CN1144804C - 苯并[c]喹嗪衍生物及其作为5α-还原酶抑制剂的用途 - Google Patents

苯并[c]喹嗪衍生物及其作为5α-还原酶抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明是关于通式(I)所示完全和部分饱和的苯并[c]喹嗪衍生物，及其药学上认可的盐，它们可用于制药和农业，能够抑制5α-还原酶，或者选择性地作用于5αR-I和5αR-II之一，或者共同作用于这两种同工酶。

Description

苯并[c]喹嗪衍生物及其作为5α-还原酶抑制剂的用途
本发明是关于通式(I)所示完全或部分饱和苯并[c]喹嗪衍生物、其药学上认可的盐或酯、其制备方法、其药用和农用组合物、及其用途。
发明领域
本发明是通式(I)所示苯并[c]喹嗪衍生物，其药学上认可的盐或酯，其制备方法，及其作为甾体5α-还原酶抑制剂的用途。
其中：R1、R2、R3、R4、R6相同或不同，选自：H，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，环烷基，芳基，杂环，卤素，CN，氮化物，NRR′，C1-8烷基氨基，芳基氨基，C1-8烷氧基，芳氧基，COOR，CONRR′，C(＝O)R，其中的R和R′相同或不同，选自：H，C1-8烷基，环烷基，芳基，杂环，芳基C1-8烷基；
R5选自：H，C1-8烷基，C1-8烷基芳基，COOR，CN，芳基，杂环，C1-8烷基-杂环，C1-8烷基-杂环-核糖-磷酸酯；
X选自：O，C(＝O)R，COOR，NO2，CONR′R，其中R和R′同上所述；
Q选自：单键，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，环烷基，CO，CONR，NR，其中的R同上所述；
W选自：H，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，环烷基，三氟甲基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，芳基C1-8烷基，芳基，芳氧基，芳基氨基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，芳基羧基，芳基羧基酰胺，卤素，CN，NRR′，C1-8烷基氨基，杂环，其中的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环可被取代；n是1到4的整数；
“......”表示相应的a、b、c、d、e、f、g、h和i键是单键或双键；条件是，当b或f是双键时，没有R5。
现有技术
甾体5α-还原酶(后文称5α-还原酶)是由两种同工酶(I型或II型，或5αR-I和5αR-II)构成的一个系统，它将睾酮转变成二氢睾酮，这是人体内最强的雄激素。I型同工酶(5αR-I)主要存在于肝和皮肤，II型同工酶(5αR-II)主要存在于前列腺组织和雄性器官，其活性主要作用于外生殖器官分化的胎儿发育过程。二氢睾酮的产生与某些常见病理的发生有关，例如良性前列腺肥大，前列腺癌，男性秃发和痤疮，以及女性多毛症。更具体地说，同工酶I参与皮肤病理，同工酶II参与前列腺病理。近来，世界上许多研究者希望分离出新的能够抑制5α还原酶的化合物，以治疗上述疾病，特别是，如果可能的话，分离出只选择性地作用于两同工酶之一的化合物。对5α-还原酶亦即同工酶5α-RI和5α-RII的抑制剂已有所说明[参见，例如，J.Med.Chem.，36，4313-15(1993)，J.Med.Chem.，37，3871-74，J.Med.Chem.，40，1112(1997)，J.Med.Chem.，40，3466(1997)]；例如，非那司提(finasteride)已成功地用于治疗良性前列腺肥大。
EP-703221，EP-591582，EP-591583，EP-532190和EP-531026报道了以苯并喹啉-3-酮作为5α-还原酶的抑制剂，WO94/21614则描述了具有相同作用的3-菲啶酮取代衍生物。
化学协会杂志，Perkin学报第1期，第3卷，1979，第584-590页，描述了一种苯并[c]喹嗪(见化合物8)，但没有说明其用途。
这证明了开发新化合物的重要性，所述新化合物需能够抑制5α-还原酶的作用，特别是能够选择性作用于造成男性秃发和女性多毛等高发性常见病的5αR-I。
所以，本发明涉及治疗与5α-还原酶相关的疾病的治疗方法，具体地说，是治疗痤疮、秃发、男性前列腺癌和前列腺肥大和女性多毛的方法。而且，还发现：通式(I)化合物能够抑制植物中的甾体5α-还原酶，因此能够在光照和暗条件下选择性地调节植物的生长，这也是本发明的目的之一。本发明化合物可用作农用植物药物一改善经济作物的形态和发育，或用作除草剂抑制有害植物的生长。所以，本发明化合物可用在调节植物生长的农用组合物中，尤其是用在种子和/或植株上的那些组合物。
本发明的详细描述
本发明涉及新的能够抑制5α-还原酶的化合物，它们选择性地抑制5αR-I和5αR-II之一，或对这两种同工酶都抑制，它们可用于治疗该酶介导的疾病，或作为植物生长调节剂或除草剂用于农业。
本发明化合物的通式为：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Q、W、n和“......”如前文所述。
本发明中，C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基是直链或支链烃基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚异丁基、乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
环烷基是：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、降冰片烷、莰烷(canphane)、金刚烷。
芳基是：苯基、联苯基和萘基。
具体地说，杂环是含有一个或多个N原子的饱和杂环或芳香杂环，更具体地说是吡啶、咪唑、吡咯、吲哚、三唑、吡咯烷、哌啶。
磷酸根指磷酸二氢根、磷酸氢根或磷酸根阴离子。
卤素指：氟、氯、溴、碘。
前文中W的取代基最好是：卤素、OR、苯基、NRR′、CN、COOR、CONRR′、C1-18烷基(R和R′同上所述)。
具体地说，本发明优选的通式I化合物中：
R5＝H、C1-18烷基芳基、COOR、CN、芳基、杂环、C1-18烷基-杂环；或C1-18烷基-杂环-核糖-磷酸酯。
X＝O、COOH。
Q＝单键、CO、CONR、NR(其中的R同上所述)。
