中NMDA受体活性降低导致精神分裂症样行为的模型(Mohn AR等人,Cell,98:427-236,1999)。
谷氨酸神经传递,特别是NMDA受体活性,在突触可塑性、学习和记忆中起关键作用,因此,NMDA受体似乎作为门控突触可塑性和记忆形成的阈的分级开关起作用(Wiley,NY;Bliss TV和Collingridge GL,Nature,361:31-39,1993)。过度表达NMDA NR2B亚基的转基因小鼠表现出突触可塑性增加以及学习和记忆能力较佳(Tang JP等人,Natur,401-63-69,1999)。
因此,如果谷氨酸缺乏参与了精神分裂症的病理生理学,那么谷氨酸传递增加,特别是经NMDA受体激活的传递增加,将预期可产生抗精神病和认知增强作用。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要的功能。它作为一种抑制性氨基酸与士的宁敏感性甘氨酸受体结合,并且还和谷氨酸一起作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能的重要的共激动剂来影响兴奋活性。谷氨酸以活性依赖性方式从突触末端释放,而甘氨酸则似乎以更恒定的水平存在,并且似乎调节/控制着受体对谷氨酸的应答。
控制神经递质的突触浓度的最有效的方法之一是影响它们在突触的再摄取。神经递质转运体通过从胞外间隙除去神经递质可控制它们的胞外寿命,由此调节突触传递的强度(Gainetdinov RR等人,TrendsinPharm.Sci.,23(8):367-373,2002)。
甘氨酸转运体(它构成神经递质转运体的钠和氯家族的一部分)通过重新摄取甘氨酸进入突触前神经末端和周围精细的神经胶质过程而在突触后甘氨酸能作用的终止和维持甘氨酸胞外低水平中起重要作用。
已经从哺乳动物的脑中克隆了两种不同的甘氨酸转运体基因(GlyT-1和GlyT-2),它们产生具有约50%氨基酸序列同源性的两种转运体。GlyT-1存在四种来自可变剪接和可变启动子应用的同工型(1a、1b、1c和1d)。在啮齿动物的脑中仅发现了这些同工型中的两种(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2也存在一定程度的异质性。在啮齿动物的脑中已经鉴别出了两种GlyT-2同工型(2a和2b)。GlyT-1已知存在于CNS和外周组织中,而GlyT-2是CNS特有的。GlyT-1主要分布在神经胶质,并且发现它不仅存在于与士的宁敏感性甘氨酸受体相应的区域,而且还存在于这些区域之外,在那里它被推测参与调节NMDA受体功能(Lopez-Corcuera B等人,Mol.Mem.Biol.,18:13-20,2001)。由此,增加NMDA受体活性的一种策略是,通过抑制GlyT-1转运体增加突触NMDA受体的局部微环境中甘氨酸的浓度(Bergereon R.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95:15730-15734,1998;Chen L.等人,J.Neurophysiol.,89(2):691-703,2003)。
甘氨酸转运体抑制剂适用于治疗神经和神经精神病学障碍。所涉及疾病状态中的大多数是精神病、精神分裂症(Armer RE和Miller DJ,Exp.Opin.Ther.Patents,11(4):563-572,2001)、精神病性心境障碍如严重的重症抑郁性障碍、与精神障碍有关的心境障碍如与双相性精神障碍有关的急性躁狂或抑郁或与精神分裂症有关的心境障碍(Pralong ET等人,Prog.Neurobiol.,67:173-202,2002)、孤独症(Carlsson ML,J.Neural Transm.,105:525-535,1998)、认知障碍如痴呆,包括年龄相关性痴呆和阿尔茨海默氏型老年性痴呆、包括人在内的哺乳动物的记忆障碍、注意力缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ,Exp.Opin.Ther.Patents,11(4):563-572,2001)。
因此,经GlyT-1抑制作用增加NMDA受体的激活可产生治疗以下疾病的药物:精神病、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病,例如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默氏病。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗与NMDA受体经Glyt-1抑制的激活相关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明的化合物的药物以及它们的生产和式I化合物在控制或预防疾病如精神病、记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病,例如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默氏病中的用途。
采用本发明的化合物的优选适应症是精神分裂症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。
此外,本发明包括所有的外消旋混合物、它们所有的相应对映异构体和/或旋光异构体。
本文所用的术语“低级烷基”是指含有1至6个碳原子的饱和直链或支链基团,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
本文所用的术语“环烷基”是指含有3至6个碳原子的饱和碳环。
术语“被卤素取代的烷基”是指以上关于“烷基”所定义的含有1至6个碳原子的饱和直链或支链基团,并且其中至少一个氢原子被卤素原子所代替,例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。优选的是CH2CF3或CF3。
术语“低级烷氧基”是指通过氧原子连接的以上所述的含有1至6个碳原子的饱和直链或支链基团。
术语“环状胺”是指含有至少一个N-原子的5-7元的非芳香族环状基团,除了N原子以外其还可含有另外的选自N、O或S的杂原子,例如吡咯-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代-硫代吗啉-4-基或1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基。
术语“芳基”是指由一个或其中至少有一个环具有芳香性的多个环组成的一价环状芳香族烃基,例如苯基或萘基。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等所形成的盐。
优选的式I化合物是其中的R1是OR11且R2是SO2CH3的化合物。最优选的式I化合物是式IA-4的化合物。特别优选的是其中的R3、R”、R4或R’中的至少一个是卤素的化合物,例如:
(6-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
(6-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮,
(7-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮,
(7,8-二氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮或
(8-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮。
进一步优选的是其中的R3、R”、R4或R’中的至少一个是被卤素取代的烷基的化合物,例如
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(6-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮,
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-(6-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮,
[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(6-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮或
(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-(6-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
进一步优选的是其中的R3、R”、R4或R’中的至少一个是CN的化合物,例如2-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-甲腈。
进一步优选的是其中的R3、R”、R4或R’中的至少一个是低级烷氧基的化合物,例如(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
进一步优选的式IA-4化合物是其中的R1是S-低级烷基的化合物,例如(6-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮。
进一步优选的是其中的R3和R”或R4和R’或R”和R4中的一个与它们所连接的碳原子一起是-O-CH2-O-或
的化合物,例如以下化合物:
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(11-甲基-1,2,4,11-四氢-吡啶并[4,3-a]咔唑-3-基)-甲酮或
((4,9-二甲基-7,8-二氢-5H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]异喹啉-6-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮。
优选的化合物是式IA-3化合物,例如(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-(2-三氟甲基-7,8-二氢-5H-[1,6]萘啶-6-基)-甲酮。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法制得,例如通过以下所述的方法制得,该方法包括
a)将式IIA或IIB的化合物
与式III化合物
在活化剂诸如TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐)的存在下反应
以得到式IA或IB的化合物
其中取代基如以上所定义,
或者
b)将式IVA或IVB的化合物
与下式化合物
R11OH
任选地在催化剂诸如Cu(I)I和碱例如碳酸钾、碳酸铯或钠的存在下反应以得到式IA1或IB1的化合物
其中X是卤素,其它取代基如以上所定义,或者
c)将式IVA或IVB的化合物
与下式化合物
NH(R12)2
或者与环状胺任选地在催化剂诸如Cu(I)I和碱例如碳酸钾、碳酸铯或钠的存在下反应
以得到式IA10或IB10的化合物
其中X是卤素,R12如以上所定义,或者两个R12与N-原子一起可形成环状胺,其它取代基如以上所定义,或者
d)将式VA或VB的化合物
与下式化合物
R11X
在碱的存在下并且任选地在微波的存在下反应
以得到式IA1或IB1的化合物
其中X是卤素、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯,R11是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或(CH2)n-环烷基;
或者
e)将式VA或VB的化合物
与下式化合物
R11OH
在Mitsunobu条件下在膦的存在下反应以得到下式化合物
其中取代基如以上所定义。
式IIA或IIB的化合物或者是可购买到的,其制备方法在化学文献中有所描述的,或者是可通过本领域已知的方法制得的。
式III化合物可按照以下方法制得:
方案1
例如,式IIIa化合物(其中R11是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基)可通过将式VI的卤代化合物与式R11OH的醇任选地在铜盐如Cu(I)Br和碱诸如三乙基胺(方案1)的存在下在升高的温度下反应来制得。
方案2
或者,式IIIa化合物(其中R11’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基)可通过将式VII的羟基化合物与式R11OH的醇在Mitsunobu反应条件下在膦诸如三苯基膦或二苯基-2-吡啶基膦和氮杂二羧酸二烷基酯如氮杂二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯的存在下反应以得到式VIII的中间体化合物,然后在碱性水溶液诸如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂的存在下水解来制得(方案2)。
方案3
式IIIb化合物(其中R11是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基)可通过将式VI的卤代化合物与式R11SH的硫醇任选地在碱诸如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠(方案3)的存在下在升高的温度下反应来制得。
