CN1049423C - 芳香羧酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

式I化合物可以用作为药物，尤其可用作治疗皮肤病和肿瘤适应症的药物，
其中R1为式(a)或式(b)基团；
或
R2至R10的定义见说明书。

Description

芳香羧酸衍生物
本发明涉及式I的新的芳香羧酸衍生物及其药学上适用的羧酸盐，
其中R1代表式(a)或(b)基团；
或
R2代表C2-8烷基、-OCH2R3；
R3代表氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
R4至R9各自独立地代表氢或C1-5烷基；或
R8和R9一起代表(CRaRb)n，Ra和Rb代表氢或C1-5烷基，n代表1，2或3，并且R4至R7的定义同上；或
R8和R9一起代表(CRaRb)n，R4和R6一起代表亚甲基或亚乙基，并且可以由羟基取代，Ra、Rb、R5、R7和n的定义同上。
R10代表羧基、C1-6烷氧基羰基；并且式(a)中的虚线键是任意的。
此外，本发明还涉及以式I化合物或其盐为基础的药用制剂，以及制备式I化合物的方法和式I化合物及其盐在制备药物中的应用。
用于本申请的术语“C1-6”、“C2-6”、“C1-5”、“C1-7”和“C2-8”表示有1-6、2-6、1-5、1-7和2-8个碳原子的基团。烷基R2和R3的实例优选是直链的烷基，如乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。链烯基R2和R3的实例优选是直链的链烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。炔基R2和R3的实例有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。C2-8链烷酰基的实例优选是直链的链烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基和辛酰基。
在一个具体实施方案中，本发明涉及其中R4至R7各自独立地代表氢或C1-5烷基，R8和R9一起代表(CRaRb)n的式I化合物。所述化合物中优选的是下述化合物，其中R4至R7代表甲基，R8和R9一起代表亚甲基、亚乙基或亚丙基。
在另一具体实施方案中，本发明涉及下述式I化合物，其中R8和R9一起代表(CRaRb)n，R5和R7代表氢或C1-5烷基，R4和R6一起代表均可由羟基取代的亚甲基或亚乙基。所述化合物中优选的是下述化合物，其中R8和R9一起代表-(CH2)3-，R4和R6一起代表亚甲基或羟基亚甲基。
在另一具体实施方案中，本发明还涉及其中R4和R9代表氢或C1-5烷基的式I化合物。在所述化合物中优选的是下述化合物，其中R4和R6代表氢，R5和R7代表氢或C1-5烷基(尤其是甲基)，R8和R9代表C1-5烷基(尤其是甲基)。此外，其中R2代表C2-8烷基或-CH2R3，R3代表C1-6烷基的式I化合物是优选的。其中R1代表基团(a)的式I化合物中，其中虚线键不存在的化合物是优选的。
最后，特别涉及的是下述式I化合物，其中R2代表正-C2-8链烷酰基，或其中R2代表或者含有链烯基或炔基。
本发明的式I化合物及其盐可以按下法制备：
a)使通式II化合物与通式III或IV化合物反应，
或
其中符号A和B中之一为-CH2P(O)(OAlk)2或-CH2P+(Ph)3Y-，另一符号A或B为甲酰基；Ph为苯基或取代的苯基；Alk为C1-6烷基；Y-为阴离子；R11为C1-6烷氧基-羰基；其余符号的定义同上；或者
b)使通式V化合物与通式VI化合物反应，
其中Hal为溴或碘，R11为C1-6烷氧基-羰基；其余符号的定义同上；或者
c)使通式VII化合物与通式VIII化合物反应，
其中B为-CH2P(O)(OAlk)2或-CH2P+(Ph)3Y-，R11为C1-6烷氧基羰基；或者
d)使通式IX化合物与通式X化合物反应，
其中Hal为溴或碘，其余符号的定义同上；
e)将通式XI化合物中的羟基氧化为氧代
并且如果需要，将得到的式I化合物中的烷氧基羰基转变为羧
基或其药学上适用的盐。
上述反应可以按照实质上已知的方法进行。
方法a)中式II化合物与式III化合物的反应，以及方法c)中式VII化合物与式VIII化合物的反应可以按照已知的Wittig或Horner反应的方法进行。
就Wittig反应而论，即如果应用式II和III化合物以及A或B为-CH2P+(Ph)3Y-，那么使各成分在酸结合剂(例如在强碱如丁基锂、氢化钠或二甲亚砜钠盐或叔丁醇钾)存在下相互反应，并且反应主要在由低级烷基任意取代的环氧乙烷(如1，2-环氧丁烷)存在下，任意地在溶剂如醚(例如乙醚或四氢呋喃)或芳烃(例如苯)中，在约-20℃至反应混合物沸点温度范围内进行。
在无机酸阴离子Y-中优选的有氯和溴离子或硫酸氢根离子，在有机酸阴离子中优选的有甲苯磺酰氧基离子。优选的基团Ph为苯基。
就Horner反应而论，即如果应用式II和式III化合物以及A或B为-CH2P(O)(OAlk)2，那么各成分的缩合反应是用碱并且优选在惰性有机溶剂中进行，例如用氢化钠于苯、甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷或1，2-二甲氧基醚中进行，或者用醇钠于链烷醇如甲醇钠于甲醇中进行，反应温度为-20℃至反应混合物的沸点。
分别以炔类化合物VI和X为起始原料，用钯和镍的膦复合物以及铜(I)盐，可以使偶合反应b)和d)进行催化。在所有的情况下，有碱存在是合适，碱为有机的含氮碱，如三乙胺、哌啶或吡啶，或者为碱金属醇盐，如甲醇钠或苯酚钠。如果需要，反应在溶剂，优选在苯、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。反应通常在20°-150℃进行。
氧化反应e)可用氧化剂如MnO2，于惰性有机溶剂如氯代烃例如二氯甲烷中，优选在室温下进行。
按照方法a)，可以得到下述式I化合物：R1代表其中虚线键不存在的式(a)基团；或者R1代表式(b)基团；R2代表以上定义的基团，但链烷酰基除外。
按照方法b)、c)和d)，可以得到下述式I化合物：R1代表其中虚线键存在的式(a)基团。
按照方法e)，可以得到下述式I化合物：R2代表C2-8链烷酰基。
可以将得到的式I化合物中的羧酸酯基皂化为羧基，然后再将其转变成盐或酰胺。
式I羧酸酯可以按下述方法直接进行酰胺化，或者按实质上已知的方法进行水解，例如通过用碱，尤其是用醇钠或氢氧化钾水溶液于室温至反应混合物的沸点进行处理，得到羧酸，该羧酸经酰基卤可以进行酰胺化。
按实质上已知的方法，例如通过用亚硫酰氯或三氯化磷于甲苯中进行处理，或者用草酰氯于DMF/苯中进行处理，可以将式I羧酸转变成酰氯，再与醇反应，可以将酰氯转变成酯，或者与胺反应，可以将酰氯转变成相应的酰胺。
例如通过用氨基化锂进行处理，可以将式I羧酸酯直接地转变成相应的酰胺。氨基化锂有利于在室温下与特定的酯进行反应。
所有上述转变，均可按实质上已知的方法进行。
可以将式I羧酸转变成药学上适用的盐，其实例有碱金属盐，例如钠盐和钾盐，碱土金属盐，例如钙盐和镁盐，以及铵盐，例如与烷基胺类和羟基烷胺类生成的盐，或与其他有机碱例如二甲胺、二乙醇胺和哌淀生成的盐。
式I化合物可以E/Z异构体混合物形式存在，可以按实质上已知的方法将E/Z异构体进行分离。优先选用E-(全-E)异构体。
未知的或其制备方法在下面没有详细叙述的式II-式X化合物可以按类似的已知方法或按下面所述类似方法进行制备。
本发明化合物可以作为视黄酸γ-受体(RAR-γ)有选择的配位体。它们可用于治疗和预防光和老化所引起的皮肤损伤和促进伤口如切口伤口(例如外伤)、烧伤引起的创伤以及由皮肤外伤引起的其他创伤的愈合。本发明化合物用于上述目的的适合性可以用下述文献叙述的模型来证明。Science 237：1333-1336(1987)和J.Pathol.129：601-613(1987)。此外，本发明式I化合物可用于制备下述用途的药物：治疗和预防伴有上皮损伤的皮肤疾病，例如痤疮和牛皮癣，以及在口腔、舌、喉、食管、膀胱、子宫颈和结肠中粘膜的恶性和恶化前的上皮损伤、肿瘤和前期癌变。
因此，式I化合物及其盐可以药用制剂的形式应用。
本发明的药物制剂含有式I化合物或其盐以及常用的药物载体。
作为全身应用的制剂可以按下法配制，例如将作为活性成分的式I化合物或其盐加到无毒的惰性固体或液体载体中。
所述制剂可以经肠给药、非经胃肠道给药或局部给药。对于经肠给药，适用的制剂有例如片剂、胶囊剂、糖丸剂、糖浆剂、混悬液剂、溶液剂和栓剂。对于非经胃肠道给药，适用的制剂有输注液剂或注射溶液剂。
