FI110945B - Oksatsolokinolinonijohdannaisia, niiden valmistus ja niiden käyttö terapiassa - Google Patents

Description

2 11C945

Oksatsolokinolinonijohdannaisia, niiden valmistus ja niiden käyttö terapiassa

Esillä oleva keksintö koskee 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-5 oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onijohdannaisia, niiden valmistusta ja niiden käyttöä terapiassa.

EP-patenttijulkaisusta nro 0 322 263 tunnetaan 3,3a, 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onijohdannaiset, jotka ovat käyttökelpoisia masennusta ehkäise-10 vinä lääkkeinä. Vaikka EP-patenttijulkaisussa 0 322 263 esitetyt yhdisteet ovat aktiivisia, havaittiin, että esillä olevassa keksinnössä esitetyt yhdisteet ovat tehokkaampia IMAOrna. Erityisesti, ex vivo kinetiikan tulosten perusteella, 24 tunnin jälkeen, esillä olevan keksinnön 15 mukaiset yhdisteet estävät yli 50 % MAO-A:sta, kun taas julkaisussa EP-0 322 263 esitetyt yhdisteet eivät tuota enempää tehoa.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden yleinen kaava on (I) : 20 ?5 25 jossa n on 0 tai 1, R2 on vetyatomi tai etenyyli-, metyyli-, etyyli-, fenyyli-, hydroksimetyyli- tai metoksimetyyliryhmä, ja joko R2 on metyyli-, trifluorimetyyli- tai syaani-30 ryhmä, R3 on vetyatomi tai hydroksyyli- tai bentsyylioksiryhmä ja R4 ja Rs ovat vetyatomeja, tai R2 ja R4 muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)4-, R3 on hydroksyyli ryhmä ja R5 on vetyatomi, tai R2 ja R5 muodostavat yhdessä ryhmän -0-(CH2)3- ja R3 ja R4 ovat kumpikin ve-35 tyatomi, tai 2 11094ζ R2 ja Rs muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)4, R3 on hydroksyyliryhmä ja R4 on vetyatomi.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä eri isomeerimuodoissa, mukaan lukien enantiomeerien ja diaste-5 reoisomeerien muodossa. Esillä oleva keksintö käsittää nämä eri muodot sekä niiden seokset mukaan lukien raseemiset seokset.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa liitteellä 1 esitetyn menetelmän mukaan, jolloin tämän 10 menetelmän mukaan yhdistettä, jonka kaava on (II): ”xxx, IX ,II! 15 jossa R4 on vetyatomi, etenyyli-, metyyli-, fenyyli-, hyd-roksimetyyli- tai metoksimetyyliryhmä, käsitellään yhdisteellä, jonka kaava on (III): 20 >n'x (III) 25 jossa n, R2, R3, R4 ja Rs määritellään kuten kaavassa (I) ja X on halogeeniatomi tai labiili ryhmä kuten mesyylioksi tai tosyylioksi, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R4 määritellään kuten edellä, minkä jälkeen kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Rx on etenyyliryhmä, pelkis-30 tetään kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on etyyliryhmä.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on vety-atomi, etenyyli-, metyyli- tai fenyyliryhmä, voidaan valmistaa lähtien etyyli-(2-formyyli-6-metoksi-l,2,3,4-tet-35 rahydrokinoliini)-1-karboksylaatista, joka on tunnettu yh- 710945 diste, jonka valmistusta kuvataan EP-patenttijulkaisussa 0 322 263.

Siinä tapauksessa, että R2 on vetyatomi, tässä menetelmässä etyyli-(2-formyyli-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahyd-5 rokinoliini)-1-karboksylaattia käsitellään pelkistimellä kuten natrium- tai kaliumboorihydridi, minkä jälkeen saatu yhdiste syklisoidaan reaktiolla emäksen kuten natriummety-laatin kanssa ja lopuksi demetyloidaan 7-metoksi-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni, jonka kaava on 10 (IV): >-0 ox 15

Siinä tapauksessa, että Rx on etenyyli-, metyyli-tai fenyyliryhmä, tässä menetelmässä etyyli-(2-formyyli-6-metoksi-1,2,3,4-tetrahydrokinoliini)-1-karboksylaattia käsitellään organomagnesiumyhdisteellä, jonka kaava on R2MgX, 20 jossa R2 on etenyyli-, metyyli- tai fenyyliryhmä ja X on halogeeniatomi, minkä jälkeen saatu yhdiste syklisoidaan reaktiolla emäksen kuten natriummetylaatin kanssa ja lopuksi demetyloidaan 7-metoksi-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onijohdannainen, jonka kaava on 25 (V): •oi, <r 30 jossa R2 määritellään kuten edellä.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on hyd-roksimetyyli- tai metoksimetyyliryhmä, voidaan valmistaa lähtien 3-etenyyli-7-hydroksi-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-ok-35 satsolo[3,4-a]kinolin-l-onista, kaavan (II) mukaisesta 4 yhdisteestä, jossa Rx on etenyyliryhmä, suojaamalla hyd-roksyyliryhmä yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VI): pr°Td \—a (vi)

(Y

jossa Pr on suojaryhmä kuten bentsyyli, jota yhdistet tä käsitellään sitten otsonilla ja sen jälkeen 10 pelkistimellä, kuten natriumboorihydridi, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VII): TT x 15 \T^°H (VH) Λ0 josta joko poistetaan suojaryhmät kaavan (II) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa on hydroksimetyyliryhmä, tai 2 0 jota käsitellään dimetyylisulfaatilla yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VIII): °ch3 : . 25 V / (Vili) T 0 0/ josta sitten poistetaan suojaryhmät kaavan (II) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Ra on metoksimetyyliryhmä.

30 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Rj on ete- nyyli-, metyyli-, etyyli-, hydroksimetyyli- tai metoksi-metyyliryhmä, esiintyvät cis- ja trans-isomeerien muodossa: 7 TC945 5

R

^"YTV

y* y° (I cis) (I trans) jotka valmistetaan vastaavasti lähtien vastaavien kaavan (II) mukaisten yhdisteiden cis- ja trans-isomeereistä, jotka sinänsä saadaan edellä kuvatulla menetelmällä erot-10 tamalla kromatografisesti kaavan (V) mukaisen johdannaisen cis- ja trans-isomeerit: uCA".·· uy<u y° y° (V cis) (V trans) 0

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on ete-nyyliryhmä ja R3 on bent syyli oksi ryhmä tai Rx on hydroksi-20 metyyli- tai me toks ime tyyli ryhmä ja R3 on hydroksyyli- tai bentsyylioksiryhmä, R4 ja Rs ovat vetyatomeja ja R2 ja n määritellään kuten kaavassa (I), voidaan samoin valmistaa liitteellä 2 esitetyn menetelmän mukaan, jossa menetelmässä 3-etenyyli-7-hydroksi-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo-25 [3,4-a]kinolin-l-onia, kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa Rx on etenyyliryhmä, käsitellään yhdisteellä, jonka kaava on R2CH(OH) - (CH2) - (CH2)nX, jossa R2 ja n määritellään kuten edellä ja X on halogeeniatomi tai labiili ryhmä, kuten tosyylioksi tai mesyylioksi, saatua yhdistettä, jonka 30 kaava on (IX): H <ιχ) 35 770P45 6 käsitellään bentsyylihalogenidilla, saatu yhdiste, jonka kaava on (X): ^XCy- /-° saatetaan reagoimaan otsonin kanssa ja sitten pelkistimen 10 kuten natriumboorihydridin kanssa johdannaisen saamiseksi, jonka kaava on (XI): ^πη'°ΎΤ1 15 H (xi) /~° josta sitten joko poistetaan suojaryhmät vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Rx on hydroksime-20 tyyliryhmä ja R3 on hydroksyyliryhmä, tai jota käsitellään dimetyylisulfaatilla yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (XII): 25 H (XII) josta sitten poistetaan suojaryhmät vastaavan kaavan (I) mukaisen saamiseksi, jossa R2 on metoksimetyyliryhmä ja R3 30 on hydroksyyliryhmä.

.. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden enantiomeerit ja diastereoisomeerit valmistetaan lähtien kaavan (II) mukaisten yhdisteiden enantiomeereistä tai diastereoisomee-reistä ja/tai kaavan (III) mukaisten yhdisteiden enantio-35 meereistä.

Π0945 7 diastereoisomeerit sinänsä saadaan lähtien kaavan (IV) tai (V) mukaisten yhdisteiden enantiomeereistä ja diastereoiso-meereistä, jotka valmistetaan lähtien raseemisesta etyyli-(6-metoksi-2-metoksikarbonyyli-1,2,3,4-tetrahydrokinol-5 iini) -1-karboksylaatista menetelmän mukaan, joka esitetään liitteellä 3.

Tässä menetelmässä erotetaan entsymaattisella hyd-rolyysillä etyyli-(6-metoksi-2-metoksikarbonyyli-1,2,3,4-tetrahydrokinoliini)-1-karboksylaatin enantiomeerit, jol-10 loin raseemista yhdistettä käsitellään puskuriliuoksessa kuten kaliumbifosfaatin ja dinatriumfosfaatin seoksessa tai kaksifaasiympäristössä kuten tolueeni/puskuriliuos entsyymiuutteella, kuten sianmaksaesteraasi, hevosen, sian, härän tai kaniinin maksan asetonijauheet, ja erityisesti 15 lampaan maksan asetonijauhe (markkinoija Sigma), ja erotetaan uuttamalla etyyli- [S (-) -6-metoksi-2-metoksikarbonyyli- 1.2.3.4- tetrahydrokinoliini]-1-karboksylaatti etyyli-[R (+) -2-karboksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini]-1-karboksylaatista.

20 Etyyli-[R(+)-2-karboksi-6-metoksi-1,2,3,4-tetra hydrokinoliini] -1-karboksylaatista saadaan käsittelemällä tionyylikloridilla liuottimessa kuten tolueeni ja sitten metanolilla etyyli-[(R(+)-6-metoksi-2-metoksikarbonyyli- 1.2.3.4- tetrahydrokinoliini]-1-karboksylaatti.

25 Etyyli-[R(+)- ja etyyli-[S(-)-6-metoksi-2-metoksi- karbonyyli-1,2,3,4-tetrahydrokinoliini]-1-karboksylaateista saadaan käsittelemällä litiumboorihydridillä vastaavasti 7-metoksi-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo-[3,4-a]kinolin-1-onin (IV) enantiomeerit R(-) ja S(+).

30 Etyyli-[R(+)- ja etyyli-[S(-)-6-metoksi-2-metoksi- karbonyyli-1,2,3,4-tetrahydrokinoliini]-1-karboksylaatista „ saadaan käsittelemällä di-isobutyylialuminiumhydridillä liuottimessa kuten tolueenissa vastaavasti etyyli-[(R(+)-ja etyyli-[S(-)-2-formyyli-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-35 kinoliini]-1-karboksylaatit, joista reaktiolla kaavan RxMgX mukaisen organomagnesiumyhdisteen kanssa, jossa Rx on ete-nyyli-, metyyli- tai fenyyliryhmä ja X on halogeeniatomi, 8 110945 liuottimessa kuten tetrahydrofuraani, jota seuraa reaktio natriummetanolaatin kanssa liuottimessa kuten tolueeni ja kromatografinen erotus, saadaan yhtäältä (-)-diastereoiso-meerit, joiden konfiguraatio on [3(R),3a(R)] ja [3 (S) , -5 3a(R)], ja toisaalta (+)-diastereoisomeerit, joiden kon figuraatio on [3 (S), 3a (S)] ja [3 (R) , 3a (S) ] , kaavan (V) mukaiset yhdisteet.