W＝H、F、Cl、Br、Me、叔丁基、C1-18烷氧基、2，5-二甲基己基、三氟甲基、2，5-二(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、苯基、苯基-C1-18烷基、C1-18烷基羰基、苯基羰基。
n＝1和2。
R1、R2、R3、R4、R6＝H、Me、CN、苯基、COOR、CONRR′(R和R′同上所述)。本发明药学上认可的酯和盐包括：盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、磷酸盐。
本发明优选的化合物是：
2，3，4，4a，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十二氢-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-2，3，4，4a，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十二氢-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，4，4a，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十二氢-8-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，4，4a，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十二氢-4-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，4，4a，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十二氢-1-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-8-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
(4aα，6aβ，10aα)-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
(4aβ，6aβ，10aα)-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-8-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，8-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1，4-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，8-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，1 0，10a-十氢-1，8-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-5-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-5-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-5，8-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1，5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-5-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-5-甲基-(4H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-5，8-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，5-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1，5-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，5，8-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1，5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1，4，5-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，5-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，5，8-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1，5-二甲基-(4H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1，5，8-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-6-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-6-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-6，8-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1，6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-6-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-6-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-6，8-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，6-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1，6-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，6，8-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1，6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1，4，6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，6-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，6，8-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1，6-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1，6，8-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-5，6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-5，6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-5，6，8-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，5，6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1，5，6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-5，6-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-5，6-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-5，6，8-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，5，6-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1，5，6-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，5，6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，5，6，8-四甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1，5，6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1，4，5，6-四甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，5，6-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4，5，6，8-四甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1，5，6-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1，5，6，8-四甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-8-甲基-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-4-甲基-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-4-甲基-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-4，8-二甲基-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，7，8，9，10-八氢-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-2，3，5，6，7，8，9，10-八氢-(1v-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，7，8，9，10-八氢-8-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9-八氢-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9-八氢-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9-八氢-8-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
4a-苄基-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
4a-苄基-8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
4a-苄基-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-8-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
4a-苄基-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
4a-苄基-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4a-(4-吡啶基)甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4a-(4-吡啶基)甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-8-甲基-4a-(4-吡啶基)甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-4-甲基-4a-(4-吡啶基)甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-1-甲基-4a-(4-吡啶基)甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
本发明没有i和h双键的十二氢-苯并[c]喹嗪-3-酮和十氢-苯并[c]喹嗪-3-酮可如方案1所示，按照专利WO97/29107中所述制备苯并[c]喹嗪-3-酮的总法来制备；具体地说，可从例如通式2化合物开始：
Figure C9881370200141
其中，R3、R4、W、Q和n同上所述。
化合物可以购买，或按照已知技术制备。