对于经肠和非经胃肠道给药，成人给药式I化合物的剂量为约1-100mg/天，优选5-30mg/天。
对于局部给药，通常将活性成分以软膏剂、酊剂、霜剂、溶液剂、洗剂、喷雾剂、混悬液剂等形式应用。软膏剂和霜剂以及溶液剂是优选的。所述局部给药制剂可以按下法配制：将活性成分与适用于表面给药和用于该制剂的无毒惰性固体或液体载体混合。
对于局部给药，通常合适的是约0.1-5％，优选为0.3-2％溶液剂以及约0.1-5％，优选0.3-2％软膏剂或膏剂。
如果需要，可以将抗氧化剂如生育酚、N-甲基-γ-生育胺以及丁基化的羟基苯甲醚或丁基化的羟基甲苯与上述制剂混合。
从下述试验可以看出，本发明化合物治疗光所致皮肤损伤的效果是显著的。
消除由中波紫外线所致无毛小鼠的皮肤损伤
无毛小鼠(HRS/J品系，Jackson Labs，开始试验时为5-7周龄)用置于动物上方约20cm处的8盏Westinghouse照射灯(FS40)每周照射3次。照射剂量由市售的光线治疗控制仪调节。选择中波紫外线的剂量，以致使剂量不超过0.06J/cm2，在该剂量下可引起极微的红斑，但不引起烧伤或创伤。在总剂量达到约3.5J/cm2后，组织学检查报告有明显的弹性组织变性，并用放射免疫测定法测定整个皮肤结缔织病的弹性蛋白。在3.5J/cm2中波紫外线照射后，结缔织病增加2-3倍。为了使损伤皮肤变好，使紫外线照射中断，并且各组动物用溶于丙酮中的不同剂量的式I化合物每周处理3次。式I化合物的丙酮溶液每周新配制，以致使用药的剂量溶于100μl丙酮中，并且在动物背部约10cm2面积上进行局部施药。而对照组动物仅用丙酮处理。
治疗10周后，处死动物，制备皮肤标本，并且用弹性蛋白的Luna染色法定量测定再生的程度。在该试验模型中，皮肤再生定义为出现从表皮延伸到受压弹性蛋白层的正常真皮。再生值用该区域的宽度表示。测定在组织切片的标准长度上该区域的面积，结果以每20个显微镜视野的总面积表示(单位为mm2)。结果列于表1。
                              表1
再生区域[mm2·10-3]
对照值化合物A  0.05μg2   μg10  μg     1.2±0.29.8±2.827.2±2.635.9±7.5
对照值化合物B  0.5 μg2   μg   1.67±0.7815.6±2.7420.5±7.17
对照值化合物C  2  μg10 μg   1.61±0.6832.8±6.7259.5±6.71
对照值化合物D  0.5μg2  μg10 μg     3.3±1.115.5±4.919.1±4.946.5±6.9
化合物E  0.5μg2  μg10 μg    7.48±1.74.70±2.022.2±8.3
化合物A：对-[(E)-2-(3-己基-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸
化合物B：4-[(E)-2-(3-丁基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸
化合物C：(全E)-7-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯酸
化合物D：对-[(E)-2-(3-乙基-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸
化合物E：对-[(E)-2-(3-辛基-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例1
在冰冷却下将83ml己基苯用1.8g氯化铝处理。短暂地搅拌后，滴加40g 2，5-二氯-2，5-二甲基己烷的300ml二硫化碳的溶液，混合物于0℃再搅拌2小时。反应混合物倒入冰/6N盐酸中，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并蒸发。粗产物在高真空下蒸馏。得到25.5g 1，1，4，4-四甲基-6-己基-1，2，3，4-四氢-萘，为无色油状物，沸点141-152℃/0.8mm。
将10g 1，1，4，4-四甲基-6-己基-1，2，3，4-四氢萘溶于100ml四氯化碳中，加入一刮勺铁粉后，于0℃滴加6.4g溴。于0℃搅拌3小时后将反应混合物倒入冰水中，用乙醚萃取，经硫酸钠干燥后蒸发。粗产物经硅胶柱过滤纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，得到13g 1，1，4，4-四甲基-6-己基-7-溴-1，2，3，4-四氢-萘，为淡黄色油状物。
将10g该溴化物溶于100ml无水四氢呋喃中，于-78℃滴加40ml 1.4M叔丁基锂的戊烷溶液。于-78℃搅拌1小时后滴加60ml无水二甲基甲酰胺。混合物于室温再搅拌1小时，然后倒入冰中，用2N盐酸酸化并用乙醚萃取。将有机相干燥，蒸发，粗产物经硅胶柱过滤(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝19∶1)。得到6.8g 2-甲酰-3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘，为淡黄色油状物。
将3.2g氢化钠(50％，在矿物油中)用戊烷洗涤2次，并悬浮于50ml无水二甲亚砜中。在约15℃下滴加20g二乙基(4-乙酯基苄基)膦酸酯的50ml二甲亚砜溶液后，反应混合物于室温再搅拌2小时。然后滴加9g 2-甲酰-3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘的50ml无水二甲亚砜的溶液，并将混合物加热至40℃保持3小时。紧接着反应混合物倒入用2N盐酸酸化的冰-水中，并用乙醚萃取。干燥后蒸发有机相，粗产物经硅胶过滤(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝19∶1)。得到5.0g对-[(E)-2-(3-己基-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸乙基酯，为淡黄色油状物。
将8g上述酯溶于50ml乙醇中，并用10g氢氧化钾的10ml水和20ml乙醇的溶液处理。加入50ml四氢呋喃后将混合物加热至40℃保持4小时。澄清的黄色反应液倒入冰和6N盐酸的混合物中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，干燥并蒸发。结晶状残余物用己烷/乙酸乙酯重结晶后，得到6.2g对-[(E)-2-(3-己基-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸，为白色结晶状物，熔点134-136℃。
实施例2
按实施例1类似的方法，以戊基苯为起始原料制备(E)-4-[2-(3-戊基-5，5，5，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸。为白色结晶状物，熔点173-174℃(用乙酸乙酯重结晶)。
实施例3
按实施例1类似的方法，以丁基苯为起始原料制备(E)-4-[2-(3-丁基-5，5，5，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸。为白色结晶状物，熔点192-194℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)。
实施例4
将4.1g氢化钠(50％，在矿物油中)用戊烷洗涤，并悬浮于70ml无水二甲亚砜中。在15℃下滴加24.5g(全-E)-6-(二乙氧基氧膦基)-3-甲基-2，4-己二烯酸乙基酯的70ml无水二甲亚砜的溶液后，反应混合物于室温搅拌1/2小时。然后于20℃滴加11.3g 2-甲酰-3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘的70ml二甲亚砜和35ml四氢呋喃的溶液，混合物于室温再搅拌2小时。紧接着红棕色的反应混合物倒入80ml 1N盐酸酸化的冰-水中，并用乙酸乙酯萃取。橙色的粗产物经硅胶快速色谱法纯化(硅胶，洗脱剂为己烷/2％甲基叔丁基醚)。得到8.5g(全-E)-7-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯酸乙基酯，为淡黄色油状物。分离出4.1g(2Z，4E，6E)-7-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯酸甲基酯副产物(非极性化合物)，为淡黄色油状物。
