CZ286128B6 - Oxazolochinolinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující - Google Patents

Oxazolochinolinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ286128B6
CZ286128B6 CZ19952262A CZ226295A CZ286128B6 CZ 286128 B6 CZ286128 B6 CZ 286128B6 CZ 19952262 A CZ19952262 A CZ 19952262A CZ 226295 A CZ226295 A CZ 226295A CZ 286128 B6 CZ286128 B6 CZ 286128B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrahydro
oxazolo
quinolin
formula
group
Prior art date
Application number
CZ19952262A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ226295A3 (en
Inventor
Samir Jegham
Jean Jacques Koenig
Frédéric Puech
Philippe Burnier
Lydia Zard
Original Assignee
Synthélabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthélabo filed Critical Synthélabo
Publication of CZ226295A3 publication Critical patent/CZ226295A3/cs
Publication of CZ286128B6 publication Critical patent/CZ286128B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty 3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo/3,4-a/chinolin-1-on obecného vzorce I, ve kterém n znamená 0 nebo 1, R.sub.1.n. znamená atom vodíku, ethenylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo methoxymethylovou skupinu a buď R.sub.2.n. znamená methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nebo kyano-skupinu, R.sub.3.n. znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu a R.sub.4.n. a R.sub.5.n. znamenají atomy vodíku nebo R.sub.2.n. a R.sub.4.n. dohromady tvoří skupinu -(CH.sub.2.n.).sub.4.n.-, R.sub.3.n. znamená hydroxylovou skupinu a R.sub.5.n. znamená atom vodíku nebo R.sub.2.n. a R.sub.5.n. tvoří dohromady skupinu -O-(CH.sub.2.n.).sub.3.n.- a R.sub.3.n. a R.sub.4.n. znamenají atomy vodíku nebo R.sub.2.n. a R.sub.5.n. tvoří dohromady skupinu - (CH.sub.2.n.).sub.4.n.-, R.sub.3.n. znamená hydroxylovou skupinu a R.sub.4.n. znamená atom vodíku. Uvedené deriváty mají terapeutické použití. Jsou popsány i způsoby příŕ

Description

Deriváty 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčivo a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického použití.
Dosavadní stav techniky
Z evropského patentového dokumentu EP 0 322 263 jsou známé deriváty 3,3a,4,5-tetrahydrolH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu, které jsou použitelné jako antidepresiva.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
(i) ve kterém n znamená 0 nebo 1,
Rt znamená atom vodíku, ethenylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo methoxymethylovou skupinu a buď
R2 znamená methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nebo kyano-skupinu,
R3 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo benzyloxy-skupinu a
R4 a R5 znamenají atomy vodíku, nebo
R2 a R4 dohromady znamenají skupinu -(CH2)4-,
R3 znamená hydroxylovou skupinu a
R5 znamená atom vodíku,
- 1 CZ 286128 B6 nebo
R2 a R5 znamenají dohromady skupinu -O-(CH2)3- a R3 a R4 znamenají atomy vodíku, nebo
R2 a R5 znamenají dohromady skupinu -(CH2)4-, R3 znamená hydroxylovou skupinu a
Rt znamená atom vodíku.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých izomemích formách, mezi které patří také enantiomemí a diastereomemí formy. Vynález zahrnuje všechny tyto formy, jakož i jejich směsi, mezi které patří také racemické směsi.
Výhodnými deriváty obecného vzorce I jsou
3-methoxymethyl-7-(4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4a/chinolin-l-on a jeho čisté enantiomery a diastereoizomery, jakož i jejich směsi,
3-methoxymethyl-7-(4,4,4-trifluorbutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-lon a jeho čisté enantiomery a diastereoizomery, jakož i jejich směsi,
7-(4,4,4-trifluorbutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on a jeho čisté enantiomery a diastereoizomery, jakož i jejich směsi,
7-(3-hydroxy-4,4,4-trifluorbutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on a jeho čisté enantiomery a diastereoizomery, jakož i jejich směsi a
3-methoxymethyl-7-/(2-(l-hydroxycyklopentyl)ethoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4a/chinolin-l-on a jeho čisté enantiomery a diastereoizomery, jakož i jejich směsi.
Předmětem vynálezu jsou také výše uvedené deriváty obecného vzorce I pro použití jako léčiva.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje výše uvedené deriváty obecného vzorce I v kombinaci s příslušnou pomocnou látkou.
Předmětem vynálezu je konečně způsob přípravy derivátů obecného vzorce I, který může být ilustrován následujícím reakčním schématem 1.
-2CZ 286128 B6
Reakční schéma 1
(H) (Rj - H. CH-CHj. CHj, Ph. CHjOH. CKjOCH,)
(I) (R(- CjH,)
Způsob ilustrovaný výše uvedeným reakčním schématem 1 spočívá vtom, že se sloučenina
ve kterém R] znamená atom vodíku, ethenylovou skupinu, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo methoxymethylovou skupinu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III
-3CZ 286128 B6
(III) ve kterém n, R2, R3, R4 a R5 mají významy uvedené v souvislosti s obecným vzorcem I a X znamená atom halogenu nebo labilní skupinu, jakou je mesityloxy-skupina nebo tolylováskupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri má výše uvedený význam, načež se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R[ znamená ethenylovou skupinu, redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená ethylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R] znamená atom vodíku, ethenylovou skupinu, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, mohou být připraveny z ethyl-2-formyl-6methoxy-l,2,3,4-tetrachinolin-l-karboxylátu, což je známá sloučenina, jejíž příprava je popsána v evropském patentovém dokumentu EP 0 322 263.
V případě, že R] znamená atom vodíku, spočívá tento způsob v tom, že se ethyl-2-formyl-6methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylát uvede v reakci s redukčním činidlem, jakým je borohydrid sodný nebo draselný, načež se získaná sloučenina cyklizuje reakcí s bází, jakou je methoxid sodný, a získaný 7-methoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazoIo/3,4-a/chinolin-l-on
se nakonec demethyluje.
V případě, že Rt znamená ethenylovou skupinu, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, spočívá uvedený způsob v tom, že se ethyl-2-formyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-lkarboxylát uvede v reakci s organohořečnatou sloučeninou obecného vzorce R|MgX, ve kterém Ri znamená ethenylovou skupinu, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a X znamená atom halogenu, načež se získaná sloučenina cyklizuje reakcí s bází, jakou je methoxid sodný,
ve kterém Ri má výše uvedený význam, se nakonec demethyluje.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Ri znamená hydroxymethylovou skupinu nebo methoxymethylovou skupinu, mohou být připraveny z 3-ethenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu, což je sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R1
-4CZ 286128 B6 znamená ethenylovou skupinu, chráněním hydroxylové skupiny ochrannou skupinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
ve kterém Pr znamená ochrannou skupinu, jakou je benzylová skupina, která se potom uvede v reakci s redukčním činidlem, jakým je borohydrid sodný, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
(VII) která se buď zbaví ochranné skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Rj znamená hydroxymethylovou skupinu, nebo uvede v reakci s dimethylsulfátem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) která se potom zbaví ochranné skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená methoxymethylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená ethenylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo methoxymethylovou skupinu, existují ve formě izomerů cis a trans
připravených z izomerů cis a trans odpovídajících sloučenin obecného vzorce II, které se zase získají výše popsaným způsobem po chromatografickém rozdělení izomerů cis a trans derivátu obecného vzorce V
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená ethenylovou skupinu a R3 znamená benzyloxy-skupinu nebo také Rj znamená hydroxymethylovou skupinu nebo methoxymethylovou skupinu a R3 znamená hydroxylovou skupinu nebo benzyloxy-skupinu, R4 a R5 10 znamenají atomy vodíku a R2 a n mají významy uvedené v souvislosti s obecným vzorcem I, mohou být rovněž připraveny způsobem ilustrovaným následujícím reakčním schématem 2.
Reakční schéma 2
zavedení ochranné skupiny
odstranění ochranné skupiny
-6CZ 286128 B6
Způsob ilustrovaný výše uvedeným reakčním schématem 2 spočívá v tom, že se 3-ethenyl-7hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on, což je sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Ri znamená ethenylovou skupinu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce
R2CH(OH)-(CH2)-(CH2)nX ve kterém R2 a n mají výše uvedené významy a X znamená atom halogenu nebo labilní skupinu, jakou je tosyloxy-skupina nebo mesyloxy-skupina, načež se získaná sloučenina obecného vzorce IX
se uvede v reakci s ozonem a potom s redukčním činidlem, jakým je borohydrid sodný, za vzniku derivátu obecného vzorce XI
(XI) který se potom buď zbaví ochranné skupiny za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R] znamená hydroxymethylovou skupinu a Rj znamená hydroxylovou skupinu, nebo uvede v reakci s dimethylsulfátem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII
(XII) která se potom zbaví ochranné skupiny za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R, znamená methoxymethylovou skupinu a R3 znamená hydroxylovou skupinu.
Enantiomery a diastereoizomery sloučenin obecného vzorce I se připraví z enantiomerů nebo 5 diastereoizomerů sloučenin obecného vzorce II nebo/a enantiomerů sloučenin obecného vzorce III.
Enantiomery a diastereoizomery sloučenin obecného vzorce II se zase získají z enantiomerů a diastereoizomerů sloučenin obecného vzorce IV nebo V, připravených z racemického ethyl-610 methoxy-2-methoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylátu způsobem podle následujícího reakčního schématu 3.
Reakční schéma 3
+ enzym
« R1=et±.enylová, methylová, fenylová skupina
i R^=ethenylová, methylová, fenylová skupina
-8CZ 286128 B6
Tento způsob zahrnuje separaci enzymatickou hydrolýzou enantiomerů ethyl-6-methoxy-2methoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylátu, která spočívá vtom, že se racemická sloučenina uvede v reakci v pufrovém roztoku, jakým je směs sekundárního fosforečnanu draselného a hydrogenfosforečnanu sodného, ve dvoufázovém prostředí, jakým je toluen/pufrový roztok, s enzymatickým extraktem, jakým je esteráza z prasečích jater, acetonické prášky koňských, prasečích, hovězích nebo králičích jater a zejména acetonický prášek ovčích jater (který je komerčně dostupný u firmy Sigma), načež se postupnou extrakcí diethyletherem oddělí S(-)-ethyl-6-methoxy-2-methoxykarbonyl-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylát od R(+)-ethyl-2-karboxy-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylátu.
