FR2737206A1 - Derives d'oxazoloquinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
Derives d'oxazoloquinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- FR2737206A1 FR2737206A1 FR9508934A FR9508934A FR2737206A1 FR 2737206 A1 FR2737206 A1 FR 2737206A1 FR 9508934 A FR9508934 A FR 9508934A FR 9508934 A FR9508934 A FR 9508934A FR 2737206 A1 FR2737206 A1 FR 2737206A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- oxazolo
- tetrahydro
- formula
- quinolin
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Dérivés de 3-méthoxyméthyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-1H-oxazolo[3, 4-a]quinoléin-1-one de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X-Y représente un groupe éthényle, éthylène ou cyclopropyle. Application en thérapeutique.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de 3-méthoxy méthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one, leur préparation et leur application en thérapeutique.
D'après le brevet européen EP 0 322 263, on connaît des dérivés de 3,3a,4, 5-tétrahydro-lH-oxazolo[3 ,4-a)quinoléin-l- one, utiles comme agents antidépresseurs.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
dans laquelle X-Y représente un groupe éthényle, éthylène ou cyclopropyle.
dans laquelle X-Y représente un groupe éthényle, éthylène ou cyclopropyle.
Les composés de l'invention peuvent exister sous différentes formes isomères y compris sous forme d'énantiomères et de diastéréoisomères. La présente invention comprend ces différentes formes ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé représenté en annexe 1, qui consiste à traiter la 7-formyl-3-méthoxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-1H-oxazolot3,4- a]quinoléin-l-one de formule (II), par l'iodure de 3-hydroxy4,4,4-trifluorobutylphosphonium pour obtenir le composé de formule (Ia), composé de formule (I) dans laquelle X-Y représente un groupe éthényle, qui est, soit hydrogéné en présence de palladium pour donner le composé de formule (Ib), composé de formule (I) dans laquelle
X-Y représente un groupe éthylène, soit traité par le diéthylzinc et le chloroiodométhane, pour donner le composé de formule (Ic), composé de formule (I) dans laquelle X-Y représente un groupe cyclopropyle.
X-Y représente un groupe éthylène, soit traité par le diéthylzinc et le chloroiodométhane, pour donner le composé de formule (Ic), composé de formule (I) dans laquelle X-Y représente un groupe cyclopropyle.
Les composés de formule (I) existent sous forme d'isomères cis et trans
(I cis) (I trans) préparés respectivement à partir des isomères cis et trans du composé de formule (II).
(Il cis) (II trans)
Les isomères cis et trans du composé de formule (II) sont eux-mêmes préparés respectivement à partir des isomères cis et trans de la 3-éthényl-7-méthoxy-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-lH- oxazolo[3,4-a]quinoléin-l-one de formule (XI), composés connus dont la préparation est décrite dans le brevet
EP 0 322 263.
(I cis) (I trans) préparés respectivement à partir des isomères cis et trans du composé de formule (II).
(Il cis) (II trans)
Les isomères cis et trans du composé de formule (II) sont eux-mêmes préparés respectivement à partir des isomères cis et trans de la 3-éthényl-7-méthoxy-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-lH- oxazolo[3,4-a]quinoléin-l-one de formule (XI), composés connus dont la préparation est décrite dans le brevet
EP 0 322 263.
La préparation du composé de formule (II) est réalisée selon la méthode représentée en annexe 2, qui consiste à traiter le composé de formule (XI) par le tribromure de bore, à faire réagir le composé de formule (X) avec le bromure de benzyle, à traiter le composé de formule (IX) par l'ozone puis par un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, à faire réagir le composé de formule (VIII) avec le diméthylsulfate, à déprotéger le composé de formule (VII), à traiter le composé de formule (VI) par l'anhydride de l'acide trifluorométhanesulfonique, à faire réagir le composé de formule (V) avec le monoxyde de carbone en présence de diphénylphosphinopropane, à traiter le composé de formule (IV) avec le complexe borane/sulfure de diméthyle, et enfin à faire réagir le composé de formule (III) avec le chlorure d'oxalyle et le diméthylsulfoxyde.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Exemple 1 : r3a.3aR.7(R)1-7-(5.5.5-trifluoro-4-hvdro Dentèn-l-vl)-3-méthoxYméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH- oxazolor3,4-al auinoléin-1-one 1.1. trans-3-Sthényl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tétrahydro-lH- oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one
A une solution de 24,6 g (0,1 mol) de trans-3-éthényl-7méthoxy-3,3a,4,5-tétrahydro-1H-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one, on ajoute goutte à goutte, à OOC, 19 ml (0,20 mol) de tribromure de bore, puis, au bout de 1 h, on verse une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité.
