CN1128763A - 噁唑并喹啉酮衍生物，它们的制备及其在治疗上的应用 - Google Patents
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Abstract
具有上列化学式(I)的3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮的衍生物。
其中：n是0或1，R1是氢原子，或乙烯基、甲基、乙基、苯基、羟甲基或甲氧甲基，R2是甲基、三氟甲基或氰基，R3是氢原子或羟基或苄氧基，而R4和R5各是氢原子，或者R2和R4共同组成-(CH2)4-基，R3是羟基，R5是氢原子，或者R2和R5共同组成-O-(CH2)3-基，R3和R4分别是氢原子，或者R2和R5共同组成-(CH2)4基，R3是羟基，R4是氢原子，它可以用于治疗疾病。
Description
本发明涉及3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4，-a]喹啉-1-酮衍生物，其制备以及其在治疗上的应用。
从欧洲专利EP0322263，人们得知可用作抗抑郁剂的3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮衍生物
本发明的化合物符合如下的通式
式中，n是0或1，R1表示氢原子或乙烯基、甲基、乙基、苯基、羟甲基或甲氧甲基，R2表示甲基、三氟甲基或氰基，R3是氢原子或羟基或苄氧基，而R4和R5分别是氢原子；或者R2和R4共同组成-(CH2)4-基，R3是羟基，而R5是氢原子；或者R2和R5共同组成-O-(CH2)3-基，R3和R4分别是氢原子。
或者R2和R5共同组成-(CH2)4-基，R3是羟基，R4是氢原子。
本发明的化合物可以不同的异构体存在，包括对映体和非对映异构体。本发明包括这些不同的异构体，以及它们的混合物，包括外消旋混合物。
化学式(I)的化合物，可以根据本文附录1所述的方法进行制备，其方法在于用化学式(III)的化合物处理化学式(II)的化合物，以制备出化学式(I)的化合物：
在化学式(II)中，R1表示氢原子、乙烯基、甲基、苯基、羟甲基或甲氧甲基。在化学式(III)中，n、R2、R3、R4和R5如在化学式(I)中所限定的那样，而X代表卤素原子或不稳定的基，如甲磺酰基氧或甲苯磺酰基氧。在化学式(I)中，R1如前述所限定。然后，将其R1是乙烯基的化学式(I)的化合物进行还原反应，以得到其R1是乙基的化学式(I)的化合物。
其中R1是氢原子、乙烯基、甲基或苯基的上述化学式(II)的化合物，可以由2-甲酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯已知化合物作为原料制备出来，欧洲专利EP 0322263描述了它的制备方法。
当R1是氢原子时，这种方法在于用还原剂(如氢硼化钠或氢硼化钾)处理2-甲酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯，然后，把所得到的化合物与碱(如甲醇钠)进行环化反应。最后，使化学式(IV)的7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮进行脱甲基化反应
当R1是乙烯基、甲基或苯基时，该方法在于用其化学式为R1MgX的有机镁处理2-甲酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯。上述R1MgX中的R1表示乙烯基、甲基或苯基、X则代表卤素原子。然后，用碱(如甲醇钠)与所得的化合物进行环化反应。最后，使化学式(V)的7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮衍生物进行脱甲基反应，化学式(V)中的R1如前述所限定。
其R1是羟甲基或甲氧甲基的上述化学式(II)的化合物，可以由3-乙烯基-7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮(即其R1是乙烯基的化学式(II)的化合物)，通过羟基保护作用制备得到化学式(VI)的化合物，
其中的Pr代表保护基，如苄基
接着用臭氧处理之，然后用还原剂，例如氢硼化钠进行处理，得到化学式(VII)的化合物，
接着，将其进行去保护作用，以得到其R1是羟甲基的化学式(II)的化合物，或者用硫酸二甲酯处理之，得到如化学式(VIII)的化合物，
然后，将其进行去保护作用，以得到其R1是甲氧甲基的化学式(II)的化合物。
其R1是乙烯基、甲基、乙基、羟甲基或甲氧甲基的化学式(I)化合物可以顺式异构体和反式异构体的形式存在，
我们还可以根据本文附录2的方法制备出通式(I)的化合物，其中的R1可以是乙烯基，R3是苄氧基，或者R1是羟甲基或甲氧甲基，而R3是羟基或苄氧基，R4和R5是氢原子，R2和n如通式(I)所限定的那样，该方法在于让3-乙烯基-7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并(3，4-a)喹啉-1-酮，即其R1是乙烯基的化学式(II)的化合物，与其化学式R2CH(OH)-(CH2)-(CH2)nX的化合物进行化学反应，其中后者的R2和n如前述所限定，而X是卤素原子或是不稳定的基，例如，甲苯磺酰基氧或甲磺酰基氧，然后，使反应得到的化合物，即如下列化学式(IX)的化合物与苄基卤化物进行化学反应。将该反应得到的化合物，即如化学式(X)的化合物与臭氧进行反应，接着又与还原剂，如氢硼化钠进行反应，
以制备出化学式(XI)的衍生物。
接着，进行去保护作用以得到相对应的化学式(I)的化合物，其中R1是羟甲基，而R3是羟基；或者用硫酸二甲酯处理之，得到如化学式(XII)的化合物
接着将其进行去保护作用，以得到相对应的化学式(I)的化合物，其中R1是甲氧甲基，而R3是羟基。
化学式(I)化合物的对映体与非对映异构体是由化学式(II)的化合物的对映或非对映异构体和/或化学式(III)化合物的对映体所制备的。
化学式(II)化合物的对映与非对映异构体本身是由化学式(IV)或(V)化合物的对映与非对映异构体所制备的，即根据本文附录3的方法，从外消旋的6-甲氧基-2-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢-喹啉-1-羧酸乙酯制备出来。
该方法包括用酶解分离6-甲氧基-2-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢-喹啉-1-羧酸乙酯的对映体，其中该外消旋化合物在缓冲液中，例如，磷酸二氢钾盐与磷酸二钠盐的混合物或在甲苯/缓冲液的两相介质中，用酶萃取物进行处理，例如猪肝的酯酶，马、猪、牛、兔的肝脏的丙酮(制)粉，特别是绵羊的肝的丙酮(制)粉(由SIGMA生产的)，并经过萃取把S(-)-6-甲氧基-2-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯从R(+)-2-羧基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉-1-羧酸乙酯分离出来。
R(+)-2-羧基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉-1-羧酸乙酯用溶于诸如甲苯之类的溶剂的亚硫酰二氯进行处理，接着又用甲醇进行处理，得到R(+)-6-甲氧基-2-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯。
用氢硼化锂处理的R(+)-和S(-)-6-甲氧基-2-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢-喹啉-1-羧酸乙酯，分别制得7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并-[3，4-a]-喹啉-1-酮(化学式IV)的R(-)和S(+)对映体。
R(+)-和S(-)-6-甲氧基-2-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯用溶于诸如甲苯之类的溶剂的二异丁基铝氢化物进行处理，分别得到R(+)-和S(-)-2-甲酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯。然后，在诸如四氢呋喃之类的溶剂中，它与其化学式为R1MgX的有机镁进行反应，其中的R1表示乙烯基、甲基或苯基，X是卤素原子，接着又与溶于诸如甲苯之类的溶剂的甲醇钠进行反应，然后，进行色谱分离，分别制得化学式(V)的化合物的[3(R)，3a(R)]和[3(S)，3a(R)]构型的非对映异构体(-)，及[3(S)，3a(S)]和[3(R)，3a(S)]构型的非对映异构体(+)。
可用作起始材料的外消旋的6-甲氧基-2-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯可按下述方法制备：在诸如二氯甲烷之类的溶剂中，把6-甲氧基-喹啉与氰化钾或三甲基硅氰化物，以及苯甲酰氯进行反应，把1-苯甲酰基-2-氰-6-甲氧基-1，2-四氢喹啉生成物在醋酸中与氢溴酸进行反应，接着用氨水，并最后用醋酸进行反应，把生成的2-羧基-6-甲氧喹啉用溶于诸如甲苯之类的溶剂的亚硫酰二氯进行处理，接着又用甲醇处理之，以便制备出6-甲氧基-2-甲氧羰基喹啉。该化合物在氧化铂和溶于甲醇的盐酸乙醇存在的条件下用氢进行还原，以制得6-甲氧基-2-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢喹啉，接着在碳酸钾存在的条件下，用溶于诸如二氯甲烷之类的溶剂的氯甲酸乙酯处理之。
下列实施例说明本发明。