R(+)-Ethyl-2-karboxy-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylát poskytne po reakci s thionylchloridem v rozpouštědle, jakým je toluen, a potom s methanolem R(+)-ethyl-6methoxy-2-methoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylát.
R(+}- a S(-)-Ethyl-6-methoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylát poskytnou po reakci s borohydridem lithným enantiomery R(-)- a S(+)-7-methoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lHoxazolo-/3,4—a/chinolin-l-on (IV).
R(+)- a S(-)-Ethyl-6-methoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylát poskytnou po reakci s diisobutylaluminiumhydridem v rozpouštědle, jakým je toluen, R(+)- a S(-)-ethyl-2formyl-6-methoxy-l,2,3,4—tetrahydrochinolin-l-karboxylát, které po reakci s organohořečnatou sloučeninou obecného vzorce R[MgX, ve kterém Ri znamená ethenylovou skupinu, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a X znamená atom halogenu, v rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, a po následné reakci s methoxidem sodným v rozpouštědle, jakým je toluen, a chromatografickém rozdělení poskytnou jednak diastereoizomery (-) s konfigurací /3(R),3a(R)/ a /3(S),3a(R)/ a jednak diastereoizomery (+) s konfigurací /3(S),3a(S)/ a /3(R),3a(S)/ sloučenin obecného vzorce V.
Racemický ethyl-6-methoxy-2-methoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylát, který je použit jako výchozí produkt, může být připraven reakcí 6-methoxychinolinu s kyanidem draselným nebo s trimethylsilylkyanidem a benzoylchloridem v rozpouštědle, jakým je dichlormethan, reakcí získaného l-benzoyl-2-kyano-6-methoxy-l,2-dihydrochinolinu s kyselinou bromovodíkovou a potom s amoniakem a nakonec s kyselinou octovou, reakcí získaného 2— karboxy-6-methoxychinolinu s thionylchloridem v rozpouštědle, jakým je toluen, a potom s methanolem za vzniku 6-methoxy-2-methoxykarbonylchinolinu, který se redukuje vodíkem v přítomnosti oxidu platiničitého a roztoku chlorovodíku v ethanolu za přítomnosti methanolu za vzniku 6-methoxy-2-methoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu, který se potom uvede v reakci s chloromravenčanem ethylnatým v rozpouštědle, jakým je dichlormethan, v přítomnosti uhličitanu draselného.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně definován definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 /3alfa,3abeta,7(R)/-3-ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-lHoxazolo/3,4-a/ch inolin-1 -on
-9CZ 286128 B6
1.1. cis- a trans-(±)-3-Ethenyl-7-methoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-lon
K. roztoku 116,3g (0,442 molu) ethyl-2-formyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l5 karboxylátu v 800 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu -30 °C se za míchání a pod atmosférou argonu přidá v průběhu 30 minut 486 ml (0,486 molu) 1M vinylmagnesiumbromidu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin, načež se přidá ledový nasycený vodný roztok chloridu sodného. Směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbylý olej se opětovně rozpustí ve 340 ml toluenu ίο a získaný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za účelem odstranění zbylých stop vody. Potom se při teplotě 90 °C přidá 1 ml 10% roztoku methoxidu sodného v methanolu a směs se znovu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž dochází k oddestilování vytvořeného ethanolu. Směs se odpaří k suchu, zbytek se vyjme v ethylacetátu, promyje vodou, vysuší se organická fáze nad síranem sodným, načež se zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. 15 Chromatografíí produktu na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1 se získá 32,9 g derivátu trans (teplota tání: 100 °C) a 13,4 g derivátu cis (teplota tání: 134 °C)
1.2. trans-(±)-3-Ethenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
K roztoku 24,6 g (0,1 mol) trans-(±)-3-ethenyl-7-methoxy-3,3a4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu ve 280 ml dichlormethanu se po kapkách a při teplotě 0 °C přidá 19 ml (0,20 molu) bromidu boritého, načež se po jedné hodině přilije nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do neutrální reakce. Směs se zfiltruje a filtrát se extrahuje dichlor25 methanem obsahujícím 10 % methanolu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a potom zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Pevný zbytek se rozetře ve směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 1:1. Směs se zfiltruje a pevný podíl se vysuší, přičemž se nakonec získá 21,4 g produktu.
Teplota tání: 216 °C.
Z cis-Q)-3-ethenyl-7-methoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazoIo/3,4-a/chinolin-l-onu se získá cis(±)-3-ethenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinoIin-l-on.
Teplota tání: 250 °C.
1.3. /3alfa,3abeta,7(R)/-3-Ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-
H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
K. roztoku 21,2 g (0,092 molu) trans-(±)-3-ethenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lHoxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu ve 150 ml acetonitrilu se pod atmosférou argonu přidá při okolní teplotě 25,4 g (0,183 molu) uhličitanu draselného a potom 34,9 (0,138 molu) l-jod-3(R)hydroxy-4,4,4-trifluorbutanu. Po 4 hodinách se reakční směs zředí dichlormethanem a nalije do vody. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku.
Zbylý olej se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití chloroformu obsahujícího 0 až 3 % methanolu jako elučního činidla. Po krystalizací ze směsi acetonu a diisopropyletheru se získá 30 g produktu.
Teplota tání: 135,8 °C.
-10CZ 286128 B6
Příklad 2 /3alfa,3abeta,7(R)/-3-Hydroxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/ chinol in-1 -on
2.1. /3alfa,3abeta,7(R)/-3-Ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/3,3a,4,5-tetrahydro-
H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
K. roztoku 30,0 g (840 mmolů) /3alfa,3abeta,7(R)/-3-ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu ve 300 ml toluenu se přidá roztok 13,4 g hydroxidu sodného ve 13,4 ml vody, 2,7 g (8,4 mmolu) tetrabutylamoniumbromidu a potom 43,1 g (0,252 molu) benzylbromidu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při okolní teplotě, načež se extrahuje ethylacetátem, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí heptanu a chloroformu v objemovém poměru 1:1. Získá se 35 g produktu ve formě oleje.
2.2. /3alfa,3abeta,7(R)/-3-Hydroxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l -on
Roztokem 31,5 g (70,4 mmolu) /3alfa,3abeta,7(R)/-3-ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu v 515 ml dichlormethanu a 780 mi methanolu se probublává ozón po dobu 3 hodin při teplotě -30 °C. Ozón se potom vyžene proudem dusíku, načež se přidá 26,8 g (0,704 molu) borohydridu sodného, přičemž se udržuje teplota -30 °C. Po 5 minutách se přidá 21,8 g (0,352 molu) dimethylsulfidu a reakční směs se ponechá ohřát na okolní teplotu. Směs se promyje vodou, organická fáze se vysuší nad síranem sodným a roztok se zahustí za sníženého tlaku. Získaný produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného dichlormethanem obsahujícím 0 až 5 % methanolu. Po rekrystalizaci z diethyletheru se získá 26,5 g produktu.
Teplota tání: 111,6 °C.
Příklad 3 /3alfa,3abeta,7(R)/-3-Methoxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinol in-1 -on
K. roztoku 7,8 g (17 mmolu) /3alfa,3abeta,7(R)/-3-hydroxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu v 85 ml toluenu se přidá 0,54 g (1,7 mmolu) tetrabutylamoniumbromidu a potom 6,4 g (51 mmolů) dimethylsulfátu. V průběhu 30 minut se po kapkách přilije roztok 2,7 g (67 mmolů) hydroxidu sodného ve 2,7 ml vody. Směs se míchá po dobu 30 minut, načež se reakční směs zředí ethylacetátem a organická fáze se extrahuje, načež se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 se izoluje 6,2 g produktu ve formě oleje.
Příklad 4 /3alfa,3abeta,7(R)/-3-Methoxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/-3,3a, 4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
-11CZ 286128 B6
2,8 g (6 mmolů) /3alfa,3abeta,7(R)/-3-methoxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu ve 30 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti stop kyseliny chlorovodíkové a 0,6 g 10% palladia na uhlí obsahujícím 50 % vody po dobu 16 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes SiO2 a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný produkt se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1. Po rekrystalizaci z diethyletheru se získá 1,4 g produktu.
Teplota tání: 94,8 °C.
Příklad 5 /3alfa,3abeta,7(S)/-7-(3-Hydroxybutoxy)-3-hydroxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
5.1. trans-7-BenzyIoxy-3-ethenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
Ke směsi 10 g (0,043 molu) trans-3-ethenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo-/3,4a/chinolin-l-onu (získaného ve stupni 2 příkladu 1) a 12 g (0,086 molu) uhličitanu draselného ve 250 ml acetonitrilu a 50 ml dimethylformamidu se přidá 8,9 g (0,052 molu) benzylbromidu. Získaná směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu jedné hodiny, načež se za horka zfiltruje, filtr se promyje acetonitrilem a filtrát se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethylacetátem, načež se několikrát promyje vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Po rekrystalizaci z diisopropyletheru se získá 12,8 g produktu.
Teplota tání: 96 °C.
5.2. trans-7-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-lon
Roztokem 12,5 g (0,039 molu) trans-7-benzyloxy-3-ethenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu ve 450 ml dichlormethanu a 350 ml methanolu ochlazeným na teplotu —40 °C se probublává ozón po dobu 3 hodin a 30 minut. Přebytek ozónu se potom vytěsní proudem dusíku, přidá se 14,8 g (0,39 molu) borohydridu sodného v malých dávkách a potom 12,6 g (0,195 molu) dimethylsulfidu, načež se směs ponechá stát přes noc při okolní teplotě. Směs se potom dvakrát extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Po chromatografickém přečištění na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného směsí dichlormethanu a methanolu se získá 10,9 g produktu.