Raseeminen etyyli-(6-metoksi-2-metoksikarbonyyli- 1,2,3,4-tetrahydrokinoliini)-1-karboksylaatti, jota käy-10 tetään lähtöyhdisteenä, voidaan valmistaa 6-metoksikino-liinin reaktiolla kaliumsyanidin tai trimetyylisilyyli-syanidin ja bentsoyylikloridin kanssa liuottimessa kuten dikloorimetaani, saattamalla saatu l-bentsoyyli-2-syaani-6-metoksi-1,2-dihydrokinoliini reagoimaan bromivetyhapon 15 kanssa etikkahapossa ja sitten ammoniakin kanssa ja lopuksi etikkahapon kanssa, käsittelemällä saatua 2-karboksi-6-metoksikinoliinia tionyylikloridilla liuottimessa kuten tolueeni ja sitten metanolilla saadaan 6-metoksi-2-metoksikarbonyylikinoliinia, joka pelkistetään vedyllä 20 platinaoksidin ja kloorivetyhapon etanoliliuoksen läsnä ollessa metanolissa, jolloin saadaan 6-metoksi-2-metoksi-karbonyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini, jota sitten käsitellään etyylikloroformiaatilla liuottimessa kuten dikloorimetaani kaliumkarbonaatin läsnä ollessa.

25 Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä.

Esimerkki 1 [3a,3aB,7(R)]-3-etenyyli-7-[4,4,4-trifluori-3-hyd-roksibutoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo-30 [3,4-a]kinolin-l-oni 1.1 Cis- ja trans-(±)-3-etenyyli-7-metoksi-3,3a,- 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni

Liuokseen, jossa on 116,3 g (0,442 mol) etyyli-(2-formyyli-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini)-1-karbok-35 sylaattia 800 ml:ssa tetrahydrofuraania ja joka on jäähdytetty -30 °C:seen ja jota sekoitetaan, lisätään argon-suojakaasussa 30 minuutissa 486 ml (0,486 mol) 1 M vinyy- 11CP45 9 limagnesiumbromidiliuosta. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään ammoniumkloridin jääkylmää kyllästettyä vesiliuosta. Seosta uutetaan kahteen kertaan etyyliasetaatilla, uutteet pestään vedellä, 5 kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan liuotin eroon alipaineessa. Jäännöksenä saatu öljy uudelleenliuotetaan 340 ml:aan tolueenia ja liuosta keitetään palautusjäähdyttäen vesijäämien poistamiseksi. Sitten lisätään 90 °C:ssa 1 ml 10-%:ista natriummetylaattiliuosta metanolissa ja 10 seosta keitetään jälleen palautusjäähdyttäen tislaten muodostunut etanoli. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään vedellä, minkä jälkeen orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan eroon alipaineessa. Suorittamalla 15 tuotteella kromatografia-ajo silikageelikolonnissa eluoiden heptaanin ja etyyliasetaatin seoksella 4:1 saadaan 32,9 g trans-johdannaista (sulamispiste: 100 °C) ja 13,4 g cis-johdannaista (sulamispiste: 134 °C).

1.2 Trans-(±)-3-etenyyli-7-hydroksi-3,3a,4,5-tet-2 0 rahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni

Liuokseen, jossa on 24,6 g (0,1 mol) trans-(±)-3-etenyyli-7-metoksi-3,3 a,4,5 -tetrahydro-1H-oksatsolo-[-3,4-a]kinolin-l-onia 280 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään tipoittain 0 °C:ssa 19 ml (0,20 mol) booritribromidia, 25 mistä tunnin kuluttua lisätään kaatamalla natriumbikarbo-: . naatin kyllästettyä vesiliuosta, kunnes seos on neutraali.

Seos suodatetaan, minkä jälkeen suodosta uutetaan dikloorimetaanilla, joka sisältää 10 % metanolia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, se kuivataan natriumsulf aatilla, 30 minkä jälkeen liuotin haihdutetaan eroon alipaineessa. Sitten kiinteää jäännöstä trituroidaan dikloorimetaanin ja r metanolin 1:1 seoksessa. Suodattamalla ja kuivaamalla saa daan lopulta 21,4 g tuotetta.

Sulamispiste: 216 °C.

35 Lähtien cis-(±)-3-etenyyli-7-metoksi-3,3a,4,5-tet- rahydro-ΙΗ-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onista saatiin cis-(±) -3-etenyyli-7-hydroksi-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksat- Π0945 10 solo[3,4-a]kinolin-l-oni.

Sulamispiste: 250 °C.

1.3 [3a,3afl,7(R)]-3-etenyyli-7-[4,4,4-trifluori-3- hydroksibutoksi]-3,3a,4,5-tefcrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]-5 kinolin-l-oni

Liuokseen, jossa on 21,2 g (0,092 mol) trans-(±)-3-etenyyli-7-hydroksi-3,3a,4,5-tetrahydro-ΙΗ-oksatsolo-[3,4-a]kinolin-l-onia 150 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään argonsuojakaasussa ympäristön lämpötilassa 25,4 g (0,183 10 mol) kaliumkarbonaattia ja sitten 34,9 g (0,138 mol) 1-jo-di-3(R)-hydroksi-4,4,4-trifluoributaania. 4 tunnin kuluttua seosta laimennetaan dikloorimetaanilla ja se pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan eroon alipaineessa.

15 Jäännöksenä saatua öljyä puhdistetaan kromatografisesti silikageelikolonnissa eluoiden kloroformilla, joka sisältää 0 - 3 % metanolia. Seoksesta asetoni/di-isopropyylieetteri kiteyttämällä saadaan 30 g tuotetta.

Sulamispiste: 135,8 °C.

2 0 Esimerkki 2 [3a,3aB,7(R)]-3-hydroksimetyyli-7-[4,4,4-trifluori- 3-bentsyylioksibutoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-ok- satsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 2.1 [3a,3a£,7(R)]-3-etenyyli-7-[4,4,4-trifluori-3- 25 bentsyylioksibutoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo-[3,4-a]kinolin-l-oni

Liuokseen, jossa on 30,0 g (840 mmol) [3a,3aS,7(R)]- 3-etenyyli-7-[4,4,4-trifluori-3-hydroksibutoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-1-onia 300 ml:ssa 30 tolueenia, lisätään liuos, jossa on 13,4 g nat-riumhydroksidia 13,4 ml:ssa vettä, 2,7 g (8,4 mmol) tet-rabutyyliammoniumbromidia ja sitten 43,1 g (0,252 mol) bentsyylibromidia. Seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen sitä uutetaan etyyli-35 asetaatilla, pestään saadut uutteet vedellä, kuivataan ne natriumsulfaatilla ja haihdutetaan liuotin eroon alipaineessa. Öljyistä jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti 11

11CP4S

silikageelikolonnissa eluoiden heptaanin ja kloroformin seoksella 1:1, jolloin saadaan 35 g tuotetta öljynä.

2.2 [3a,3afi,7(R)]-3-hydroksimetyyli-7-[4,4,4-tri- fluori-3-bentsyylxoksibutoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-ok-5 satsolo[3,4-a]kinolin-l-oni

Otsonia kuplitetaan 3 tunnin ajan -30 °C:ssa liuokseen, jossa on 31,5 g (70,4 mmol) [3a,3aS,7(R)]-3-etenyyli-7-[4,4,4-trifluori-3-bentsyylioksibutoksi]-3,-3 a,4,5 -tetrahydro-1H-oksatsolo[3,4-a]kinolin-1-onia 10 515 mlrssa dikloorimetaania ja 780 ml: ssa metanolia. Otsoni poistetaan sitten virrattamalla typpeä ja lisätään 26,8 g (0,704 mol) natriumboorihydridiä pitäen lämpötila -30 °C:ssa. 5 minuutin kuluttua lisätään 21,8 g (0,352 mol) dimetyylisulfidia ja reaktioseoksen annetaan palautua ym-15 päristön lämpötilaan. Sitten se pestään vedellä, kuivataan orgaaninen faasi natriumsulfaatilla ja haihdutetaan liuos kuiviin alipaineessa. Saatua tuotetta puhdistetaan kromatografisesti silikageelikolonnissa eluoiden dikloo-rimetaanilla, joka sisältää 0 - 5 % metanolia. Dietyyli-20 eetteristä uudelleenkiteyttämällä saadaan 26,5 g tuotetta.

Sulamispiste: 111,6 °C.

Esimerkki 3 [3a,3a£,7 (R) ] -3-metoksimetyyli-7- [4,4,4-trifluori-3-bentsyylioksibutoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo-25 [3,4-a]kinolin-l-oni

Liuokseen, jossa on 7,8 g (17 mmol) [3a , 3aS, 7 (R) ]-3-hydroksimetyyli-7- [4,4,4-trifluori-3-bentsyylioksibutoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia 85 ml:ssa tolueenia, lisätään 0,54 g (1,7 mmol) tet-30 rabutyyliammoniumbromidia ja sitten 6,4 g (51 mmol) dime-tyylisulfaattia. Sitten lisätään tipoittain kaatamalla 30 . :·* minuutissa liuos, jossa on 2,7 g (67 mmol) natriumhydrok- sidia 2,7 ml:ssa vettä. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan, minkä jälkeen sitä laimennetaan etyyliase-35 taatilla, orgaaninen faasi erotetaan, se pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan liuotin alipaineessa eroon. Suorittamalla kromatografia-ajo silika- 12 110945 geelikolonnissa eluoiden heptaanin ja etyyliasetaatin seoksella 1:1 saadaan eristetyksi 6,2 g tuotetta öljynä. Esimerkki 4 [3a,3afl,7(R)]-3-metoksimetyyli-7-[4,4,4-trifluori-5 3-hydroksibutoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksat- solo[3,4-a]kinolin-l-oni

Liuosta, jossa on 2,8 g (6 mmol) [3a, 3aS, 7 (R) ]-3-metoksimetyyli-7-[4,4,4-trifluori-3-bentsyylioksibutoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia 30 10 ml.-ssa etanolia, hydrataan 16 tunnin ajan pienen määrän kloorivetyhappoa ja 0,6 g:n katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä, joka sisältää 50 % vettä, läsnä ollessa.

Seos suodatetaan silikageelilillä ja liuotin haihdutetaan eroon alipaineessa. Saatua tuotetta puhdistetaan kromato-15 grafisesti silikageelikolonnissa eluoiden heptaanin ja etyyliasetaatin seoksella 1:1. Dietyylieetteristä uudel-leenkiteyttämällä saadaan 1,4 g tuotetta.

Sulamispiste: 94,8 °C.

Esimerkki 5 20 [3a,3aB,7(S)]-7-(3-hydroksibutoksi)-3-hydroksime- tyyli-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 5.1 Trans-7-bentsyylioksi-3-etenyyli-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 25 Seokseen, jossa on 10 g (0,043 mol) trans-3-ete- nyyli-7-hydroksi-3,3 a,4,5 -tetrahydro-1H-oksatsolo[3,4-a]-kinolin-l-onia (joka saatiin esimerkin 1 vaiheessa 2) ja 12 g (0,086 mol) kaliumkarbonaattia 250 ml:ssa asetonitriiliä ja 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 30 8,9 g (0,052 mol) bentsyylibromidia. Seosta sekoitetaan 80 °C:ssa 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se suodatetaan kuu-; mana, pestään asetonitriilillä ja haihdutetaan suodos kui viin alipaineessa. Jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään useaan kertaan vedellä, minkä jälkeen or-35 gaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja se haihdutetaan alipaineessa kuiviin. Di-isopropyylieetteristä uu-delleenkiteyttämällä saadaan 12,8 g tuotetta.

Π0945 13 80 °C:ssa 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se suodatetaan kuumana, pestään asetonitriilillä ja haihdutetaan suodos kuiviin alipaineessa. Jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään useaan kertaan vedellä, minkä jälkeen or-5 gaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja se haihdutetaan alipaineessa kuiviin. Di-isopropyylieetteristä uu-delleenkiteyttämällä saadaan 12,8 g tuotetta.

Sulamispiste: 96 °C.