如方案1所示，制备本发明化合物包括：在碳酸氢铵存在下，120℃加热化合物2的甲酸溶液，从而将酯2转化为烯酰胺(enamide)3。(例如)pH4下以氰基氢硼化钠将烯酰胺3还原成反式稠合酰胺4，然后以保护基，例如叔丁氧基羰基(Boc)，保护酰胺基，得到化合物5；将化合物5还原成化合物6，例如(当R5是H时)，以硼氢化钠在乙醇(pH4)中还原，当还原反应在-78℃、THF中用LiEt3BH进行，然后通过加HCl在无水乙醇中所成的2N溶液调节至pH4时，得率特别高。然后，所得化合物6与甲硅氧基二烯8反应，甲硅氧基二烯8是乙烯基酮7(其中的R1、R2和R6同上所述)与硅烷化剂三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酐(TMSOTf)反应而“就地”产生的，然后在例如碳酸氢钠中水解，得到X＝O的通式(I)化合物。根据已知技术，从所得的相应通式I化合物开始，即可引入双键和将X转化为其他前文所述基团。例如，二氯二氰基醌(DDQ)与相应的甲硅烷基烯醇醚(silylenolether)反应，或用乙酸汞氧化以上所得的饱和化合物，可在a和/或b处引入双键。
根据本发明的另一实施例，可以通过产物6和8(其中的R1是OCH3，R2和R6是H)在路伊斯酸TiCl4或TMSOTf存在下反应，直接在a处得到双键(此时，产物8是购得的)。通过该反应，还可以决定最终产物中4a位置上氢原子(R5＝H)的立体化学特性。具体地说，使用TiCl4时，得到该氢原子与10a位上氢原子位于同侧的化合物；用TMSOTf时，该氢原子位于10a位上氢原子的对侧。
基团X的转化可在双乙酸钯、三苯基膦和合适的亲核试剂(醇、胺、硝基)存在下，通过相应的烯醇三氟甲磺酸酯(enoltriflate)羰基化来进行。
有双键I或h和b的本发明化合物可如方案2所示，从例如通式2化合物开始制备。
该过程的关键步骤是异噁唑啉-5-螺环丙烷14热重排-环化成最终产物1。该过程已被用于合成其他氮桥头多环化合物，例如J.Org.Chem.1988，53，2426和J.Med.Chem.1997，40，1112中所报道的。
如方案2所示，合成本发明化合物包括：在酸催化剂存在下用(例如)乙二醇乙缩酮的形式保护化合物2(R3和R4同上所述)的羰基，然后(例如)在-78℃用DIBAL选择性还原化合物9中的酯基，得到醛化合物10。通过在吡啶中与盐酸羟胺反应，醛10转化为肟11，然后，肟11与次氯酸钠和三乙胺反应，就地产生的该氧化腈与亚甲基环丙烷12(其中的R1、R2和R6同上所述)环加成。然后，异噁唑啉-5-螺环丙烷13在酸催化剂存在下去保护，经DMF中煮沸3-6小时而热重排成化合物1。
通式1的八氢苯并[c]喹嗪-3-酮中，R1、R2、R3、R4、R6是H，QW是H或-CH2CONHtBu(在8位)，n＝1，同时有双键b和h(或i)，它可从R3、R4是H，QW是H或5-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基且n-1的化合物2开始制备。
实施例1
3-[2-(1，3-二氧环戊-2-基)环己基]丙酸甲酯的制备
[化合物9，其中(QW)n＝H，R3＝R4＝H]
在装有迪恩-斯达克装置的烧瓶中，将甲酯2(20.0g，109mmol)、乙二醇(60ml，1.08mol)和p-TsOH(0.8g，5mmol)溶于甲苯(550ml)，回流加热所得溶液。4小时后反应完全，用2N的NaHCO3和水洗涤混合物，用Na2SO4干燥。过滤，蒸发去除溶剂后，得到黄色粗制油。经减压蒸馏纯化得纯化合物9[15.9g，64％，bp127-130℃(2mbar)]。
实施例2
3-[2-(1，3-二氧环戊-2-基)环己基]丙醛的制备
[化合物10，其中(QW)n＝H，R3＝R4＝H]
将化合物9(15.7g，69.1mmol)的甲苯(220ml)溶液冷却至-78℃，用3小时缓慢加入DIBAL-H(1.2M的甲苯溶液，116ml，135mmol)。搅拌3小时后，将此混合物倒入水(110ml)中，升至室温。Celite层上过滤，用Na2SO4干燥有机相。过滤并蒸发去除溶剂后，层析(石油醚-EtOAc，2∶1，Rf＝0.30)纯化留下的粗制油，得到油状纯醛10(6.6g，48％)。
实施例3
3-[2-(1，3-二氧环戊-2-基)环己基]丙醛肟的制备
[化合物11，其中(QW)n＝H，R3＝R4＝H]
醛10(6.12g，31.0mmol)和NH2OH·HCl(2.76g，40.0mmol)在吡啶(120ml)中所成溶液在室温下搅拌2小时。用Et2O萃取该混合物，有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤并蒸发去除溶剂后，层析纯化(石油醚-EtOAc，1.5∶1，Rf＝0.5)所得粗制油。在Et2O-石油醚中重结晶，得到纯的肟11(4.02g，61％，mp74-75℃)，这是E，Z两立体异构体的1∶1混合物。
实施例4
6-[2-[2-(1，3-二氧环戊-2-基)环己基]乙基]-4-噁-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯的制备
[化合物13，其中(QW)n＝H，R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H]
将肟11(4.02g，18.8mmol)和Et3N(226mg，2.23mmol)在CH2Cl2(35ml)中所成的溶液冷却于-60℃，用双头针将亚甲基环丙烷[化合物12，其中R1＝R2＝R6＝H]液体(5ml)转移到该溶液中。让混合物升至0℃，在3.5小时内缓慢加入NaClO(8％溶液，54ml)。溶液搅拌21小时，然后相分离，用CH2Cl2萃取(3×25ml)水层，合并有机层，用Na2SO4干燥。过滤并蒸发去除溶剂后，得到粗制的13(4.89g，73％)，不纯化而直接用于下一步反应。
实施例5
6-[2-(2-氧环己基)乙基]-4-噁-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯的制备
[化合物14，其中(QW)n＝H，R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H]
将异噁唑啉13(3.64g，13.7mmol)和p-TsOH(392mg，2.23mmol)溶于丙酮(90ml)和水(30ml)中，所得溶液在室温下搅拌7天。用CH2Cl2萃取产物，有机相用NaHCO3(2N)洗涤，用Na2SO4干燥。过滤并蒸发去除溶剂后，得到黄色粗制油(2.36g)。先层析纯化(CH2Cl2-EtOAc，12.5∶1，Rf＝0.35)，然后用Et2O-石油醚重结晶，得到纯的异噁唑啉14(1.43g，47％，mp109℃)。