将8.5g全-反式酯溶于160ml乙醇和30ml四氢呋喃中，并用12.8g氢氧化钾的60ml水溶液处理。于45℃搅拌3小时后蒸除大部分乙醇，残余物倒入冰中并用1N盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取后，干燥并蒸发，产物粗品用乙酸乙酯/己烷重结晶。得到5.6g(全-E)-7-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯酸，为淡黄色结晶状物，熔点173-174℃。
实施例5
按实施例4类似的方法，以2-甲酰-3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘为起始原料制备(2E，4E，6E)-7-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯酸，为淡黄色结晶状物。熔点164-166℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)。
实施例6
将由实施例4得到的相应的乙基酯皂化，制备(2Z，4E，6E)-7-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯酸，为淡黄色结晶状物，熔点170-174℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)。
实施例7
将1.4g氢化钠(50％，在矿物油中)悬浮于50ml无水二甲亚砜中，在冰冷却下滴加8.5g 2-溴-3-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘溶于60ml无水二甲基甲酰胺中的溶液进行处理。反应混合物于40℃搅拌1/2小时，紧接着在冰冷却下加入4.4g溴代丙烷的20ml二甲基甲酰胺的溶液。于室温搅拌20小时后，混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，在干燥和蒸发溶剂后得到的产物粗品经硅胶柱过滤(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。得到9.5g 2-溴-3-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘为淡棕色油状物。将该油状物溶于100ml无水四氢呋喃中，于-78℃滴加40ml 1.4M叔丁基锂的戊烷溶液进行处理。于-78℃搅拌1/2小时后滴加75ml无水二甲基甲酰胺，混合物于室温搅拌1小时。淡米色的悬浮液倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥和蒸发后，产物粗品经硅胶柱过滤(洗脱剂为己烷/5％乙醚)。得到6.6g 2-甲酰-3-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘，为淡黄色油状物，在冷却下固化，熔点51-52℃。
将1.3g氢化钠(50％，在矿物油中)悬浮于20ml无水二甲亚砜(DMSO)中，于15℃滴加8.6g二乙基(4-乙酯基苄基)膦酸酯的25ml无水DMSO的溶液进行处理。混合物于室温搅拌1小时，然后向其中滴加3.3g上述醛的25ml无水DMSO和10ml四氢呋喃的溶液。于40℃搅拌2小时后，混合物倒入用2N盐酸酸化的冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，产物粗品经硅胶柱过滤(洗脱剂为己烷/5％甲基叔丁基醚)。用己烷/乙酸乙酯重结晶后，得到4.4g(E)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙基酯，为白色结晶状物，熔点97-100℃。
上述酯用6.8g氢氧化钾的34ml水、85ml乙醇和20ml四氢呋喃的溶液于45℃皂化4小时，用2N盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取，并用乙酸乙酯重结晶，得到3.5g(E)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸，为白色结晶状物，熔点192℃。
实施例8
按实施例7类似的方法，以2-溴-3-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘和溴代戊烷为起始原料制备(E)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-戊氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸。为白色结晶状物，熔点148-149℃(用乙酸乙酯重结晶)。
实施例9
按实施例4类似的方法，以8.4g(全-E)-6-二甲氧基氧膦基-3-甲基-2，4-己二烯酸乙基酯和3.3g 2-甲酰-3-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘为起始原料，分离得到2.7g(2E，4E，6E)-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-3-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4，6-三烯酸乙基酯，熔点92-93℃(用己烷重结晶)，和1.5g相应2Z异构体，为黄色油状物。
将2E异构体皂化，用乙酸乙酯重结晶后，得到(2E，4E，6E)-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-3-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4，6-三烯酸，为黄色结晶状物，熔点186℃。
将2Z异构体皂化，用乙酸乙酯重结晶后，得到(2Z，4E，6E)-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-3-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4，6-三烯酸，为黄色结晶状物，熔点210-211℃。
实施例10
按实施例9类似的方法，以2-甲酰-3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘为起始原料，得到(2E，4E，6E)-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-3-戊氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4，6-三烯酸，为黄色结晶状物，熔点162-163℃(用乙酸乙酯重结晶)，副产物(2Z，4E，6E)-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-3-戊氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4，6-三烯酸，为黄色结晶状物，熔点168-169℃(用乙酸乙酯重结晶)。
实施例11
在氩气下，向3.76g 7，7-二甲基-2-辛基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯的30ml二氯甲烷的溶液中加入一刮勺铁粉，然后于0℃加入680μl溴溶于20ml二氯甲烷的溶液。5小时后反应混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取，用亚硫酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发。产物粗品(4.43g)含有91％2-溴-3-辛基-7，7-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯和7％区域异构体，产物粗品按以下方法处理：
在氩气下产物粗品溶于25ml无水四氢呋喃中，于-78℃缓慢地用7.51ml 1.55M正丁基锂处理。15分钟后在该温度下加入2.37ml无水二甲基甲酰胺，并将反应混合物温至室温。随后倒入冰中，用乙醚萃取，用氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发。经SiO2快速色谱法纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯97∶3)得到2.38g醛，为无色油状物，用于以下Wiggig反应：
