PT699680E - Derivados de oxazoloquinoleinona processo para a sua preparacao e sua aplicacao em terapeutica - Google Patents

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DESCRIÇÃO “DERIVADOS DE OXAZOLOQUINOLEINONA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA” A presente invenção tem por objecto derivados de 3,3tf,4,5-tetra-hidro--l//-oxazolo[3,4-úr]qumolem-l-ona, a sua preparação e a sua aplicação em terapêutica.

De acordo com a patente de invenção europeia EP 0 322 263, conhecem-se derivados de 3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l -ona, úteis como agentes antidepressores.

Os compostos da invenção respondem à fórmula geral (I)

(I) na qual: o símbolo n representa o número 0 ou 1, o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo etenilo, metilo, etilo, fenilo, hidroximetilo ou metoximetilo, e, ou o símbolo R2 representa um grupo metilo, trifluorometilo ou ciano, o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo ou benziloxi e os símbolos R4 e R5 representam átomos de hidrogénio e se o símbolo R2 representar um grupo metilo o símbolo R3 não 2 representa um átomo de hidrogénio, ou os símbolos R2 e R4 formam conjuntamente um grupo de fórmula -(CH2)4-, o símbolo R3 representa um grupo hidroxilo e o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio, ou os símbolos R2 e R5 formam conjuntamente um grupo de fórmula -0-(CH2)3-, e os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, ou os símbolos R2 e R5 formam conjuntamente um grupo de fórmula -(CH2)4-, o símbolo R3 representa um grupo hidroxilo e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio.

Os compostos da invenção podem existir sob a forma de enantiómeros e de diastereoisómeros. A presente invenção compreende estas diferentes formas assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas.

Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com o processo representado no anexo 1, que consiste em tratar um composto de fórmula geral (II)

(XI) na qual o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo etenilo, metilo, fenilo, hidroximetilo ou metoximetilo, com um composto de fórmula geral (III) 3 3

(III) na qual os símbolos n, R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo X representa um átomo de halogéneo ou um grupo lábil tal como mesiloxi ou tosiloxi, para se obter o composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes e depois em reduzir o composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo Rt representa um grupo etenilo, para se obter o composto de fórmula geral (I) na qual 0 símbolo Ri representa um grupo etilo.

Os compostos de fórmula geral (II) na qual 0 símbolo Rt representa um átomo de hidrogénio ou um grupo etenilo, metilo ou fenilo, podem ser preparados a partir do 2-formil-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroquínoleina-l-carboxilato de etilo, composto conhecido cuja preparação se encontra descrita na patente de invenção EP 0 322 263.

No caso em que o símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio, este processo consiste em tratar o 2-formil-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroquinoleina-l--carboxilato de etilo com um agente redutor tal como o boro-hidreto de sódio ou de potássio, em ciclizar o composto obtido, mediante reacção com uma base tal como metilato de sódio e, finalmente, em desmetilar a 7-metoxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//--oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona de fórmula (IV)

No caso de o símbolo Ri representar um grupo etenilo, metilo ou fenilo, este processo consiste em tratar o 2-formil-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroquinoleina-l--carboxilato de etilo com um organo-magnesiano de fórmula geral RiMgX, na qual o símbolo Ri representa um grupo etenilo, metilo ou fenilo e o símbolo X representa um átomo de hidrogénio, em ciclizar o composto obtido, mediante reacção com uma base tal como ou metilato de sódio e, fmalmente, em desmetilar o derivado de 7-metoxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona de fórmula geral (V)

na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes.

Os compostos de fórmula geral (II) na qual o símbolo R! representa um grupo hidroximetilo ou metoximetilo podem ser preparados a partir da 3-etenil-7--hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-l/f-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona, composto de fórmula geral (II) na qual o símbolo R! representa um grupo etenilo, mediante protecção do grupo hidroxilo para se obter um composto de fórmula geral (VI)

na qual o símbolo Pr representa um grupo protector tal como benzilo. (VI) que se trata em seguida com ozono e depois com um agente redutor, tal como o boro-hidreto de sódio, para se obter um composto de fórmula geral (VII)

que, ou se desprotege para se obter um composto de fórmula geral (II) na qual o símbolo Ri representa um grupo hidroximetilo, ou se trata com sulfato de dímetilo para se obter um composto de fórmula geral (VIII)

(VIII) que se desprotege em seguida para se obter o composto de fórmula geral (II) na qual o símbolo Ri representa um grupo metoximetilo.

Os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo Ri representa um grupo etenilo, metilo, etílo, hidroximetilo ou metoximetilo existem sob a forma de isómeros cis e trans 6

preparados respectivamente a partir dos isómeros cis e trans dos compostos correspondentes de fórmula geral (II), por sua vez obtidos de acordo com o processo tal como descrito anteriormente, após separação, por cromatografía, dos isómeros cis e trans do derivado de fórmula geral (V)

Os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo Ri representa um grupo etenilo e o símbolo R2 representa um grupo benziloxi, ou então o símbolo Ri representa um grupo hidroximetilo ou metoximetilo e o símbolo R3 representa um grupo hidroxilo ou benziloxi, os símbolos R4 e R5 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e os símbolos R2 e n têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), podem ser igualmente preparados de acordo com o processo representado no anexo 2, que consiste em tratar a 3~eteml-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//--oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona, composto de fórmula geral (II) na qual o símbolo Ri representa um grupo etenilo, com um composto de fórmula geral R2CH(OH)--(CH2)-(CH2)nX, na qual os símbolos R2 e n têm os significados definidos antes e o

símbolo X representa um átomo de halogéneo ou um grupo lábil, tal como tosiloxi ou mesiloxi, em tratar o composto obtido, de fórmula geral (IX)

com um halogeneto de benzilo, em fazer reagir o composto obtido, de fórmula geral (X)

(X) com ozono e depois com um agente redutor tal como o boro-hidreto de sódio, para se obter o derivado de fórmula geral (XI)

(XI) que ou se desprotege em seguida para se obter o composto de fórmula geral (I) correspondente, na qual o símbolo representa um grupo hidroximetilo e o símbolo R3 representa um grupo hidroxilo, ou se trata com sulfato de dimetilo para se obter o composto de fórmula geral (XII)

(XII) que se desprotege em seguida para se obter o composto de fórmula geral (I) correspondente, na qual o símbolo representa um grupo metoximetilo e o símbolo R3 representa um grupo hidroxilo.

Preparam-se os enantiómeros e os diastereoisómeros dos compostos de fórmula geral (I) a partir dos enantiómeros ou diastereoisómeros dos compostos de fórmula geral (II) e/ou dos enantiómeros dos compostos de fórmula geral (III).

Os enantiómeros e os diastereoisómeros dos compostos de fórmula geral (II) são, por sua vez, obtidos a partir dos enantiómeros e dos diastereoisómeros dos compostos de fórmula (IV) ou (V), preparados a partir do 6-metoxi-2-metoxi-carboml-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoleina-l-carboxilato de etilo racémico, de acordo com o processo representado no anexo 3.

Este processo compreende a separação, por hidrólise enzimática, dos enantiómeros do 6-metoxí-2-metoxicarbonil-1,2,3,4-tetra-hidro-quinoleina-1 - -carboxilato de etilo, que consiste em tratar o composto racémico numa solução tampão tal como uma mistura de bifosfato de potássio e de fosfato de dissódio ou num meio bifásico tal como tolueno/solução tampão, com um extracto enzimático tal como a esterase de fígado de porco, os pós acetónicos de fígado de cavalo, de porco, de boi ou de coelho e, mais particularmente, o pó acetónico de fígado de carneiro (comercializado por SIGMA), e em separar mediante extracção, o S(-)-6- -metoxi-2-metoxicarbonil-1,2,3,4-tetra-hidroquinoleina-l-carboxilato de etilo, do R(+)-2-carboxi-6-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-quinoleina-l -carboxilato de etilo. O R(+)-2-carboxi-6-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-quinoleina-1 -carboxi lato de etilo, tratado com o cloreto de tionilo no seio de um solvente tal como o tolueno e depois com o metanol, proporciona o R(+)-6-metoxi-2-metoxicarbonil-1,2,3,4-tetra--hidroquinoleina-1-carboxilato de etilo. O R(+)- e o S(-)-6-metoxi-2-metoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidro- qumoleina-1-carboxilato de etilo, tratados com boro-hidreto de lítio, conduzem, respectivamente, aos enantiómeros R(-)- e S(+) da 7-metoxi-3,3a,4,5-tetra-hidro--l/7-oxazolo[3,4-a]quinolein-l -ona (IV). O R(+)- e o S(-)-6-metoxi-2-metoxicarbonil-1,2,3,4-tetra-hidro- quinoleina-1-carboxilato de etilo, tratados com hidreto de diisobutilalumínio no seio de um solvente tal como o tolueno, conduzem respectivamente aos R(+)- e S(-)-2--formil-6-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinoleina-l-carboxilato de etilo, que, mediante reacção com um organomagnesiano de fórmula geral RLMgX na qual o símbolo Ri representa um grupo etenilo, metilo ou fenilo e o símbolo X representa um átomo de halogéneo, no seio de um solvente tal como o tetra-hidrofurano, seguida por uma reacção com metanolato de sódio no seio de um solvente tal como o tolueno e depois separação cromatográfica, proporciona, por um lado, os diastereoisómeros (-), de configuração [3(7?), 3a(7?)] e [3(5), 3a(/?)], e, por outro lado, os diastereoisómeros (+), de configuração [3(5), 3a(5)] e [3(7?), 3a(5)], dos compostos de fórmula geral (V).

Pode preparar-se o 6-metoxi-2-metoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hídro- 10 10

quinoleina-1 -carboxilato de etilo racémico, utilizado como produto inicial, mediante reacção da 6-metoxi-quinoleína com o cianeto de potássio ou com o cianeto de dimetilsililo e o cloreto de benzoílo, no seio de um solvente tal como diclorometano, reacção da l-benzoíl-2-ciano-6-metoxi-l,2-di-hidroqumoleína obtida, com ácido bromídrico no seio de ácido acético, depois com amoníaco e, fínalmente, com ácido acético, tratamento da 2-carboxi-6-metoxiquinoleína obtida, com cloreto de tionilo no seio de um solvente tal como o tolueno e depois com o metanol, para se obter a 6-metoxi-2-metoxicarbomlquinoleína, que se reduz com hidrogénio na presença de óxido de platina e de etanol clorídrico no seio de metanol, para se obter a 6-metoxi-2-metoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidroqumoleína, que se trata em seguida com cloroformato de etilo no seio de um solvente tal como o diclorometano, na presença de carbonato de potássio.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção.