方案4
式IIIc化合物(其中R1是环状胺或NH(R12)2)可通过将式VI的卤代化合物与胺任选地在碱诸如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠(流程4)的存在下在升高的温度下反应来制得。
式VI的卤素-取代的和羟基-取代的原料或者是可购买的,或者在化学文献中是已知的,或者可利用本领域已知的各种方法制得。
化合物的分离和纯化
如果需要的话,本文所述的化合物和中间体的分离和纯化可通过任何适当的分离或纯化方法进行,例如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱、厚层色谱、制备型低压或高压液相色谱或这些方法的组合。适当的分离方法的具体解释性说明可参考下文所述的制备例和实施例。当然,也可以使用其它等同的分离方法。式I的手性化合物的外消旋混合物可利用手性HPLC分离。
式I化合物的盐
式I化合物可以是碱性的,例如在残基R1含有碱性基团诸如脂肪族或芳香族胺部分的情况下。在这种情况下,式I化合物可转化成相应的酸加成盐。
转化通过用至少化学计算量的适宜酸、例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等处理来完成。通常将游离碱溶于惰性有机溶剂诸如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等,然后加入溶于类似溶剂的酸。温度保持在0℃至50℃。形成的盐自发地沉淀析出,或者用弱极性溶剂使其从溶液中析出。
碱性式I化合物的酸加成盐可通过用至少化学计算量的适宜碱,例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理而转化为相应的游离碱。
式I化合物及其可药用加成盐具有有价值的药理性质。具体而言,已经发现本发明化合物是甘氨酸转运体1(GlyT-1)的良好抑制剂。
按照下文的测试研究该化合物。
溶液和材料
DMEM完全培养基:营养素混合物F-12(Gibco Life-technologies)、胎牛血清(FBS)5%(Gibco life technologies)、青霉素/链霉素1%(Gibco lifetechnologies)、潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)、谷氨酰胺1mM(Gibco life technologies)。
摄取缓冲液(UB):150mM NaCl、10mM Hepes-Tris(pH7.4)、1mMCaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT-1b cDNA稳定转染的Flp-inTM-CHO(Invitrogen,目录号R758-07)细胞。
甘氨酸摄取抑制试验(mGlyT-1b)
在第1天,将用mGlyT-1b cDNA转染的哺乳动物细胞(Flp-inTM-CHO)以40,000个细胞/孔的密度铺在96-孔培养板上不含潮霉素的F-12完全培养基中。在第2天,吸取培养基,细胞用摄取缓冲液(UB)洗涤两次。然后将细胞在(i)没有潜在竞争剂、(ii)有10mM非放射性甘氨酸、(iii)有一定浓度的潜在抑制剂的存在下于22℃孵育20分钟。采用一系列浓度的潜在抑制剂获得数据,计算抑制剂产生50%作用的浓度(例如IC50,竞争剂抑制甘氨酸摄取50%的浓度)。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。将培养板在轻微振摇下孵育,然后吸取混合物中止反应,用冰冷的UB洗涤(三次)。将细胞用闪烁液溶解,振摇3小时,采用闪烁计数器对细胞中的放射性强度进行计数。
优选的化合物对GlyT-1表现出的IC50(μM)为0.040-0.500,如下表所示。
实施例序号 | IC50(μM) | 实施例序号 | IC50(μM) | 实施例序号 | IC50(μM) |
1.8 | 0.082 | 1.18 | 0.157 | 1.30 | 0.344 |
1.12 | 0.046 | 1.19 | 0.359 | 1.40 | 0.481 |
1.13 | 0.321 | 1.20 | 0.454 | 1.47 | 0.159 |
1.14 | 0.175 | 1.25 | 0.215 | 1.53 | 0.483 |
1.15 | 0.168 | 1.26 | 0.163 | 1.57 | 0.160 |
式I化合物及式I化合物的可药用盐可用作药物,例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可经口施用,例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用。然而,还可经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射溶液形式)施用。
式I化合物可以用药学惰性的无机或有机载体进行加工来生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等例如作为片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体及液体多元醇等。然而根据活性物质的性质,当为软明胶胶囊时还可以不使用载体。适于生产溶液和糖浆剂的载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。适于栓剂的载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外,药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的载体的药剂也是本发明的目的,所述药剂的制备方法亦如此,该方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用酸加成盐以及酌情的一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖仑给药的形式。
本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统的障碍的那些,例如治疗或预防精神分裂症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。
剂量可在宽范围内变化,并且当然应当根据每个具体病例中的个体需求来调节。当口服施用时,成人日剂量为约0.01mg至约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐。日剂量可作为单一剂量或分开的剂量施用,此外,当需要时也可超出该上限。
片剂制剂(湿法制粒)
项目 | 成分 | mg/片 | |||
5mg | 25mg | 100mg | 500mg | ||
1.2.3.4.5. | 式I化合物无水乳糖DTGSta-Rx1500微晶纤维素硬脂酸镁总计 | 51256301167 | 251056301167 | 100306301167 | 500150301501831 |
制备方法
1.将第1、2、3和4项混合,用纯化水制粒。
2.将颗粒于50℃干燥。
3.将颗粒过适宜的研磨装置。
4.加入第5项,混合3分钟;用适宜的压片机压制。
胶囊制剂
项目 | 成分 | mg/胶囊 | |||
5mg | 25mg | 100mg | 500mg | ||
1.2.3.4.5. | 式I化合物含水乳糖玉米淀粉滑石粉硬脂酸镁总计 | 515925101200 | 2512335152200 | 10014840102300 | 500---70255600 |
制备方法
1.将第1、2和3项在适宜的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充入适宜的胶囊壳中。
实验部分:
所有的原料都是可购买到的,记载于文献(给出了CA摘要号)中的,或者可通过本领域已知的方法制得。
使用以下缩写词:
TBTU=2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐
DIPEA=乙基-二异丙基-胺
Oxone=过氧一硫酸钾2KHSO5·KHSO4·K2SO4
实施例1.1
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(2-三氟甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-甲酮的制备
将0.23mmol 2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶(CA[74737-17-7];WO2004069162)、0.23mmol 2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)和1.1mmol DIPEA的5ml乙腈溶液用0.25mmol TBTU处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时,浓缩并用5ml水水解。用乙酸乙酯萃取得到粗产物,将该粗产物通过色谱纯化(SiO2;乙酸乙酯),用二乙醚研制得到无色固体状标题化合物。收率=83%。MS(m/e):444.4(M+H+)。
实施例1.2
[5-甲磺酰基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-三氟甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶(CA[74737-17-7];WO2004069162)和5-甲磺酰基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例2.3)制得。MS(m/e):498.4(M+H+)。
实施例1.3
[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-三氟甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶(CA[74737-17-7];WO2004069162)和5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例2.2)制得。MS(m/e):498.4(M+H+)。
实施例1.4
(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-(2-三氟甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶(CA[74737-17-7];WO2004069162)和4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸(实施例2.5)制得。MS(m/e):462.0(M+H+)。
实施例1.5
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(2-三氟甲基-7,8-二氢-5H-[1,6]萘啶-6-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,6]萘啶盐酸盐(CA[741736-98-1];WO2004069162)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):443.5(M+H+)。
实施例1.6
[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-三氟甲基-7,8-二氢-5H-[1,6]萘啶-6-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,6]萘啶盐酸盐(CA[741736-98-1];WO2004069162)和5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例2.2)制得。MS(m/e):497.5(M+H+)。
实施例1.7
[5-甲磺酰基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-三氟甲基-7,8-二氢-5H-[1,6]萘啶-6-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,6]萘啶盐酸盐(CA[741736-98-1];WO2004069162)和5-甲磺酰基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例2.3)制得。MS(m/e):497.5(M+H+)。
实施例1.8
(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-(2-三氟甲基-7,8-二氢-5H-[1,6]萘啶-6-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,6]萘啶盐酸盐(CA[741736-98-1];WO2004069162)和4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸(实施例2.5)制得。MS(m/e):461.3(M+H+)。
实施例1.9