在氩气下于0℃向383mg氢化钠(约50％，在油中)的18ml无水二甲基甲酰胺溶液中加入3.56g二乙基(4-乙酯基苄基)膦酸酯。反应混合物再于室温下搅拌约2小时直至氢气完全放出。然后将其冷却至-10℃，缓慢地滴加上述制备的醛在4ml无水二甲基甲酰胺中的溶液。随后移去冷却后，混合物于室温反应3小时。将反应混合物倒入冰中，用乙醚萃取，用水洗涤，干燥并蒸发。经SiO2快速色谱法纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯98∶2)得到2.01g(E)-4-[2-(7，7-二甲基-3-辛基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)乙烯基]苯甲酸乙基酯，为无色油状物，按以下方法水解：
将酯溶于20ml乙醇/四氢呋喃(1∶1)中，并用5.8ml 3N NaOH处理。然后混合物于室温搅拌3天，倒入冰中并用2N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥并蒸发。用乙酸乙酯重结晶得到1.56g(E)-4-[2-(7，7-二甲基-3-辛基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)乙烯基]苯甲酸，为淡黄色结晶状物，溶点179.5-180.5℃。
实施例12
按实施例11类似的方法，用7，7，9-三甲基-2-辛基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯制得外消旋-(E)-4-[2-(5，7，7-三甲基-3-辛基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)乙烯基]苯甲酸，为淡黄色结晶状物，熔点182-183℃。
起始原料按下法制备：向7，7-二甲基-3-辛基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-酮中加入碘化甲基镁的乙醚溶液，紧接着用三甲基氯硅烷/碘化钠/乙腈/己烷进行脱氧合作用。
实施例13
按实施例11类似的方法，用2-丁基-9，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯制得(E)-4-[2-(3-丁基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)乙烯基]苯甲酸，为白色结晶状物，熔点184-186℃。
按以下方法制备起始原料：
在氩气下用304mg镁屑和2.50g 2-溴-9，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯的25ml无水四氢呋喃的溶液制备相应的格利雅化合物。冷却至-15℃后连续地加入206mg CuI和1.78ml和1-碘丁烷。混合物于室温反应2小时，然后倒入冰/氯化铵溶液中，溶液用乙醚萃取，用水洗涤，干燥并蒸发。经SiO2过滤后用己烷作为洗脱剂，得到2.27g 2-丁基-9，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯(混杂有4％区域异构体和6％5，5-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯)。
按类似的方法制备以下化合物：
(E)-4-[2-(3-己基-7，7-二甲基-2，3-二氢化茚-2-基)乙烯基]苯甲酸，为白色结晶状物，熔点149-150℃，
(E)-4-[2-(3-己基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)乙烯基]苯甲酸，为无色结晶状物，熔点133-134℃，和
(E)-4-[2-(3-丁基-9，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)乙烯基]苯甲酸，为白色结晶状物，熔点81-83℃，
实施例14
在氩气下将248mg NaH(约50％，在油中)置于12ml无水DMF中。于0℃向其中加入2.45g二乙基(4-乙酯基苄基)膦酸酯，接着混合物于室温搅拌约2小时直至氢气完全放出。混合物冷却至-10℃，向其中缓慢地滴加2.20g(5RS，9SR，10RS)-10-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲酰-3-庚氧基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯溶于10ml无水DMF的溶液。然后除去冷却浴，混合物于室温反应2小时。再将其倒入冰/NH4Cl溶液中，用乙醚萃取，用NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。经SiO2快速色谱法纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯98/2)得到2.32g(E)-4-[2-[(5RS，9SR，10RS)-10-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-庚氧基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯-2-基]乙烯基]苯甲酸乙基酯，为淡黄色油状物。
该油状物溶于12ml无水THF，并用3.72g氟化四丁铵处理。混合物于35℃搅拌过夜倒入冰中。混合物用乙醚萃取，用水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。经SiO2快速色谱法纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯85/15)。随后用少量己烷结晶，得到1.44g(E)-4-[2-[(5RS，9SR，10RS)-3-庚氧基-10-羟基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯-2-基]乙烯基]苯甲酸乙基酯，为淡黄色结晶，熔点78-81℃。
将1.255g(E)-4-[2-[(5RS，9SR，10RS)-3-庚氧基-10-羟基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯-2-基]乙烯基]苯甲酸酯溶于30ml乙醇/THF＝1/1的溶液中，并用2.56ml 3N NaOH处理。混合物于室温搅拌5小时，然后倒入冰/浓HCl中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。用己烷/乙酸乙酯重结晶得到873mg(E)-4-[2-[(5RS，9SR，10RS)-3-庚氧基-10-羟基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯-2-基]乙烯基]苯甲酸，为黄色结晶状物，熔点89-90℃。
按以下方法制备起始原料：
将4-溴庚氧基苯和2，6-二甲基环己酮与NaNH2反应，转变成(5RS，9SR，10RS)-2-庚氧基-10-羟基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯，将其用Br2溴化，并用铁作催化剂。
在氩气下，将由此得到的4.49g(5RS，9SR，10RS)-2-溴-3-庚氧基-10-羟基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯置于12ml CH2Cl2中，并依次用2.58ml 2，6-二甲基吡啶和3.08ml叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯处理。混合物于35℃搅拌过夜，然后倒入冰中。混合物用乙醚萃取，用1NHCl和水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。经SiO2柱过滤(洗脱剂为己烷)得到5.39g(5RS，9SR，10RS)-2-溴-10-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-庚氧基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯，为无色油状物。