A une solution de 24,6 g (0,1 mol) de trans-3-éthényl-7méthoxy-3,3a,4,5-tétrahydro-1H-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one, on ajoute goutte à goutte, à OOC, 19 ml (0,20 mol) de tribromure de bore, puis, au bout de 1 h, on verse une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité.
On filtre puis on extrait le filtrat avec du dichlorométhane contenant 10 % de méthanol. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium puis on évapore le solvant sous pression réduite. On triture ensuite le résidu solide dans un mélange 1/1 de dichlorométhane et de méthanol.
On filtre et on sèche pour obtenir finalement 21,4 g de produit.
Point de fusion : 2160C.
Selon le même procédé, à partir de la cis-3-éthényl-7méthoxy-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a) quinoléin-1one, on obtient la cis-3-éthényl-7-hydroxy-3,3a,4,5 tétrahydro-lH-oxazolo[3 , 4-a]quinoléin-1-one.
Point de fusion : 2500C.
1.2. trans-7-Benzyloxy-3-éthényl-3,3a,4,5-tétrahydro-1H- oxazolo [3, 4-a] quinoléin-l-one
A un mélange de 10 g (43 mmol) de trans-3-éthényl-7-hydroxy3,3a,4,5-tétrahydro-1H-oxazolo-[3,4-a]quinoléin-1-one et de 12 g (86 mmol) de carbonate de potassium dans 250 ml d'acétonitrile et 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 8,9 g (52 mmol) de bromure de benzyle. On agite le mélange à 800C pendant 1 h, puis on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on le lave plusieurs fois à l'eau, puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après recristallisation dans l'éther diisopropylique, on obtient 12,8 g de produit.
A un mélange de 10 g (43 mmol) de trans-3-éthényl-7-hydroxy3,3a,4,5-tétrahydro-1H-oxazolo-[3,4-a]quinoléin-1-one et de 12 g (86 mmol) de carbonate de potassium dans 250 ml d'acétonitrile et 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 8,9 g (52 mmol) de bromure de benzyle. On agite le mélange à 800C pendant 1 h, puis on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on le lave plusieurs fois à l'eau, puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après recristallisation dans l'éther diisopropylique, on obtient 12,8 g de produit.
Point de fusion : 960C.
Selon le même procédé, à partir de la cis-3-éthényl-7 hydroxy-3 ,3a,4, 5-tétrahydro-lH-oxazolo-[3,4-a] quinoléin-1one, on obtient la cis-7-benzyloxy-3-éthényl-3,3a,4,5 tétrahydro-lH-oxazolo [3 , 4-a] quinoléin-l-one.
Point de fusion : 840C.
1.3. trans-7-Benzyloxy-3-hydroxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro lH-oxazolo[3 , 4-a]quinoléin-l-one
On fait barboter de l'ozone pendant 3 h 30 mn, dans une solution de 12,5 g (40 mmol) de trans-7-benzyloxy-3-éthényl 3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one dans 450 ml de dichlorométhane et 350 ml de méthanol refroidie à - 400C. On chasse ensuite l'excès d'ozone par un courant d'azote, on ajoute 14,8 g (390 mmol) de borohydrure de sodium par portions puis 12,6 g (195 mmol) de diméthylsulfure et on laisse le mélange une nuit à température ambiante. On extrait deux fois au dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.
On fait barboter de l'ozone pendant 3 h 30 mn, dans une solution de 12,5 g (40 mmol) de trans-7-benzyloxy-3-éthényl 3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one dans 450 ml de dichlorométhane et 350 ml de méthanol refroidie à - 400C. On chasse ensuite l'excès d'ozone par un courant d'azote, on ajoute 14,8 g (390 mmol) de borohydrure de sodium par portions puis 12,6 g (195 mmol) de diméthylsulfure et on laisse le mélange une nuit à température ambiante. On extrait deux fois au dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.
Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol, on obtient 10,9 g de produit.
Point de fusion : 144"C.
Selon le même procédé, à partir de la cis-7-benzyloxy-3 éthényl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one, on obtient la cis-7-benzyloxy-3-hydroxyméthyl-3,3a,4,5 tétrahydro-lH-oxazolo [3 , 4-a] quinoléin-1-one.
Point de fusion : 1460C.
1.4. trans-7-Benzyloxy-3-méthoxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro lH-oxazolo[3 ,4-a]quinoléin-1-one
A une solution de 9,2 g (28 mmol) de trans-7-benzyloxy-3 hydroxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin- l-one dans 550 ml de dichlorométhane, on ajoute 1,0 g (2,8 mmol) de bromure de tétrabutylammonium puis 16 ml (160 mmol) de sulfate de diméthyle et une solution de 9,0 g (230 mmol) d'hydroxyde de sodium dans 9 ml d'eau. On agite le mélange pendant 2 h, puis on extrait trois fois avec du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On chromatographie le solide obtenu sur colonne de silice avec un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 8,4 g de produit.
A une solution de 9,2 g (28 mmol) de trans-7-benzyloxy-3 hydroxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin- l-one dans 550 ml de dichlorométhane, on ajoute 1,0 g (2,8 mmol) de bromure de tétrabutylammonium puis 16 ml (160 mmol) de sulfate de diméthyle et une solution de 9,0 g (230 mmol) d'hydroxyde de sodium dans 9 ml d'eau. On agite le mélange pendant 2 h, puis on extrait trois fois avec du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On chromatographie le solide obtenu sur colonne de silice avec un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 8,4 g de produit.
Point de fusion : 850C.
Selon le même procédé, à partir de la cis-7-benzyloxy-3 hydroxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin- 1-one, on obtient la cis-7-benzyloxy-3-méthoxyméthyl 3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolot3,4-a]quinoléin-1-one.
Point de fusion : 810C.
1.5. trans-7-Hydroxy-3-méthoxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro lH-oxazolot3,4-a]quinoléin-1-one
On hydrogène 8,6 g (25 mmol) de trans-7-benzyloxy-3-méthoxy méthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolot3,4-a]quinoléin-1-one en solution dans 160 ml d'éthanol et 100 ml de tétrahydro furane en présence de 1,7 g de charbon palladié à 10 % contenant 50 % d'eau pendant 1 h 30 mn. On filtre ensuite le mélange sur silice et on évapore le solvant sous pression réduite. Après trituration dans l'éther diisopropylique, on obtient 5,3 g de produit.
On hydrogène 8,6 g (25 mmol) de trans-7-benzyloxy-3-méthoxy méthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolot3,4-a]quinoléin-1-one en solution dans 160 ml d'éthanol et 100 ml de tétrahydro furane en présence de 1,7 g de charbon palladié à 10 % contenant 50 % d'eau pendant 1 h 30 mn. On filtre ensuite le mélange sur silice et on évapore le solvant sous pression réduite. Après trituration dans l'éther diisopropylique, on obtient 5,3 g de produit.
Point de fusion : 1910C.
Selon le même procédé, à partir de la cis-7-benzyloxy-3 méthoxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin- l-one, on obtient la cis-7-hydroxy-3-méthoxy méthyl-3,3a,4,5 tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one.
Point de fusion : 206"C.
1.6. trans-7-(Trifluorométhylsulfonyloxy) -3-méthoxyméthyl- 3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one
A une solution de 5,3 g (21 mmol) de trans-7-hydroxy-3 méthoxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin- l-one dans 50 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte, à OOC, 7,3 g (25 mmol) d'anhydride trifluorométhanesulfonique.
A une solution de 5,3 g (21 mmol) de trans-7-hydroxy-3 méthoxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin- l-one dans 50 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte, à OOC, 7,3 g (25 mmol) d'anhydride trifluorométhanesulfonique.