6-[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,6]萘啶-3-甲酸乙酯的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,6]萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(CA[741736-90-3];WO2004069162)和5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例2.2)制得。MS(m/e):569.0(M+H+)。
实施例1.10
6-[5-甲磺酰基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,6]萘啶-3-甲酸乙酯的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,6]萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(CA[741736-90-3];WO2004069162)和5-甲磺酰基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例2.3)制得。MS(m/e):569.0(M+H+)。
实施例1.11
[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-甲氧基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-甲酮的制备
(a)2-甲氧基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将8.0mmol 3-二甲基氨基亚甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CA[157327-41-8])和10mmol O-甲基异脲盐酸盐在25ml乙醇中的混合物用11mmol三乙基胺和5滴水处理。将该悬浮液回流过夜,浓缩并用100ml水稀释。用乙酸乙酯萃取并进行色谱纯化(SiO2;乙酸乙酯/正庚烷1∶1)得到黄色油状标题化合物。收率=28%。MS(m/e):266.3(M+H+)。
(b)2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将2mmol 2-甲氧基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯溶于15ml二氯甲烷并加入10mmol三氟乙酸。将反应混合物在40℃下搅拌30分钟,浓缩并通过加入碳酸钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取得到棕色油状粗品标题化合物。MS(m/e):166.4(M+H+)。
(c)[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-甲氧基-7,8-二氢
-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-甲酮
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶和5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例2.2)制得。MS(m/e):460.4(M+H+)。
实施例1.12
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(6-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的制备
(a)2,2,2-三氟-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
将14mmol 2-(3-三氟甲基苯基)-乙基胺的10ml二氯甲烷溶液在搅拌下于15分钟内缓慢加入到冰冷的42mmol三氟乙酸酐的10ml二氯甲烷溶液中。加入完成后,将反应混合物在室温下继续搅拌2小时,然后倒入100ml水中。将pH通过加入固体碳酸氢钠小心地调节至7。将有机层干燥,浓缩得到无色油状标题化合物,该化合物在静置时固化。收率=94%.MS(m/e):284.1(M-H+)。
(b)2,2,2-三氟-1-(6-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮和
2,2,2-三氟-1-(8-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮
将15ml乙酸缓慢加入到20ml浓(97%)硫酸中;反应剧烈放热。冷却至室温后,加入11mmol 2,2,2-三氟-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺和16mmol低聚甲醛。将溶液在室温下搅拌过夜,然后倒入100ml冰水混合物中。用乙酸乙酯萃取得到粗产物,该粗产物由两种标题区域异构体的混合物组成。进行色谱纯化(SiO2;乙酸乙酯/环己烷1∶9)得到2,2,2-三氟-1-(6-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮,为最快洗脱的级分。无色固体,收率=43%。MS(m/e):297.1(M-H+)。洗脱时间更长的化合物是2,2,2-三氟-1-(8-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮。无色固体。收率=30%。MS(m/e):297.1(M+H+)。
(c)6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉
将4mmol 2,2,2-三氟-1-(6-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮的12ml乙醇溶液用11ml 2M氢氧化钠水溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时,浓缩,用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次得到黄色油状标题化合物。收率=83%。MS(m/e):202.2(M+H+)。
(d)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(6-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-
甲酮
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):442.1(M+H+)。
实施例1.13
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-(6-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉和5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸(实施例2.4)制得。MS(m/e):469.5(M+H+)。
实施例1.14
[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(6-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉和5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例2.2)制得。MS(m/e):496.0(M+H+)。
实施例1.15
(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-(6-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉和4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸(实施例2.5)制得。MS(m/e):460.1(M+H+)。
实施例1.16
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(8-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的制备
(a)8-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉
该化合物按照类似于实施例1.12(c)的方法从2,2,2-三氟-1-(8-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮(实施例1.12(b))和氢氧化钠制得。MS(m/e):202.2(M+H+)。
(b)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(8-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-
甲酮
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从8-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):460.1(M+CH3COO+)。
实施例1.17
[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(8-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从8-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉和5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例2.2)制得。MS(m/e):MS(m/e):496.4(M+H+)。
实施例1.18
(6-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6-氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[33537-99-4])和5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例2.2)制得。MS(m/e):MS(m/e):462.0(M+H+)。
实施例1.19
(6-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6-氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[33537-99-4])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):408.0(M+H+)。
实施例1.20
2-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-甲腈的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6-氰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[166398-34-1])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):399.4(M+H+)。
实施例1.21
(7-二甲基氨基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从二甲基-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基)-胺(CA[138276-84-3])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):417.4(M+H+)。
实施例1.22
[7-(4-氯-苄氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
(a)7-乙氧基羰基氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸乙酯
将20mmol1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-醇和140mmol三乙基胺的300ml四氢呋喃溶液冷却至5℃并滴加120mmol甲酸氯乙酯。将反应混合物在室温下搅拌过夜,用50ml水水解并用二乙醚萃取3次。将有机相浓缩,将粗混合物通过色谱纯化(SiO2;乙酸乙酯/环己烷1∶9)得到标题化合物。收率=54%。
(b)7-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸乙酯
将11mmol7-乙氧基羰基氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸乙酯、14mmol碳酸钾、0.6ml水和200ml乙醇的混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩,用100ml水稀释并通过加入稀盐酸将pH调节至7。用二乙醚萃取并通过色谱纯化(SiO2;乙酸乙酯/环己烷1∶1)得到标题化合物。收率=92%。