5.2 Trans-7-bentsyylioksi-3-hydroksimetyyli-3,- 10 3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni

Liuokseen, jossa on 12,5 g (0,039 mol) trans-7-bentsyylioksi-3-etenyyli-3,31,4, 5-tetrahydro-lH-oksatso-lo[3,4-a]kinolin-l-onia 450 ml:ssa dikloorimetaania ja 350 ml:ssa metanolia ja joka on jäähdytetty -40 °C:seen, kup-15 litetaan otsonia 3,5 tunnin ajan. Sitten otsoniylimäärä poistetaan typpivirralla, ja lisätään 14,8 g (0,39 mol) natriumboorihydridiä pieninä erinä ja sitten 12,6 g (0,195 mol) dimetyylisulfidia ja seos jätetään yön yli ympäristön lämpötilaan. Seosta uutetaan kahteen kertaan di-20 kloorimetaanilla, orgaaninen faasi pestään vedellä ja sit ten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, se kuivataan ja liuotin haihdutetaan eroon alipaineessa. Puhdistamalla kromatograf isesti silikageelikolonnissa eluoiden dikloori-metaanin ja metanolin seoksella 95:5 saadaan 10,9 g tuo-25 tetta.

Sulamispiste: 144 °C.

5.3 Trans-7-hydroksi-3-hydroksimetyyli-3,3a, 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni

Liuosta, jossa on 3,0 g (9,2 mmol) trans-7-bent-30 syylioksi-3-hydroksi-3-hydroksimetyyli-3,3a,4,5-tetrahyd- ro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia 20 ml:ssa etanolia ja 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, hydrataan 1 tunnin ajan 1 g:n katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä, joka sisältää 50 % vettä, läsnä ollessa. Sitten seos suodatetaan 14 silikageelillä ja liuotin haihdutetaan eroon alipaineessa, jolloin saadaan 1,1 g tuotetta.

Sulamispiste: 250 °C.

5.4 [3a,3aB,7(S)]-7-(3-hydroksibutoksi)-3-hydrok- 5 simetyyli-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin- 1-oni

Liuokseen, jossa on 500 mg (2,13 mmol) trans-7-hydroksi-3-hydroksimetyyli-3,3a, 4, 5-tetrahydro-lH-oksat-solo[3,4-a]kinolin-l-onia 3 ml:ssa asetonitriiliä ja 2 10 mlissa dimetyyliformamidia, lisätään 590 mg (4,26 mmol) kaliumkarbonaattia ja sitten liuos, jossa on 623 mg (2,55 mmol) 3(S)-hydroksibutaani-p-tolueenisulfonaattia 5 ml:ssa asetonitriiliä. Seosta sekotietaan 80 °C:ssa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään 20 ml vettä ja uute-15 taan 2 kertaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuiva taan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Saadulla kiinteälllä aineella suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa eluoiden etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella 1:1, minkä 20 jälkeen sitä di-isopropyylieetterissä trituroimalla saa daan 420 mg tuotetta.

Sulamispiste: 102 °C.

Esimerkki 6 [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-metoksimetyyli-7-[4,4,4-25 trifluori-3-hydroksibutoksi] -3,3a,4,5-tetrahydro- lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 6.1 l-bentsoyyli-2-syaani-6-metoksi-l, 2-dihydroki- noliini

Liuos, jossa on 10 g (63 mmol) 6-metoksikinoliinia 30 80 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan liuokseen, jossa on 12,4 g (188 mmol) kaliumsyanidia, minkä jälkeen lisätään hitaasti 14,5 ml (125 mmol) bentsoyylikloridia. Seosta sekoitetaan 18 tunnin ajan, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasia uutetaan dikloorime-35 taanilla. Orgaaniset faasit pestään kloorivetyhapon no 945 15 5-%:isella vesiliuoksella, sitten vedellä, natriumhydrok-sidin vesiliuoksella ja jälleen vedellä, ne kuivataan nat-- riumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan eroon alipainees sa. Saatu öljy kitetytetään 95-%:isesta etanolista, jol-5 loin saadaan 13,4 g tuotetta.

Sulamispiste: 124 °C.

6.2 2-karboksi-6-metoksikinoliini 270 ml 48-%:ista bromivetyhappoa lisätään liuokseen, jossa on 217 g (0,747 mol) l-bentsoyyli-2-syaani-6-10 metoksi-1,2-dihydrokinoliinia 270 ml:ssa etikkahappoa, ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan. Seos suodatetaan huuhtoen dietyylieetterillä, minkä jälkeen saatu kiinteä aine lietetään 2 litraan vettä ja liete kuumennetaan 90 °C:seen. Sitten lisätään ammoniakkia 15 pH:hon 8 - 9 ja suodatetaan kuumana. Suodos tehdään happamaksi 50 °C:ssa lisäämällä etikkahappoa pH:hon 4 - 5, minkä jälkeen seos jäähdytetään. Kiteytetty tuote suodatetaan eroon, se huuhdotaan vedellä ja uudelleenkiteyte-tään sitten 250 ml:sta etikkahappoa ja huuhdotaan dietyy-20 lieetterillä, jolloin saadaan 129 g tuotetta.

Sulamispiste: 187 °C.

6.3 6-metoksi-2-metoksikarbonyylikinoliini 230 ml (3,17 mol) tionyylikloridia kaadetaan ti-poittain suspensioon, jossa on 129 g (0,635 mol) 2-kar-25 boksi-6-metoksikinoliinia 1 200 ml:ssa tolueenia ja seosta kuumennetaan 3,5 tunnin ajan. Liuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa, minkä jälkeen saatu kiinteä aine liuotetaan 300 ml:aan metanolia. Liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan alipaineessa 30 eroon, saatu tuote lietetään dietyylieetteriin ja eristetään suodattamalla. Saatu kiinteä aine lietetään etyyliasetaattiin ja laimeaan ammoniakkiliuokseen, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, sitä käsitellään luuhiilellä, se suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa kuiviin, jol-35 loin saadaan 90 g tuotetta.

Sulamispiste: 129 °C.

16 1109*5 6.4 (±) -6-metoksi-2-metoksikarbonyyli-l, 2,3,4-tet-rahydrokinoli ini

Liuokseen, jossa on 50 g (0,23 mol) 6-metoksi-2-metoksikarbonyylikinoliinia 1 000 ml:ssa metanolia, lisä-5 tään kloorivetyhapon 6 N liuosta etanolissa pH:hon 1, minkä jälkeen hydrataan 18 tunnin ajan 2,6 g:n hydratoitua platinaoksidia läsnä ollessa. Sitten katalysaattori poistetaan suodattamalla ja liuotin haihdutetaan eroon alipaineessa. Trituroimalla tuotetta di-isopropyylieetterin ja 10 petrolieetterin seoksessa saadaan 56 g tuotetta hydroklo-ridina.

Sulamispiste: 129 °C.

Käsittelemällä laimealla ammoniakkiliuoksella, uuttamalla etyyliasetaatilla, uutteet natriumsulfaatilla 15 kuivaamalla ja liuotin alipaineessa eroon haihduttamalla saasaan emäs.

Sulamispiste: < 50 °C.

6.5 Etyyli-[(±)-6-metoksi-2-metoksikarbonyyli- 1,2,3,4-tetrahydrokinoliini]-1-karboksylaatti 20 Liuokseen, jossa on 69,3 g (0,313 mol) (±)-6-metok- si-2-metoksikarbonyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinia ja 39 ml (0,407 mol) etyylikloroformiaattia 1 400 ml:ssa dikloo-rimetaania, lisätään 85 g (0,63 mol) kaliumkarbonaattia ja keitetään palautusjäähdyttäen 18 tunnin ajan. Seos suoda-, 25 tetaan, suodos haihdutetaan alipaineessa kuiviin ja jään nöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolon-nissa eluoiden etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella 3:7, jolloin saadaan 80,4 g tuotetta öljynä.

6.6 Etyyli- [S- (-) -6-metoksi-2-metoksikarbonyyli-30 l,2,3,4-tetrahydrokinoliini]-l-karboksylaatti ja etyyli- [R-(+)-2-karboksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini]-1-karboksylaatti 3 g (10,2 mmol) etyyli-[(±)-6-metoksi-2-metoksikar-bonyyli-1,2,3, 4-tetrahydrokinoliini]-1-karboksylaattia 35 lietetään 80 ml:aan 0,01 M fosfaattipuskuria (kaliumbi- 17 110945 fosfaatti + dinatriumfosfaatti), pH = 7. Sitten pH säädetään 7,3:ksi lisäämällä natriumhydroksidin 1 M vesiliuosta ja lisätään 7,5 g lampaan maksan asetonijauhetta. Seosta sekoitetaan 14 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa pitäen 5 kaiken aikaa pH vakiona lisäämällä natriumhydroksidin 1 M vesiliuosta, minkä jälkeen reaktioseos suodatetaan Celite-valmisteella ja Celite huuhdotaan noin 400 ml:11a dietyy-lieetteriä. Vesifaasia uutetaan 3 kertaan 400 ml:11a di-etyylieetteriä, minkä jälkeen orgaaniset faasit yhdis-10 tetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan ja haihdutetaan sitten liuotin tyhjössä eroon. Saadaan 1,5 g öljyistä tuotetta, joka vastaa etyyli-[S—(-)-6-metoksi-2-metoksikarbonyyli-1,2,3,4-tetrahydrokinoliini ] -1-karboksy-laattia.

15 ee: 99 % kiraalisella HPLC:llä.

[a]p° = -54,7° (c = 0,9; dikloorimetaani).

Vesifaasi tehdään happamaksi pH:hon 4,5 lisäämällä 10-%:ista kloorivetyhappoa, minkä jälkeen uutetaan 3 kertaan 100 ml:11a dietyylieetteriä. Eetterifaasit yhdiste-20 tään, ne kuivataan magnesiumsulfaatilla, ne suodatetaan ja liuotin haihdutetaan tyhjössä eroon, jolloin saadaan 1,04 g etyyli-[R-(+)-2-karboksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetra-hydrokinoli ini]-1-karboksylaattia.

ee: 88 % kiraalisella HPLCrllä.

25 [a]*0 = -66,5° (c = 0,99; dikloorimetaani).

6.7 Etyyli-[S-(-)-2-formyyli-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini]-1-karboksylaatt!

Liuokseen, jossa on 34,6 g (0,118 mol) etyyli-[S-( -)-6-metoksi-2-metoksikarbonyyli-l,2,3,4-tetrahydrokino-30 liini]-1-karboksylaattia 700 ml:ssa tolueeniaa, lisätään ,, tipoittain -70 °C:ssa 235 ml (0,234 mol) di-isobutyyli- aluminiumhydridin 1,5 M liuosta tolueenissa. Seosta sekoitetaan 15 minuutin ajan -70 °C:ssa, minkä jälkeen siihen kaadetaan hitaasti 17 ml metanolia ja sekoitetana an-35 taen lämpötilan palautua ympäristön lämpötilaksi. Lisätään 18 ^ Τθ94ζ 1,5 litraa 1,5 N kloorivetyhappoliuosta, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasia uutetaan dietyy-lieetterillä. Orgaaniset faasit pestään vedellä useaan kertaan, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan eroon alipai-5 neessa, jolloin saadaan 23,8 g tuotetta.

[α]π° = -43,1° (c = 1; dikloorimetaani).

6.8 [3(S),3a(S)]-(+)- ja [3(R),3a(S)]-(+)-3-ete- nyyli-7-metoksi-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a] -kinolin-l-oni 10 Liuos, jossa on 23,8 g (90 mmol) etyyli-[S-(-)-2- formyyli-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini]-1-karbok-sylaattia 260 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään -40 °C:seen ja siihen lisätään argonsuojakaasussa ja mag-neettisekoittajan avulla sekoittaen 1,5 tunnissa 99 ml (99 15 mmol) 1 M vinyylimagnesiumbromidiliuosta. Sitten seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään ammoniumkloridin jääkylmää kyllästettyä vesiliuosta. Uutetaan 2 kertaan dietyylieetterillä, uutteet pestään vedellä, ne kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdu-20 tetaan eroon alipaineessa. Saadaan öljy, joka uudelleen-liuotetaan 172 ml:aan tolueenia ja keitetään palautus-jäähdyttäen vesijäämien poistamiseksi. 90 °C:ssa lisätään 0,8 ml natriummetylaatin 10-%:ista liuosta metanolissa. Keitetään toistamiseen palautusjäähdyttäen tislaten muo-25 dostunut etanoli, minkä jälkeen jäännöksen annetaan palautua ympäristön lämpötilaan ja liuoksella suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa eluoiden syklo-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella 4:1, jolloin saadaan 5,3 g yhdistettä [3(S),3a(S)]: 30 Sulamispiste: 80 - 83 °C; [a]p° = +54,6° (c = 1; dikloorimetaani); ja 3 g yhdistettä [3(R),3a(S)]: sulamispiste: 137 - 138 °C; [a]p° = +41,8° (c = 1; dikloorimetaani).