实施例6
制备2，3，5，6，7，8，9，10-八氢-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮[化合物1，其中(QW)n＝H，R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，h＝双键]和
2，3，5，6，6a，7，8，9-八氢-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮[化合物1，其中(QW)n＝H，R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，i＝双键]
将异噁唑啉14(476mg，2.15mmol)溶于无水DMF(50ml)，回流加热3小时。蒸馏去除溶剂后，得到黄色粗制油(470mg)，其中含有重排产物混合物。层析纯化(CH2Cl2-MeOH，20∶1)该油，得到纯的1(163mg，37％，Rf＝0.36)，这是双键分别在h或I位的两种异构体的10∶1混合物。
实施例7
3-[[2-(1，3-二氧环戊-2-基)-5-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基]环己基]]丙酸甲酯的制备[化合物9，其中QW＝5-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基，n＝1，R3＝R4＝H]
如实施例1所述进行制备，从化合物2[QW＝5-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基，n＝1，R3＝R4＝H](32.14g，108mmol)开始，得到油状粗制缩酮9(22.2g，60％)。取一份该粗制油(100mg)，层析纯化(CH2Cl2-MeOH，30∶1，1％Et3N，Rf＝0.31，油)，得到顺式、反式异构体混合物9。
实施例8
3-[[2-(1，3-二氧环戊-2-基)-5-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基]环己基]]丙醛肟的制备[化合物11，其中QW＝5-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基，n＝1，R3＝R4＝H]
将缩酮[化合物9，其中QW＝5-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基，n＝1，R3＝R4＝H](22.1g，64.7mmol)的甲苯(500ml)溶液冷却至-78℃；用4小时缓慢加入DIBAL-H(1M的甲苯溶液，288ml)，所得溶液搅拌3小时。加入水(260ml)，让混合物升至室温，用CH2Cl2萃取(4×200ml)，有机层用Na2SO4干燥。过滤并蒸发去除溶剂后，得到粗制油(17.2g)，不纯化，直接用于下一步。
然后，边搅拌，边向冷却至-60℃的蒸馏过的草酰氯(10.9ml，125mmol)的CH2Cl2(270ml)溶液中缓慢加入DMSO(15ml，211mmol)，然后缓慢(25分钟)加入以上所得粗制油的CH2Cl2(260ml)溶液。15分钟后，以15分钟缓慢加入Et3N(56ml)。搅拌5分钟后，将混合物加热至室温，用水(535ml)洗涤；相分离后，用CH2Cl2萃取(3×250ml)水相，合并有机相，用Na2SO4干燥。过滤并蒸发去除溶剂后，得到醛的粗制油[化合物10，其中QW＝5-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基，n＝1，R3＝R4＝H]，不纯化，直接用于下一步反应。
将该醛(14.6g)的吡啶(210ml)溶液加入NH2OH·HCl(13.7g，196.9mmol)的吡啶(107ml)溶液，所得混合物室温下搅拌20小时。将该混合物倒入CH2Cl2(800ml)中，用水洗涤；相分离后，用CH2Cl2萃取(3×200ml)水相，合并有机相，用Na2SO4干燥。过滤并蒸发去除溶剂后，得到粗制肟[化合物11，其中QW＝5-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基，n＝1，R3＝R4＝H](11.3g)。层析纯化：先以CHCl3-MeOH，50∶1，1％Et3N洗脱，然后以CHCl3-MeOH，3∶1，1％Et3N(Rf＝0.32)洗脱，得到纯的肟[化合物11其中QW＝5-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基，n＝1，R3＝R4＝H](7.41g，35％，油)，这是E/Z两种立体异构体的1∶1混合物。
实施例9
6-[2-[2-(1，3-二氧环戊-2-基)-5-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基]环己基]-4-噁-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯的制备[化合物13，其中(QW)＝5-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基，n＝1，R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H]
如实施例4所述进行制备，从以上制得的肟[化合物11，其中QW＝5-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基，n＝1，R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H](7.40g，22.6mmol)开始，得到异噁唑啉[化合物13，其中QW＝5-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基，n＝1，R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H](4.96g，58％)的粗制油，不纯化，直接用于下一步。
实施例10
6-[2-[2-氧-5-[(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基]环己基]乙基]-4-噁-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯的制备[化合物14，其中(QW)＝5-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基，n＝1，R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H]