(c)7-(4-氯-苄氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸乙酯
将10mmol7-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸乙酯的25ml N,N-二甲基甲酰胺溶液用20mmol碳酸钾处理,冷却至5℃并加入12.5mmol4-氯苄基溴。将反应混合物在室温下搅拌4小时,用水终止反应并用乙酸乙酯萃取3次。将有机相干燥,浓缩并通过色谱纯化(SiO2;乙酸乙酯/环己烷1∶9)得到标题化合物。收率=71%。
(d)7-(4-氯-苄氧基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉盐酸盐
将7.2mmol7-(4-氯-苄氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸乙酯在100ml乙醇和35ml5M氢氧化钠水溶液中的溶液回流过夜。将反应混合物浓缩,用水稀释并用浓盐酸酸化。滤出沉淀物,干燥得到标题化合物。收率=77%。
(e)[7-(4-氯-苄氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯
基)-甲酮
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从7-(4-氯-苄氧基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):514.2(M+H+)。
实施例1.23
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[7-(吗啉-4-磺酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从7-(吗啉-4-磺酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[185059-05-6])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):523.2(M+H+)。
实施例1.24
(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[1745-07-9])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):434.1(M+H+)。
实施例1.25
(7-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从7-氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[82771-60-6])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):408.1(M+H+)。
实施例1.26
(7,8-二氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从7,8-二氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[61563-24-4])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):442.3(M+H+)。
实施例1.27
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(7-硝基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从7-硝基-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[42923-79-5])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):419.3(M+H+)。
实施例1.28
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[7-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从7-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[741674-53-3])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):536.3(M+H+)。
实施例1.29
(5-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从5-氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[73075-43-1])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):408.0(M+H+)。
实施例1.30
(8-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从8-氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[61563-33-5])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):408.3(M+H+)。
实施例1.31
(5,7-二氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从5,7-二氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[89315-56-0])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):442.1(M+H+)。
实施例1.32
(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[473443-13-9])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):374.4(M+H+)。
实施例1.33
[6-(4-氟-苄氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6-(4-氟-苄氧基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[620606-78-2])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):498.4(M+H+)。
实施例1.34
(6,9-二氢-7H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-h]异喹啉-8-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6,7,8,9-四氢-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-h]异喹啉(CA[87091-23-4])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):418.1(M+H+)。
实施例1.35
(7-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从7-溴-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[17680-55-6])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):454.2({81Br}M+H+),452.1({79Br}M+H+)。
实施例1.36
(6,7-二甲氧基-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6,7-二甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[57553-25-0])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):462.5(M+H+)。
实施例1.37
(4,4-二乙基-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从4,4-二乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):460.5(M+H+)。
实施例1.38
[6-(3-氟-苄氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6-(3-氟-苄氧基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉((CA[620606-74-8])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):498.4(M+H+)。
实施例1.39
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从4-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[110841-71-9])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):388.4(M+H+)。
实施例1.40
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[42923-77-3])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):404.5(M+H+)。
实施例1.41
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从4-苯基-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[42923-77-3])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):450.4(M+H+)。
实施例1.42
(4-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从4-乙基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):432.5(M+H+)。
实施例1.43
(6,8-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[88207-92-5])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):434.4(M+H+)。
实施例1.44
2-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-6,7-二甲氧基-2,3-二氢-1H-异喹啉-4-酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6,7-二甲氧基-2,3-二氢-1H-异喹啉-4-酮(CA[206763-75-9])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):448.3(M+H+)。
实施例1.45
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(5-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[103030-70-2])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):404.4(M+H+)。
实施例1.46
(5-苄氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6-苄氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[189745-29-7])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):480.5(M+H+)。
实施例1.47
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(11-甲基-1,2,4,11-四氢-吡啶并[4,3-a]咔唑-3-基)-甲酮
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从11-甲基-2,3,4,11-四氢-1H-吡啶并[4,3-a]咔唑和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):477.4(M+H+)。
实施例1.48
