KR100392523B1 - 옥사졸로퀴놀린온유도체와그것의제법및치료적이용 - Google Patents

옥사졸로퀴놀린온유도체와그것의제법및치료적이용 Download PDF

Info

Publication number
KR100392523B1
KR100392523B1 KR1019950028714A KR19950028714A KR100392523B1 KR 100392523 B1 KR100392523 B1 KR 100392523B1 KR 1019950028714 A KR1019950028714 A KR 1019950028714A KR 19950028714 A KR19950028714 A KR 19950028714A KR 100392523 B1 KR100392523 B1 KR 100392523B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
oxazolo
tetrahydro
quinolin
formula
Prior art date
Application number
KR1019950028714A
Other languages
English (en)
Other versions
KR960010648A (ko
Inventor
사미르제강
쟝쟈끄캐니그
프레데릭쀠에슈
삘리쁘뷔르니에
리디아자르
Original Assignee
사노피-신델라보
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피-신델라보 filed Critical 사노피-신델라보
Publication of KR960010648A publication Critical patent/KR960010648A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100392523B1 publication Critical patent/KR100392523B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 다음 일반식 (I)의 3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1-온 유도체 및 그것의 치료적 이용을 제공한다.
[식에서,
n은 0 또는 1이고,
R1은 수소원자, 에텐일기, 메틸기, 에틸기, 페닐기, 히드록시메틸기 또는 메톡시메틸기를 나타내고,
R2는 메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 시아노기이고, R3은 수소원자, 히드록실기 또는 벤질옥시기이고, R4및 R5는 수소원자이거나,
또는 R2및 R4는 함께 -(CH2)4-기를 형성하고, R3은 히드록실기이고,
R5는 수소원자이거나,
또는 R2및 R5는 함께 -O-(CH2)3-기를 형성하고, R3및 R4는 수소원자이거나,
또는 R2및 R5는 함께 -(CH2)4-기를 형성하고, R3은 히드록실기이고, R4는 수소원자이다.]

Description

옥사졸로퀴놀린온 유도체와 그것의 제법 및 치료적 이용{OXAZOLOQUINOLINONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION}
본 발명은 3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1-온 유도체와 그것의 제법 및 치료적 이용에 관한 것이다.
항울제로서 유용한 3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1-온 유도체는 유럽특허 EP 0,322,263으로 부터 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 다음 일반식 (I)에 해당한다.
[식에서,
n은 0 또는 1이고,
R1은 수소원자, 에텐일기, 메틸기, 에틸기, 페닐기, 히드록시메틸기 또는 메톡시메틸기를 나타내고,
R2는 메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 시아노기이고, R3은 수소원자, 히드록실기 또는 벤질옥시기이고, R4및 R5는 수소원자이거나,
또는 R2및 R4는 함께 -(CH2)4-기를 형성하고, R3은 히드록실기이고,
R5는 수소원자이거나,
또는 R2및 R5는 함께 -O-(CH2)3-기를 형성하고, R3및 R4는 수소원자이거나,
또는 R2및 R5는 함께 -(CH2)4-기를 형성하고, R3은 히드록실기이고, R4는 수소원자이다.]
본 발명의 화합물은 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태를 포함한 각종 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 각종 형태뿐만아니라 라세미 혼합물을 포함하는 그것들의 혼합물도 포함한다.
식 (I)의 화합물은 부록 1에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있는데, 그 방법은 식 (II)
(식에서, R1은 수소원자, 에텐일기, 메틸기, 페닐기, 히드록시메틸기 또는메톡시메틸기를 나타낸다.)의 화합물을 식 (III)
(식에서, n, R2, R3, R4및 R5는 식 (I)에서와 같이 정의되고, X 는 할로겐원자 또는 메실옥시 또는 토실옥시와 같은 불안정 기를 나타낸다.)의 화합물로 처리하여 R1이 상기와 같이 정의되는 식 (I)의 화합물을 얻은 다음 R1이 에텐일기인 식 (I)의 화합물을 환원시켜 R1이 에틸기인 식 (I)의 화합물을 얻는 것으로 이루어진다.
R1이 수소원자, 에텐일기, 메틸기 또는 페닐기를 나타내는 식 (Ⅱ) 의 화합물은 제법이 특허 EP 0,322,263에 기재되어 있는 공지 화합물인 에틸 2-포르밀-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트로 부터 제조할 수 있다.
R1이 수소원자인 경우 이 방법은 에틸 2-포르밀-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트를 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨과 같은 환원제로 처리하고, 얻어진 화합물을 메톡시화나트륨과 같은 염기와의 반응에 의해 고리화하고, 최종적으로 식 (IV)
의 7-메톡시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온을 탈메틸화하는 것으로 이루어진다.
R1이 에텐일기, 메틸기 또는 페닐기인 경우 이 방법은 에틸 2-포르밀-6-메톡시-1, 2, 3, 4- 테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트를 식 R1MgX (식에서 R1은 에텐일기, 메틸기 또는 페닐기를 나타내고, X 는 할로겐원자를 나타낸다.)의 유기마그네슘 화합물로 처리하고, 얻어진 화합물을 메톡시화나트륨과 같은 염기와의 반응에 의해 고리화하고, 최종적으로 식 (V)
(식에서, R1은 상기와 같이 정의된다.)의 7-메톡시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 유도체를 탈메틸화하는 것으로 이루어진다.
R1이 히드록시메틸기 또는 메톡시메틸기를 나타내는 식 (Ⅱ) 의 화합물은 R1이 에텐일기를 나타내는 식 (Ⅱ) 의 화합물인 3-에텐일-7- 히드록시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온으로 부터 히드록실기의 보호에 의해 식 (VI)
(식에서, Pr은 벤질과 같은 보호기를 나타낸다.)의 화합물을 얻고,
다음에 이 화합물을 오존으로 그 다음에 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 처리하여 식 (Ⅶ)
의 화합물을 얻고, 이것을 탈보호하여 R1이 히드록시메틸기인 식 (Ⅱ) 의 화합물을 얻거나, 또는 황산디메틸로 처리하여 식 (Ⅷ)
의 화합물을 얻고, 다음에 이것을 탈보호하여 R1이 메톡시메틸기인 식 (Ⅱ) 의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
R1이 에텐일기, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기 또는 메톡시메틸기인 식 (I)의 화합물은 식 (Ⅱ) 의 대응 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체로 부터 각각제조되는 시스 및 트랜스 이성질체
의 형태로 존재하는데 그것들은 각각 식 (V)
의 유도체의 시스 및 트랜스 이성질체를 크로마토그래피에 의해 분리후 상기한 바와 같은 방법에 따라 얻어진 그 자체이다.
R1이 에텐일기이고 R3이 벤질옥시기이거나 또는 이대신 R1이 히드록시메틸기 또는 메톡시메틸기이고 R3이 히드록실기 또는 벤질옥시기이고, R4및 R5가 수소원자이고, R2및 n이 일반식 (I)에서와 같이 정의되는 식 (I)의 화합물은 또한 부록 2에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있는데, 그 방법은 R1이 에텐일기를 나타내는 식 (Ⅱ) 의 화합물인 3-에텐일-7- 히드록시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온을 식 R2CH(OH)-(CH2)-(CH2)nX (식에서, R2및 n은 상기와 같이 정의되고 X 는 할로겐원자 또는 토실옥시 또는 메실옥시와 같은 불안정기이다.)의 화합물로 처리하고, 얻어진 식 (IX)
의 화합물을 벤질 할로겐화물로 처리하고, 얻어진 식 (X)
의 화합물을 오존과 다음에 수소화붕소나트륨과 같은 환원제와 반응시켜 식 (XI)
의 유도체를 얻고, 다음에 그것을 탈보호하여 R1이 히드록시메틸기이고 R3이 히드록실기인 식 (I)의 대응 화합물을 얻거나 또는 황산디메틸로 처리하여 식 (XII)
의 화합물을 얻고, 다음에 그것을 탈보호하여 R1이 메톡시메틸기이고 R3이 히드록실기인 식 (I)의 대응 화합물을 얻는 것으로 이루어진다.
식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 식 (Ⅱ)의 화합물의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 및/또는 식 (Ⅲ) 의 화합물의 거울상 이성질체로부터 제조한다.
식 (Ⅱ) 의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 식 (IV) 또는 (V) 의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체로 부터 얻어진 그 자체인데, 그것들은 라세미 에틸 6-메톡시-2- 메톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트로 부터 부록 3에 나타낸 방법에 따라 제조된다.