将粗制异噁唑啉13[其中QW＝5-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基，n＝1，R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H](4.92g，13.1mmol)溶于丙酮(150ml)，室温下边剧烈搅拌，边缓慢加入H2SO4(1.7M的丙酮溶液，9.8ml)。反应完全后，加入Na2CO3，调节至pH7；过滤并蒸发去除溶剂后，得到粗制的14。以CH2Cl2-MeOH，60∶1，然后20∶1(Rf0.28)洗脱的层析纯化，得到油状的纯化合物14[化合物14，其中QW＝5-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基，n＝1，R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H](1.45g，33％)，这是顺式和反式异构体的混合物。
实施例11
制备2，3，5，6，7，8，9，10-八氢-(1H)-8-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基-苯并[c]喹嗪-3-酮[化合物1，其中(QW)n＝8-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基，n＝1，R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，h＝双键]和
2，3，5，6，6a，7，8，9-八氢-(1H)-8-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基-苯并[c]喹嗪-3-酮[化合物1，其中(QW)n＝8-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基，n＝1，R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，i＝双键]
异噁唑啉[化合物14，其中(QW)n＝5-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基，n＝1，R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H](947mg，2.83mmol)的DMF(109ml)溶液回流加热3小时。减压蒸馏去除溶剂后，得到重排产物化合物粗制油。层析分离(CH2Cl2-MeOH，25∶1，1％NH3)得到纯的1(161mg，18％，Rf0.32，油状)，这是双键分别在h或i位的两种异构体的10∶1混合物。
实施例12
制备(+/-)(4aα，6aβ，10aα)-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮[化合物1，其中(QW)n＝H，R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，a＝双键]和(+/-)(4aβ，6aβ，10aα)-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮[化合物1，其中(QW)n＝H，R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，a＝双键]
将按照已知方法制备的(+/-)反式稠合N-Boc-酰胺5[其中(QW)n＝H，R3＝R4＝H]还原成化合物6[其中(QW)n＝H，R3＝R4＝H]，反应如下进行：将5的溶液(4.1mmol溶于12ml THF)冷却至-78℃，缓慢加入LiEt3BH在THF(8.2ml)中所成的1M溶液。-78℃搅拌15分钟后，缓慢滴加HCl在无水EtOH中所成的2N溶液，直至pH达到3.5-4，然后立即加入18ml乙醇。让该混合物升至0℃，30分钟后，用CH2Cl2稀释。常规处理后，快速层析纯化产物，得到一种粘稠的油，得率为80％。
向0℃的化合物6的溶液[其中(QW)n＝H，R3＝R4＝H](500mg，1.76mmol，溶于10mlCH2Cl2)中缓慢滴加1-甲氧基-3-三甲基硅甲烷氧基-1，3-丁二烯[化合物8，其中R1＝MeO，R2＝H，R6＝H](608mg，3.53mmol)、NEt3(0.5ml，3.53mmol)和TMSOTf(4.4mmol，0.85ml)，搅拌30分钟，让该混合物升至室温。然后，该混合物用NaHCO3(饱和)搅拌处理24小时。常规处理后，快速层析纯化产物，得到油状的4ab异构体(+/-)(4aβ，6aβ，10aα)-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮[化合物1，其中(QW)n＝H，R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，a＝双键]，得率为20％。
如下制备4aα异构体：
在0℃，向化合物6[其中(QW)n＝H，R3＝R4＝H](200mg，0.71mmol，溶于5mlCH2Cl2)和1-甲氧基-3-三甲基硅甲烷氧基-1，3-丁二烯[化合物8，其中R1＝MeO，R2＝H，R6＝H](244mg，1.42mmol)的溶液中滴加TiCl4(0.155ml，2M的CH2Cl2溶液)，搅拌1小时，让该混合物升至室温。然后，该混合物用NaHCO3(饱和)搅拌处理30分钟。常规处理后，快速层析纯化产物，得到油状的4aa异构体(+/-)(4aα，6aβ，10aα)-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮[化合物1，其中(QW)n＝H，R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，a＝双键]，得率为16％。
活性试验
用表达人同工酶2和1的细胞系统(例如CHO细胞)测定所得化合物抑制5α-还原酶的同工酶2和1的能力。在氚标记的睾酮存在下培养细胞，测定没有和有抑制剂存在下带标记二氢睾酮的量。化合物表现出对5α-还原酶的强抑制力(尤其对同工酶1)，浓度为10-100nM时的抑制超过50％。
