DE69515402T2 - Oxazolochinolinonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
Oxazolochinolinonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als ArzneimittelInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft 3,3α,4,5-Tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]- chinolin-1-on-derivate, ihre Herstellung und ihre therapeutische Anwendung.
- Aus dem europäischen Patent EP 0 322 263 sind als antidepressive Mittel nützliche 3,3α,4,5-Tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on-derivate bekannt.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel (I)
- in der:
- n 0 oder 1 ist,
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Ethenyl-, Methyl-, Ethyl-, Phenyl-, Hydroxymethyl- oder Methoxymethylgruppe bedeutet und entweder R&sub2; eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe, R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Benzyloxygruppe und R&sub4; und R&sub5; Wasserstoffatome bedeuten und, wenn R&sub2; eine Methylgruppe darstellt, R&sub3; kein Wasserstoffatom bedeutet, oder R&sub2; und R&sub4; gemeinsam eine Gruppe -(CH&sub2;)&sub4;-, R&sub3; eine Hydroxygruppe und R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeuten,
- oder R&sub2; und R&sub5; gemeinsam eine Gruppe -O-(CH&sub2;)&sub3;- und R&sub3; und R&sub4; Wasserstoffatome bedeuten,
- oder R&sub2; und R&sub5; gemeinsam eine Gruppe -(CH&sub2;)&sub4;-, R&sub3; eine Hydroxygruppe und R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeuten.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der Enantiomeren und der Diastereoisomeren vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfaßt diese verschiedenen Formen ebenso wie deren Mischungen, einschließlich racemische Mischungen.
- Die Verbindungen der Formel (I) können nach dem in dem Schema 1 dargestellten Verfahren hergestellt werden, welches darin besteht, eine Verbindung der Formel (II)
- in der R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Ethenyl-, Methyl-, Phenyl-, Hydroxymethyl- oder Methoxymethylgruppe bedeutet,
- mit einer Verbindung der Formel (III)
- in der n, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom oder eine labile Gruppe, wie eine Mesyloxygruppe oder eine Tosyloxygruppe darstellt, umzusetzen zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wonach man die Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; eine Ethenylgruppe darstellt, reduziert zur Bildung der Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; eine Ethylgruppe bedeutet.
- Die Verbindungen der Formel (II), in der R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Ethenyl-, Methyl- oder Phenylgruppe darstellt, können ausgehend von 2-Formyl- 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester hergestellt werden, einer bekannten Verbindung, deren Herstellung in dem Patent EP 0 322 263 beschrieben ist.
- Für den Fall, daß R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt, besteht dieses Verfahren darin, 2-Formyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, zu behandeln, die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Base, wie Natriummethylat, zu cyclisieren und schließlich das 7-Methoxy-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on der Formel (IV)
- zu demethylieren.
- Für den Fall, daß R&sub1; eine Ethenyl-, Methyl- oder Phenylgruppe darstellt, besteht dieses Verfahren darin, den 2-Formyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochi nolin-1-carbonsäureethylester mit einer Magnesium-organischen Verbindung der Formel R&sub1;MgX, in der R&sub1; eine Ethenyl-, Methyl- oder Phenylgruppe darstellt und X ein Halogenatom bedeutet, zu behandeln, die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Base, wie Natriummethylat, zu cyclisieren und schließlich das 7-Methoxy-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on-Derivat der Formel (V)
- in der R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zu demethylieren.
- Die Verbindungen der Formel (II), in der R&sub1; eine Hydroxymethyl- oder Methoxymethylgruppe darstellt, können hergestellt werden ausgehend von 3-Ethenyl-7-hydroxy-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on, einer Verbindung der Formel (II), in der R&sub1; eine Ethenylgruppe darstellt, durch Schützen der Hydroxylgruppe zur Bildung einer Verbindung der Formel (VI):
- in der Pr eine Schutzgruppe, wie eine Benzylgruppe darstellt, welche Verbindung anschließend mit Ozon und dann mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid behandelt wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (VII)
- welche entweder von ihrer Schutzgruppe befreit wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (II), in der R&sub1; eine Hydroxymethylgruppe darstellt,
- oder mit Dimethylsulfat behandelt wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (VIII)
- welche anschließend von ihrer Schutzgruppe befreit wird zur Bildung der Verbindung der Formel (II), in der R&sub1; eine Methoxymethylgruppe bedeutet.
- Die Verbindungen der Formel (I), in der R&sub1; eine Ethenyl-, Methyl-, Ethyl-, Hydroxymethyl- oder Methoxymethylgruppe darstellt, existieren in Form der cis- und trans-Isomeren
- welche ausgehend von den entsprechenden cis- bzw. trans-Isomeren der Verbindungen der Formel (II), welche ihrerseits nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten werden, nach der chromatographischen Trennung der cis- und trans-Derivate der Formel (V)
- Die Verbindungen der Formel (I), in der R&sub1; eine Ethenylgruppe und R&sub3; eine Benzyloxygruppe darstellt oder worin R&sub1; eine Hydroxymethyl- oder Methoxymethylgruppe und R&sub3; eine Hydroxylgruppe oder eine Benzyloxygruppe darstellt, R&sub4; und R&sub5; Wasserstoffatome bedeuten und R&sub2; und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, können ebenfalls nach dem in dem Schema 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, welches darin besteht, 3-Ethenyl-7-hydroxy-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on, einer Verbindung der Formel (II), in der R&sub1; eine Ethenylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel R&sub2;CH(OH)-(CH&sub2;)-(CH&sub2;)nX, worin R&sub2; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom oder eine labile Gruppe, wie eine Tosyloxy- oder Mesyloxygruppe darstellt, zu behandeln, die erhaltene Verbindung der Formel (IX)
- mit einem Benzylhalogenid zu behandeln,
- die erhaltene Verbindung der Formel (X)
- mit Ozon und dann mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, zu behandeln zur Bildung des Derivats der Formel (XI)
- welches anschließend entweder von der Schutzgruppe befreit wird zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; eine Hydroxymethylgruppe und R&sub3; eine Hydroxylgruppe bedeuten,
- oder mit Dimethylsulfat behandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XII)
- welche anschließend von der Schutzgruppe befreit wird zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; eine Methoxymethylgruppe und R&sub3; eine Hydroxylgruppe bedeuten.
- Die Enantiomeren und Diastereoisomeren der Verbindungen der Formel (I) stellt man ausgehend von den Enantiomeren oder Diastereoisomeren der Verbindungen der Formel (II) und/oder der Enantiomeren der Verbindungen der Formel (III) her.
- Die Enantiomeren und Diastereoisomeren der Verbindungen der Formel (II) erhält man ihrerseits ausgehend von den Enantiomeren und Diastereoisomeren der Verbindungen der Formel (IV) oder (V), die man ausgehend von dem racemischen 6-Methoxy-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-1-carbonsäureethylester nach der in dem Schema 3 wiedergegebenen Verfahren erhält. Dieses Verfahren umfaßt die Trennung der Enantiomeren des 6-Methoxy-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-1-carbonsäureethylesters durch enzymatische Hydrolyse, welche darin besteht, die racemische Verbindung in einer Pufferlösung, wie einer Mischung aus Kaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumphosphat, oder in einem Zweiphasen-Medium, wie Toluol/Pufferlösung, mit einem enzymatischen Extrakt, wie Schweineleber-Esterase, Acetonpulver der Leber von Pferden, Schweinen, Rindern oder Kaninchen, und insbesondere dem Acetonpulver der Leber von Schafen (im Handel von der Firma SIGMA vertrieben), zu behandeln und S(-)-6-Methoxy-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester von R(+ )-2-Carboxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-1-carbonsäureethylester zu trennen.
- Der mit Thionylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Toluol und dann Methanol, behandelte R(+ )-2-Carboxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-1-carbonsäureethylester ergibt den R(+ )-6-Methoxy-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester.