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(6-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[42923-76-2])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):388.4(M+H+)。
实施例1.49
2-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-甲腈的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从7-氰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[149355-52-2])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):399.1(M+H+)。
实施例1.50
(7,8-二氢-5H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]异喹啉-6-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从5,6,7,8-四氢-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]异喹啉(CA[94143-83-6])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):418.4(M+H+)。
实施例1.51
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(7-甲氧基-5-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从7-甲氧基-5-苯基-1,2,3,4-四氢-异喹啉和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):480.5(M+H+)。
实施例1.52
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-甲氧基-6,9-二氢-7H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-h]异喹啉-8-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从4-甲氧基-6,7,8,9-四氢-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-h]异喹啉(CA[110103-21-4])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):448.3(M+H+)。
实施例1.53
((4,9-二甲基-7,8-二氢-5H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]异喹啉-6-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从4,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]异喹啉和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):446.3(M+H+)。
实施例1.54
(4-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从4-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[537033-79-7])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):392.0(M+H+)。
实施例1.55
(3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从1,2,3,4-四氢-喹啉(CA[635-46-1])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):373.3(M+)。
实施例1.56
(6-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-二乙基氨基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6-氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[33537-99-4])和2-二乙基氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.6)。MS(m/e):421.1(M+H+)。
实施例1.57
(6-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6-氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[33537-99-4])和2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.7)制得。MS(m/e):424.1(M+H+)。
实施例1.58
(6-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6-氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[33537-99-4])和2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸(实施例2.8)制得。MS(m/e):402.3(M+H+)。
实施例1.59
(6-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6-氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉(CA[33537-99-4])和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.9)制得。MS(m/e):420.1(M+H+)。
实施例1.60
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-喹啉(CA[120-15-0])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):404.2(M+H+)。
实施例1.61
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(6-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从6-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉(CA[91-61-2])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):445.9(M+CH3COOH)。
实施例1.62
(7-氯-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从7-氯-1,2,3,4-四氢-喹啉(CA[90562-35-9])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):408.1(M+H+)。
实施例1.63
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(7-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮的制备
该化合物按照类似于实施例1.1的方法从7-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉(CA[450-62-4])和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.1)制得。MS(m/e):500.1(M+CH3COOH)。
实施例2.1
2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制备
(a)2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸
向99mmol2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸的400ml甲醇溶液中于0℃下加入296mmol Oxone并将该混合物在室温下搅拌3.5小时。滤出沉淀物,将滤液减压浓缩。将残余物用400ml乙酸乙酯萃取3次,将合并的有机相用300ml1N HCl和300ml饱和NaCl水溶液洗涤2次,然后用MgSO4干燥。减压蒸发得到标题化合物。
(b)2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸
将2.13mmol2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸、0.64mmol Cu(I)Br在5mlNEt3和25ml异丙醇中的混合物在密封试管中于120℃下加热16小时。真空除去挥发性物质,向残余物中加入70ml1N HCl。用乙酸乙酯萃取,将合并的有机级分干燥,蒸发得到残余物,将其通过反相制备型HPLC纯化,用乙腈/水梯度洗脱。将产物级分蒸发得到标题化合物。MS(m/e):257.0(M-H+,100%)。
实施例2.2
5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸的制备
(a)外消旋-5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
将21.7mmol2-羟基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯[68029-77-6]、32.5mmol三氟-甲磺酸2,2,2-三氟-1-甲基-乙酯[212556-43-9]、43.4mmol碳酸钾在87ml DMF中的混合物在80℃下搅拌48小时。冷却至室温后,将该混合物真空浓缩,向其中加入水并搅拌1小时。过滤得到标题化合物。
(b)5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
该标题化合物通过手性HPLC分离外消旋-5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯来得到(Chiralcel OD,15%乙醇/庚烷,流速35ml,220nm,保留时间:86分钟)。
(c)5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
该化合物从5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯通过用过量的1N NaOH在60°下皂化15分钟来制得。将反应混合物用1NHCl酸化得到标题化合物。MS(m/e):311.0(M-H+,100%)。
实施例2.3
5-甲磺酰基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸的制备
(a)5-甲磺酰基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
该标题化合物通过手性HPLC分离外消旋-5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯来得到(Chiralcel OD,15%乙醇/庚烷,流速35ml,220nm,保留时间:74分钟)。
(b)5-甲磺酰基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
该化合物按照类似于化合物2.2(c)的方法从5-甲磺酰基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯制得。MS(m/e):311.0(M-H+,100%)。
实施例2.4
5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸的制备
(a)2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸
将2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸(CAS:51546-12-4;2.5g,11.8mmol)溶于甲醇(50ml)并冷却至0℃。在5分钟内分批加入Oxone(21.9g,35.5mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟,然后在室温下搅拌22小时。将该混合物过滤。将滤液倒入水(200ml)中。将水层用二氯甲烷萃取(5x50ml)。将合并的萃取液用Na2SO4干燥,过滤,真空除去溶剂。将固体在乙醚(30ml)中搅拌,过滤,干燥得到米色固体状标题化合物(1.96g,70%),MS(m/e):232.9(M-H+,100%)。