在氩气下将4.85g上述产物置于25ml无水THF中，于-78℃用7.0ml 1.5M正丁基锂的己烷溶液处理。反应混合物于该温度保持1/4小时，然后以未稀释的形式向其中滴加2.20ml无水DMF，紧接着除去冷却浴。于室温1/2小时后，混合物倒入冰中，用乙醚萃取，用水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。经SiO2快速色谱法纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯88/2)得到4.01g(5RS，9SR，10RS)-10-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲酰-3-庚氧基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯，为无色结晶状物，熔点66-67℃。
实施例15
按实施例14类似的方法，制备(E)-4-[2-[(5RS，9SR，10RS)-3-丁氧基-10-羟基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯-2-基]乙烯基]苯甲酸乙基酯，为无色结晶状物，熔点104-106℃，并由其制得(E)-4-[2-[(5RS，9SR，10RS)-3-丁氧基-10-羟基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯-2-基]乙烯基]苯甲酸，为白色结晶状物，熔点129-130℃。
实施例16
将4.6g对-[(E)-2-(3-己基-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基]乙烯基]苯甲酸乙基酯溶于140ml四氯化碳中，加入2g N-溴琥珀酰亚胺和一刮勺α，α′-偶氮异丁腈后，加热回流1小时。冷却后滤去析出的琥珀酰亚胺，浓缩有机相，油状残余物经中性Alox.过滤。得到5.6g黄色粘稠的油状物。
该油状物(5.6g)溶于125ml乙酸中，并用2.5g乙酸银处理。于室温搅拌7小时后，悬浮液经白色硅藻土载体过滤，用叔丁基甲基醚洗涤数次，滤液用冰水处理，并用叔丁基甲基醚萃取。有机相依次用水、碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤后，经硫酸钠干燥并蒸发。得到5.5g黄色油状物，该油状物再经硅胶色谱法纯化(洗脱剂为己烷/5％乙酸乙酯)，得到3.8g(E)-(RS)-4-[2-[3-(1-乙酸基-己基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基]苯甲酸乙基酯，为淡黄色粘稠的油状物。将1.4g该乙氧基化合物溶于36ml四氢呋喃中，加入36ml甲醇后，用280mg细粉状的碳酸钾处理。于室温搅拌8小时后，混合物于30℃蒸发，产物粗品经硅胶色谱法纯化(洗脱剂为己烷/叔丁基甲基醚＝8∶2)。得到1.1g淡黄色油状物。(化合物XI：R1＝(b)；R10＝乙氧羰基；R12＝正戊基；R8+R9＝亚乙基；R4-R7＝甲基)。
将1.5g该油状物溶于40ml二氯甲烷中，并用3g二氧化锰处理。于室温搅拌8小时后，再加入3g二氧化锰，混合物再搅拌22小时。经白色硅藻土载体过滤后，蒸发滤液，油状残余物经硅胶过滤(洗脱剂为己烷/叔丁基甲基醚＝9∶1)。得到1.4g黄色油状物，该黄色油状物溶于50ml乙醇和25ml四氢呋喃的混合液中，用2.3g氢氧化钾的20ml水和20ml乙醇的溶液处理。于室温搅拌4小时后，混合物用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取数次。洗涤、干燥和蒸发后，得到1.4g结晶状物质，用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到1.1g(E)-4-[2-[3-己酰-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基]苯甲酸，为无色结晶状物，熔点118-119℃。
实施例17
在氩气下将10g 1，1，4，4-四甲基-6-戊基-7-溴-1，2，3，4-四氢-萘溶于47ml哌啶中并连续地用450mg四(三苯膦)钯、88mg碘化铜(I)和130mg三苯膦处理。于内温95℃下在3.5小时内滴加8.6ml乙炔基三甲基甲硅烷的47ml吡啶的溶液。于95℃搅拌4小时后，再缓慢地滴加1.5ml乙炔基三甲基甲硅烷，反应混合物于95℃再搅拌15小时。冷却后混合物倒入冰中，用37％盐酸酸化并用己烷萃取。洗涤、干燥和蒸发后，得到红色油状物，经硅胶过滤(洗脱剂为己烷)后得到7.9g淡黄色油状物。
将8.1g上述油状物溶于80ml四氢呋喃中，并用8g氟化四丁铵处理。于室温搅拌1/2小时后，混合物倒入冰-水中，并用己烷萃取。干燥和蒸发后，将得到的红棕色油状物经硅胶过滤(洗脱剂为己烷)，得到5.8g淡米色油状物。
将5.8g该油状物溶于25ml四氢呋喃中，在干冰冷却下滴加15.5ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液。于-78℃搅拌1小时后，滴加15.5ml二甲基甲酰胺，混合物于室温搅拌1小时。紧接着反应混合物倒入冰-水中，用3N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。干燥和蒸发后，将得到的橙色油状物经硅胶过滤(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝8∶2)，得到5.8g黄色油状物，在冷却下析出结晶。(化合物II：A＝甲酰，R2＝正戊基；R8+R9＝亚乙基；R4-R7＝甲基)。
将2g氢化钠(50％，在矿物油中)用戊烷洗涤2次，悬浮在38ml二甲亚砜中，于15℃滴加11.3g 4-二乙氧基氧膦基-3-甲基-巴豆酸乙基酯的38ml二甲亚砜溶液。于室温搅拌1小时后滴加5.8g取代的炔丙醛(如上所述)的40ml四氢呋喃的溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，接着倒入冰-水中，用2N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。干燥和蒸发后，将得到的暗红色油状物首先经硅胶过滤(洗脱剂为己烷/5％叔丁基甲基醚)，随后用中压色谱法(洗脱剂为己烷/2％叔丁基甲基醚)分离。得到1.8g(2E，4E)-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-3-戊基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-庚-2，4-二烯-6-炔酸乙基酯和1.2g相应的(2Z，4E)化合物，为淡黄色油状物。
将1.8g(2E，4E)化合物溶于36ml乙醇和15ml四氢呋喃中，用2.8g氢氧化钾的13ml水的溶液处理。于50℃搅拌2小时后，将反应混合物蒸发至一半，倒入冰-水中，用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。干燥和蒸发后，将得到的结晶状产物用己烷重结晶，得1.2g(2E，4E)-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-3-戊基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4-二烯-6-炔酸，为白色结晶状物，熔点155-156℃。
按其类似的方法，将(2Z，4E)酯皂化，得到0.9g(2Z，4E)酸，熔点165-166℃。
实施例18
按实施例17类似的方法，以1，1，4，4-四甲基-6-己基-7-溴-1，2，3，4-四氢萘为起始原料，制得(2E，4E)-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-3-己基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4-二烯-6-炔酸。
实施例19
在氩气下将190mg NaH(50％，在矿物油中)置于8ml无水DMF中，于0℃向其中加入1.43g(2E，4E)-6-(二乙氧基氧膦基)-3-甲基-2，4-己二烯酸二乙基酯。氢气放出完成后混合物于室温搅拌30分钟，然后于0℃滴加1.37g(5RS，9SR，10RS)-2-溴-3-丁氧基-10-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯溶于4ml无水DMF的溶液。室温1小时后，混合物倒入冰中，用乙醚萃取，依次用饱和NaCl溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。经SiO2中压色谱法(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝98.5/1.5)得到1.33g(2E，4E，6E)-(5RS，9SR，10RS)-7-(3-丁氧基-10-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯酸乙基酯，为黄色泡沫状物，略混有其他异构体，此外，还得到非极性级份(其中2Z异构体是富集的)。