Teplota tání: 144 °C.
5.3. trans-7-Hydroxy-3-hydroxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinolin-1 -on
Po dobu jedné hodiny se hydrogenují 3,0 g (9,2 mmolu) trans-7-benzyloxy-3-hydroxymethyl3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu v roztoku ve 20 ml ethanolu a 40 ml tetrahydrofuranu a v přítomnosti 1 g 10% palladia na uhlí obsahujícím 50 % vody. Hydrogenační směs se potom zfiltruje přes oxid křemičitý a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,1 g produktu.
Teplota tání: 250 °C.
-12CZ 286128 B6
5.4. /3alfa,3abeta,7(S)/-7-(3-Hydroxybutoxy)-3-hydroxymethyl-3,3alfa,4,5-tetrahydro-lHoxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
K roztoku 500 mg (2,13 mmolu) trans-7-hydroxy-3-hydroxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lHoxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu ve 3 ml acetonitrilu a 2 ml dimethylformamidu se přidá 590 mg (4,26 mmolu) uhličitanu draselného a potom roztok 623 mg (2,55 mmolu) 3(S)-hydroxybutanp-toluensulfonátu v 5 ml acetonitrilu. Získaná směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu dvou hodin, načež se přidá 20 ml a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, načež se zahustí za sníženého tlaku. Získaný pevný podíl se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 1:1a získaný produkt se rozetře v diisopropyletheru. Získá se 420 mg produktu.
Teplota tání: 102 °C.
Příklad 6 /3(S),3a(S),7(R)/-(+)-3-Methoxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
6.1. l-Benzoyl-2-kyano-6-methoxy-l ,2-dihydrochinolin
Roztok 10 g (63 mmolů) 6-methoxychinolinu v 80 ml dichlormethanu se smísí s roztokem 12,4 g (188 mmolů) kyanidu draselného, načež se k získané směsi pomalu přidá 14,5 ml (125 mmolů) benzoylchloridu. Získaná směs se míchá po dobu 18 hodin, načež se oddělí organická fáze a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se promyjí 5% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom vodou, vodným roztokem hydroxidu sodného a znovu vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získaný olej se ponechá vykrystalizovat z 95% ethanolu. Získá se 13,4 g produktu.
Teplota tání: 124 °C.
6.2. 2-Karboxy-6-methoxychinolin
K roztoku 217 g (0,747 molu) l-benzoyl-2-kyano-6-methoxy-l,2-dihydrochinolinu ve 270 ml kyseliny octové se přidá 270 ml 48% kyseliny bromovodíkové a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Směs se zfiltruje, pevný podíl se promyje diethyletherem a suspenduje ve 2 1 vody, načež se získaná suspenze zahřeje na teplotu 90 °C. Potom se přidá amoniak až k dosažení hodnoty pH 8 až 9 a směs se zfiltruje za tepla. Filtrát se při teplotě 50 °C okyselí přidáním kyseliny octové až k dosažení hodnoty pH 4 až 5, načež se ochladí. Krystalický produkt se odfiltruje, promyje vodou a potom rekrystalizuje z 250 ml kyseliny octové, načež se promyje diethyletherem. Získá se 129 g produktu.
Teplota tání: 187 °C.
6.3. 6-Methoxy-2-methoxykarbonylchinolin
230 ml (3,17 molu) thionylchloridu se po kapkách přidá k 129 g (0,635 molu) 2-karboxy-6methoxychinolinu suspendovaného ve 1200 ml toluenu, načež se získaná směs zahřívá po dobu 3 hodin a 30 minut. Po zahuštění roztoku za sníženého tlaku se získaný pevný podíl rozpustí v 300 ml methanolu. Roztok se míchá po dobu 30 minut, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme diethyletherem a produkt se izoluje filtrací. Získaný pevný podíl se vyjme ethylacetátem a zředěným roztokem amoniaku, načež se oddělí organická fáze,
-13CZ 286128 B6 která se zpracuje aktivním uhlím, směs se zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá 90 g produktu.
Teplota tání: 129 °C.
6.4. (±)-6-Methoxy-2-methoxykarbonyl-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin
K roztoku 50 g (0,23 molu) 6-methoxy-2-methoxykarbonylchinolinu v 1000 ml methanolu se přidá 6N ethanolický roztok chlorovodíku až k dosažení hodnoty pH = 1 a získaná směs se hydrogenuje po dobu 18 hodin v přítomnosti 2,6 g hydratovaného oxidu platiničitého. Hydrogenační katalyzátor se potom odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Po rozetření produktu ve směsi diisopropyletheru a petroletheru se získá 56 g produktu ve formě hydrochloridu.
Teplota tání: 129 °C.
Po zpracování zředěným roztokem amoniaku, extrakci ethylacetátu, vysušení nad síranem sodným a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá báze.
Teplota tání: nižší než 50 °C.
6.5. (±)-Ethyl-6-methoxy-2-methoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylát
K. roztoku 69,3 g (0,313 molu) (±)-6-methoxy-2-methoxykarbony!-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu a 39 ml (0,407 molu) chloromravenčanu ethylnatého ve 1400 ml dichlormethanu se přidá 85 g (0,63 molu) uhličitanu draselného a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Směs se zfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 3:7. Získá se 80,4 g produktu ve formě oleje.
6.6. S(-)-Ethyl-6-methoxy-2-methoxykarbonyl-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylát a R-(+)-ethyl-2-karboxy-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylát g (10,2 mmolu) (±)-6-methoxy-2-methoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylátu se suspenduje v 80 ml 0,01M fosfátového pufru (sekundární fosforečnan draselný + hydrogenfosforečnan sodný) při pH = 7. Hodnota pH směsi se potom nastaví na 7,3 přidáním 1M vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se přidá 7,5 g acetonického prášku z ovčích jater. Směs se míchá po dobu 14 hodin při okolní teplotě, přičemž se udržuje konstantní pH přidáváním 1M vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se potom zfiltruje přes celit a celit se potom promyje asi 400 ml diethyletheru. Po extrakci vodné fáze (3 krát) 400 ml diethyletheru se organické fáze sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltrují, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,5 g olejovitého produktu odpovídajícího S-(-)-ethyl-6-methoxy-2-methoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylátu.
Enantiomemí přebytek: 99 % (stanoveno chirální velmi rychlou kapalinovou chromatografií).
/a!fa/20 D = -54,7° (c = 0,9, dichlormethan).
Vodná fáze se okyselí na pH = 4,5 přidáním 10% kyseliny chlorovodíkové, načež se extrahuje třikrát 100 ml diethyletheru. Etherové fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,04 g R-(+)-ethyl-2-karboxy-6-methoxy1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylátu.
Enantiomemí přebytek: 88 % (stanoveno chirální velmi rychlou kapalinovou chromatografií).
-14CZ 286128 B6 /alfa/20 D = + 66,6° (c = 0,99, dichlormethan).
6.7. S-(-)-Ethyl-2-formyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylát.
K roztoku 34,6 g (0,118 molu) S-(-)-ethyl-6-methoxy-2-methoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylátu v 700 ml toluenu se po kapkách a při teplotě -70 °C přidá 235 ml (0,234 molu) 1,5M roztoku diisobutylaluminiumhydridu. Směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -70 °C, načež se pozvolna přilije 17 ml methanolu a směs se ponechá ohřát na okolní teplotu. Přidá se 1,5 1 1,5M roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se oddělí organická fáze a vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Organické fáze se promyjí několikrát vodou a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 23,8 g produktu.
/alfa/2°D = —43,1° (c = 1, dichlormethan).
6.8. /3(S),3a(S)/—(+)— a /3(R),3a(S)/-(+)-3-Ethenyl-7-methoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
Roztok 23,8 g (90 mmolů) S-(-)-ethyl-2-formyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-lkarboxylátu ve 260 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -40 °C, načež se přidá pod argonovou atmosférou, za míchání magnetickým míchadlem a v průběhu 1 hodin a 30 minut 99 ml (99 mmolů) 1M vinylmagnesiumbromidu. Směs se potom míchá po dobu jedné hodiny, načež se přidá nasycený vodný ledový roztok chloridu amonného. Směs se dvakrát extrahuje diethyletherem, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se olej, který se opětovně rozpustí ve 172 ml toluenu a roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za účelem odstranění stopových množství vody. Při teplotě 90 °C se potom přidá 0,8 ml 10% roztoku methoxidu sodného v methanolu. Směs se znovu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž destiluje ethanol vytvořen v průběhu reakce, načež se směs ponechá vychladnout na okolní teplotu. Zbytek tvořící roztok se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1. Získá se 5,3 g sloučeniny s konfigurací /3(S),3a(S)/.
Teplota tání: 80-83 °C.
/alfa/20 D = + 54,6° (c = 1, dichlormethan).
Dále se získají 3 g sloučeniny s konfigurací /3(R),3a(S)/.
Teplota tání: 137 až 138 °C.
/alfa/20 D = + 41,8° (c = 1, dichlormethan).
6.9 /3(S),3a(S)/-(+)-3-Ethenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazoIo/3,4-a/chinolin1-on
K roztoku 5,3 g (22 mmolů) /3(S),3a(S)/-(+}-3-ethenyl-7-methoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lHoxazolo/3,4-a/chinoIin-l-onu ve 13 ml dichlormethanu se po kapkách přidá při teplotě 0 °C 43 ml (43 mmolů) 1M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu. Směs se míchá po dobu 30 minut, načež se k ní přidá zředěný roztok amoniaku až do neutrální reakce. Potom se přidá 5 až 10 ml methanolu, reakční směs se zahustí na poloviční objem za sníženého tlaku a zfiltruje. Sraženina se promyje vodou a potom diethyletherem, načež se vysuší. Získá se 4,7 g produktu.
Teplota tání: 215 °C, /alfa/20 D = 64,8° (c = 1, dimethylsulfoxid).
