JP2602629B2 - 芳香族カルボン酸誘導体及び皮膚・粘膜治療剤 - Google Patents
芳香族カルボン酸誘導体及び皮膚・粘膜治療剤Info
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Description
【０００１】本発明は、式
【化３】 の新規な芳香族カルボン酸誘導体および式Ｉのカルボン
酸の医薬的に許容し得る塩に関するものである。
酸の医薬的に許容し得る塩に関するものである。
【０００２】上記式において、Ｒ1 は、式
【化４】 の基を意味し；
【０００３】Ｒ2 は、Ｃ2-8 −アルカノイル、Ｃ2-8 −
アルキル、Ｃ2-8 −アルケニル、Ｃ2-8 −アルキニルま
たは−ＯＣＨ2 Ｒ3 を意味し；
アルキル、Ｃ2-8 −アルケニル、Ｃ2-8 −アルキニルま
たは−ＯＣＨ2 Ｒ3 を意味し；
【０００４】Ｒ3 は、水素、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ2-6
−アルケニルまたはＣ2-6 −アルキニルを意味し；
−アルケニルまたはＣ2-6 −アルキニルを意味し；
【０００５】Ｒ4 〜Ｒ9 は、それぞれ独立して、水素ま
たはＣ1-5 −アルキルを意味するか；または
たはＣ1-5 −アルキルを意味するか；または
【０００６】Ｒ8 およびＲ9 は、一緒になって（ＣＲa
Ｒb)n(式中、Ｒa およびＲb は水素またはＣ1-5 −アル
キルを意味し、ｎは１、２または３を意味する）を意味
し、そしてＲ4 〜Ｒ7 は上述したと同じ意義を意味する
か；または
Ｒb)n(式中、Ｒa およびＲb は水素またはＣ1-5 −アル
キルを意味し、ｎは１、２または３を意味する）を意味
し、そしてＲ4 〜Ｒ7 は上述したと同じ意義を意味する
か；または
【０００７】Ｒ8 およびＲ9 は、一緒になって（ＣＲa
Ｒb)n を意味し、そしてＲ4 およびＲ6 は、一緒になっ
てヒドロキシにより置換されていてもよいメチレンまた
はエチレンを意味し、そしてＲa 、Ｒb 、Ｒ5 、Ｒ7 お
よびｎは、上述したと同じ意義を意味し；
Ｒb)n を意味し、そしてＲ4 およびＲ6 は、一緒になっ
てヒドロキシにより置換されていてもよいメチレンまた
はエチレンを意味し、そしてＲa 、Ｒb 、Ｒ5 、Ｒ7 お
よびｎは、上述したと同じ意義を意味し；
【０００８】Ｒ10は、カルボキシル、Ｃ1-6 −アルコキ
シカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ1-6 −アル
キル）カルバモイルを意味し、そして式（ａ）における
点線の結合は任意のものである。
シカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ1-6 −アル
キル）カルバモイルを意味し、そして式（ａ）における
点線の結合は任意のものである。
【０００９】さらに、本発明は、式Ｉの化合物またはこ
れらの化合物の塩に基づく皮膚及び粘膜疾患の治療及び
予防剤および化合物Ｉの製法に関するものである。
れらの化合物の塩に基づく皮膚及び粘膜疾患の治療及び
予防剤および化合物Ｉの製法に関するものである。
【００１０】本明細書に使用される“Ｃ1-6 ”、“Ｃ
2-6 ”、“Ｃ1-5 ”、“Ｃ1-7 ”および“Ｃ2-8 ”なる
用語は、１−６個、２−６個、１−５個、１−７個およ
び２−８個の炭素原子を有する基を示す。アルキル基Ｒ
2 およびＲ3 の例は、好ましくは直鎖状のアルキル基、
例えばエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチルおよびオクチルである。アルケニル基Ｒ2
およびＲ3 の例は、好ましくは直鎖状のアルケニル基、
例えばビニル、１−もしくは２−プロペニルおよび２−
ブテニルである。アルキニル基Ｒ2 およびＲ3 の例は、
エチニル、１−もしくは２−プロピニル、１−もしくは