将1.33g上述化合物溶于14ml无水THF中，在氩气下于35℃与3.0g nBu4NF一起反应过滤。混合物倒入冰中，用乙醚萃取，用水洗涤，干燥并蒸发。SiO2快速色谱法纯化，随后中压色谱法纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝9/1)得到370mg(2E，4E，6E)-(5RS，9SR，10RS)-7-(3-丁氧基-10-羟基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯酸乙基酯，为黄色泡沫状物。
将上述酯溶于7ml乙醇/THF＝1/1中，在氩气下用2.1ml 2NNaOH处理。混合物在室温下反应64小时，倒入冰/HCl/乙酸乙酯中。有机相用水洗涤2次，干燥并蒸发。用己烷/乙酸乙酯＝7/3重结晶，得到153mg(2E，4E，6E)-(5RS，9SR，10RS)-7-(3-丁氧基-10-羟基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯酸，为黄色结晶状物，熔点176-178℃。
按实施例14所述的类似方法，用基本组成试剂对溴苯酚、1-碘丁烷和2，6-二甲基环己酮制备作为起始原料的所需的(5RS，9SR，10RS)-2-溴-3-丁氧基-10-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯。
实施例20
在氩气下将1.02g NaH(50％，在矿物油中)置于60ml无水DMF中，于0℃向其中加入6.0g 3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘酚。混合物于0℃搅拌1小时，然后向其中滴加2.28ml炔丙基溴。除去冷却浴，使混合物反应2小时。将混合物倒入冰中，用乙醚萃取，有机相依次用水与饱和NaCl溶液洗涤，干燥，并在减压下除去溶剂。经SiO2快速色谱法纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝99/1)得到6.62g 2-溴-3-炔丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘，为白色结晶状物，熔点65-66℃。
按标准方法制备24mmol二异丙基氨基化锂溶液(约0.25M)，然后于0℃向其中滴加6.62g 2-溴-3-炔丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘溶于15ml THF的溶液。30分钟后，始终于0℃下加入2.53ml乙基碘和2.5ml DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮)。4小时后将混合物倒入冰中，用乙醚萃取，依次用水和饱和NaCl溶液洗涤，干燥并在减压下蒸发。经SiO2快速色谱法纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝98.5/1.5)得到4.35g乙基化产物。
在氩气下将该产物置于50ml无水THF中，用9.25ml 1.6M正丁基锂己烷溶液处理，进行金属/卤素交换。15分钟后将2.8ml无水DMF注入到混合物中，紧接除去冷却浴。1小时后将反应混合物倒入冰中，产物用乙醚萃取，依次用水和饱和NaCl溶液洗涤，干燥并在减压下蒸发。经SiO2快速色谱法纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝96/4)得到2.17g 2-甲酰-3-戊-2-炔氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘，为淡黄色结晶状物，熔点90-91℃。
在氩气下将193mg NaH(55％，在矿物油中)置于10ml无水DMF中，于0℃向其中加入1.66g二乙基(4-乙酯基苄基)膦酸酯，随后混合物于室温搅拌直至氢气完全放出。然后于0℃加入1.08g2-甲酰-3-戊-2-炔氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘(没有加溶剂)。30分钟后于室温将混合物用己烷萃取，并用乙醇/H2O＝8/2洗涤2次。干燥、蒸发并直接用己烷结晶，得到1.45g(E)-4-[2-(3-戊-2-炔氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙烯基]-苯甲酸乙基酯，为淡黄色结晶，熔点80-82℃。
将1.30g(E)-4-[2-(3-戊-2-炔氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙烯基]-苯甲酸乙基酯置于10ml无水乙醇/THF＝1/1中，在氩气下用4.9ml 3N NaOH处理。置于室温下40小时后将混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和NaCl溶液洗涤，干燥并蒸发。用己烷/乙酸乙酯结晶得到1.07g(E)-4-[2-(3-戊-2-炔氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙烯基]-苯甲酸，为米色结晶，熔点144-145℃。
实施例21
在氩气下将212mg NaH(50％，在矿物油中)置于8ml无水DMF中，于0℃滴加未稀释的(2E，4E)-6-(二乙氧基氧膦基)-3-甲基-2，4-己二烯酸二乙基酯。氢气挥完后向其中加入1.10g 2-甲酰-3-戊-2-炔氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘(见实施例20)，混合物于室温反应1.5小时。将反应混合物倒入冰中，用己烷萃取，用乙醇/H2O＝8∶2洗涤2次，干燥并蒸发。经SiO2快速色谱法纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝98.5/1.5)，除了在非极性级份中得到412mg2 Z异构体，还得到1026mg(2E，4E，6E)-3-甲基-7-(3-戊-2-炔氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4，6-三烯酸乙基酯，为黄色油状物。
将1.02g(2E，4E，6E)-3-甲基-7-(3-戊-2-炔氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4，6-三烯酸乙基酯置于8ml无水THF/乙醇(1/1)中，在氩气下用3.9ml 3NNaOH处理。混合物于室温搅拌2天，于40℃搅拌3小时。然后将混合物倒入冰/HCl中，用乙醚萃取，用水洗涤，干燥并蒸发。用乙醚结晶得到644mg(2E，4E，6E)-3-甲基-7-(3-戊-2-炔氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4，6-三烯酸，为黄色结晶状物，熔点208-209℃。
实施例22
按实施例20类似的方法，在第一步中以烯丙基溴作为亲电子试剂，制备(E)-4-[2-(3-烯丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙烯基]-苯甲酸，熔点191-192℃；在第一步中以巴豆基溴作为亲电子试剂，制备4-[(E)-2-((E)-3-丁-2-烯氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙烯基]-苯甲酸，熔点178-180℃。
实施例23
按实施例21类似的方法，在第一步中以烯丙基溴作为亲电子试剂(也见实施例20)，制备(2E，4E，6E)-7-(3-烯丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯酸，熔点193-194℃；在第一步中以巴豆基溴作为亲电子试剂，制备(2E，4E，6E)-7-[(E)-3-丁-2-烯氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯酸，熔点196-198℃。