19 110945 6.9 [3(S),3a(S)]-(+)-3-etenyyli-7-hydroksi-3,3a,- 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni

Liuokseen, jossa on 5,3 g (22 mmol) [3(S),3a(S)]~ (+ )-3-etenyyli-7-metoksi-3,3a, 4, 5-tetrahydro-lH-oksatso-5 lo[3,4-a]kinolin-l-onia 13 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään tipoittain 0 °C:ssa 43 ml (43 mmol) 1 M booritribrom-idiliuosta dikloorimetaanissa. Seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään laimeaa ammo-niakkiliuosta, kunnes se on neutraali. Sitten lisätään 5 -10 10 ml metanolia, reaktioseos haihdutetaan h tilavuuteen alipaineessa ja se suodatetaan. Saatu sakka huuhdotaan vedellä ja sitten dietyylieetterillä ja se kuivataan, jolloin saadaan 4,7 g tuotetta.

Sulamispiste: 215 °C.

15 [α]ρ° = +64,8° (c = 1; dimetyylisulfoksidi).

6.10 [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-etenyyli-7-[4,4,4-trifluori-3-hydroksibutoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-ok-satsolo[3,4-a]kinolin-l-oni

Liuokseen, jossa on 4,7 g (20 mmol) [3(S),3a(S)]~ 20 (+ )-3-etenyyli-7-hydroksi-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatso- lo[3,4-a]kinolin-l-onia 55 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 5,6 g (41 mmol) kaliumkarbonaattia ja sitten 9,1 g (31 mmol) [3(R)-hydroksi-4,4,4-trifluoributaani]-p-to- lueenisulfonaattia. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 25 16 tunnin ajan, minkä jälkeen seosta laimennetaan dikloo- rimetaanilla ja se pestään vedellä. Sitten orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan alipaineessa eroon. Saatua öljyä puhdistetaan kromatografisesti silikageelikolonnissa. Di-isopropyyli-30 eetteristä kiteyttämällä saadaan 6,0 g tuotetta.

Sulamispiste: 145 - 146 °C.

[cc]d° = +78,4° (c = 1; metanoli).

1Ί0945 20 6.11 [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-etenyyli-7-[4,4,4- trif luori-3-bentsyylioksibutoksi] -3,3a, 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni

Liuokseen, jossa on 6,0 g (17 mmol) [3(S),3a(S), -5 7(R)]-( + )-3-etenyyli-7-[4,4,4-trifluori-3-hydroksibutok- si]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia 60 mlrssa tolueenia, lisätään liuos, jossa on 2,7 g (67 mmol) natriumhydroksidia 2,7 ml:ssa vettä, 0,53 g (1,7 mmol) tetrabutyyliammoniumbromidia ja sitten 6,0 ml (50 10 mmol) bentsyylibromidia. Seosta sekoitetaan 16 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen sitä uutetaan etyyliasetaatilla, uutteet pestään vedellä, ne kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan liuotin alipaineessa eroon. Saatua öljyä puhdistetaan kromatografisesti sili-15 kageelikolonnissa eluoiden sykloheksaanin ja etyyliase taatin seoksella 8:2, jolloin saadaan 7,1 g tuotetta öljynä, joka kiteytyy hitaasti.

Sulamispiste: 84 °C.

[a]p° = +111° (c = 1; dikloorimetaani).

20 6.12 [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-hydroksimetyyli-7- [4,4,4-trif luori-3-bentsyylioksibutoksi] -3,3a, 4,5-tetra-hydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-1-oni

Otsonia kuplitetaan -40 °C:ssa 2 tunnin ajan liuokseen, jossa on 7,0 g (16 mmol) [3(S),3a(S),7(R)-(+)-25 3-etenyyli-7-[4,4,4-trifluori-3-bentsyylioksibutoksi]-3,-3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia 170 ml:ssa dikloorimetaania ja 240 ml:ssa metanolia. Sitten otsoni huuhdotaan pois typpivirralla, minkä jälkeen lisätään 5,9 g (160 mmol) natriumboorihydridiä samassa lämpö-30 tilassa. 5 minuutin kuluttua lisätään 5,7 ml (78 mmol) * dimetyylisulfidia, seoksen annetaan palautua ympäristön lämpötilaan, minkä jälkeen se pestään vedellä, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Saatua tuotetta trituroidaan dietyylieette-35 rissä, minkä jälkeen suodattamalla saadaan 4,7 g tuotetta.

77C945 21

Sulamispiste: 118 °C.

[a]p° = +111,1° (c = 1; dikloorimetaani).

6.13 [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-metoksimetyyli-7- [4,4,4-trifluori-3-bentsyylioksibutoksi] -3,3a, 4,5-tetra-5 hydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni

Liuokseen, jossa on 4,6 g (10 mmol) [3(S),3a(S),-7(R)]-(+)-3-hydroksimetyyli-7-[4,4,4-trifluori-3-bentsyy-lioksibutoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]ki-nolin-l-onia 60 ml:ssa tolueenia, lisätään 0,32 g (1 mmol) 10 tetrabutyyliammoniumbromidia ja sitten 7,7 g (61 mmol) dimetyylisulfaattia ja liuos, jossa on 3,2 g (82 mmol) natriumhydroksidia 3,2 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan, se laimennetaan etyyliasetaattiin, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, se pestään vedellä, kui-15 vataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan liuotin alipai neessa eroon. Suorittamalla kromatografia-ajo silikageeli-kolonnissa eluoiden sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella 7:3 saadaan 6,2 g tuotetta öljynä.

[α]β° = +115,4° (c = 1; dikloorimetaani).

20 6.14 [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-metoksimetyyli-7- [4,4,4-trifluori-3-hydroksibutoksi] -3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni

Liuosta, jossa on 4,1 g (8,8 mmol) [3(S),3a(S),~ 7(R)] - (+ )-3-metoksimetyyli-7 - [4,4,4-trif luori-3-bentsyy-25 lioksibutoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]ki- nolin-l-onia 80 ml:ssa etanolia, hydrataan 1 tunnin ajan 0,8 g:n katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä, joka sisältää 50 % vettä, ja kloorivetyhappoliuosjäämien etanolissa läsnä ollessa. Sitten seos suodatetaan silikagee-30 Iillä ja liuotin haihdutetaan alipaineessa eroon. Tuote kiteytetään asetonin ja di-isopropyylieetterin seoksesta ja sitten di-isopropyylieetterin ja isopropanolin seoksesta 97:3, jolloin saadaan 1,0 g tuotetta.

Sulamispiste: 120,7 - 120,9 °C.

35 [a]£° = 105,4° (c = 1; metanoli).

22

Esimerkki 7 [3(11),33(8),7(11) ] -( + )-3-metoksimetyyli-7- [4,4,4-trifluori-3-hydroksibutoksi] -3,3a, 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 5 7.1 [3(R),3a(S)]-(+)-3-etenyyli-7-hydroksi-3,3a,- 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 2,0 g (8,0 mmol) [3(R),3a(S)]-(+)-3-etenyyli-7-me-toksi-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia (joka saatiin esimerkin 6 vaiheessa 8) käsitellään 10 olosuhteissa, joita kuvattiin esimerkin 6 vaiheessa 9, jolloin saadaan 1,9 g tuotetta.

[a]*0 = 47,2° (c = 1; dimetyylisulfoksidi).

7.2 [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-etenyyli-7-[4,4,4-trifluori-3-hydroksibutoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-ok- 15 satsolo[3,4-a]kinolin-l-oni

Liuosta, jossa on 1,9 g (8,0 mmol) [3(R),3a(S)]- ( + )-3-etenyyli-7-hydroksi-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatso-lo[3,4-a]kinolin-l-onia 26 ml:ssa asetonitriiliä ja 10 mlrssa dimetyyliformamidia, käsitellään olosuhteissa, 20 joita kuvataan esimerkin 6 vaiheessa 10, jolloin saadaan 2,6 g tuotetta.

Sulamispiste: 143 - 145 °C.

[α]ρ° = +60,2° (c = 1; metanoli).

7.3 [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-etenyyli-7-[4,4,4- 25 trifluori-3-bentsyylioksibutoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH- oksatsolo[3,4-a]kinolin-1-oni 2,5 g (7,0 mmol) [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-etenyyli-7-[4,4,4-trifluori-3-hydroksibutoksi] -3,3a, 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia käsitellään olosuhteis-30 sa, joita kuvataan esimerkin 6 vaiheessa 11, jolloin saa-daan 3,0 g tuotetta.

Sulamispiste: 73 - 74 °C.

[α]ρ° = +102,7° (c = 1; dikloorimetaani).

23 710945 7.4 [3(R),3a(S),7(R) ]-(+)-3-hydroksimetyyli-7-[4,- 4.4- trif luori-3-bentsyylioksibutoksi ] -3,3a, 4,5-tetrahydro-ΙΗ-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 3,0 g (6,7 mmol) [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-etenyyli-5 7-[4,4,4-trifluori-3-bentsyylioksibutoksi]-3,3a,4,5-tet- rahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-1-onia käsitellään olosuhteissa, joita kuvataan esimerkin 6 vaiheessa 12, jolloin saadaan 2,1 g tuotetta.

Sulamispiste: 107 °C.

10 [ct]p° = +63,8° (c = 1; dikloorimetaani).

7.5 [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-metoksimetyyli-7-[4,- 4.4- trif luori-3-bentsyylioksibutoksi] -3,3a, 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni

Liuosta, jossa on 2,1 g (4,7 mmol) [3(R),3a(S),-15 7(R)]-(+)-3-hydroksimetyyli-7-[4,4,4-trifluori-3-bentsyy- lioksibutoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]ki-nolin-l-onia 30 ml:ssa tolueenia ja 3 mlissa dikloorime-taania, käsitellään olosuhteissa, joita kuvataan esimerkin 6 vaiheessa 13, jolloin saadaan 1,8 g tuotetta öljynä.

20 [a]|° = +64,8° (c = 1; dikloorimetaani).

7.6 [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-metoksimetyyli-7-[4,- 4.4- trif luori-3-hydroksibutoksi] -3,3a, 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 1,8 g (3,9 mmol) [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-metoksi-25 metyyli-7-[4,4,4-trifluori-3-bentsyylioksibutoksi]-3,3a,- 4, 5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia käsitellään olosuhteissa, joita kuvataan esimerkin 6 vaiheessa 14, jolloin saadaan 0,9 g tuotetta.

Sulamispiste: 165,3 - 165,5 °C.

30 [a]p° = +16,7° (c = 1; metanoli).

« 24 9 4 5

Esimerkki 8 [3(R),3a(R),7(R)]-(-)-3-metoksimetyyli-7-[4,4,4-trifluori-3-hydroksibutoksi] -3,3a, 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 5 8.1 Etyyli-[R-( + )-6-metoksi-2-metoksikarbonyyli- 1,2,3,4-tetrahydrokinoliini]-1-karboksylaatti -40 °C:ssa kaadetaan tipoittain 21,8 ml (302 mmol) tionyylikloridia 170 ml:aan metanolia. 10 minuutin kuluttua lisätään 16,9 g (60,4 mmol) etyyli-[R-(+)-2-karboksi-10 6-metoksi-l ,2,3,4-tetrahydrokinoliini] -1-karboksylaattia (joka saatiin esimerkin 6 vaiheessa 6), seosta sekoitetaan 3 tunnin ajan antaen lämpötilan kohota -40 °C:sta 0 °C:seen, minkä jälkeen se kaadetaan jää/vesi-seokseen ja lisätään ammoniakkiliuosta, kunnes seos on neutraali. Sitä 15 uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, se kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan eroon, jolloin saadaan 18 g tuotetta öljynä.

[a]o° = +52° (c = 1; dikloorimetaani).