实施例1：[3α，3aβ，7(R)]-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-羟丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
1.1.顺-和反-(±)-3-乙烯基-7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁并[3，4-a]喹啉-1-酮
在冷却到-30℃温度和氩气下，在搅拌下于30分钟把486毫升(0.486摩尔)的1M乙烯基镁溴化物加入到溶解于800毫升四氢呋喃的116.3克(0.442摩尔)的2-甲酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯溶液中。继续搅拌该反应介质达2小时，然后再加入冰镇的氯化铵饱和水溶液。接着用乙酸乙酯萃取两次，用水洗涤，并用硫酸钠干燥之，然后减压下蒸发掉其中的溶剂。把所得的油状残留物溶解于340毫升甲苯中，加热回流以除掉微量水分。然后，在90℃下，加入1ml溶解于甲醇的10％甲醇钠溶液，并再次加热回流以蒸馏除去已生成的乙醇。接着蒸发至干。并用乙酸乙酯溶解残留物，用水洗涤，用硫酸钠干燥该有机相，并减压下蒸发掉其中的溶剂，反应产物在二氧化硅柱上用4∶1的庚烷和乙酸乙酯混合物色谱分离处理，最后，可以获得32.9克反式衍生物(熔点：100℃)和13.4克顺式衍生物(熔点：134℃)
1. 2.反式-(±)-3-乙烯基-7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
在0℃温度下，把19毫升(0.20摩尔)三溴化硼滴加到溶解于280毫升二氯甲烷的24.6克(0.1摩尔)反式-(±)-3-乙烯基-7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮溶液中，一小时后，倾注饱和碳酸氢钠水溶液直至达到中性。进行过滤，并且含有10％甲醇的二氯甲烷萃取该滤液。用水洗涤有机相，并且硫酸钠干燥之，然后，在减压条件下蒸发除去溶剂。在混合比为1∶1的二氯甲烷和甲醇的混合介质中研磨所得的固体残留物。经过滤与干燥后，最后得到21.4克产品，其熔点216℃。
从顺式-(±)-3-乙烯基-7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮可以制备出顺式-(±)-3-乙烯基-7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。其熔点为250℃。
1.3.[3α，3aβ，7(R)]-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-羟丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
在常温和氩气氛条件下，把25.4克(0.183摩尔)的碳酸钾和34.9克(0.318摩尔)的1-碘代-3(R)-羟基-4，4，4-三氟丁烷先后加入到溶解于150毫升乙腈的21.2克(0.092摩尔)的反式-(±)-3-乙烯基-7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮溶液中。4小时后，用二氯甲烷稀释该混合物，并用水洗涤之。用硫酸钠干燥有机相，并减压蒸发除去其溶剂。用含有0-3％甲醇的氯仿在二氧化硅分离柱上进行色谱分离以纯化该油状残留物。用丙酮和二异丙醚的混合物进行结晶处理以后，可以获得30克产品，其熔点为135.8℃。
实施例2：[3α，3aβ，7(R)]-3-羟甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
2-1[3α，3aβ，7(R)-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
向溶解于300毫升甲苯的30.0克[840毫摩尔]的[3α，3aβ，7(R)]-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-羟丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮的溶液中，先后添加溶解于13.4毫升水的13.4克氢氧化钠的溶液、2.7克(8.4毫摩尔)的四丁基铵溴化物和43.1克(0.252摩尔)的苄基溴。在常温下搅拌其混合物达2小时，然后用乙酸乙酯萃取之，用水洗涤，并用硫酸钠进行干燥，接着减压蒸发除去溶剂。用其混合比为1∶1的庚烷和氯仿的混合物在二氧化硅分离柱上进行色谱分离以纯化该油状残留物。制得35克油状产品。
2.2.[3α，3aβ，7(R)]-3-羟甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
在-30℃温度下，用3小时把臭氧鼓泡通入溶解于515毫升二氯甲烷和780毫升甲醇的31.5克(70.4毫摩尔)[3α，3aβ，7(R)]-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮的溶液中，接着用氮气流除去剩余的臭氧，并维持在-30℃温度条件下，再加入26.8克(0.704摩尔)氢硼化钠，5分钟以后，加入21.8克(0.352摩尔)二甲硫，并使该混合物回复到室温。然后，用水洗涤，用硫酸钠干燥有机相，并在减压下浓缩该溶液。用含有0-5％甲醇的二氯甲烷在二氧化硅柱上色谱分离纯化所得产品，用乙醚再结晶以后，可以得到其熔点为111.6℃的26.5克产品。
实施例3：[3α，3aβ，7(R)]-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
把0.54克(1.7毫摩尔)溴化四丁铵和6.4克(51毫摩尔)硫酸二甲酯先后添加到溶解于85毫升甲苯的7.8克(17毫摩尔)[3α，3aβ，7(R)]-3-羟甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮溶液中。然后，用30分钟再滴加溶解于2.7毫升水的2.7克(67毫摩尔)氢氧化钠溶液。搅拌30分钟，接着用乙酸乙酯稀释该反应介质，萃取有机相，用水洗涤，并用硫酸钠干燥之。然后减压蒸除去溶剂。用其混合比为1∶1的庚烷和乙酸乙酯混合物在二氧化硅柱上色谱分离，分离得到6.2克油状产品。
实施例4：[3α，3aβ，7(R)]-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟-3-羟丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
在痕量盐酸和0.6克含有50％水分的10％披钯碳(charbonpalladie)的参与下，对溶解于30毫升乙醇的2.8克(6毫摩尔)的[3α，3aβ，7(R)]-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮进行16个小时的氢化。
在二氧化硅上过滤该混合物，并减压蒸发除去其溶剂。用其混合比为1∶1的庚烷与乙酸乙酯的混合物在二氧化硅柱上色谱分离，纯化所得的产品，经在乙醚中再结晶以后，可以得到其熔点为94.8℃的1.4克产品。
实施例5：[3α，3aβ，7(S)]-7-(3-羟丁氧基)-3-羟甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
5. 1.反式-7-苄氧基-3-乙烯基-3，3a，4 5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]-喹啉-1-酮
把8.9克(0.052摩尔)的苄基溴添加到由溶解于250毫升乙腈和50毫升二甲基甲酰胺的12克(0.086摩尔)碳酸钾与10克(0.043摩尔)反式-3-乙烯基-7-羟基-3，3a，4 5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮(实施例1的第二阶段制备的)组成的混合物中。在80℃温度下搅拌该混合物1小时，然后趁热过滤，用乙腈洗涤之，并减压蒸发滤液至干。用乙酸乙酯溶解残留物，并用水多次洗涤之，然后用硫酸钠干燥有机相，接着减压浓缩，经在二异丙醚中再结晶后，可以得到其熔点为96℃的12.8克产品。
5. 2.反式-7-苄氧基-3-羟甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]-喹啉-1-酮
在3.5小时将臭氧鼓泡通入到冷却至-40℃溶解于450毫升二氯甲烷和350毫升甲醇的12.5克(0.039摩尔)反式-7-苄氧基-3-乙烯基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮溶液。然后，用氮气流除去过剩的臭氧。接着缓缓加入14.8克(0.39摩尔)氢硼化钠，以及12.6克(0.195摩尔)的二甲硫，并让混合物于室温下放置一夜。用二氯甲烷两次萃取，用水洗涤有机相，接着用氯化钠饱和溶液洗涤之。然后干燥，并减压蒸发除去其溶剂。用其混合比为95∶5的二氯甲烷与甲醇混合物在二氧化硅柱上色谱分离纯化该产品。由此可制得其熔点为144℃10.9克产品。
5. 3.反式-7-羟基-3-羟甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
在有1克含50％水分的10％披钯碳参与下，对溶解于20毫升乙醇和40毫升四氢呋喃的3.0克(9.2毫摩尔)反式-7-苄氧基-3-羟甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮溶液进行1小时的氢化，接着在二氧化硅上过滤该混合物，并减压蒸发除去其溶剂由此人们可以得到其熔点为250℃的1.1克产品。