实施例A
可以按下法配制硬明胶胶囊剂：
       成分             mg/粒胶囊
1.含有75％化合物I的
  喷雾干燥的粉末           20
2.磺基琥珀酸二辛酯钠       0.2
3.羧甲基纤维素钠           4.8
4.微晶纤维素            86.0
5.滑石                  8.0
6.硬脂酸镁              1.0
                    总计120
将以活性成分、明胶和微晶纤维素为基础的喷雾干燥粉末(用自动校正的分光镜测定，该粉末中平均活性成分颗粒大小＜1μ)用羧甲基纤维素钠和磺基琥珀酸二辛酯钠水溶液湿润并混合。将得到的块状物制粒、干燥和过筛，得到的颗粒与微晶纤维素、滑石和硬脂酸镁混合。混合物装入零号胶囊。
实施例B
可以按下法配制片剂：
        成分                  mg/片
1.磨成很细粉末的化合物I       20
2.粉状乳糖                    100
3.白色玉米淀粉                60
4.Povidone K30                8
5.白色玉米淀粉                112
6.滑石                        16
7.硬脂酸镁                    4
                          总计320
将磨成很细粉末的化合物I与乳糖和部分玉米淀粉混合。混合物用Povidone K30水溶液湿润并混合，将得到的块状物制粒、干燥和过筛。得到的颗粒与剩余的玉米淀粉、滑石和硬脂酸镁混合并压制成合适大小的片剂。
实施例C
可以按下法配制软明胶胶囊剂：
    成分               mg/粒胶囊
1.化合物I                5
2.甘油三酯               450
                     总计455
在惰性气化作用和避光下，边搅拌边将10g化合物I溶于90g中链的甘油三酯中。将该溶液作为胶囊装填物质装在软明胶胶囊中，使每粒含5mg活性成分。
实施例D
可以按下法配制洗剂：
        成分
1.磨成很细粉末的化合物I    1.0g
2. Carbopol 934             0.6g
3.氢氧化钠                 适量，调至pH6
4.乙醇，94％               50.0g
5.软化水                   加至100.0g
在避光条件下将活性成分加到94％乙醇/水混合液中。加入Carbopol 934并不断搅拌，直至胶凝形成完全，并用氢氧化钠调节pH值。
实施例E
按照实质上已知的方法，由下列成分配制霜剂：
   成分                  重量％
式I化合物                0.1-5
十六烷醇                 5.25-8.75
Arlacel 165(甘油基/
PEG 100硬脂酸脂          3.75-6.25
Miglyol 818(辛酸/
癸酸/亚油酸)             11.25-18.75
山梨醇溶液               3.75-6.25
乙二胺四乙酸二钠         0.075-0.125
Carbopol 934 P
(聚酸乙烯934 P)          0.15-0.25
丁基化的羟基苯甲醚       0.0375-0.0625
羟苯甲酸甲酯             0.135-0.225
对羟苯甲酸丙酯           0.0375-0.0625
氢氧化钠(10％溶液)       0.15-0.25
水                       适量，加至100.00
实施例F
按照实质上已知的方法，由下列成分配制凝胶剂：
    成分                    重量％
式I化合物                   0.1-5
Pluronic L 101
(Poloxamer 331)                 10.00
Aerosil 200(二氧化硅)           8.00
PCL液体(脂肪酸酯)               15.00
Cetiol V(油酸癸酯)              20.00
Neobee oil(中链长度甘油三酯)    15.00
Euhanol G(辛基十二烷醇)，适量   100.00
通过改变实施例E和F调节剂的比例，可以改变实施例E和F所述制剂的物理性质。

Claims (14)

1.式I化合物及其可药用的羧酸盐，
Figure C9411565000021
其中R1代表式(a)或(b)基团；
Figure C9411565000022
或
R2代表C2-8烷基、-OCH2R3；
R3代表氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
R4至R9各自独立地代表氢或C1-5烷基；或
R8和R9一起代表(CRaRb)n，Ra和Rb代表氢或C1-5烷基，n代表1，2或3，并且R4至R7的定义同上；或
R8和R9一起代表(CRaRb)n，R4和R6一起代表亚甲基或亚乙基，并且可以由羟基取代，Ra、Rb、R5、R7和n的定义同上；
R10代表羧基或C1-6烷氧基羰基；并且式(a)中的虚线键是任意的。
2.按照权利要求1所述的化合物，其中R1为(a)基团。
3.按照权利要求1所述的化合物，其中R1为(b)基团。
4.按照权利要求1-3中任一权项所述的化合物，其中R2为C2-8烷基或-OCH2R3，而R3为C1-6烷基。
5.按照权利要求1-3中任一权项所述的化合物，其中R4至R7各自独立地代表氢或C1-5烷基，R8和R9一起代表(CRaRb)n。
6.按照权利要求5所述的化合物，其中R8和R9一起代表亚甲基或亚乙基。
7.权利要求4所述的化合物，它们是下述化合物及其可药用的羧酸盐：
对-[(E)-2-(3-己基-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙基酯，
对-[(E)-2-(3-己基-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸，
(E)-4-[2-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸，
(E)-4-[2-(3-丁基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸，
(2Z，4E，6E)-7-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯-羧酸甲基酯，
(全-E)-7-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯羧酸，
(2E，4E，6E)-7-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯羧酸，
(2Z，4E，6E)-7-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯羧酸，
(E)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙基酯，
(E)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸，
(E)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-戊氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸，
(2E，4E，6E)-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-3-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4，6-三烯羧酸乙基酯，
(2E，4E，6E)-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-3-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4，6-三烯羧酸，
(2Z，4E，6E)-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-3-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4，6-三烯羧酸，