이 방법은 라세미 화합물을 인산이수소나트륨과 인산이나트륨의 혼합물과 같은 완충액중에서 또는 톨루엔/ 완충액과 같은 2상 매질중에서 돼지 간 에스테라제, 말, 돼지, 소 또는 토끼 간 아세톤분말, 보다 구체적으로는 양 간 아세톤분말 (시그마(Sigma) 판매) 와 같은 효소추출물로 처리하고, 에틸 R-(+)-2-카르복시-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트로 부터 에틸 S-(-)-6-메톡시-2- 메톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트를 추출에 의해 분리하는 것으로 이루어지는 에틸 6-메톡시-2-메톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트의 효소 가수분해에 의한 분리를 포함한다.
에틸 R-(+)-2-카르복시-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트를 톨루엔과 같은 용매중에서, 염화티오닐로, 그 다음에 메탄올로 처리할때에는 에틸 R-(+)-6-메톡시-2- 메톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트가 얻어진다.
에틸 R-(+)- 및 S-(-)-6-메톡시-2- 메톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트를 수소화붕소리튬으로 처리할 때 그것들은 각각 7-메톡시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로-[3, 4-a] 퀴놀린-1- 온 (IV) 의 R-(-) 및 S-(+) 거울상 이성질체를 유도한다.
에틸 R-(+)- 및 S-(-)-6-메톡시-2- 메톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트를 톨루엔과 같은 용매중에서 수소화디이소부틸알루미늄으로 처리할 때 그것들은 각각 에틸 R-(+)- 및 S-(-)-2-포르밀-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트를 유도하는데, 그것은 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서 R1이 에텐일기, 메틸기 또는 페닐기를 나타내고 X 가 할로겐원자를 나타내는 식 R1MgX의 유기마그네슘 화합물과의 반응후 톨루엔과 같은 용매중에서 메톡시화나트륨과 반응시킨 다음 크로마토그래피로 분리시, 한편으로는 식 (V) 의 화합물의 배열 [3(R), 3a(R)] 및 [3(S), 3a(R)] 의 (-) 부분입체 이성질체를 다른 한편으로는 배열 [3(S), 3a(S)] 및 [3(R), 3a(S)] 의 (+) 부분입체 이성질체를 제공한다.
출발물질로서 사용되는 라세미 에틸 6-메톡시-2- 메톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트는 6-메톡시퀴놀린을 디클로로메탄과 같은 용매중에서 시안화칼륨 또는 시안화트리메틸실일 및 염화벤조일과 반응시키고, 얻어지는 1-벤조일-2- 시아노-6- 메톡시-1, 2-디히드로퀴놀린을 아세트산중의 브롬화수소산, 그 다음에 암모니아수, 최종적으로 아세트산과 반응시키고, 얻어지는 2-카르복시-6- 메톡시퀴놀린을 톨루엔과 같은 용매중에서 염화티오닐, 그 다음에 메탄올로 처리하여 6-메톡시-2- 메톡시카르보닐퀴놀린을 얻고, 그것을 메탄올중의 염산에탄올 및 산화백금의 존재하에 수소에 의해 환원시켜 6-메톡시-2- 메톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린을 얻고, 다음에 그것을 탄산칼륨의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매중에서 클로로포름산에틸로 처리하여 제조될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1: [3α, 3aβ, 7(R)]-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
1.1. 시스- 및 트랜스-(±)-3-에텐일-7- 메톡시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
-30℃로 냉각된 테트라히드로푸란 800ml중의 에틸 2-포르밀-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트 116.3g (0.442mol) 의 용액에 교반하면서 1M 브롬화비닐마그네슘 486ml (0.486mol)를 아르곤하에 30분에 걸쳐 가한다. 반응매체를 2시간 동안 교반상태로 두고 냉각된 포화 염화암모늄 수용액을 가한다. 혼합물을 아세트산에틸로 2회 추출하고 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 증발제거한다. 잔류 유상물을 톨루엔 340ml 에 재용해하고 가열환류하여 미량의 물을 제거한다. 다음에 메탄올중의 10% 메톡시화나트륨용액 1ml를 90℃에서 가하고, 생성되는 에탄올을 증류제거하면서 혼합물을 다시 가열환류한다. 혼합물을 증발건조시키고 잔류물을 아세트산에틸에 용해하여 물로 세척한 다음 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고 용매를 감압하에 증발제거한다. 헵탄과 아세트산에틸의 4/1 혼합물에 의한 실리카컬럼상의 생성물의 크로마토그래피에 의해 트랜스 유도체 32.9g (융점: 100℃) 및 시스 유도체 13.4g (융점: 134℃) 이 얻어진다.
1.2. 트랜스-(±)-3-에텐일-7- 히드록시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1-온
디클로로메탄 280ml 중의 트랜스-(±)-3-에텐일-7- 메톡시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 24.6g (0.1mol)의 용액에 0℃에서 삼브롬화붕소 19ml (0.20mol)를 적가하고 1시간 후 포화 중탄산나트륨 수용액을 중성 지점에 이르기까지 넣는다.
혼합물을 여과한 다음 여액을 10% 의 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 추출한다.
유기상을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한 다음 용매를 감압하에 증발제거한다.
다음에 고체 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 1/1 혼합물중에서 분쇄한다.
그것을 여과하고 건조하여 최종적으로 생성물 21.4g 을 얻는다.
융점: 216℃
시스-(±)-3-에텐일-7- 메톡시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]퀴놀린-1- 온으로 출발하여 시스-(±)-3-에텐일-7- 히드록시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온을 얻었다.
융점: 250℃
1.3. [3α, 3aβ, 7(R)]-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
아세토니트릴 150ml 중의 트랜스-(±)-3-에텐일-7- 히드록시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 21.2g (0.092mol)의 용액에 아르곤하 실온에서 탄산칼륨 25.4g (0.183mol)에 이어서 1-요오도-3(R)-히드록시-4, 4, 4- 트리플루오로부탄 34.9g (0.138mol)을 가한다. 4시간 후 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척한다.
유기상을 황산나트륨상에서 건조한 다음 용매를 감압하에 증발제거한다. 잔류 유상물을 0 내지 3% 의 메탄올을 함유하는 클로로포름에 의해 실리카컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 아세톤/디이소프로필에테르 혼합물로 부터 결정화 후 생성물 30g 이 얻어진다.
융점: 135.8℃
실시예 2: [3α, 3aβ, 7(R)]-3-히드록시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
2.1. [3α, 3aβ, 7(R)]-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
톨루엔 300ml 중의 [3α, 3aβ, 7(R)]-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3-히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 30.0g (840mmol) 의 용액에 물 13.4ml중의 수산화나트륨 13.4g의 용액, 브롬화테트라부틸암모늄 2.7g (8.4mmol)에 이어서 브롬화벤질 43.1g (0.252mol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 아세트산에틸로 추출하고 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 증발제거한다. 유상 잔류물을 헵탄과 클로로포름의 1/1 혼합물에 의해 실리카컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생생물 35g 이 유상물의 형태로 얻어진다.
2.2. [3α, 3aβ, 7(R)]-3-히드록시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
오존을 디클로로메탄 515ml 및 메탄올 780ml 중의 [3α, 3aβ, 7(R)]-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 31.5g (70.4mmol)의 용액에 -30℃에서 3시간 동안 살포한다. 다음에 오존을 질소기류에 의해 플러싱하여 없애고, 온도를 -30℃에 유지하면서 수소화붕소나트륨 25.8g (0.704mol)을 가한다. 5분후 황화디메틸 21.8g (0.352mol)을 가하고 혼합물을 실온으로 되돌린다. 다음에 그것을 물로 세척하고 유기상을 황산나트륨상에서 건조하고 용액을 감압하에 농축한다. 얻어진 생성물을 0 내지 5% 의 메탄올을 함유하는 디클로로메탄에 의해 실리카컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 디에틸에테르로 부터 재결정후 생성물 26.5g 이 얻어진다.
융점: 111.6℃
실시예 3: [3α, 3aβ, 7(R)]-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
톨루엔 85ml중의 [3α, 3aβ, 7(R)]-3-히드록시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 7.8g (17mmol) 의 용액에 브롬화테트라부틸암모늄 0.54g (1.7mmol) 에 이어서 황산디메틸 6.4g (51mol) 을 가한다.
다음에 물 2.7ml 중의 수산화나트륨 2.7g (67mmol) 의 용액을 30분에 걸쳐 적가한다.
반응매체를 30분 동안 교반한 다음 아세트산에틸로 희석하고, 유기상을 추출하고 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고, 용매를 감압하에 증발제거한다. 헵탄과 아세트산에틸의 1/1 혼합물에 의한 실리카컬럼 크로마토그래피로 생성물 6.2g이 유상물의 형태로 단리된다.
실시예 4: [3α, 3aβ, 7(R)]-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3α, 3aβ, 7(R)]-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 2.8g (6mmol)을 미량의 염산 및 50% 의 물을 함유하는 10% 목탄- 팔라듐 0.6g의 존재하에 에탄올 30ml중에서 16시간 동안 수소화한다.