On laisse ensuite revenir à la température ambiante, on agite pendant 16 h puis on ajoute de l'eau et on extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique puis avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite. Après chromatographie de l'huile obtenue sur colonne de silice avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol, on obtient 7,0 g de produit.
Point de fusion : 900C.
Selon le même procédé, à partir de la cis-7-hydroxy-3 méthoxyméthyl-3 ,3a,4, 5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin- l-one, on obtient la cis-7-(trifluorométhylsulfonyloxy)-3 méthoxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin- l-one.
Point de fusion : 790C.
1.7. trans-7-Méthoxycarbonyl-3-méthoxyméthyl-3, 3a,4, 5- tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one
A une solution de 6,7 g (18 mmol) de trans-7-(trifluoro méthylsulfonyloxy)-3-méthoxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH oxazolo[3,4-a]quinoléin-l-one dans 106 ml de diméthylsulfoxyde et 36 ml de méthanol, on ajoute 0,12 g (0,53 mmol) de diacétate de palladium, puis 0,22 g (0,53 mmol) de diphénylphosphinopropane et 5,4 ml (39 mmol) de triéthylamine. On agite le mélange pendant 1 h à 600C sous atmosphère de monoxyde de carbone, puis on le dilue avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, puis avec une solution de bicarbonate de sodium et enfin avec de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.Après chromatographie du solide obtenu sur colonne de silice avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol, on obtient 4,7 g de produit.
A une solution de 6,7 g (18 mmol) de trans-7-(trifluoro méthylsulfonyloxy)-3-méthoxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH oxazolo[3,4-a]quinoléin-l-one dans 106 ml de diméthylsulfoxyde et 36 ml de méthanol, on ajoute 0,12 g (0,53 mmol) de diacétate de palladium, puis 0,22 g (0,53 mmol) de diphénylphosphinopropane et 5,4 ml (39 mmol) de triéthylamine. On agite le mélange pendant 1 h à 600C sous atmosphère de monoxyde de carbone, puis on le dilue avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, puis avec une solution de bicarbonate de sodium et enfin avec de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.Après chromatographie du solide obtenu sur colonne de silice avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol, on obtient 4,7 g de produit.
Point de fusion : 1440C.
Selon le même procédé, à partir de la cis-7-(trifluorométhyl sulfonyloxy)-3-méthoxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo t3,4-aZquinoléin-1-one, on obtient la cis-7-méthoxycarbonyl- 3-méthOxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a] quinoléin-1-one.
Point de fusion : 1280C.
1.8. trans-7-Hydroxyméthyl-3-méthoxyméthyl-3,3a,4,5- tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one
A une solution de 4 g (14 mmol) de trans-7-méthoxycarbonyl-3 méthoxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin- l-one dans 60 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 13,9 ml d'une solution 2M du complexe borane-diméthylsulfure dans du tétrahydrofurane et on chauffe le mélange à reflux pendant 24 h. On laisse ensuite revenir à la température ambiante, puis on décompose le réactif en excès par addition de 5 ml de méthanol et on verse le mélange dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. On extrait le produit avec du dichlorométhane, on lave à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.Après chromatographie de l'huile obtenue sur colonne de silice avec un mélange 6/4 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, on obtient 2,6 g de produit.
A une solution de 4 g (14 mmol) de trans-7-méthoxycarbonyl-3 méthoxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin- l-one dans 60 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 13,9 ml d'une solution 2M du complexe borane-diméthylsulfure dans du tétrahydrofurane et on chauffe le mélange à reflux pendant 24 h. On laisse ensuite revenir à la température ambiante, puis on décompose le réactif en excès par addition de 5 ml de méthanol et on verse le mélange dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. On extrait le produit avec du dichlorométhane, on lave à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.Après chromatographie de l'huile obtenue sur colonne de silice avec un mélange 6/4 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, on obtient 2,6 g de produit.
Point de fusion : 950C.
Selon le même procédé, à partir de la cis-7-méthoxycarbonyl 3-méthoxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a] quinoléin-1-one, on obtient la cis-7-hydroxyméthyl-3-méthoxy méthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one, sous forme d'huile.