8.2 Etyyli-[R-( +)-2-formyyli-6-metoksi-l,2,3,4- 20 tetrahydrokinoliini]-1-karboksylaatti 18 g (0,061 mol) etyyli-[R-(+)-6-metoksi-2-metok-sikarbonyyli-1,2,3,4-tetrahydrokinoliini]-1-karboksylaattia käsitellään esimerkin 6 vaiheessa 7 kuvatuissa olosuhteissa, jolloin saadaan 11,6 g tuotetta.

25 [a]5° = +67,9° (c = 1; dikloorimetaani).

8.3 [3(R),3a(R)]-(-)- ja [3(S),3a(R)]-(-)-3-ete-nyyli-7-metoksi-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a] -kinolin-l-oni 11,5 g (43,6 mmol) etyyli-[R-(+)-2-formyyli-6-me-30 toksi-1,2,3,4-tetrahydrokinoliini]-1-karboksylaattia kä- * sitellään olosuhteissa, joita kuvataan esimerkin 6 vai heessa 8, jolloin saadaan 4,0 g yhdistettä [3(R),3a(R)]: sulamispiste: 80 °C; [a]p° = -48,8° (c = 1; dikloorimetaani); 35 ja 2,2 g yhdistettä [3(S),3a(R)]: 25 ‘**ν&45 sulamispiste: 140 eC; [α]„° = -39° (c = 1; dikloorimetaani).

8.4 [3(R),3a(R)]-(-)-3-etenyyli-7-hydroksi-3,3a,- 4, 5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 5 4,0 g (16 mmol) [3(R),3a(R)]-(-)-3-etenyyli-7-me- toksi-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia käsitellään olosuhteissa, joita kuvataan esimerkin 6 vaiheessa 9, jolloin saadaan 2,5 g tuotetta.

[α]β° = -45,2° (c = 1; dimetyylisulfoksidi).

10 8.5 [3(R),3a(R),7(R)]-(-)-3-etenyyli-7-[4,4,4- tri£luori-3-hydroksibutoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-ok-satsolo[3,4-a]kinolin-1-oni

Liuosta, jossa on 2,35 g (10 mmol) [3(R),3a(R)]~ (-)-3-etenyyli-7-hydroksi-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatso-15 lo[3,4-a]kinolin-l-onia 25 ml:ssa asetonitriiliä ja 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, käsitellään olosuhteissa, joita kuvataan esimerkin 6 vaiheessa 10, jolloin saadaan 2,5 g tuotetta.

Sulamispiste: 92 °C.

20 [a]£0 = -31,4° (c = 1; dikloorimetaani).

8.6 [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-etenyyli-7-[4,4,4- tri fluori-3-bentsyylioksibutoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 1,82 g (5,09 mmol) [3(R),3a(R),7(R)]-(-)-3-etenyy-25 li-7-[4,4,4-trifluori-3-hydroksibutoksi]-3,3a,4,5-tetra-hydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-1-onia käsitellään olosuhteissa, joita kuvataan esimerkin 6 vaiheessa 11, jolloin saadaan 2,1 g tuotetta öljynä.

[a]n° = +28,9° (c = 1; dikloorimetaani).

30 8.7 [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-hydroksimetyyli-7- [4,4,4-trifluori-3-bentsyylioksibutoksi] -3,3a,4,5-tetra-hydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 2,1 g (4,7 mmol) [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-etenyyli-7- [4,4,4-trif luori-3-bentsyylioksibutoksi] -3,3a, 4, 5-tet-35 rahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia käsitellään 26 7 7094$ olosuhteissa, joita kuvataan esimerkin 6 vaiheessa 12, jolloin saadaan 1,4 g tuotetta.

Sulamispiste: 110 °C.

[a]*° = +15,5° (c = 1; dikloorimetaani).

5 8.8 [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-metoksimetyyli-7-[4,- 4.4- trifluori-3-bentsyylioksibutoksi] -3,3a, 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 1,4 g (3,1 mmol) [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-hydroksi-metyyli-7-[4,4,4-trifluori-3-bentsyylioksibutoksi]-3,3a,-10 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia käsitel lään olosuhteissa, joita kuvataan esimerkin 6 vaiheessa 13, jolloin saadaan 1,0 g tuotetta öljynä.

[a]*0 = +15,8° (c = 1; dikloorimetaani).

8.9 [3(R),3a(R),7(R)]-(-)-3-metoksimetyyli-7-[4,- 15 4,4-trifluori-3-hydroksibutoksi] -3,3a,4,5-tetrahydro-lH- oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 1,0 g (2,2 mmol) [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-metoksi-metyyli-7-[4,4,4-trifluori-3-bentsyylioksibutoksi]-3,3a,- 4.5- tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia käsitel-20 lään olosuhteissa, joita kuvataan esimerkin 6 vaiheessa 14. Liuotin haihdutetaan eroon alipaineessa ja jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa eluoiden sykloheksaaanin ja etyyliasetaatin seoksella 1:1, jolloin saadaan 0,65 g tuotetta.

25 Sulamispiste: 90 °C.

[a]p° = -35,6° (c = 1; metanoli).

Esimerkki 9 [3(S),3a(R),7(R)]-( + ) -3-mmetoksimetyyli-7- [4,4,4-trifluori-3-hydroksibutoksi] -3,3a, 4,5-tetrahydro-30 lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni ' 9.1 [3(S),3a(R)]-(-)-3-etenyyli-7-hydroksi-3,3a,- « 4.5- tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 2,2 g (9,0 mmol) [3(S),3a(R)]-(-)-3-etenyyli-7-me-toksi-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-1-35 onia (joka saatiin esimerkin 8 vaiheessa 3) käsitellään 27 τ10945 olosuhteissa, joita kuvattiin esimerkin 6 vaiheessa 9, jolloin saadaan 1,8 g tuotetta.

< [o]d° = -50,9° (c = 1; dime tyylisul f oksidi).

9.2 [3(S),3a(R),7(R)]-(-)-3-etenyyli-7-[4,4,4- 5 trif luori-3-hydroksibutoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-ok- satsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 1, 7 g (7,5 mmol) [3(S),3a(R)]-(-)-3-etenyyli-7- hydroksi-3,3a, 4,5-tetrahydro- lH-oksatsolo [ 3,4-a ] kinolin-1 -onia käsitellään olosuhteissa, joita kuvattiin esimerkin 6 10 vaiheessa 10. Dietyylieetteristä kiteyttämällä saadaan 1,8 g tuotetta.

Sulamispiste: 145 °C.

[a]*° = -16,4° (c = 1; metanoli).

9.3 [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-etenyyli-7-[4,4,4- 15 trifluori-3-bentsyylioksibutoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-1H- oksatsolo[3,4-a]kinolin-1-oni 1,77 g (4,95 mmol) [3(S),3a(R),7(R)]-(-)-3-etenyy-li-7- [4,4,4-trifluori-3-hydroksibutoksi] -3,3a, 4, 5-tetra-hydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia käsitellään olo-20 suhteissa, joita kuvattiin esimerkin 6 vaiheessa 11. Puhdistamalla kromatografisesti silikageelikolonnissa eluoi-den sykloheksaanin ja kloroformin seoksella 1:9 saadaan 2,0 g tuotetta.

[α]β° = +42,7° (c = 1; dikloorimetaani).

25 9.4 [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-hydroksimetyyli-7- [4,4,4-trifluori-3-bentsyylioksibutoksi] -3,3a,4,5-tetra-hydro-1H-oksatsolo[3,4-a]kinolin-1-oni 1,9 g (4,2 mmol) [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-etenyyli-7-[4,4,4-trifluori-3-bentsyylioksibutoksi] -3,3a, 4, 5-tet-30 rahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia käsitellään olosuhteissa, joita kuvataan esimerkin 6 vaiheessa 12. Orgaaninen faasi alipaineessa kuiviin haihduttamalla saadaan 1,7 g tuotetta.

Sulamispiste: 98 °C.

35 [α]β° = +69,5° (c = 1; dikloorimetaani).

28

11CF/K

* V

9.5 [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-metoksimetyyli-7-[4,- 4.4- trifluori-3-bentsyylioksibutoksi] -3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-1-oni 1,68 g (3,72 mmol) [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-hydrok-5 simetyyli-7-[4,4,4-trif lUori-3-bentsyylioksibutoksi]-3, - 3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia käsitellään olosuhteissa, joita kuvataan esimerkin 6 vaiheessa 13. Suorittamalla kromatografia-ajo silikageelikolonnissa eluoiden sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella 6:4 10 saadaan 1,35 g tuotetta öljynä.

[a]*0 = +61,6° (c = 1; dikloorimetaani).

9.6 [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-metoksimetyyli-7-[4,- 4.4- trifluori-3-hydroksibutoksi] -3,3a, 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 15 1,29 g (2,77 mmol) [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-metok- simetyyli-7- [4,4,4-trifluori-3-bentsyylioksibutoksi] -3, -3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia käsitellään olosuhteissa, joita kuvataan esimerkin 6 vaiheessa 14, jolloin saadaan 0,33 g yhdistettä.

20 Sulamispiste: 103,6 - 103,8 °C.

[a]f = +49,1° (c = 1; metanoli).

Esimerkki 10 7(R)-(4,4,4-trifluori-3-hydroksibutoksi)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 25 10.1 7-metoksi-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo- [3,4-a]kinolin-l-oni

Liuokseen, jossa on 10,9 g (41,4 mmol) etyyli-(2-formyyli-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini)-l-karbok-sylaattia 100 ml:ssa metanolia ja joka on jäähdytetty 30 0 °C:seen, lisätään 2,2 g (41,4 mmol) kaliumboorihydridiä pieninä erinä. Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se hydrolysoidaan, sitä laimennetaan vedellä ja uutetaan dietyylieetterillä. Sitten orgaaninen faasi pestään vedellä, se kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin 35 haihdutetaan eroon alipaineessa. Saatu öljy uudelleen- 110945 29 < liuotetaan 90 ml:aan tolueenia, liuosta keitetään palautus jäähdyttäen vesijäämien poistamiseksi, minkä jälkeen 90 °C:ssa lisätään katalyyttinen määrä natriummetylaatin 10-%:ista liuosta metanolissa. Keitetään toistamiseen pa-5 lautusjäähdyttäen muodostuneen etanolin poistamiseksi, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan eroon. Jäännös liete-tään etyyliasetaattiin ja liete pestään vedellä, minkä jälkeen orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja se haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Suorittamalla kro-10 matografia-ajo silikageelikolonnissa eluoiden heptaanin ja etyyliasetaatin seoksella 4:1 saadaan 5,0 g tuotetta.

Sulamispiste: 99 °C.

10.2 7-hydroksi-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo-[3,4-a]kinolin-l-oni 15 Liuokseen, jossa on 4,6 g (21 mmol) 7-metoksi-3,- 3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään tipoittain 0 °C:ssa 4,0 ml (42 mmol) booritribromidia. 1 tunnin kuluttua seos hydrolysoidaan lisäämällä ammoniakkiliuosta, kunnes seos 20 on neutraali. Sitten muodostunut sakka suodatetaan eroon ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 3,1 g tuotetta.

Sulamispiste: > 260 °C.

10.3 7(R)-(4,4,4-trifluori-3-hydroksibutoksi)-3,-3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni ; 25 Liuokseen, jossa on 2,0 g (9,7 mmol) 7-hydroksi- 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia 10 ml:ssa asetonitriiliä ja 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 4,3 g (15 mmol) 3(R)-hydroksi-4,4,4-trifluoribu-tyylitosylaattia ja 4,0 g (29 mmol) kaliumkarbonaattia.

30 Seosta sekoitetaan 4 tunnin ajan 90 °C:ssa, minkä jälkeen ] sitä laimennetaan etyyliasetaatilla ja pestään vedellä.

Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan alipaineessa eroon. Puhdistamalla saatua öljyä kromatografisesti silikageelikolonnissa 30 Π0945 eluoiden heptaanin ja etyyliasetaatin seoksella 4:1 saadaan 1,9 g tuotetta.

Sulamispiste: 188 °C.