혼합물을 실리카상에서 여과하고 용매를 감압하에 증발제거한다. 얻어진 생성물을 헵탄과 아세트산에틸의 1/1 혼합물에 의해 실리카컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
디에틸 에테르로부터 재결정 후 생성물 1.4g이 얻어진다.
융점: 94.8℃
실시예 5: [3α, 3aβ, 7(S)]-7-(3- 히드록시부톡시-3-히드록시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
5.1. 트랜스-7- 벤질옥시-3- 에텐일-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
아세토니트릴 250ml 및 디메틸포름아미드 50ml중의 트랜스-3- 에텐일-7- 히드록시-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 (실시예 1의 단계 2에서 얻어짐) 10g (0.043mol)과 탄산칼륨 12g (0.086mol)의 혼합물에 브롬화벤질 8.9g (0.052mol) 을 가한다.
혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음 뜨거운 동안에 여과하고 아세토니트릴로 세척하고 여액을 감압하에 증발제거한다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고 물로 수회 세척한 다음 유기상을 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에 농축한다. 디이소프로필에테르로 부터 재결정후 생성물 12.8g 이 얻어진다.
융점: 96℃
5.2. 트랜스-7- 벤질옥시-3- 히드록시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
오존을 -40℃로 냉각된 디클로로메탄 450ml 및 메탄올 350ml 중의 트랜스-7- 벤질옥시-3- 에텐일-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 12.5g (0.039mol)의 용액에 3시간 30분 동안 살포한다. 다음에 과잉의 오존을 질소기류에 의해 없애고 수소화붕소나트륨 14.8g (0.39mol) 에 이어서 황화디메틸 12.6g (0.195mol)을 소량씩 가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치한다. 그것을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 물로 세척한 다음 포화염화나트륨 용액으로 세척하고 건조하고, 용매를 감압하에 증발제거한다. 디클로로메탄과 메탄올의 95/5 혼합물에 의한 실리카컬럼상의 크로마토그래피로 정제후 생성물 10.9g 이 얻어진다.
융점: 144℃
5.3. 트랜스-7- 히드록시-3- 히드록시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
에탄올 20ml 및 테트라히드로푸란 40ml에 용해된 트랜스-7-벤질옥시-3- 히드록시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 3.0g (9.2mmol)을 50% 의 물을 함유하는 10% 목탄- 팔라듐 1g의 존재하에 1시간 동안 수소화한다. 다음에 혼합물을 실리카상에서 여과하고 용매를 감압하에 증발제거한다. 생성물 1.1g이 얻어진다.
융점: 250℃
5.4. [3α, 3aβ, 7(S)]-7-(3- 히드록시부톡시)-3-히드록시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
아세토니트릴 3ml 및 디메틸포름아미드 2ml 중의 트랜스-7- 히드록시-3-히드록시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 500mg (2.13mmol)의 용액에 탄산칼륨 590mg (4.26mmol)에 이어서 아세토니트릴 5ml 중의3(S)-히드록시부틸-p-톨루엔술포네이트 623mg (2.55mmol)의 용액을 가한다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음 물 20ml를 가하고 아세트산에틸로 2회 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조한 다음 감압하에 농축한다. 얻어진 고체를 아세트산에틸과 시클로헥산의 1/1 혼합물에 의해 실리카컬럼 크로마토그래피로 분리한 다음 디이소프로필에테르중에서 분쇄한다.
생성물 420mg 이 얻어진다.
융점: 102℃
실시예 6: [3(S), 3a(S), 7(R)]-(+)-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
6.1. 1-벤조일-2- 시아노-6- 메톡시-1, 2-디히드로퀴놀린
디클로로메탄 80ml중의 6-메톡시퀴놀린 10g (63mmol)의 용액을 시안화칼륨 12.4g (188mmol)의 용액과 혼합한 다음 염화벤조일 14.5ml (125mmol)를 천천히 가한다.
혼합물을 18시간 동안 교반한 다음 유기상을 분리제거하고 수상을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 5% 염산수용액에 이어서 물, 수산화나트륨 수용액 그리고 다시 물로 세척하여 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 증발제거한다. 얻어진 유상물을 95% 에탄올로 부터 결정화한다. 생성물 13.4g 이 얻어진다.
융점: 124℃
6.2. 2-카르복시-6-메톡시퀴놀린
48% 브롬화수소산 270ml 를 아세트산 270ml 중의 1-벤조일-2- 시아노-6- 메톡시-1, 2-디히드로퀴놀린 217g (0.747mol) 의 용액에 가하고 혼합물을 30분 동안 가열환류한다.
그것을 여과하고 디에틸 에테르로 세척한 다음 얻어진 고체를 물 2ℓ에 현탁하고 90℃까지 가열한다. 다음에 암모니아수를 pH가 8-9 일때까지 가하고 혼합물을 뜨거운 동안에 여과한다. 여액을 아세트산을 pH가 4-5 일때까지 가하여 50℃에서 산성화한 다음 냉각한다. 결정화된 생성물을 여과제거하고 물로 세척한 다음 아세트산 250ml로부터 재결정하고 디에틸에테르로 세척한다. 생성물 129g이 얻어진다.
융점: 187℃
6.3. 6-메톡시-2- 메톡시카르보닐퀴놀린
염화티오닐 230ml (3.17mol) 를 톨루엔 1200ml중의 2-카르복시-6- 메톡시퀴놀린 129g(0.635mol)의 현탁액에 적가하고 혼합물을 3시간 30분 동안 가열한다. 용액을 감압하에 농축후 얻어진 고체를 메탄올 300ml 에 용해한다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 용매를 감압하에 증발제거하고 얻어진 생성물을 디에틸에테르에 응해하고 여과에 의해 단리한다. 얻어진 고체를 아세트산에틸 및 묽은 암모니아수에 용해한 다음 유기상을 분리해내고 애니멀블랙으로 처리하고 여과하고 감압하에 농축한다.
이와같이하여 생성물 90g 이 얻어진다.
융점: 129℃
6.4. (±)-6-메톡시-2- 메톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린
메탄올 1000ml중의 6-메톡시-2- 메톡시카르보닐퀴놀린 50g (0.23mol) 의 용액에 6N 염산에탄올 용액을 pH가 1일때까지 가한 다음 수화산화백금 2.6g의 존재하에 18시간 동안 수소화한다. 다음에 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 감압하에 증발제거한다.
생성물을 디이소프로필에테르와 석유에테르의 혼합물 중에서 분쇄후 생성물 56g 이 염산염의 형태로 얻어진다.
융점: 129℃
묽은 암모니아수로 처리하고 아세트산에틸로 추출하고 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 증발시킨 후 염기가 회수된다.
융점: < 50℃
6.5. 에틸 (±)-6-메톡시-2- 메톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트
디클로로메탄 1400ml중의 (±)-6-메톡시-2- 메톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린 69.3s (0.313mol) 및 클로로포름산에틸 39ml (0.407mol) 의 용액에 탄산칼륨 85g (0.63mol)을 가하고 혼합물을 18시간 동안 가열환류한다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하고 잔류물을 아세트산에틸과 시클로헥산의 3/7 혼합물에 의해 실리카컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 생성물 80.4g 이 유상물의 형태로 얻어진다.
6.6. 에틸 S-(-)-6-메톡시-2- 메톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트 및 에틸 R-(+)-2-카르복시-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트
에틸 (±)-6-메톡시-2- 메톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트 3g (10.2mmol)을 0.01M 인산염 완충액 (인산이수소칼륨 + 인산이나트륨) 80ml에 pH 7에서 현탁한다. 다음에 pH를 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 7.3 으로 조절하고 양 간 아세톤 분말 7.5g을 가한다. 혼합물을 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 일정하게 유지하면서 실온에서 14시간 동안 교반한 다음 반응혼합물을 셀라이트상에서 여과하고 셀라이트를 디에틸에테르 약 400ml로 세척한다. 수상을 디에틸에테르 400ml 로 3회 추출후 유기상을 모으고 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 용매를 진공하에 증발제거한다. 에틸 S-(-)-6-메톡시-2- 메톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트에 해당하는 유상 생성물 1.5g이 얻어진다.
ee: 키랄 HPLC로 99%
수상을 10% 염산을 가하여 pH가 4.5 이도록 산성화한 다음 디에틸에테르 100ml 로 3회 추출한다. 에테르상을 모아서 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공하에 증발제거한다. 에틸 R-(+)-2-카르복시-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트 1.04g 이 얻어진다.
ee: 키랄 HPLC로 88%
6.7. 에틸 S-(-)-2-포르밀-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트
톨루엔 700ml 중의 에틸 S-(-)-6-메톡시-2- 메톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트 34.6g (0.118mol)의 용액에 -70℃에서 톨루엔중의 수소화디이소부틸알루미늄의 1.5M 용액 235ml (0.234mol)를 적가한다. 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반한 다음 메탄올 17ml를 혼합물을 실온으로 되돌아가게 하면서 교반하에 천천히 넣는다. 1.5M 염산용액 1.5ℓ를 가한 다음 유기상을 분리해내고 수상을 디에틸에테르로 추출한다. 유기상을 물로 수회 세척한 다음 용매를 감압하에 증발제거한다. 생성물 23.8g이 얻어진다.