Exemplo 1 : r3a.3aB.7(7?)l-3-etenil-7-f4.4.4-trifluoro-3-hidroxibutoxi1-3.3a.4.5- -tetra-hidro-1 H-oxazo\o\3.4-al puinolein-1 -ona 1.1 cis- e trans-(±)-3-etenil-7-metoxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]-quinolein-l-ona. A uma solução de 116,3 g (0,442 mol) de 2-formil-6-metoxi-l,2,3,4--tetra-hidroquinoleina-1-carboxilato de etilo em 800 ml de tetra-hidrofurano, arrefecida até à temperatura de -30°C e sob agitação, adiciona-se sob atmosfera de árgon, no decurso de 30 minutos, 486 ml (0,486 mol) de brometo de vinil-magnésio 1M. Deixa-se o meio reaccional sob agitação durante 2 horas e depois adiciona-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio gelada. Extrai-se duas vezes com 11

acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Volta a dissolver-se o óleo residual em 340 ml de tolueno e aquece-se a refluxo para eliminar os vestígios de água. Adiciona-se então, à temperatura de 90°C, 1 ml de uma solução de metilato de sódio a 10 % em metanol, e leva-se de novo a refluxo destilando o etanol formado. Evapora-se até à secura, retoma-se o resíduo com acetato de etilo, lava-se com água e depois seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Mediante cromatografia do produto sobre coluna de sílica com uma mistura a 4/1 de heptano e de acetato de etilo, obtém-se 32,9 g de derivado trans (Ponto de fusão : 100°C) e 13,4 g de derivado cis (Ponto de fusão : 134°C). 1.2. trans-(±)-3-etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-li/-oxazolo[3,4-a]quinolein-l--ona A uma solução de 24,6 g (0,1 mol) de trans-(±)-3-etenil-7-metoxi--3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona em 280 ml de dicloro-metano, adiciona-se gota a gota, à temperatura de 0°C, 19 ml (0,20 mol) de tribrometo de boro e depois, ao cabo de uma hora, despeja-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio até à neutralidade. Filtra-se e depois extrai-se o filtrado com diclorometano contendo 10 % de metanol. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e depois evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Tritura-se em seguida o resíduo sólido numa mistura a 1/1 de diclorometano e de metanol. Filtra-se e seca-se para se obter finalmente 21,4 g de produto.

Ponto de fusão : 216°C 12 A partir da cis-(±)-3-etenil-7-metoxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo-[3,4-a]quinolein-l-ona, obteve-se a cis-(±)-3-etenil-7-hídroxi-3,3a,4,5-tetra-hidro- - l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-1 -ona.

Ponto de fusão : 250°C. 1.3. [3a,3aP,7(7?)]-3-etenil-7-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi]-3,3a,4,5-tetra-hidro--1 //-oxazolo [3,4- a ] quinolein-1 -ona A uma solução de 21,2 g (0,092mol)detrans-(±)-3-etenil-7-hidroxi--3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona em 150 ml de acetonitrilo, adiciona-se, sob atmosfera de árgon, à temperatura ambiente, 25,4 g (0,183 mol) de carbonato de potássio e depois 34,9 g (0,138 mol) de l-iodo-3(/?)-hidroxi-4,4,4--trifluorobutano. Ao cabo de 4 horas, dilui-se a mistura com diclorometano e lava-se com água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e depois evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o óleo residual mediante cromatografia sobre coluna de sílica com clorofórmio contendo 0 a 3 % de metanol. Após cristalização numa mistura de acetona/éter diisopropílico, obtêm-se 30 g de produto. Ponto de fusão : 135,8°C.

Exemplo 2 [3a3 a β J(ffil-3-hidroximetil-7-r4.4.4-trífluoro-3 -benziloxibutoxil- -33 a .4.5-tetra-hidro-1 //-oxazolof 3,4-ala uinolein-1 -ona 2.1. [3<x,3a3,7(/?)]-3-eteml-7-[4,4,4-trifluoro-3-benziloxibutoxi]-3,3a,4,5-tetra-hidro- - l//-oxazolo[3,4-a jquinolein-1 -ona A uma solução de 30,3 g (840 mmol) de [3a,3aP,7(£)]-3-eteniI-7-[4,4,4--tnfluoro-3-hidroxibutoxi]-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein- 1-ona 13 13

em 300 ml de tolueno, adiciona-se uma solução de 13,4 g de hidróxido de sódio em 13,4 ml de água, 2,7 g (8,4 mmol) de brometo de tetrabutil-amónio e depois 43,1 g (0,252 mol) de brometo de benzilo. Agita-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente, depois extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo oleoso mediante cromatografia sobre coluna de sílica com uma mistura a 1/1 de heptano e de clorofórmio. Obtêm-se 35 g de produto sob a forma de óleo. 2.2. [3a,3aP,7(7?)]-3-hidroximetil-7-[4,4,4-trifluoro-3-benziloxibutoxi]-3,3a,4,5--tetra-hidro- l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-1 -ona

Faz-se borbulhar ozono durante 3 horas, à temperatura de -30°C, numa solução de 31,5 g (70,4 mmol) de [3a,3aP,7(i?)]-3-etenil-7-[4,4,4-trifluoro-3-benzil-oxibutoxi]-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona em 515 ml de diclorometano e 780 ml de metanol. Elimina-se em seguida o ozono mediante passagem de uma corrente de azoto e adicionam-se 26,8 g (0,704 mol) de boro-hidreto de sódio mantendo a temperatura igual a -30°C. Decorridos 5 minutos, adicionam-se 21,8 g (0,352 mol) de sulfureto de dimetilo e deixa-se a mistura regressar à temperatura ambiente. Lava-se em seguida com água, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se a solução sob pressão reduzida. Purifica-se o produto obtido mediante cromatografia sobre coluna de sílica com diclorometano contendo 0 a 5 % de metanol. Após recristalização em éter dietílico, obtêm-se 26,5 g de produto.

Ponto de fusão : 111,6°C

Exemplo 3 : Γ3α.3 a β. 7(/?)1-3-metoximetil-7-r4.4.4-trifluoro-3-benziloxibutoxil-

-3.3aA5-tetra-hidro-]//-oxazoloí3.4-3lquinolem-l-ona A uma solução de7,8g(17mmol)de[3a,3aP,7(/?)]-3-hiclroxi-metil-7- -[4,4,4-trifluoro-3-benziloxibutoxi]-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein--l-ona em 85 ml de tolueno, adiciona-se 0,54 g (1,7 mmol) de brometo de tetrabutilamónio e depois 6,4 g (51 mmol) de sulfato de dimetilo. Despeja-se em seguida, gota a gota, no decurso de 30 minutos, uma solução de 2,7 g (67 mmol) de hidróxido de sódio em 2,7 ml de água. Agita-se durante 30 minutos, depois dilui-se o meio reaccional com acetato de etilo, extrai-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Mediante cromatografia sobre coluna de sílica com uma mistura a 1/1 de heptano e de acetato de etilo, isolam-se 6,2 g de produto sob a forma de óleo.

Exemplo 4 : r3oc3aB,7(j?)1-3-metoximetil-7-f4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutoxil-33a.4.5--tetra-hidro-1 //-oxazolo Γ3,4-a Iquinolein-1 -ona

Hidrogenam-se durante 16 horas, 2,8 g (6 mmol) de [3a,3ap,7(7?)]-3--metoximetil-7-[4,4,4-tnfluoro-3-benziloxibutoxi]-3-3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo-[3,4-a]quinolein-l-ona em 30 ml de etanol, na presença de vestígios de ácido clorídrico e de 0,6 g de carvão paladiado a 10 % contendo 50 % de água. Filtra-se a mistura sobre sílica e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o produto obtido mediante cromatografia sobre coluna de sílica com uma mistura a 1/1 de heptano e de acetato de etilo. Após recristalização em éter dietílico, obtém-se 1,4 g de produto.

Ponto de fusão : 94,8°C

Exemplo 5 : r3a.3aB.7(ó)l-7-(3-hidroxibutoxiV3-hidroximetil-3.3a.4.5-tetra-hidro- 15 -1 //-oxazolo Γ3,4-a 1 guinolein-1 -ona 5.1. trans-7-benziloxi-3-etenil-3,3a,4,5-tetra-hidro-17/-oxazolo[3,4-a]quinolein-l --ona A uma mistura de 10 g (0,043 mol) de trans-3-etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5--tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinoIein-l-ona (obtida na etapa 2 do exemplo 1) e de 12 g (0,086 mol) de carbonato de potássio em 250 ml de acetonitrilo e 50 ml de dimetilformamida, adicionam-se 8,9 g (0,052 mol) de brometo de benzilo. Agita-se a mistura à temperatura de 80°C durante 1 hora, depois filtra-se a quente, lava-se com acetonitrilo e evapora-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com acetato de etilo, lava-se várias vezes com água, seca-se em seguida a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se sob pressão reduzida. Após recristalização em éter diisopropílico, obtêm-se 12,8 g de produto.

Ponto de fusão : 96°C. 5.2. trans-7-benziloxi-3-hidroximetil-3,3 a,4,5-tetra-hidro-1 //-oxazolo[3,4-a}-quinolein-l-ona

Faz-se borbulhar ozono durante 3 horas e 30 minutos numa solução de 12,5 g (0,039 mol) de trans-7-benziloxi-3-etenil-3,3 a,4,5-tetra-hidro-1 //-oxazolo-[3,4-a]quinolein-l-ona em 450 ml de diclorometano e 350 ml de metanol, arrefecida até à temperatura de -40°C. Elimina-se em seguida o excesso de ozono com uma corrente de azoto, adicionam-se 14,8 g (0,39 mol) de boro-hidreto de sódio em pequenas porções, depois 12,6 g (0,195 mol) de sulfureto de dimetilo e deixa-se a mistura durante uma noite à temperatura ambiente. Extrai-se duas vezes com diclorometano, lava-se a fase orgânica com água, depois com uma solução saturada 16 16

f \ de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Após purificação mediante cromatografia sobre coluna de sílica com uma mistura a 95/5 de diclorometano e de metanol, obtêm-se 10,9 g de produto.

Ponto de fusão : 144°C. 5.3. trans-7 -hidroxi -3 -hidroximetil-3,3 a ,4,5 -tetra-hidro-1 //-oxazolo [3,4- a ] quinolein--1-ona

Hidrogena-se durante 1 hora, 3,0 g (9,2 mmol) de trans-7-benziloxi-3--hidroximetil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l/f-oxazolo[3,4-a]quinolein-l -ona em solução em 20 ml de etanol e 40 ml de tetra-hidrofurano, na presença de 1 g de carvão paladiado a 10 % contendo 50 % de água. Filtra-se em seguida a mistura sobre sílica e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Obtém-se 1,1 g de produto.

