JPH0899881A - オキサゾロキノリノン誘導体ならびにその製造法および医薬への応用 - Google Patents

オキサゾロキノリノン誘導体ならびにその製造法および医薬への応用

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JPH0899881A
JPH0899881A JP7226462A JP22646295A JPH0899881A JP H0899881 A JPH0899881 A JP H0899881A JP 7226462 A JP7226462 A JP 7226462A JP 22646295 A JP22646295 A JP 22646295A JP H0899881 A JPH0899881 A JP H0899881A
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フレデリック・ピュエシュ
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フィリップ・ブルニェール
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 欝状態、恐慌発作、恐怖症、不安、片頭痛、
および年齢または痴呆に関連した認識欠損症の治療薬、
ならびにパーキンソン病およびアルツハイマー病などの
神経変性性疾患、および脳血管性の偶発症候の予防と治
療薬を提供する。 【解決手段】 一般式(I): 【化1】 で示される3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オ
キサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン誘導体を含
有する医薬製剤は上記目的に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、3,3a,4,5
−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノ
リン−1−オン誘導体ならびにその製造法およびその医
薬への応用に関する。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】抗う
つ薬として有用な3,3a,4,5−テトラヒドロ−1
H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン誘導
体はヨーロッパ特許EP0,322,263号により知
られている。
【0003】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、一般
式(I):
【化6】 [式中、nは0または1に等しく、R1は水素原子、ま
たはエテニル、メチル、エチル、フェニル、ヒドロキシ
メチル、またはメトキシメチル基を表し、R2がメチ
ル、トリフルオトメチル、またはシアノ基で、R3が水
素原子、ヒドロキシルまたはベンジルオキシ基であり、
4およびR5が水素原子を表すか、あるいは、R2およ
びR4が一緒になって−(CH24−基を形成し、R3
ヒドロキシル基で、R5が水素原子を表すか、あるい
は、R2およびR5が一緒になって−O−(CH23−基
を形成し、R3およびR4が水素原子を表すか、あるい
は、R2およびR5が一緒になって−(CH24−基を形
成し、R3がヒドロキシル基で、R4が水素原子を表す]
で示される。
【0004】本発明の化合物は、エナンチオマーおよび
ジエステレオアイソマーを含むさまざまな異性体の形で
存在しうる。本発明には、これらの様々な異性体および
その混合物(ラセミ混合物を含む)が含まれる。
【0005】式(I)の化合物は工程1に示した工程で
製造することができる。すなわち、式(II):
【化7】 [式中、R1は水素原子、またはエテニル、メチル、フ
ェニル、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチル基を表
す]で示される化合物を、式(III):
【化8】 [式中、n、R2、R3、R4およびR5は式(I)におけ
る定義と同意義であり、Xはハロゲン原子または不安定
基(メシルオキシまたはトシルオキシなど)を表す]で
示される化合物で処理してR1が既述した定義と同意義
である式(I)の化合物を得、次いでR1がエテニル基
である式(I)の化合物を還元してR1がエチル基であ
る式(I)の化合物を得る。
【0006】R1が水素原子、またはエテニル、メチ
ル、またはフェニル基である式(II)の化合物は、製
造法がヨーロッパ特許EP0,322,263号に記載
されている既知の化合物であるエチル2−ホルミル−6
−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−
1−カルボキシレートから製造することができる。
【0007】R1が水素原子である場合は、本方法に
は、エチル2−ホルミル−6−メトキシ−1,2,3,
4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレートをナ
トリウムボロハイドライドまたはカリウムボロハイドラ
イドなどの還元剤で処理し、ナトリウムメトキシドなど
の塩基との反応によって、得られた化合物を環状化し、
最終的に式(IV):
【化9】 で示される7−メトキシ−3,3a,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−
オンを脱メチル化することが含まれる。
【0008】R1がエテニル、メチル、またはフェニル
基を表す場合は、本方法にはエチル2−ホルミル−6−
メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1
−カルボキシレートを式R1MgX[式中、R1はエテニ
ル、メチル、またはフェニル基を表し、Xはハロゲン原
子を表す]で示される有機マグネシウム化合物で処理
し、ナトリウムメトキシドなどの塩基との反応によっ
て、得られた化合物を環状化し、最終的にR1が既述の
定義と同意義である式(V):
【化10】 で示される7−メトキシ−3,3a,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−
オン誘導体を脱メチル化することが含まれる。
【0009】R1がヒドロキシメチルまたはメトキシメ
チル基である式(II)の化合物は、R1がエテニル基
を表す式(II)で示される化合物である3−エテニル
−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロ−
1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オンか
ら製造することができる。すなわち、この化合物のヒド
ロキシル基を保護して式(VI):
【化11】 [式中、Prはベンジルなどの保護基を表す]で示され
る化合物を得、次にこれをオゾン、次いでナトリウムボ
ロハイドライドの様な還元剤で処理して式(VII):
【化12】 で示される化合物を得、この化合物を脱保護してR1
ヒドロキシメチル基である式(II)の化合物を得る
か、ジメチル硫酸で処理して式(VIII):
【化13】 で示される化合物を得、次に、脱保護してR1がメトキ
シメチル基である式(II)の化合物を得る。
【0010】R1がエテニル、メチル、エチル、ヒドロ
キシメチル、またはメトキシメチル基である式(I)の
化合物は、シスおよびトランス異性体:
【化14】 の形で存在し、それらはそれぞれ対応する式(II)で
示される化合物のシスおよびトランス異性体から製造さ
れ、そしてそれらは、式(V):
【化15】 で示される誘導体のシスおよびトランス異性体をクロマ
トグラフィーによって分離した後、既述の方法に従って
得ることができる。
【0011】R1がエテニル基を表しR3がベンジルオキ
シ基を表すか、またはR1がヒドロキシメチル基または
メトキシメチル基を表しR3がヒドロキシルまたはベン
ジルオキシ基を表し、R4およびR5が水素原子を表し、
2およびnは一般式(I)における定義と同意義であ
る式(I)の化合物は、工程2に示す方法により製造す
る事ができる。すなわち、R1がエテニル基である式I
Iの化合物である3−エテニル−7−ヒドロキシ−3,
3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,
4−a]キノリン−1−オンを式R2CH(OH)−
(CH2)−(CH2nX[式中、R2およびnは既述の
定義と同意義であり、Xはハロゲン原子、またはトシル
オキシまたはメシルオキシなどの不安定基を表す]で処
理し、得られた式(IX):
【化16】 で示される化合物をベンジルハライドで処理し、得られ
た式(X):
【化17】 で示される化合物をオゾンと反応させた後に、ナトリウ
ムボロハイドライドなどの還元剤と反応させることによ
り式(XI):
【化18】 で示される誘導体を得、次いで脱保護によりR1がヒド
ロキシメチル基でありR3がヒドロキシル基である式
(I)の対応する化合物を得るか、または、ジメチル硫
酸で処理することによって式(XII):
【化19】 で示される化合物を得、さらに、脱保護によってR1
メトキシメチル基でありR3がヒドロキシル基である対
応する式(I)の化合物を得る。
【0012】式(I)で示される化合物のエナンチオマ
ーおよびジエステレオアイソマーは、式(II)で示さ
れる化合物のエナンチオマーおよびジエステレオアイソ
マー、および/または式(III)で示される化合物の
エナンチオマーから製造される。 式(II)で示され
る化合物のエナンチオマーおよびジエステレオアイソマ
ーそれ自体は、式(IV)および(V)で示される化合
物のエナンチオマーおよびジエステレオアイソマーから
得られるが、これらは工程3に記載の方法に従ってエチ
ル6−メトキシ−2−メトキシカルボニル−1,2,
3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート
のラセミ体から製造される。
【0013】本方法は、エチル6−メトキシ−2−メト
キシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン−1−カルボキシレートのエナンチオマーを酵素的加
水分解によって分離することからなり、リン酸2水素カ
リウムとリン酸2ナトリウムの混合物などの緩衝溶液中
の、またはトルエン/緩衝溶液などの2相性媒質中のラ
セミ化合物をブタ肝臓エステラーゼ、またはウマ、ブ
タ、ウシ、ウサギ、またはヒツジの肝臓アセトン粉末な
どの酵素抽出物、より詳細にはヒツジ肝臓アセトン粉末
(Sigmaから市販)によって処理し、抽出によって
エチルR−(+)−2−カルボキシ−6−メトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキ
シレートからエチルS−(−)−6−メトキシ−2−メ
トキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノ
リン−1−カルボキシレートを分離することが含まれ
る。
【0014】エチルR−(+)−2−カルボキシ−6−
メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1
−カルボキシレートをトルエンなどの溶媒中の塩化チオ
ニルで処理した後、メタノールで処理すると、エチルR
−(+)−6−メトキシ−2−メトキシカルボニル−
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキ
シレートが得られる。エチルR−(+)−およびS−
(−)−6−メトキシ−2−メトキシカルボニル−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレ
ートをリチウムボロハイドライドで処理すると、それぞ
れ7−メトキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1
H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン(I
V)のR−(−)およびS−(+)エナンチオマーが得
られる。
【0015】エチルR−(+)−およびS−(−)−6
−メトキシ−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4
−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレートをトル
エンなどの溶媒中のジイソブチルアルミニウムハイドラ
イドで処理すると、それぞれエチルR−(+)−および
S−(−)−2−ホルミル−6−メトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート
が得られ、これをテトラヒドロフランなどの溶媒中、式
1MgX[式中、R1はエテニル、メチル、またはフェ
ニル基を表し、Xはハロゲン原子を表す]で示される化
合物と反応させた後、トルエンの様な溶媒中、ナトリウ
ムメトキシドと反応させ、次いでクロマトグラフィーを
用いて分離することによって、一方では式(V)で示さ
れる化合物の立体配置が[3(R),3a(R)]およ
び[3(S),3a(R)]の(−)ジアステレオアイ
ソマーが得られ、他方では式(V)で示される化合物の
立体配置が[3(S),3a(S)]および[3
(R),3a(S)]の(+)ジアステレオアイソマー
が得られる。
【0016】出発物質として用いるエチル6−メトキシ
−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン−1−カルボキシレート(ラセミ体)は、
6−メトキシキノリンとジクロロメタンなどの溶媒中の
カリウムシアニドまたはトリメチルシリルシアニドおよ
び塩化ベンゾイルとを反応させ、得られた1−ベンゾイ
ル−2−シアノ−6−メトキシ−1,2−ジヒドロキノ
リンを酢酸中の臭化水素酸と反応させた後にアンモニア
水溶液と反応させ、最終的に酢酸と反応させ、さらに得
られた2−カルボキシ−6−メトキシキノリンをトルエ
ンなどの溶媒中、塩化チオニルで処理し、次いでメタノ
ールで処理することによって、6−メトキシ−2−メト
キシカルボニルキノリンを得、これを酸化白金の存在下
での水素およびメタノール中の塩化水素エタノールで還
元して、6−メトキシ−2−メトキシカルボニル−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリンを得、次いで、これ
を炭酸カリウムの存在下、ジクロロメタンの様な溶媒
中、クロロギ酸エチルで処理することにより製造するこ
とができる。
【0017】
【発明の実施の形態】以下に本発明の実施例を例示す
る。実施例1 [3α,3aβ,7(R)]−3−エテニル−7−
[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブトキ
シ]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサ
ゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン
【0018】1.1. シス−およびトランス−(±)
−3−エテニル−7−メトキシ−3,3a,4,5−テ
トラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン
−1−オン −30℃に冷却したテトラヒドロフラン800ml中に
エチル2−ホルミル−6−メトキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート116.