- Der R(+)- und der S(-)-6-Methoxy-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-1-carbonsäureethylester ergeben durch Behandeln mit Lithiumborhydrid die R(-)- und S(+)-Enantiomeren des 7-Methoxy-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-ons (IV).
- Wenn man R(+)- und S(-)-6-Methoxy-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester mit Diisobutylaluminiumchlorid in einem Lösungsmittel, wie Toluol, behandelt, so erhält man R(+)- bzw. S(-)-2-Formyl-6- methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester, welche durch Umsetzen mit einer Magnesium-organischen Verbindung der Formel R&sub1;MgX, in der R&sub1; eine Ethenyl-, Methyl- oder Phenylgruppe und X ein Halogenatom bedeuten, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gefolgt von einer Reaktion mit Natriummethanolat in einem Lösungsmittel, wie Toluol, und nach der chromatographischen Trennung einerseits die (-)-Diastereoisomeren der Konfiguration [3(R),3α(R)] und [3(S),3α(R)] und andererseits die (+)-Diastereoisomeren der Konfiguration [3(S),3α(S)] und [3(R),3α(S)] der Verbindungen der Formel (V) ergeben.
- Der als Ausgangsmaterial verwendete racemische 6-Methoxy-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester kann durch Umsetzen von 6-Methoxychinolin mit Kaliumcyanid oder Trimethylsilylchlorid und Benzoylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, hergestellt werden, wobei die Reaktion des erhaltenen 1-Benzoyl-2-cyano-6-methoxy-1,2-dihydrochinolins mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure und dann mit Ammoniak und schließlich mit Essigsäure, Behandeln des erhaltenen 2-Carboxy-6-methoxychinolins mit Thionylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Toluol und dann mit Methanol zu 6-Methoxy-2-methoxycarbonylchinolin führt, welches mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid und Chlorwasserstoff-haltigem Ethanol oder in Methanol reduziert wird zur Bildung von 6-Methoxy-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, welches anschließend mit Chlorameisensäureethylester in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart von Kaliumcarbonat behandelt wird.
- Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
- Man gibt zu einer Lösung von 116,3 g (0,442 Mol) 2-Formyl-6-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester in 800 ml auf -30ºC abgekühltem Tetrahydrofuran unter Rühren und unter Argon im Verlaufe von 30 Minuten 486 ml (0,486 Mol) 1M Vinylmagnesiumbromid. Man rührt das Reaktionsmedium während 2 Stunden und gibt dann eine wäßrige gesättigte eisgekühlte Ammoniumchloridlösung zu. Man extrahiert zweimal mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man löst das zurückbleibende Öl in 340 ml Toluol und erhitzt zum Sieden am Rückfluß zur Entfernung von Wasserspuren. Dann gibt man bei 90ºC 1 ml einer 10%-igen Natriummethylatlösung in Methanol zu und erhitzt erneut zum Sieden am Rückfluß, wobei man das gebildete Ethanol abdestilliert. Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Durch Chromatographie des Produkts über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule mit einer Heptan/Ethylacetat-Mischung (4/1) erhält man 32,9 g des trans-Derivats (Schmelzpunkt: 100ºC) und 13,4 g des cis-Derivats (Schmelzpunkt: 134ºC).
- Man gibt zu einer Lösung von 24,6 g (0, 1 Mol) trans-(±)-3-Ethenyl-7-methoxy-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in 280 ml Dichlorme than tropfenweise bei 0ºC 19 ml (0,20 Mol) Bortribromid und dann nach Ablauf von 1 Stunde gießt man eine wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität zu. Man filtriert und extrahiert das Filtrat mit Dichlormethan, welches 10% Methanol enthält. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Anschließend verreibt man den festen Rückstand in einer 1/1- Mischung aus Dichlormethan und Methanol, filtriert und trocknet und erhält schließlich 21,4 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 216ºC.
- Ausgehend von dem cis-(±)-3-Ethenyl-7-methoxy-3,3α,4,5-tetrahydro-1H- oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on erhält man cis-(±)-3-Ethenyl-7-hydroxy-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on.
- Schmelzpunkt: 250ºC.
- Man gibt zu einer Lösung von 21,2 g (0,092 Mol) trans-(±)-3-Ethenyl-7-hydroxy-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in 150 ml Acetonitril unter Argon bei Raumtemperatur 25,4 g (0,183 Mol) Kaliumcarbonat und dann 34,9 g (0,138 Mol) 1-Iod-3(R)-hydroxy-4,4,4-trifluorbutan. Nach Ablauf von 4 Stunden verdünnt man die Mischung mit Dichlormethan und wäscht mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt das zurückbleibende Öl durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid mit Chloroform, welches 0 bis 3% Methanol enthält. Nach der Kristallisation aus einer Aceton/Diisopropylether-Mischung erhält man 30 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 135,8ºC.
- Man gibt zu einer Lösung von 30,0 g (840 mMol) [3α,3αβ,7(R)]-3-Ethenyl- 7-[4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in 300 ml Toluol eine Lösung von 13,4 g Natriumhydroxid in 13,4 ml Wasser, 2,7 g (8,4 mMol) Tetrabutylammoniumbromid und schließlich 43,1 g (0,252 Mol) Benzylbromid. Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt den öligen Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid mit einer 1/1-Mischung aus Heptan und Chloroform. Man erhält 35 g des Produkts in Form eines Öls.
- Man leitet während 3 Stunden bei -30ºC Ozon in eine Lösung von 31,5 g (70,4 mMol) [3α,3αβ,7(R)]-3-Ethenyl-7-[4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy]- 3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in 515 ml Dichlormethan und 780 ml Methanol ein. Anschließend vertreibt man das Ozon durch Einleiten eines Stickstoffstroms und gibt dann 26,8 g (0,704 Mol) Natriumborhydrid zu, wobei man die Temperatur bei -30ºC hält. Nach Ablauf von 5 Minuten gibt man 21,8 g (0,352 Mol) Dimethylsulfid zu und läßt die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Anschließend wäscht man mit Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt die Lösung unter vermindertem Druck ein. Man reinigt das erhaltene Produkt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid mit Dichlormethan, welches 0 bis 5% Methanol enthält. Nach der Umkristallisation aus Diethylether erhält man 26,5 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 111,6ºC.
- Man gibt zu einer Lösung von 7,8 g (17 mMol) [3α,3αβ,7(R)]-3-Hydroxymethyl-7-[4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4- α]chinolin-1-on in 85 ml Toluol 0,54 g (1,7 mMol) Tetrabutylammoniumbromid und dann 6,4 g (51 mMol) Dimethylsulfat. Anschließend gibt man tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten eine Lösung von 2,7 g (67 mMol) Natriumhydroxid in 2,7 ml Wasser zu. Man rührt während 30 Minuten und verdünnt dann das Reaktionsmedium mit Ethylacetat, extrahiert die organische Phase, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid mit einer 1/l-Mischung aus Heptan und Ethylacetat isoliert man 6,2 g des Produkts in Form eines Öls.
- Man hydriert 2,8 g (6 mMol) [3α,3αβ,7(R)]-3-Methoxymethyl-7-[4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in 30 ml Ethanol in Gegenwart von Spuren Chlorwasserstoffsäure und 0,6 g 10% Palldium-auf-Kohlenstoff, welches 50% Wasser enthält, während 16 Stunden. Man filtriert die Mischung über Siliciumdioxid und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt das erhaltene Produkt säulen chromatographisch über Siliciumdioxid mit einer 1/1-Mischung aus Heptan und Ethylacetat. Nach der Umkristallisation aus Diethylether erhält man 1,4 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 94,8ºC.