２−ブチニルである。Ｃ2-8 −アルカノイル基の例は、
好ましくは直鎖状のアルカノイル基、例えばアセチル、
プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイルおよびオクタノイルである。
2-6 ”、“Ｃ1-5 ”、“Ｃ1-7 ”および“Ｃ2-8 ”なる
用語は、１−６個、２−６個、１−５個、１−７個およ
び２−８個の炭素原子を有する基を示す。アルキル基Ｒ
2 およびＲ3 の例は、好ましくは直鎖状のアルキル基、
例えばエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチルおよびオクチルである。アルケニル基Ｒ2
およびＲ3 の例は、好ましくは直鎖状のアルケニル基、
例えばビニル、１−もしくは２−プロペニルおよび２−
ブテニルである。アルキニル基Ｒ2 およびＲ3 の例は、
エチニル、１−もしくは２−プロピニル、１−もしくは
２−ブチニルである。Ｃ2-8 −アルカノイル基の例は、
好ましくは直鎖状のアルカノイル基、例えばアセチル、
プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイルおよびオクタノイルである。
【００１１】一つの実施化においては、本発明は、Ｒ4
〜Ｒ7 が、それぞれ独立して、水素またはＣ1-5 −アル
キルを意味し、そしてＲ8 およびＲ9 が、一緒になって
（ＣＲa Ｒb)n を意味する式Ｉの化合物に関する。これ
らの化合物のうち、Ｒ4 〜Ｒ7 がメチルを意味し、そし
てＲ8 およびＲ9 が、一緒になってメチレン、エチレン
またはプロピレンを意味する化合物が好ましい。
〜Ｒ7 が、それぞれ独立して、水素またはＣ1-5 −アル
キルを意味し、そしてＲ8 およびＲ9 が、一緒になって
（ＣＲa Ｒb)n を意味する式Ｉの化合物に関する。これ
らの化合物のうち、Ｒ4 〜Ｒ7 がメチルを意味し、そし
てＲ8 およびＲ9 が、一緒になってメチレン、エチレン
またはプロピレンを意味する化合物が好ましい。
【００１２】他の実施化においては、本発明は、Ｒ8 お
よびＲ9 が、一緒になって（ＣＲaＲb)n を意味し、Ｒ5
およびＲ7 が水素またはＣ1-5 −アルキルを意味し、
そしてＲ4 およびＲ6 が、一緒になってヒドロキシによ
り置換されていてもよいメチレンまたはエチレンを意味
する式Ｉの化合物に関する。これらの化合物のうち、Ｒ
8 およびＲ9 が、一緒になって−（ＣＨ2)3 −を示し、
そしてＲ4 およびＲ6が、一緒になってメチレンまたは
ヒドロキシメチレンを示す化合物が好ましい。
よびＲ9 が、一緒になって（ＣＲaＲb)n を意味し、Ｒ5
およびＲ7 が水素またはＣ1-5 −アルキルを意味し、
そしてＲ4 およびＲ6 が、一緒になってヒドロキシによ
り置換されていてもよいメチレンまたはエチレンを意味
する式Ｉの化合物に関する。これらの化合物のうち、Ｒ
8 およびＲ9 が、一緒になって−（ＣＨ2)3 −を示し、
そしてＲ4 およびＲ6が、一緒になってメチレンまたは
ヒドロキシメチレンを示す化合物が好ましい。
【００１３】さらに他の実施化においては、本発明は、
Ｒ4 〜Ｒ9 が水素またはＣ1-5 −アルキルを示す式Ｉの
化合物に関する。これらの化合物のうち、Ｒ4 およびＲ
6 が水素を示し、Ｒ5 およびＲ7 が水素またはＣ1-5 −
アルキル、特にメチルを示し、そしてＲ8 およびＲ9 が
Ｃ1-5 −アルキル、特にメチルを示す化合物が好まし
い。さらに、Ｒ2 がＣ2-8 −アルキルまたは−ＯＣＨ2
Ｒ3 を示し、そしてＲ3がＣ1-6 −アルキルを示す式Ｉ
の化合物が好ましい。Ｒ1 が基（ａ）を示す式Ｉの化合
物のうち、点線の結合が存在しない化合物が好ましい。
Ｒ4 〜Ｒ9 が水素またはＣ1-5 −アルキルを示す式Ｉの
化合物に関する。これらの化合物のうち、Ｒ4 およびＲ
6 が水素を示し、Ｒ5 およびＲ7 が水素またはＣ1-5 −
アルキル、特にメチルを示し、そしてＲ8 およびＲ9 が