5. 4.[3α，3aβ，7(S)]-7-(3-羟丁氧基)-3-羟甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
向溶解于3毫升乙腈和2毫升二甲基甲酰胺的500毫克(2.13毫摩尔)反式-7-羟基-3-羟甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮溶液中，加入590毫克(4.26毫摩尔)碳酸钾，然后加入溶解于5毫升乙腈的623毫克(2.55毫摩尔)对甲苯磺酸3(S)-羟基丁烷酯。在80℃温度下，搅拌该混合物达2小时，然后加入20毫升水，并用乙酸乙酯两次萃取，用硫酸钠干燥有机相，并减压浓缩之。用其混合比1∶1的乙酸乙酯与环己烷的混合物在二氧化硅柱上色谱分离纯化所得的固体产物，接着在二异丙醚中研磨之，为此可得到其熔点为102℃的420毫克产品。
实施例6：[3(S)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟-3-羟丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
6. 1.1-苯甲酰基-2-氰基-6-甲氧基-1，2-二氢喹啉。
把溶于80毫升二氯甲烷的10克(63毫摩尔)6-甲氧基喹啉溶液与12.4克(188毫摩尔)氰化钾溶液相混合，接着缓缓加入14.5毫升(125毫摩尔)苯甲酰氯，搅拌该混合物达18小时，然后分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。用5％盐酸水溶液洗涤有机相，接着用水，用氢氧化钠水溶液，再用水继续洗涤。用硫酸钠使之干燥，并减压蒸发除去其溶剂，在95％乙醇中对该油状产物进行结晶，可以得到其熔点为124℃的13.4克产品。
6. 2.2-羧基-6-甲氧基喹啉
把270毫升48％的氢溴酸加入到溶于270毫升乙酸的217克(0.747摩尔)1-苯甲酰基-2-氰基-6-甲氧基-1，2-二氢喹啉溶液中，加热回流其混合物达30分钟，过滤，并用乙醚洗涤。把所得的固化产物于2升水中制成悬浮液，加热到90℃，接着再加入氨水使其pH值最高达到8-9，趁热过滤，在50℃温度下加入乙酸酸化该滤液，将pH值调到直至4-5，然后冷却。过滤已结晶的产物，其产物用水洗涤，然后在250毫升乙酸中重结晶，接着用乙醚洗涤，由此可得到其熔点为187℃的129克产品。
6. 3.6-甲氧基-2-甲氧基羰基喹啉
把230毫升(3.17摩尔)亚硫酰氯滴加到溶于1200毫升甲苯的129克(0.635摩尔)的2-羧基-6-甲氧基喹啉悬浮液中，并加热该混合物达3.5小时，在减压浓缩该溶液以后，用300毫升甲醇溶解所得的固体产物，搅拌30分钟，并减压蒸发除去其溶剂，用乙醚回收所得的产物，并过滤使之分离。用乙酸乙酯和用稀氨水回收固体产物，接着分离有机相，用兽炭处理，过滤并减压浓缩，由此可得到其熔点为129℃的90克产品。
6. 4.(±)-6-甲氧基-2-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉。
向溶于1000毫升甲醇的50克(0.23摩尔)6-甲氧基-2-甲氧基羰基喹啉溶液中加入6N盐酸乙醇溶液直至其pH＝1。然后在有2.6克的水合氧化铂的参与下氢化18小时。然后过滤除去上述催化剂，并减压蒸发除去其溶剂，在二异丙醚和石油醚的混合物中对该产物进行研磨以后，就可以得到其熔点为129℃的56克盐酸化物形式的产品。
在用稀氨水处理后，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠进行干燥，并减压蒸发除去其溶剂，就可以回收主要成分，其熔点为＜50℃。
6. 5.(±)-6-甲氧基-2-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯。
向溶于1400毫升二氯甲烷的39毫升(0.407摩尔)氯甲酸乙酯和69.3克(0.313摩尔)(±)-6-甲氧基-2-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉的溶液中，加入85克(0.63摩尔)碳酸钾，并加热回流18小时，过滤该混合物，并减压浓缩其滤液，再用其混合比为3∶7的乙酸乙酯和环己烷的混合物在二氧化硅柱上色谱分离，就可以得到80.4克的油状产品。
6. 6.S-(-)-6-甲氧基-2-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯和R-(+)-2-羧基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯
制备pH＝7的溶于80毫升0.01M磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾加上磷酸二钠)的3克(10.2毫摩尔)(±)-6-甲氧基-2-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯的悬浮液，接着加入1M氢氧化钠水溶液将pH值调节到7.3，然后添加7.5克羊肝丙酮(制)粉。在室温下搅拌该混合物达14小时，同时通过加入1M氢氧化钠水溶液使混合物的pH值保持不变。在硅藻土上过滤反应混合物，并用约400毫升乙醚洗涤硅藻土。在用400毫升乙醚三次萃取水相以后，将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下蒸发除去其溶剂。得到1.5克相应的S-(-)-6-甲氧基-2-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯油状产品。ee：经手性高效液相色谱分析达99％
[α]D 20＝-54°7(C＝0.9；二氯甲烷)
加入10％盐酸将水相酸化达到pH＝4.5，然后用100毫升乙醚三次萃取。将醚相合并，用硫酸镁进行干燥，过滤，并在真空下蒸发除去其溶剂。得到1.04克的R-(+)-2-羧基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯。ee：经手性高效液体色谱分析达88％
[α]D 20＝+66°5(C＝0.99；二氯甲烷)
6. 7.S-(-)-2-甲酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯。
在-70℃温度下，将235毫升(0.234摩尔)溶于甲苯的1.5M二异丁铝氢化物溶液滴加入溶于700毫升甲苯的34.6克(0.118摩尔)S-(-)-6-甲氧基-2-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯溶液中。在-70℃温度下搅拌15分钟，然后缓缓加入17毫升甲醇，并搅拌，同时回复到室温。加入1.5升1.5M盐酸溶液，接着分离有机相，并用乙醚萃取水相，用水多次洗涤有机相，然后减压蒸发除去其溶剂，得到23.8克产品。
[α]D 20＝-43.1°(C＝1；二氯甲烷)
6. 8.[3(S)，3a(S)]-(+)-和[3(R)，3a(S)]-(+)-3-乙烯基-7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
把溶于260毫升四氢呋喃的23.8克(90毫摩尔)S-(-)-2-甲酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羰酸乙酯溶液冷却到-40℃，接着用1.5小时在磁性搅拌和氩气氛下加入99毫升(99毫摩尔)1M乙烯基镁溴化物。搅拌1小时，接着加入冰镇的饱和氯化铵水溶液。用乙醚两次萃取，然后用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去其溶剂。把所得到的油再溶解于172毫升甲苯中，并加热回流除去水份。在90℃下，加入0.8毫升溶于甲醇的10％甲醇钠溶液，重新加热回流，蒸馏已生成的甲醇，然后回复到室温，用其混合比为4∶1的环己烷和乙酸乙酯混合物在二氧化硅柱上色谱分离其溶液。得到5.3克的其熔点为80-83℃的[3(S)，3a(S)]化合物。
[α]D 20＝+54.6°(C＝1；二氯甲烷)以及3克其熔点为137-138℃的[3(R)，3a(S)]化合物
[α]D 20＝+41°8(C＝1；二氯甲烷)
6. 9.[3(S)，3a(S)]-(+)-3-乙烯基-7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
在0℃温度下，把43毫升(43毫摩尔)溶于二氯甲烷的1M三溴化硼溶液滴加到溶于13毫升二氯甲烷的5.3克(22毫摩尔)[3(S)，3a(S)]-(+)-3-乙烯基-7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮溶液中，搅拌30分钟，然后加入稀氨水直至达到中性，加入5-10毫升甲醇，在减压条件下使反应介质浓缩一半并过滤，用水洗涤沉淀物，接着用乙醚再洗涤，并干燥，得到4.7克其熔点为215℃的产品。
[α]D 20＝+64.8°(C＝1；二甲亚砜)。
6. 10.[3(S)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-羟丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