- Man gibt zu einer Mischung aus 10 g (0,043 Mol) trans-3-Ethenyl-7-hydroxy-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on (erhalten in der Stufe 2 des Beispiels 1) und 12 g (0,086 Mol) Kaliumcarbonat 250 ml Acetonitril und 50 ml Dimethylformamid 8,9 g (0,052 Mol) Benzylbromid. Man rührt die Mischung während 1 Stunde bei 80ºC, filtriert in der Wärme, wäscht mit Acetonitril und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht ihn mehrfach mit Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein. Nach der Umkristallisation aus Diisopropylether erhält man 12,8 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 96ºC.
- Man leitet Ozon während 3 Stunden 30 Minuten in eine auf -40ºC abgekühlte Lösung von 12,5 g (0,039 mol) trans-7-Benzyloxy-3-ethenyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in 450 ml Dichlormethan und 350 ml Methanol ein. Man vertreibt das überschüssige Ozon anschließend mit einem Stickstoffstrom, gibt 14,8 g (0,39 Mol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen und dann 12,6 g (0,195 Mol) Dimethylsulfid zu und läßt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man extrahiert zweimal mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, Nach der säulenchromatographischen Reinigung über Siliciumdioxid mit einer 95/5-Mischung aus Dichlormethan und Methanol erhält man 10,9 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 144ºC.
- Man hydriert 3,0 g (9,2 mMol) trans-7-Benzyloxy-3-hydroxymethyl)- 3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in Lösung in 20 ml Ethanol und 40 ml Tetrahydrofuran während 1 Stunde in Gegenwart von 1 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff, welches 50% Wasser enthält. Anschließend filtriert man die Mischung über Siliciumdioxid und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 1,1 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 250ºC.
- Man gibt zu einer Lösung von 500 mg (2,13 mMol) trans-7-Hydroxy-3-hydroxymethyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in 3 ml Acetonitril und 2 ml Dimethylformamid 590 mg (4,26 mMol) Kaliumcarbonat und dann eine Lösung von 623 mg (2,55 mMol) 3-(S)-Hydroxybutan-p-toluolsulfonat in 5 ml Acetonitril. Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei 80ºC, gibt dann 20 ml Wasser zu und extrahiert 2-mal mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt sie dann unter vermindertem Druck ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule mit einer 1/1-Mischung aus Ethylacetat und Cyclohexan und verreibt dann mit Diisopropylether. Man erhält 420 mg des Produkts.
- Schmelzpunkt: 102ºC.
- Man vermischt eine Lösung von 10 g (63 mMol) 6-Methoxychinolin in 80 ml Dichlormethan mit einer Lösung von 12,4 g (188 mMol) Kaliumcyanid und gibt dann langsam 14,5 ml (125 mMol) Benzoylchlorid zu. Man rührt die Mischung während 18 Stunden, trennt dann die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan. Man wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen 5%-igen Chlorwasserstoffsäurelösung und dann mit Wasser, mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung und erneut mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man kristallisiert das erhaltene Öl aus 95%-igem Ethanol und erhält 13,4 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 124ºC.
- Man gibt 270 ml einer 48%-igen Bromwasserstoffsäure zu einer Lösung von 217 g (0,747 Mol) 1-Benzoyl-2-cyano-6-methoxy-1,2-dihydrochinolin in 270 ml Essigsäure und erhitzt die Mischung während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man filtriert, spült mit Diethylether und suspendiert den erhaltenen Feststoff anschließend in 2 Liter Wasser und erhitzt auf 90ºC. Dann gibt man Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 8-9 zu und filtriert in der Wärme. Man säuert das Filtrat bei 50ºC durch Zugabe von Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 4-5 an und kühlt dann ab. Man filtriert das kristalline Produkt ab, spült es mit Wasser und kristallisiert es aus 250 ml Essigsäure um und spült mit Diethylether. Man erhält 129 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 187ºC.
- Man gießt 230 ml (3,17 Mol) Thionylchlorid tropfenweise auf eine Suspension von 129 g (0,635 Mol) 2-Carboxy-6-methoxychinolin in 1200 ml Toluol und erhitzt die Mischung während 3 Stunden und 30 Minuten. Nach dem Einengen der Lösung unter vermindertem Druck löst man den erhaltenen Feststoff in 300 ml Methanol, rührt während 30 Minuten, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt das erhaltene Produkt mit Diethylether auf und isoliert durch Filtration. Man nimmt den erhaltenen Feststoff mit Ethylacetat und verdünntem Ammoniak auf, trennt die organische Phase ab, behandelt sie mit Tierkohle, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält in dieser Weise 90 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 129ºC.
- Man gibt zu einer Lösung von 50 g (0,23 Mol) 6-Methoxy-2-methoxycarbonylchinolin in 1000 ml Methanol eine 6 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol bis zu einem pH-Wert von 1, worauf man während 18 Stunden in Gegenwart von 2,6 g hydratisiertem Platinoxid hydriert. Man entfernt anschließend den Katalysator durch Filtration und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Nach dem Verreiben des Produkts in einer Mischung aus Diisopropylether und Petrolether erhält man 56 g des Produkts in Form des Hydrochlorids.
- Schmelzpunkt: 129ºC.
- Nach der Behandlung mit verdünntem Ammoniak, der Extraktion mit Ethylacetat, dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die Base.
- Schmelzpunkt: < 50ºC.
- Man gibt zu einer Lösung von 69,3 g (0,313 Mol) (±)-6-Methoxy-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 39 ml (0,407 Mol) Chlorameisensäureethylester in 1400 ml Dichlormethan 85 g (0,63 Mol) Kaliumcarbonat und er hitzt während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man filtriert die Mischung, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule mit einer 3/7-Mischung aus Ethylacetat und Cyclohexan. Man erhält 80,4 g des Produkts in Form eines Öls.
- Man suspendiert 3 g (10,2 mMol) (±)-6-Methoxy-2-methoxycarbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester in 80 ml eines 0,01 M Phosphatpuffers (Kaliumdihydrogenphosphat + Dinatriumphosphat) mit einem pH- Wert von 7. Anschließend stellt man den pH-Wert durch Zugabe einer wäßrigen 1M Natriumhydroxidlösung auf 7,3 ein und gibt 7,5 g des Acetonpulvers von Schafsleber zu. Man rührt die Mischung während 14 Stunden bei Raumtemperatur, wobei man den pH-Wert durch Zugabe einer wäßrigen 1 M Natriumhydroxidlösung konstant hält, wonach man die Reaktionsmischung über Celit filtriert und das Celit mit etwa 400 ml Diethylether spült. Nach der Extraktion der wäßrigen Phase mit 3-mal 400 ml Diethylether vereinigt man die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und filtriert, worauf man das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Man erhält 1,5 g eines öligen Produkts, welches dem S-(-)-6-Methoxy-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylesters entspricht.
- ee: 99% durch chirale HPLC bestimmt.
- [α]D²&sup0; = -54,7º (c = 0,9; Dichlormethan)
- Man säuert die wäßrige Phase durch Zugabe von 10%-iger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4, 5 an und extrahiert mit 3-mal 100 ml Diethylether. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 1,04 g R-(+)-2- Carboxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester.
- ee: (88% durch chirale HPLC bestimmt
- [α]D²&sup0; = + 66,5º (c = 0,99; Dichlormethan)
- Man gibt zu einer Lösung von 34,6 g (0, 118 Mol) S-(-)-6-Methoxy-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester in 700 ml Toluol tropfenweise bei -70ºC 235 ml (0,234 Mol) einer 1,5 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol. Man rührt während 15 Minuten bei -70ºC und gießt dann langsam 17 ml Methanol zu und rührt, wobei man auf Raumtemperatur erwärmen läßt. Man gibt 1,5 Liter einer 1,5 M Chlorwasserstoffsäurelösung zu trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Diethylether. Man wäscht die organischen Phasen mehrfach mit Wasser und verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 23,8 g des Produkts.