(2E，4E，6E)-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-3-戊氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4，6-三烯羧酸，
(2Z，4E，6E)-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-3-戊氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4，6-三烯羧酸，
(E)-4-[2-(7，7-二甲基-3-辛基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)乙烯基]苯甲酸乙基酯，
(E)-4-[2-(7，7-二甲基-3-辛基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)乙烯基]苯甲酸，
外消旋-(E)-4-[2-(5，7，7-三甲基-3-辛基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)乙烯基]苯甲酸，
(E)-4-[2-(3-丁基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)乙烯基]苯甲酸，
(E)-4-[2-(3-己基-7，7-二甲基-2，3-二氢化茚-2-基)乙烯基]苯甲酸，
(E)-4-[2-(3-己基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)乙烯基]苯甲酸，
(E)-4-[2-(3-丁基-9，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)乙烯基]苯甲酸，
(E)-4-[2-[(5RS，9SR，10RS)-3-庚氧基-10-羟基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯-2-基]乙烯基]苯甲酸乙基酯，
(E)-4-[2-[(5RS，9SR，10RS)-3-庚氧基-10-羟基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯-2-基]乙烯基]苯甲酸，
(E)-4-[2-[(5RS，9SR，10RS)-3-丁氧基-10-羟基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯-2-基]乙烯基]苯甲酸乙基酯，
(E)-4-[2-[(5RS，9SR，10RS)-3-丁氧基-10-羟基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯-2-基]乙烯基]苯甲酸。
8.权利要求4所述的化合物，它们是下列化合物及其可药用的羧酸盐：
(2E，4E)-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-3-戊基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4-二烯-6-炔酸乙基酯，
(2E，4E)-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-3-戊基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4-二烯-6-炔酸，
(2E，4E)-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-3-己基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4-二烯-6-炔酸，
(2E，4E，6E)-(5RS，9SR，10RS)-7-(3-丁氧基-10-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯酸乙基酯，
(2E，4E，6E)-(5RS，9SR，10RS)-7-(3-丁氧基-10-羟基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯酸乙基酯，
(2E，4E，6E)-(5RS，9SR，10RS)-7-(3-丁氧基-10-羟基-5，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-5，9-亚甲基-5H-苯并环庚烯-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯酸。
9.权利要求1所述的化合物，它们是(E)-4-[2-(3-己酰-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸及其可药用的羧酸盐。
10.权利要求1所述的化合物，它们是下列化合物及其可药用的羧酸盐：
2-溴-3-炔丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘，
2-甲酰-3-戊-2-炔氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘，
(E)-4-[2-(3-戊-2-炔氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙基酯，
(E)-4-[2-(3-戊-2-炔氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸，
(2E，4E，6E)-3-甲基-7-(3-戊-2-炔氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4，6-三烯酸乙基酯，
(2E，4E，6E)-3-甲基-7-(3-戊-2-炔氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-庚-2，4，6-三烯酸，
(E)-4-[2-(3-烯丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸，
4-[(E)-2-((E)-3-丁-2-烯氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙烯基]-苯甲酸，
(2E，4E，6E)-7-(3-烯丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯酸，
(2E，4E，6E)-7-[(E)-3-丁-2-烯氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-甲基-庚-2，4，6-三烯酸。
11.按照权利要求1所述的化合物，其中R1和R4-R9的定义同权利要求1，R2为C2-5烷基或C1-7烷氧基。
12.制备式I化合物的方法，该方法包括：
a)使通式II化合物与通式III或IV化合物反应，或
Figure C9411565000082
其中符号A和B中之一为-CH2P(O)(OAlk)2或-CH2P+(Ph)3Y-，另一符号A或B为甲酰基；Ph为苯基或取代的苯基；Alk为C1-6烷基；Y-为阴离子；R11为C1-6烷氧基-羰基；其余符号的定义同权利要求1中的定义；或者
b)使通式V化合物与通式VI化合物反应，
Figure C9411565000083
其中Hal为溴或碘，R11为C1-6烷氧基-羰基；其余符号的定义同权利要求1中的定义；或者
c)使通式VII化合物与通式VIII化合物反应，
其中B为-CH2P(O)(OAlk)2或-CH2P+(Ph)3Y-，R11为C1-6烷氧基羰基；或者
d)使通式IX化合物与通式X化合物反应，
Figure C9411565000091
其中Hal为溴或碘，其余符号的定义同权利要求1中的定义；
并且如果需要，将得到的式I化合物中的烷氧基羰基转变为羧基或其药学上适用的盐。
13.含有权利要求1所述化合物以及常用药用载体的药物制剂。
14.权利要求1所述化合物在制备下述用途的药物制剂中的应用，所述用途是：治疗和预防光及老化所引起的皮肤损伤；促进伤口愈合；治疗和预防伴有上皮损伤的皮肤疾病；以及治疗和预防在口腔、舌、喉、食管、肾、子宫颈和结肠的粘膜恶性和恶化前的上皮损伤、肿瘤和前期癌变。
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