Esimerkki 11 5 S(+)-7-(4,4,4-trifluoributoksi)-3,3a,4,5-tetrahyd- ro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 11.1 S(+)-7-metoksi-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksat-solo[3,4-a]kinolin-l-oni

Liuokseen, jossa on 8,0 g (27 mmol) etyyli-[S( - )-6--10 metoksi-2-metoksikarbonyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini]- 1-karboksylaattia (joka saatiin esimerkin 6 vaiheessa 6) 80 ml:ssa diglyme-liuotinta, lisätään 0,90 g (41 mmol) litiumboorihydridiä pieninä erinä. Seosta sekoitetaan 3 tunnin ajan 50 °C:ssa, minkä jälkeen se kaadetaan veteen 15 ja tuote uutetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, se haihdutetaan kuiviin alipaineessa ja jäännöstä trituroidaan petrolieetterissä, joka sisältää hieman isopropyylialkoholia. Saadaan 4,4 g tuotetta.

20 Sulamispiste: 112 °C.

[α]β° = +63,7° (c = 1; dikloorimetaani).

Saman menetelmän mukaan lähtien etyyli-[R(+)-6-me-toksi-2-metoksikarbonyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini]-1-karboksylaatista saatiin R(-)-7-metoksi-3,3a,4,5-tetra-25 hydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni.

Sulamispiste: 110 °C.

[a]£° = -40,1° (c = 1; dikloorimetaani).

11.2 S(+)-7-hydroksi-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-ok-satsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 30 Liuokseen, jossa on 4,3 g (20 mmol) S(+)-7-metoksi- 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia 40 mlissa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään tipoittain 0 °C:ssa 39 ml (39 mmol) booritribro-midin 1 H liuosta dikloorimetaanissa. Seosta sekoitetaan 1 35 tunnin ajan antaen lämpötilan kohota, minkä jälkeen lisä- 71D945 31 tään ammoniakin vesiliuosta, kunnes seos on neutraali, muodostunut sakka suodatetaan eroon ja kuivataan, jolloin saadaan 3,0 g tuotetta.

Sulamispiste: > 250 °C.

5 [a]j;0 = +51,4° (c = 1; dimetyylisulfoksidi).

Saman menetelmän mukaan lähtien R(-)-7-metoksi-3,-3a, 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onista saatiin R(-)-7-hydroksi-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo-[3,4-a]kinolin-1 -oni.

10 Sulamispiste: > 250 °C.

[a]j;0 = -46° (c = 1; dimetyylisulf oksidi).

11.3 S(+)-7-(4,4,4-trifluoributoksi)-3,3a,4,5- tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-1-oni

Liuokseen, jossa on 1,9 g (9,3 mmol) S(+)-7-hyd-15 roksi-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-1-onia 10 ml:n dimetyyliformamidia ja 40 ml:n asetonitriiliä seoksessa, lisätään 2,7 g (13 mmol) 1-bromi-4,4,4-trifluoributaania ja 2,6 g (18 mmol) kaliumkarbonaattia. Seosta kuumennetaan 3 tunnin ajan 90 °C:ssa, minkä jälkeen 20 sitä laimennetaan etyyliasetaatilla ja se pestään vedellä. Sitten orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, se haihdutetaan alipaineessa kuiviin ja jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa eluoiden di-kloorimetaanilla, joka sisältää 0,5 % metanolia. Iso-25 propyylialkoholista uudelleenkiteyttämällä saadaan 2,1 g tuotetta.

Sulamispiste: 121,3 - 121,4 °C.

[a]p° = +33,8° (c = 1; dikloorimetaani).

Esimerkki 12 30 Ci s - (±)-3-fenyyli-7-(4,4,4-trifluoributoksi)-3,- 3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 12.1 Cis- ja trans-(±)-7-metoksi-3-fenyyli-3,3a,- 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni Lähtemäl1ä etyyli-(2-formyy1i-6-metoksi-1,2,3,4- 35 tetrahydrokinoliini)-l-karboksylaatin liuoksesta metano- 110945 32 lissa, joka liuos on jäähdytetty 0 °C:seen, ja fenyyli-magnesiumbromidista, joita käsitellään olosuhteissa, jotka ovat analogiset esimerkin 1 vaiheen 1 olosuhteisiin nähden saadaan cis-johdannainen: 5 sulamispiste: 99 °C; ja trans-j ohdannainen; sulamispiste: 126 °C.

12.2 Cis-(±)-7-hydroksi-3-fenyyli-3,3a,4,5-tetra-hydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 10 Lähtemällä cis-(±)-7-metoksi-3-fenyyli-3,3a,4,5- tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onista, jota käsitellään esimerkin 1 vaiheen 2 mukaisissa olosuhteissa, saadaan cis-(±)-7-hydroksi-3-fenyyli-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni.

15 Sulamispiste: 242 °C.

Lähtemällä trans-(±)-7-metoksi-3-fenyyli-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onista, saatiin trans-(±)-7-hydroksi-3-fenyyli-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-ok-satsolo[3,4-a]kinolin-l-oni.

20 Sulamispiste: 216 °C.

12.3 Cis-(±)-3-fenyyli-7-(4,4,4-trifluoributoksi)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni

Liuokseen, jossa on 0,65 g (2,3 mmol) cis-(±)-7-hydroksi-3-fenyyli-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo-25 [3,4-a]kinolin-l-onia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisä tään 0,66 g (3,5 mmol) l-bromi-4,4,4-trifluoributaania ja 0,64 g (4,6 mmol) kaliumkarbonaattia. Seosta kuumennetaan 4 tunnin ajan 90 °C:ssa, minkä jälkeen sitä laimennetaan etyyliasetaatilla ja se pestään vedellä. Sitten orgaaninen 30 faasi kuivataan natriumsulfaatilla, se haihdutetaan kuiviin alipaineessa ja jäännöksellä suoritetaan kromatogra-fia-ajo silikageelissä eluoiden sykloheksaanilla, joka sisältää 20 % etyyliasetaattia. Di-isopropyylieetterissä trituroimalla saadaan 0,60 g tuotetta.

35 Sulamispiste: 129,5 °C.

110945 33

Esimerkki 13

Cis- (± )-3-metyyli-7- (4,4,4-trif luoributoksi )-3,3a,- 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 13.1 Cis-(±)-7-metoksi-3-metyyli-3,3a,4,5-tetra- 5 hydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni Lähtemällä etyyli-(2-formyyli-6-metoksi-l,2,3,4- tetrahydrokinoliini)-l-karboksylaatin liuoksesta dietyy-lieetterissä, joka liuos on jäähdytetty 0 °C:seen, ja me-tyylimagnesiumbromidista, joita käsitellään esimerkin 1 10 vaiheen 1 olosuhteisiin nähden analogisesti, saadaan cis-j ohdannainen: sulamispiste: 138 - 139 °C; ja trans-j ohdannainen: sulamispiste: 122 - 123 °C.

15 13.2 Cis-(±)-7-hydroksi-3-metyyli-3,3a,4,5-tetra- hydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni Lähtemällä . cis-(±)-7-metoksi-3-metyyli-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onista, jota käsitellään esimerkin 1 vaiheen 2 mukaisissa olosuhteissa, 20 saadaan cis-(±)-7-hydroksi-3-metyyli-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni.

Sulamispiste: 258 - 259 °C.

Lähtemällä trans-(±)-7-metoksi-3-metyyli-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onista saatiin ” 25 trans-(±)-7-hydroksi-3-metyyli-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-ok- satsolo[3,4-a]kinolin-l-oni.

Sulamispiste: 240 - 241 °C.

13.3 Cis-(±)-3-metyyli-7-(4,4,4-trifluoributoksi)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 30 Liuokseen, jossa on 0,70 g (3,2 mmol) cis-(±)-7- hydroksi-3-metyyli-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo-[3,4-a]kinolin-l-onia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 0,90 g (4,8 mmol) l-bromi-4,4,4-trifluoributaania ja 0,90 g (6,4 mmol) kaliumkarbonaattia. Seosta kuumennetaan 35 90 °C:ssa 4 tunnin ajan, minkä jälkeen sitä laimennetaan 34 11C945 etyyliasetaatilla ja se pestään vedellä, Sitten orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, se haihdutetaan alipaineessa kuiviin ja jäännöksellä suoritetaan kromatogra-fia-ajo silikageelikolonnissa eluoiden sykloheksaanilla, 5 joka sisältää 20 % etyyliasetaattia. Di-isopropyylieette-rissä trituroimalla saadaan 0,80 g tuotetta.

Sulamispiste: 79,1 - 79,2 eC.

Esimerkki 14 [3a, 3afi,7(R)]-3-etyyli-7-(4,4,4-trifluori-3-hyd-10 roksibutoksi)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo~ [3,4-a]kinolin-l-oni

Liuosta, jossa on 0,86 g (2,4 mmol) [3a,3aB,7(R)]-3-etenyyli-7-[4,4,4-trifluori-3-hydroksibutoksi] -3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia (joka saatiin 15 esimerkissä 1) 20 ml:ssa metanolia, hydrataan 3 tunnin ajan 0,2 g:n katalysaattoria 5 % palladiumia hiilellä, joka sisältää 50 % vettä, läsnä ollessa. Sitten seos suodatetaan ja se haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Puhdistamalla saatua öljyä kromatografisesti silikageelikolon-20 nissa eluoiden dikloorimetaanin ja metanolin seoksella 95:5 ja di-isopropyylieetteristä kiteyttämällä saadaan 0,47 g tuotetta.

Sulamispiste: 120 - 131 °C.

Esimerkki 15 25 [3(S),3a(S),7(S)]-(+)-metoksimetyyli-7-[4,4,4-tri- fluori-3-hydroksibutoksi] -3,3a, 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 15.1 [3(S),3a(S)]-(+)-7-bentsyylioksi-3-etenyyli- 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 30 Lähtemällä [3(S),3a(S)]-(+)-3-etenyyli-7-hydroksi- ’ 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onista (joka saatiin esimerkin 6 vaiheessa 9), jota käsitellään esimerkin 5 vaiheessa 1 kuvatuissa olosuhteissa, saadaan [3(S),3a(S)]-(+)-7-bentsyylioksi-3-etenyyli-3,3a,4,5-tet-35 rahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni.

110945 35

Sulamispiste: 86 - 90 °C.

[α]£° = +71,1° (c = 1; dikloorimetaani).

Saman menetelmän mukaan saatiin seuraavat yhdisteet: 5 [3(S),3a(R)]-(-)-7-bentsyylioksi-3-etenyyli-3,3a,- 4.5- tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni; sulamispiste: 102 °C; [<x]2d° = -45,2°; [3(R),3a(S)]-(+)-7-bentsyylioksi-3-etenyyli-3,3a,-10 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni; sulamispiste: 98 °C; [a]20 = +45,7°; [3(R),3a(R)]-(-)-7-bentsyylioksi-3-etenyyli-3,3a,- 4.5- tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni; 15 sulamispiste: 84 °C; [a]20 = -62,1°.

15.2 [3(S),3a(S)]-(+)-7-bentsyylioksi-3-hydroksi- metyyli-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-1-oni 20 Lähtemällä edellisessä vaiheessa saadusta yhdis teestä, jota käsitellään esimerkin 5 vaiheessa 2 kuvatuissa olosuhteissa, saadaan [3(S),3a(S)]-(+)-7-bentsyy-lioksi-3-hydroksimetyyli-3,3a, 4,5-tetrahydro-lH-oksatso-lo[3,4-a]kinolin-1-oni.

;·· 25 Sulamispiste: 120 - 140 °C.

[a]20 = +73,8° (c=l; dimetyylisulfoksidi).

Saman menetelmän mukaan saatiin seuraavat yhdisteet: [3(S),3a(R)]-( -) -7-bentsyylioksi-3-hydroksimetyyli-30 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onikumi- * na; [a]20 = -4,2°; [3(R),3a(S)]-( + ) -7-bentsyylioksi-3-hydroksimetyyli-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni; 35 sulamispiste: 138 - 140 °C; 36 ?10945 [α]ρ° = +4,8°; [3(R),3a(R)]-(-)-7-bentsyylioksi-3-hydroksimetyyli-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onikumi-na; 5 [a]’0 = -54,6°.