- [α]D²&sup0; = -43,1º (c = 1; Dichlormethan)
- Man kühlt eine Lösung von 23,8 g (90 mMol) S-(-)-2-Formyl-6-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester in 260 ml Tetrahydrofuran auf -40ºC ab und gibt unter Argon und unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers im Verlaufe von 1 Stunde und 30 Minuten 99 ml (99 mMol) 1M Vinylmagnesiumbromid zu. Man rührt anschließend während 1 Stunde und gibt dann eine wäßrige gesättigte eisgekühlte Ammoniumchloridlösung zu, extrahiert 2-mal mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält ein Öl, welches man erneut in 172 ml Toluol löst und zur Entfernung von Spuren Wasser zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Man gibt bei 90ºC 0,8 ml einer 10%-igen Natriummethylatlösung in Methanol zu, erhitzt erneut zum Sieden am Rückfluß unter Abdestillation des gebildeten Ethanols und läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen, worauf man die Lösung über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule mit einer 4/1-Mischung aus Cyclohexan und Ethylacetat chromatographiert. Man erhält 5,3 g der [3(S),3α(S)]-Verbindung,
- Schmelzpunkt: 80-83ºC.
- [α]D²&sup0; = + 54,6º (c = 1: Dichlormethan)
- und 3 g der [3(R),3α(S)]-Verbindung,
- Schmelzpunkt: 137-138ºC;
- [α]D²&sup0; = -+ 41,8ºº (c = 1; Dichlormethan)
- Man gibt zu einer Lösung von 4,3 g (22 mMol) [3(S),3α(S)]-(+)-3-Ethenyl- 7-methoxy-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-an in 13 ml Dichlormethan tropfenweise bei 0ºC 43 ml (43 mMol) einer 1M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan. Man rührt während 30 Minuten und gibt dann bis zur Neutralität verdünntes Ammoniak zu. Man gibt anschließend 5 bis 10 ml Methanol zu, engt das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck zur Hälfte ein und filtriert. Man spült den Niederschlag mit Wasser und dann mit Diethylether und trocknet ihn. Man erhält 4,7 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 215ºC.
- [α]D²&sup0; = + 64,8º (c = 1; Dimethylsulfoxid)
- Man gibt zu einer Lösung von 4,7 g (20 mMol) [3(S),3α(S)]-(+)-3-Ethenyl- 7-hydroxy-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in 55 ml Acetonitril 5,6 g (41 mMol) Kaliumcarbonat und dann 9,1 g (31 mMol) 3(R)-Hydroxy- 4,4,4-trifluorbutan-p-toluolsulfonat. Man erhitzt während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß, verdünnt die Mischung dann mit Dichlormethan und wäscht mit Wasser. Man trocknet anschließend die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt das erhaltene Öl säulenchromatographisch über Siliciumdioxid. Nach der Kristallisation aus Diisopropylether erhält man 6,0 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 145-146ºC.
- [α]D²&sup0; = + 78,4º (c = 1; Methanol)
- Man gibt zu einer Lösung von 6,0 g (18 mMol) [3(S),3α(S),7(R)]-(+ )-3-ethenyl-7-[4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]- chinolin-1-on in 60 ml Toluol eine Lösung von 2,7 g (67 mMol) Natriumhydroxid in 2,7 ml Wasser, 0,53 g (1,7 mMol) Tetrabutylammoniumbromid und schließlich 6,0 ml (50 mMol) Benzylbromid. Man rührt die Mischung während 16 Stunden bei Raumtemperatur und extrahiert dann mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt das erhaltene Öl säulenchromatographisch über Siliciumdioxid mit einer 8/2-Mischung aus Cyclohexan und Ethylacetat. Man erhält 7,1 g des Produkts in Form eines Öls, welches langsam kristallisiert.
- Schmelzpunkt: 84ºC.
- [α]D²&sup0; = +111º (c = 1; Dichlormethan)
- Man leitet Ozon während 2 Stunden bei -40ºC in eine Lösung von 7,0 g (16 mMol) [3(S),3α(S),7(R)]-(+)-3-Ethenyl-7-[4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy]- 3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in 170 ml Dichlormethan und 240 ml Methanol ein. Anschließend vertreibt man das Ozon mit einem Stickstoffstrom und gibt dann bei der gleichen Temperatur 5,9 g (160 mMol) Natriumborhydrid zu. Nach Ablauf von 5 Minuten gibt man 5,7 ml (78 mMol) Dimethylsulfid zu, läßt auf Raumtemperatur erwärmen und wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck ein. Man verreibt das erhaltene Produkt mit Diethylether und filtriert. Man erhält 4,7 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 118ºC
- [α]D²&sup0; = + 111,1º (c = 1; Dichlormethan)
- Man gibt zu einer Lösung von 4,6 g (10 mMol) [3(S),3α(S),7(R)]-(+ )-3-Hydroxymethyl-7-[4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in 60 ml Toluol 0.32 g (1 mMol) Tetrabutylammoniumbromid und dann 7,7 g (61 mMol) Dimethylsulfat und eine Lösung von 3,2 g (82 mMol) Natriumhydroxid in 3,2 ml Wasser. Man rührt die Mischung während 1 Stunde, verdünnt dann in Ethylacetat und extrahiert die organische Phase, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid mit einer 7/3-Mischung aus Cyclohexan und Ethylacetat erhält man 6,2 g des Produkts in Form eines Öls.
- [α]D²&sup0; = +115,4º (c = 1; Dichlormethan)
- Man hydriert eine Lösung von 4,1 g (8,8 mMol) [3(S),3α(S),7(R)]-(+ )-3-Methoxymethyl-7-[4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on während 1 Stunde in 80 ml Ethanol in Gegenwart von 0,8 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff, welches 50% Wasser und Spuren von Chlorwasserstoff-haltigem Ethanol enthält. Man filtriert die Mischung anschließend über Siliciumdioxid und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man kristallisiert das Produkt aus einer Mischung aus Aceton und Diisopropylether und dann aus einer 97/3-Mischung aus Diisopropylether und Isopropanol um. Man erhält 1,0 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 120,7-120,9ºC.
- [α]D²&sup0; = +105,4º (c = 1; Methanol)
- Man behandelt 2,0 g (8,0 mMol) [3(R),3α(S)]-(+)-3-Ethenyl-7-methoxy- 3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on (erhalten in der Stufe 8 des Beispiels 8) unter den in der Stufe 9 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingun gen. Man erhält 1,9 g des Produkts.
- [α]D²&sup0; = + 47,2º (c = 1, Dimethylsulfoxid).
- Man behandelt eine Lösung von 1,9 g (8,0 mMol) [3(R),3α(S)]-(+ )-3-Ethenyl-7-hydroxy-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in 26 ml Acetonitril und 10 ml Dimethylformamid unter Anwendung der in Stufe 10 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingungen.
- Man erhält 2,6 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 143-145ºC.
- [α]D²&sup0; = + 60,2º (c = 1; Methanol)
- Man behandelt 2,5 g (7,0 mMol) [3(R),3α(S),7(R)]-(+)-3-Ethenyl-7-[4,4,4- trifluor-3-hydroxybutoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on unter Anwendung der in Stufe 11 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingungen. Man erhält 3,0 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 73-74ºC.
- [α]D²&sup0; = + 102,7º (c = 1; Dichlormethan)
- Man behandelt 3,0 g (6,7 mMol) [3(R),3α(S),7(R))-(+)-3-Ethenyl-7-[4,4,4- trifluor-3-benzyloxybutoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on unter Anwendung der in Stufe 12 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingungen. Man erhält 2,1 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 107ºC.
- [α]D²&sup0; = + 63,8º (c = 1; Dichlormethan).
- Man behandelt eine Lösung von 2,1 g (4,7 mMol) [3(R),3α(S),7(R)]-(+)-3- Hydroxymethyl-7-[4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H- oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in 30 ml Toluol und 3 ml Dichlormethan unter Anwendung der in Stufe 13 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingungen. Man erhält 1,8 g des Produkts in Form eines Öls.