把5.6克(41毫摩尔)碳酸钾和9.1克(31毫摩尔)对甲苯磺酸3(R)-羟基-4，4，4-三氟丁烷酯先后加到溶于55毫升乙腈的4.7克(20毫摩尔)[3(S)，3a(S)]-(+)-3-乙烯基-7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮溶液中，加热回热16小时，然后用二氯甲烷稀释该混合物，并用水洗涤，接着用硫酸钠干燥有机相，并减压蒸发除去其溶剂，用二氧化硅柱色谱分离纯化所得的油状物，在二异丙醚中结晶之后，得到6.0克其熔点为145-146℃的产品。
[α]D 20＝+78.4°(C＝1；甲醇)
6. 11.[3(S)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧基丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
把溶于2.7毫升水的2.7克(67毫摩尔)氢氧化钠溶液，0.53克(1.7毫摩尔)的四丁铵溴化物和6.0毫升(50毫摩尔)苄基溴先后添加到溶于60毫升甲苯的6.0克(17毫摩尔)[3(S)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-羟基丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-唑并[3，4-a]喹啉-1-酮溶液中。在室温下搅拌该混合物达16小时，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，接着用硫酸钠进行干燥，并减压蒸发除去其溶剂。因其混合比为8∶2的环己烷与乙酸乙酯混合物在二氧化硅柱上色谱分离纯化所得的油状物质，得到7.1克油状产品，它缓缓结晶出来。该产品熔点是84℃。
[α]D 20＝+111°(C＝1；二氯甲烷)。
6. 12.[3(S)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-羟甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
在-40℃下，将臭氧往溶于170毫升二氯甲烷和240毫升甲醇的7.0克(16毫摩尔)[3(S)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮溶液中鼓泡达2小时，然后用氮气流除去过剩的臭氧，并在相同温度下，加入5.9克(160毫摩尔)氢硼化钠。5分钟以后，再加入5.7毫升(78毫摩尔)二甲硫，并使该混合物回复到室温。接着用水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，在减压下浓缩，然后用乙醚研磨所得的产物，并过滤。可得4.7克其熔点为118℃的产品。
[α]D 20＝＋111.1°(C＝1；二氯甲烷)
6. 13.[3(S)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
把0.32克(1毫摩尔)四丁铵溴，7.7克(61毫摩尔)的硫酸二甲酯，以及溶于3.2毫升水的3.2克(82毫摩尔)氢氧化钠溶液先后加到溶于60毫升甲苯的4.6克(10毫摩尔)[3(S)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-羟甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮溶液中，搅拌该混合物1小时，并将其稀释在乙酸乙酯中，然后萃取有机相，用水洗涤之，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去其溶剂。用其混合比为7∶3的环己烷与乙酸乙酯混合物在二氧化硅柱上色谱分离，得到6.2克油状产品，
[α]D 20＝+115.4°(C＝1；二氯甲烷)
6.14.[3(S)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟-3-羟丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
在0.8克含有50％水分的10％披钯碳和痕量盐酸乙醇的参与下，将溶于80毫升乙醇的4.1克(8.8毫摩尔)[3(S)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮溶液氢化1小时。在二氧化硅上过滤该混合物，并减压蒸发除去其溶剂，先后将产品在丙酮和二异丙醚的混合物，以及其混合比为97∶3的二异丙醚与异丙醇的混合物中进行结晶，得到1.0克其熔点为120.7-120.9℃的产品。
[α]D 20＝+105.4°(C＝1；甲醇)
实例7：[3(S)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟-3-羟丁氧基]-3，3a，4，5-四氟-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
7. 1.[3(R)，3a(S)]-(+)-3-乙烯基-7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
在实施例6中6.9所述的条件下，处理2.0克(8.0毫摩尔)[3(R)，3a(S)]-(+)-3-乙烯基-7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮(实施例6中6.8.制备的)。得到1.9克产品。
[α]D 20＝+47.2°(C＝1；二甲亚砜)
7. 2.[3(R)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-羟丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实施例6中6.10所述的条件，处理溶于26毫升乙腈和10毫升二甲基甲酰胺的1.9克(8.0毫摩尔)[3(R)，3a(S)]-(+)-3-乙烯基-7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮溶液，得到2.6克产品，该产品熔点为143-145℃。
[α]D 20＝+60.2°(C＝1；甲醇)
7. 3.[3(R)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实施例6中6.11.所述的条件，处理2.5克(7.0毫摩尔)[3(R)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-羟丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，得到3.0克产品，该产品熔点为73-74℃。
[α]D 20＝+102.7°(C＝1；二氯甲烷)
7. 4.[3(R)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-羟甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实施例6中6.12.所述的条件，处理3.0克(6.7毫摩尔)[3(R)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，得到2.1克其熔点为107℃产品。
[α]D 20＝+63.8°(C＝1；二氯甲烷)
7. 5.[3(R)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实施例6中的6.13所述的条件，处理溶于30毫升甲苯和3毫升二氯甲烷的2.1克(4.7毫摩尔)[3(R)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-羟甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮溶液，得到1.8克油状产品。
[α]D 20＝+64.8°(C＝1；二氯甲烷)
7. 6.[3(R)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟-3-羟丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实施例6中的6.14所述的条件，处理1.8克(3.9毫摩尔)[3(R)，3a(S)，7(R)]-(+)-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，得到0.9克的其熔点为165.3-165.5℃的产品。
[α]D 20＝+-16.7°(C＝1；甲醇)
实施例8：[3(R)，3a(R)，7(R)]-(-)-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟-3-羟丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
8. 1.R-(+)-6-甲氧基-2-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯
在-40℃下，把21.8毫升(302毫摩尔)亚硫酰氯滴加到170毫升甲醇中，10分钟后，加入16.9克(60.4毫摩尔)R-(+)-2-羧基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯(实施例6中6.6制备的)，搅拌该混合物达3小时，同时其温度由-40℃升到0℃，然后倾注到冰和水的混合物中，并加氨直至达到中性。用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机相，并用硫酸钠干燥，然后蒸发除去其溶剂。得到18克油状产品。
[α]D 20＝+52°(C＝1；二氯甲烷)