3g(0.442モル)を含む溶液に、1M臭化ビニル
マグネシウム486ml(0.486モル)をアルゴン
下で撹拌しながら30分かけて加える。この反応媒質を
2時間撹拌し続けた後、冷却した飽和塩化アンモニウム
水溶液を加える。この混合物を酢酸エチルで2回抽出
し、この抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去する。残った油状物をトルエン
340mlに再度溶解し、加熱還流することにより微量
の水を除去する。次に、10%ナトリウムメトキシド・
メタノール溶液1mlを90℃で加え、この混合物を再
度、生成したエタノールを留去しながら加熱還流する。
この混合物を蒸発乾燥させ、残留物を酢酸エチルに溶解
し、水で洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去する。ヘプタンおよび酢酸エチ
ルの4/1混合物を用いて生成物をシリカカラムクロマ
トグラフィーにかけることにより、トランス誘導体(融
点:100℃)32.9gおよびシス誘導体(融点:1
34℃)13.4gが得られる。
【0019】1.2. トランス−(±)−3−エテニ
ル−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロ
−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン ジクロロメタン280ml中にトランス−(±)−3−
エテニル−7−メトキシ−3,3a,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−
オン24.6g(0.1モル)を含む溶液に、0℃で三
臭化ホウ素19ml(0.20モル)を滴加し、さらに
1時間後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を中和点まで加
える。この混合物を濾過した後、濾液をメタノール10
%を含むジクロロメタンで抽出する。その有機相を水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒
を留去する。次に、その固形残留物をジクロロメタンと
メタノールの1/1混合物中でトリチュレートする。そ
れを濾過して乾燥させ、最終的に21.4gの生成物が
得られる。 融点:216℃。
【0020】シス−(±)−3−エテニル−7−メトキ
シ−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾ
ロ[3,4−a]キノリン−1−オンを出発物質とし
て、シス−(±)−3−エテニル−7−ヒドロキシ−
3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オンを得る。 融点:250℃。
【0021】1.3. [3α,3aβ,7(R)]−
3−エテニル−7−[4,4,4−トリフルオロ−3−
ヒドロキシブトキシ]−3,3a,4,5−テトラヒド
ロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オ
ン アセトニトリル150ml中にトランス−(±)−3−
エテニル−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1
−オン21.2g(0.092モル)を含む溶液に、ア
ルゴン下、室温にて、炭酸カリウム25.4g(0.1
83モル)を加えた後、1−ヨード−3(R)−キドロ
キシ−4,4,4−トリフルオロブタン34.9g
(0.138モル)を加える。4時間後、この混合物を
ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。この有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去す
る。残った油状物を、0〜3%のメタノールを含むクロ
ロホルムを用いて、シリカカラムクロマトグラフィーに
かけて精製する。アセトン/ジイソプロピルエーテル混
合物から結晶化させた後、30gの生成物が得られる。 融点:135.8℃。
【0022】実施例2 [3α,3aβ,7(R)]−3−ヒドロキシメチル−
7−[4,4,4−トリフルオロ−3−ベンジルオキシ
ブトキシ]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−
オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン
【0023】2.1.[3α,3aβ,7(R)]−3
−エテニル−7−[4,4,4−トリフルオロ−3−ベ
ンジルオキシブトキシ]−3,3a,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−
オン トルエン300ml中に[3α,3aβ,7(R)]−
3−エテニル−7−[4,4,4−トリフルオロ−3−
ヒドロキシブトキシ]−3,3a,4,5−テトラヒド
ロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オ
ン30.0g(840mモル)を含む溶液に、水13.
4ml中に水酸化ナトリウム13.4gを含む溶液と臭
化テトラブチルアンモニウム2.7g(8.4mモル)
を加えた後、臭化ベンジル43.1g(0.252モ
ル)を加える。この混合物を室温で2時間撹拌した後、
酢酸エチルで抽出し、水洗して硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下で溶媒を留去する。油状残留物を、ヘプタン
とクロロホルムの1/1混合物を用いるシリカカラムク
ロマトグラフィーにかけて精製する。油状の生成物35
gが得られる。
【0024】2.2.[3α,3aβ,7(R)]−3
−ヒドロキシメチル−7−[4,4,4−トリフルオロ
−3−ベンジルオキシブトキシ]−3,3a,4,5−
テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリ
ン−1−オン ジクロロメタン515mlおよびメタノール780ml
中に[3α,3aβ,7(R)]−3−エテニル−7−
[4,4,4−トリフルオロ−3−ベンジルオキシブト
キシ]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキ
サゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン31.5g
(70.4mモル)を含む溶液中に、−30℃で2時間
オゾンを吹き込む。次に、オゾンを窒素流で押し流して
除去し、温度を−30℃に保ちながら、ナトリウムボロ
ハイドライド26.8g(0.704モル)を加える。
5分後、ジメチルスルフィド21.8g(0.352モ
ル)を加え、混合物の温度を室温に戻す。次に、混合物
を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下でこの溶液を濃縮する。得られた生成物を、メタノ
ール0〜5%を含むジクロロメタンを用いるシリカカラ
ムクロマトグラフィーによって精製する。ジエチルエー
テルから再結晶化し、26.5gの生成物を得る。 融点:111.6℃。
【0025】実施例3 [3α,3aβ,7(R)]−3−メトキシメチル−7
−[4,4,4−トリフルオロ−3−ベンジルオキシブ
トキシ]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オ
キサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン トルエン85ml中に[3α,3aβ,7(R)]−3
−ヒドロキシメチル−7−[4,4,4−トリフルオロ
−3−ベンジルオキシブトキシ]−3,3a,4,5−
テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリ
ン−1−オン7.8g(17mモル)を含む溶液に、臭
化テトラブチルアンモニウム0.54g(1.7mモ
ル)を加えた後に、ジメチル硫酸6.4g(51mモ
ル)を加える。次に、2.7mlの水中に水酸化ナトリ
ウム2.7g(67mモル)を含む溶液を30分にわた
って滴加する。この反応媒質を30分間撹拌した後、酢
酸エチルで希釈し、その有機相を抽出して水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去する。
ヘプタンと酢酸エチルの1/1混合物を用いるシリカカ
ラムクロマトグラフィーにより、油状の生成物6.2g
が得られる。
【0026】実施例4 [3α,3aβ,7(R)]−3−メトキシメチル−7
−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブトキ
シ]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサ
ゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン [3α,3aβ,7(R)]−3−メトキシメチル−7
−[4,4,4−トリフルオロ−3−ベンジルオキシブ
トキシ]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オ
キサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン2.8g
(6mモル)を、微量の塩酸および水50%を含む10
%パラジウム/炭素0.6gの存在下で、30mlのエ
タノール中にて16時間水素添加する。この混合物をシ
リカで濾過し、減圧下で溶媒を留去する。得られた生成
物を、ヘプタンと酢酸エチルの1/1混合物を用いるシ
リカカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジエチ
ルエーテルから再結晶化し、1.4gの生成物を得る。 融点:94.8℃。
【0027】実施例5 [3α,3aβ,7(S)]−7−(3−ヒドロキシブ
トキシ−3−ヒドロキシメチル]−3,3a,4,5−
テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリ
ン−1−オン
【0028】5.1. トランス−7−ベンジルオキシ
−3−エテニル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1
H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン アセトニトリル250mlおよびジメチルホルムアミド
50ml中のトランス−3−エテニル−7−ヒドロキシ
−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン(実施例1の工程2
で得られる)10g(0.043モル)と炭酸カリウム
12g(0.086モル)の混合物に、臭化ベンジル
8.9g(0.052モル)を加える。この混合物を8
0℃で1時間撹拌した後、温かいうちに濾過し、アセト
ニトリルで洗浄し、この濾液を減圧下で蒸発乾固する。
残留物を酢酸エチルにとり、水で数回洗浄した後、有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。ジ
イソプロピルエーテルから再結晶化し、12.8gの生
成物を得る。 融点:96℃。
【0029】5.2. トランス−7−ベンジルオキシ
−3−ヒドロキシメチル−3,3a,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−
オン ジクロロメタン450mlおよびメタノール350ml
中にトランス−7−ベンジルオキシ−3−エテニル−
3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン12.5g(0.0
39モル)を含む、−40℃に冷却した溶液中に、3時
間30分オゾンを吹き込む。次に、過剰のオゾンを窒素
流で押し流して除去し、ナトリウムボロハイドライド1
4.8g(0.39モル)を少量ずつ加えた後、ジメチ
ルスルフィド12.6g(0.195モル)を加え、混
合物を室温に一夜放置する。この混合物をジクロロメタ
ンで2回抽出し、有機相を水で洗浄した後に飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を留去
する。ジクロロメタンとメタノールの95/5混合物を
用いるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製
し、10.9gの生成物を得る。融点:144℃。
【0030】5.3. トランス−7−ヒドロキシ−3
−ヒドロキシメチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ
−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン エタノール20mlおよびテトラヒドロフラン40ml
中に溶解させたトランス−7−ベンジルオキシ−3−ヒ
ドロキシメチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1
H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン3.