6.10. /3(S),3a(S),7(R)/-(+)-3-Ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
-15CZ 286128 B6
K roztoku 4,7 g (20 mmolů) /3(S),3a(S)/-(+)-3-ethenyl—7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-l Hoxazolono/3,4-a/chinolin-l-onu v 55 ml acetonitrilu se přidá 5,6 g (41 mmolů) uhličitanu draselného a potom 9,1 g (31 mmolů) 3(R)-hydroxy-4,4,4-trifluorbutan-p-toluensulfonátu.
Směs se zahřívá po dobu 16 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zředí dichlormethanem a promyje vodou. Organická fáze se potom vysuší nad síranem sodným a následně zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získaný olej se přečistí chromatografícky na silikagelu. Po krystalizaci z diisopropyletheru se získá 6,0 g produktu.
Teplota tání: 145 až 146 °C, /alfa/2°D = + 78,4° (c = 1, methanol).
6.11. /3(S),3a(S),7(R)/-(+)-3-Ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
K roztoku 6,0 g (17 mmolů) /3(S),3a(S),7(R)/-(+)-3-ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu v 60 ml toluenu se přidá roztok
2,7 g (67 mmolů) hydroxidu sodného ve 2,7 ml vody, 0,53 g (1,7 mmolu) tetrabutylamoniumbromidu a potom 6,0 ml (50 mmolů) benzylbromidu. Směs se míchá po dobu 16 hodin při okolní 20 teplotě, načež se extrahuje ethylacetátem, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získaný olej se přečistí chromatografícky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8:2. Získá se 7,1 g produktu ve formě oleje, který pozvolna krystalizuje.
Teplota tání: 84 °C, /alfa/20 D = + 1110 (c = 1, dichlormethan).
6.12. /3(S),3a(S),7(R)/-(+)-3-Hydroxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinolin-1 -on
Roztokem 7,0 g (16 mmolů) /3(S),3a(S),7(R)/-(+)-3-ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu ve 170 ml dichlormethanu a 240 ml methanolu se při teplotě -40 °C probublává ozón po dobu dvou hodin. Ozón se potom vytěsní proudem dusíku, načež se přidá 5,9 g (160 mmolů) borohydridu sodného a to při stejné 35 teplotě. Po 5 minutách se přidá 5,7 ml (78 mmolů) dimethylsulfidu a reakční směs se ponechá ohřát na okolní teplotu. Potom se promyje vodou a organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Získaný produkt se rozetře s diethyletherem a směs se zfiltruje. Získá se 4,7 g produktu.
Teplota tání: 118 °C, /alfa/20 D = + 111,1° (c = 1, dichlormethan).
6.13 /3(S),3a(S),7(R)/-(+)-Methoxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
K. roztoku 4,6 g (10 mmolů) /3(S),3a(S),7(R)/-(+)-3-hydroxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu v 60 ml toluenu se přidá 0,32 g (1 mmol) tetrabutylamoniumbromidu a potom 7,7 g (61 mmolů) dimethylsulfátu a roztok 3,2 g (82 mmolů) hydroxidu sodného v 3,2 ml vody. Směs se míchá po dobu jedné 50 hodiny, načež se zředí ethylacetátem a organická fáze se extrahuje, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3 se získá 6,2 g produktu ve formě oleje.
-16CZ 286128 B6 /alfa/20 D = + 115,4° (c = 1, dichlormethan).
6.14. /3(S),3a(S),7(R)/-(+)-3-Methoxymethy 1-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/-3,3a,4,5tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinol in-1 -on
Roztok 4,1 g (8,8 mmolu) /3(S),3a(S),7(R)/-(+)-3-methoxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu v 80 ml ethanolu se hydrogenuje po dobu jedné hodiny v přítomnosti 0,8 g 10% palladia na uhlí obsahujícího 50 % vody a stopy ethanolického roztoku chlorovodíku. Hydrogenační směs se potom zfiltruje přes oxid křemičitý a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Produkt se potom ponechá vykrystalizovat ze směsi acetonu a diisopropyletheru a potom ještě ze směsi diisopropyletheru a isopropanolu v objemovém poměru 97:3. Získá se 1,0 g produktu.
Teplota tání: 120,7 až 120,9 °C, /alfa/20 D = + 105,4° (c = 1, methanol).
Příklad 7 /3 (R),3 a(S),7(R)/-(+)-3-Methoxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/-3,3 a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
7.1. /3(R),3a(S)/-(+)-3-Ethenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin1-on
2,0 g (8,0 mmolů) /3(R),3a(S)/-(+}-3-ethenyl-7-methoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu (získaného ve stupni 8 příkladu 6) se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 9 příkladu 6. Získá se 1,9 g produktu.
/alfa/20 D = + 47,2° (c = 1, dimethylsulfoxid).
7.2. /3(R),3a(S),7(R)/-(+)-3-Ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro1 H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
Roztok 1,9 g (8,0 mmolů) /3(R),3a(S)/-(+)-3-ethenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lHoxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu ve 26 ml acetonitrilu a 10 ml dimethylformamidu se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 10 příkladu 6. Získá se 2,6 g produktu.
Teplota tání: 143 až 145 °C, /alfa/20 D = + 60,2° (c = 1, methanol).
7.3. /3(R),3a(S),7(R)/-(+)-3-Ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chino 1 in-1 -on
2,5 g (7,0 mmolů) /3(R),3a(S),7(R)/-(+)-3-ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 11 příkladu 6. Získají se 3,0 produktu.
Teplota tání: 73 až 74 °C, /alfa/20 D = + 102,7° (c = 1, dichlormethan).
7.4. /3(R),3a(S),7(R)/-(+)-3-Hydroxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
-17CZ 286128 B6
3,0 g /3(R),3a(S),7(R)/-(+)-3-ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/-l-onu se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 12 příkladu 6.
Získá se 2,1 g produktu.
Teplota tání: 107 °C, /alfa/20 D = + 63,8° (c = 1, dichlormethan).
7.5. /3(R),3a(S),7(R)/-(+)-3-Methoxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinol in-1 -on
Roztok 2,1 g (4,7 mmolu) /3(R),3a(S),7(R)/-(+)-3-hydroxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu ve 30 ml toluenu a 3 ml dichlormethanu se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 13 příkladu 6. Získá se 1,8 g produktu ve formě oleje.
/alfa/20 D = + 64,8° (c = 1, dichlormethan).
7.6. /3(R),3a(S),7(R)/-3-Methoxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinolin-1 -on
1,8 g (3,9 mmolu) /3(R),3a(S),7(R)/-(+)-3-methoxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 14 příkladu 6. Získá se 0,9 g produktu. Teplota tání: 165,3 až 165,5 °C, /alfa/2°D = + 16,7° (c = 1, methanol).
Příklad 8 /3(R),3a(R),7(R)/-(-)-3-methoxymethyl-7-/4,4,4—trifluor-3-hydroxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/ch inol in-1 -on
8.1. R-(+)-Ethyl-6-methoxy-2-methoxykarbony 1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylát
Do 170 ml methanolu se po kapkách nalije při teplotě —40 °C 21,8 ml (302 mmolů) thionylchloridu. Po 10 minutách se přidá 16,9 g (60,4 mmolu) R-(+)-ethyl-2-karboxy-6-methoxy1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylátu (získaného ve stupni 6 příkladu 6), načež se získaná směs míchá po dobu 3 hodin, přičemž se ponechá stoupnout teplota směsi z -40 °C na teplotu 0 °C, a směs se potom nalije do směsi ledu a vody. K získané směsi se přidá amoniak do neutrální reakce. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 18 g produktu ve formě oleje.
/alfa/20 D = +52° (c = 1, dichlormethan).
8.2. R-(+)-Ethyl-2-formyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylát g (0,061 molu) R-(+)-ethyl-6-methoxy-2-methoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-lkarboxylátu se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 7 příkladu 6. Získá se 11,6 g produktu.
/alfa/20 D = + 67,9° (c = 1, dichlormethan).
8.3. /3(R),3a(R)/-(-)- a /3(S),3a(R)/-(-)-Ethenyl-7-methoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
-18CZ 286128 B6
11,5 g (43,6 mmolu) R-(+)-ethyl-2-formyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylátu se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 8 příkladu 6. Získají se 4,0 g sloučeniny s konfigurací /3(R),3a(R)/.
Teplota tání: 80 °C, /alfa/20 D = -48,8° (c = 1, dichlormethan).
Kromě toho se získá 2,2 g sloučeniny s konfigurací /3(S),3a(R)/.
Teplota tání: 140 °C, /alfa/20 D = -39° (c = 1, dichlormethan).
8.4. /3 (R),3 a(R)/-(-)-Ethenyl-7-hydroxy-3,3 a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/ch inol in-1 on
4,0 g (16 mmolů) /3(R),3a(R)/-(-)-3-ethenyl-7-methoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4a/chinolin-l-onu se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 9 příkladu 6. Získá se 2,5 g produktu.
/alfa/20 D = -45,2° (c = 1, dimethylsulfoxid).
8.5. /3(R),3a(R),7(R)/-(-)-3-Ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
Roztok 2,35 g (10 mmolu /3(R),3a(R)/-(-)-3-ethenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lHoxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu ve 25 ml acetonitrilu a 10 ml dimethylformamidu se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 10 příkladu 6.
Výtěžek: 2,5 g produktu.
Teplota tání: 92 °C.
/alfa/20 D = 31,4° (c = 1, dichlormethan).
8.6. /3(R),3a(R),7(R)/-(+)-3-Ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
1,82 g (5,09 mmolu) /3(R),3a(R),7(R)/-(-)-3-ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 11 příkladu 6.
Získá se 2,1 g produktu ve formě oleje.
/alfa/20 D = 28,9° (c = 1, dichlormethan).
8.7. /3(R),3a(R),7(R)/-(+)-3-Hydroxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5tetrahydro-1 H-oxazo lo/3,4-a/ch inol in-1 -on
2,1 g (4,7 mmolu) /3(R),3a(R),7(R)/-(+)-3-ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 12 příkladu 6.
Získá se 1,4 g produktu.
-19CZ 286128 B6
Teplota tání: 110 °C.
/alfa/20 D = 15,5° (c = 1, dichlormethan).