8. 2.R-(+)-2-甲酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯
根据实施例6中6.7.所述的条件，处理18克(0.061摩尔)R-(+)-6-甲氧基-2-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯，得到11.6克产品。
[α]D 20＝+67.9°(C＝1；二氯甲烷)
8. 3.[3(R)，3a(R)]-(-)-和[3(S)，3a(R)]-(-)-3-乙烯基-7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实施例6中6.8所述的条件，处理11.5克(43.6毫摩尔)R-(+)-2-甲酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯，得到其熔点为80℃、4.0克[3(R)，3a(R)]化合物。
[α]D 20＝-48.8°(C＝1；二氯甲烷)和其熔点为140℃、2.2克[3(S)，3a(R)]化合物。
[α]D 20＝-39°(C＝1；二氯甲烷)
8. 4.[3(R)，3(a(R)]-(-)-3-乙烯基-7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实施例6中6.9.所述的条件，处理4.0克(16毫摩尔)[3(R)，3a(R)]-(-)-3-乙烯基-7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，得到2.5克产品。
[α]D 20＝-45.2°(C＝1；二甲亚砜)
8. 5.[3(R)，3a(R)，7(R)]-(-)-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-羟丁氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
根据实施例6中6.10所述的条件，处理溶于25毫升乙腈和10毫升二甲基甲酰胺的2.35克(10毫摩尔)[3(R)，3a(R)]-(-)-3-乙烯基-7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮溶液，得到其熔点为92℃的2.5克产品。
[α]D 20＝-31.4°(C＝1；二氯甲烷)
8. 6.[3(R)，3a(R)，7(R)]-(+)-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实施例6中6.11.所述的条件，处理1.82克(5.09毫摩尔)[3(R)，3a(R)，7(R)]-(-)-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-羟丁氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，得到2.1克油状产品。
[α]D 20＝+28.9°(C＝1；二氯甲烷)
8. 7.[3(R)，3a(R)，7(R)]-(+)-3-羟甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
根据实施例6中的6.12所述的条件，处理2.1克(4.7毫摩尔)[3(R)，3a(R)，7(R)]-(+)-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，得到其熔点为110℃的1.4克产品。
[α]D 20＝+15.5°(C＝1；二氯甲烷)
8. 8.[3(R)，3(a(R)，7(R)]-(+)-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实施例6中6.13所述的条件，处理1.4克(3.1毫摩尔)[3(R)3a(R)，7(R)]-(+)-3-羟甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，得到1.0克油状产品。
[α]D 20＝+15.8°(C＝1；二氯甲烷)
8. 9.[3(R)，3(a(R)，7(R)]-(-)-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟3-羟丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实施例6中6.14所述的条件，处理1.0克(2.2毫摩尔)[3(R)3a(R)，7(R)]-(+)-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。经过减压蒸发除去其溶剂和用其混合比为1∶1的环己烷与乙酸乙酯的混合物在二氧化硅柱上色谱分离以后，得到其熔点为90℃的0.65克产品。
[α]D 20＝-35.6°(C＝1；甲醇)
实施例9：[3(S)，3(aR)，7(R)]-(+)-3-甲氧基甲基-7-[4，4，4-三氟-3-羟丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
9. 1.[3(S)，3a(R)]-(-)-3-乙烯基-7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实施例6中6.9所述的条件，处理2.2克(9.0毫摩尔)[3(S)，3a(R)]-(-)-3-乙烯基-7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮(根据实施例8中8.3.所制备的)得到1.8克的产品。
[α]D 20＝-50.9°(C＝1；二甲亚砜)
9. 2.[3(S)，3a(R)，7(R)]-(-)-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-羟丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
根据实施例6中6.10.所述的条件，处理1.7克(7.5毫摩尔)[3(S)，3(a(R)]-(-)-3-乙烯基-7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，经过在乙醚中的结晶之后，得到其熔点为145℃的1.8克产品。
[α]D 20＝-16.4°(C＝1；甲醇)
9. 3.[3(S)，3a(R)，7(R)]-(+)-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实施例6中6.11.所述的条件，处理1.77克(4.95毫摩尔)[3(S)，3a(R)，7(R)]-(-)-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-羟基丁氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。经用其混合比为1∶9的环己烷与氯仿混合物在二氧化硅柱上色谱分离纯化以后，得到2.0克产品。
[α]D 20＝+42.7°(C＝1；二氯甲烷)
9. 4.[3(S)，3a(R)，7(R)]-(+)-3-羟甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实施例6中6.12.所述的条件，处理1.9克(4.2毫摩尔)[3(S)，3a(R)，7(R)]-(+)-3-乙烯基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，经过减压浓缩有机相以后，得到其熔点为98℃的1.7克产品。
[α]D 20＝+69.5°(C＝1；二氯甲烷)
9. 5.[3(S)，3a(R)，7(R)]-(+)-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实施例6中6.13所述的条件，处理1.68克(3.72毫摩尔)[3(S)，3a(R)，7(R)]-(+)-3-羟甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。经过用其混合比为6∶4的环己烷和乙酸乙酯混合物在二氧化硅柱上色谱分离以后，得到1.35克油状产品。
[α]D 20＝+61.6°(C＝1；二氯甲烷)
9. 6.[3(S)，3(a(R)，7(R)]-(+)-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟-3-羟基丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
根据实施例6中6.14.所述的条件，处理1.29克(2.77毫摩尔)[3(S)，3a(R)，7(R)]-(+)-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟-3-苄氧丁氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。得到其熔点为103.6-103.8℃的0.33克化合物。
[α]D 20＝+49.1°(C＝1；甲醇)
实施例10：7(R)-(4，4，4-三氟-3-羟基丁氧基)-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
10. 1.7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