(b)5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸
将163.8mg(0.7mmol)2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸在2ml吗啉中的混合物在100℃下加热16小时。蒸发所有挥发性物质后,向残余物中加入2ml甲醇/甲酸3/1,进行反相HPLC纯化,用乙腈/水梯度洗脱,蒸发产物级分后得到标题化合物。MS(m/e):284.1(MH-,100%)。
实施例2.5
4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸的制备
(a)2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸
将4.26mmol2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸、0.39mmol铜粉和10ml氢氧化铵25%的混合物在搅拌下于125-130℃加热18小时。将该混合物冷却至室温并过滤。将固体用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩。将残余物用HCl1N酸化至pH=2。将得到的固体用水洗涤并干燥(HV,50℃,1小时)得到标题化合物。MS(m/e):214.1(M-H+,100%)。
(b)2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸
向3.0mmol2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸在1.7ml硫酸和1.7ml水的混合物中的悬浮液中以温度不超过3℃的速率滴加3.92mmol亚硝酸钠的1.7ml水溶液。将该混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下滴加3.0mmol KI的1.7ml水溶液。将棕色悬浮液升温至室温并搅拌30分钟。通过加入几滴亚硫酸氢钠溶液除去过量的碘。将固体过滤,用水洗涤并干燥(HV,50℃,1小时)得到标题化合物。MS(m/e):325.0(M-H,100%)。
(c)4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸
将15mmol2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸、31mmol苯基硼酸、45mmol碳酸钠和34mg乙酸钯(II)在100ml水中的混合物在室温下搅拌60小时。将反应混合物通过小心地加入浓盐酸酸化,然后用乙酸乙酯萃取3次。将有机相干燥,浓缩,将残余物用二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(3.87g,91%),MS(m/e):275.0(M-H+,100%)。
实施例2.6
2-二乙基氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制备
将3.0g2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(CA247569-56-8;WO200501453)溶于30ml二乙基胺并回流过夜。将反应混合物用水稀释,通过加入稀盐酸酸化,然后用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥,浓缩得到浅棕色固体状标题化合物。MS(m/e):272.1(M+H+;100%)。
实施例2.7
2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制备
a)2-氟-5-甲硫基-苯甲酸
该标题化合物按照Journal of Organometallic Chemistry1991,419(1-2),1-8所述的方法制得。
b)2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸
向2.68mmol2-氟-5-甲硫基-苯甲酸的5ml甲醇溶液中于0℃下加入8.05mmol Oxone并将该混合物在室温下搅拌72小时。滤出沉淀物,将滤液减压浓缩。将残余物用水处理并用400ml二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥。减压蒸发得到白色结晶固体状标题化合物(收率79%)。MS(m/e):217.2(M-H+,100%)。
c)2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸
向4.58mmol2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸的6ml N,N-二甲基乙酰胺溶液中加入15.2mol碳酸铯和10.1mmol2-丙硫醇并将该混合物在90℃下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温,通过加入盐酸将pH酸化至1,然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,真空浓缩得到浅黄色液体状标题化合物,该化合物不经进一步纯化即可用于下一步骤(收率99%)。EI-MS(m/e):274.1(M+,35%),232.1([M-C3H6]+,30%,214.1(M-C3H6-H2O)+,100%)。
实施例2.8
2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸的制备
向2-氟-5-硝基苯甲酸(4.86g,26.2mmol)的二恶烷(50ml)溶液中加入吗啉(11.5ml)。将该混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂。将残余物溶于水并将该混合物用HCl2N酸化。将固体过滤,用水洗涤,然后干燥得到黄色固体状标题化合物(6.2g,93%),MS(m/e):251.2(M-H,100%)。
实施例2.9
2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制备
该化合物(CA845616-03-7)按照WO2005014563所述的方法制得。MS(m/e):269.1(MH-,89%)。
Claims (26)
1.通式IA或IB的化合物及其可药用酸加成盐
其中
R1 是芳基、环状胺,或者是OR11、SR11或N(R12)2;
R11 是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基;
R12 彼此独立地是氢或低级烷基;
R2 是NO2、CN或S(O)2-低级烷基;
R3 是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基;
R4 是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、非环状胺、低级烷氧基或任选地被卤素取代的苄氧基;
R5/R6 彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基或一起形成酮基=O;
X1 是N或C-R’;
X2 是N或C-R”;
R’ 是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或任选地被卤素取代的苄氧基;
R” 是氢、被卤素取代的烷基、卤素、硝基、低级烷氧基、氰基、COO-低级烷基、任选地被卤素取代的苄氧基或S(O)2-环状胺;
或者
R3和R”或R4和R’或R”和R4与它们所连接的碳原子一起是-O-(CH2)1,2-O-或-O-(CH2)2,3-或-(CH2)2,3-O-或
n 是1或2。
3.权利要求1所述的式IA-2和IB-2的化合物及其可药用酸加成盐
其中
R1 是芳基、环状胺,或者是OR11、SR11或N(R12)2;
R11 是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基;
R12 彼此独立地是氢或低级烷基;
R2 是NO2、CN或S(O)2-低级烷基;
R3 是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基;
R4 是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、非环状胺、低级烷氧基或任选地被卤素取代的苄氧基;
R5/R6 彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基或一起形成酮基=O;
R’ 是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或任选地被卤素取代的苄氧基;
或者
R4和R’与它们所连接的碳原子一起是-O-(CH2)1,2-O-或-O-(CH2)2,3-或-(CH2)2,3-O-或
n 是1或2。
4.权利要求1所述的式IA-3和IB-3的化合物及其可药用酸加成盐
其中
R1 是芳基、环状胺,或者是OR11、SR11或N(R12)2;
R11 是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基;
R12 彼此独立地是氢或低级烷基;
R2 是NO2、CN或S(O)2-低级烷基;
R3 是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基;
R4 是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、非环状胺、低级烷氧基或任选地被卤素取代的苄氧基;
R5/R6 彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基或一起形成酮基=O;
R” 是氢、被卤素取代的烷基、卤素、硝基、低级烷氧基、氰基、COO-低级烷基、任选地被卤素取代的苄氧基或S(O)2-环状胺;
或者
R3和R”或R”和R4与它们所连接的碳原子一起是-O-(CH2)1,2-O-或-O-(CH2)2,3-或-(CH2)2,3-O-或
n 是1或2。
5.权利要求1所述的式IA-4和IB-4的化合物及其可药用酸加成盐
其中
R1 是芳基、环状胺,或者是OR11、SR11或N(R12)2;
R11 是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基;
R12 彼此独立地是氢或低级烷基;
R2 是NO2、CN或S(O)2-低级烷基;
R3 是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基;
R4 是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、非环状胺、低级烷氧基或任选地被卤素取代的苄氧基;
R5/R6 彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基或一起形成酮基=O;
R’ 是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或任选地被卤素取代的苄氧基;
R” 是氢、被卤素取代的烷基、卤素、硝基、低级烷氧基、氰基、COO-低级烷基、任选地被卤素取代的苄氧基或S(O)2-环状胺;
或者
R3和R”或R4和R’或R”和R4与它们所连接的碳原子一起是-O-(CH2)1,2-O-或-O-(CH2)2,3-或-(CH2)2,3-O-或
n是1或2。
6.权利要求1所述的式I化合物,其中R1是OR11且R2是SO2CH3。
7.权利要求5所述的式IA-4化合物,其中R3、R”、R4或R’中的至少一个是卤素。
8.权利要求7所述的式IA-4化合物,其中该化合物是:
(6-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
(6-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮,
(7-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮,
(7,8-二氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮或
(8-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮。
9.权利要求5所述的式IA-4化合物,其中R3、R”、R4或R’中的至少一个是被卤素取代的烷基。
10.权利要求9所述的式IA-4化合物,其中该化合物是:
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(6-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮,
(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-(6-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮,