6.8. [3(S), 3a(S)]-(+)- 및 [3(R), 3a(S)]-(+)-3-에텐일-7- 메톡시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
테트라히드로푸란 260ml 중의 에틸 S-(-)-2-포르밀-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트 23.8g (90mmol)의 용액을 -40℃로 냉각하고 1M 브롬화비닐마그네슘 99ml (99mmol) 를 아르곤하에 자기교반하면서 1시간 30분에 걸쳐 가한다.
다음에 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 냉각된 포화 염화암모늄 수용액을 가한다.
혼합물을 디에틸에테르로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 증발제거한다. 유상물이 얻어지는데, 그것을 톨루엔 172ml에 재용해하여 가열환류하여 미량의 물을 제거한다.
메탄올중의 메톡시화나트륨의 10% 용액 0.8ml 를 90℃에서 가한다. 혼합물을 생성되는 에탄올을 증류제거하면서 다시 가열환류한 다음 실온으로 돌아가게 하고 용액을 시클로헥산과 아세트산에틸의 4/1 혼합물에 의해 실리카컬럼상에서 크로마토그래피로 분리한다.
[3(S), 3a(S)] 화합물 5.3g이 얻어진다.
융점: 80-83℃;
그리고 [3(R), 3a(S)] 화합물 3g이 얻어진다.
융점: 137-138℃;
6.9. [3(S), 3a(S)]-(+)-3-에텐일-7- 히드록시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
디클로로메탄 13ml중의 [3(S), 3a(S)]-(+)-3-에텐일-7- 메톡시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 5.3g (22mmol) 의 용액에 0℃에서 디클로로메탄중의 삼브롬화붕소의 1M 용액 43ml (43mmol) 를 적가한다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 묽은 암모니아수를 중성 지점까지 가한다. 다음에 메탄올 5 내지 10ml를 가하고 반응매체를 감압하에 절반만 농축하고 여과한다. 침전물을 물로 세척한 다음 디에틸에테르로 세척하고 건조한다. 생성물 4.7g이 얻어진다.
융점: 215℃
6.10. [3(S), 3s(S), 7(R)]-(+)-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
아세토니트릴 55ml중의 [3(S), 3a(S)]-(+)-3-에텐일-7- 히드록시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 4.7g (20mmol) 의 용액에 탄산칼륨 5.6g (41mmol) 에 이어서 3-(R)-히드록시-4, 4, 4- 트리플루오로부틸 p-톨루엔술포네이트 9.1g (31mmol) 을 가한다.
혼합물을 16시간 동안 가열환류한 다음 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다.
다음에 유기상을 황산나트륨상에서 건조한 후 용매를 감압하에 증발시킨다.
얻어진 유상물을 실리카컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 디이소프로필 에테르로 부터 결정화 후 생성물 6.0g이 얻어진다.
융점: 145-146℃
6.11. [3(S), 3a(S), 7(R)]-(+)-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
톨루엔 60ml중의 [3(S), 3a(S), 7(R)]-(+)-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1-온 6.0g (17mmol) 의 용액에 물 2.7ml 중의 수산화나트륨 2.7g (67mmol) 의 용액, 브롬화테트라부틸암모늄 0.53g (1.7mmol), 그 다음에 브롬화벤질 6.0ml (50mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 아세트산에틸로 추출하고 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 증발제거한다. 얻어지는 유상물을 시클로헥산과 아세트산에틸의 8/2 혼합물에 의해 실리카컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 7.1g이 천천히 결정화하는 유상물의 형태로 얻어진다.
융점: 84℃
6.12. [3(S), 3a(S), 7(R)]-(+)-3-히드록시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
오존을 디클로로메탄 170ml 및 메탄올 240ml 중의 [3(S), 3a(S), 7(R)]-(+)-3-에텐일-7-[4, 4, 4- 트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 7.0g (16mmol)의 용액에 -40℃에서 2시간 동안 살포한다. 다음에 오존을 질소기류에 의해 없앤 후 동일 온도에서 수소화붕소나트륨 5.9g (160mmol)을 가한다.
5분 후 황화디메틸 5.7ml (78mmol)를 가하고 혼합물을 실온으로 돌아가게 한 다음 물로 세척하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에 농축한다. 얻어지는 생성물을 디에틸에테르로 분쇄한 다음 여과한다. 생성물 4.7g이 얻어진다.
융점: 118℃
6.13. [3(S), 3a(S), 7(R)]-(+)-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a-4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
톨루엔 60ml중의 [3(S), 3a(S), 7(R)]-(+)-3-히드록시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 4.6g (10mmol) 의 용액에 브롬화테트라부틸암모늄 0.32g (1mmol) 에 이어서 황산디메틸 7.7g (61mmol) 및 물 3.2ml중의 수산화나트륨 3.2g (82mmol) 의 용액을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 아세트산에틸로 희석한 다음 유기상을 추출하고 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고, 용매를 감압하에 증발제거한다. 시클로헥산과 아세트산에틸의 7/3 혼합물에 의한 실리카컬럼 크로마토그래피로 생성물 6.2g이 유상물의 형태로 얻어진다.
6.14. [3(S), 3a(S), 7(R)]-(+)-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
에탄올 80ml중의 [3(S), 3a(S), 7(R)]-(+)-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 4.1g (8.8mmol)의 용액을 50% 의 물을 함유하는 10% 팔라듐-목탄 0.8g 및 염산 에탄올 미량의 존재하에 1시간 동안 수소화한다. 다음에 혼합물을 실리카상에서여과하고 용매를 감압하에 증발제거한다. 생성물을 아세톤과 디이소프로필에테르의 혼합물, 다음에 디이소프로필에테르와 이소프로판올의 97/3 혼합물로 부터 결정화한다. 생성물 1.0g이 얻어진다.
융점: 120.7-120.9℃
실시예 7: [3(R), 3a(S), 7(R)]-(+)-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
7.1. [3(R), 3a(S)]-(+)-3-에텐일-7- 히드록시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3(R), 3a(S)]-(+)-3-에텐일-7- 메톡시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 (실시예 6의 단계 8에서 얻어짐) 2.0g (8.0mmol) 을 실시예 6의 단계 9에 기재된 조건하에 처리한다. 생성물 1.9g이 얻어진다.
7.2. [3(R), 3s(S), 7(R)]-(+)-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
아세토니트릴 26ml 및 디메틸포름아미드 10ml중의 [3(R), 3a(S)]-(+)-3-에텐일-7- 히드록시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 1.9g (8.0mmol)의 용액을 실시예 6의 단계 10에 기재된 조건하에 처리한다. 생성물 2.6g이 얻어진다.
융점: 143-145℃
7.3. [3(R), 3a(S), 7(R)]-(+)-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3(R), 3a(S), 7(R)]-(+)-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 2.5g (7.0mmol)을 실시예 6의 단계 11에 기재된 조건하에 처리한다. 생성물 3.0g이 얻어진다.
융점: 73-74℃
7.4. [3(R), 3a(S), 7(R)]-(+)-3-히드록시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3(R), 3a(S), 7(R)]-(+)-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-8]퀴놀린-1- 온 3.0g (6.7mmol)을 실시예 6의 단계 12에 기재된 조건하에 처리한다.
생성물 2.1g이 얻어진다.
융점: 107℃
7.5. [3(R), 3a(S), 7(R)]-(+)-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
톨루엔 30ml 및 디클로로메탄 3ml 중의 [3(R), 3a(S), 7(R)]-(+)-3-히드록시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 2.1g (4.7mmol)의 용액을 실시예 6의 단계 13에 기재된 조건하에 처리한다.
생성물 1.8g이 유상물의 형태로 얻어진다.
7.6. [3(R), 3a(S), 7(R)]-(+)-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3(R), 3a(S), 7(R)]-(+)-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 1.8g (3.9mmol)을 실시예 6의 단계 14에 기재된 조건하에 처리한다. 생성물 0.9g이 얻어진다.
융점: 165.3-165.5℃
실시예 8: [3(R), 3a(R), 7(R)]-(-)-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
8.1. 에틸 (R)-(+)-6-메톡시-2- 메톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트
염화티오닐 21.8ml (302mmol)를 메탄올 170ml에 -40℃에서 적가한다. 10분 후 에틸 R-(+)-2-카르복시-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트 (실시예 6의 단계 6에서 얻어짐) 16.9g (60.4mmol) 을 가하고 혼합물을 온도를 -40 에서 0℃로 상승시키면서 3시간 동안 교반한 다음 얼음과 물의 혼합물에 붓고 암모니아수를 중성 지점까지 가한다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 전조하고, 용매를 증발제거한다. 생성물 18g 이 유상물의 형태로 얻어진다.