Ponto de fusão : 250°C. 5.4. [3ay3a0,7(ó)]-7-{3-hidroxibutoxi)-3-hidroximetil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo-[3,4-a]quinolein-l -ona A uma solução de 500 mg (2,13 mmol) de trans-7-hidroxi-3-hidroxi-metil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolem-l-ona em 3 ml de acetonitrilo e 2 ml de dimetilformamida, adicionam-se 590 mg (4,26 mmol) de carbonato de potássio e depois uma solução de 623 mg (2,55 mmol) de p-tolueno--sulfonato de 3(S)-hidroxibutano em 5 ml de acetonitrilo. Agita-se a mistura à temperatura de 80°C durante 2 horas, depois adicionam-se 20 ml de água e extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e depois concentra-se sob pressão reduzida. Cromatografa-se o sólido obtido sobre uma coluna de sílica com uma mistura a 1/1 de acetato de etilo e de ciclo-hexano e 17

depois tritura-se com éter diisopropílico. Obtêm-se 420 mg de produto.

Ponto de fusão : 102°C.

Exemplo 6 r3(1SV3a(.SV7('7?)l-(+)-3-rnetoxirnetil-7-f4.4.4-trifluoro-3-hidroxi-butoxil -3.3 a .4.5-tetra-hidro-1 /f-oxazoloí3,4- a lq uino lein-1 -ona 6.1.1 -Benzoíl-2-ciano-6-metoxi-1,2-di-hidroquinoleína

Mistura-se uma solução de 10 g (63 mmol) de 6-metoxi-quinoleína em 80 ml de diclorometano com uma solução de 12,4 g (188 mmol) de cianeto de potássio e depois adiciona-se lentamente 14,5 ml (125 mmol) de cloreto de benzoílo. Agita-se a mistura durante 18 horas, depois separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Lavam-se as fases orgânicas com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 5 %, depois com água, com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e novamente com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Cristaliza-se o óleo obtido em etanol a 95 %. Obtêm-se 13,4 g de produto.

Ponto de fusão : 124°C 6.2. 2-Carboxi-6-metoxiquinoleína

Adicionam-se 270 ml de ácido bromídrico a 48 % a uma solução de 217 g (0,747 mol) de l-benzoíl-2-ciano-6-metoxi-l,2-di-hidroquinoleína em 270 ml de ácido acético e aquece-se a mistura a refluxo durante 30 minutos. Filtra-se, lava-se com éter dietílico, suspende-se depois o sólido obtido em 2 litros de água e aquece--se à temperatura de 90°C. Adiciona-se em seguida amoníaco até pH = 8 - 9 e filtra--se a quente. Acidifica-se o filtrado à temperatura de 50°C, adicionando ácido acético até pH = 4- 5 e depois arrefece-se. Filtra-se o produto cristalizado, lava-se 18 com água e depois recristaliza-se em 250 ml de ácido acético e lava-se com éter dietílico. Obtêm-se 129 g de produto.

Ponto de fusão : 187°C. 6.3. 6-Metoxi-2-metoxicarbonilquinoleína

Despeja-se gota a gota, 230 ml (3,17 mol) de cloreto de tionilo sobre uma suspensão de 129 g (0,635 mol) de 2-carboxi-6-metoxiquinoleína em 1200 ml de tolueno e aquece-se a mistura durante 3 horas e 30 minutos. Após concentração da solução sob pressão reduzida, dissolve-se o sólido obtido em 300 ml de metanol. Agita-se durante 30 minutos, depois evapora-se o solvente sob pressão reduzida, retoma-se o produto obtido com éter dietílico e isola-se mediante filtração. Retoma-se o sólido obtido com acetato de etilo e com amoníaco diluído e separa-se em seguida a fase orgânica após o que se trata com negro animal, se filtra e se concentra sob pressão reduzida. Obtêm-se assim 90 g de produto.

Ponto de fusão : 129°C. 6.4. (±)-6-Metoxi-2-metoxicarbonil-1,2,3,4-tetra-hidro-quinoleína A uma solução de 50 g (0,23 mol) de 6-metoxi-2-metoxi-carbonil-quinoleína em 1000 ml de metanol, adiciona-se uma solução 6N de etanol clorídrico até pH igual a 1 e depois hidrogena-se durante 18 horas, na presença de 2,6 g de óxido de platina hidratado. Elimina-se em seguida o catalisador mediante filtração e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Após trituração do produto numa mistura de éter diisopropílico e de éter de petróleo, obtêm-se 56 g de produto sob a forma de cloridrato.

Ponto de fusão : 129°C. 19 19

Após tratamento com amoníaco diluído, extracção com acetato de etilo, secagem sobre sulfato de sódio e evaporação do solvente sob pressão reduzida, isola-se a base.

Ponto de fusão : < 50°C. 6.5. (±)-6-Metoxi-2-metoxicarbonil-1,2,3,4-tetra-hidro-quinoleína-1 -carboxiato de etilo A uma solução de 69,3 g (0,313 mol) de (±)-6-metoxi-2-metoxicarbonil--1,2,3,4-tetra-hidroquinoleína e de 39 ml (0,407 mol) de cloroformato de etilo em 1400 ml de diclorometano, adiciona-se 85 g (0,63 mol) de carbonato de potássio e aquece-se a refluxo durante 18 horas. Filtra-se a mistura, concentra-se o filtrado sob pressão reduzida e cromatografa-se o resíduo sobre coluna de sílica com uma mistura a 3/7 de acetato de etilo e de ciclo-hexano. Obtêm-se 80,4 g de produto sob a forma de óleo. 6.6. 5-(-)-6-Metoxi-2-metoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidroquinoleína-l-carboxilato de etilo e /?-(+)-2-carboxi-6-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinoleína-1 -carboxilato de etilo

Suspendem-se 3 g (10,2 mmol) de (±)-6-metoxi-2-metoxicarbonil--1,2,3,4-tetra-hidroquinoleína-l-carboxilato de etilo em 80 ml de tampão de fosfato 0,01M (bifosfato de potássio + fosfato de dissódio), a pH = 7. Ajusta-se em seguida o pH a 7,3 mediante adição de uma solução aquosa 1M de hidróxido de sódio e adicionam-se 7,5 g de pó acetónico de fígado de carneiro. Agita-se a mistura durante 14 horas à temperatura ambiente, ao mesmo tempo que se mantém o pH constante por adição de uma solução aquosa 1M de hidróxido de sódio, depois filtra-se a mistura reaccional sobre celite e lava-se a celite com cerca de 400 ml de éter 20 20

dietílico. Após extracção da fase aquosa com 3 vezes 400 ml de éter dietílico, reúnem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio e filtram-se e depois evapora-se o solvente sob vazio. Obtém-se 1,5 g de um produto oleoso que corresponde ao 5-(-)-6-metoxi-2-metoxicarbonil-1,2,3,4-tetra-hidroquinoleína- -1-carboxilato de etilo. ee : 99 % por HPLC quiral [a]20D = - 54,7° (c = 0,9; diclorometano)

Acidifica-se a fase aquosa até pH = 4,5 mediante adição de ácido clorídrico a 10 % e depois extrai-se com 3 vezes 100 ml de éter dietílico. Reúnem-se as fases etéreas, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e evapora-se o solvente sob vazio. Obtém-se 1,04 g de 7?-(+)-2-carboxi-6-metoxi-1,2,3,4-tetra--hidroquinoleína-l-carboxilato de etilo. ee : 88 % por HPLC quiral [a]20D = + 66,5° (c = 0,99; diclorometano). 6.7. S-(-)-2-Formil-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroquinoleína-l-carboxilato de etilo A uma solução de 34,6 g (0,118 mol) de S-(-)-6-metoxi-2-metoxi-carbonil-l,2,3,4-tetra-hidroquinoleína-l-carboxilato de etilo em 700 ml de tolueno, adiciona-se gota a gota, à temperatura de -70°C, 235 ml (0,234 mol) de uma solução 1.5 M de hídreto de diisobutilalumínio em tolueno. Agita-se durante 15 minutos à temperatura de -70°C, depois despeja-se lentamente 17 ml de metanol e agita-se deixando regressar à temperatura ambiente. Adiciona-se 1,5 litros de uma solução 1.5 M de ácido clorídrico, depois separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com éter dietílico. Lavam-se as fases orgânicas com água várias vezes e depois

evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Obtêm-se 23,8 g de produto.

[a]20D = - 43,1° (c = 1; diclorometano) 6.8. [3(S),3a(S)]-(+)- e [3(7?), 3a(S)]-(+)-3-etenil-7-metoxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-l/7--oxazolo [3,4- a ] quinoleín-1 -ona

Arrefece-se até à temperatura de -40°C, uma solução de 23,8 g (90 mmol) de ^-(-^-formil-ó-metoxi-l^^^-tetra-hidroquinoleina-l-carboxilato de etilo em 260 ml de tetra-hidrofurano e adiciona-se, sob atmosfera de árgon e sob agitação magnética, no decurso de 1 hora e 30 minutos, 99 ml (99 mol) de brometo de vinil-magnésio 1M. Agita-se em seguida durante 1 hora e depois adiciona-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio gelada. Extrai-se duas vezes com éter dietílico, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Obtém-se um óleo que se volta a dissolver em 172 ml de tolueno e se aquece a refluxo para eliminar os vestígios de água. Adiciona-se, à temperatura de 90°C, 0,8 ml de uma solução de metilato de sódio a 10 % em metanol. Leva-se de novo a refluxo destilando o etanol formado, depois deixa-se regressar à temperatura ambiente e cromatografa-se a solução sobre uma coluna de sílica com uma mistura a 4/1 de ciclo-hexano e acetato de etilo. Obtêm-se 5,3 g de composto [3(5),3 a (5)],

Ponto de fusão : 80 - 83°C.

[a]20D = + 54,6° (c = 1; diclorometano) e 3 g de composto [3(/?), 3a(5)],

Ponto de fusão : 137 - 138°C; [a]20D = + 41,8° (c = 1; diclorometano).

6.9.

[3(5),3 a(5)]-(+)-3-etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-1//-0 xazolo[3,4-a]-quinolein-l-ona A uma solução de 5,3 g (22 mmol) de [3(5), 3a(5)]-(+)-3-etenil-7--metoxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]qumolein-l-ona em 13 ml de diclorometano, adiciona-se gota a gota, à temperatura de 0°C, 43 ml (43 mmol) de uma solução 1M de tribrometo de boro em diclorometano. Agita-se durante 30 minutos e depois adiciona-se amoníaco diluído até à neutralidade. Adicionam-se em seguida 5 a 10 ml de metanol, concentra-se o meio reaccional até metade sob pressão reduzida e filtra-se. Lava-se o precipitado com água, depois com éter dietílico e seca-se. Obtêm-se 4,7 g de produto.