0g(9.2mモル)を、水50%を含む10%パラジ
ウム/炭素1gの存在下で、1時間水素添加する。次
に、この混合物をシリカで濾過し、減圧下で溶媒を留去
する。1.1gの生成物が得られる。 融点:250℃。
【0031】5.4. [3α,3aβ,7(S)]−
7−(3−ヒドロキシブトキシ)−3−ヒドロキシメチ
ル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾ
ロ[3,4−a]キノリン−1−オン アセトニトリル3mlおよびジメチルホルムアミド2m
l中にトランス−7−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチ
ル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾ
ロ[3,4−a]キノリン−1−オン500mg(2.
13mモル)を含む溶液に、炭酸カリウム590mg
(4.26mモル)を加えた後、アセトニトリル5ml
中の3(S)−ヒドロキシブチルp−トルエンスルホネ
ート623mg(2.55mモル)の溶液を加える。こ
の混合物を80℃で2時間撹拌した後、水20mlを加
え、酢酸エチルで2回抽出する。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させる。得られた固形
物を酢酸エチルとシクロヘキサンの1/1混合物を用い
るシリカカラムクロマトグラフィーにかけた後、ジイソ
プロピルエーテル中でトリチュレートする。420mg
の生成物が得られる。 融点:102℃。
【0032】実施例6 [3(S),3a(S),7(R)]−(+)−3−メ
トキシメチル−7−[4,4,4−トリフルオロ−3−
ヒドロキシブトキシ]−3,3a,4,5−テトラヒド
ロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オ
ン 6.1. 1−ベンゾイル−2−シアノ−6−メトキシ
−1,2−ジヒドロキノリン ジクロロメタン80ml中に6−メトキシキノリン10
g(63mモル)を含む溶液にカリウムシアニド12.
4g(188mモル)溶液を混合した後、塩化ベンゾイ
ル14.5ml(125mモル)を徐々に加える。この
混合物を18時間撹拌した後、有機相を分離させ、水相
をジクロロメタンで抽出する。有機相を、5%塩酸水溶
液で洗浄した後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物を95%
エタノールから結晶化させる。13.4gの生成物が得
られる。 融点:124℃。
【0033】6.2. 2−カルボキシ−6−メトキシ
キノリン 酢酸270ml中に1−ベンゾイル−2−シアノ−6−
メトキシ−1,2−ジヒドロキノリン217g(0.7
47モル)を含む溶液に48%臭化水素酸270mlを
加え、この混合物を30分間加熱還流する。この混合物
を濾過し、ジエチルエーテルですすいだ後、得られた固
形物を2lの水に懸濁させ、90℃に加熱する。次に、
pH=8−9となるまでアンモニア水溶液を加え、熱い
うちに混合物を濾過する。50℃でpH=4−5となる
まで酢酸を加えて濾過物を酸性化した後、冷却する。結
晶化させた生成物を濾過し、水ですすいだ後、酢酸25
0mlから再結晶化させ、ジエチルエーテルですすぐ。
生成物129gが得られる。 融点:187℃。
【0034】6.3. 6−メトキシ−2−メトキシカ
ルボニルキノリン トルエン1200ml中に2−カルボキシ−6−メトキ
シキノリン129g(0.635モル)を含む懸濁液に
塩化チオニル230ml(3.17モル)を滴加し、こ
の混合物を3時間30分加熱する。減圧下で本溶液を濃
縮後、得られた固形物を300mlのメタノールに溶解
させる。この混合物を30分間撹拌した後、減圧下で溶
媒を留去し、得られた生成物をジエチルエーテルに溶解
させ、濾過により分離する。得られた固形物を酢酸エチ
ルに溶解させ、アンモニア水溶液で希釈した後、有機相
を分離し、アニマルブラックで処理して濾過し、減圧下
で濃縮させる。このようにして、90gの生成物が得ら
れる。 融点:129℃。
【0035】6.4. (±)−6−メトキシ−2−メ
トキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノ
リン メタノール1000ml中に6−メトキシ−2−メトキ
シカルボニルキノリン50g(0.23モル)を含む溶
液に、pH=1となるまで6N塩酸エタノール溶液を加
えた後、2.6gの酸化白金水和物の存在下で18時間
水素添加する。次に、触媒を濾過して除去し、減圧下で
溶媒を留去する。生成物をジイソプロピルエーテルと石
油エーテルの混合物中でトリチュレートし、塩酸塩の形
で56gの生成物を得る。 融点:129℃。希アンモニア水溶液で処理し、酢酸エ
チルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶
媒を留去した後、塩基を回収する。 融点:<50℃。
【0036】6.5. エチル(±)−6−メトキシ−
2−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン−1−カルボキシレート ジクロロメタン1400ml中に(±)−6−メトキシ
−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン69.3g(0.313モル)とエチルク
ロロホルメート39ml(0.407モル)を含む溶液
に、炭酸カリウム85g(0.63モル)を加え、この
混合物を18時間加熱還流する。本混合物を濾過し、濾
過物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとシクロヘ
キサンの3/7混合物を用いるシリカカラムクロマトグ
ラフィーにかける。油状の生成物80.4gが得られ
る。
【0037】6.6. エチルS−(−)−6−メトキ
シ−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン−1−カルボキシレートおよびエチルR
−(+)−2−カルボキシ−6−メトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート 3g(10.2mモル)のエチル(±)−6−メトキシ
−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン−1−カルボキシレートを、pH=7で、
80mlの0.01Mリン酸緩衝液(リン酸2水素カリ
ウム+リン酸2ナトリウム)に加える。次に、1M水酸
化ナトリウム水溶液を加えてpHを7.3に調節し、ヒ
ツジ肝臓アセトン粉末7.5gを加える。1M水酸化ナ
トリウム水溶液を加えてpHを一定に保ちながら、本混
合物を室温で14時間撹拌した後、反応混合物をCel
iteで濾過し、Celiteを約400mlのジエチ
ルエーテルですすぐ。ジエチルエーテル400mlで3
回水相を抽出した後、有機相を混合し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して濾過した後、減圧下で溶媒を留去する。エ
チルS−(−)−6−メトキシ−2−メトキシカルボニ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カル
ボキシレートに相当する油状生成物1.5gが得られ
る。 ee:キラルHPLCで99%。 [α]D 20=−54°7(c=0.9;ジクロロメタ
ン)
【0038】10%塩酸を加えて水相をpH4.5に酸
性化した後、ジエチルエーテル100mlで3回抽出す
る。エーテル相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で溶媒を留去する。1.04gのエ
チルR−(+)−2−カルボキシ−6−メトキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレ
ートが得られる。 ee:キラルHPLCで88%。 [α]D 20=+66°5(c=0.99;ジクロロメタ
ン)
【0039】6.7. エチルS−(−)−2−ホルミ
ル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノ
リン−1−カルボキシレート トルエン700ml中にエチルS−(−)−6−メトキ
シ−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン−1−カルボキシレート34.6g
(0.118モル)を含む溶液に、−70℃で、1.5
Mジイソブチルアルミニウムハイドライド・トルエン溶
液235ml(0.234モル)を滴下して加える。混
合物を−70℃で15分間撹拌した後、混合物を室温に
戻しながら、メタノール17mlを撹拌しつつ徐々に加
える。1.5lの1.5M塩酸溶液を加えた後、有機相
を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出する。有機相
を水で数回洗浄した後、減圧下で溶媒を留去する。2
3.8gの生成物が得られる。 [α]D 20=−43.1°(c=1;ジクロロメタン)
【0040】6.8. [3(S),3a(S)]−
(+)−および[3(R),3a(S)]−(+)−3
−エテニル−7−メトキシ−3,3a,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1
−オン テトラヒドロフラン260ml中にエチルS−(−)−
2−ホルミル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン−1−カルボキシレート23.8g(9
0mモル)を含む溶液を−40℃に冷却し、アルゴン下
でマグネチックスターラーで撹拌しながら1時間30分
かけて1M臭化ビニルマグネシウム99ml(99mモ
ル)を加える。次に、本混合物を1時間撹拌した後、冷
却した飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。混合物を
ジエチルエーテルで2回抽出し、水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去する。得られた油状
物をトルエン172mlに再溶解させ、加熱還流して、
微量の水を除去する。90℃で、メタノール中に10%
のナトリウムメトキシドを含む溶液0.8mlを加え
る。混合物を生じたエタノールを留去しながら再度加熱
還流し、、室温に戻しながら、本溶液をシクロヘキサン