[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(6-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮或
(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-(6-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
11.权利要求5所述的式IA-4化合物,其中R3、R”、R4或R’中的至少一个是CN。
12.权利要求11所述的式IA-4化合物,其中该化合物是
2-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-甲腈。
13.权利要求5所述的式IA-4化合物,其中R3、R”、R4或R’中的至少一个是低级烷氧基。
14.权利要求13所述的式IA-4化合物,其中该化合物是
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
15.权利要求5所述的式IA-4化合物,其中R1是S-低级烷基。
16.权利要求15所述的式IA-4化合物,其中该化合物是
(6-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮。
18.权利要求17所述的式I化合物,其中该化合物是
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(11-甲基-1,2,4,11-四氢-吡啶并[4,3-a]咔唑-3-基)-甲酮或
((4,9-二甲基-7,8-二氢-5H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]异喹啉-6-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮。
19.权利要求4所述的式IA-3化合物,其中该化合物是
(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-(2-三氟甲基-7,8-二氢-5H-[1,6]萘啶-6-基)-甲酮。
20.制备权利要求1所定义的式IA或IB化合物的方法,该方法包括
a)将式IIA或IIB的化合物
与式III化合物
在活化剂诸如TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐)的存在下反应以得到式IA或IB的化合物
其中的取代基如权利要求1所定义,
或者
b)将式IVA或IVB的化合物
与下式化合物
R11OH
任选地在催化剂诸如Cu(I)I和碱例如碳酸钾、碳酸铯或钠的存在下反应以得到式IA1或IB1的化合物
其中X是卤素,其它取代基如权利要求1所定义,或者
c)将式IVA或IVB的化合物
与下式化合物
NH(R12)2
或者与环状胺任选地在催化剂诸如Cu(I)I和碱例如碳酸钾、碳酸铯或钠的存在下反应以得到式IA10或IR10的化合物
其中X是卤素,R12如权利要求1所定义,或者两个R12与N-原子一起可形成环状胺,其它取代基如权利要求1所定义,或者
d)将式VA或VB的化合物
与下式化合物
R11X
在碱的存在下并且任选地在微波的存在下反应
以得到式IA1或IB1的化合物
其中X是卤素、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯,R11是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或(CH2)n-环烷基;或者
e)将式VA或VB的化合物
与下式化合物
R11OH
在Mitsunobu条件下在膦的存在下反应以得到下式化合物
其中的取代基如以上所定义,并且,如果需要的话,将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
21.通过权利要求20所述的方法或等同方法制备的权利要求1-19中的任何一项所述的化合物。
22.含有一种或多种如权利要求1-19中的任何一项所述的化合物以及可药用赋形剂的药物。
23.用于治疗基于甘氨酸摄取抑制剂的疾病的权利要求22所述的药物。
24.权利要求23所述的药物,其中所述疾病是精神病、疼痛、记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病,例如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默氏病。
25.权利要求1-19中的任何一项所述的化合物在生产用于治疗精神病、疼痛、神经变性性记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病、例如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
26.以上所述的本发明。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05100473 | 2005-01-26 | ||
EP05100473.7 | 2005-01-26 | ||
PCT/EP2006/000361 WO2006079467A1 (en) | 2005-01-26 | 2006-01-17 | Phenyl methanone derivatives and their use as glycine transporter 1 inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101146808A true CN101146808A (zh) | 2008-03-19 |
CN101146808B CN101146808B (zh) | 2011-10-12 |
Family
ID=36121826
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2006800097689A Expired - Fee Related CN101146808B (zh) | 2005-01-26 | 2006-01-17 | 苯甲酮衍生物及其作为甘氨酸转运体1抑制剂的应用 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7442710B2 (zh) |
EP (1) | EP1844045B1 (zh) |
JP (1) | JP4829900B2 (zh) |
KR (1) | KR100915472B1 (zh) |
CN (1) | CN101146808B (zh) |
AR (1) | AR052662A1 (zh) |
AT (1) | ATE447572T1 (zh) |
AU (1) | AU2006208547B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0607241A2 (zh) |
CA (1) | CA2595605A1 (zh) |
DE (1) | DE602006010175D1 (zh) |
ES (1) | ES2332529T3 (zh) |
IL (1) | IL184561A (zh) |
MX (1) | MX2007008918A (zh) |
NO (1) | NO20073717L (zh) |
RU (1) | RU2007126951A (zh) |
TW (1) | TW200637859A (zh) |
WO (1) | WO2006079467A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200705898B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103209964A (zh) * | 2010-08-13 | 2013-07-17 | Abbvie德国有限责任两合公司 | 苯烷基胺衍生物、含其的药物组合物及其在治疗中的用途 |
CN111393366A (zh) * | 2020-06-05 | 2020-07-10 | 北京华氏开元医药科技有限公司 | 四氢异喹啉类衍生物、制备方法、药物组合物及应用 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR080375A1 (es) | 2010-03-05 | 2012-04-04 | Sanofi Aventis | Procedimiento para la preparacion de 2-(cicloheximetil)-n-{2-[(2s)-1-metilpirrolidin-2-il] etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 7-sulfonamida |
WO2016029454A1 (en) | 2014-08-29 | 2016-03-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE DERIVATIVES AS mGluR2-NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5017800B1 (zh) * | 1967-08-02 | 1975-06-24 | ||
JPS5017998B1 (zh) * | 1970-06-02 | 1975-06-25 | ||
JPS5017999B1 (zh) * | 1970-06-02 | 1975-06-25 | ||
DE2423847A1 (de) | 1973-05-28 | 1975-01-02 | Ciba Geigy Ag | Neue sulfamoylbenzoesaeureamide |
DE2611705A1 (de) | 1976-03-18 | 1977-09-22 | Josef Dipl Chem Dr Rer N Klosa | N-5-(nitrofurfuryliden-)-1-amino- hydantoin enthaltende kristalloesungsmittel |
IT1176613B (it) | 1984-08-14 | 1987-08-18 | Ravizza Spa | Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione |
RU2124511C1 (ru) | 1993-05-14 | 1999-01-10 | Фармасьютикал Ко., Лтд | Производные пиперазина |
US6001854A (en) | 1996-05-31 | 1999-12-14 | Allelix Neuroscience Inc. | Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders |
EP1059922A2 (en) | 1998-03-06 | 2000-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Glycine transport inhibitors |
TR200002570T2 (tr) | 1998-03-06 | 2000-12-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Glisin naklini önleyiciler |
MXPA02005989A (es) * | 2000-01-24 | 2002-10-23 | Warner Lambert Co | Agentes antibacteriales de 3-aminoquinazolin-2,4-diona. |
CA2406652A1 (en) | 2000-04-20 | 2001-11-01 | Nps Allelix Corp. | Aminopiperidines for use as glyt-1 inhibitors |
GB0021419D0 (en) | 2000-08-31 | 2000-10-18 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Compounds |
US6946474B2 (en) * | 2000-09-14 | 2005-09-20 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen-containing compounds and their use as glycine transport inhibitors |
DE60234453D1 (de) | 2001-07-02 | 2009-12-31 | High Point Pharmaceuticals Llc | Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren |
WO2003035602A1 (fr) | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Sankyo Company, Limited | Modulateurs lipidiques |
JP2006511486A (ja) * | 2002-10-21 | 2006-04-06 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | Crth2拮抗剤としてのテトラヒドロキノリン誘導体 |