- [α]D²&sup0; = + 64,8º (c = 1; Dichlormethan).
- Man behandelt 1,8 g (3,9 mMol) [3(R),3α(S),7(R)]-(+)-3-Methoxymethyl-7- [4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on unter Anwendung der in der Stufe 14 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingungen.
- Man erhält 0,9 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 165,3-165,5ºC.
- [α]D²&sup0; = + 16,7º (c = 1; Methanol)
- Man gibt 21,8 ml (302 mMol) Thionylchlorid tropfenweise bei -40ºC zu 170 ml Methanol. Nach Ablauf von 10 Minuten gibt man 16,9 g (60,4 mMol) R-(+)-2- Carboxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester (erhalten in der Stufe 6 des Beispiels 6) zu und rührt die Mischung während 3 Stunden, wobei man die Temperatur von -40 auf 0ºC ansteigen läßt. Dann gießt man in eine Mischung aus Eis und Wasser und gibt Ammoniak bis zur Neutralität zu, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 18 g des Produkts in Form eines Öls.
- [α]D²&sup0; = + 52º (c = 1; Dichlormethan)
- Man behandelt 18 g (0,061 Mol) R-(+)-6-Methoxy-2-methoxycarbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester unter Anwendung der in Stufe 7 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingungen. Man erhält 11,6 g des Produkts.
- [α]D²&sup0; = + 67,9º (c = 1; Dichlormethan).
- Man behandelt 11,5 g (43,6 mMol) R-(+ )-2-Formyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester unter Anwendung der in der Stufe 8 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingungen.
- Man erhält 4,0 g der [3(R),3α(R)]-Verbindung,
- Schmelzpunkt: 80ºC.
- [α]D²&sup0; = - 48,8º (c = 1; Dichlormethan)
- und 2,2 g der [3(S),3α(R)]-Verbindung,
- Schmelzpunkt: 140ºC,
- [α]D²&sup0; = -39º (c = 1, Dichlormethan).
- Man behandelt 4,0 g (16 mMol) [3(R),3α(R)]-(-)-3-Ethenyl-7-methoxy- 3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on unter Anwendung der in Stufe 9 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingungen.
- Man erhält 2,5 g des Produkts.
- [α]D²&sup0; = -45,2º (c = 1; Dimethylsulfoxid).
- Man behandelt eine Lösung von 2,35 g (10 mMol) [3(R),3α(R)]-(-)-3-Ethenyl-7-hydroxy-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in 25 ml Acetonitril und 10 ml Dimethylformamid unter Anwendung der in der Stufe 10 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingungen.
- Man erhält 2,5 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 92ºC.
- [α]D²&sup0; = -31,4º (c = 1; Dichlormethan).
- Man behandelt 1,82 g (5,09 mMol) [3(R),3α(R),7(R)]-(-)-3-Ethenyl-7- [4,4,4-trifluor-3-hydroxbutoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin- 1-on unter Anwendung der in Stufe 11 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingungen.
- Man erhält 2,1 g des Produkts in Form eines Öls.
- [α]D²&sup0; = + 28,9º (c = 1; Dichlormethan).
- Man behandelt 2,1 g (4,7 mMol) [3(R),3α(R),7(R)]-(+)-3-Ethenyl-7-[4,4,4- trifluor-3-benzyloxybutoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on unter Anwendung der in Stufe 12 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingungen.
- Man erhält 1,4 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 110ºC.
- [α]D²&sup0; = + 15,5º (c = 1; Dichlormethan)
- Man behandelt 1,4 g (3,1 mMol) [3(R),3α(R),7(R)]-(+)-3-Hydroxymethyl-7- [4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on unter Anwendung der in Stufe 13 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingungen. Man erhält 1,0 g des Produkts in Form eines Öls.
- [α]D²&sup0; = + 15,8º (c = 1; Dichlormethan)
- Man behandelt 1,0 g (2,2 mMol) [3(R),3α(R),7(R)]-(+)-3-Methoxymethyl-7- [4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on unter Anwendung der in Stufe 14 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingungen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und der Chromatographie über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule mit einer 1/1-Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat erhält man 0,65 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 90ºC.
- [α]D²&sup0; = -35,6º (c = 1; Methanol)
- Man behandelt 2,2 g (9,0 mMol) (3(S),3α(R))-(-)-3-Ethenyl-7-methoxy- 3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on (erhalten in der Stufe 3 des Beispiels 8) unter Anwendung der in Stufe 9 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingungen. Man erhält 1,8 g des Produkts.
- [α]D²&sup0; = -50,9º (c = 1; Dimethylsulfoxid)
- Man behandelt 1,7 g (7,5 mMol) [3(S),3α(R)]-(-)-3-Ethenyl-7-hydroxy- 3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on unter Anwendung der in der Stufe 10 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingungen. Nach der Kristallisation aus Diethylether erhält man 1,8 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 145ºC.
- [α]D²&sup0; = -16,4º (c = 1, Methanol)
- Man behandelt 1,77 g (4,95 mMol) [3(S),3α(R),7(R)]-(-)-3-Ethenyl-7- [4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on unter Anwendung der in Stufe 11 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingungen. Nach der Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid mit einer 1/9-Mischung aus Cyclohexan und Chloroform erhält man 2,0 g des Produkts.
- [α]D²&sup0; = + 42,7º (c = 1: Dichlormethan)
- Man behandelt 1,9 g (4,2 mMol) [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-Ethenyl-7-[4,4,4- trifluor-3-benzyloxybutoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on unter Anwendung der in der Stufe 12 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingungen. Nach der Einengung der organischen Phase unter vermindertem Druck erhält man 1,7 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 98ºC.
- [α]D²&sup0; = + 69,5º (c = 1; Dichlormethan)
- Man behandelt 1,68 g (3.72 mMol) [3(S),3α(R),7(R)]-(+)-3-Hydroxymethyl- 7-[4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on unter Anwendung der in der Stufe 13 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingungen. Durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid mit einer 6/4- Mischung aus Cyclohexan und Ethylacetat erhält man 1,35 g des Produkts in Form eines Öls.
- [α]D²&sup0; = + 61,6º (c = 1; Dichlormethan)
- Man behandelt 1,29 g (2,77 mMol) [3(S),3α(R),7(R)]-(+)-3-Methoxymethyl- 7-[4,4,4-trifluor-3-benzyloxybutoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on unter Anwendung der in der Stufe 14 des Beispiels 6 beschriebenen Bedingungen. Man erhält 0,33 g der Verbindung.
- Schmelzpunkt: 103,6-103,8ºC.
- [α]D²&sup0; = +49,1º (c = 1; Methanol)
- Man gibt zu einer Lösung von 10,9 g (41,4 mMol) 2-Formyl-6-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester in 100 ml Methanol, die auf 0ºC abgekühlt ist, portionsweise 2,2 g (41,4 mMol) Kaliumborhydrid. Man rührt während 1 Stunde und hydrolysiert das Medium dann, verdünnt es mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Man wäscht die organische Phase anschließend mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man löst das erhaltene Öl in 90 ml Toluol, erhitzt die Lösung zur Entfernung von Wasserspuren zum Sieden am Rückfluß und gibt dann bei 90ºC eine katalytische Menge von 10%-igem Natriummethylat in Me thanol zu. Man erhitzt erneut zum Sieden am Rückfluß, um das gebildete Ethanol zu entfernen und verdampft dann das Lösungsmittel. Man nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf und wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck ein. Nach der Säulenchromatographie über Siliciumdioxid mit einer 4/1-Mischung aus Heptan und Ethylacetat erhält man 5,0 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 99ºC.