1.9. trans-7-Formyl-3-méthoxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH- oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one
A une solution de 1,1 ml (13 mmol) de chlorure d'oxalyle dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à - 600C, une solution de 1,5 ml (21 mmol) de diméthyl sulfoxyde dans 10 ml de dichlorométhane. Après 15 mn à - 600C, on ajoute lentement une solution de 2,8 g (11 mmol) de trans-7-(hydroxyméthyl) -3-méthoxyméthyl-3 , 3a,4,5- tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one dans 25 ml de dichlorométhane. Au bout de 40 mn, on ajoute 7,3 ml (52 mmol) de triéthylamine, on agite le mélange en laissant remonter la température jusqu'à la température ambiante, puis on le lave à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.Après chromatographie du solide obtenu sur colonne de silice avec un mélange 5/5 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, on obtient 2,5 g de produit.
A une solution de 1,1 ml (13 mmol) de chlorure d'oxalyle dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à - 600C, une solution de 1,5 ml (21 mmol) de diméthyl sulfoxyde dans 10 ml de dichlorométhane. Après 15 mn à - 600C, on ajoute lentement une solution de 2,8 g (11 mmol) de trans-7-(hydroxyméthyl) -3-méthoxyméthyl-3 , 3a,4,5- tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one dans 25 ml de dichlorométhane. Au bout de 40 mn, on ajoute 7,3 ml (52 mmol) de triéthylamine, on agite le mélange en laissant remonter la température jusqu'à la température ambiante, puis on le lave à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.Après chromatographie du solide obtenu sur colonne de silice avec un mélange 5/5 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, on obtient 2,5 g de produit.
Point de fusion : 1070C.
Selon le même procédé, à partir de la cis-7-(hydroxyméthyl) 3-méthoxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a] quinoléin-l-one, on obtient la cis-7-formyl-3-méthoxyméthyl 3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one.
1.10. [3a,3aB,7(R) ]-7-(5,5,5-Trifluoro-4-hydroxypentèn-1- yl) -3-méthoxyméthyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-îH-oxazolo[3,4-a] quinoléin-1-one
On chauffe à reflux pendant 17 h sous agitation, un mélange de 2,35 g (8,99 mmol) de trans-7-formyl-3-méthoxyméthyl 3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one, de 5,6 g (11 mmol) d'iodure de 3(R)-hydroxy-4,4,4-trifluoro butyltriphénylphosphonium (préparé suivant le procédé décrit dans le brevet EP 0424244) et de 1,7 g (13 mmol) de carbonate de potassium dans 250 ml de dioxane et 2,0 ml (4,7 mmol) de formamide. On verse ensuite le milieu réactionnel dans l'eau, on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite.Après chromatographie du solide obtenu sur colonne de silice avec un mélange 5/5 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, on obtient 2,4 g de produit, de la forme isomère (E).
On chauffe à reflux pendant 17 h sous agitation, un mélange de 2,35 g (8,99 mmol) de trans-7-formyl-3-méthoxyméthyl 3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one, de 5,6 g (11 mmol) d'iodure de 3(R)-hydroxy-4,4,4-trifluoro butyltriphénylphosphonium (préparé suivant le procédé décrit dans le brevet EP 0424244) et de 1,7 g (13 mmol) de carbonate de potassium dans 250 ml de dioxane et 2,0 ml (4,7 mmol) de formamide. On verse ensuite le milieu réactionnel dans l'eau, on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite.Après chromatographie du solide obtenu sur colonne de silice avec un mélange 5/5 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, on obtient 2,4 g de produit, de la forme isomère (E).
Point de fusion : 980C.
Exemple 2 : [3α.3ass.7 (R)]1-7-(5,5,5-trifluoro-4-hydroxy pentyl)-3-méthoxyméthyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-1H-oxazolo[3,4-al auinoléin-l-one
On hydrogène pendant 1 h, 0,5 g (1,4 mmol) de [3a,3ass,7(R)]- 7-(5,5,5-trifluoro-4-hydroxypentèn-1-yl)-3-méthOxyméthyl- 3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one dans 15 ml d'éthanol, en présence de 0,10 g de charbon palladié à 10 % contenant 50 % d'eau. On filtre ensuite le mélange sur silice et on évapore le solvant sous pression réduite. Après chromatographie du résidu sur colonne de silice, on obtient 0,30 g de produit sous forme d'huile.