8.8. /3(R),3a(R),7(R))/-(+)-3-Methoxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinol in-1 -on
1,4 g (3,1 mmolu) /3(R),3a(R),7(R)/-(+)-3-hydroxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 13 příkladu 6.
Získá se 1,0 g produktu ve formě oleje.
/alfa/20 D = 15,8° (c = 1, dichlormethan).
8.9. /3(R),3a(R),7(R)/-(-)-3-Methoxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/-3,3a,4,5tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/ch inol in-1 -on
1,0 g (2,2 mmolu) /3(R),3a(R),7(R)/-(+)-3-methoxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo-/3,4-a/chinolin-l-onu se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 14 příkladu 6. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku a chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 se získá 0,65 g produktu.
Teplota tání: 90 °C.
/alfa/2°D = -35,6° (c = 1, methanol).
Příklad 9 /3(S),3a(R),7(R)/-(+)-3-methoxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinolin-1 -on
9.1. /3(S),3a(R)/-(-)-3-Ethenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin1-on
2,2 g (9,0 mmolů) /3(S),3a(R)/-(-)-3-ethenyl-7-methoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu (získaného ve stupni 3 příkladu 8) se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 9 příkladu 6.
Získá se 1,8 g produktu.
/alfa/20 D = -50,9° (c = 1, dimethylsulfoxid).
9.2. /3(S),3a(R),7(R)/-(-)-3-Ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro1 H-oxazo!o/3,4-a/chinolin-l-on
1,7 g (7,5 mmolu) /3(S),3a(R)/-(-}-3-ethenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4a/chinolin-l-onu se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 10 příkladu 6. Po krystalizaci z diethyletheru se získá 1,8 g produktu.
Teplota tání: 145 °C.
/alfa/20 D = -16,4° (c = 1, methanol).
-20CZ 286128 B6
9.3. /3(S),3a(R),7(R)/-(+)-3-Ethenyl-7-(4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l -on
1,77 g (4,95 mmolu) /3(S),3a(R),7(R)/-(-)-3-ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 11 příkladu 6. Po chromatografickém přečištění na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a chloroformu v objemovém poměru 1:9 se získají 2,0 g produktu.
/alfa/20 D = + 42,7° (c = 1, dichlormethan).
9.4. /3(S),3a(R),7(R)/-(+)-3-Hydroxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/ch ino 1 in-1 -on
1,9 g (4,2 mmolu) /3(S),3a(R),7(R)/-(+)-3-ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/3,3a,4,6-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 12 příklad 6. Po zahuštění organické fáze za sníženého tlaku se získá 1,7 g produktu.
Teplota tání: 98 °C.
/alfa/20 D = 69,5° (c = 1, dichlormethan).
9.5. /3(S),3a(R),7(R)/-(+)-3-Methoxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5tetrahy dro-1 H-oxazo lo/3,4-a/ch inol in-1 -on
1,68 g (3,72 mmolu) /3(S),3a(R),7(R)/-(+)-3-hydroxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 13 příkladu 6. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 6:4 se získá 1,35 g produktu ve formě oleje.
/alfa/20 D = + 61,6° (c = 1, dichlormethan).
9.6. /3(S),3a(R),7(R)/-(+)-3-Methoxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/-3,3a,4,5tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/ch inol in-1 -on
1,29 g (2,77 mmolu) /3(S),3a(R),7(R)/-(+)-3-methoxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu se zpracuje za podmínek popsaných ve stupni 14 příkladu 6.
Získá se 0,33 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 103,6-103,8 °C.
/alfa/20 D = + 49,1° (c = 1, methanol).
Příklad 10
7(R)-(4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
10.1. 7-Methoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
K roztoku 10,9 g (41,4 mmolu) ethyl-2-formyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-lkarboxylátu ve 100 ml methanolu ochlazeného na teplotu 0 °C se přidá 2,2 g (41,4 mmolu) borohydridu draselného, přičemž tento přídavek se provádí po částech. Získaná směs se míchá po
-21CZ 286128 B6 dobu jedné hodiny, načež se hydrolyzuje, zředí vodou a extrahuje diethyletherem. Organická fáze se potom promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získaný olej se opětovně rozpustí v 90 ml toluenu a získaný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za účelem odstranění stopového množství vody, načež se při teplotě
90 °C přidá katalytické množství 10% roztoku methoxidu sodného v methanolu. Směs se znovu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za účelem odstranění vytvořeného ethanolu, načež se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme ethylacetátem a promyje vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a potom zahustí za sníženého tlaku. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí heptanu a ethylacetátu se získá 5,0 g 10 produktu.
Teplota tání: 99 °C.
10.2. 7-Hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
K. roztoku 4,6 g (21 mmolů) 7-methoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu v 50 ml dichlormethanu se po kapkách a při teplotě 0 °C přidají 4,0 ml (42 mmolů) bromidu boritého. Po jedné hodině se reakční směs hydrolyzuje přidáním amoniaku až do neutrální reakce. Potom se odfiltruje vyloučená sraženina, která se vysuší za vakua. Získá se 3,1 g 20 produktu.
Teplota tání: vyšší než 260 °C.
10.3. 7(R)~{4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-
1-on
K roztoku 2,0 g (9,7 mmolu) 7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu v 10 ml acetonitrilu a 10 ml dimethylformamidu se přidá 4,3 g (15 mmolů) 3(R)-hydroxy—4,4,4trifluorbutyltosylátu a 4,0 g (29 mmolů) uhličitanu draselného. Směs se míchá po dobu 4 hodin 30 při teplotě 90 °C, načež se zředí ethylacetátem a promyje vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a potom zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Po přečištění získaného oleje chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1 se získá 1,9 g produktu.
Teplota tání: 188 °C.
Příklad 11
S(+)-7-(4,4,4-trifluorbutoxy)-3,3a, 4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
11.1. S(+)-7-Methoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
K roztoku 8,0 g (27 mmolů) S(-)-ethyl-6-methoxy-2-methoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro45 chinolin-l-karboxylátu (získaného ve stupni 6 příkladu 6) v 80 ml diglymu se přidá 0,90 g (41 mmolů) borohydridu lithného po malých porcích. Získaná směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C, načež se nalije do vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, načež se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozetře v petroletheru obsahujícím malé množství isopropylalkoholu. Získá se 4,4 g produktu.
Teplota tání: 112 °C.
/alfa/20 D = + 63,7° (c = 1, dichlormethan).
-22CZ 286128 B6
Stejným způsobem se z R(+)-ethyl-6-methoxy-2-methoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylátu získá R(-)-7-methoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-lon.
Teplota tání: 110 °C.
/alfa/20 D = - 40,1 ° (c = 1, dichlormethan).
11.2. S(+)-7-Hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
K roztoku 4,3 g (20 mmolů) S(+)-7-methoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin1-onu ve 40 ml dichlormethanu ochlazeného na teplotu 0 °C se po kapkách přidá při teplotě 0 °C 39 ml (39 mmolu) 1M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny, přičemž se směs ponechá ohřát, načež se přidá vodný roztok amoniaku až do neutrální reakce. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší. Získají se 3,0 g produktu.
Teplota tání: vyšší než 250 °C.
/alfa/20 D = + 51,4° (c = 1, dimethylsulfoxid).
Stejným způsobem se z R(-)-7-methoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-lonu získá R(-)-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on.
Teplota tání: vyšší než 250 °C.
/alfa/20 D = - 46° (c = 1, dimethylsulfoxid).
11.3. S(+)-7-(4,4,4-Trifluorbutoxy )-3,3 a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
K. roztoku 1,9 g (9,3 mmolu) S(+)-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin1-onu ve směsi 10 ml dimethylformamidu a 40 ml acetonitrilu se přidá 2,7 g (13 mmolů) 1brom^4,4,4-trifluorbutanu a 2,6 g (18 mmolů) uhličitanu draselného. Směs se potom zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 90 °C, načež se zředí ethylacetátem a promyje vodou. Organická fáze se potom vysuší nad síranem sodným, zahustí za sníženého tlaku a získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu obsahujícího 0,5 % methanolu jako elučního činidla. Po rekrystalizaci z isopropylalkoholu se získá 2,1 g produktu.
Teplota tání: 121,3 až 121,4 °C.
/alfa/20 D = + 33,8° (c = 1, dichlormethan).
Příklad 12 c is-(±)~3-Feny 1-7-(4,4,4-trifluorbutoxy)-3,3 a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinolin-1 on
12.1. cis- a trans-(±)-7-Methoxy-3-fenyl-3,3a,—4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolinl-on
Z roztoku ethyl-2-formyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-karboxylátu v methanolu, ochlazenému na teplotu 0 °C, a fenylmagnesiumbromidu se za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými ve stupni 1 příkladu 1 získá derivát cis, mající teplotu tání: 99 °C, a derivát trans, mající teplotu tání: 126 °C.
-23CZ 286128 B6
12.2. cis-(±)-7-Hydroxy-3-fenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4—a/chinolin-l-on
Z cis-(±)-7-methoxy-3-fenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu zpracovaného za podmínek popsaných ve stupni 2 příkladu 1 se získá cis(±)-7-hydroxy-3-fenyl3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on.
Teplota tání: 242 °C.
Z trans-(±)-7-methoxy-3-fenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu se získá trans-(±)-7-hydroxy-3-fenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4—a/chinolin-l-on.
Teplota tání: 216 °C.
12.3. c is—(+)—3—Fenyl—7—(4,4,4—Trifluorbutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazoIo/3,4-a/chinolin-l-on
K roztoku 0,65 g (2,3 mmolu) cis-(±)-7-hydroxy-3-fenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu v 15 ml dimethylformamidu se přidá 0,66 g (3,5 mmolu) 1-brom4,4,4-trifluorbutanu a 0,64 g (4,6 mmolu) uhličitanu draselného. Směs se potom zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 90 °C, načež se zředí ethylacetátem a promyje vodou. Organická fáze se potom vysuší nad síranem sodným, zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografúje na sloupci silikagelu za použití cyklohexanu obsahujícího 20 % ethylacetátu jako elučního činidla. Po rozetření v diisopropyletheru se získá 0,60 g produktu.