と酢酸エチルの4/1混合物を用いるシリカカラムクロ
マトグラフィーにかける。 融点:80−83℃;[α]D 20=+54.6°(c=
1;ジクロロメタン)の[3(S),3a(S)]化合
物5.3gと、 融点:137−138℃;[α]D 20=+41°8(c
=1;ジクロロメタン)の[3(R),3a(S)]化
合物3gが得られる。
【0041】6.9. [3(S),3a(S)]−
(+)−3−エテニル−7−ヒドロキシ−3,3a,
4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
a]キノリン−1−オン ジクロロメタン13ml中に[3(S),3a(S)]
−(+)−3−エテニル−7−メトキシ−3,3a,
4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
a]キノリン−1−オン5.3g(22mモル)を含む
溶液に、0℃で、1M三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶
液43ml(43mモル)を滴加する。本混合物を30
分間撹拌した後、希アンモニア水溶液を加えて中性とす
る。次に、メタノール5〜10mlを加え、減圧下で反
応メディウムを半分に濃縮して濾過する。沈澱物を水で
すすいだ後、ジエチルエーテルですすぎ、乾燥させる。
4.7gの生成物が得られる。 融点:215℃。 [α]D 20=+64.8°(c=1;ジメチルスルフォ
キシド)
【0042】6.10. [3(S),3a(S),7
(R)]−(+)−3−エテニル−7−[4,4,4−
トリフルオロ−3−ヒドロキシブトキシ]−3,3a,
4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
a]キノリン−1−オン アセトニトリル55ml中に[3(S),3a(S)]
−(+)−3−エテニル−7−ヒドロキシ−3,3a,
4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
a]キノリン−1−オン4.7g(20mモル)を含む
溶液に、炭酸カリウム5.6g(41mモル)を加えた
後、3(R)−ヒドロキシ−4,4,4−トリフルオロ
ブチルp−トルエンスルフォネート9.1g(31mモ
ル)を加える。本混合物を16時間加熱還流した後、ジ
クロロメタンで希釈し、水で洗浄する。次に、有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去す
る。得られた油状物をシリカカラムクロマトグラフィー
により精製する。ジイソプロピルエーテルから結晶化
し、6.0gの生成物を得る。 融点:145−146℃。 [α]D 20=+78.4°(c=1;メタノール)
【0043】6.11. [3(S),3a(S),7
(R)]−(+)−3−エテニル−7−[4,4,4−
トリフルオロ−3−ベンジルオキシブトキシ]−3,3
a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4
−a]キノリン−1−オン トルエン60ml中に[3(S),3a(S),7
(R)]−(+)−3−エテニル−7−[4,4,4−
トリフルオロ−3−ヒドロキシブトキシ]−3,3a,
4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
a]キノリン−1−オン6.0g(17mモル)を含む
溶液に、水2.7ml中に水酸化ナトリウム2.7g
(67mモル)を含む溶液および臭化テトラブチルアン
モニウム0.53g(1.7mモル)を加えた後、臭化
ベンジル6.0ml(50mモル)を加える。この混合
物を室温で16時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒
を留去する。得られた油状物をシクロヘキサンと酢酸エ
チルの8/2混合物を用いるシリカカラムクロマトグラ
フィーにより精製する。徐々に結晶化する油状の生成物
7.1gが得られる。 融点:84℃。 [α]D 20=+111°(c=1;ジクロロメタン)
【0044】6.12. [3(S),3a(S),7
(R)]−(+)−3−ヒドロキシメチル−7−[4,
4,4−トリフルオロ−3−ベンジルオキシブトキシ]
−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン ジクロロメタン170mlおよびメタノール240ml
中に[3(S),3a(S),7(R)]−(+)−3
−エテニル−7−[4,4,4−トリフルオロ−3−ベ
ンジルオキシブトキシ]−3,3a,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−
オン7.0g(16mモル)を含む溶液中に、−40℃
で2時間オゾンを吹き込む。次に、オゾンを窒素流によ
って除去した後、同じ温度でナトリウムボロハイドライ
ド5.9g(160mモル)を加える。5分後にジメチ
ルスルフィド5.7ml(78mモル)を加え、その混
合物を室温に戻した後、水で洗浄し、さらに、有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られ
た生成物をシエチルエーテルを用いてトリチュレートし
た後、濾過する。4.7gの生成物が得られる。 融点:118℃。 [α]D 20=+111.1°(c=1;ジクロロメタ
ン)
【0045】6.13. [3(S),3a(S),7
(R)]−(+)−3−メトキシメチル−7−[4,
4,4−トリフルオロ−3−ベンジルオキシブトキシ]
−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン トルエン60ml
中に[3(S),3a(S),7(R)]−(+)−3
−ヒドロキシメチル−7−[4,4,4−トリフルオロ
−3−ヒドロキシブトキシ]−3,3a,4,5−テト
ラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−
1−オン4.6g(10mモル)を含む溶液に、臭化テ
トラブチルアンモニウム0.32g(1mモル)を加え
た後、硫酸ジメチル7.7g(61mモル)および水
3.2ml中に水酸化ナトリウム3.2g(82mモ
ル)を含む溶液を加える。この混合物を1時間撹拌し、
酢酸エチルで希釈した後、有機相を抽出し、水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去す
る。シクロヘキサンと酢酸エチルの7/3混合物を用い
るシリカカラムクロマトグラフィーにより、油状の生成
物6.2gが得られる。 [α]D 20=+115.4°(c=1;ジクロロメタ
ン)
【0046】6.14. [3(S),3a(S),7
(R)]−(+)−3−メトキシメチル−7−[4,
4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブトキシ]−
3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン エタノール80ml中に[3(S),3a(S),7
(R)]−(+)−3−メトキシメチル−7−[4,
4,4−トリフルオロ−3−ベンジルオキシブトキシ]
−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン4.1g(8.8m
モル)を含む溶液を、50%の水と微量の塩酸エタノー
ルを含む10%パラジウム/炭素0.8gの存在下で、
1時間水素添加する。次に、この混合物をシリカで濾過
し、減圧下で溶媒を留去する。生成物をアセトンとジイ
ソプロピルエーテルの混合物から結晶化させた後、ジイ
ソプロピルエーテルとイソプロパノールの97/3混合
物から結晶化させる。1.0gの生成物が得られる。 融点:120.7−120.9℃。 [α]D 20=+105.4°(c=1;メタノール)
【0047】実施例7 [3(R),3a(S),7(R)]−(+)−3−メ
トキシメチル−7−[4,4,4−トリフルオロ−3−
ヒドロキシブトキシ]−3,3a,4,5−テトラヒド
ロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オ
ン 7.1. [3(R),3a(S)]−(+)−3−エ
テニル−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−
オン [3(R),3a(S)]−(+)−3−エテニル−7
−メトキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−
オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン(実施例
6の工程8で得られる)2.0g(8.0mモル)を、
実施例6の工程9に記載の条件下で処理する。1.9g
の生成物が得られる。 [α]D 20=+47.2°(c=1;ジメチルスルフォ
キシド)。
【0048】7.2. [3(R),3a(S),7
(R)]−(+)−3−エテニル−7−[4,4,4−
トリフルオロ−3−ヒドロキシブトキシ]−3,3a,
4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
a]キノリン−1−オン アセトニトリル26mlおよびジメチルホルムアミド1
0ml中に[3(R),3a(S)]−(+)−3−エ
テニル−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−
オン1.9g(8.0mモル)を含む溶液を、実施例6
の工程10に記載の条件下で処理する。2.6gの生成
物が得られる。 融点:143−145℃。 [α]D 20=+60.2°(c=1;メタノール)
【0049】7.3. [3(R),3a(S),7
(R)]−(+)−3−エテニル−7−[4,4,4−
トリフルオロ−3−ベンジルオキシブトキシ]−3,3
a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4
−a]キノリン−1−オン [3(R),3a(S),7(R)]−(+)−3−エ
テニル−7−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロ
キシブトキシ]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1
H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン2.