Ponto de fusão : 215°C

[a]20D = + 64,8° (c = 1; dimetilsulfóxido) 6.10. [3(5),3a(5),7(/?)]-(+)-3-etenil-7-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutoxi]-3,3a,4,5- -tetra-hidro-1 //-oxazolo [3,4-a jquinolein-1 -ona A uma solução de 4,7 g (20 mol) de [3(5),3a(5)]-(+)-3-etenil-7-hidroxi--3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona em 55 ml de acetonitrilo, adiciona-se 5,6 g (41 mmol) de carbonato de potássio e depois 9,1 g (31 mmol) de p-tolueno-sulfonato de 3(R)-hidroxi-4,4,4-trifluorobutano. Aquece-se a refluxo durante 16 horas, depois diluí-se a mistura com diclorometano e lava-se com água. Seca-se em seguida a fase orgânica sobre sulfato de sódio e depois evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o óleo obtido mediante cromatografia sobre coluna de sílica. Após cristalização em éter diisopropílico, obtêm-se 6,0 g de produto.

I

Ponto de fusão : 145 - 146°C.

[a]20D = + 78,4° (c = 1, metanol) 6.11. [3(5),3a(S),7(.#)]-(+)-3-etenil-7-[4,4,4-trifluoro-3-beriziloxibutoxi]-3,3a,4,5- -tetra-hidro-1 //-oxazolo [3,4- a ]quinolein-1 -ona A uma solução de 6,0g(17mmol)de[3(5),3a(5),7(/?)]-(+)-3-etenil-7--[4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutoxi]-3,3a,4,5-tetra-hidro-lí7-oxazolo[3,4-a]quinolein--1-ona em 60 ml de tolueno, adiciona-se uma solução de 2,7 g (67 mmol) de hidróxido de sódio em 2,7 ml de água, 0,53 g (1,7 mmol) de brometo de tetrabutilamónio e depois 6,0 ml (50 mmol) de brometo de benzilo. Agita-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente, depois extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o óleo obtido mediante cromatografia sobre coluna de sílica com uma mistura a 8/2 de ciclo-hexano e de acetato de etilo. Obtêm-se 7,1 g de produto sob a forma de óleo, que cristaliza lentamente.

Ponto de fusão : 84°C

[cc]2°d = + 11 Io (c = 1; diclorometano) 6.12. [3(5),3 a(S),7(7?)]-(+)-3-hidroximetil-7-[4,4,4-trifluoro-3-benziloxibutoxi]--3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolem-l -ona

Faz-se borbulhar ozono, à temperatura de -40°C durante 2 horas, numa solução de 7,0 g (16 nunol)de[3(5),3a(S),7(.ft)]-(+)-3-eteml-7-[4,4,4-trifluoro-3--benziloxibutoxi]-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona em 170 ml de diclorometano e 240 ml de metanol. Elimina-se em seguida o ozono com uma corrente de azoto e depois adicionam-se 5,9 g (160 mmol) de boro-hidreto de sódio, 24 à mesma temperatura. Decorridos 5 minutos, adicionam-se 5,7 ml (78 mmol) de sulfiireto de dimetilo, deixa-se a mistura regressar à temperatura ambiente, lava-se depois com água, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se sob pressão reduzida. Tritura-se o produto obtido com éter dietílico e depois filtra-se. Obtêm-se 4,7 g de produto.

Ponto de fusão : 118°C

[cx]20d = + 111,1° (c = 1; diclorometano) 6.13. [3(5),3 a(5),7(/?)]-(+)-3-Metoximetil-7-[4,4,4-trifluoro-3-benziloxibutoxi]--3,3 a,4,5-tetra-hidro-1 //-oxazolo[3,4-a]quinolein-1 -ona A uma solução de 4,6 g (10mmol)de[3(5),3a(5),7(/?)M+)-3-hidroxi--metil-7-[4,4,4-trifluoro-3-benziloxibutoxi]-3,3a,4,5-tetra-hidro-li/-oxazolo[3,4-a]-quinolein-l-ona em 60 ml de tolueno, adiciona-se 0,32 g (1 mmol) de brometo de tetrabutilamónio e depois 7,7 g (61 mmol) de sulfato de dimetilo e uma solução de 3,2 g (82 mmol) de hidróxido de sódio em 3,2 ml de água. Agita-se a mistura durante 1 hora, dilui-se em acetato de etilo e depois extrai-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Mediante cromatografia sobre coluna de sílica com uma mistura a 7/3 de ciclo-hexano e de acetato de etilo, obtêm-se 6,2 g de produto sob a forma de óleo. [a]20D = + 115,4° (c = 1; diclorometano). 6.14. [3(5)3a(5),7(/?)]-(+)-3-Metoximetil-7-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutoxi]-3,3a,4,5--tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-1 -ona

Hidrogena-se durante 1 hora, uma solução de 4,1 g (8,8 mmol) de [3(5), 3a(5), 7(i?)]-(+)-3-metoximetil-7-[4,4,4-trifluoro-3-benziloxibutoxi]-3,3a,4,5- 25 25

-tetra-hidro-l//-oxazol[3,4-a]quinolein-l-ona em 80 ml de etanol, na presença de 0,8 g de carvão paladiado a 10 % contendo 50 % de água e vestígios de etanol clorídrico. Filtra-se em seguida a mistura sobre sílica e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Cristaliza-se o produto numa mistura de acetona e de éter diisopropílico e depois numa mistura a 97/3 de éter diisopropílico e de isopropanol. Obtém-se 1,0 g de produto.

Ponto de fusão : 120,7 - 120,9°C.

[a]20D - + 105,4° (c = 1; metanol)

Exemplo 7: r3('i?).3a(5).7('i?)1-('-rl-3-metoximetil-7-r4.4.4-trifluoro-3-hidroxibutoxil--3.3a.4.5-tetra-hidro-l//-oxazolor3.4-a1auinolein-l-ona 7.1. [3(i?),3a(S)]-(+)-3-etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]-quinolein-l-ona

Tratam-se 2,0 g (8,0 mmol) de [3(7?),3a(5)]-(+)-3-etenil-7-metoxi--3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona (obtida na etapa 8 do exemplo 6) nas condições descritas na etapa 9 do exemplo 6. Obtêm-se 1,9 g de produto.

[oc]2°d = + 47,2° (c = 1; dimetilsulfbxido) 7.2. [3(i?),3a(5),7(7?)]-(+)-3-etenil-7-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutoxi]-3,3a,4,5-tetra--hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-1-ona

Trata-se uma solução de 1,9 g (8,0 mmol) de [3(/?),3a(S)]-(+)-3-etenil-7--hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona em 26 ml de acetomtrilo e 10 ml de dimetilformamida, nas condições descritas na etapa 10 do exemplo 6.

26

Obtêm-se 2,6 g de produto.

Ponto de fusão : 143 - 145°C.

[cc]20d = + 60,2° (c = 1; metanol) 7.3. [3(7?),3a(S),7(/?)]-(-i-)-3-etenil-7-(4,4,4-trifluoro-3-benziloxibutoxi]-3,3a,4,5--tetra-hidro-1 //-oxazolo[3,4- a ]quinolein-1 -ona

Tratam-se 2,5 g (7,0 mmol) de [3(/?),3a(ó),7(/?)]-(+)-3-etenil-7-[4,4,4--trifluoro-3-hidroxibutoxi]- 3,3a,4,5 - tetra-hidro-1 //-oxazolo[3,4-a]qumolein-1 -ona nas condições descritas na etapa 11 do exemplo 6. Obtêm-se 3,0 g de produto.

Ponto de fusão : 73 - 74°C.

[cc]2°d = + 102,7° (c = 1; diclorometano) 7.4. [3(/?),3a(S), 7(/?)]-(+)-3-Hidroximetil-7-[4,4,4-trifluoro-3-benziloxibutoxi]--3,3 a,4,5 -tetra-hidro-1 //-oxazolo [3,4-a ] quinolein-1 -ona

Tratam-se 3,0 g (6,7 mmol) de [3(7?),3a(S),7(7?)]-(+)-3-etenil-7-[4,4,4--tnfluoro-3-benziloxibutoxi] - 3,3a,4,5 - tetra -hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolem-1 --ona, nas condições descritas na etapa 12 do exemplo 6. Obtêm-se 2,1 g de produto. Ponto de fusão : 107°C.

[a]20D = + 63,8° (c = 1; diclorometano) 7.5. [3(i?),3a(S), 7(7?)]-(+)-3-Metoximetil-7-[4,4,4-trifluoro-3-benziloxibutoxi]--3,3 a ,4,5 -tetra-hidro-17/-oxazolo[3,4- a ] quinolein-1 -ona

Trata-se uma solução de 2,1 g (4,7 mmol) de [3(/?),3a(5),7(7?)]-(+)-3--hidroximetil-7-[4,4,4-trifluoro-3 -benziloxibutoxi]-3,3 a,4,5-tetra-hidro- l//-oxazolo-[3,4-a]quinolein-l-ona em 30 ml de tolueno e 3 ml de diclorometano nas condições descritas na etapa 13 do exemplo 6. Obtêm-se 1,8 g de produto sob a forma de óleo. 27 [α]20ο = + 64,8° (c = 1; diclorometano) 7.6. [3(/?X3a(S),7(7?)]-(+)-3-Metoxiinetil-7-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutoxi]-3,3a,4,5--tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-1 -ona

Tratam-se 1,8 g (3,9 mmol) de [3(i?),3a(5),7(7?)]-(+)-3-metoximetil-7-.[4 434-tnfluoro-3-benziloxibutoxi]-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4 - a]quinolein--1-ona, nas condições descritas na etapa 14 do exemplo 6.

Obtém-se 0,9 g de produto.

Ponto de fusão : 165,3 - 165,5°C.

[a]20D = + 16,7° (c = 1, metanol)

Exemplo 8 : Γ3 (7?),3 a (7?)- 7 (7? )1-(-)-3-metoximetil-7-r4.4.4-trifluoro-3-hidroxibutoxil-- 3,3 a ,4.5 -tetra-hidro-1 //-oxazolo Γ3.4- a 1 q uinolem-1 -ona 8.1. 7?-(+)-6-Metoxi-2-metoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoleina-l-carboxilato de etilo

Despeja-se, gota a gota, à temperatura de -40°C, 21,8 ml (302 mmol) de cloreto de tionilo em 170 ml de metanol. Ao cabo de 10 minutos, adicionam-se 16,9 g (60,4 mmol) de 7?-(+)-2-carboxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroquinoleína-l--carboxilato de etilo (obtido na etapa 6 do exemplo 6), agita-se a mistura durante 3 horas deixando subir a temperatura de -40°C até 0°C, depois despeja-se numa mistura de gelo e de água e adiciona-se amoníaco até à neutralidade. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente. Obtém-se 18 g de produto sob a forma de um óleo.

[a]20D = + 52° (c = 1, diclorometano) 8.2. /?-(+)-2-Formil-6-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidroqumoleína-l -carboxilato de etilo 28 28

Tratam-se 18 g (0,061 mol) de 7?-(+)-6-metoxi-2-metoxi-carboml-1,2,3,4-tetra-hidroquinoleina-l-carboxilato de etilo nas condições descritas na etapa 7 do exemplo 6. Obtêm-se 11,6 g de produto.