8.2. 에틸 (R)-(+)-2-포르밀-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트
에틸 R-(+)-6-메톡시-2- 메톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트 18g (0.061mol)을 실시예 6의 단계 7에 기재된 조건하에 처리한다. 생성물 11.6g 이 얻어진다.
8.3. [3(R), 3a(R)]-(-)- 및 [3(S), 3a(R)]-(-)-3-에텐일-7- 메톡시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
에틸 (R)-(+)-2-포르밀-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트 11.5g (43.6mmol)을 실시예 6의 단계 8에 기재된 조건하에 처리한다.
[3(R), 3a(R)] 화합물 4.0g이 얻어진다.
융점: 80℃
그리고 [3(S), 3a(R)] 화합물 2.2g이 얻어진다.
융점: 140℃
8.4. [3(R), 3s(R)]-(-)-3-에텐일-7- 히드록시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3(R), 3a(R)]-(-)-3-에텐일-7- 메톡시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 4.0g (16mmol)을 실시예 6의 단계 9에 기재된 조건하에 처리한다.
생성물 2.5g이 얻어진다.
8.5. [3(R), 3a(R), 7(R)]-(-)-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
아세토니트릴 25ml 및 디메틸포름아미드 10ml중의 [3(R), 3a(R)]-(-)-3-에텐일-7- 히드록시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 2.35g (10mmol)의 용액을 실시예 6의 단계 10에 기재된 조건하에 처리한다. 생성물 2.5g이 얻어진다.
융점: 92℃
8.6. [3(R), 3a(R), 7(R)]-(+)-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3(R), 3a(R), 7(R)]-(-)-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 1.82g (5.09mmol)을 실시예 6의 단계 11에 기재된 조건하에 처리한다.
생성물 2.1g이 유상물의 형태로 얻어진다.
8.7. [3(R), 3a(R), 7(R)]-(+)-3-히드록시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3(R), 3a(R), 7(R)]-(+)-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 2.1g (4.7mmol)을 실시예 6의 단계 12에 기재된 조건하에 처리한다. 생성물 1.4g이 얻어진다.
융점: 110℃
8.8. [3(R), 3a(R), 7(R)]-(+)-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3(R), 3a(R), 7(R)]-(+)-3-히드록시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 1.4g (3.1mmol)을 실시예 6의 단계 13에 기재된 조건하에 처리한다. 생성물 1.0g이 유상물의 형태로 얻어진다.
8.9. [3(R), 3a(R), 7(R)]-(-)-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3(R), 3a(R), 7(R)]-(+)-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 1.0g (2.2mmol)을 실시예 6의 단계 14에 기재된 조건하에 처리한다. 용매를 감압하에 증발하고 시클로헥산과 아세트산에틸의 1/1 혼합물에 의해 실리카컬럼 크로마토그래피 후 생성물 0.65g 이 얻어진다.
융점: 90℃
실시예 9: [3(S), 3a(R), 7(R)]-(+)-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
9,1. [3(S), 3a(R)]-(-)-3-에텐일-7- 히드록시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3(S), 3a(R)]-(-)-3-에텐일-7- 메톡시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 (실시예 8의 단계 3에서 얻어짐) 2.2g (9.0mmol)을 실시예 6의 단계 9에 기재된 조건하에 처리한다. 생성물 1.8g이 얻어진다.
9.2. [3(S), 3a(R), 7(R)]-(-)-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3(S), 3a(R)]-(-)-3-에텐일-7- 히드록시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 1.7g (7.5mmol)을 실시예 6의 단계 10에 기재된 조건하에 처리한다.
디에틸에테르로 결정화 후 생성물 1.8g이 얻어진다.
융점: 145℃
9.3. [3(S), 3a(R), 7(R)]-(+)-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3(S), 3a(R), 7(R)]-(-)-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 1.77g (4.95mmol)을 실시예 6의 단계 11에 기재된 조건하에 처리한다. 시클로헥산과 클로로포름의 1/9 혼합물에 의해 실리카컬럼크로마토그래피로 정제후 생성물 2.0g이 얻어진다.
9.4. [3(S), 3a(R), 7(R)]-(+)-3-히드록시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3(S), 3a(R), 7(R)]-(+)-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 1.9g (4.2mmol)을 실시예 6의 단계 12에 기재된 조건하에 처리한다. 유기상을 감압하에 농축후 생성물 1.7g이 얻어진다.
융점: 98℃
9.5. [3(S), 3a(R), 7(R)]-(+)-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3(S), 3a(R), 7(R)]-(+)-3-히드록시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 1.68g (3.72mmol)을 실시예 6의 단계 13에 기재된 조건하에 처리한다. 시클로헥산과 아세트산에틸의 6/4 혼합물에 의한 실리카컬럼 크로마토그래피로 생성물 1.35g 이 유상물의 형태로 얻어진다.
9.6. [3(S), 3a(R), 7(R)]-(+)-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3(S), 3a(R), 7(R)]-(+)-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 벤질옥시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 1.29g (2.77mmol)을 실시예 6의 단계 14에 기재된 조건하에 처리한다. 화합물 0.33g 이 얻어진다.
융점: 103.6-103.8℃
실시예 10: 7(R)-(4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시)-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
10.1. 7-메톡시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
0℃로 냉각된 메탄올 100ml 중의 에틸 2-포르밀-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트 10.9g (41.4mmol)의 용액에 수소화붕소칼륨 2.2g (41.4mmol) 을 소량씩 가한다. 다음에 매체를 1시간 동안 교반한 다음 가수분해하고 물로 희석하고 디에틸에테르로 추출한다. 다음에 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고, 용매를 감압하에 증발제거한다. 얻어지는 유상물을 톨루엔 90ml에 재용해하고 용액을 가열환류하여 미량의 물을 제거한 다음 메탄올중의 10% 메톡시화나트륨 촉매량을 90℃에서 가한다. 혼합물을 다시 가열환류하여 생성되는 에탄올을 제거한 후 용매를 증발시킨다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고 물로 세척한 다음 유기상을 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에 농축한다. 헵탄과 아세트산에틸의 4/1 혼합물에 의한 실리카컬럼 크로마토그래피후 생성물 5.0g이 얻어진다.
융점: 99℃
10.2. 7-히드록시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
디클로로메탄 50ml중의 7-메톡시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 4.6g (21mmol) 의 용액에 삼브롬화붕소 4.0ml (42mmol)를 0℃에서 적가한다. 1시간 후 매체를 암모니아수를 중성 지점까지 가하여 가수분해한다. 다음에 생성되는 침전물을 여과제거하고 진공하에 건조한다. 생성물 3.1g이 얻어진다.
융점: > 260℃
10.3. 7(R)-(4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시)-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
아세토니트릴 10ml 및 디메틸포름아미드 10ml중의 7-히드록시-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1-온 2.0g (9.7mmol)의 용액에 3(R)-히드록시-4, 4, 4-트리플루오로부틸 토실레이트 4.3g (15mmol) 및 탄산칼륨 4.0g (29mmol) 을 가한다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반한 다음 아세트산에틸로 희석하고 물로 세척한다.
유기상을 황산나트륨상에서 건조한 다음 용매를 감압하에 증발제거한다. 얻어지는 유상물을 헵탄과 아세트산에틸의 4/1 혼합물에 의해 실리카컬럼 크로마토그래피로 정제후 생성물 1.9g이 얻어진다.
융점: 188℃
실시예 11: S-(+)-7-(4, 4, 4- 트리플루오로부톡시)-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
11.1. S-(+)-7-메톡시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
디글림 80ml중의 에틸 S-(-)-6-메톡시-2- 메톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1-카르복실레이트 (실시예 6의 단계 6에서 얻어짐) 8.0g (27mmol) 의 용액에 수소화붕소리튬 0.90g (41mmol)을 소량씩 가한다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 다음 물에 붓고 생성물을 아세트산에틸로 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에 농축하고 잔류물을 소량의 이소프로필알코올을 함유하는 석유에테르 중에서 분쇄한다. 생성물 4.4g이 얻어진다.
융점: 112℃
에틸 R-(+)-6-메톡시-2- 메톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트로 출발하여 동일한 방법에 따라 R-(-)-7-메톡시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온을 얻었다.
융점: 110℃
11.2. S-(+)-7-히드록시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
0℃로 냉각된 디클로로메탄 40ml중의 S-(+)-7-메톡시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 4.3g (20mmol) 의 용액에 0℃에서 디클로로메탄중의 삼브롬화붕소의 1M용액 39ml (39mmol) 를 적가한다. 혼합물을 온도를 상승시키면서 1시간 동안 교반한 다음 암모니아수용액을 중성지점까지 가하고, 생성되는 침전물을 여과제거하고 건조한다. 생성물 3.0g이 얻어진다.