On hydrogène pendant 1 h, 0,5 g (1,4 mmol) de [3a,3ass,7(R)]- 7-(5,5,5-trifluoro-4-hydroxypentèn-1-yl)-3-méthOxyméthyl- 3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one dans 15 ml d'éthanol, en présence de 0,10 g de charbon palladié à 10 % contenant 50 % d'eau. On filtre ensuite le mélange sur silice et on évapore le solvant sous pression réduite. Après chromatographie du résidu sur colonne de silice, on obtient 0,30 g de produit sous forme d'huile.
Exemple 3 : [3α,3αss,7(R)]-7-[2-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy- rovl) -1-cyclonronyl 1-3 -méthoxvméthvl-3 3a, 4' 5-tétrahydro- 1H-oxazolo [3,4-a] auinoléin-1-one
A une solution de 0,30 g (0,81 mmol) de [3a,3ass,7(R)]-7- (5,5,5-trifluoro-4-hydroxypentèn-1-yl)-3-methOxyméthyl-3,3a, 4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one dans 10 ml de dichloroéthane, on ajoute 4,4 ml d'une solution 0,91 M de diéthylzinc dans l'hexane et 0,60 ml (8,1 mmol) de chloroiodométhane. On agite le mélange pendant 2 h puis on le verse dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. On extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle, puis on lave la phase organique à l'eau, on la concentre sous pression réduite et on la chromatographie sur silice. On obtient 0,30 g de produit sous forme d'huile.
A une solution de 0,30 g (0,81 mmol) de [3a,3ass,7(R)]-7- (5,5,5-trifluoro-4-hydroxypentèn-1-yl)-3-methOxyméthyl-3,3a, 4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one dans 10 ml de dichloroéthane, on ajoute 4,4 ml d'une solution 0,91 M de diéthylzinc dans l'hexane et 0,60 ml (8,1 mmol) de chloroiodométhane. On agite le mélange pendant 2 h puis on le verse dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. On extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle, puis on lave la phase organique à l'eau, on la concentre sous pression réduite et on la chromatographie sur silice. On obtient 0,30 g de produit sous forme d'huile.
Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant, avec leurs caractéristiques physiques.
Tableau
<tb> <SEP> n0 <SEP> -X-Y- <SEP> P.F. <SEP> (OC)
<tb> 1 <SEP> (3a,3aB,7R) <SEP> -CH=CH- <SEP> 98
<tb> 2 <SEP> (3a,3aA,7R) <SEP> -CH2-CH2- <SEP> huile
<tb> 3 <SEP> (3a,3aB,7R) <SEP> huile
<tb> 4 <SEP> (3a,3aa,7R) <SEP> -CH=CH- <SEP> 127
<tb> 5 <SEP> (3a,3aa,7R) <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> huile
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase A et de la monoamine oxydase B.
<tb> 1 <SEP> (3a,3aB,7R) <SEP> -CH=CH- <SEP> 98
<tb> 2 <SEP> (3a,3aA,7R) <SEP> -CH2-CH2- <SEP> huile
<tb> 3 <SEP> (3a,3aB,7R) <SEP> huile
<tb> 4 <SEP> (3a,3aa,7R) <SEP> -CH=CH- <SEP> 127
<tb> 5 <SEP> (3a,3aa,7R) <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> huile
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase A et de la monoamine oxydase B.
Les mesures des activités MAO-A et MAO-B in vitro ont été réalisées en utilisant comme source d'enzyme un homogénat de cerveau de rat, selon la méthode décrite par C. Fowler et M.
Strolin-Benedetti, dans J. Neurochem., 40, 1534-1541 (1983).