[a]20D = + 67,9° (c= 1; diclorometano). 8.3. [3(7?), 3a(7?)]-(-)- e [3(S),3a(7?)]-(-)-3-etenil-7-metoxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-17/--oxazolo[3,4-a]quinolein-1 -ona

Tratam-se 11,5 g (43,6 mmol) de 7?-(+)-2-formil-6-metoxi-l,2,3,4--tetra-hidroquinoleína-l-carboxilato de etilo nas condições descritas na etapa 8 do exemplo 6.

Obtêm-se 4,0 g de produto [3(7?), 3a(7?)],

Ponto de fusão . 80°C.

[a]20D = - 48,8° (c = 1; diclorometano) e 2,2 g de composto [3(5), 3a(7?)],

Ponto de fusão : 140°C, [α]2°ο = -39° (c = 1; diclorometano), 8.4. [3(7?),3a(7?)]-(-)-3-Etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]-quinolein-l-ona

Tratam-se 4,0 g (16 mmol) de [3(7?),3a(7?)]-(-)-3-etenil-7-metoxi--3,3a,4,5-tetra-hidro-17/-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona nas condições descritas na etapa 9 do exemplo 6.

Obtêm-se 2,5 g de produto.

[a]20D = -45,2° (c = 1; dimetilsulfóxido), 8.5. [3(7?),3a(7?),7(7?)]-(-)-3-Etenil-7-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutoxi]-3,3a,4,5-tetra- 29 29

-hidro- l#-oxazolo[3,4-a]-quinolein-1 -ona

Trata-se uma solução de 2,35 g (10 mmol) de [3(i?),3a(7?)]-(-)-3-etenil-7--hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona em 25 ml de acetonitrilo e 10 ml de dimetilformamida, nas condições descritas na etapa 10 do exemplo 6.

Obtêm-se 2,5 g de produto.

Ponto de fusão : 92°C.

[a]20D = -31,4° (c = 1; diclorometano). 8.6. [3(/?),3a7?),7(/?)]-(+)-3-Etenil-7-[4,4,4-trifluoro-3-benziloxibutoxí]-3,3a,4,5--tetra-hidro-1 //-oxazolo [3,4-a ]-quinolein-1 -ona

Tratam-se 1,82 g (5,09 mmol) de [3(i?),3a(i?),7(7?)]-(-)-3-etenil-7--[4,4,4-tnfluoro-3-hidroxibutoxi]-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo-[3,4-a]qumolein--1-ona nas condições descritas na etapa 11 do exemplo 6.

Obtêm-se 2,1 g de produto sob a forma de óleo.

[af0D = + 28,9° (c = 1, diclorometano). 8.7. [3 (R), 3 a (R), 7(/?)]-(+)-3 -Hidroximetil-7- [4,4,4-trifluoro-3 -benziloxibutoxi] --3,3a,4,5-tetra-hidro- l/7-oxazolo[3,4-a]quinolein-1 -ona

Tratam-se 2,1 g (4,7 mmol) de [3(/?),3a(#),7(7?)]-(+)-3-eteml-7-[4,4,4--trifluoro-3-benziloxibutoxi]-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona nas condições descritas na etapa 12 do exemplo 6. Obtêm-se 1,4 g de produto.

Ponto de fusão : 110°C.

[cc]2°d = + 15,5° (c = 1, diclorometano). 8.8. [3(7?),3a(/?),7(7?)]-(+)-3-Metoximetil-7-[4,4,4-tnfluoro-3-benziloxibutoxi]- 30 30

-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]qumolein-l-ona

Tratam-se 1,4 g (3,1 mmol) de [3(/?),3a(/?),7(i?)]-(+)-3-hidroximetil-7--[4,4,4-tnfluoro-3-berLziloxibutoxi]-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]qumolem--1-ona nas condições descritas na etapa 13 do exemplo 6. Obtém-se 1,0 g de produto sob a forma de óleo.

[a]2°o = + 15,8° (c = 1; diclorometano). 8.9. [3(^),3a(/?),7(/?)]-(-)-3-Metoximetil-7-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutoxi]- -3,3 a ,4,5-tetra-hidro-1 //-oxazolo[3,4- a ] quinolem-1 -ona

Trata-se 1,0 g (2,2 mmol) de [3(7?),3a(/?),7(/?)]-(+)-3-metoximetil-7--[4,4,4-trifluoro-3-benziloxibutoxi]-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-- 1-ona nas condições descritas na etapa 14 do exemplo 6. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida e cromatografia sobre coluna de sílica com uma mistura a 1/1 de ciclo-hexano e de acetato de etilo, obtém-se 0,65 g de produto.

Ponto de fusão : 90°C.

[a]20D = -35,6° (c = 1; metanol)

Exemplo 9 : r3(5).3a(/?).7(i?)l-(+)-3-metoxifenil-7-r4A4-trifluoro-3-hidroxibutoxi1--3. 3a.4,5-tetra-hidro-l/7-oxazolor3.4-alquinolein-l-ona 9.1. [3(5),3a(7?)]-(-)-3-Etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]- quinolein-1-ona

Tratam-se 2,2 g (9,0 mmol) de [3(S),3a(7?)]-(-)-3-etenil-7-metoxi--3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolem-l-ona (obtida na etapa 3 do exemplo 8), nas condições descritas na etapa 9 do exemplo 6. Obtêm-se 1,8 g de produto. 31 31 ί [α]20ο = -50,9° (c = 1; dimetilsulfóxido) 9.2. [3(S),3a(/?),7(7?)]-(-)-3-Etenil-7-[4,4,4-tnfluoro-3-hidroxibutoxi]-3,3a,4,5-tetra--hidro-1 //-oxazolo[3,4-a Jquinolein-1 -ona

Tratam-se l,7g (7,5mmd)de [3(5),3a(i?)]-(-)-3-etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5--tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona, nas condições descritas na etapa 10 do exemplo 6. Após cristalização em éter dietílico, obtêm-se 1,8 g de produto.

Ponto de fusão : 145°C.

[a]20D = -16,4° (c = 1; metanol) 9.3. [3(S),3a(/?),7(/?)]-(+)-3-Etenil-7-[4,4,4-trifluoro-3-benziloxibutoxi]-3,3a,4,5--tetra-hidro-1 //-oxazolo [3,4- a ] quinolein-1 -ona

Tratam-se 1,77 g (4,95 mmol) de [3(S),3a(i?),7(7?)]-(-)-3-etenil-7--[4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutoxi]-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein--1-ona nas condições descritas na etapa 11 do exemplo 6. Após purificação mediante cromatografia sobre coluna de sílica com uma mistura a 1/9 de ciclo-hexano e de clorofórmio, obtêm-se 2,0 g de produto.

[cc]2°d = + 42,7° (c = 1; diclorometano), 9.4. [3(5),3a(i?),7(/?)]-(+)-3-Hidroximetil-7-[4,4,4-trifluoro-3-benziloxibutoxi]--3,3 a ,4,5-tetra-hidro-1 //-oxazolo [3,4- a ]quinolein-1 -ona

Tratam-se 1,9 g (4,2mmol)de[3(5),3a(/?),7(/?)]-(+)-3-etenil-7-[4,4,4--trifluoro-3-benziloxibutoxi]-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona nas condições descritas na etapa 12 do exemplo 6. Após concentração da fase orgânica sob pressão reduzida, obtêm-se 1,7 g de produto.

Ponto de fusão : 98°C. 32 32

£ot]20D = + 69,5° (c = 1; diclorometano) 9.5. [3(5), 3 a(R),7 (/?)]-(+)-3 -Metoximetil-7- [4,4,4-trifluoro-3 -benziloxibutoxi] --3,3 a ,4,5 -tetra-hi dro-1 //-oxazolo[3,4- a ] quinolein-1 -ona

Tratam-se 1,68 g (3,72 mmol) de [3(5),3a(7?),7(5)]-(+)-3-hidroximetil-7--[4,4,4-trifluoro-3-benziloxibutoxi]-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein--1-ona nas condições descritas na etapa 13 do exemplo 6. Mediante cromatografía sobre coluna de sílica com uma mistura a 6/4 de ciclo-hexano e de acetato de etilo, obtêm-se 1,35 g de produto sob a forma de óleo.

[ot]20D = + 61,6° (c = 1; diclorometano) 9.6. [3(5),3a(/?),7(f?)]-(+)-3-Metoximetil-7-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutoxi]-3,3a,4,5--tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona

Tratam-se 1,29 g (2,77 mmol) de [3(5),3a(/?),7(7?)]-(+)-3-metoximetil-7-- [4,4,4-trifluoro-3 -benzi loxibutoxi]-3,3 a ,4,5-tetra-hidro- l/7-oxazolo[3,4-a]quinolein--1-ona nas condições descritas na etapa 14 do exemplo 6. Obtém-se 0,33 g de produto.

Ponto de fusão : 103,6 - 103,8°C.

[cc]20D = + 49,1° (c = 1, metanol)

Exemplo 10: 7(5M4A4-trífIuoro-3-hidroxibutoxiV3.3a.4.5-tetra-hidro-l/f-oxazolo-r3.4-alauinolein-l -ona 10.1. 7-Metoxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona A uma solução de 10,9 g (41,4 mmol) de 2-formil-6-metoxi-1,2,3,4-tetra--hidroquinoleína-l-carboxilato de etilo em 100 ml de metanol arrefecida à temperatura de 0°C, adicionam-se, gradualmente, 2,2 g (41,4 mmol) de boro-hidrato 33 33

de potássio. Agita-se durante 1 hora, hidrolisa-se depois o meio, dilui-se com água e extrai-se com éter dietílico. Lava-se em seguida a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Volta a dissolver-se o óleo obtido em 90 ml de tolueno, aquece-se a solução a refluxo para eliminar os vestígios de água e depois adiciona-se, à temperatura de 90°C, uma quantidade catalítica de metilato de sódio a 10 % em metanol. Aquece-se novamente a refluxo para eliminar o etanol formado e depois evapora-se o solvente. Retoma-se o meio com acetato de etilo e lava-se com água, depois seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se sob pressão reduzida. Mediante cromatografia sobre coluna de sílica com uma mistura a 4/1 de heptano e de acetato de etilo, obtêm-se 5,0 g de produto.