Teplota tání: 129,5 °C.
Příklad 13 cis-(±)-3-Methyl-7-(4,4,4-trifluorbutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-lon
13.1. cis-(±)-7-Methoxy-3-methyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazoIo/3,4-a/chinolin-1 -on
Z roztoku ethyl-2-formyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolinkarboxylátu v diethyletheru, ochlazenému na teplotu 0 °C, a methylmagnesiumbromidu se za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými ve stupni 1 příkladu 1, získá derivát cis, mající teplotu tání: 138-139 °C, a derivát trans, mající teplotu tání: 122-123 °C.
13.2. cis-(±)-7-Hydroxy-3-methyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
Z cis-(±)-7-methoxy-3-methyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu se za podmínek popsaných ve stupni 2 příkladu 1 získá cis-(±)-7-hydroxy-3-methyl-3,3a,4,5tetrahydro-1 H-oxazo 1 o/3,4-a/chinolin-1 -on.
Teplota tání: 258 až 259 °C.
Z trans-(±)-7-methoxy-3-methyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu se získá trans-(±)-7-hydroxy-3-methyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on.
Teplota tání: 240 až 241 °C.
-24CZ 286128 B6
13.3. cis-(±)-3-Methyl-7-(4,4,4-trifluorbutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4a/chinolin-l-on
K roztoku 0,70 g (3,2 mmolu) cis-(±)-7-hydroxy-3-methyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu v 15 ml dimethylformamidu se přidá 0,90 g (4,8 mmolu) l-brom-4,4,4trifluorbutanu a 0,90 g (6,4 mmolu) uhličitanu draselného. Směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 90 °C, načež se zředí ethylacetátem a promyje vodou. Organická fáze se potom vysuší nad síranem sodným, zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití cyklohexanu obsahujícího 20 % ethylacetátu jako elučního činidla. Po rozetření v diisopropyletheru se získá 0,80 g produktu.
Teplota tání: 79,1 až 79,2 °C.
Příklad 14 /3alfa,3abeta,7(R)/-3-Ethyl-7-(4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-lHoxazolo/3,4-a/chinolin-l-on
0,86 g (2,4 mmolu) /3alfa,3abeta,7(R)/-3-ethenyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4—a/chinolin-l-onu (získaného postupem podle příkladu 1) ve 20 ml methanolu se hydrogenuje po dobu 3 hodin v přítomnosti 0,2 g 5% palladia na uhlí obsahujícího 50 % vody. Hydrogenační směs se potom zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Po přečištění získaného oleje chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a krystalizaci z diisopropyletheru se získá 0,47 g produktu.
Teplota tání: 120 až 131 °C.
Příklad 15 /3(S),3a(S),7(S)/-(+)-3-methoxymethyl-7-/4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy/-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/ch inolin-1-on
15.1. /3(S),3a(S)/-(+)-7-Benzyloxy-3-ethenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4a/chinolin-l-on
Z /3(S), 3a(S)/-(+)-3-ethenyl-7-hydroxy-3,3a, 4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-lonu (získaného ve stupni 9 příkladu 6) se za podmínek popsaných ve stupni 1 příkladu 5 získá /3(S),3a(S)-(+)-7-benzyloxy-3-ethenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4—a/chinolin-l-on.
Teplota tání: 86 až 90 °C.
/alfa/20 D = + 71,1° (c = 1, dichlormethan).
Stejným způsobem se získají následující sloučeniny:
/3(S), 3a(R)/-(-)-7-benzyloxy-3-ethenyl-3,3 a, 4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-lon, teplota tání: 102 °C, /alfa/20 D = - 45,2°,
-25CZ 286128 B6 /3(R),3a(S)/-(+)-7-benzyloxy-3-ethenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-lon, teplota tání: 98 °C, /alfa/20 D = + 45,7°, /3(R),3a(R)/-(-)-7-benzyloxy-3-ethenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-lon, teplota tání: 84 °C, /alfa/20 D = -62,1°.
15.2. /3(S),3a(S)/-(+)-7-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4a/chinolin-l-on
Ze sloučeniny získané v předcházejícím stupni se za podmínek popsaných ve stupni 2 příkladu 5 získá /3(S),3a(S)/-(+)-7-benzyloxy-3-hydroxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4a/chinolin-l-on.
Teplota tání: 120 až 140 °C, /alfa/20 D = + 73,8° (c = 1, dimethylsulfoxid).
Stejným způsobem se získají následující sloučeniny:
/3(S),3a(R)/-(-)-7-benzyloxy-3-hydroxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on ve formě gumy, /alfa/20 D = - 4,2°, /3(R),3a(S)/-(+)-7-benzyloxy-3-hydroxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on, teplota tání: 138 až 140 °C, /alfa/20 D = + 4,8°, /3(R),3a(R)/-(-)-7-benzyloxy-3-hydroxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4—a/chinolin-l-on ve formě gumy, /alfa/20 D = - 54,6°.
15.3. /3(S),3a(S)/-(+)-7-benzyloxy-3-methoxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4a/chinolin-l-on
K roztoku 1,7 g (0,052 molu) /3(S),3a(S)/-(+)-7-benzyloxy-3-hydroxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu ve 100 ml toluenu a 100 ml dichlormethanu se přidá 0,17 g (0,005 molu) tetramethylamoniumbromidu a potom 3,0 ml dimethylsulfátu a nakonec ještě roztok 1,7 g (0,041 molu) hydroxidu sodného v 1,7 ml vody. Směs se míchá po dobu 1 hodiny a 30 minut, načež se zředí ethylacetátem. Organická fáze se oddělí a promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:2 se získá 1,2 g produktu.
Teplota tání: 118 až 120 °C, /alfa/20 D = + 76,7° (c = 1, dichlormethan).
-26CZ 286128 B6
Stejným způsobem se získají následující sloučeniny:
/3(S),3a(R)/-(-)-7-benzyloxy-3-methoxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on, teplota tání: 99 °C, /alfa/20 D = - 2,2°, /3(R)3a,(S)/-(+)-7-benzyloxy-3-methoxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on, teplota tání: 96 až 98 °C, /alfa/20 D = + 1,1°, /3(R)3a,(R)/-(-)-7-benzyloxy-3-methoxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on, teplota tání: 122 °C, /alfa/20 D = -74°.
15.4. /3(S),3a(S)/-(+)-7-Hydroxy-3-methoxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4a/chinolin-l-on
Roztok 1,2 g (0,0035 molu) /(S),3a(S)/-(+)-7-benzyloxy-3-methoxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu v 50 ml methanolu a 40 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje po dobu 5 hodin v přítomnosti 0,25 g 10% palladia na uhlí obsahujícího 50 % vody. Hydrogenační směs se potom zfíltruje přes oxid křemičitý a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 0,9 g produktu.
Teplota tání: 172 až 176 °C, /alfa/20 D = + 99° (c = 1, dimethylsulfoxid).
Stejným způsobem se získají následující sloučeniny:
/3(S),3a(R)/-(+)-7-hydroxy-3-methoxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on, teplota tání: 170 °C, /alfa/20 D = + 11,1°, /3(R),3a(S)/-(-)-7-hydroxy-3-methoxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on, teplota tání: 166 °C, /alfa/20 D = - 8,2°, /3 (R),3 a(R)/-(-)-7-hydroxy-3-methoxymethy 1-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on, teplota tání: 180 °C, /alfa/20 D = -93,3°.
-27CZ 286128 B6
15.5. /3(S),3a(S),7(S)/-(+)-3-Methoxymethyl-7—/4,4,4—trifluor-3-hydroxybutoxy/-3,3a,4,5tetrahydro-1 H-oxazolo/3,4-a/chinol in-1 -on
Z 0,86 g (3,45 mmolu) /3(S),3a(S)/-(+)-7-hydroxy-3-methoxymethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH5 oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu a 1,54 g (5,18 mmolu) 4,4,4-trifluor-3(S)-hydroxybutan-ptoluensulfonátu se za podmínek popsaných ve stupni 4 příkladu 5 získá 0,38 g produktu ve formě oleje.
/alfa/20 D = + 33,2° (c = 1, methanol).
o
V následující tabulce jsou uvedeny sloučeniny podle vynálezu společně s jejich fyzikálními charakteristikami.