US20060052597A1 (en) | 2002-10-22 | 2006-03-09 | Best Desmond J | Aryloxyalkylamine derivatives as h3 receptor ligands |
US20050070570A1 (en) * | 2003-06-18 | 2005-03-31 | 4Sc Ag | Novel potassium channels modulators |
EP1489071A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-22 | 4Sc Ag | N-substituted, 3,4-dihydro-1H-isoquinoline as potassium channels modulators |
GB0314479D0 (en) * | 2003-06-20 | 2003-07-23 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
ME00116B (me) | 2003-08-11 | 2010-10-10 | Hoffmann La Roche | Piperazin sa ili supstituisanom fenil grupom i njihova upotreba kao inhibitora glyt1 |
KR100774621B1 (ko) | 2003-09-09 | 2007-11-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 정신병 치료용의 글라이신 섭취 억제제로서의1-벤조일-피페라진 유도체 |
JP4563386B2 (ja) | 2003-09-09 | 2010-10-13 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 精神病の処置のためのグリシン取り込み阻害剤としての1−(2−アミノ−ベンゾール)−ピペラジン誘導体 |
GB0329362D0 (en) | 2003-12-18 | 2004-01-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
DK1761497T3 (da) * | 2004-01-09 | 2008-11-03 | Corcept Therapeutics Inc | Azadecalinglucocorticoidreceptormodulatorer |
DE102004020908A1 (de) * | 2004-04-28 | 2005-11-17 | Grünenthal GmbH | Substituierte 5,6,7,8,-Tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl- und 5,6,7,8,-Tetrahydro-chinazolin-2-yl-Verbindungen |
EP1745018A1 (en) | 2004-04-29 | 2007-01-24 | Merck & Co., Inc. | Azetidine glycine transporter inhibitors |
US7297700B2 (en) * | 2005-03-24 | 2007-11-20 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof |
-
2006
- 2006-01-17 AT AT06706263T patent/ATE447572T1/de active
- 2006-01-17 WO PCT/EP2006/000361 patent/WO2006079467A1/en active Application Filing
- 2006-01-17 EP EP06706263A patent/EP1844045B1/en not_active Not-in-force
- 2006-01-17 JP JP2007552553A patent/JP4829900B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-17 MX MX2007008918A patent/MX2007008918A/es active IP Right Grant
- 2006-01-17 ES ES06706263T patent/ES2332529T3/es active Active
- 2006-01-17 CA CA002595605A patent/CA2595605A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-17 AU AU2006208547A patent/AU2006208547B2/en not_active Ceased
- 2006-01-17 BR BRPI0607241-0A patent/BRPI0607241A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-01-17 RU RU2007126951/04A patent/RU2007126951A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-01-17 KR KR1020077019354A patent/KR100915472B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-01-17 CN CN2006800097689A patent/CN101146808B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-17 DE DE602006010175T patent/DE602006010175D1/de active Active
- 2006-01-23 TW TW095102414A patent/TW200637859A/zh unknown
- 2006-01-24 US US11/338,266 patent/US7442710B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-26 AR ARP060100286A patent/AR052662A1/es unknown
-
2007
- 2007-07-12 IL IL184561A patent/IL184561A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-07-18 ZA ZA200705898A patent/ZA200705898B/xx unknown
- 2007-07-18 NO NO20073717A patent/NO20073717L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103209964A (zh) * | 2010-08-13 | 2013-07-17 | Abbvie德国有限责任两合公司 | 苯烷基胺衍生物、含其的药物组合物及其在治疗中的用途 |
CN111393366A (zh) * | 2020-06-05 | 2020-07-10 | 北京华氏开元医药科技有限公司 | 四氢异喹啉类衍生物、制备方法、药物组合物及应用 |
CN111393366B (zh) * | 2020-06-05 | 2020-09-01 | 北京华氏开元医药科技有限公司 | 四氢异喹啉类衍生物、制备方法、药物组合物及应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR100915472B1 (ko) | 2009-09-03 |
ATE447572T1 (de) | 2009-11-15 |
AR052662A1 (es) | 2007-03-28 |
TW200637859A (en) | 2006-11-01 |
ZA200705898B (en) | 2009-07-29 |
CN101146808B (zh) | 2011-10-12 |
MX2007008918A (es) | 2007-08-21 |
EP1844045A1 (en) | 2007-10-17 |
NO20073717L (no) | 2007-08-23 |
AU2006208547B2 (en) | 2011-02-10 |
IL184561A0 (en) | 2007-10-31 |
IL184561A (en) | 2011-03-31 |
AU2006208547A1 (en) | 2006-08-03 |
ES2332529T3 (es) | 2010-02-08 |
US20060167023A1 (en) | 2006-07-27 |
EP1844045B1 (en) | 2009-11-04 |
DE602006010175D1 (de) | 2009-12-17 |
US7442710B2 (en) | 2008-10-28 |
KR20070099030A (ko) | 2007-10-08 |
CA2595605A1 (en) | 2006-08-03 |
RU2007126951A (ru) | 2009-03-10 |
JP4829900B2 (ja) | 2011-12-07 |
JP2008528526A (ja) | 2008-07-31 |
BRPI0607241A2 (pt) | 2009-08-25 |
WO2006079467A1 (en) | 2006-08-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101072762B (zh) | 苯基-哌嗪甲酮衍生物 | |
JP4709849B2 (ja) | アルツハイマー病治療のためのグリシントランスポーターi(glyt−1)インヒビターとしての二環式及び三環式置換フェニルメタノン類 | |
CN101119968B (zh) | 作为甘氨酸转运蛋白1抑制剂的杂环取代的苯基甲酮衍生物 | |
JP2003528096A (ja) | デカヒドロ−イソキノリン | |
TW201100082A (en) | Bicyclic and tricyclic compounds as KAT II inhibitors | |
CN101146808B (zh) | 苯甲酮衍生物及其作为甘氨酸转运体1抑制剂的应用 | |
CN103717596A (zh) | 氮杂-二环二芳基醚的盐以及制备它们或它们的前体的方法 | |
CN102292320A (zh) | 作为glyt-1抑制剂的芳酰基氨基-和杂芳酰基氨基-取代的哌啶类 | |
CN101472886B (zh) | 取代的苯基甲酮衍生物 | |
PT87309B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzazepina | |
CN101356163A (zh) | 作为甘氨酸转运体1(GlyT-1)抑制剂用于治疗神经学和神经精神病学障碍的硫烷基取代的苯甲酮化合物 | |
CN100413865C (zh) | 二氮杂-螺哌啶衍生物 | |
CN101500986B (zh) | 作为glyt1抑制剂的二-芳基取代的酰胺 | |
CN102947301B (zh) | 喹嗪烷和吲嗪烷衍生物 | |
CN101141959B (zh) | 作为甘氨酸转运体1(GlyT-1)抑制剂用于治疗神经学和神经精神病学障碍的2,5-二取代的苯甲酮衍生物 | |
CN102083832B (zh) | 作为NK1 Tachikynin受体的拮抗剂的螺(哌啶-4,2′-吡咯烷)-1-(3,5-三氟甲基苯基)甲基甲酰胺 | |
CN101111477B (zh) | 作为glyt-1抑制剂的苯甲酰基-四氢吡啶 | |
CN104540829A (zh) | 哌嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮和[1,4]二氮杂*并[1,2-a]吲哚-1-酮 | |
Husain et al. | Asymmetric synthesis and σ receptor affinity of enantiomerically pure 1, 4-disubstituted tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
CN100422183C (zh) | 作为甘氨酸转运体1和甘氨酸转运体2抑制剂的二氮杂-螺哌啶衍生物 | |
CN101395142B (zh) | 4-氨基-1,5-取代的1,5-二氢-咪唑-2-酮 | |
PT699680E (pt) | Derivados de oxazoloquinoleinona processo para a sua preparacao e sua aplicacao em terapeutica | |
JPH06184107A (ja) | トリプトファン誘導体及びこれを含有するnmda受容体拮抗剤 | |
CN102947297A (zh) | 酰胺基-托烷衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111012 Termination date: 20130117 |