Ponto de fusão : 99°C. 10.2. 7-Hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-1 //-oxazolo[3,4-a]qumolem-1 -ona A uma solução de 4,6 g (21 mmol) de 7-metoxi-3,3 a ,4,5-tetra-hidro-1H--oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona em 50 ml de diclorometano, adicionam-se gota a gota, à temperatura de 0°C, 4,0 ml (42 mmol) de tribrometo de boro. Decorrida uma hora, hidrolisa-se o meio mediante adição de amoníaco até à neutralidade. Filtra-se em seguida o precipitado formado e seca-se sob vazio. Obtêm-se 3,1 g de produto. Ponto de fusão : > 260°C. 10.3. 7(7?)-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxibutoxi)-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4--ajquinolein-1 -ona A uma solução de 2,0 g (9,7 mmol) de 7-hídroxi-3,3a,4,5-tetra-hidro--l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona em 10 ml de acetonitrilo e 10 ml de 34 dimetilformamida, adicionara-se 4,3 g (15 mmol) de tosilato de 3(R)-hidroxi-4,4,4--trifluorobutilo e 4,0 g (29 mmol) de carbonato de potássio. Agita-se durante 4 horas à temperatura de 90°C, depois dilui-se a mistura com acetato de etilo e lava-se com água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e depois evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Após purificação do óleo obtido mediante cromatografia sobre coluna de sílica com uma mistura a 4/1 de heptano e de acetato de etilo, obtêm-se I, 9 g de produto.

Ponto de fusão : 188°C.

Exemplo 11 . <ST+)-7-(4A4-trifluorobutoxi)-3.3a.4.5-tetra-hidro-l//-oxazolor3,4-a1-quinolein-l-ona II. 1 5(+)-7-Metoxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]qumolein-l-ona A uma solução de 8,0 g (27 mmol) de 5(-)-6-metoxi-2-metoxicarbonil--1,2,3,4-tetra-hidroquinoleína-l-carboxilato de etilo (obtida na etapa 6 do exemplo 6) em 80 ml de diglima, adiciona-se gradualmente 0,90 g (41 mmol) de boro-hidreto de lítio. Agita-se a mistura durante 3 horas à temperatura de 50°C e depois despeja-se em água e extrai-se o produto com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, concentra-se sob pressão reduzida e tritura-se o resíduo em éter de petróleo contendo um pouco de álcool isopropílico. Obtém-se 4,4 g de produto.

Ponto de fusão : 112°C.

[a]20D = + 63,7° (c = 1; diclorometano)

De acordo com o mesmo processo, a partir do /?(+)-6-metoxi-2-metoxi-carbonil-l,2,3,4-tetra-hidroquinoleína-l-carboxilato de etilo, obtém-se a /?(-)-7--metoxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona. 35 35

Ponto de fusão : 110°C

[<x]20d = - 40,1° (c = 1; diclorometano). 11.2. 5(+)-7-Hidroxi-3,3 a ,4,5-tetra-hidro-1 //-oxazolo[3,4-a ]quinolein-1 -ona A uma solução de 4,3 g (20 mmol) de 5(+)-7-metoxi-3,3a,·4,5-tetra--hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-1 -ona em 40 ml de diclorometano arrefecida à temperatura de 0°C, adiciona-se gota a gota, à temperatura de 0°C, 39 ml (39 mmol) de uma solução 1M de tribrometo de boro em diclorometano. Agita-se durante 1 hora deixando subir a temperatura e depois adiciona-se uma solução aquosa de amoníaco até à neutralidade, filtra-se o precipitado formado e seca-se. Obtém-se 3,0 g de produto.

Ponto de fusão : > 250°C.

[a]20D = + 51,4° (c = 1; dimetilsulfóxido)

De acordo com o mesmo processo, a partir da 7?(-)-7-metoxi-3,3a,4,5--tetra-hidro-1 //-oxazolo[3,4-a jquinolem-1 -ona, obtém-se a 7?(-)-7-hidroxi-3,3a,4,5--tetra-hidro-l#-oxazolo[3,4-a]quinolein-1 -ona.

Ponto de fusão : > 250°C

[a]2°o - - 46° (c = 1; dimetilsulfóxido). 11.3. 5(+)-7-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein--1-ona A uma solução de 1,9 g (9,3 mmol) de 5(+)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra--hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona em uma mistura de 10 ml de dimetilformamida e 40 ml de acetonitrilo, adiciona-se 2,7 g (13 mmol) de 1-bromo--4,4,4-trifluorobutano e 2,6 g (18 mmol) de carbonato de potássio. Aquece-se 36 36

durante 3 horas à temperatura de 90°C e depois dilui-se a mistura com acetato de etilo e lava-se com água. Seca-se em seguida a fase orgânica sobre sulfato de sódio, concentra-se sob pressão reduzida e cromatografa-se o resíduo sobre coluna de sílica com diclorometano contendo 0,5 % de metanol. Após recristalização em álcool isopropílico, obtêm-se 2,1 g de produto.

Ponto de fusão : 121,3 - 121,4°C.

[a]20D = + 33,8° (c = 1; diclorometano).

Exemplo 12 : cis-(±V3-faiil-7-(4.4.4-tnfluorobutoxil-3.3a,4.5-tetra-hidro-l//-oxazolo-f3.4-alauinolem-l-ona 12.1. cis- e trans-(±)-7-Metoxi-3-fenil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]-quinolein-l-ona A partir de uma solução de 2-formil-6-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-quinoleína-l-carboxilato de etilo em metanol, arrefecida à temperatura de 0°C, e de brometo de fenil-magnésio, tratados em condições análogas às da etapa 1 do exemplo 1, obtém-se o derivado cis,

Ponto de fusão : 99°C, e o derivado trans,

Ponto de fusão : 126°C. 12.2. cis-(±)-7-Hídroxi-3-feníl-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona A partir da cis-(±)-7-metoxi-3-fenil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4--a]quinolein-l-ona, tratada nas condições da etapa 2 do exemplo 1, obtém-se a cis-(±)-7-hidroxi-3 -fenil-3,3 a ,4,5-tetra-hidro-1 //-oxazolo[3,4-a Jquinolein-1 -ona.

Ponto de fusão : 242°C. 37 A partir da trans-(±)-7-metoxi-3-fenil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo-[3,4-a]quinolein-l-ona, obteve-se a trans-(±)-7-hidroxi-3-fenil-3,3a,4,5-tetra-hidro- - l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-1 -ona Ponto de fusão : 216°C. 12.3. cis-(±)-3-Fenil-7-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4- - a ] quinolein-1 -ona A uma solução de 0,65 g (2,3 mmol) de cis-(±)-7-hidroxi-3-fenil--3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazlo[3,4-a]quinolein-l-ona em 15 ml de dimetil-formamida, adiciona-se 0,66 g (3,5 mmol) de 1-bromo-4,4,4-trifluorobutano e 0,64 g (4,6 mmol) de carbonato de potássio. Aquece-se durante 4 horas à temperatura de 90°C, depois dilui-se a mistura com acetato de etilo e lava-se com água. Seca-se em seguida a fase orgânica sobre sulfato de sódio, concentra-se sob pressão reduzida e cromatografa-se o resíduo sobre coluna de sílica com ciclo-hexano contendo 20 % de acetato de etilo. Após trituração em éter diisopropílico, obtém-se 0,60 g de produto.

Ponto de fusão : 129,5°C.

Exemplo 13 : cis-(±V3-rnetil-7-(4.4.4-tnfluorobutoxiV3.3a.4.5-tetra-hidro-l//-oxazolo--í3.4-alauinoleina-l-ona 13.1. cis-(±)-7-Metoxi-3-metil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinoleín-l--ona A partir de uma solução de 2-formil-6-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-quinoleína-l-carboxilato de etilo em éter dietílico, arrefecida à temperatura de 0°C, e de brometo de metilmagnésio, tratados em condições análogas às descritas na etapa 38

Λ 1 do exemplo 1, obtém-se o derivado cis,

Ponto de fusão : 138 - 139°C, e o derivado trans,

Ponto de fusão : 122 - 123°C. 13.2. cis-(±)-7-Hidroxi-3-metil-3,3 a,4,5-tetra-hidro- l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-1 --ona A partir da cis-(±)-7-metoxi-3-metil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo-[3,4-a]qumolein-l -ona, tratada nas condições da etapa 2 do exemplo 1, obtém-se a cis-(±)-7-hidroxi-3-metil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona. Ponto de fusão : 258 - 259°C. A partir da trans-(±)-7-metoxi-3-metil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo-[3,4-a]quinolein-l-ona, obteve-se a trans-(±)-7-hidroxi-3-metil-3,3a,4,5-tetra-hidro-- l//-oxazolo[3,4- a ]quinolein-1 -ona.

Ponto de fusão : 240 - 241°C. 13.3. cis-(±)-3-Metil-7-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4--a]quinolein-1-ona A uma solução de 0,70 g (3,2 mmol) de cis-(±)-7-hidroxi-3-metil--3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona em 15 ml de dimetilformamida, adiciona-se 0,90 g (4,8 mmol) de l-bromo-4,4,4-trifluorobutano e 0,90 g (6,4 mmol) de carbonato de potássio. Aquece-se à temperatura de 90°C durante 4 horas, depois dilui-se a mistura com acetato de etilo e lava-se com água. Seca-se em seguida a fase orgânica sobre sulfato de sódio, concentra-se sob pressão reduzida e cromatografa-se o resíduo sobre coluna de sílica com ciclo-hexano 39 39

contendo 20 % de acetato de etilo. Após trituração em éter diisopropílico, obtém-se 0,80 g de produto.

Ponto de fusão : 79,1 - 79,2°C.

Exemplo 14: r3a.3aB.7(R)l-3-etil-7-(4A4-trif]uoro-3-hidroxibutoxi)-3.3aA5-tetra--hidro-1 //-oxazolor 3A a laumolein-1 -ona

Hidrogena-se durante 3 horas, 0,86 g (2,4 mmol) de [3a,3aP,7(7?)]--3 -eteml-7 - [4,4,4-trifluoro-3 -hidroxibutoxi]-3,3 a ,4,5 -tetra-hidro-1 //-oxazolo[3,4- a ] -quinolein-l-ona (obtida no exemplo 1) em 20 ml de metanol, na presença de 0,2 g de carvão paladiado a 5 % contendo 50 % de água. Filtra-se em seguida a mistura e concentra-se até à secura sob pressão reduzida. Após purificação do óleo obtido mediante cromatografia sobre coluna de sílica com uma mistura a 95/5 de diclorometano e de metanol e cristalização em éter diisopropílico, obtém-se 0,47 g de produto.

Ponto de fusão : 120 - 131°C.

Exemplo 15 r3(533a(.S\7(ó31-(+)-3-metoximetil-7-r4A4-trifluoro-3-hidroxi-butoxil -3.3 a A 5 -tetra-hidro-1 //-oxazolo Γ3.4-alquinolein-1 -ona 15.1. [3(S),3a(S')]-(+)-7-Benziloxi-3-etenil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]-quinolein-l-ona A partir da [3(5),3a(5)]-(+)-3-etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//--oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona (obtida na etapa 9 do exemplo 6), tratada nas condições descritas na etapa 1 do exemplo 5, obtém-se a [3(5),3a(S)]-(+)-7--benziloxi-3-etenil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l/7-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona.

Ponto de fusão : 86 - 90°C.