- Man gibt zu einer Lösung von 4,6 g (21 mMol) 7-Methoxy-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in 50 ml Dichlormethan bei 0ºC tropfenweise 4,0 ml (42 mMol) Bortribromid. Nach Ablauf einer Stunde hydrolysiert man das Medium durch Zugabe von Ammoniak bis zur Neutralität, filtriert den gebildeten Niederschlag anschließend ab und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 3,1 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: > 260ºC.
- Man gibt zu einer Lösung von 2,0 g (9,7 mMol) 7-Hydroxy-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in 10 ml Acetonitril und 10 ml Dimethylformamid 4,3 g (15 mMol) 3(R)-Hydroxy-4,4,4-trifluorbutyl-tosylat und 4,0 g (29 mMol) Kaliumcarbonat. Man rührt während 4 Stunden bei 90ºC, verdünnt die Mischung dann mit Ethylacetat und wäscht mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck. Nach der Reinigung des erhaltenen Öls durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid mit einer 4/1-Mischung aus Heptan und Ethylacetat erhält man 1,9 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 188ºC.
- Man gibt zu einer Lösung von 8,0 g (27 mMol) S(-)-6-Methoxy-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester (erhalten in der Stufe 6 des Beispiels 6) in 80 ml Diglyme portionsweise 0,90 g (41 mMol) Lithiumborhydrid. Man rührt die Mischung während 3 Stunden bei 50ºC, gießt dann in Wasser und extrahiert das Produkt mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, engt sie unter vermindertem Druck ein und verreibt den Rückstand in Petrolether, der ein wenig Isopropylether enthält. Man erhält 4,4 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 112ºC
- [α]D²&sup0; = + 63,7º (c = 1; Dichlormethan)
- Nach dem gleichen Verfahren erhält man ausgehend von R(+)-6-Methoxy- 2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester R(-)-7- Methoxy-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on.
- Schmelzpunkt: 110ºC.
- [α]D²&sup0; = -40,1º (c = 1; Dichlormethan).
- Man gibt zu einer Lösung von 4,3 g (20 mMol) S(+ )-7-Methoxy-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in 40 ml Dichlormethan, die auf 0ºC abgekühlt ist, tropfenweise bei 0ºC 39 ml (39 mMol) einer 1M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan. Man rührt während 1 Stunde, wobei man die Temperatur ansteigen läßt, und gibt dann eine wäßrige Ammoniaklösung bis zur Neutralität zu, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und trocknet ihn. Man erhält 3,0 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: > 250ºC
- [α]D²&sup0; = + 51,4º (c = 1; Dimethylsulfoxid).
- Nach dem gleichen Verfahren erhält man ausgehend von R(-)-7-Methoxy- 3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on R(-)-7-Hydroxy-3,3α,4,5- tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on.
- Schmelzpunkt: > 250ºC
- [α]D²&sup0; = - 46º (c = 1; Dimethylsulfoxid).
- Man gibt zu einer Lösung von 1,9 g (9,3 mMol) S(+)-7-Hydroxy-3,3α,4,5- tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in einer Mischung aus 10 ml Dimethylformamid und 40 ml Acetonitril 2,7 g (13 mMol) 1-Brom-4,4,4-trifluorbutan und 2,6 g (18 mMol) Kaliumcarbonat. Man erhitzt während 3 Stunden auf 90ºC und verdünnt dann die Mischung mit Ethylacetat und wäscht mit Wasser. Man trocknet die organische Phase dann über Natriumsulfat, engt sie unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule mit Dichlormethan, welches 0,5% Methanol enthält. Nach der Umkristallisation aus Isopropylalkohol erhält man 2,1 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 121,3-121,4ºC.
- [α]D²&sup0; = + 33,8º (c = 1; Dichlormethan).
- Ausgehend von einer Lösung von 2-Formyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester in Methanol, die auf 0ºC abgekühlt ist, und Phenylmagnesiumbromid unter Anwendung von Bedingungen, die analog sind zu denen von Stufe 1 des Beispiels 1 erhält man das cis-Derivat,
- Schmelzpunkt: 99ºC, und
- das trans-Derivat,
- Schmelzpunkt: 126ºC.
- Ausgehend von cis-(±)-7-Methoxy-3-phenyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo(3,4-α)chinolin-1-on erhält man unter Anwendung der Bedingungen von Stufe 2 des Beispiels 1 cis-(±)-7-Hydroxy-3-phenyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo- [3,4-α]chinolin-1-on.
- Schmelzpunkt: 242ºC.
- Ausgehend von trans-(±)-7-Methoxy-3-phenyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H- oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on erhält man trans-(±)-7-Hydroxy-3-phenyl-3,3α,4,5- tetrahydro-1H-oxazolo [3,4-α]chinolin-1-on.
- Schmelzpunkt: 216ºC.
- Man gibt zu einer Lösung von 0,65 g (2,3 mMol) cis-(±)-7-Hydroxy-3-phenyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolln-1-on in 15 ml Dimethylformamid 0,66 g (3,5 mMol) 1-Brom-4,4,4-trifluorbutan und 0,64 g (4,6 mMol) Kaliumcarbonat. Man erhitzt während 4 Stunden auf 90ºC, verdünnt dann die Mischung mit Ethylacetat und wäscht mit Wasser. Man trocknet die organische Phase anschließend über Natriumsulfat, engt sie unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule mit Cyclohexan, welches 20% Ethylacetat enthält. Nach dem Verreiben in Diisopropylether erhält man 0,60 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 129,5ºG
- Ausgehend von einer Lösung von 2-Formyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester in Diethylether, die auf βºC abgekühlt ist, und Methylmagnesiumbromid, die man unter analogen Bedingungen zu den in Stufe 1 von Beispiel 1 beschriebenen behandelt, erhält man das cis-Derivat,
- Schmelzpunkt: 138-139ºC, und das trans-Derivat,
- Schmelzpunkt: 122-123ºC.
- Ausgehend von cis-(±)-7-Methoxy-3-methyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on, welches unter den Bedingungen der Stufe 2 des Beispiels 1 behandelt wird, erhält man cis-(±)-7-Hydroxy-3-methyl-3,3α,4,5-tetrahydro- 1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on.
- Schmelzpunkt: 258-259ºC.
- Ausgehend von trans-(±)-7-Methoxy-3-methyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H- oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on erhält man trans-(±)-7-Hydroxy-3-methyl-3,3α,4,5- tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]-chinolin-1-on.
- Schmelzpunkt: 240-241ºC
- Man gibt zu einer Lösung von 0,70 g (3,2 mMol) cis-(±)-7-Hydroxy-3-methyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-an in 15 ml Dimethylformamid gibt man 0,90 g (4,8 mMol) 1-Brom-4,4,4-trifluorbutan und 0,90 g (6,4 mMol) Kaliumcarbonat. Man erhitzt während 4 Stunden auf 90ºC, verdünnt die Mischung dann mit Ethylacetat und wäscht mit Wasser. Man trocknet die organische Phase anschließend über Natriumsulfat, engt sie unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung von Cyclohexan, welches 20% Ethylacetat enthält. Nach dem Verreiben in Diisopropylether erhält man 0,80 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 79,1-79,2ºC.
- Man hydriert 0,86 g (2,4 mMol) [3α,3αβ,7(R)]-3-Ethenyl-7-[4,4,4-trifluor- 3-hydroxybutoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-an (erhalten gemäß Beispiel 1) in 20 ml Methanol während 3 Stunden in Gegenwart von 0,2 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff, welches 50% Wasser enthält. Man filtriert die Mischung anschließend und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Nach der Reinigung des erhaltenen Öls durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid mit einer 95/5-Mischung aus Dichlormethan und Methanol und der Kristallisation aus Diisopropylether erhält 0,47 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 120-131ºC.