例如，实施例6制备的2，3，5，6，7，8，9，10-八氢-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮[化合物1，其中(QW)n＝H，R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，h＝双键]和2，3，5，6，6a，7，8，9-八氢-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮[化合物1，其中(QW)n＝H，R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，i＝双键]的10∶1混合物是1型同工酶的选择性抑制剂，IC50为58nM，对2型同工酶的IC50测不到。
为了用于治疗给药，将本发明化合物制备成药物组合物的形式，其中含活性主要成分和适合口服、肠胃外或局部给药的有机或无机赋形剂。因此，药物组合物的形式可以是固体(糖衣丸剂、栓剂、乳膏剂、油膏)和液体(溶液、悬浮液、乳液)，还可含稳定剂、防腐剂、保湿剂、乳化剂、用于平衡渗透压的缓冲液或盐，这些都是本领域所常用的。通常，按照用于同目的已知药物的给予方式和剂量，并考虑患者的年龄等情况来给予本发明的化合物。
Figure C9881370200211
方案1
Figure C9881370200221
方案2

Claims (15)

1.完全或部分还原的通式(I)苯并[c]喹嗪化合物及其药学上认可的盐和酯
Figure C9881370200021
其中：R1、R2、R3、R4、R6相同或不同，选自H或C1-8烷基；
R5不存在，或者是H；
X选自O或COOR，R选自H或C1-8烷基；
Q是单键；
W选自H或C1-8烷基，该烷基可含CONRR′取代基，其中的R是H，R′是C1-8烷基；
n是1；
“......”表示a或b或c之一和/或h或i之一键是单键或双键。
2.根据权利要求1所述的苯并[c]喹嗪化合物及其药学上认可的盐和酯，其中，R1、R2、R3、R4、R6都是H；R5不存在，或者是H；
X＝O；
(QW)n是H或8-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基。
3.根据权利要求2所述的苯并[c]喹嗪化合物，它选自：2，3，5，6，7，8，9，10-八氢-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，7，8，9，10-八氢-(1H)-8-(三甲基)甲基氨基羰基亚甲基-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氢-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮。
4.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其中：通式(2)化合物的酯基被环化成烯酰胺(3)
其中R3、R4和(QW)n与权利要求1中的相同，
其中R3、R4和(QW)n与权利要求1中的相同，
然后，烯酰胺(3)还原成酰胺(4)
Figure C9881370200033
其中R3、R4和(QW)n与权利要求1中的相同，
然后，用保护基Boc保护酰胺(4)，得到化合物(5)，
其中R3、R4和(QW)n与权利要求1中的相同，
在pH4的乙醇中用硼氢化钠将化合物(5)还原成化合物(6)，
Figure C9881370200041
其中R3、R4、R5和(QW)n与权利要求1中的相同，
化合物(6)与甲硅烷基醚(8)反应
其中R1、R2、R6和(QW)n与权利要求1中的相同，
化合物(8)是乙烯基-酮(7)与硅烷化剂三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酐TMSOTf反应“就地”生成的，
其中R1、R2、R6同上所述，
最后经水解，得到X＝O的通式(I)化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，通过二氯二氰基醌，DDQ，与相应的甲硅烷基烯醇醚反应，或用乙酸汞氧化以上所得的饱和化合物，在a和/或b处引入双键；在双乙酸钯、三苯基膦和合适的亲核试剂存在下通过相应的烯醇三氟甲磺酸酯羰基化来转化基团X，所述亲核试剂为醇。
6.根据权利要求4所述的方法，其中化合物(6)和甲硅烷基醚(8)的反应是在TiCl4存在下进行的。
7.根据权利要求4所述的方法，其中化合物(6)和甲硅烷基醚(8)的反应是在TMSOTf存在下进行的。
8.一种制备权利要求1所述化合物的方法，
保护通式(2)化合物的羰基成为缩酮，得到化合物(9)，
其中，R3、R4、QW和n如权利要求1所述，
Figure C9881370200052
其中，R3、R4、QW和n如权利要求1所述，
用DIBAL将化合物(9)还原成相应的醛(10)，
Figure C9881370200053
其中，R3、R4、QW和n如权利要求1所述，
将所述醛转化为肟(11)，
其中，R3、R4、QW和n如权利要求1所述，
肟(11)与亚甲基环丙烷衍生物(12)反应，
Figure C9881370200061
其中，R1、R2、R6如权利要求1所述，
得到异噁唑啉(13)，
Figure C9881370200062
其中，R1、R2、R3、R4、R6、QW和n如权利要求1所述，异噁唑啉(13)去保护后得到相应的异噁唑啉(14)，
Figure C9881370200063
其中，R1、R2、R3、R4、R6、QW和n如权利要求1所述，异噁唑啉(14)重排后得到通式(I)所示的最终产物，其中X＝O，i或h是双键，其他取代基如权利要求1所述。
9.一种如通式(6)所示的化合物
其中的W、Q、n、R3、R4、R5与权利要求1中的相同。
10.一种药物组合物，其中的活性主要成分是权利要求1所述的通式(I)化合物或它们的混合物，与之混合的是药学上认可的赋形剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其形式为局部使用制剂。
12.权利要求1所述化合物在制造治疗男性痤疮、秃发、前列腺癌和前列腺肥大和女性多毛的药物中的用途。
14.权利要求1所述化合物作为植物内甾体5α还原酶的抑制剂的用途。
15.一种用于调节植物生长的农用组合物，它含有权利要求1所述通式(I)化合物或其混合物作为活性主要成分，与之混合的是农用常规添加剂。
16.一种调节植物生长的方法，它包括对种子和/或植物施用有效量的权利要求15所述组合物。
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