융점: > 250℃
R-(-)-7-메톡시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온으로 출발하여 동일한 방법에 따라 R-(-)-7-히드록시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온을 얻었다.
융점: > 250℃
11.3. S-(+)-7-(4, 4, 4- 트리플루오로부톡시)-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
디메틸포름아미드 10ml 및 아세토니트릴 40ml의 혼합물중의 S-(+)-7-히드록시-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 1.9g (9.3mmol)의 용액에 1-브로모-4, 4, 4-트리플루오로부탄 2.7g (13mmol) 및 탄산칼륨 2.6g (18mmol) 을 가한다, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한 다음 아세트산에틸로희석하고 물로 세척한다.
다음에 유기상을 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에 농축하고, 잔류물을 메탄올 0.5%를 함유하는 디클로로메탄에 의해 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피로 분리한다.
이소프로필 알코올로 부터 재결정후 생성물 2.1g이 얻어진다.
융점: 121.3-121.4℃
실시예 12: 시스-(±)-3-페닐-7-(4, 4, 4-트리플루오로부톡시)-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
12.1. 시스- 및 트랜스-(±)-7-메톡시-3- 페닐-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1-온
0℃로 냉각된 메탄올중의 에틸 2-포르밀-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트의 용액 및 브롬화페닐마그네슘으로 출발하고, 이들 반응물을 실시예 1의 단계 1과 유사한 조건하에 처리하여 융점이 99℃인 시스 유도체 및 융점이 126℃인 트랜스 유도체가 얻어진다.
12.2. 시스-(±)-7-히드록시-3-페닐-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
시스-(±)-7-메톡시-3- 페닐-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온으로 출발하고 그것을 실시예 1의 단계 2의 조건하에 처리하여시스-(±)-7-히드록시-3- 페닐-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온이 얻어진다.
융점: 242℃
트랜스-(±)-7-메톡시-3- 페닐-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온으로 출발하여 트랜스-(±)-7-히드록시-3- 페닐-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온이 얻어진다.
융점: 216℃
12.3. 시스-(±)-3-페닐-7-(4, 4, 4-트리플루오로부톡시)-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
디메틸로름아미드 15ml중의 시스-(±)-7-히드록시-3- 페닐-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 0.65g (2.3mmol) 의 용액에 1-브로모-4, 4, 4- 트리플루오로부탄 0.66g (3.5mmol) 및 탄산칼륨 0.64g (4.6mmol) 을 가한다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열한 다음 아세트산에틸로 희석하고 물로 세척한다. 다음에 유기상을 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸 20% 를 함유하는 시클로헥산에 의해 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피로 분리한다. 디이소프로필 에테르중에서 분쇄후 생성물 0.60g 이 얻어진다.
융점: 129.5℃
실시예 13: 시스-(±)-3-메틸-7-(4, 4, 4-트리플루오로부톡시)-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
13.1. 시스-(±)-7-메톡시-3- 메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
0℃로 냉각된 디에틸에테르중의 에틸 2-포르밀-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1-카르복실레이트 및 브롬화메틸마그네슘으로 출발하고, 이들 반응물을 실시예 1의 단계 1과 유사한 조건하에 처리하여 시스유도체 (융점: 138-139℃) 및 트랜스 유도체 (융점: 122-123℃) 를 얻는다.
13.2. 시스-(±)-7-히드록시-3- 메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
시스-(±)-7-메톡시-3- 메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온으로 출발하여 실시예 1의 단계 2의 조건하에 처리하여 시스-(±)-7-히드록시-3- 메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온이 얻어진다.
융점: 258-259℃
트랜스-(±)-7-메톡시-3- 메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온으로 출발하여 트랜스-(±)-7-히드록시-3- 메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온이 얻어진다.
융점 : 240-241℃
13.3. 시스-(±)-3-메틸-7-(4, 4, 4-트리플루오로부톡시)-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
디메틸포름아미드 15ml중의 시스-(±)-7-히드록시-3-메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 0.70g (3.2mmol) 의 용액에 1-브로모-4, 4, 4- 트리플루오로부탄 0.90g (4.8mmol) 및 탄산칼륨 0.90g (6.4mmol) 을 가한다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열한 다음 아세트산에틸로 희석하고 물로 세척한다. 다음에 유기상을 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸 20% 를 함유하는 시클로헥산에 의해 실리카컬럼상에서 크로마토그래피로 분리한다. 디이소프로필에테르중에서 분쇄후 생성물 0.80g 이 얻어진다.
융점: 79.1-79.2℃
실시예 14: [3α, 3aβ, 7(R)]-3-에틸-7-(4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시)-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3α, 3aβ, 7(R)]-3-에텐일-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 (실시예 1에서 얻어짐) 0.86g (2.4mmol)을 물 50% 를 함유하는 5% 팔라듐- 목탄 0.2g의 존재하에 메탄올 20ml중에서 3시간 동안 수소화한다.
다음에 혼합물을 여과하고 감압하에 농축건조한다. 얻어지는 유상물을 디클로로메탄과 메탄올의 95/5 혼합물에 의해 실리카컬럼 크로마토그래피로 정제후 생성물 0.47g 이 얻어진다.
융점: 120-131℃
실시예 15: [3(S), 3a(S), 7(S)]-3-메톡시메틸-7-(4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시)-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
15.1. [3(S), 3a(S)]-(+)-7-벤질옥시-3- 에텐일-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3(S), 3a(S)]-(+)-3-에텐일-7- 히드록시-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 (실시예 6의 단계 9에서 얻어짐) 으로 출발하고, 그것을 실시예 5의 단계 1에 기재된 조건하에 처리하여 [3(S), 3a(S)]-(+)-7-벤질옥시-3- 에텐일-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온이 얻어진다.
융점: 86-90℃
동일한 방법에 따라 다음 화합물을 얻었다.
[3(S), 3a(R)]-(-)-7-벤질옥시-3- 에텐일-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
융점: 102℃
[3(R), 3a(S)]-(+)-7-벤질옥시-3- 에텐일-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
융점: 98℃
[3(R), 3a(R)]-(-)-7-벤질옥시-3- 에텐일-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
융점 : 84℃
15.2. [3(S), 3a(S)]-(+)-7-벤질옥시-3- 히드록시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
상기 단계에서 얻어진 화합물로 출발하고, 그것을 실시예 5의 단계 2에 기재된 조건하에 처리하여 [3(S), 3a(S)]-(+)-7-벤질옥시-3- 히드록시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온이 얻어진다.
융점 : 120-140℃
동일한 방법에 따라 다음 화합물을 얻었다.
고무형태의 [3(S), 3a(R)]-(-)-7-벤질옥시-3- 히드록시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3(R), 3a(S)]-(+)-7-벤질옥시-3- 히드록시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
융점: 138-140℃
고무형태의 [3(R), 3a(R)]-(-)-7-벤질옥시-3- 히드록시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
15.3. [3(S), 3a(S)]-(+)-7-벤질옥시-3- 메톡시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
톨루엔 100ml 및 디클로로메탄 100ml 중의 [3(S), 3a(S)]-(+)-7-벤질옥시-3- 히드록시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 1.7g (0.052mol) 의 용액에 브롬화테트라메틸암모늄 0.17g (0.005mol), 다음에 황산디메틸 3.0ml 에 이어서 물 1.7ml 중의 수산화나트륨 1.7g (0.041mol) 의 용액을 가한다. 혼합물을 1시간 30분 동안 교반한 다음 아세트산에틸로 희석한다. 다음에 유기상을 분리해내고 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고, 용매를 감압하에 증발제거한다. 시클로헥산과 아세트산에틸의 3/2 혼합물에 의해 실리카컬럼 크로마토그래피 후 생성물 1.2g이 얻어진다.
융점: 118-120℃
동일한 방법에 따라 다음 화합물을 얻었다.
[3(S), 3a(R)]-(-)-7-벤질옥시-3- 메톡시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
융점: 99℃
[3(R), 3a(S)]-(+)-7-벤질옥시-3- 메톡시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
융점: 96-98℃
[3(R), 3a(R)]-(-)-7-벤질옥시-3- 메톡시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
융점: 122℃
15.4. [3(S), 3a(S)]-(+)-7-히드록시-3- 메톡시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3(S), 3a(S)]-(+)-7-벤질옥시-3- 메톡시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 1.2g (0.0035mol)의 용액을 물 50% 를 함유하는 10% 팔라듐-목탄 0.25g 의 존재하에 메탄올 50ml 및 테트라히드로푸란 40ml 중에서 주위온도에서 가압하에 5시간 동안 수소화한다. 다음에 혼합물을 실리카상에서 여과하고 용매를 감압하에 증발제거한다. 생성물 0.9g이 얻어진다.