5g(7.0mモル)を、実施例6の工程11に記載の
条件下で処理する。3.0gの生成物が得られる。 融点:73−74℃。 [α]D 20=+102.7°(c=1;ジクロロメタ
ン)
【0050】7.4. [3(R),3a(S),7
(R)]−(+)−3−ヒドロキシメチル−7−[4,
4,4−トリフルオロ−3−ベンジルオキシブトキシ]
−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン [3(R),3a
(S),7(R)]−(+)−3−エテニル−7−
[4,4,4−トリフルオロ−3−ベンジルオキシブト
キシ]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキ
サゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン3.0g
(6.7mモル)を、実施例6の工程12に記載の条件
下で処理する。2.1gの生成物が得られる。 融点:107℃。 [α]D 20=+63.8°(c=1;ジクロロメタン)
【0051】7.5. [3(R),3a(S),7
(R)]−(+)−3−メトキシメチル−7−[4,
4,4−トリフルオロ−3−ベンジルオキシブトキシ]
−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン トルエン30mlおよびジクロロメタン3ml中に[3
(R),3a(S),7(R)]−(+)−3−ヒドロ
キシメチル−7−[4,4,4−トリフルオロ−3−ベ
ンジルオキシブトキシ]−3,3a,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−
オン2.1g(4.7mモル)を含む溶液を、実施例6
の工程13に記載の条件下で処理する。油状の生成物
1.8gが得られる。 [α]D 20=+64.8°(c=1;ジクロロメタン)
【0052】7.6. [3(R),3a(S),7
(R)]−(+)−3−メトキシメチル−7−[4,
4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブトキシ]−
3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン [3(R),3a(S),7(R)]−(+)−3−メ
トキシメチル−7−[4,4,4−トリフルオロ−3−
ベンジルオキシブトキシ]−3,3a,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1
−オン1.8g(3.9mモル)を、実施例6の工程1
4に記載の条件下で処理する。0.9gの生成物が得ら
れる。 融点:165.3−165.5℃。 [α]D 20=+16.7°(c=1;メタノール)
【0053】実施例8 [3(R),3a(R),7(R)]−(−)−3−メ
トキシメチル−7−[4,4,4−トリフルオロ−3−
ヒドロキシブトキシ]−3,3a,4,5−テトラヒド
ロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オ
【0054】8.1. エチルR−(+)−6−メトキ
シ−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン−1−カルボキシレート 塩化チオニル21.8ml(302mモル)を、−40
℃で、170mlのメタノール中に滴下して加える。1
0分後にエチルR−(+)−2−カルボキシ−6−メト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カ
ルボキシレート16.9g(60.4mモル)(実施例
6の工程6で得られる)を加え、温度を−40℃から0
℃に上げながら、混合物を3時間撹拌した後、氷と水の
混合物中に注ぎ入れ、アンモニア水溶液を加えて中性と
する。本混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。油
状の生成物18gが得られる。 [α]D 20=+52°(c=1;ジクロロメタン)
【0055】8.2. エチルR−(+)−2−ホルミ
ル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノ
リン−1−カルボキシレート エチルR−(+)−6−メトキシ−2−メトキシカルボ
ニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カ
ルボキシレート18g(0.061モル)を、実施例6
の工程7に記載の条件下で処理する。11.6gの生成
物が得られる。 [α]D 20=+67.9°(c=1;ジクロロメタ
ン)。
【0056】8.3. [3(R),3a(R)]−
(−)−および[3(S),3a(R)]−(−)−3
−エテニル−7−メトキシ−3,3a,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1
−オン エチルR−(+)−2−ホルミル−6−メトキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレ
ート11.5g(43.6mモル)を、実施例6の工程
8に記載の条件下で処理する。 融点:80℃;[α]D 20=−48.8°(c=1;ジ
クロロメタン)の[3(R),3a(R)]化合物4.
0gと、 融点:140℃;[α]D 20=−39°(c=1;ジク
ロロメタン)の[3(S),3a(R)]化合物2.2
gが得られる。
【0057】8.4. [3(R),3a(R)]−
(−)−3−エテニル−7−ヒドロキシ−3,3a,
4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
a]キノリン−1−オン [3(R),3a(R)]−(−)−3−エテニル−7
−メトキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−
オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン4.0g
(16mモル)を、実施例6の工程9に記載の条件下で
処理する。2.5gの生成物が得られる。 [α]D 20=−45.2°(c=1;ジメチルスルフォ
キシド)。
【0058】8.5. [3(R),3a(R),7
(R)]−(−)−3−エテニル−7−[4,4,4−
トリフルオロ−3−ヒドロキシブトキシ]−3,3a,
4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
a]キノリン−1−オン アセトニトリル25ml中に[3(R),3a(R)]
−(−)−3−エテニル−7−ヒドロキシ−3,3a,
4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
a]キノリン−1−オン2.35g(10mモル)を含
む溶液を、実施例6の工程10に記載の条件下で処理す
る。2.5gの生成物が得られる。 融点:92℃。 [α]D 20=−31.4°(c=1;ジクロロメタ
ン)。
【0059】8.6. [3(R),3a(R),7
(R)]−(+)−3−エテニル−7−[4,4,4−
トリフルオロ−3−ベンジルオキシブトキシ]−3,3
a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4
−a]キノリン−1−オン [3(R),3a(R),7(R)]−(−)−3−エ
テニル−7−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロ
キシブトキシ]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1
H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン1.
82g(5.09mモル)を、実施例6の工程11に記
載の条件下で処理する。油状の生成物2.1gが得られ
る。 [α]D 20=+28.9°(c=1;ジクロロメタ
ン)。
【0060】8.7. [3(R),3a(R),7
(R)]−(+)−3−ヒドロキシメチル−7−[4,
4,4−トリフルオロ−3−ベンジルオキシブトキシ]
−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン [3(R),3a
(R),7(R)]−(+)−3−エテニル−7−
[4,4,4−トリフルオロ−3−ベンジルオキシブト
キシ]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキ
サゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン2.1g
(4.7mモル)を、実施例6の工程12に記載の条件
下で処理する。1.4gの生成物が得られる。 融点:110℃。 [α]D 20=+15.5°(c=1;ジクロロメタ
ン)。
【0061】8.8. [3(R),3a(R),7
(R)]−(+)−3−メトキシメチル−7−[4,
4,4−トリフルオロ−3−ベンジルオキシブトキシ]
−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン[3(R),3a
(R),7(R)]−(+)−3−ヒドロキシメチル−
7−[4,4,4−トリフルオロ−3−ベンジルオキシ
ブトキシ]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−
オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン1.4g
(3.1mモル)を、実施例6の工程13に記載の条件
下で処理する。油状の生成物1.0gが得られる。 [α]D 20=+15.8°(c=1;ジクロロメタ
ン)。
【0062】8.9. [3(R),3a(R),7
(R)]−(−)−3−メトキシメチル−7−[4,
4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブトキシ]−
3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン [3(R),3a(R),7(R)]−(+)−3−メ
トキシメチル−7−[4,4,4−トリフルオロ−3−
ベンジルオキシブトキシ]−3,3a,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1
−オン1.0g(2.2mモル)を、実施例6の工程1
4に記載の条件下で処理する。減圧下で溶媒を留去し、
シクロヘキサンと酢酸エチルの1/1混合物を用いるシ
リカカラムクロマトグラフィーにかけた後に、生成物
0.65gが得られる。 融点:90℃。 [α]D 20=−35.6°(c=1;メタノール)。
【0063】実施例9 [3(S),3a(R),7(R)]−(+)−3−メ
トキシメチル−7−[4,4,4−トリフルオロ−3−
ヒドロキシブトキシ]−3,3a,4,5−テトラヒド
ロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オ
【0064】9.1.[3(S),3a(R)]−
(−)−3−エテニル−7−ヒドロキシ−3,3a,
4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
a]キノリン−1−オン [3(S),3a(R)]−(−)−3−エテニル−7
−メトキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−
オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン1.7g
(7.5mモル)を、実施例6の工程9に記載の条件下
で処理する。1.8gの生成物が得られる。 [α]D 20=−50.9°(c=1;ジメチルスルフォ
キシド)。
【0065】9.2. [3(S),3a(R),7
(R)]−(−)−3−エテニル−7−[4,4,4−
トリフルオロ−3−ヒドロキシブトキシ]−3,3a,
4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
a]キノリン−1−オン [3(S),3a(R)]−(−)−3−エテニル−7
−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H
−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン(実施
例8の工程3で得られる)2.2g(9.0mモル)
を、実施例6の工程10に記載の条件下で処理する。ジ
エチルエーテルから結晶化した後、1.8gの生成物が
得られる。 融点:145℃。 [α]D 20=−16.4°(c=1;メタノール)。
【0066】9.3. [3(S),3a(R),7
(R)]−(+)−3−エテニル−7−[4,4,4−
トリフルオロ−3−ベンジルオキシブトキシ]−3,3
a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4
−a]キノリン−1−オン [3(S),3a(R),7(R)]−(−)−3−エ
テニル−7−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロ
キシブトキシ]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1
H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン1.