- Ausgehend von [3(S),3α(S)]-(+)-3-Ethenyl-7-hydroxy-3,3α,4,5-tetrahydro- 1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on (erhalten gemäß Stufe 9 des Beispiels 6), welches man nach den in Stufe 1 des Beispiels 5 beschriebenen Bedingungen behandelt, erhält man [3(S),3α(S)]-(+)-7-Benzyloxy-3-ethenyl-3,3α,4,5-tetrahydro- 1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on.
- Schmelzpunkt: 86-90ºC.
- [α]D²&sup0; = + 71,1º (c = 1; Dichlormethan).
- Nach dem gleichen Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:
- - [3(S),3α(R)]-(-)-7-Benzyloxy-3-ethenyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4- α]chinolin-1-on
- Schmelzpunkt: 102ºC
- [α]D²&sup0; = -45.2º
- - [3(R),3α(S)]-(+)-7-Benzyloxy-3-ethenyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4- α]chinolin-1-on
- Schmelzpunkt: 98ºC
- [α]D²&sup0; = + 45,7º
- - [3(R),3α(R)]-(-)-7-Benzyloxy-3-ethenyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4- α]chinolin-1-on
- Schmelzpunkt: 84ºC
- [α]D²&sup0; = -62,1º.
- Ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, die man unter Anwendung der in Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Bedingungen behandelt hat, erhält man [3(S),3α(S)]-(+ )-7-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on
- Schmelzpunkt: 120-140ºC
- [α]D²&sup0; = + 73,8º (c = 1; Dimethylsulfoxid).
- Nach dem gleichen Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:
- - [3(S),3α(R)]-(-)-7-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in Form eines Harzes.
- [α]D²&sup0; = + 4,2º.
- - [3(R),3α(S)]-(+ )-7-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxa zolo[3,4-α]chinolin-1-on
- Schmelzpunkt: 138-140ºC
- [α]D²&sup0; = + 4,8º.
- - [3(R),3α(R)]-(-)-7-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in Form eines Harzes.
- [α]D²&sup0; = - 54,6º.
- Man gibt zu einer Lösung von 1,7 g (0,052 Mol) [3(S),3α(S)]-(+ )-7-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in 100 ml Toluol und 100 ml Dichlormethan 0,17 g (0,005 Mol) Tetramethylammoniumbromid und dann 3,0 ml Dimethylsulfat und anschließend eine Lösung von 1,7 g (0,041 Mol) Natriumhydroxid in 1,7 ml Wasser. Man rührt die Mischung während 1 Stunde und 30 Minuten, verdünnt dann mit Ethylacetat, trennt dann die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Nach der Säulenchromatographie über Siliciumdioxid mit einer 3/2-Mischung aus Cyclohexan und Ethylacetat erhält man 1,2 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 118-120ºC
- [α]D²&sup0; = + 76,6º (c = 1; Dichlormethan).
- Nach dem gleichen Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:
- - [3(S),3α(R)]-(-)-7-Benzyloxy-3-methoxymethyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on
- Schmelzpunkt: 99ºC
- [α]D²&sup0; = -2,2º.
- - [3(R),3α(S)]-(+ )-7-Benzyloxy-3-methoxymethyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on
- Schmelzpunkt: 96-98ºC
- [α]D²&sup0; = + 1,1º.
- - [3(R),3α(R)]-(-)-7-Benzyloxy-3-methoxymethyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on
- Schmelzpunkt: 122ºC
- [α]D²&sup0; = - 74º.
- Man hydriert eine Lösung von 1,2 g (0,0035 Mol) [3(S),3α(S)]-(+ )-7-Benzyoxy-3-methoxymethyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on in 50 ml Methanol und 40 ml Tetrahydrofuran während 5 Stunden unter Umge bungsdruck und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 0,25 g 10% Palladium- auf-Kohlenstoff, welches 50% Wasser enthält. Man filtriert die Mischung anschließend über Siliciumdioxid und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 0,9 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 172-176ºC.
- [α]D²&sup0; = + 99º (c = 1; Dimethylsulfoxid).
- Nach dem gleichen Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:
- - [3(S),3α(R)]-(+ )-7-Hydroxy-3-methoxymethyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on
- Schmelzpunkt: 170ºC
- [α]D²&sup0; = + 11,1º.
- - [3(R),3α(S)]-(-)-7-Hydroxy-3-methoxymethyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on
- Schmelzpunkt: 166ºC
- [α]D²&sup0; = - 8,2º.
- - [3(R),3α(R)]-(-)-7-Hydroxy-3-methoxymethyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on
- Schmelzpunkt: 180ºC
- [α]D²&sup0; = - 93,3º.
- Ausgehend von 0,86 g (3,45 mMol) [3(S),3α(S)]-(+ )-7-Hydroxy-3-methoxymethyl-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on und 1,54 g (5,18 mMol) 4,4,4-Trifluor-3(S)-hydroxybutan-p-toluolsulfonat, welche man unter Anwendung der in der Stufe 4 des Beispiels 5 beschriebenen Bedingungen unterwirft, erhält man 0,38 g des Produkts in Form eines Öls.
- [α]D²&sup0; = + 33,2º (c = 1; Methanol).
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammen mit ihren physikalischen Eigenschaften aufgeführt. Tabelle
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, um ihre Fähigkeit als Inhibitor von Monoamin-Oxidase A und Monoamin-Oxidase B zu ermitteln.
- Die Messung der MAO-A- und MAO-B-Aktivität in vitro wurde unter Anwendung eines Homogenisats vom Rattengehirn als Enzymquelle nach der von C. Fowler und M. Strolin-Benedetti in J. Neurochem., 40 (1983), 1534-1541 beschriebenen Methode durchgeführt.
- Die Bestimmung des Standards besteht darin, das Gehirn der Ratte in 20 Volumen eines 0,1 M Phosphat-Puffers (pH = 7,4) zu homogenisieren und 100 ul des Homogenisats (5 mg des Gewebes) während 20 Minuten bei 37ºC in Abwesenheit oder in Gegenwart von verschiedenen Konzentrationen des untersuchten Inhibitors vorzuinkubieren. Man bringt die Reaktion durch die Zugabe von [¹&sup4;C]Serotonin ([¹&sup4;C]5HT, Endkonzentration 125 uM) für die Bestimmung der MAO-A-Aktivität oder von [¹&sup4;C]Phenylethylamin ([¹&sup4;C]PEA, Endkonzentration 8 5 uM) zur Bestimmung der MAO-B-Aktivität in einem Endvolumen von 500 ul in Gang. Nach einer Inkubationszeit von 5 Minuten für [¹&sup4;C]5HT und einer Inkubationszeit von 1 Minute für [¹&sup4;C]PEA wird die Reaktion durch Zugabe von 200 ul 4 N Chlorwasserstoffsäure beendet. Dann trennt man die bei der oxidativen Desaminierung gebildeten radioaktiven Stoffwechselprodukte von dem nicht umgewandelten Substrat durch Extraktion der organischen Phase ab und bestimmt sie durch Bestimmung der Radioaktivität.
- Die inhibierenden Wirkungen gegenüber MAO-A und MAO-B ergeben sich durch die Inhibierungskonstanten Ki (MAO-A) bzw. Ki (MAO-B).
- Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen variieren die Ki (MAO-A)-Werte zwischen 0,4 und 28 nM und die Werte für Ki (MAO-B) zwischen 0,7 und 1000 nM.
- Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind selektive Inhibitoren für MAO-A, wobei das Verhältnis Ki(MAO-B) / Ki(MAO-A) zwischen 10 und 1000 liegen kann.
- Andere sind jedoch gemischte Inhibitoren für MAO-A und MAO-B, wobei das Verhältnis Ki(MAO-B) / Ki(MAO-A) zwischen 0,1 und 10 liegen kann.
- Die inhibierende Wirkung gegenüber MAO wurde auch in vivo nachgewiesen durch den Test der Potentialisierung von L-5-Hydroxytryptophan (L-5HTP) bei der Ratte nach dem von M. Jalfre et coll. in Arch. Int. Pharmacodyn. 259 (1982), 194-221 beschriebenen Methode.