Le dosage standard consiste à homogénéiser le cerveau de rat dans 20 volumes de tampon phosphate 0,1 M (pH = 7,4) et à préincuber 100 iil d'homogénat (5 mg de tissu) à 370C pendant 20 minutes, en l'absence ou en présence de différentes concentrations en inhibiteur étudié. La réaction est démarrée par l'addition de [14C]sérotonine ([14C]5HT, concentration finale 125 zM) pour la mesure de l'activité de la MAO-A ou de [14C]phényléthylamine ([14C]PEA, concentration finale 8 ssM) pour la mesure de l'activité MAO-B, dans un volume final de 500 pl. Après 5 minutes d'incubation pour la [14C]5HT et 1 minute d'incubation pour la [14C]PEA, la réaction est arrétée par addition de 200 ssl d'acide chlorhydrique 4N.Les métabolites radioactifs issus de la désamination oxydative sont alors séparés du substrat non transformé, par extraction en phase organique, et quantifiés par comptage de la radioactivité.
Les activités inhibitrices vis à vis de la MAO-A et de la
MAO-B sont données respectivement par les constantes d'inhibition Ki (MAO-A) et Ki (MAO-B).
MAO-B sont données respectivement par les constantes d'inhibition Ki (MAO-A) et Ki (MAO-B).
Pour les composés de l'invention, les Ki (MAO-A) varient entre 0,7 et 1,1 nM et les Ki (MAO-B) entre 28 nM et des valeurs supérieures à 103 nM.
Certains composés de l'invention sont des inhibiteurs sélectifs de la MAO-A, le rapport Ki(MAO-B)/Ki(MAO-A) pouvant être de l'ordre de 103.
D'autres sont cependant des inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, le rapport Ki(MAO-B)/Ki(MAO-A) pouvant être inférieur à 35.
L'activité inhibitrice de la MAO a également été mise en évidence in vivo par le test de la potentialisation du
L-5-hydroxytryptophane (L-5HTP) chez le rat, selon le protocole décrit par M. Jalfre et col. dans Arch. Int.
L-5-hydroxytryptophane (L-5HTP) chez le rat, selon le protocole décrit par M. Jalfre et col. dans Arch. Int.
Pharmacodyn. 259, 194-221 (1982).
Ce test est réalisé dans les conditions suivantes : des lots de rats (10 pour chaque dose), traités par voie orale, par différentes doses de produit à tester ou de véhicule, reçoivent par voie intrapéritonéale, 60 minutes après, le
L-5HTP, à la dose de 100 mg/kg, dose qui n'induit pas par elle-même le syndrome sérotoninergique (tremblements généralisés) chez les animaux témoins.
L-5HTP, à la dose de 100 mg/kg, dose qui n'induit pas par elle-même le syndrome sérotoninergique (tremblements généralisés) chez les animaux témoins.
Les tremblements généralisés sont cotés en tout ou rien 30 minutes après l'administration du L-5HTP. Pour chaque dose de produit testé, les résultats sont exprimés en pourcentage d'animaux présentant des tremblement généralisés.
La dose qui induit des tremblements chez 50 % des animaux (DE50), affectée de son intervalle de confiance à 95 %, est ensuite calculée à partir de la droite de régression qui relie l'effet (pourcentage obtenu pour chaque dose) au logarithme de la dose.
Pour les composés de l'invention, la DE50 varie entre 0,33 et 1 mg/kg, confirmant ainsi l'activité inhibitrice de la MAO trouvée in vitro.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs sélectifs de la MAO-A ou inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, ces médicaments trouvant leur emploi en thérapeutique notamment dans le traitement des états dépressifs de tout genre, les psychoses dépressives séniles, l'hypobulia, les phobies sociales, les troubles de l'humeur, dans l'amélioration des performances cérébrales générales, dans la prévention et le traitement des maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et tous les troubles de la mémoire, dans l'anxiété, l'insomnie accompagnant l'anxiété, et la perte d'appétit.
Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec des excipients, sous forme de compositions formulées en vue de l'administration par voie orale, parentérale ou rectale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, solutions, suspensions ou suppositoires.
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut varier entre 1 et 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises.
Par voies parentérale et rectale, elle peut varier entre 1 et 100 mg/kg.
Annexe 2
Claims (4)
- dans laquelle X-Y représente un groupe éthényle, éthylène ou cyclopropyle, sous forme d'isomères y compris sous forme d'énantiomères et de diastéréoisomères et de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques.