[a]20D = + 71,Io (c = 1 ; diclorometano).

De acordo com o mesmo processo, obtiveram-se os compostos seguintes : - a [3(5), 3a(7?)]-(-)-7-benziloxi-3-eteml-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]-quinolein-l-ona

Ponto de fusão : 102°C [ct]20°D = - 45,2°. - a [3(7?), 3a(5)]-(-)-7-benziloxi-3-etenil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]-quinolein-l-ona

Ponto de fusão : 98°C [a]20D = + 45,7°. - a [3(7?), 3a(7?)]-(-)-7-benziloxi-3-etenil-3,3a,4,5-tetra-hidro-177-oxazolo[3,4-a]-quinolein-l-ona

Ponto de fusão : 84°C [a]20D = - 62,1° 15.2. [3(5), 3 a(5)]-(+)-7-benziloxi-3-hidroximetil-3,3a,4,5-tetra-hidro- 17/-oxazolo-[3,4-a]quinolein-l-ona A partir do composto obtido na etapa anterior, tratado nas condições descritas na etapa 2 do exemplo 5, obtém-se a [3(5),3a(5)]-(+)-7-benziloxi-3--hidroximetil-3,3a,4,5-tetra-hidro-177-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona.

Ponto de fusão : 120 - 140°C

[cx]2°d = + 73,8° (c = 1; dimetilsulfóxido).

De acordo com o mesmo processo, obtiveram-se os compostos 41 seguintes : - a [3(5),3a(/?)]-(-)-7-benziloxi-3-hidroximetil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4--a]quinolein-l-ona, sob a forma de goma.

[a]2V = - 4,2°. - a [3(7?),3 <a(5)]-(-)-7-benziloxi-3-hidroximetil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4--a]quinolein-l -ona

Ponto de fusão : 138 - 140°C [a]20D = + 4,8° - a [3(7?),3a(7?)]-(-)-7-benziloxi-3-hidroximetil-3,3a,4,5-tetra-hidro-17/-oxazolo[3,4--a]quinolein-l-ona, sob a forma de goma.

[a]30D = - 54,6°. 15.3. [3(5"), 3a(5)]-(+)-7-Benziloxi-3-metoximetil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo-[3,4-a]quinolein-l -ona A uma solução de 1,7 g (0,052 mol) de [3(5), 3a(5)]-(+)-7-benziloxi-3--hidroximetil-3,3a,4,5-tetra-hidro-177-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona em 100 ml de tolueno e 100 ml de diclorometano, adiciona-se 0,17 g (0,005 mol) de brometo de tetrametilamónio, depois 3,0 ml de sulfato de dimetilo e depois uma solução de 1,7 g (0,041 mol) de hidróxido de sódio em 1,7 ml de água. Agita-se a mistura durante 1 hora e 30 minutos e depois dilui-se com acetato de etilo. Separa-se em seguida a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Após cromatografía sobre coluna de sílica com uma mistura a 3/2 de ciclo-hexano e acetato de etilo, obtém-se 1,2 g de produto.

Ponto de fusão : 118 - 120°C 9 42

[α]20ο = + 76,7° (c = 1; diclorometano).

De acordo com o mesmo processo, obtiveram-se os compostos seguintes : - a [3(5), 3a(7?)]-(-)-7-benziloxi-3-metoximetil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4--a]quinolein-1 -ona

Ponto de fusão : 99°C [afD = -2,2° - a [3(/?), 3a(S)]-(-)-7-benziloxi-3-metoximetil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4--a]quinolein-1 -ona

Ponto de fusão : 96 - 98°C

[α]Μ„- + 1,Γ. - a [3(7?),3a(i?)]-(-)-7-benziloxi-3-metoximetil-3,3a,4,5-tetra-hidro-177-oxazolo[3,4--a]quinolein-l-ona

Ponto de fusão : 122°C [a]20D = -74° 15.4.[3(5),3a(5)]-(+)-7-Hidroxi-3-metoximetil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l/7-oxazolo[3,4--a]quinolein-l -ona

Hidrogena-se durante 5 horas, sob pressão e à temperatura ambiente, uma solução de l,2g(0,0035 mo])de[3(S),3a(5)]-(+)-7-benziloxi-3-metoximetil--3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona em 50 ml de metanol e 40 ml de tetra-hidrofurano, na presença de 0,25 g de paládio sobre carvão a 10 % contendo 50 % de água. Filtra-se em seguida a mistura sobre sílica e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Obtém-se 0,9 g de produto. 43 43

Ponto de fusão : 172 - 176°C.

[<x]20d = + 99° (c = 1; dimetilsulfóxido).

De acordo com o mesmo processo, obtiveram-se os compostos seguintes: - a [3(5X3a(/?)]-(-)-7-hidroxi-3-metoximetil-3,3 a,4,5-tetra-hidro-1 //-oxazolo[3,4-a]-quinolein-l-ona

Ponto de fusão : 170°C [a]20D = +ll,l°. - a [3(7?),3a(5)]-(-)-7-hidroxi-3-metoximetil-3,3a,4,5-tetra-hidro-li/-oxazolo[3,4-a]-quinolein-l-ona

Ponto de fusão : 166°C

[afD = -8,2" - a [3(7?),3a(7?)]-(-)-7-hidroxi-3-metoximetil-3,3a,4,5-tetra-hidro-1 //-oxazolo[3,4-a]-quinolein-l-ona

Ponto de fusão : 180°C [a]20D = -93,3° 15.5. [3(5),3a(S),7(S)K+)-3-Metoximetil-7-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutoxi]-3,3a,4,5- -tetra-hidro-1 //-oxazolo [3,4 -a] quinolein-1 -ona A partir de 0,86 g (3,45 mmol) de [3(5),3a(5)]-(+)-7-hidroxi-3-metoxi-metil-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]qumolem-l-ona e 1,54 g (5,18 mmol) de p-tolueno-sulfonato de 4,4,4-trifluoro-3(5)-hidroxibutano, tratados nas condições da etapa 4 do exemplo 5, obtém-se 0,38 g de produto sob a forma de óleo.

[a]20D ~ + 33,2° (c = 1; metanol).

Os compostos de acordo com a invenção encontram-se agrupados no quadro seguinte com as suas características físicas.

Quadro

N° Ri r2 (R3) c (R4) -ch (Rs) - cch2) n- Config. P.F. (°C) [«Id° 1 3a,3aa,7[R) 131,7 2 2a,2aH,7(R) 135,8 3 -CH=CH2 e» V/S/N 3(S),3a(S),7(S) 145-146 + 78,4° 4 3(*),3a(S),7(JJ) 143-145 + 60,2° 5 3(R),3a(R),7(R) 92 - 31,4° 6 3(5) ,3a(J?) ,7 (R) 145 - 16,4° 45 Νβ R1 r2 (Rj) C(R4) -CH(RS) -(ch2) „- Config. P.F. (°c) t«]§° 7 3a,3aa,7(R) 101,7 8 3a,3aB,7(R) 111,6 oan 9 -CH20H 3(S),3a(S),7(R) 118 + 111,1* 10 3(R) ,3a(S),7(R) 107 + 63,8° 11 3(R),3a(R),7(R) 110 + 15,5° 12 3(5) ,3a (R) ,7 (R) 98 4- 69,5° 13 3a,3aa, 7(R) 122,5 -CH20H 14 3a,3aB,7(R) 147,6 15 3a,3aa, 7(R) óleo 16 3a,3a8,7(tf) óleo 17 -CH20CH3 3(5) ,3a(S) ,7 (R) óleo + 115,4° 18 3(R),33(S),7(R) óleo t- 64,8° 19 3(R),3a(R),7(R) óleo 4- 15,8° 20 3(S),3a(R),7(R) óleo + 61,6° N° R1 R2(R3)C(R4)-CH(Rs)-(CH2)n- Config. P.F. (°c) wl° 21 3a,3aa,7(R) 163,4 22 3a,3aB,7(R) 94,8 23 —CH20CH3 OH 3 (S) ,3a(5),7 (R) 120,7-120,9 + 105,4“ 24 3(R),3a(5) ,7(R) 165,3-165,5 + 16,7“ 25 3(R),3a(R),7(R) 90 - 35,6“ 26 3(5),3a(R) ,7(R) 103,6-103,3 + 49,1» 27 3a,3aB,7(S) 95, 5 28 3(R),3a(R),7(5) 118,8 - 107,0“ 29 -CH20CH3 CN 3(R),3a(5),7(5) 103,8-103,9 - 50,4° 30 3(S),3a(R),7(S) 163,5-163,7 - 17,5“ 31 3(5) ,3a(S) ,7(5) óleo + 33,2° 32 (cis) (±) 115 33 -CH=CH2 CT (trans) (±) 110 34 OH (cis) (±) óleo 35 -CH20H cr . (trans) (±) óleo

«/ 46 Ν° R1 R2 (R3 ) C (R„ ) -CH ( R5) - (CH2) „- Config. P.F.CC) t«iS° (cis) (+) 120,6 36 OH -CH20CH3 37 (trans) (±) 129 38 3a,3aa,7(R) 70 -CH20CH3 39 3a,3aB,7(R) 104 40 -CH20H «M 3a,3aB, 7(R) 102 41 (Cis) (±) 74,4-74,8 42 (trans) (±) 98,2 43 -CH=CH2 3(S),3a(S) 68-72 + 41,1» 44 3(S),3a(R) 105 - 34,1° 45 3(R),3a(S) 98-102 + 31,2« 46 3(R) , 3a (R) 80 - 45,1» 47 (3a,3aa)(±) 138,8 48 3(S),3a(S) 128 + 56,2° 49 -CH20H 3(S),3a(R) 124 + 12,1» 50 3(R),3a(S) 124 - 12,2° 51 3(R),3a(R) 130 - 57,4a N» R1 R2(R3)C(R4)-CH(R5)-(CH2)n- Config. P.F. (°c) wla 52 (3a,3aa)(±) 91 53 (3a,3aB)(±) 81 54 -CH20CH3 3(S) ,3a(S) 83,0-83,3 + 72,9» 55 3(R) ,3a(S) 110,6 - 16,9° 56 3(R),3a(R) 81,6-82,2 - 69,2° 57 3(S) ,3a(R) 111,0-111,2 + 17,2° 58 -CH20H (3a,3a0) ( + ) 142 59 -CH20CH3 (3a,3aa)(+) 95 60 (3a,3aB)(±) 63,5 61 -CH20H OtC (3a,3aB)(í) 132 62 —CH20CH3 OH r3c^/ (3a, 3aB) (í) huile 63 H OH 3a(R,5),7(R) 188

Ν” R1 R2(R3)C(R4)-CH(R5)-(CH2)n- Config. P.F.(°c) [«]5° 64 3a(R,S) 119,2 65 Η r3c^^ 3a(S) 121,3-121,4 + 33,8” 66 3a(R) 121,3 - 31,3” 67 Η cX- 3a(R,S) 115 68 Η χ οι» 3a(R,S) 139 69 Η ou CX 3a(R,S) 120,9 70 Η NC'yX~N*s^^'s' 3 a(R,S) 120,9 71 C2H5 OH 3a, 3â!i, 7 (R) 120-131 N” R1 R2(R3)C(R4)-CH(R5)-(CH2)n- Config. P.F.<°C) [“]d° 72 C2H5 trans (±) 78-82 73 CH3 trans (±) 79,1-79,2 74 cis (±) 63,9-64,0 75 trans (±) 129,5 76 cis (±) 86 48

Os compostos da invenção foram objecto de ensaios farmacológicos que permitem determinar o seu poder inibidor da monoamina oxidase A e da monoamina oxidase B.