융점 : 172-176℃
동일한 방법에 따라 다음 화합물을 얻었다.
[3(S), 3a(R)]-(+)-7-히드록시-3- 메톡시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
융점: 170℃
[3(R), 3a(S)]-(-)-7-히드록시-3- 메톡시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
융점: 166℃
[3(R), 3a(R)]-(-)-7-히드록시-3- 메톡시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
융점 : 180℃
15.5. [3(S), 3a(S), 7(S)]-(+)-3-메톡시메틸-7-[4, 4, 4-트리플루오로-3-히드록시부톡시]-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온
[3(S), 3a(S)]-(+)-7-히드록시-3- 메톡시메틸-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1-온 0.86g (3.45mmol) 및 4, 4, 4-트리플루오로-3(S)-히드록시부틸 p- 톨루엔술포네이트 1.54g (5.18mmol)으로 출발하고, 이들 반응물을 실시예 5의 단계 4의 조건하에 처리하여 생성물 0.38g 이 유상물의 형태로 얻어진다.
다음 표에 본 발명에 따른 화합물을 그 물리적 특징과 함께 나타낸다.
본 발명의 화합물을 모노아민 옥시다제 A 및 모노아민 옥시다제 B에 대한 저해능력을 측정할 수 있게 하는 약리시험의 대상으로 하였다.
시험관내 MAO-A 및 MAO-B 활성은 C. Fowler and M. Strolin-Benedetti, J. Neurochem., 40, 1534-1541 (1983)에 기재된 방법에 따라 효소원으로서 쥐뇌 호모게네이트를 사용하여 측정한다.
표준분석은 쥐뇌를 20부피의 0.1M 인산염 완충액(pH = 7.4) 중에서 균질화하고 호모게네이트 (조직 5mg) 100μl 를 37℃에서 20분 동안 여러가지 농도의 시험 저해제의 부재 또는 존재하에 전보온하는 것으로 이루어진다. 반응은 MAO-A 활성을 측정하기 위해 [14C] 세로토닌 ([14C] 5HT, 최종농도 125μM) 또는 MAO-B 활성을 측정하기 위해 [14C]페닐에틸아민 ([14C]PEA, 최종농도 8μM)을 최종부피 500μl 로 첨가함으로써 개시한다. [14C] 5HT에 대해서는 보온 5분후에, [14C]PEA에 대해서는 보온 1분 후에 4N 염산 200μl 를 가하여 반응을 중지시킨다. 다음에 산화적 탈아민화로 부터 얻어진 방사성 대사산물을 유기상으로 추출하여 미전환 물질과 분리하고, 방사능을 계수하여 정량한다.
MAO-A 및 MAO-B 에 대한 저해활성은 각각 저해 상수 Ki (MAO-A) 및 Ki (MAO-B)로 주어진다.
본 발명의 화합물에 대해 Ki (MAO-A)값은 0.4 내지 28nM의 범위이고 Ki (MAO-B) 값은 0.7 내지 1000nM 의 범위이다.
본 발명의 일부 화합물은 MAO-A의 선택적 저해제인데, Ki (MAO-B)/Ki (MAO-A) 비가 10 내지 1000인 것이 가능하다.
그러나 나머지는 MAO-A 및 MAO-B 의 혼합 저해제인데, Ki (MAO-B)/Ki (MAO-A) 비가 0.1 내지 10인 것이 가능하다.
MAO 의 저해활성은 또한 M. Jalfre et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 259, 194-221 (1982) 에 기재된 방법에 따라 쥐에서의 L-5-히드록시트립토판(L-5HTP)의 상승작용(potentiation) 시험에 의해 생체내에서도 입증되었다.
이 시험은 다음 조건하에 행한다. 즉 여러가지 투여량의 시험 생성물 또는 비이클로 경구 치료된 쥐의 배치 (각 투여량에 대해 10마리) 에 60분 후 L-5HTP를 100mg/kg의 투여량으로 복막내 투여하는데, 이 투여량은 대조 동물에서는 그것만으로는 세로토닌 작동성 증상 (일반화된 진전 (震顚))을 유발하지 않는다.
일반화된 진전은 L-5HTP 투여 30분 후에 전부 그렇거나 아무것도 그렇지 않은 것으로 분류한다. 시험 생성물의 각 투여량에 대해 결과는 일반화된 진전을 나타내는 동물의 백분율로서 표현한다. 다음에 동물의 50% 에서 진전을 유발하는 투여량을 그 95% 신뢰범위와 함께 투여량의 로가리듬에 대한 효과 (각 투여량에 대해 얻어진 백분율)와 관련된 회귀 직선으로 부터 산출한다.
본 발명의 화합물에 대해 ED50은 0.2 내지 1.1mg/kg 의 범위이며, 따라서 시험관내에서 발견되는 MAO 의 저해활성을 입증한다.
게다가, 단일 투여 후 쥐 및 인간 이외의 영장류로 부터의 간세포에 대한 본 발명 화합물의 시험관내 독성 평가는 시험한 농도범위(100μM 까지) 에서 매우 양호한 내성을 입증한다.
얻어진 결과는 본 발명 화합물이 MAO-A 의 선택적 저해제 또는 MAO-A 및 MAO-B 의 혼합 저해제인 약제의 제조를 위해 사용될 수 있음을 증명하는데, 이들 약제는 특히 억압상태, 공황발작, 공포증, 불안증, 편두통, 나이 또는 치매와 연관된 인지적 결함의 치료와 파킨슨병 및 알츠하이머병과 같은 신경변성병 및 뇌혈관 발작의 예방 및 치료에 있어서 그것들의 치료적 이용을 모색한다.
본 발명 화합물은 부형제와 조합하여, 경구, 비경구 또는 장 투여의 목적으로 제제되는 조성물의 형태로, 예컨대 정제, 피복 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 좌약의 형태로 제공될 수 있다.
경구 경로를 통하여 투여되는 활성성분의 1일 투여량을 하나 또는 그 이상의 투여량으로서 취해지는 1 내지 100mg/kg 의 범위일 수 있다. 비경구 및 장 경로를통해서는 1 내지 100mg/kg의 범위일 수 있다.

Claims (10)

  1. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한 이성질체의 형태 및 라세미 혼합물을 포함한 이들 각종 형태의 혼합물의 형태의 다음 일반식 (I)의 3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온 유도체.
    [식에서, n 은 0 또는 1이고,
    R1은 수소원자, 에텐일기, 메틸기, 에틸기, 페닐기, 히드록시메틸기 또는 메톡시메틸기를 나타내고,
    R2는 메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 시아노기이고, R3은 수소원자, 히드록실기 또는 벤질옥시기이고, R4및 R5는 수소원자이거나,
    또는 R2및 R4는 함께 -(CH2)4-기를 형성하고, R3은 히드록실기이고, R5는 수소원자이거나,
    또는 R2및 R5는 함께 -O-(CH2)4-기를 형성하고, R3및 R4는 수소 원자이거나,
    또는 R2및 R5는 함께 -(CH2)4-기를 형성하고, R3은 히드록실기이고, R1는수소원자이다.]
  2. 3-메톡시메틸-7-(4, 4, 4-트리플루오로-3- 히드록시부톡시)-3, 3a, 4, 5-테트라히드로-1H- 옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온, 및 순수하거나 또는 혼합물의 형태인 그 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체.
  3. 3-메톡시메틸-7-(4, 4, 4-트리플루오로부톡시)-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H-옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온, 및 순수하거나 또는 혼합물의 형태인 그 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체.
  4. 7-(4, 4, 4- 트리플루오로부톡시)-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1IH- 옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온, 및 순수하거나 또는 혼합물의 형태인 그 거울상 이성질체.
  5. 7-(3- 히드록시-4, 4, 4- 트리플루오로부톡시)-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H- 옥사졸로[3, 4- a]퀴놀린-1- 온, 및 순수하거나 또는 혼합물의 형태인 그 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체.
  6. 3-메톡시메틸-7-[(2-(1-히드록시시클로펜틸) 에톡시]-3, 3a, 4, 5- 테트라히드로-1H- 옥사졸로[3, 4-a]퀴놀린-1- 온, 및 순수하거나 또는 혼합물의 형태인 그거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체.
  7. 식 (II)
    (식에서, R1은 수소원자, 에텐일기, 페닐기, 히드록시메틸기 또는 메톡시메틸기를 나타낸다.)의 화합물을 식 (Ⅲ)
    (식에서, R2, R3, R4, R5및 n은 제 1항에서와 같이 정의되고, X 는 할로겐원자 또는 메실옥시 또는 토실옥시와 같은 불안정 기이다.)의 화합물로 처리하여 R1이 상기 와 같이 정의되는 식 (I)의 화합물을 얻은 다음 R1이 에텐일기인 식 (I)의 화합물을 환원시켜 R1이 에틸기인 식 (I)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 제조방법.