Revendications 1. Dérivés de 3-méthoxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-1H- oxazolo[3,4-a] quinoléin-l-one de formule générale (I) - 2. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) caractérisé en ce qu'il consiste à traiter la 7-formyl-3 méthoxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]quinoléin- 1-one de formule (II)
par l'iodure de 3-hydroxy-4, 4, 4-trifluorobutylphosphonium, puis à faire réagir le composé de formule (Ia)
soit avec l'hydrogène en présence de palladium pour obtenir le composé de formule (Ib)
soit avec le diéthylzinc et le chloroiodométhane, pour obtenir le composé de formule (Ic)
- 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé de formule (I) selon la revendication 1.
- 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (I) selon la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9508934A FR2737206B1 (fr) | 1995-07-24 | 1995-07-24 | Derives d'oxazoloquinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9508934A FR2737206B1 (fr) | 1995-07-24 | 1995-07-24 | Derives d'oxazoloquinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2737206A1 true FR2737206A1 (fr) | 1997-01-31 |
| FR2737206B1 FR2737206B1 (fr) | 1997-08-22 |
Family
ID=9481292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9508934A Expired - Fee Related FR2737206B1 (fr) | 1995-07-24 | 1995-07-24 | Derives d'oxazoloquinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2737206B1 (fr) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0322263A2 (fr) * | 1987-12-21 | 1989-06-28 | Synthelabo | Carbamates tricycliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique |
| EP0424244A1 (fr) * | 1989-10-17 | 1991-04-24 | Synthelabo | Dérivés d'aryl-3 oxazolidinone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique |
| WO1991007409A1 (fr) * | 1989-11-17 | 1991-05-30 | The Upjohn Company | Agents antibacteriens d'oxazolidinone tricycliques [6,5,5]/[6,6,5]-fusionnes |
-
1995
- 1995-07-24 FR FR9508934A patent/FR2737206B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0322263A2 (fr) * | 1987-12-21 | 1989-06-28 | Synthelabo | Carbamates tricycliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique |
| EP0424244A1 (fr) * | 1989-10-17 | 1991-04-24 | Synthelabo | Dérivés d'aryl-3 oxazolidinone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique |
| WO1991007409A1 (fr) * | 1989-11-17 | 1991-05-30 | The Upjohn Company | Agents antibacteriens d'oxazolidinone tricycliques [6,5,5]/[6,6,5]-fusionnes |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| S.E. DENMARK ET AL, J. ORG. CHEM., vol. 56, no. 25, pages 6974 - 6981 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2737206B1 (fr) | 1997-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0591057B1 (fr) | Arylalkyl(thio)amides ayant une affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et leur procédé de préparation | |
| EP0835254B1 (fr) | Derives d'oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA2000091A1 (fr) | Derives de la benzoxazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0524846A1 (fr) | Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0351255A2 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0747379B1 (fr) | Dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole pour le traitement de la schizophrénie | |
| EP0004494A1 (fr) | Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0699680B1 (fr) | Dérivés d'oxazoloquinoleinone, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2643634A1 (fr) | Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0842148B1 (fr) | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| EP0275742B1 (fr) | Dérivés 5-hydroxyéthylés de l'oxazolidinone-2, leurs procédés de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| EP0074903A2 (fr) | Dérivés d'amino-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2737206A1 (fr) | Derives d'oxazoloquinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2741071A1 (fr) | Derives de 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0259228B1 (fr) | Dérivés 5-aminoéthylés de l'oxazolidinone-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0351283A1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0719776B1 (fr) | Dérivés d'acide 8-oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]quinolizine-13-propanoique comme ligands des récepteurs benzodiazépiniques associés aux récepteurs GABAA | |
| EP0125975B1 (fr) | Diphénylazométhines portant une chaîne esterifiée, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| BE884145R (fr) | Composes indoliques nouveaux | |
| FR2734821A1 (fr) | Derives de 5-methoxymethyl-3-(1,2-benzisoxazol-3-yl) oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO1999032485A1 (fr) | Derives de 3-oxazol-5-yl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-4-propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2734820A1 (fr) | Derives de 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2739856A1 (fr) | Derives de 3-benzofuranyloxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2689891A1 (fr) | Dérivés de 2-(piperidin-1-yl)éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| FR2630113A2 (fr) | Derives de ((piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20060331 |