Tabulka
č. Ri R2(R3)C(R4>-CH(R5)- (CH2)n- Konfigurace T.t. (°) [a]2°o
1 2 3 4 5 6 -ch=ch2 OH 3a,3aa,7(R) 3a,3ap,7(R) 3(S),3a(S),7(R) 3(R),3a(S),7(R) 3(R),3a(R),7(R) 3(S),3a(R),7(R) 131.7 135.8 145 až 146 143 až 145 92 145 + 78,4° + 60,2° -31,4° - 16,4°
7 8 9 10 11 12 -ch2oh OBn 3a,3aa,7(R) 3a,3ap,7(R) 3(S),3a(S),7(R) 3(R),3a(S),7(R) 3(R),3a(R),7(R) 3(S),3a(R),7(R) 101,7 111,6 118 107 110 98 + 111,1° + 63,8° + 15,5° + 69,5°
13 -ch2oh OH 3a,3aa,7(R) 122,5
14 3a,3ap,7(R) 147,6
15 16 17 18 19 20 -ch2och3 OBn 3a,3aa,7(R) 3a,3afl,7(R) 3(S),3a(S),7(R) 3(R),3a(S),7(R) 3(R),3a(R),7(R) 3(S),3a(R),7(R) olej olej olej olej olej olej + 115,4° + 64,8° + 15,8° + 61,6°
-28CZ 286128 B6
Tabulka - pokračování
c. Ri R2(R3)C(R4)-CH(R5)- (CH2)n- Konfigurace T.t. (°) [a]2°o
21 22 23 24 25 26 -CH2OCH3 OH 3a,3aa,7(R) 3a,3ap,7(R) 3(S),3a(S),7(R) 3(R),3a(S),7(R) 3(R),3a(R),7(R) 3(S),3a(R),7(R) 163,4 94,8 120,7 až 120,9 165,3 až 165,5 90 103,6 až 103,8 + 105,4° + 16,7° -35,6° + 49,1°
27 28 29 30 31 -CH2OCH3 OH F3C'^^^ 3a,3ap,7(S) 3(R),3a(R),7(S) 3(R),3a(S),7(S) 3(S),3a(R),7(S) 3(S),3a(S),7(S) 95,5 118,8 103,8 až 103,9 163,5 až 163,7 olej - 107,0° - 50,4° -17,5° + 33,2°
32 33 -ch=ch2 c 5H (cis) (±) (trans) (±) 115 110
34 35 -ch2oh c 9H (cis)(±) (trans) (±) olej olej
36 37 -ch2och3 c )H (cis) (±) (trans) (±) 120,6 129
38 39 -ch2och3 OH 3a,3aa,7(R) 3a,3ap,7(R) 70 104
40 -ch2oh OH 3a,3ap,7(R) 102
41 42 43 44 45 46 -ch=ch2 F3C'X'^^\ (cis) (±) (trans) (±) 3(S),3a(S) 3(S),3a(R) 3(R),3a(S) 3(R),3a(R) 74,4 až 74,8 98,2 68 až 72 105 98 až 102 80 + 41,1° - 14,1° + 31,2° -45,1°
47 48 49 50 51 -ch2oh f3c-^^\ (3a,3aa) (±) 3(S),3a(S) (3S),3a(R) 3(R),3a(S) 3(R),3a(R) 138,8 128 124 124 130 + 56,2° + 12,1° - 12,2° - 57,4°
-29CZ 286128 B6
Tabulka - pokračování
č. Ri R2(R3)C(R4H2H(R5)- (CH2)n- Konfigurace T.t. (°) [α]20ο
52 53 54 55 56 57 -CH2OCH3 (3a,3aa) (±) (3a,3aP) (±) 3(S),3a(S) 3(R),3a(S) 3(R),3a(R) 3(S),3a(R) 91 81 83,0 až 83,3 110,6 81,6 až 82,2 111,0 až 111,2 + 72,9° -16,9° - 69,2° + 17,2°
58 -ch2oh (3a,3aP) (±) 142
59 60 -ch2och3 (3a,3aa) (±) (3a,3ap) (±) 95 63,5
61 -ch2oh OH (3α,33β)(±) 132
62 -CH2OCH3 OH (3α,3αβ) (±) olej
63 H OH f3c^^\ 3a(R,S),7(R) 188
64 65 66 H 3a(R,S) 3a(S) 3a(R) 119.2 121,3 až 121,4 121.3 + 33,8° -31,3°
67 H 3a(R,S) 115
68 H OH 3a(R,S) 139
69 H OH 3a(R,S) 120,9
70 H 3a(R,S) 120,9
71 c2h5 OH 3a,3ap,7(R) 120 až 131
72 c2h5 trans (±) 78 až 82
-30CZ 286128 B6
Tabulka - pokračování
č. Ri R2(R3)C(R4)-CH(R5)- (CH2)n- Konfigurace T.t. (°) [«]20d
73 ch3 trans (±) 79,1 až 79,2
74 cis (±) 63,9 až 64,0
75 trans (±) 129,5
76 cis (±) 86
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům umožňujícím stanovit jejich 5 inhibiční potenci vůči monoaminoxydáze A a monoaminoxydáze B.
Měření účinnosti MAO-A a MAO-B in vitro byla provedena za použití zdroje enzymu tvořeného homogenizátem krysího mozku metodou popsanou C. Fowler-em a M. StrolinBenedetti-m v J. Neurochem., 40, 1534-1541 (1983).
Standardní stanovení spočívá v tom, že se krysí mozek homogenizuje ve 20 objemech fosfátového pufru (O,1M, pH=7,4), načež se 100 μΐ takto získaného homogenizátu (5 mg tkáně) předběžně inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 20 minut v nepřítomnosti nebo v přítomnosti různých koncentrací testovaného inhibitoru. Reakce se odstartuje přidáním /14C/-serotoninu 15 (/l4C/-5HT, finální koncentrace 125 μΜ) při stanovení účinnosti MAO-A nebo /14C/-fenylethylaminu (/14C/-PEA, finální koncentrace 8 μΜ) při stanovení účinnosti MAO-B do finálního objemu 500 μΐ. Po 5 minutách inkubace v případě /,4C/-5HT a 1 minutě inkubace v případě /14C/-PEA se reakce ukončí přidáním 200 μΐ 4N kyseliny chlorovodíkové. Radioaktivní metabolity pocházející z oxidační deaminace se oddělí od netransformovaného substrátu extrakcí 20 organické fáze a kvantifikují změřením radioaktivity.
Inhibiční účinnosti vůči MAO-A a MAO-B jsou dané inhibičními konstantami Ki (MAO-A) resp. Ki (MAO-B).
U sloučenin podle vynálezu se hodnoty Ki (MAO-A) pohybují mezi 0,4 a 28 nM, zatímco hodnoty Ki (MAO-B) těchto sloučenin se pohybují mezi 0,7 a 1000 nM.
Některé sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními inhibitory MAO-A, přičemž poměr Ki(MAO-A)/Ki(MAO-A) se může pohybovat mezi 10 a 1000.
Další sloučeniny jsou nicméně směsnými inhibitory MAO-A a MAO-B, přičemž poměr Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) se může pohybovat mezi 0,1 a 10.
Inhibiční účinnost MAO byla rovněž prokázána in vivo testem, při kterém se potencializuje L-535 hydroxytryptofan (L-5-HPT) u krys podle protokolu popsaného M. Jalfre-m a kol. v Arch. Int.
Pharmacodyn. 259, 194-221 (1982).
Tento test se provádí za následujících podmínek: skupinám krys (10 pokusných zvířat pro každou dávku), kterým byly podány perorálně různé dávky testovaného produktu nebo 40 vehikulum, se 60 minut po tomto podání intraperotoneálně aplikuje dávka 100 mg/kg činidla L5-HPT, což je dávka, která indukuje sama o sobě serotoninergní syndrom (celkové chvění) u kontrolních pokusných zvířat.
-31CZ 286128 B6
Toto chvění je vyhodnoceno jednou ze dvou známek: „ano“ v případě, že k chvění dochází po celém těle, a „ne“ v případě, že k chvění nedochází nebo kdy k němu dochází pouze v některých částech těla, a to 30 minut po podání L-5-HPT. Pro každou dávku testované sloučeniny se získané výsledky vyjádří jako procentický počet zvířat vykazujících celkové chvění. Z regresní přímky, která vyjadřuje závislost dosaženého účinku (procenticky počet získaný pro každou dávku) na logaritmu dávky, se potom vypočte dávka, která indukuje chvění u 50 % pokusných zvířat (DE50) (konfidenční interval 95 %).
U sloučenin podle vynálezu se hodnota DE50 pohybuje mezi 0,2 a 1,1 mg/kg, což potvrzuje inhibiční účinnost vůči MAO prokázanou in vitro.
Jinak vyhodnocení toxicity in vitro sloučenin podle vynálezu vůči hepatocytům krys a nelidských primátů po jediném podání prokazuje velmi dobrou snášenlivost organismem při testovaných limitních koncentracích (až do 100 μΜ).
Získané výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro přípravu selektivních inhibičních léčiv inhibujících MAO-A nebo směsných inhibičních léčiv inhibujících MAO-A i MAO-B, přičemž tato léčiva nachází terapeutické použití zejména při léčení depresivních stavů, záchvatu paniky, fóbií, úzkosti, migrény, nedostatečnosti poznání spojené s věkem nebo demencí a při prevenci nebo léčení neurodegenerativních onemocnění, mezi která patří Parkinsonova nemoc a Alzheimerova nemoc, a cerebrovaskulámích příhod.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být v kombinaci s pomocnými látkami formulovány do kompozic odpovídajících perorálnímu, parenterálnímu nebo rektálnímu podání, například do kompozic majících formu tablet, dražé, kapslí, roztoků, suspenzí nebo čípků.
Při perorálním podání se dávky účinné látky podané za den mohou pohybovat mezi 1 a 100 mg/kg, přičemž toto množství může být podáno v několika dílčích denních dávkách. Při parenterálním nebo rektálním podání se množství podané účinné látky může pohybovat mezi 1 a 100 mg/kg.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu obecného vzorce I (I) ve kterém n znamená 0 nebo 1,
    -32CZ 286128 B6
    Ri znamená atom vodíku, ethenylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo methoxymethylovou skupinu a buď
    R2 znamená methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nebo kyano-skupinu,
    R3 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo benzyloxy-skupinu a
    R4 a R5 znamenají atomy vodíku, nebo
    R2 a R4 tvoří dohromady skupinu -(CH2)4-,
    R3 znamená hydroxylovou skupinu a
    R5 znamená atom vodíku, nebo
    R2 a R5 tvoří dohromady skupinu -O-(CH2)3- a
    R3 a znamenají atomy vodíku, nebo
    R2 a R5 tvoří dohromady skupinu -(CH2)4-,
    R3 znamená hydroxylovou skupinu a
    R4 znamená atom vodíku, ve formě izomerů včetně enantiomemích a diastereoizomemích forem a směsí těchto různých forem včetně racemických směsí.
  2. 2. Deriváty 3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu podle nároku 1 obecného vzorce Γ
    R.
    ve kterém
    Ri znamená ethenylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo methoxymethylovou skupinu,
    -33CZ 286128 B6
    R2 znamená methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo kyano-skupinu,
    Rj znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo benzyloxy-skupinu a
    R4 znamená atom vodíku nebo také
    R3 znamená hydroxylovou skupinu a
    R2 a R4 tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, cyklopentylovou skupinu, a n' znamená 1 nebo 2, ve formě izomerů včetně enantiomerů a diastereoizomemích forem a směsí těchto různých forem včetně racemických směsí.
  3. 3. Deriváty 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou 3-methoxymethyl-7-(4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy)-3,3a,4,5tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on a jeho čisté enantiomery a diastereoizomery, jakož i jejich směsi.