  8. 제 7항에 있어서, 식 (Ⅱ) 의 화합물의 대응 이성질체를 출발물질로서 사용하는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 제조방법.
  9. 제 7항에 있어서, 식 (Ⅱ) 의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 식 (IV)
    또는 식 (V)
    (식에서 R1은 에텐일기, 메틸기 또는 페닐기를 나타낸다.)의 화합물의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로부터 제조하고, 그것들은 에틸 2-메톡시카르보닐-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트를 효소 가수분해하고, 에틸 2- 메톡시카르보닐-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트의 S(-)거울상 이성질체와 에틸 2-카르복시-6-메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트의 R(+)거울상 이성질체를 추출에 의해 분리하고, 에틸 2-카르복시-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트의 R(+) 거울상 이성질체를 염화티오닐 및 메탄올로 처리하여 대응 2-메톡시카르보닐 유도체를 유도하고, 2-메톡시카르보닐 유도체의 S(-) 및 R(+) 거울상 이성질체를 수소화붕소리튬과 반응시켜 식 (IV)의 화합물의 S(+) 및 R(-) 거울상 이성질체를 각각 얻거나, 또는 수소화디이소부틸알루미늄과 반응시켜 대응 2-포르밀 유도체의 S(-) 및 R(+) 거울상 이성질체를 각각 얻고, 이것은 식 R1MgX (식에서, R1은 상기와 같이 정의되고 X 는 할로겐원자이다.)의 유기마그네슘 화합물로 처리하고 다음에 메톡시화나트륨으로 처리하고 최종적으로 크로마토그래피로 분리시, 식 (V) 의 화합물의 부분입체 이성질체를 유도하는 것에 의해 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 8항에 있어서, 효소 가수분해는 돼지 간 에스테라제 또는 말, 돼지, 소, 토끼 또는 양 간 아세톤 분말과 같은 효소 추출물에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는 에틸2-메톡시카르보닐-6- 메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-1- 카르복실레이트의 거울상 이성질체의 제조방법.
KR1019950028714A 1994-09-05 1995-09-04 옥사졸로퀴놀린온유도체와그것의제법및치료적이용 KR100392523B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9410600A FR2724171B1 (fr) 1994-09-05 1994-09-05 Derives de 3,3a,4,5-tetrahydro-1h-oxazolo(3,4-a)quinolein-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR94-10600 1994-09-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR960010648A KR960010648A (ko) 1996-04-20
KR100392523B1 true KR100392523B1 (ko) 2003-11-12

Family

ID=9466686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950028714A KR100392523B1 (ko) 1994-09-05 1995-09-04 옥사졸로퀴놀린온유도체와그것의제법및치료적이용

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5641785A (ko)
EP (1) EP0699680B1 (ko)
JP (1) JP4225585B2 (ko)
KR (1) KR100392523B1 (ko)
CN (1) CN1055472C (ko)
AT (1) ATE190311T1 (ko)
AU (1) AU687591B2 (ko)
CA (1) CA2157427C (ko)
CZ (1) CZ286128B6 (ko)
DE (1) DE69515402T2 (ko)
DK (1) DK0699680T3 (ko)
ES (1) ES2145886T3 (ko)
FI (1) FI110945B (ko)
FR (1) FR2724171B1 (ko)
GR (1) GR3033554T3 (ko)
HK (1) HK1013652A1 (ko)
HU (1) HU218587B (ko)
IL (1) IL115276A (ko)
NO (1) NO306617B1 (ko)
NZ (1) NZ272920A (ko)
PL (1) PL184412B1 (ko)
PT (1) PT699680E (ko)
RU (1) RU2141482C1 (ko)
SI (1) SI0699680T1 (ko)
SK (1) SK281867B6 (ko)
TW (1) TW356467B (ko)
UA (1) UA41916C2 (ko)
ZA (1) ZA957414B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1078632A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-28 Sanofi-Synthelabo Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
WO2005090309A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth 1,2-dihydroquinoline derivatives and method for using the same to treat hiv infection
AU2008226649B2 (en) * 2007-03-09 2013-08-01 Sanofi Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof
RU2366430C2 (ru) 2007-05-23 2009-09-10 Виктор Иванович Рощин Ингибиторы моноаминооксидазы, лекарственное средство и фармацевтическая композиция
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
CN105949120B (zh) 2016-05-27 2018-07-24 广东工业大学 一种四齿螯合型单喹啉衍生物及其制备方法和作为神经退行性疾病的金属离子调节剂的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2624861B1 (fr) * 1987-12-21 1990-06-01 Delalande Sa Carbamates tricycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
ES2013391A6 (es) * 1989-02-08 1990-05-01 Consejo Superior Investigacion Procedimiento para la preparacion de derivados acetilenicos y alenicos de 2-aminometil -5-metoxiindoles.
JPH04295470A (ja) * 1991-03-22 1992-10-20 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd モノアミンオキシダーゼ−ｂ酵素阻害活性を有する１，２，４−オキサジアゾール誘導体及びその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
NO953458L (no) 1996-03-06
IL115276A (en) 1998-12-06
EP0699680B1 (fr) 2000-03-08
AU3041595A (en) 1996-03-21
US5641785A (en) 1997-06-24
JPH0899881A (ja) 1996-04-16
SI0699680T1 (en) 2000-10-31
NO953458D0 (no) 1995-09-04
PL310273A1 (en) 1996-03-18
NO306617B1 (no) 1999-11-29
GR3033554T3 (en) 2000-09-29
PT699680E (pt) 2000-08-31
HU9502578D0 (en) 1995-11-28
PL184412B1 (pl) 2002-10-31
TW356467B (en) 1999-04-21
CZ286128B6 (cs) 2000-01-12
CN1128763A (zh) 1996-08-14
UA41916C2 (uk) 2001-10-15
FR2724171B1 (fr) 1997-01-03
FI954141A (fi) 1996-03-06
HU218587B (hu) 2000-10-28
FI954141A0 (fi) 1995-09-04
EP0699680A1 (fr) 1996-03-06
SK281867B6 (sk) 2001-08-06
FR2724171A1 (fr) 1996-03-08
JP4225585B2 (ja) 2009-02-18
DE69515402D1 (de) 2000-04-13
IL115276A0 (en) 1996-01-19
AU687591B2 (en) 1998-02-26
HK1013652A1 (en) 1999-09-03
HUT73435A (en) 1996-07-29
ES2145886T3 (es) 2000-07-16
RU2141482C1 (ru) 1999-11-20
CN1055472C (zh) 2000-08-16
FI110945B (fi) 2003-04-30
ZA957414B (en) 1996-04-15
CA2157427A1 (en) 1996-03-06
CA2157427C (en) 2010-06-01
CZ226295A3 (en) 1996-03-13
NZ272920A (en) 1998-03-25
DE69515402T2 (de) 2000-10-19
SK108995A3 (en) 1996-06-05
ATE190311T1 (de) 2000-03-15
KR960010648A (ko) 1996-04-20
DK0699680T3 (da) 2000-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0743312A1 (fr) Nouveaux composés spiro hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2731708A1 (fr) Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
HU215394B (hu) 3-Fenil-izokinolin-1(2H)-on-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR100392523B1 (ko) 옥사졸로퀴놀린온유도체와그것의제법및치료적이용
RU2077530C1 (ru) Замещенные тетрагидро-, или гексагидроциклопент /в/ индолы, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и способы их получения
EP0021857B1 (fr) Dérivés de l&#39;indole, leur préparation et medicaments les contenant
CZ51694A3 (en) Benzoxazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition in which said derivatives are comprised
EP0524846A1 (fr) Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique
AU780027B2 (en) New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0322263B1 (fr) Carbamates tricycliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0666260B1 (fr) Dérivés de 3-(2-aminoéthyl)-4-(3-(trifluorométhyl)benzoyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique
CH643258A5 (fr) Octahydro-2h-pyrrolo(3,4-g)quinoleines.
WO2001036428A1 (en) Silylated heterocyclic compounds
EP1149079B1 (en) Tetrahydro isoquino linealkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing same
FR2741071A1 (fr) Derives de 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FI89361C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbart 5,6,7,8-tetrahydro-4h-isoxazolo/4,5-c/azepinderivat
US5955471A (en) Tetrahydroisoquinolinealkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing same
EP0259228A1 (fr) Dérivés 5-aminoéthylés de l&#39;oxazolidinone-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
FR2737206A1 (fr) Derives d&#39;oxazoloquinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH11504616A (ja) ジベンズ［ｃｄ，ｆ］インドール誘導体
EP0586553A1 (en) Carboxamido-(3,2n)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130620

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140701

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150618

Year of fee payment: 13

EXPY Expiration of term