Realizaram-se as medidas das actividades MAO-A e MAO-B in vitro utilizando como fonte de enzima um homogeneizado de cérebro de rato, de acordo com o método descrito por C. Fowler e M. Strolin-Benedetti, em J. Neurochem., 40, 1534- 1541 (1983). A dosagem padrão consiste em homogeneizar o cérebro de rato em 20 volumes de tampão de fosfato 0,1 M (pH 7,4) e em pré-incubar 100 μΐ de homogeneizado (5 mg de tecido) à temperatura de 37°C durante 20 minutos, na ausência ou na presença de diferentes concentrações de inibidor estudado. A reacção arranca pela adição de [14C]serotonina ([l4C]5-HT, concentração final de 125 μΜ) para a medição da actividade da MAO-A ou de [uC]femletilamina ([14C]PEA, concentração final de 8 μΜ) para a medição da actividade MAO-B, em um volume final de 500 μΐ. Após 5 minutos de incubação para a [14C]5HT e 1 minuto de incubação para a [14C]PEA, interrompe-se a reacção mediante adição de 200 μΐ de ácido clorídrico 4N. Separam-se então os metabolistos radioactivos resultantes da desaminação oxidativa do substrato não transformado, por extracção em fase orgânica, e quantificam-se por contagem da radioactividade.

As actividades inibidoras em relação à MAO-A e à MAO-B são dadas respectivamente pelas constantes de inibição Ki (MAO-A) e Ki (MAO-B).

Para os compostos da invenção, as Ki (MAO-A) variam entre 0,4 e 28 nM e as Ki (MAO-B) entre 0,7 e 1000 nM.

Alguns compostos da invenção constituem inibidores selectivos da MAO-A, podendo a razão Ki (MAO-B)/Ki (MAO-A) encontrar-se compreendida entre 10 e 1000.

Outros deles são, no entanto, inibidores mistos da MAO-A e da MAO-B, podendo a razão Ki (MAO-B)/Ki (MAO-A) encontrar-se compreendida entre 0,1 e 10.

Evidenciou-se igualmente a actividade inibidora da MAO in vivo pelo ensaio da potencialização do L-5-hidroxitriptofano (L-5HTP) no rato, de acordo com o protocolo descrito por M. Jalfre et colab. em Arch. Int. Pharmacodyn. 259. 194-221 (1982),.

Realizou-se este ensaio nas condições seguintes : lotes de ratos (10 para cada dose), tratados por via oral, com diferentes doses de produto a ensaiar ou de veículo, recebem por via intraperitoneal, 60 minutos depois, o L-5HTP, na dose de 100 mg/kg, dose que não induz só por si o síndroma serotoninérgico (tremores generalizados) nos animais testemunhas.

Os tremores generalizados são cotados em tudo ou nada trinta minutos após a administração do L-5HTP. Para cada dose de produto ensaiado, exprimem-se os resultados em percentagem de animais que apresentam tremores generalizados. A dose que induz tremores em 50 % dos animais (DE50), afectada do seu intervalo de confiança a 95 %, é calculada em seguida a partir da recta de regressão que liga o efeito (percentagem obtida para cada dose) ao logaritmo da dose.

Para os compostos da invenção, a DE50 varia entre 0,2 e 1,1 mg/kg, confirmando assim a actividade inibidora da MAO encontrada in vitro. 50

Além disso, a avaliação da toxicidade in vitro dos compostos da invenção sobre hepatócitos de rato e de primata não humano, após administração única demonstra uma tolerância muito boa no limite das concentrações ensaiadas (até 100 μΜ).

Os resultados obtidos mostram que os compostos da invenção podem ser utilizados para a preparação de medicamentos inibidores selectivos da MAO-A ou inibidores mistos da MAO-A e da MAO-B, encontrando estes medicamentos a sua utilização em terapêutica em especial no tratamento de estados depressivos, de ataques de pânico, de fobias, da ansiedade, da enxaqueca, das faltas de conhecimento ligadas à idade ou às demências e na prevenção e no tratamento das doenças neurodegenerativas tais como a doença de Parkinson e/ou a doença de Alzheimer e dos acidentes cérebro-vasculares.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem encontrar-se presentes, em associação com excipientes, sob a forma de composições formuladas com vista à administração por via oral, parentérica ou rectal, por exemplo sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, soluções, suspensões ou supositórios.

Por via oral, a dose de princípio activo administrada por dia pode variar entre 1 e 100 mg/kg, em uma ou mais tomas. Por vias parentérica e rectal, ela pode variar entre 1 e 100 mg/kg.

Anexo 1

CH-CHa. CH3. Pb. CHgOH. CHgCCtí^)

Anexo 2

j R2CH(CH)CH2(CH2)nX

<4 KO

profecçita

j N«8H4

dcsprorecçAo

53Anexo 3 ":c;

o^oc ZBi (*/·) + enzima

(V) Rj - etenilo. metilu. fenilo R,U(Br

Claims (12)

1. \ '

   REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de 3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona de fórmula geral (I)

   (I) na qual: o símbolo n representa o número 0 ou 1, o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo etenilo, metilo, etilo, fenilo, hidroximetilo ou metoximetilo, e, ou o símbolo R2 representa um grupo metilo, trifluorometilo ou ciano, o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo ou benziloxi e os símbolos R4 e R5 representam átomos de hidrogénio e se o símbolo R2 representar um grupo metilo o símbolo R3 não representa um átomo de hidrogénio, ou os símbolos R2 e R4 formam conjuntamente um grupo de fórmula -(CH2)4-, o símbolo R3 representa um grupo hidroxilo e o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio, ou os símbolos R2 e R5 formam conjuntamente um grupo de fórmula -0-(CH2)3-, e os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, ou os símbolos R2 e R5 formam conjuntamente um grupo de fórmula -(CH2)4-, o símbolo R3 representa um grupo hidroxilo e o símbolo R* representa um átomo de hidrogénio, sob a forma de enantiómeros e de diastereoisómeros e de misturas destas <

   diferentes formas, incluindo misturas racémicas.
2. 2. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, a saber a 3-metoximetil-7-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutoxi)-3,3a,4,5-tetra-hidro-l/f--oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona, os seus enantiómeros e os seus diastereoisómeros puros ou sob a forma de misturas.
3. 3. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, a saber a 3-metoximetil-7-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4--a]quinolein-l-ona, os seus enantiómeros e os seus diastereoisómeros puros ou sob a forma de misturas.
4. 4. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, a saber a 7-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,3a,4,5-tetra-hidro-l//-oxazolo[3,4-a]quinolein-l--ona e os seus enantiómeros puros ou sob a forma de misturas.
5. 5. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, a saber a 7-(3-hidroxi-4,4,4-trifluorobutoxi)-3,3a,4,5-tetra-hidro-177-oxazolo[3,4-a]-quinolein-l-ona, os seus enantiómeros e os seus diastereoisómeros puros ou sob a forma de misturas.
6. 6. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, a saber a 3-metoximetil-7-[(2-(l-hidroxiciclopentil)-etoxi]-3,3a,4,5-tetra-hidro-l/:/--oxazolo[3,4-a]quinolein-l-ona, os seus enantiómeros e os seus diastereoisómeros puros ou sob a forma de misturas.
7. 7. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se tratar um composto de fórmula geral (II) HO

   R (II)

   3 na qual o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo etenilo, médio, fenlo, hidroximetilo ou metoximetilo, com um composto de fórmula geral (III)

   (III) na qual os símbolos R2, R3, R4, R5 e n têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e o símbolo X representa um átomo de halogéneo ou um grupo lábil tal como mesiloxi ou tosiloxi, para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo Rt tem os significados definidos antes, e de se reduzir depois o composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo R! representa um grupo etenilo para se obter o composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo Ri representa um grupo etilo.
8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de enantiómeros e diastereoisómeros dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se utilizar como produtos iniciais os isómeros correspondentes dos compostos de fórmula geral (II).
9. 9. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de os enantiómeros e os diastereoisómeros dos compostos de fórmula geral (II) serem preparados a partir de enantiómeros ou

   4 diastereoisómeros dos compostos de fórmula (IV) 4 h3co

   (IV) ou de fórmula geral (V) h3co

   (V) na qual o símbolo Ri representa um grupo etenilo, metilo ou fenilo, obtidos por hidrólise enzimática do 2-metoxicarbonil-6-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-quinoleína-l-carboxilato de etilo, separação por extracção do enantiómero S(-) do 2-metoxi-carbonil-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroquinoleína-l-carboxilato de etilo e do enantiómero R(+) do 2-carboxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroquinoleína-l-carboxilato de etilo, tratamento com cloreto de tionilo e com metanol do enantiómero R(+) do 2-carboxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroquinoleína-l-carboxilato de etilo conduzindo ao derivado 2-metoxicarbonilo correspondente, e reacção dos enantiómeros S(-) e R(+) do derivado de 2-metoxicarbonilo, ou com o boro-hidreto de lítio, para se obter, respectivamente, os enantiómeros S(+) e R(-) do composto de fórmula geral (IV), ou com o hidreto de diisobutilalumínio para se obter respectivamente os enantiómeros S(-) e R(+) do derivado 2-formilo correspondente, que, mediante tratamento com um organomagnesiano de fórmula geral RiMgX na qual o símbolo 5 Ri tem os significados definidos antes e o símbolo X representa um átomo de halogéneo, e depois com metanolato de sódio e finalmente separação mediante atxnatografia, conduzem aos diastereoisómeros dos compostos de fónnula geral (V).
10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de enantiómeros do 2-metoxicarbonil-6-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinoleína-1 - -carboxilato de etilo, caracterizado pelo facto de se realizar a hidrólise enzimática com extractos enzimáticos tais como a esterase de fígado de porco ou os pós acetómcos de fígado de cavalo, de porco, de boi, de coelho ou de carneiro.
11. 11. Medicamento, caracterizado pelo facto de consistir num composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1.
12. 12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de conter um composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, em associação com qualquer excipiente apropriado. Lisboa, 16 de Maio de 2000

    O/-

    Rua do SaSãlrc, r/c-Drt. 1250 LISBOA