在0℃温度下，把2.2克(41.4毫摩尔)氢硼化钾分批地加入到溶于100毫升甲醇的10.9克(41.4毫摩尔)2-甲酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯溶液中。搅拌1个小时，然后将其介质进行水解，用水稀释，并用乙醚进行萃取。接着用水洗涤有机相，用硫酸钠进行干燥，并减压蒸发除去其溶剂。用90毫升甲苯再溶解所得到的油，加热回流该溶液，以除掉微量的水分，然后在90℃温度下加入催化量的10％溶于甲醇的甲醇钠。重新加热回流以除去所生成的乙醇，然后蒸发除去其溶剂。用乙酸乙酯回收残留物，并用水洗涤，然后用硫酸钠干燥有机相，并减压浓缩其有机相。经过用其混合比为4∶1的庚烷与乙酸乙酯混合物在二氧化硅柱上色谱分离以后，得到其熔点为99℃的5.0克产品。
10. 2.7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
在0℃下，把4.0毫升(42毫摩尔)三溴化硼滴加到溶于50毫升二氯甲烷的4.6克(21毫摩尔)7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮的溶液中，一小时后，加入氨水直至达到中性使其介质发生水解。然后过滤所生成的沉淀物，并在真空下干燥，得到其熔点为大于260℃的3.1克产品。
10. 3.7(R)-(4，4，4-三氟-3-羟丁氧基)-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
把4.3克(15毫摩尔)甲苯磺酸3(R)-羟基-4，4，4-三氟丁基酯和4.0克(29毫摩尔)碳酸钾加到溶于10毫升乙腈和10毫升二甲基甲酰胺的2.0克(9.7毫摩尔)7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮的溶液中。在90℃温度下搅拌4个小时。接着用乙酸乙酯稀释该混合物，并用水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，然后减压蒸发除去其溶剂。用其混合比为4∶1的庚烷和乙酸乙酯混合物在二氧化硅柱上色谱分离纯化之后，得到其熔点为188℃的1.9克产品。
实施例11：S(+)-7-(4，4，4-三氟丁氧基)-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
11. 1.S(+)-7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
把0.90克(41毫摩尔)氢硼化锂分批加到溶于80毫升二甘醇二甲醚的8.0克(27毫摩尔)S(-)-6-甲氧基-2-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯(根据实施例6中6.6.制备的)溶液中。在50℃温度下，搅拌该混合物达3小时，接着将其倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该产品。用硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，并在含有少量异丙醇的石油醚中研磨残留物，得到其熔点为为112℃的4.4克产品。
[α]D 20＝+63.7°(C＝1，二氯甲烷)
根据同样的方法，可以从R(+)-6-甲氧基-2-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯制备出R(-)-7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，其熔点为110℃。
[α]D 20＝-40.1°(C＝1，二氯甲烷)
11. 2.S(+)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
把溶于40毫升二氯甲烷的4.3克(20毫摩尔)的S(+)-7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮的溶液冷却到0℃，接着在0℃温度下滴加溶于二氯甲烷的39毫升(39毫摩尔)1M三溴化硼溶液。搅拌1个小时，并提高温度，然后加入氨水溶液使其达到中性，过滤所生成的沉淀物，并干燥，得到其熔点为大于250℃的3.0克产品。
[α]D 20＝+51.4°(C＝1，二甲亚砜)
根据同样的方法，可以从R(-)-7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮制备出其熔点为大于250℃的R(-)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
[α]D 20＝-46°(C＝1；二甲亚砜)
11. 3.S(+)-7-(4，4，4-三氟丁氧基)-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
把2.7克(13毫摩尔)1-溴-4，4，4-三氟丁烷和2.6克(18毫摩尔)碳酸钾加到溶于10毫升二甲基甲酰胺和40毫升乙腈的1.9克(9.3毫摩尔)S(+)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮的溶液中。在90℃温度下加热3个小时，用乙酸乙酯冲稀该混合物，并用水洗涤。接着用硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，然后用含有5％甲醇的二氯甲烷在二氧化硅柱上对残留物进行色谱分离。在用异丙醇进行重结晶以后，得到其熔点为121.3-121.4℃的2.1克产品。
[α]D 20＝+33.8°(C＝1；二氯甲烷)
实施例12：顺式-(±)3-苯基-7-(4，4，4-三氟丁氧基)-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
12. 1.顺式和反式-(±)-7-甲氧基-3-苯基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
根据实施例1中1.1.所述的相似条件所处理的，在0℃下冷却的溶于甲醇的2-甲酰基-6-甲氧基-1，2-3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯溶液及苯基溴化镁，由此化合物制得其熔点为99℃的顺式衍生物和其熔点为126℃的反式衍生物。
12. 2.顺式-(±)-7-羟基-3-苯基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实施例1中1.2.的条件所处理的顺式-(±)-7-甲氧基-3-苯基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，由此化合物制备出其熔点为242℃的顺式-(±)-7-羟基-3-苯基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
同样地，可以从反式-(±)-7-甲氧基-3-苯基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，制备出反式-(±)-7-羟基-3-苯基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，其熔点为216℃。
12. 3.顺式-(±)-3-苯基-7-(4，4，4-三氟丁氧基)-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
把0.66克(3.5毫摩尔)1-溴-4，4，4-三氟丁烷和0.64克(4.6毫摩尔)碳酸钾加到溶于15毫升二甲基甲酰胺的0.65克(2.3毫摩尔)顺式-(±)-7-羟基-3-苯基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮的溶液中，在90℃加热4小时，而后用乙酸乙酯稀释该混合物，并用水洗涤。然后用硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，再用含有20％乙酸乙酯的环己烷在二氧化硅柱上对残留物进行色谱分离。经过在二异丙醚中研磨以后，可制备出其熔点为129.5℃的0.60克产品。
实施例13：顺式-(±)-3-甲基-7-(4，4，4-三氟丁氧基)-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
13. 1顺式-(±)-7-甲氧基-3-甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实施例1中1.1.所述的相似条件处理的，在0℃下冷却的溶于乙醚的2-甲酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯溶液及甲基溴化镁，由此化合物可制备出其熔点为138-139℃顺式衍生物和其熔点为122-123℃反式衍生物。
13. 2.顺式-(±)-7-羟基-3-甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实施例1中1.2.所述的条件处理的，顺式-(±)-7-甲氧基-3-甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，可制备出其熔点为258-259℃的顺式-(±)-7-羟基-3-甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
同样地，可以从反式-(±)-7-甲氧基-3-甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，可制备出其熔点为240-241℃的反式-(±)-7-羟基-3-甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮。