15.3 [3(S) ,3a(S) ] - ( + ) -7-bentsyylioksi-3-metoksi- metyyli-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-1-oni

Liuokseen, jossa on 1,7 g (0,052 mol) [3(S),3a(S)j-10 (+ )-7-bentsyylioksi-3-hydroksimetyyli-3,3a, 4, 5-tetrahydro- lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia 100 ml:ssa tolueenia ja 100 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 0,17 g (0,005 mol) tetrametyyliammoniumbromidia ja sitten 3,0 ml dimetyyli-sulfaattia, ja sitten liuos, jossa on 1,7 g (0,041 mol) 15 natriumhydroksidia 1,7 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan 1,5 tunnin ajan, minkä jälkeen sitä laimennetaan etyyliasetaatilla. Sitten orgaaninen faasi erotetaan, se pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan liuotin eroon alipaineessa. Suorittamalla kromatografia-20 ajo silikageelikolonnissa eluoiden sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella 3:2 saadaan 1,2 g tuotetta.

Sulamispiste: 118 - 120 °C.

[a]p° = +76,7° (c = 1; dikloorimetaani).

Saman menetelmän mukaan saatiin seuraavat yhdis- , 25 teet: [3(S),3a(R)]-(-)-7-bentsyylioksi-3-metoksimetyyli-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni; sulamispiste: 99 °C; [a]f = -2,2°; 30 [3(R),3a(S)]-(+)-7-bentsyylioksi-3-metoksimetyyli- ’ 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni; sulamispiste: 96 - 98 °C; [a]” = +1,1°; [3(R),3a(R)]-(-)-7-bentsyylioksi-3-metoksimetyyli-35 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni; 37 71θ94ζ sulamispiste: 122 °C; [a]f = -74°.

15.4 [3(S),3a(S)]-( + ) - 7-hydroks i - 3 -metoksime tyyl i - 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni 5 Liuosta, jossa on 1,2 g (0,0035 mol) [3(S),3a(S)]~ (+)-7-bentsyylioksi-3-metoksimetyyli-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-onia 50 ml:ssa metanolia ja 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, hydrataan 5 tunnin ajan ympäristön paineessa ja lämpötilassa 0,25 g:n katalysaatto- 10 ria 10 % palladiumia hiilellä, joka sisältää 50 % vettä, läsnä ollessa. Sitten seos suodatetaan silikageelillä ja liuotin haihdutetaan eroon alipaineessa, jolloin saadaan 0,9 g tuotetta.

Sulamispiste: 172 - 176 °C.

15 [et]|° = +99° (c = 1; dimetyylisulfoksidi).

Saman menetelmän mukaan saatiin seuraavat yhdisteet: [3(S),3a(R)]-(+)-7-hydroksi-3-metoksimetyyli-3,-3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni; 20 sulamispiste: 170 “C; [a]*° = -11,1°; [3(R),3a(S)]-(-)-7-hydroksi-3-metoksimetyyli-3,-3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni; sulamispiste: 166 °C; 25 [a]p° = -8,2°; [3(R),3a(R)]-(-)-7-hydroksi-3-metoksimetyyli-3,-3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni; sulamispiste: 180 eC? [a]” = -93,3°.

30 15.5. [3(S),3a(S),7(S)]-(+)-3-metoksimetyyli-7- [4,4,4-tri£luori-3-hydroksibutoksi] -3,3a, 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni Lähtemällä 0,86 g:sta (3,45 mmol) [3(S),3a(S)]-(+)~ 7-hydroksi-3-metoksimetyyli-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksat- 35 solo[3,4-a]kinolin-l-onia ja 1,54 g:sta (5,18 mmol) 4,4,4- 38 1Τθ94ζ trifluori-3(S )-hydroksibutaani-p-tolueenisulfonaattia, joita käsitellään esimerkin 5 vaiheen 4 olosuhteissa, saadaan 0,38 g tuotetta öljynä.

[a]” = +33,2° (c = 1; metanoli).

5 Keksinnön mukaiset yhdisteet on ryhmitelty seuraa- vaan taulukkoon fysikaalisine ominaispiirteineen.

n 094* 39 ^ n in o\ '"ΐ «λ

S

Β On Os

^ O' <N

5 O O o o ___ ^ ^ tj* ö oo d h o ^ r- vo fo _

+ + I I

^ vo CJ t^* oo rr ^t *7^ c«"> ro ro .

K Qh *—* *—< ^- rf \ «« ^-1 /^o _ ^ ^ ^ /—( I « Λ έ έ £ / \ _^-i\ ·.§ 6S- ξ£, h <-~ r- ι~- \ S γ- ^ ^ ^ \ / Ο 3 ' - M W ci Κ )-/ & a «α. w w w w / ——-Λ .p-γ rt rt rt α* rt ca / \ *g co ro to m ro \s // ^ m m S § ί § / ' ro to ro to

O O

.m 'e

Jrf —s 3 w 'a •h «o / a

3 *-< B

H \_* ~ A~K & / \ x \ “ «° £ )-* P?

oT

ΓΊ

K

u ai il

X

o (N ro rj- VO o

O

Z

7 Ί°945 40 rl r-\ <«Ί ö o ° \o rt- ° r?

^ T T <n m τ' iQ

J Λ Λ Λ iaä

/-"V

[S oo m O' ^ „ ri

^ fS fN ΓΜ n 00 TT

s

O Q

_jOOO Z4. O O O

^ oo in in Λχ 00 00 ^r^vrToC ^ Tf ^ ^ Ό 1—' '«O ^ vo t-μ Ό + + + + + + + + O vo ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ O _r _r 00 C*** O QO r· ^ **"> k*'» »>-> >"» s^ τ--· 1“H ,_ O i—< 2? ^ Γ·"- cL, 2 ^ ^ ^ ^ 2 ro ro O JO to to ζΛ _ Λ S S £ S' ^ ^ _ S S S' s •2 & & ^ t- 5§ tr^ _Γ C__^ t— t— t— ~ ^ ^ ^ g - - CO W ^ Pfn " " “ M $S “i ^ g) öca.w^^^ö a 8 a ^ ^ ^ ^ iSrcetaca.Sicetece ra ea ta « ,5 <e «s 'g rl rl ro ^ m r"> ro ro ro ro <7; ^ ro ro ϊ2 Ö Ö £7 S' £7 £7 Ö Ö Ö Ö S S ?? (Λ a a £ S g, “ m ro ro ro w w £g w ro ro rr, ro a m n m S 4 4 4 : ' % 2* ih

S

S

ro

K KK

O O u -Τ' tN (N o “K K £j

U U K

• υ - ·> l _ γ^οοο\0^<νγλ ^ Lo ό r- 00 c^s o

O *—l t—< r—a 1-H 1—I t—t fNJ

Ui 2 7 7^P<5 41 1 o ^ oo <n °° oo -Λ. “T.

W £ 2 ON* g <* 5 I- 00 ¢2 1, 'ΐ. Ό. ,Μ 'O t? ίη ? S fi.

<0—1 —1 ~ ’-H1 ^ O' O O

3 t r- 5j - o ^ ^ ™ g vo vf O'" o o' O <2 2 ^ ro ^ ® ^ ^ ro + + 1 + I 1 1 + θ\ *s\ 00^ θ\ tr^ /—s cT ΙΛ CO ΓΛ ίΛ ^ oo. 2 2 0 2 « “. 2 2 >. «o o * *

w m _|Γ I I O I u-T 00 I ;=P —< —<» OP

VOOP'r^e'vog — 00(0:0^ — :0 :0

1-1 o' vo rn "-* ro r<T

<n vo o o VO

2 P^o^XX^X^r-r-r^t·--.^ —v gr-f- -,-+lTi +l

5 x i! X

ΛΠ O GO» '***' — 'w/ O· -e,^ (Λ

tsMace.Sa.S.S.S-S^.SJv'5 C« C

'arocnt^rn<'r)rr>rnr'ir^f,>r,''o «'S a g -fci w ±3 r^mfnro γ'ιγλγογ^ι c ,-“*v

<N

a j 4 4 4 4 W·' s* 6 £ £ a x ö y S o rZ O O T Ö w cn ts 4< a a ago

o o V

* * J I

^csm^v^O r-ooosO’—1 cn m ^ <n O (NCNCNfN<N<NfSfNfNmmm rOf^i ro £ 110945 42 1 ο -Ί o ® 00 ^ oo ^ Σ1 S *-« « Ό ^ Γ-* ,_< 5 y*“-,

C VO ^ t*'*» iy“\ C'J

0 Ή oo »n 1 * ''i, cn ^ t-H ^-H ^ ^ ΓΛ' O o O o °Ooo t—( (N^ *-h ^ ^ (N Tf ~ ^ " ltT 'g fN r+ Γ-' ro rn tj· 1 —< vn

+ 1+1 + + I I

oo -S 2 24“ώ22”“2222 (X -< ^ vo 2P I—

(Λ ^ ON

r- ^ 2 +l w 0. 0. r4+lw‘3t3'a«'-^t3C3!3c3 ojo^-v ¾ '9-χχ^»«-„ίβ-„-, ii3 “ C _5 'JS ^ Μβ^χ — ΧΧ^ΓΌ^ ^ c u 2 0 O ’3 ii S m ¢1 [/ * m m k; nj Ö Ö Ö ''"^ cO co ro fr·. ro ^ eo ro ro eo co co e rs a υ 1 -L 4 4 £ i R ( 4 \ \ 2» g VJ * o? a a k S a o o o n o “ S S S Ϊ s g g v δ s

- c II

Ό r- 00 Cv O ^(NcOTfiy^vOt^OOONO^ geo COCO CO Tf z ^0941- 43 °

I § n. s S- 3 i S O S S

oa— Λ (N ^ ^ u oo M !2 'T £] —^ 0\ VO vn

^ i-T ^ ΓΟ ·-< ^ (N ^ »* O' ΓΠ <N

5 O o o o N. N-P4 veT O' t-~ r~ ^ \o -“ + +

fN

^ m «n _r o^r-H—«OOq-OO^^u-, <*1 £j .¾ 00 Q- Λ *» Λ co fO 1-Η ΟΟ 00 ^ *3 +ι +ι ^ S? pj e? +1+1 +ι +ι +ι 5^, S ν /-"v Cd Λ rt rt /—s /--s /—' ✓—' ·-—' SöcarorococoeCLö ccl οα. ccl ^ tn ¢3 d r, λ 'r ► rt rt cd es ä γλ ^roco^^^^eoro ro ro ro r

ö ^ * w k! m * - - " W

oööwwwwöö ö ö ö - ^ rorororororo ro ro ro ro ro, ^ e «s

K

li M 4 4 4 £ a· s k pf '"f p! m ro ro

K K K K K

O o O o O

-7 0 tN o <n o w 05 a K £S K g ^

• te o ffi o K

o ' u 1 o « i i » rsro^OVOt^oooN O *— cN ro ©ΙΛϊΐη^ΙΟν^ΙΛ'Τ)»/*} V© Ό V© v©

M

z 71^45 % (S ^ VC °° § Ό ">t ^ 2 C (-"| T~^ u-1 w to ~ jn, os -^- ro - < fN ^ ^ 2 o o oo m —Γ r<i ro + > « <-v —- ro -- (JfNfNro,„ _ Ov --1 m o — _r Ό O' _r —< —

'-' Os I « [-Ί O I I

. *—< ro CN ,—< j—i CN ίο O

* " S - ^22 .2 S' *~> </T M S? f' ^ & έ έ έ 4 li-* _ »3 CQ Cd <+* cd ro co cd cd cd cd ro G ro co ro ro ro

O

X ö

rO

c <s

K

u ·: 1 1 =8 d5 4-> i 4 g *· N—I 2 ^

S

m Ρύ K K ffi K K £5 υ

Ttu^vor- 00 On O <-* O NO NO Ό Ό NO NO r- Γ- (m £ 110945 45 ϊ. °° n ^ „ oo m 2

e tN

w Ό «N - _< 1-H 1 2

^ tN O

U tN oC rr x-s o’ oo r~ ό so s-^ * 1 i wN 'j; 00 —< ON <N oo & ^ oC ro ^ r- ό 0 1 i! U +i i! +i 00 co co «o 'w/’ IS C C .52 C $2

§ I S ° S

rt Π f ί

w <j N O

O o O ,n X c*. o o.