77g(4.95mモル)を、実施例6の工程11に記
載の条件下で処理する。シクロヘキサンとクロロホルム
の1/9混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した後に、生成物2.0gが得られる。 [α]D 20=+42.7°(c=1;ジクロロメタ
ン)。
【0067】9.4. [3(S),3a(R),7
(R)]−(+)−3−ヒドロキシメチル−7−[4,
4,4−トリフルオロ−3−ベンジルオキシブトキシ]
−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン [3(S),3a
(R),7(R)]−(+)−3−エテニル−7−
[4,4,4−トリフルオロ−3−ベンジルオキシブト
キシ]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキ
サゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン1.9g
(4.2mモル)を、実施例6の工程12に記載の条件
下で処理する。有機相を減圧下で濃縮した後、1.7g
の生成物が得られる。 融点:98℃。 [α]D 20=+69.5°(c=1;ジクロロメタ
ン)。
【0068】9.5. [3(S),3a(R),7
(R)]−(+)−3−メトキシメチル−7−[4,
4,4−トリフルオロ−3−ベンジルオキシブトキシ]
−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン [3(S),3a(R),7(R)]−(+)−3−ヒ
ドロキシメチル−7−[4,4,4−トリフルオロ−3
−ベンジルオキシブトキシ]−3,3a,4,5−テト
ラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−
1−オン1.68g(3.72mモル)を、実施例6の
工程13に記載の条件下で処理する。シクロヘキサンと
酢酸エチルの6/4混合物を用いるシリカカラムクロマ
トグラフィーによって、油状の生成物1.35gが得ら
れる。 [α]D 20=+61.6°(c=1;ジクロロメタ
ン)。
【0069】9.6. [3(S),3a(R),7
(R)]−(+)−3−メトキシメチル−7−[4,
4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブトキシ]−
3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン [3(S),3a(R),7(R)]−(+)−3−メ
トキシメチル−7−[4,4,4−トリフルオロ−3−
ベンジルオキシブトキシ]−3,3a,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1
−オン1.29g(2.77mモル)を、実施例6の工
程14に記載の条件下で処理する。0.33gの化合物
が得られる。 融点:103.6−103.8℃。 [α]D 20=+49.1°(c=1;メタノール)。
【0070】実施例10 7(R)−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキ
シブトキシ)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H
−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン
【0071】10.1. 7−メトキシ−3,3a,
4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
a]キノリン−1−オン 0℃に冷却した、メタノール100ml中にエチル−2
−ホルミル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン−1−カルボキシレート10.9g(4
1.4mモル)を含む溶液に、カリウムボロハイドライ
ド2.2g(41.4mモル)を分割して加える。本混
合物を1時間撹拌した後、加水分解し、水で希釈し、ジ
エチルエーテルで抽出する。次に、有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去す
る。得られた油状物を90mlのトルエンに再溶解さ
せ、本溶液を加熱還流して微量の水を除去した後、90
℃で、メタノール中の10%ナトリウムメトキシドの触
媒量を加える。本混合物を再度加熱還流して生じたエタ
ノールを除去し、さらに溶媒を留去する。残留物を酢酸
エチルに溶解させ、水で洗浄した後、有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。ヘプタンと酢酸
エチルの4/1混合物を用いるシリカカラムクロマトグ
ラフィーにかけた後に、生成物5.0gが得られる。 融点:99℃。
【0072】10.2. 7−ヒドロキシ−3,3a,
4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
a]キノリン−1−オン 0℃で、ジクロロメタン50ml中に7−メトキシ−
3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン4.6g(21mモ
ル)を含む溶液に、ボロントリブロミド4.0ml(4
2mモル)を滴下して加える。1時間後に本メディウム
をアンモニア水溶液を加えて中性にして加水分解する。
次に、形成された沈澱物を濾過し、減圧下で乾燥させ
る。生成物3.1gが得られる。 融点:>260℃。
【0073】10.3. 7(R)−(4,4,4−ト
リフルオロ−3−ヒドロキシブトキシ)−3,3a,
4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
a]キノリン−1−オン アセトニトリル10mlおよびジメチルホルムアミド1
0ml中に7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1
−オン2.0g(9.7mモル)を含む溶液に、3
(R)−ヒドロキシ−4,4,4−トリフルオロブチル
トシレート4.3g(15mモル)および炭酸カリウム
4.0g(29mモル)を加える。本混合物を90℃で
4時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で
溶媒を留去する。ヘプタンと酢酸エチルの4/1混合物
を用いるシリカカラムクロマトグラフィーによって、得
られた油状物を精製した後に、生成物1.9gが得られ
る。 融点:188℃。
【0074】実施例11 S−(+)−7−(4,4,4−トリフルオロブトキ
シ)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサ
ゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン
【0075】11.1. S−(+)−7−メトキシ−
3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン ジグリム80ml中にエチルS−(−)−6−メトキシ
−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン−1−カルボキシレート(実施例6の工程
6で得られる)8.0g(27mモル)を含む溶液に、
リチウムボロハイドライド0.90g(41mモル)を
分割して加える。この混合物を50℃で3時間撹拌した
後、水に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出する。そ
の有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮
し、残留物を少量のイソプロピルアルコールを含む石油
エーテル中でトリチュレートする。4.4gの生成物が
得られる。 融点:112℃。 [α]D 20=+63.7°(c=1;ジクロロメタ
ン)。 同じ方法に従って、エチルR−(+)−6−メトキシ−
2−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン−1−カルボキシレートを用いて開始し、R
−(−)−7−メトキシ−3,3a,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−
オン 融点:110℃。 [α]D 20=−40.1°(c=1;ジクロロメタ
ン)。
【0076】11.2. S−(+)−7−ヒドロキシ
−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン 0℃に冷却した、ジクロロメタン40ml中にS−
(+)−7−メトキシ−3,3a,4,5−テトラヒド
ロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オ
ン4.3g(20mモル)を含む溶液に、0℃で、1M
ボロントリブロミド・ジクロロメタン溶液39ml(3
9mモル)を滴下して加える。温度を室温まで上げなが
ら、1時間混合物を撹拌した後、アンモニア水溶液を加
えて中性とし、形成された沈澱物を濾過して乾燥させ
る。3.0gの生成物が得られる。 融点:>250℃。 [α]D 20=+51.4°(c=1;ジメチルスルフォ
キシド)。 同じ方法に従って、R−(−)−7−メトキシ−3,3
a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4
−a]キノリン−1−オンを用いて開始し、R−(−)
−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロ−
1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オンが
得られる。 融点:>250℃。 [α]D 20=−46°(c=1;ジメチルスルフォキシ
ド)。
【0077】11.3. S−(+)−7−(4,4,
4−トリフルオロブトキシ)−3,3a,4,5−テト
ラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−
1−オン ジメチルホルムアミド10mlとアセトニト
リル40mlの混合物中にS−(+)−7−ヒドロキシ
−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン1.9g(9.3m
モル)を含む溶液に、1−ブロモ−4,4,4−トリフ
ルオロブタン2.7g(13mモル)および炭酸カリウ
ム2.6g(18mモル)を加える。本混合物を90℃
で3時間加熱した後、酢酸エチルで希釈した後、水で洗
浄する。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下で濃縮し、残留物をメタノール0.5%を含むジク
ロロメタンを用いるシリカカラムクロマトグラフィーに
かける。イソプロピルアルコールから再結晶化させた
後、2.1gの生成物が得られる。 融点:121.3−121.4℃。 [α]D 20=+33.8°(c=1;ジクロロメタ
ン)。
【0078】実施例12 シス−(+)−3−フェニル−7−(4,4,4−トリ
フルオロブトキシ)−3,3a,4,5−テトラヒドロ
−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン
【0079】12.1. シス−およびトランス−
(±)−7−メトキシ−3−フェニル−3,3a,4,
5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キ
ノリン−1−オン 0℃に冷却したエチル2−ホルミル−6−メトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキ
シレート・メタノール溶液および臭化フェニルマグネシ
ウムを用いて開始し、これらの反応物を実施例1の工程
1と同じ条件下で処理し、 融点:99℃のシス誘導体、および 融点:126℃のトランス誘導体が得られる。
【0080】12.2. シス−(±)−7−ヒドロキ
シ−3−フェニル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−
1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン シス−(±)−7−メトキシ−3−フェニル−3,3
a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4
−a]キノリン−1−オンを用いて開始し、該化合物を
実施例1の工程2の条件下で処理することによりシス−
(±)−7−ヒドロキシ−3−フェニル−3,3a,
4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
a]キノリン−1−オンが得られる。 融点:242℃。 トランス−(±)−7−メトキシ−3−フェニル−3,
3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,
4−a]キノリン−1−オンを出発物質として、トラン
ス−(±)−7−ヒドロキシ−3−フェニル−3,3
a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4
−a]キノリン−1−オンを得る。 融点:216℃。
【0081】12.3. シス−(±)−3−フェニル
−7−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)−3,3
a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4
−a]キノリン−1−オン ジメチルホルムアミド15ml中にシス−(±)−7−
ヒドロキシ−3−フェニル−3,3a,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1
−オン0.65g(2.3mモル)を含む溶液に、1−
ブロモ−4,4,4−トリフルオロブタン0.66g
(3.5mモル)および炭酸カリウム0.64g(4.
6mモル)を加える。本混合物を90℃で4時間加熱し
た後、酢酸エチルで希釈し、水洗する。次に、有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を
酢酸エチル20%を含むシクロヘキサンを用いるシリカ
カラムクロマトグラフィーにかける。イソプロピルエー
テル中でトリチュレートし、0.60gの生成物を得
る。 融点:129.5℃。
【0082】実施例13 シス−(±)−3−メチル−7−(4,4,4−トリフ
ルオロブトキシ)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−
1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン
【0083】13.1. シス−(±)−7−メトシキ
−3−メチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H
−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン 0℃に冷却したエチル2−ホルミル−6−メトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキ
シレート・ジエチルエーテル溶液および臭化メチルマグ
ネシウムを用いて開始し、これらの反応物を実施例1の
工程1と同じ条件下で処理し、 融点:138−139℃のシス誘導体、および 融点:122−123℃のトランス誘導体を得る。
【0084】13.2. シス−(±)−7−ヒドロキ
シ−3−メチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1
H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン シス−(±)−7−メトキシ−3−メチル−3,3a,
4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
a]キノリン−1−オンを出発物質として、実施例1の
工程2の条件下で処理することにより、シス−(±)−
7−ヒドロキシ−3−メチル−3,3a,4,5−テト
ラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−
1−オンを得る。 融点:258−259℃。 トランス−(±)−7−メトキシ−3−メチル−3,3
a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4
−a]キノリン−1−オンを出発物質として、トランス
−(±)−7−ヒドロキシ−3−メチル−3,3a,
4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
a]キノリン−1−オンを得る。 融点:240−241℃。
【0085】13.3. シス−(±)−3−メチル−
7−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)−3,3
a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4
−a]キノリン−1−オン ジメチルホルムアミド15ml中にシス−(±)−7−
ヒドロキシ−3−メチル−3,3a,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−
オン0.70g(3.2mモル)を含む溶液に、1−ブ
ロモ−4,4,4−トリフルオロブタン0.90g
(4.8mモル)および炭酸カリウム0.90g(6.