- Dieser Test wird unter den folgenden Bedingungen durchgeführt: Man verabreicht Gruppen von Ratten (10 pro Dosis), die auf oralem Wege mit unterschiedlichen Dosierungen des zu untersuchenden Produkts oder dem Träger behandelt werden, auf intraperitonealem Wege 60 Minuten später L-5HTP in einer Dosis von 100 mg/kg, welche Dosis als solche nicht zu einem serotoninergischen Syndrom (allgemeines Zittern) bei den Kontrolltieren führt.
- Das allgemeine Zittern wird als vorhanden oder abwesend 30 Minuten nach der Verabreichung von L-5HTP bestimmt. Für jede untersuchte Dosis sind die Ergebnisse als Prozentsatz der Tiere ausgedrückt, die das allgemeine Zittern aufweisen. Die Dosis, welche dieses Zittern bei 50% der Tiere auslöst (DE&sub5;&sub0;) in einem Vertrauensintervall von 95% wird anschließend ausgehend von der Regressions-Geraden berechnet, welche den Effekt (den für jede Dosis erhaltenen Prozentsatz) mit dem Logarithmus der Dosis verknüpft.
- Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen variiert der DE&sub5;&sub0;-Wert zwischen 0,2 und 1,1 mg/kg, was somit die in vitro gefundene inhibierende Wirkung auf MAO bestätigt.
- Darüber hinaus zeigt die Bewertung der in vitro-Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an Leberzellen von Ratten und nicht menschlichen Primaten nach der einmaligen Verabreichung eine sehr gute Verträglichkeit innerhalb der angewandten Konzentrationsgrenzen (bis zu 100 uM).
- Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können, die selektive Inhibitoren der MAO-A oder gemischte Inhibitoren für MAO-A und MAO-B darstellen, wobei diese Arzneimittel Anwendung finden in der Therapie, insbesondere bei der Behandlung von Depressionszuständen, Panikanfällen, Phobien, Angst, Migräne, mit dem Alter oder Demenzien verbundenen Auffassungsmängeln und zur Vorbeugung und Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Parkinsonschen Krankheit und der Alzheimerschen Krankheit sowie von Gehirngefäßvorfällen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit Trägermaterialien in Form von Zubereitungen vorliegen in Abhängigkeit von der Verabreichung auf oralem, parenteralem oder rektalem Wege, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Suppositorien.
- Für die orale Verabreichung kann die täglich verabreichte Dosis des Wirkstoffs zwischen 1 und 100 mg/kg bei einer oder mehreren Gaben variieren. Bei parenteraler und rektaler Verabreichung kann sie zwischen 1 und 100 mg/kg variieren. Schema 1 Schema 2 Schema 3
Claims (12)
1. 3,3α,4,5,-Tetrahydro-1H-oxazolo(3,4-α)chinolin-1-on-Derivate der
allgemeinen Formel (I)
in der:
n 0 oder 1 ist,
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Ethenyl-, Methyl-, Ethyl-, Phenyl-,
Hydroxymethyl- oder Methoxymethylgruppe bedeutet und
entweder R&sub2; eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe, R&sub3; ein
Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Benzyloxygruppe und R&sub4; und R&sub5;
Wasserstoffatome bedeuten und, wenn R&sub2; eine Methylgruppe darstellt, R&sub3; kein
Wasserstoffatom bedeutet,
oder R&sub2; und R&sub4; gemeinsam eine Gruppe -(CH&sub2;)&sub4;-, R&sub3; eine Hydroxygruppe und
R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeuten,
oder R&sub2; und R&sub5; gemeinsam eine Gruppe -O-(CH&sub2;)&sub3;- und R&sub3; und R&sub4;
Wasserstoffatome bedeuten,
oder R&sub2; und R&sub5; gemeinsam eine Gruppe -(CH&sub2;)&sub4;-, R&sub3; eine Hydroxygruppe und
R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeuten,
in Form der Enantiomeren und der Diastereoisomeren und von Mischungen
dieser verschiedenen Formen einschließlich racemischer Mischungen.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 3-Methoxymethyl-
7-(4,4,4-trifluor-3-hydroxybutoxy)-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo(3,4-α)chinolin-1-on, dessen Enantiomere und dessen Diastereoisomere in reiner Form oder
in Form von Mischungen.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 3-Methoxymethyl-
7-(4,4,4-trifluorbutoxy)-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo(3,4-α)chinolin-1-on,
dessen Enantiomere und dessen Diastereoisomere in reiner Form oder in Form
von Mischungen.
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich
7-(4,4,4-Trifluorbutoxy)-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo(3,4-α)chinolin-1-on und dessen
Enantiomere in reiner Form oder in Form von Mischungen.
5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 7-(3-Hydroxy-
4,4,4-trifluorbutoxy)-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on,
dessen Enantiomere und dessen Diastereoisomere in reiner Form oder in Form von
Mischungen.
6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 3-Methoxymethyl-
7-[(2-(1-hydroxycyclopentyl)-ethoxy]-3,3α,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-α]chinolin-1-on, dessen Enantiomere und dessen Diastereoisomere in reiner Form
oder in Form von Mischungen.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
in der R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Ethenyl-, Methyl-, Phenyl-, Hydroxymethyl-
oder Methoxymethylgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel (III)
in der R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen und X ein Halogenatom oder eine labile Gruppe, wie eine Mesyloxygruppe
oder eine Tosyloxygruppe darstellt, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der
Formel (I), in der R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wonach man
die Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; eine Ethenylgruppe darstellt, reduziert
zur Bildung der Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; eine Ethylgruppe bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung der Enantiomeren und
Diastereoisomeren der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man
als Ausgangsprodukte die entsprechenden Isomeren der Verbindungen der
Formel (II) verwendet.
9. Herstellungsverfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Enantiomeren oder Diastereoisomeren der Verbindungen der Formel (II)
herstellt ausgehend von den Enantiomeren oder Diastereoisomeren der
Verbindungen der Formel (IV)
oder (V)
worin R&sub1; eine Ethenyl-, Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet,
die man durch enzymatische Hydrolyse von 2-Methoxycarbonyl-6-methoxy-
1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylester, Trennung durch Extraktion
des S(-)-Enantiomeren des
2-Methoxycarbonyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylesters und des R(+)-Enantiomeren des 2-Carboxy-6-
methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylesters. Behandlung des
R(+)-Enantiomeren des
2-Carboxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylesters mit Thionylchlorid und Methanol zur Bildung des
entsprechenden 2-Methoxycarbonyl-Derivats und Umsetzung der S(-)- und R(+
)-Enantiomeren des 2-Methoxycarbonyl-Derivats entweder mit Lithiumborhydrid zur
Bildung des S(+)- bzw. R(-)-Enantiomeren der Verbindung der Formel (IV), oder
mit Diisobutylaluminiumhydrid zur Bildung des S(-)- bzw. R(+)-Enantiomeren
des entsprechenden 2-Formylderivats, welche durch Behandeln mit einer
magnesiumorganischen Verbindung der Formel R&sub1;MgX, worin R&sub1; die oben
angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom darstellt, und dann mit
Natriummethanolat und schließlich durch chromatographische Trennung zu den
Diastereoisomeren der Verbindungen der Formel (V) führen.
10. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung der Enantiomeren des
2-Methoxycarbonyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureethylesters,
dadurch gekennzeichnet, daß die enzymatische Hydrolyse mit enzymatischen
Extrakten, wie Schweineleberesterase oder Acetonpulvern von Lebern von
Pferden, Schweinen, Rindern, Kaninchen oder Schafen durchgeführt wird.
11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung der
Formel (I) nach Anspruch 1 besteht.
12. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 in Kombination mit irgendeinem
geeigneten Trägermaterial enthält.
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