J> b.

M

rt a ro rt S g u u (S ro wo Ό o r- r*- r- r- r-

In

Z

Π0945 46

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on suoritettu farmakologisia kokeita, joilla on mahdollista määrittää niiden kyky inhiboida monoamiinioksidaasi-A:ta ja mono-amiinioksidaasi-B:tä.

5 MAO-A- ja MAO-B-aktiivisuusmittaukset in vitro suoritettiin käyttäen entsyymilähteenä rotanaivohomoge-naattia menetelmän mukaan, jota kuvaavat C. Fowler ja M. Strolin-Benedetti julkaisussa J. Neurochem. 40 (1983) 1534 - 1541.

10 Standardimäärityksessä homogenisoidaan rotanaivot 20 tilavuudessa 0,1 M fosfaattipuskuria (pH = 7,4) ja esi~ inkuboidaan 100 μΐ homogenaattia (5 mg kudosta) 37 °C:ssa 20 minuutin ajan tutkittavan inhibiittorin puuttuessa tai sen eri pitoisuuksien läsnä ollessa. Reaktio käynnistetään 15 lisäämällä [14C] serotoniinia ([UC]5HT, loppupitoisuus 125 μΜ) MAO-A-aktiivisuuden mittaamiseksi tai [14C] fenyyli-etyyliamiinia ([14C]PEA, loppupitoisuus 8 μΜ) MAO-B-aktii-visuuden mittamiseksi 500 μ1:η lopputilavuudessa. 5 minuutin inkuboinnin jälkeen [14C]5HT:n kohdalla ja 1 minuutin 20 inkuboinnin jälkeen [14C]PEA:n kohdalla reaktio keskeytetään lisäämällä 200 μΐ 4 N kloorivetyhappoa. Hapettavasta deaminaatiosta peräisin olevat radioaktiiviset metabolii-tit erotetaan sitten ennalleen jääneestä substraatista uuttamalla orgaaniseen faasiin ja kvantitoidaan radioak-·*; 25 tiivisuus laskemalla.

Inhibiittoriaktiivisuudet MAO-A:hän ja MA0-B:hen nähden ilmoitetaan vastaavasti inhibitiovakioilla Ki(MA0-A) ja Ki(MAO-B).

Keksinnön mukaisille yhdisteille Ki(MAO-A)-arvot 30 ovat 0,4 - 28 nM ja Ki(MAO-B)-arvot ovat 0,7 - 1 000 nM.

Tietyt keksinnön mukaiset yhdisteet ovat selektiivisiä MAO-A-inhibiittoreita, jolloin suhde Ki(MA0-B)/Ki-(MAO-A) voi olla 10-1 000.

110945 47

Toiset ovat kuitenkin MAO-A- ja MAO-B-sekainhi- biittoreita, jolloin suhde Ki(MAO-B)/Ki(MAO-A) voi olla 0,1-10.

MAO-inhibiittoriaktiivisuus on myös osoitettu in 5 vivo L-5-hydroksitryptofäanin (L-5HTP) potentialisaation kokeella rotassa protokollan mukaan, jota kuvaavat M. Jalfre et ai. julkaisussa Arch. I nt. Phamacodyn♦ 259 (1982) 194 - 221.

Tämä koe suoritetaan seuraavissa olosuhteissa: 10 rottaryhmille (10 kpl kutakin annosta kohden), joille on annettu suun kautta eri annoksia testattavaa yhdistettä tai kantajaa, annetaan 60 minuutin kuluttua vatsaontelon sisäisesti L-5HTP:tä 100 mg:n/kg annos, joka annos ei sinänsä indusoi serotoninergistä oireyhtymää (yleistä vapi-15 naa) verrokkieläimillä.

Yleinen vapina arvioidaan läsnä olevaksi tai puuttuvaksi 30 minuutin kuluttua L-5HTP:n annosta. Testattavan yhdisteen kullekin annokselle tulokset ilmaistaan niiden eläinten prosentuaalisena osuutena, joilla on yleistä va-20 pinaa.

Annos, joka indusoi vapinaa 50 %:lla eläimistä (DE50), jonka luotettavuus on 95 %, lasketaan sitten regressiosuorasta, joka yhdistää vaikutuksen (kullekin annokselle saatu prosentuaalinen osuus) annoksen logarit-··· 25 miin.

Keksinnön mukaisille yhdisteille DES0 on 0,2 - 1,1 mg/kg, mikä vahvistaa täten in vitro havaitun MAO-inhi-biittoriaktiivisuuden.

Lisäksi keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkylli-30 syyden arviointi in vitro rotan ja ei-ihmiskädellisen * maksasoluilla yksittäisen annon jälkeen osoittaa varsin hyvää sietoa testattujen pitoisuuksien rajoissa (aina pitoisuuteen 100 μΜ).

Saadut tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisia 35 yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeiden valmistamiseksi, 7 ί°945 48 jotka ovat selektiivisiä MAO-A-inhibiittoreita tai MAO-A-ja MAO-B-sekainhibiittoreita, jolloin näiden lääkkeiden käyttö terapiassa on etenkin masennustilojen, paniikkikohtausten, fobioiden, ahdistuksen, migreenin, ikään tai de-5 mentioihin liittyvien kognitiivisten puutteiden hoidossa ja hermoston rappeutumissairauksien kuten Parkinsonin taudin ja Alzheimerin taudin estossa ja hoidossa sekä aivove-risuonionnettomuuksissa.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa käyttöön 10 täyteaineisiin yhdistettyinä koostumusten muodossa, jotka on formuloitu silmällä pitäen antoa suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai peräsuolen kautta, esimerkiksi tabletteina, rakeina, kapseleina, liuoksina, suspensioina tai peräpuikkoina.

15 Suun kautta vaikuttavan aineen annettu annos päi vässä voi olla 1 - 100 mg/kg yhtenä tai useampana eränä. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti ja peräsuolen kautta se voi olla 1 - 100 mg/kg.

• o <

Claims (9)

1. 7?0945 52 1. 3,3a, 4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo [3,4-a] kinolin-1-onijohdannaiset, tunnetut siitä, että niiden 5 yleinen kaava on (I): R5 >·Υ]Π (I> 3 k (1) yl j ossa n on 0 tai 1,
2. 15 Ri on vetyatomi tai etenyyli-, metyyli-, etyyli-, fenyyli-, hydroksimetyyli- tai metoksimetyyliryhmä, ja joko R2 on metyyli-, trifluorimetyyli- tai syaani-ryhmä, R3 on vetyatomi tai hydroksyyli- tai bentsyylioksi-ryhmä ja R4 ja R5 ovat vetyatomeja, 20 tai R2 ja R4 muodostavat yhdessä ryhmän ~(CH2)4-, R3 on hydroksyyliryhmä ja R5 on vetyatomi, tai R2 ja R5 muodostavat yhdessä ryhmän -0-(CH2)3-ja R3 ja R4 ovat kumpikin vetyatomi, tai R2 ja R5 muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)4, R3 25 on hydroksyyliryhmä ja R4 on vetyatomi, isomeerien muodossa, mukaan lukien enantiomeerien ja diastereoisomeerien muodossa, ja näiden eri muotojen seosten muodossa, mukaan lukien raseemiset seokset. 2. 3-metoksimetyyli-7-(4,4,4-trifluori—3-hydrok-30 sibutoksi)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin- 1-oni, sen puhtaat enantiomeerit ja sen puhtaat diastere-oisomeerit tai seosten muodossa. 3. 3-metoksimetyyli-7-(4,4,4-trifluoributoksi)- 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni, sen 35 puhtaat enantiomeerit ja sen puhtaat diastereoisomeerit tai seosten muodossa. 110$45 53 4 . 7-(4,4,4-trifluoributoksi)-3,3a,4,5-tetrahydro-ΙΗ-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni ja sen puhtaat enantio-meerit tai seosten muodossa. 5. 7-(3-hydroksi-4,4,4-trifluoributoksi)-3,3a,4,5-5 tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin-l-oni, sen puhtaat enantiomeerit ja sen puhtaat diastereoisomeerit tai seosten muodossa. 6. 3-metoksimetyyli-7-[2-(1-hydroksisyklopentyy-li)etoksi]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksatsolo[3,4-a]kinolin- 10 1-oni, sen puhtaat enantiomeerit ja sen puhtaat diastereoisomeerit tai seosten muodossa.
3. 7. Menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdistettä, jonka kaava on (II) : „„ 20 jossa Ri on vetyatomi, etenyyli-, metyyli-, fenyyli-, hyd-roksimetyyli- tai metoksimetyyliryhmä, käsitellään yhdisteellä, jonka kaava on (III): r5 R*>A )nX (III) (III) R-a I 3 ** jossa R2, R3, R4( R5 ja n määritellään kuten patenttivaati-30 muksessa 1 ja X on halogeeniatomi tai labiili ryhmä kuten ·· mesyylioksi tai tosyylioksi, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Ri määritellään kuten edellä, minkä jälkeen kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Ri on etenyyli-ryhmä, pelkistetään kaavan (I) mukaisen yhdisteen saami-35 seksi, jossa Ri on etyyliryhmä. 110945 54
4. 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden enantiomeerien ja diastereoiso-meerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöyhdisteinä käytetään kaavan (II) mukaisen yhdisteen 5 vastaavia isomeerejä.
5. 9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukaisten yhdisteiden enantiomeerit ja diastereoisomeerit valmistetaan lähtien yhdisteiden enantiomeereistä tai diastereoi- 10 someereistä, joiden kaava on (IV): %c°yYj <IV> (IV) 15 tai (V): 2° 3 XXX (V) (V) jossa
6. 25 Ri on etenyyli-, metyyli- tai fenyyliryhmä, jotka saadaan etyyli-(2-metoksikarbonyyli-6-metoksi-1,2,3,4-tetrahydrokinoliini)-1-karboksylaatin ent-symaattisella hydrolyysillä, erottamalla uuttamalla etyyli- (2-metoksikarbonyyli-6-metoksi-l, 2, 3,4-tetrahydrokino- 30 liini)-1-karboksylaatin S (-)-enantiomeeri ja etyyli-(2-·' karboksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini)-1-karboks- ylaatin R(+)-enantiomeeri, käsittelemällä tionyyliklori-dilla ja metanolilla etyyli-(2-karboksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini)-1-karboksylaatin R(+)-enantiomeeriä, 35 jolloin saadaan vastaava 2-metoksikarbonyylijohdannainen, ja 2-metoksikarbonyylijohdannaisen S(-)- ja R(+)-enantio- 55 1Τθ94$ meerien reaktiolla joko litiumboorihydridin kanssa kaavan (IV) mukaisen yhdisteen enantiomeerien S(+) ja vastaavasti R(-) saamiseksi, tai di-isobutyylialuminiumhydridin kanssa vastaavan 2-formyylijohdannaisen enantiomeerien S(-) ja 5 vastaavasti R(+) saamiseksi, mistä käsittelemällä organo-magnesiumyhdisteellä, jonka kaava on RiMgX, jossa Ri määritellään kuten edellä ja X on halogeeniatomi, sitten nat-riummetanolaatilla ja lopuksi erottamalla kromatografisesta saadaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen diastereoisomee- 10 rejä.
7. 10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä etyyli- (2-metoksikarbonyyli-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydrokino-liini)-1-karboksylaatin enantiomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että entsymaattinen hydrolyysi 15 suoritetaan käyttämällä entsymaattisia uutteita kuten si-anmaksaesteraasia tai hevosen, sian, härän, kaniinin tai lampaan maksan asetonijauheita.
8. 11. Lääke, tunnettu siitä, että se käsittää patenttivaatimuksen 1 mukaista yhdistettä, jonka kaava 20 on (I) .
9. 12. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää patenttivaatimuksen 1 mukaista yhdistettä, jonka kaava on (I), yhdistettynä mihin tahansa sopivaan täyteaineeseen. 110945 56