  4. 4. Deriváty 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou 3-methoxymethyl-7-(4,4,4-trifluorbutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-lHoxazolo/3,4-a/chinolin-l-on a jeho čisté enantiomery a diastereoizomery, jakož i jejich směsi.
  5. 5. Deriváty 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou 7-(4,4,4-trifluorbutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on a jeho čisté enantiomery a diastereoizomery, jakož i jejich směsi.
  6. 6. Deriváty 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou 7-(3-hydroxy-4,4,4-trifluorbutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on a jeho čisté enantiomery a diastereoizomery, jakož i jejich směsi.
  7. 7. Deriváty 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou 3-methoxymethyl-7-/(2-(l-hydroxycyklopentyl)ethoxy/-3,3a,4,5tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-on a jeho čisté enantiomery a diastereoizomery, jakož i jejich směsi.
  8. 8. Způsob přípravy derivátů obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II
    HO.
    (II)
    -34CZ 286128 B6 ve kterém Ri znamená atom vodíku, ethenylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo methoxymethylovou skupinu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III (III) ve kterém R2, R3, R4, R5 a n mají významy uvedené v nároku 1 a X znamená atom halogenu nebo labilní skupinu, jakou je mesityloxy-skupina nebo tolyloxy-skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri má výše uvedený význam, načež se sloučenina obecného vzorce I, ve které R[ znamená ethenylovou skupinu, redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená ethylovou skupinu.
  9. 9. Způsob přípravy derivátů obecného vzorce Γ podle nároku 2, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém Ri znamená ethenylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo methoxymethylovou skupinu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III' <CH2)rf-X (III') ve kterém R2, R3, R4 a n' mají významy uvedené v nároku 2 a X znamená atom halogenu nebo labilní skupinu, jakou je mesityloxy-skupina nebo tolylová skupina.
  10. 10. Způsob podle nároku 8 pro přípravu enantiomerů nebo diastereomerů derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce III uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce II mající stejnou isomemí konfiguraci jako derivát obecného vzorce I, který má být připraven.
  11. 11. Způsob podle nároku 9 pro přípravu enantiomerů nebo diastereomerů derivátů obecného vzorce Γ podle nároku 2, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce ΙΙΓ uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce II mající stejnou isomemí konfiguraci jako derivát obecného vzorce Γ, který má být připraven.
  12. 12. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce II, připravených z enantiomerů a diasteroizomerů sloučeniny obecného vzorce IV
    -35CZ 286128 B6 nebo sloučeniny obecného vzorce V ve kterém Ri znamená ethenylovou skupinu, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.
  13. 13. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce II, připravených z enantiomerů a diastereoizomerů sloučeniny obecného vzorce IV (IV) nebo sloučeniny obecného vzorce V ve kterém R( znamená ethenylovou skupinu.
  14. 14. Deriváty 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu obecného vzorce I podle nároku 1, pro použití jako léčiva.
  15. 15. Deriváty 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu obecného vzorce Γ podle nároku 2, pro použití jako léčiva.
  16. 16. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje deriváty 3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s příslušnou pomocnou látkou.
    -36CZ 286128 B6
  17. 17. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje deriváty 3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo/3,4-a/chinolin-l-onu obecného vzorce Γ podle nároku 2 v kombinaci s příslušnou pomocnou látkou.
CZ19952262A 1994-09-05 1995-09-04 Oxazolochinolinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující CZ286128B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9410600A FR2724171B1 (fr) 1994-09-05 1994-09-05 Derives de 3,3a,4,5-tetrahydro-1h-oxazolo(3,4-a)quinolein-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ226295A3 CZ226295A3 (en) 1996-03-13
CZ286128B6 true CZ286128B6 (cs) 2000-01-12

Family

ID=9466686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952262A CZ286128B6 (cs) 1994-09-05 1995-09-04 Oxazolochinolinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5641785A (cs)
EP (1) EP0699680B1 (cs)
JP (1) JP4225585B2 (cs)
KR (1) KR100392523B1 (cs)
CN (1) CN1055472C (cs)
AT (1) ATE190311T1 (cs)
AU (1) AU687591B2 (cs)
CA (1) CA2157427C (cs)
CZ (1) CZ286128B6 (cs)
DE (1) DE69515402T2 (cs)
DK (1) DK0699680T3 (cs)
ES (1) ES2145886T3 (cs)
FI (1) FI110945B (cs)
FR (1) FR2724171B1 (cs)
GR (1) GR3033554T3 (cs)
HK (1) HK1013652A1 (cs)
HU (1) HU218587B (cs)
IL (1) IL115276A (cs)
NO (1) NO306617B1 (cs)
NZ (1) NZ272920A (cs)
PL (1) PL184412B1 (cs)
PT (1) PT699680E (cs)
RU (1) RU2141482C1 (cs)
SI (1) SI0699680T1 (cs)
SK (1) SK281867B6 (cs)
TW (1) TW356467B (cs)
UA (1) UA41916C2 (cs)
ZA (1) ZA957414B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1078632A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-28 Sanofi-Synthelabo Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
WO2005090309A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth 1,2-dihydroquinoline derivatives and method for using the same to treat hiv infection
MX2009009447A (es) * 2007-03-09 2009-09-14 Sanofi Aventis Dihidro y tetrahidro oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas.
RU2366430C2 (ru) 2007-05-23 2009-09-10 Виктор Иванович Рощин Ингибиторы моноаминооксидазы, лекарственное средство и фармацевтическая композиция
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
CN105949120B (zh) * 2016-05-27 2018-07-24 广东工业大学 一种四齿螯合型单喹啉衍生物及其制备方法和作为神经退行性疾病的金属离子调节剂的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2624861B1 (fr) * 1987-12-21 1990-06-01 Delalande Sa Carbamates tricycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
ES2013391A6 (es) * 1989-02-08 1990-05-01 Consejo Superior Investigacion Procedimiento para la preparacion de derivados acetilenicos y alenicos de 2-aminometil -5-metoxiindoles.
JPH04295470A (ja) * 1991-03-22 1992-10-20 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd モノアミンオキシダーゼ−ｂ酵素阻害活性を有する１，２，４−オキサジアゾール誘導体及びその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
NO306617B1 (no) 1999-11-29
HU9502578D0 (en) 1995-11-28
CN1128763A (zh) 1996-08-14
PL184412B1 (pl) 2002-10-31
ATE190311T1 (de) 2000-03-15
FI110945B (fi) 2003-04-30
EP0699680B1 (fr) 2000-03-08
FI954141A (fi) 1996-03-06
NO953458D0 (no) 1995-09-04
FI954141A0 (fi) 1995-09-04
SI0699680T1 (en) 2000-10-31
KR100392523B1 (ko) 2003-11-12
SK281867B6 (sk) 2001-08-06
TW356467B (en) 1999-04-21
KR960010648A (ko) 1996-04-20
DE69515402D1 (de) 2000-04-13
CA2157427C (en) 2010-06-01
DE69515402T2 (de) 2000-10-19
HU218587B (hu) 2000-10-28
ES2145886T3 (es) 2000-07-16
AU687591B2 (en) 1998-02-26
EP0699680A1 (fr) 1996-03-06
JP4225585B2 (ja) 2009-02-18
CZ226295A3 (en) 1996-03-13
JPH0899881A (ja) 1996-04-16
NZ272920A (en) 1998-03-25
US5641785A (en) 1997-06-24
IL115276A0 (en) 1996-01-19
PL310273A1 (en) 1996-03-18
NO953458L (no) 1996-03-06
AU3041595A (en) 1996-03-21
FR2724171B1 (fr) 1997-01-03
GR3033554T3 (en) 2000-09-29
DK0699680T3 (da) 2000-08-21
FR2724171A1 (fr) 1996-03-08
CA2157427A1 (en) 1996-03-06
CN1055472C (zh) 2000-08-16
IL115276A (en) 1998-12-06
UA41916C2 (uk) 2001-10-15
RU2141482C1 (ru) 1999-11-20
SK108995A3 (en) 1996-06-05
HUT73435A (en) 1996-07-29
HK1013652A1 (en) 1999-09-03
ZA957414B (en) 1996-04-15
PT699680E (pt) 2000-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2095361C1 (ru) Конденсированные гетероциклические соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
JPH10509150A (ja) 酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのサイクリックアミジンアナログ
CS1091A3 (en) 3-aminopiperidine derivatives and method of their production
MXPA01010915A (es) Esteroides sustituidos con 3alfa-hidroxi-3beta mexoximetil- 21 -heterociclo, con actividad anestesica.
US4228169A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents
HU201920B (en) Process for producing 3-aminodihydro-(1)-benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CZ286128B6 (cs) Oxazolochinolinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
EP0033767A1 (en) Indolobenzoxazines, processes for preparing and pharmaceutical compositions containing the same
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
EP1171441B1 (en) Morphinoid compounds
EP0490901A1 (en) Novel spirofurane derivatives
NZ233002A (en) 3-(aminoalkyl)benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions
JP2002544128A (ja) 置換ベンゾラクタム化合物
EP0035821A1 (en) Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and method for the preparation of these compounds
AU607825B2 (en) 3-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazolo-(4,5-C)azepine derivatives
WO2001036428A1 (en) Silylated heterocyclic compounds
JPH07165736A (ja) ナフトキサジン類
KR20070022753A (ko) 인다졸 및 인돌론 유도체 및 이의 약제로서의 용도
WO1991011434A1 (fr) Derive de bicyclolactame
EP0800515A1 (en) DIBENZ cd,f]INDOLE DERIVATIVES
WO1997005133A1 (en) Prodrugs of 4-[3-(trans-3-dimethylaminocyclobutyl)-1h-indol-5-yl-methyl]-4(s)oxazolidin-2-one, their preparation and their use as 5ht1-like receptor agonists
CZ2000947A3 (cs) Substituované chromanové deriváty
MXPA98000281A (en) New heterociclic compounds for the treatment of pains and use of mis
JPS6346755B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20150904