4mモル)を加える。本混合物を90℃で4時間加熱し
た後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。次に、有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留
物を酢酸エチル20%を含むシクロヘキサンを用いるシ
リカカラムクロマトグラフィーにかける。ジイソプロピ
ルエーテル中でトリチュレートし、0.80gの生成物
を得る。 融点:79.1−79.2℃。
【0086】実施例14 [3α,3aβ,7(R)]−3−エチル−7−(4,
4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブトキシ)−
3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン [3α,3aβ,7(R)]−3−エテニル−7−
[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブトキ
シ]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサ
ゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン0.86g
(2.4mモル)(実施例1で得られる)を、水50%
を含む5%パラジウム/炭素0.2gの存在下で、メタ
ノール20ml中にて3時間水素添加する。次に、混合
物を濾過し、減圧下で濃縮乾燥させる。ジクロロメタン
とメタノールの95/5混合物を用いるシリカカラムク
ロマトグラフィーによって、得られた油状物を精製し、
ジイソプロピルエーテル中で結晶化し、0.47gの生
成物を得る。 融点:120−131℃。
【0087】実施例15 [3(S),3a(S),7(S)]−3−メトキシメ
チル−7−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキ
シブトキシ)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H
−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン
【0088】15.1. [3(S),3a(S)]−
(+)−7−ベンジルオキシ−3−エテニル−3,3
a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4
−a]キノリン−1−オン [3(S),3a(S)]−(+)−3−エテニル−7
−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H
−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン(実施
例6の工程9で得られる)を出発物質として、実施例5
の工程1に記載の条件下で処理することにより、[3
(S),3a(S)]−(+)−7−ベンジルオキシ−
3−エテニル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H
−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オンを得
る。 融点:86−90℃。 [α]D 20=+71.1°(c=1;ジクロロメタ
ン)。
【0089】同じ方法に従って、下記の化合物を得る: − [3(S),3a(R)]−(−)−7−ベンジル
オキシ−3−エテニル−3,3a,4,5−テトラヒド
ロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オ
ン 融点:102℃。 [α]D 20=−45.2°。 − [3(R),3a(S)]−(+)−7−ベンジル
オキシ−3−エテニル−3,3a,4,5−テトラヒド
ロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オ
ン 融点:98℃。 [α]D 20=+45.7°。 − [3(R),3a(R)]−(−)−7−ベンジル
オキシ−3−エテニル−3,3a,4,5−テトラヒド
ロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オ
ン 融点:84℃。 [α]D 20=−62.1°
【0090】15.2. [3(S),3a(S)]−
(+)−7−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシメチル−
3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン 上記の工程で得られた化合物を出発物質として、実施例
5の工程2に記載の条件下で処理することにより、[3
(S),3a(S)]−(+)−7−ベンジルオキシ−
3−ヒドロキシメチル−3,3a,4,5−テトラヒド
ロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オ
ンを得る。 融点:120−140℃。 [α]D 20=+73.8°(c=1;ジメチルスルフォ
キシド)。
【0091】同じ方法に従って、下記の化合物を得る: − ゴム状の[3(S),3a(R)]−(−)−7−
ベンジルオキシ−3−ヒドロキシメチル−3,3a,
4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
a]キノリン−1−オン [α]D 20=−4.2°。 − [3(R),3a(S)]−(+)−7−ベンジル
オキシ−3−ヒドロキシメチル−3,3a,4,5−テ
トラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン
−1−オン 融点:138−140℃。 [α]D 20=+4.8°。 − ゴム状の[3(R),3a(R)]−(−)−7−
ベンジルオキシ−3−ヒドロキシメチル−3,3a,
4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
a]キノリン−1−オン [α]D 20=−54.6°
【0092】15.3. [3(S),3a(S)]−
(+)−7−ベンジルオキシ−3−メトキシメチル−
3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン トルエン100mlおよびジクロロメタン100ml中
に[3(S),3a(S)]−(+)−7−ベンジルオ
キシ−3−ヒドロキシメチル−3,3a,4,5−テト
ラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−
1−オン1.7g(0.052モル)を含む溶液に、臭
化テトラメチルアンモニウム0.17g(0.005モ
ル)を加えた後に、硫酸ジメチル3.0mlを加え、さ
らに水1.7ml中に水酸化ナトリウム1.7g(0.
041モル)を含む溶液を加える。この混合物を1時間
30分撹拌した後、酢酸エチルで希釈する。次に、有機
相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下で溶媒を留去する。シクロヘキサンと酢酸エチル
の3/2混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィ
ーにかけて、1.2gの生成物を得る。 融点:118−120℃。 [α]D 20=+76.7°(c=1;ジクロロメタ
ン)。
【0093】同じ方法に従って、下記の化合物を得る: − [3(S),3a(R)]−(−)−7−ベンジル
オキシ−3−メトキシメチル−3,3a,4,5−テト
ラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−
1−オン 融点:99 ℃ [α]D 20=−2.2°。 − [3(R),3a(S)]−(+)−7−ベンジル
オキシ−3−メトキシメチル−3,3a,4,5−テト
ラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−
1−オン 融点:96−98℃。 [α]D 20=+1.1°。 − [3(R),3a(R)]−(−)−7−ベンジル
オキシ−3−メトキシメチル−3,3a,4,5−テト
ラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−
1−オン 融点:122℃ [α]D 20=−74°。
【0094】15.4. [3(S),3a(S)]−
(+)−7−ヒドロキシ−3−メトキシメチル−3,3
a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4
−a]キノリン−1−オン [3(S),3a(S)]−(+)−7−ベンジルオキ
シ−3−メトキシメチル−3,3a,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−
オン1.2g(0.0035モル)の溶液を、水50%
を含む10%パラジウム/炭素0.25gの存在下にお
いて、加圧下および周囲温度で、メタノール50mlお
よびテトラヒドロフラン40ml中にて5時間水素添加
する。次に、この混合物をシリカで濾過し、減圧下で溶
媒を留去する。0.9gの生成物が得られる。 融点:172−176℃ [α]D 20=+99°(c=1;ジメチルスルフォキシ
ド)。
【0095】同じ方法に従って、下記の化合物を得る: − [3(S),3a(R)]−(+)−7−ヒドロキ
シ−3−メトキシメチル−3,3a,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−
オン 融点:170℃ [α]D 20=+11.1°。 − [3(R),3a(S)]−(−)−7−ヒドロキ
シ−3−メトキシメチル−3,3a,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−
オン 融点:166℃。 [α]D 20=−8.2°。 − [3(R),3a(R)]−(−)−7−ヒドロキ
シ−3−メトキシメチル−3,3a,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−
オン 融点:180℃ [α]D 20=−93.3°。
【0096】15.5. [3(S),3a(S),7
(S)]−(+)−3−メトキシメチル−7−[4,
4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブトキシ]−
3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ
[3,4−a]キノリン−1−オン [3(S),3a(S)]−(+)−7−ヒドロキシ−
3−メトキシメチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ
−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン
0.86g(3.45mモル)および4,4,4−トリ
フルオロ−3(S)−ヒドロキシブチルp−トルエンス
ルフォネート1.54g(5.18mモル)を出発物質
として、これらの反応物を実施例5の工程4の条件下で
処理することにより、油状の生成物0.38gを得る。 [α]D 20=+33.2°(c=1;メタノール)。
【0097】本発明の化合物ならびにそれらの物理特性
を以下の表にまとめて示す。
【表1】
【0098】
【表2】
【0099】
【表3】
【0100】
【表4】
【0101】
【表5】
【0102】
【表6】
【0103】
【表7】
【0104】本発明の化合物を、モノアミンオキシダー
ゼA(MAO−A)およびモノアミンオキシダーゼB
(MAO−B)に対する阻害力を検討するための薬理学
的試験の被験物質として用いた。インビトロにおけるM
AO−AおよびMAO−Bの活性の測定を、ラット脳ホ
モゲネートを酵素源に用いて、C.FowlerとM.