13. 3.顺式-(±)-3-甲基-7-(4，4，4-三氟丁氧基)-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
把0.90克(4.8毫摩尔)1-溴-4，4，4-三氟丁烷和0.90克(6.4毫摩尔)碳酸钾加到溶于15毫升的二甲基甲酰胺的0.70克(3.2毫摩尔)顺式-(±)-7-羟基-3-甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮溶液中。在90℃加热4小时，再用乙酸乙酯稀释该混合物，并用水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，减压浓缩。然后用含有20％乙酸乙酯的环己烷在二氧化硅柱上对残留物进行色谱分离。在二异丙醚中研磨后，可制得其熔点为79.1-79.2℃的0.80克产品。
实施例14：[3α，3aβ，7(R)]-3-乙基-7-(4，4，4-三氟-3-羟丁氧基)-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3-4-a)喹啉-1-酮
在0.2克含有50％水分的5％披钯碳的参与下，对溶于20毫升甲醇的0.86克(2.4毫摩尔)[3α，3aβ，7(R)]-3-乙烯基-7-(4，4，4-三氟-3-羟丁氧基)-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a)喹啉-1-酮(由实施例1制备)氢化3小时。接着过滤该混合物，并减压浓缩至干。在用其混合比为95∶5的二氯甲烷和甲醇混合物在二氧化硅柱上色谱分离纯化所得到的油状产物，以在二异丙醚中结晶以后，得到其熔点为120-131℃的0.47克产品。
实施例15：[3(S)，3a(S)，7(S)]-3-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟-3-羟基丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
15. 1.[3(S)，3a(S)]-(+)-7-苄氧基-3-乙烯基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实施例5中5.1.所述的条件处理的，[3(S)，3a(S)]-(+)-3-乙烯基-7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮(实例6中，6.9所制备的)，可以制备出[3(S)，3a(S)]-(+)-7-苄氧基-3-乙烯基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，其熔点为86-90℃。
[α]D 20＝+71.1°(C＝1；二氯甲烷)
根据同样的方法，还可以制备下列化合物：
——[3(S)，3a(R)]-(-)-7-苄氧基-3-乙烯基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，其熔点为102℃，[α]D 20＝-45.2°
——[3(R)，3a(S)]-(+)-7-苄氧基-3-乙烯基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，其熔点为98℃，[α]D 20＝+45.7°
——[3(R)，3a(R)]-(-)-7-苄氧基-3-乙烯基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，其熔点为84℃，[α]D 20＝-62.1°
15. 2.[3(S)，3a(S)]-(+)-7-苄氧基-3-羟甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实例5中5.2所述的条件处理的前述步骤所制得的化合物，由此化合物可制备出其熔点为120-140℃的[3(S)，3a(S)]-(+)-7-苄氧基-3-羟甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
[α]D 20＝+73.8°(C＝1，二甲亚砜)
根据同样的方法，可以制备出下列化合物：
——[3(S)，3a(R)]-(-)-7-苄氧基-3-羟甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，该物质呈胶状，[α]D 20＝-4.2°。
——[3(R)，3a(S)]-(+)-7-苄氧基-3-羟甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，其熔点为138-140℃，[α]D 20＝+4.8°。
——[3(R)，3a(R)]-(-)-7-苄氧基-3-羟甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，该物质呈胶状，[α]D 20＝-54.6°。
15.3.[3(S)，3a(S)]-(+)-7-苄氧基-3-甲氧甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
向溶于100毫升甲苯和100毫升二氯甲烷的1.7克(0.052毫摩尔)的[3(S)，3a(S)]-(+)-7-苄氧基-3-羟甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮的溶液中，先后加入0.17克(0.005毫摩尔)的四甲铵化溴，3.0毫升硫酸二甲酯，和溶于1.7毫升水的1.7克(0.041毫摩尔)氢氧化钠溶液。搅拌该混合物达1.5小时，用乙酸乙酯稀释。再分离该有机相，用水洗涤，并用硫酸钠干燥。然后减压蒸发除去其溶剂，在用其混合比为3∶2的环己烷与乙酸乙酯混合物在二氧化硅柱上色谱分离之后，可以制得其熔点为118-120℃的1.2克产品。
[α]D 20＝+76.7°(C＝1，二氯甲烷)
根据同样的方法，可以制备出下列化合物：
——[3(S)，3a(R)]-(-)-7-苄氧基-3-甲氧甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，熔点为99℃，[α]D 20＝-2.2°
——[3(R)，3a(S)]-(+)-7-苄氧基-3-甲氧甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，该熔点为96-98℃，[α]D 20＝+1.1°
——[3(R)，3a(R)]-(-)-7-苄氧基-3-甲氧甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，其熔点为122℃，[α]D 20＝14°。
15.4.[3(S)，3a(S)]-(+)-7-羟基-3-甲氧甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
在0.25克含50％水分的10％披钯碳的参与下，在加压常温条件下，对溶于50毫升甲醇和40毫升四氢呋喃的1.2克(0.0035摩尔)[3(S)，3a(S)]-(+)-7-苄氧基-3-甲氧甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮溶液，氢化5小时。用二氧化硅过滤该混合物，减压蒸发除去溶剂，由此可制得其熔点为172-176℃的0.9克产品。
[α]D 20＝+99℃(C＝1；二甲亚砜)
根据同样的方法，可以制备出下列化合物：
——[3(S)，3a(R)]-(+)-7-羟基-3-甲氧甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，其熔点为170℃，[α]D 20＝+11.1°。
——[3(R)，3a(S)]-(-)-7-羟基-3-甲氧甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，其熔点为166℃，[α]D 20＝-8.2°。
——[3(R)，3a(R)]-(-)-7-羟基-3-甲氧甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，其熔点为180℃，[α]D 20＝-93.3°。
15. 5.[3(S)，3a(S)，7(S)]-(+)-甲氧甲基-7-[4，4，4-三氟-3-羟丁氧基]-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮
根据实例5中5.4.所述的条件处理的0.86克(3.45毫摩尔)[3(S)，3a(S)]-(+)-7-羟基-3-甲氧甲基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮与1.54克(5.18毫摩尔)对甲苯磺酸4，4，4-三氟-3(S)-羟基丁烷酯。由此可制得0.38克油状产品。
[α]D 20＝+33.2°(C＝1，甲醇)
本发明的化合物汇编于下列表格中，并列出其物理特性： 表
对本发明的化合物进行药理学的试验，以便测定出对单胺氧化酶A和单胺氧化酶B的抑制能力。
根据C.Fowler和M.Strolin-Benedetti在J.Neurochem 40，1543-1541(1983)所叙述方法，可以用老鼠脑组织均聚作为酶源，测定单胺氧化酶MAO-A和MAO-B的离体活性。
标准测定在于使老鼠脑组织，在20倍体积的0.1M(pH＝7.4)磷酸盐缓冲液中均质，还在没有或有各种不同浓度所研究的抑制剂的情况下在37℃使100μl均浆(5毫克组织)预培育20分钟。在最终体积为500μl中，添加[14C]羟色胺([14C]5HT，最终浓度为125μM)后就开始反应，以便测试单胺氧化酶MAO-A的活性，或添加[14C]苯乙基胺([14C]PEA，最终浓度为8μM)后就开始反应，以便测试单胺氧化酶MA0-B的活度。对于[14C]5HT 5分钟培育，和[14C]PEA的1分钟培育以后，加入200μl 4N盐酸使反应中止。由氧化脱氨基作用产生的放射性代谢物通过有机相萃取与没有转变的基质分离，并通过计算其放射性确定放射性代谢物的量。
MAO-A与MAO-B的抑制活性分别由抑制常数Ki(MAO-A)和Ki(MAO-B)表示。
对于本发明的化合物来说，上述的Ki(MAO-A)是0.4-28nM，而Ki(MAO-B)是0.7-1000nM。
根据本发明的一些化合物是MA0-A选择性的抑制剂，其Ki(MAO-B)/Ki(MAO-A)比可以是10-1000。
然而，本发明的其他化合物是MAO-A和MAO-B混合性抑制剂时，其Ki(MAO-B)/Ki(MAO-A)的比是0.1-10。
根据M.Jalfre等人在Arch.lnt.Pharmacodyn.259，194-221，(1982)公布的实验记录，在老鼠身上进行L-5-羟色氨酸(L-5HTP)药物协同增效作用的活体试验同样证明MAO的抑制活性。
上述试验依据下列条件进行的：几批供试验用的老鼠(每一剂量为十只)，它们口服不同剂量欲试验或有赋形剂的产品，这些老鼠在60分钟以后，以100mg/kg剂量通过内腹膜吸收L-5HTP。这一剂量在对照试验的老鼠身上没有诱发出由于羟基色胺Serotoninergique的综合病症(全身性颤抖)。
在服用L-5HTP 30分钟以后，记载试验鼠的全身性颤抖状况。被试验产品的每个剂量的试验结果以发生全身性颤抖的试验鼠的百分比表示。
能使50％的试验鼠发生颤抖的剂量(ED50)，规定其剂量的置信度范围为95％，这一剂量可以根据回归直线进行计算，该回归直线将效果(每个剂量得到的百分比)与其剂量的对数联系起来。
对于本发明的化合物，其ED50是0.2-1.1mg/kg，这样证实了离体试验所测试的MAO的抑制活性。
另一方面，本发明化合物在只服用一次后，对老鼠和非人类的灵长类动物肝细胞的离体毒性的评价表明，在试验的浓度范围内(最高达100μm)，具有特别好的耐受性。
得到的试验结果表明，本发明的化合物可用来制备MAO-A选择性的抑制剂药剂或者MAO-A和MAO-B混合性的抑制剂。这些药剂找到了其治疗方面的应用，特别有效治疗抑郁症，惊吓症，恐怖症，忧虑症，偏头痛，与年龄或痴呆相关认知缺乏症，以及用于预防和治疗神经性退化症，例如，帕金森氏病、Alzheimer病，以及脑血管偶发症状。
本发明的化合物可以与赋形剂配合，以药剂组合物形式制成用于口服的药剂，胃肠外制剂或直肠吸收药剂。例如，制成片剂，糖衣丸剂，胶囊，药剂溶液，悬浮药剂或栓剂。
用于口服制剂时，有效用药成分的剂量一般控制在每天1-100mg/kg，一次或多次服用。当用于胃肠外吸收和直肠吸收时，其剂量可以控制在1-100mg/kg。
附录1
附录2
附录3
Claims (12)
1.具有下列通式(I)的3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮的衍生物，其中，n是0或1，R1是氢原子，或乙烯基、甲基、乙基、苯基、羟甲基或甲氧甲基，R2是甲基、三氟甲基或氰基，R3是氢原子或羟基或苄氧基，而R4和R5分别是氢原子，或者R2和R4共同组成-(CH2)4-基，R3是羟基，而R5是氢原子，或者R2和R5共同组成-O-(CH2)3-基，R3和R4分别是氢原子，或者R2和R5共同组成-(CH2)4基，R3是羟基，R4是氢原子，呈异构体，包括对映和非对映异构体，以及这些不同形式的混合物，包括外消旋混合物。
2. 3-甲氧甲基-7-(4，4，4-三氟-3-羟丁氧基)-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，其纯的对映或非对映异构体，或者是它们的混合物。
3. 3-甲氧甲基-7-(4，4，4-三氟丁氧基)-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，其纯的对映或非对映异构体，或是它们的混合物。
4. 7-(4，4，4-三氟丁氧基)-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，纯的对映体或者其混合体。
5. 7-(3-羟基-4，4，4-三氟丁氧基)-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，其纯的对映或非对映异构体，或者其混合物。
6. 3-甲氧甲基-7-[2-(1-羟环戊基)乙氧基]-3，3a， 4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮，其纯的对映和非对映异构体，或者它们的混合物。
7.制备化学式(I)化合物的方法，其特征在于以化学式(III)的化合物处理具有下列化学式(II)的化合物，
式中，化学式(II)中的R1是氢原子、乙烯基、苯基、羟甲基或甲氧甲基，化学式(III)中的R2、R3、R4和n如在权利要求1中所限定，X是卤素原子或不稳定基，如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，以制备出化学式(I)的化合物，其中R1如前述所限定，然后把其R1是乙烯基的化学式(I)的化合物进行还原，以制备出其R1是乙基的化学式(I)的化合物。
8.根据权利要求6所述的化学式(I)化合物的对映与非对映异构体的制备方法，其特征在于把化学式(II)化合物的对应的异构体作为产品的原料。
9.根据权利要求7的制备方法，其特征在于：化学式(II)化合物的对映和非对映异构体是由化学式(IV)或化学式(V)化合物的对映或非对映异构体所制备出来的，
其中，R1是乙烯基、甲基或苯基，它们是经过对2-甲氧基羰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯的酶促水解制得的，经过萃取分离出2-甲氧基羰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯的对映体S(-)和2-羧基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯的对映体R(+)，用亚硫酰氯和甲醇对2-羧基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧的乙酯的R(+)对映体进行处理，得到相对应的2-甲氧基羰基衍生物，2-甲氧羰基衍生物的S(-)和R(+)的对映体，或者与氢硼化锂反应，分别制备出化学式(IV)化合物的S(+)和R(-)的对映体；或者与二异丁基铝的氢化物反应，分别制备出相对应的2-甲酰基衍生物的S(-)和R(+)的对映体，它们被其化学式为R1MgX的有机镁所处理，式中的R1如同前述所限定，X是卤素原子，然后用甲醇钠处理，最后采用色谱分离，得到化学式(V)化合物的非对映异构体。
10.根据权利要求8的用于制备2-甲氧基羰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯对映导构体的方法，其特征在于所述的酶促水解作用是通过酶的萃取物，例如猪肝的酯酶，或者马、猪、牛、兔或羊的肝的丙酮(制)粉实现的。
11.一种药剂，其特征在于含有据权利要求1的化学式(I)的化合物。
12.药物组合物，其特征在于它含有与任何适当的赋形剂配合的权利要求1的化学式(I)的化合物。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105949120A (zh) * | 2016-05-27 | 2016-09-21 | 广东工业大学 | 一种四齿螯合型单喹啉衍生物及其制备方法和作为神经退行性疾病的金属离子调节剂的应用 |
Families Citing this family (5)
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|---|---|---|---|---|
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| AR078171A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JPH04295470A (ja) * | 1991-03-22 | 1992-10-20 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | モノアミンオキシダーゼ−ｂ酵素阻害活性を有する１，２，４−オキサジアゾール誘導体及びその製造法 |
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-
2000
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105949120A (zh) * | 2016-05-27 | 2016-09-21 | 广东工业大学 | 一种四齿螯合型单喹啉衍生物及其制备方法和作为神经退行性疾病的金属离子调节剂的应用 |
| US10807957B2 (en) | 2016-05-27 | 2020-10-20 | Guangdong University Of Technology | Tetradentate chelating monoquinoline derivative, manufacturing method thereof, and application of same as metal ion regulator for neurodegenerative disease |
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