Strolin−Benedettiの、J.Neur
ochem.,40,1534−1541(1983)
に記載の方法に従って行った。
【0105】標準的なアッセイ法は、ラット脳を20倍
容の0.1Mリン酸緩衝液(pH=7.4)中でホモゲ
ナイズし、様々な濃度の試験阻害物の非存在下または存
在下で、ホモゲネート100μl(組織5mg)を37
℃で20分間プレインキュベートする。[14C]セロト
ニン([14C]5HT、最終濃度125μM)を加えて
反応を開始しMAO−A活性を測定するか、または[14
C]フェニルエチルアミン([14C]PEA、最終濃度
8μM)を加えて反応を開始し、MAO−B活性を測定
する(最終容量500μl)。[14C]5HTと5分間
インキュベートし、[14C]PEAと1分間インキュベ
ートした後、4N塩酸200μlを加えて反応を停止さ
せる。次に、有機相中で抽出することにより、酸化的脱
アミノ反応によって得られた放射活性を有する代謝物を
未変換基質から分離し、放射活性をカウントすることに
より定量する。MAO−AおよびMAO−Bの阻害活性
は、それぞれ阻害定数Ki(MAO−A)およびKi
(MAO−B)で与えられる。
【0106】本発明の化合物におけるKi(MAO−
A)は0.4から28nMの範囲であり、またKi(M
AO−B)は0.7から1000nMの範囲であった。
本発明のある化合物は、MAO−Aの選択的阻害剤であ
り、Ki(MAO−B)/Ki(MAO−A)比は10
〜1000となり得る。しかしながら、他の化合物はM
AO−AおよびMAO−Bの混合型阻害剤であり、Ki
(MAO−B)/Ki(MAO−A)比は0.1〜10
となり得る。MAOの阻害活性は、M.Jalfreら
の、Arch.Int.Pharmacodyn.25
9,194−221(1982)に記載の方法に従った
ラットにおけるL−5−ヒドロキシトリプトファン(L
−5HTP)の増強試験により、インビボにおいても証
明されている。
【0107】この試験は以下の条件下で実施される:ラ
ット群(各用量につき10匹)に種々の用量の試験生成
物かまたはビークル(vehicle)を経口投与し、
60分後に用量100mg/kgのL−5HTP[この
用量それ自体では対照動物にセロトニン作動性症候群
(全身性震せん)を誘発しない]を腹腔内に投与する。
全身性震せんは、L−5HTPの投与後30分間におい
て有りまたは無し(オールオアナッシング)に分類され
る。試験生成物の各用量に対する結果は、全身性震せん
を示した動物のパーセンテージで表している。次に、5
0%の動物に震せんを誘発する用量(ED50)およびそ
の96%信頼範囲を、効果(各用量について得られたパ
ーセンテージ)と用量の対数を関連づけた回帰直線から
計算する。
【0108】本発明の化合物に対するED50は、0.2
〜1.1mg/kgの範囲であり、したがって、インビ
トロにおいて認められたMAOの阻害活性が確認され
た。さらに、本発明の化合物の単回投与後のラットおよ
び非ヒト霊長類由来肝細胞に対するインビトロ毒性の評
価から、試験した範囲の濃度内(100μMまで)にお
いて非常に良好な耐性(トレランス)が証明されてい
る。
【0109】得られた結果は、本発明の化合物をMAO
−Aの選択的阻害剤、またはMAO−AおよびMAO−
Bの混合型阻害剤である薬剤を製造するために用いるこ
とができることを示しており、これらの薬剤が、特に欝
状態、恐慌発作、恐怖症、不安、片頭痛、および年齢ま
たは痴呆に関連した認識欠損症の治療、ならびにパーキ
ンソン病およびアルツハイマー病などの神経変性性疾
患、および脳血管性の偶発症候の予防と治療に、治療的
に使用可能であることがわかる。
【0110】本発明の化合物は、賦形剤と組み合わせ
て、経口、非経口、または直腸投与を目的として製剤化
した組成物、例えば錠剤、コートされた錠剤、カプセル
剤、溶液剤、懸濁剤、または坐剤の形で提供することが
できる。経口投与される場合、活性成分の1日量は1〜
100mg/kgの範囲であってよく、1回またはそれ
以上に分けて投与することができる。非経口および直腸
投与では、用量は1〜100mg/kgの範囲であって
よい。
【0111】
【化20】
【0112】
【化21】
【0113】
【化22】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 498/04 105 C12N 1/16 8828−4B C12P 17/18 C 7432−4B // C07M 7:00 (72)発明者 ジャン・ジャック・コーニグ フランス78600メゾン・ラフィット、アブ ニュー・デュ・ジェネラル・ドゥ・ゴール 99番 (72)発明者 フレデリック・ピュエシュ フランス92500リュエイユ・マルメゾン、 リュ・ドゥ・リゼール2番 (72)発明者 フィリップ・ブルニェール フランス78600メゾン・ラフィット、ア レ・デュ・ベレール8番 (72)発明者 リディア・ザール フランス91190ジフ・シュリヴェット、 ラ・クロワ・オーディエルヌ、アンパス・ デ・カトル・バン6番

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 エナンチオマーおよびジアステレオアイ
    ソマーを含む異性体、またはこれらのさまざまな異性体
    の混合物(ラセミ混合物を含む)の形で存在する、一般
    式(I): 【化1】 [式中、nは0または1に等しく、R1は水素原子、ま
    たはエテニル、メチル、エチル、フェニル、ヒドロキシ
    メチルまたはメトキシメチル基を表し、R2がメチル、
    トリフルオロメチル、またはシアノ基で、R3が水素原
    子、ヒドロキシルまたはベンジルオキシ基であり、R4
    およびR5が水素原子であるか、あるいは、R2およびR
    4が一緒になって−(CH24−基を形成し、R3がヒド
    ロキシル基で、R5が水素原子を表すか、あるいは、R2
    およびR5が一緒になって−O−(CH23−基を形成
    し、R3およびR4が水素原子を表すか、あるいは、R2
    およびR5が一緒になって−(CH24−基を形成し、
    3がヒドロキシル基で、R4が水素原子を表す]で示さ
    れる3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾ
    ロ[3,4−a]キノリン−1−オン誘導体。
  2. 【請求項2】 3−メトキシメチル−7−(4,4,4
    −トリフルオロ−3−ヒドロキシブトキシ)−3,3
    a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4
    −a]キノリン−1−オン、および単一物または混合物
    の形のそのエナンチオマーおよびジアステレオアイソマ
    ー。
  3. 【請求項3】 3−メトキシメチル−7−(4,4,4
    −トリフルオロブトキシ)−3,3a,4,5−テトラ
    ヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1
    −オン、および単一物または混合物の形のそのエナンチ
    オマーおよびジアステレオアイソマー。
  4. 【請求項4】 7−(4,4,4−トリフルオロブトキ
    シ)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−オキサ
    ゾロ[3,4−a]キノリン−1−オン、および単一物
    または混合物の形のそのエナンチオマー。
  5. 【請求項5】 7−(3−ヒドロキシ−4,4,4−ト
    リフルオロブトキシ)−3,3a,4,5−テトラヒド
    ロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]キノリン−1−オ
    ン、および単一物または混合物の形のそのエナンチオマ
    ーおよびジアステレオアイソマー。
  6. 【請求項6】 3−メトキシメチル−7−[(2−(1
    −ヒドロキシシクロペンチル)エトキシ]−3,3a,
    4,5−テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−
    a]キノリン−1−オン、および単一物または混合物の
    形のそのエナンチオマーおよびジアステレオアイソマ
    ー。
  7. 【請求項7】 式(I)で示される化合物を製造する方
    法であって、式(II): 【化2】 [式中、R1は水素原子、またはエテニル、フェニル、
    ヒドロキシメチル、またはメトキシメチル基を表す]で
    示される化合物を、式(III): 【化3】 [式中、R2、R3、R4およびnは請求項1の定義と同
    意義であり、Xはハロゲン原子または不安定基(メシル
    オキシまたはトシルオキシなど)を表す]で示される化
    合物で処理することによって、R1が記述の定義と同意
    義である式(I)で示される化合物を得た後、R1がエ
    テニル基である式(I)で示される化合物を還元するこ
    とによって、R1がエチル基である式(I)で示される
    化合物を得ることを特徴とする式(I)で示される化合
    物の製造法。
  8. 【請求項8】 式(I)で示される化合物のエナンチオ
    マーおよびジアステレオアイソマーを製造するために、
    式(II)で示される化合物の対応する異性体を出発物
    質として用いることを特徴とする、式(I)で示される
    化合物のエナンチオマーおよびジアステレオアイソマー
    を製造するための請求項6に記載の方法。
  9. 【請求項9】 式(IV): 【化4】 または式(V): 【化5】 [式中、R1はエテニル、メチル、またはフェニル基を
    表す]で示される化合物のエナンチオマーまたはジアス
    テレオアイソマーから式(II)で示される化合物のエ
    ナンチオマーおよびジアステレオアイソマーを製造する
    方法であって、エチル2−メトキシカルボニル−6−メ
    トキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−
    カルボキシレートを酵素的に加水分解し、エチル2−メ
    トキシカルボニル−6−メトキシ−1,2,3,4−テ
    トラヒドロキノリン−1−カルボキシレートのS(−)
    エナンチオマーおよびエチル2−カルボキシ−6−メト
    キシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カ
    ルボキシレートのR(+)エナンチオマーを抽出によっ
    て分離し、エチル2−カルボキシ−6−メトキシ−1,
    2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレ
    ートのR(+)エナンチオマーを塩化チオニルおよびメ
    タノールで処理することによって、対応する2−メトキ
    シカルボニル誘導体とし、この2−メトキシカルボニル
    誘導体のS(−)およびR(+)エナンチオマーをリチ
    ウムボロハイドライドと反応させて式(IV)で示され
    る化合物のS(+)およびR(−)エナンチオマーをそ
    れぞれ得るか、あるいはジイソブチルアルミニウムハイ
    ドライドと反応させることによって対応する2−ホルミ
    ル誘導体のS(−)およびR(+)エナンチオマーをそ
    れぞれ得、式R1MgX[式中、R1は既述の定義と同意
    義であり、Xはハロゲン原子を表す]で示される有機マ
    グネシウム化合物で処理した後、ナトリウムメトキシド
    で処理し、最終的にクロマトグラフィーで分離すること
    によって式(V)で示される化合物のジアステレオアイ
    ソマーを得ることを特徴とする請求項7に記載の製造
    法。
  10. 【請求項10】 ブタ肝臓エステラーゼ、またはウマ、
    ブタ、ウシ、ウサギ、またはヒツジの肝臓アセトン粉末
    などの酵素抽出物によって酵素的加水分解を行うことを
    特徴とする、エチル2−メトキシカルボニル−6−メト
    キシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カ
    ルボキシレートのエナンチオマーを製造するための請求
    項8に記載の方法。
  11. 【請求項11】 請求項1に記載の式(I)で示される
    化合物を含有することを特徴とする薬剤。
  12. 【請求項12】 請求項1に記載の式(I)で示される
    化合物と何らかの適切な賦形剤との組み合せを含むこと
    を特徴とする医薬組成物。
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