Ｃ1-5 −アルキル、特にメチルを示す化合物が好まし
い。さらに、Ｒ2 がＣ2-8 −アルキルまたは−ＯＣＨ2
Ｒ3 を示し、そしてＲ3がＣ1-6 −アルキルを示す式Ｉ
の化合物が好ましい。Ｒ1 が基（ａ）を示す式Ｉの化合
物のうち、点線の結合が存在しない化合物が好ましい。
【００１４】最後に、Ｒ2 がｎ−Ｃ2-8 −アルカイルを
示すか、またはＲ2 がＯＣＨ2 Ｒ3を示し、Ｒ3 がＣ2-6
アルケニルまたはＣ2-6 アルキニル基を示す式Ｉの化
合物が特に重要である。
示すか、またはＲ2 がＯＣＨ2 Ｒ3を示し、Ｒ3 がＣ2-6
アルケニルまたはＣ2-6 アルキニル基を示す式Ｉの化
合物が特に重要である。
【００１５】式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩
は、
は、
【００１６】（ａ）一般式
【化５】 の化合物を一般式
【化６】
【００１７】の化合物（式中、記号ＡおよびＢの一方
は、−ＣＨ2 Ｐ（Ｏ）（ＯＡｌｋ)2または−ＣＨ2 Ｐ
+(Ｐｈ)3Ｙ- であり、そして他方の記号ＡまたはＢはホ
ルミルであり；Ｐｈはフェニルまたは置換されたフェニ
ルであり；ＡｌｋはＣ1-6 −アルキルであり；そしてＹ
- はアニオンであり、そしてＲ11はＣ-6−アルコキシ−
カルボニルであり、そして残りの記号は上述した意義を
有す）と反応させるか、または
は、−ＣＨ2 Ｐ（Ｏ）（ＯＡｌｋ)2または−ＣＨ2 Ｐ
+(Ｐｈ)3Ｙ- であり、そして他方の記号ＡまたはＢはホ
ルミルであり；Ｐｈはフェニルまたは置換されたフェニ
ルであり；ＡｌｋはＣ1-6 −アルキルであり；そしてＹ
- はアニオンであり、そしてＲ11はＣ-6−アルコキシ−
カルボニルであり、そして残りの記号は上述した意義を
有す）と反応させるか、または
【００１８】（ｂ）一般式
【化７】 の化合物を、一般式
【化８】 の化合物（式中、Ｈａｌは臭素または沃素であり、そし
てＲ11はＣ1-6 −アルコキシ−カルボニルであり、そし
て残りの記号は上述した意義を有す）と反応させるか、
または
てＲ11はＣ1-6 −アルコキシ−カルボニルであり、そし
て残りの記号は上述した意義を有す）と反応させるか、
または
【００１９】（ｃ）一般式
【化９】 の化合物を一般式
【化１０】 の化合物（式中、Ｂは、−ＣＨ2 Ｐ（Ｏ）（ＯＡｌｋ)2
または−ＣＨ2 Ｐ+(Ｐｈ)3Ｙ−であり、そしてＲ11はＣ
1-6 −アルコキシカルボニルである）と反応させるか、
または
または−ＣＨ2 Ｐ+(Ｐｈ)3Ｙ−であり、そしてＲ11はＣ
1-6 −アルコキシカルボニルである）と反応させるか、
または
【００２０】（ｄ）一般式
【化１１】 の化合物を一般式
【化１２】 の化合物（式中、Ｈａｌは臭素または沃素であり、そし
て残りの記号は上述した意義を有す）と反応させるか、
または
て残りの記号は上述した意義を有す）と反応させるか、
または
【００２１】（ｅ）一般式
【化１３】 （式中、Ｒ12はＣ1-7 −アルキルである）の化合物にお
けるヒドロキシ基をオキソ基に酸化し、
けるヒドロキシ基をオキソ基に酸化し、
【００２２】そして必要に応じて、得られた式Ｉの化合
物において、アルコキシカルボニル基をカルボキシル基
またはその医薬的に許容し得る塩またはモノ−もしくは
ジ−Ｃ1-6 −（アルキル）カルバモイル基に変換するこ
とによって、本発明により製造することができる。
物において、アルコキシカルボニル基をカルボキシル基
またはその医薬的に許容し得る塩またはモノ−もしくは
ジ−Ｃ1-6 −（アルキル）カルバモイル基に変換するこ
とによって、本発明により製造することができる。
【００２３】上記の各反応は、それ自体既知の方法によ
り実施することができる。
り実施することができる。
【００２４】方法変形（ａ）による化合物IIおよびIII
の反応ならびに方法変形（ｃ）による化合物VII および
VIIIの反応は、ウィチッヒ反応またはホルナー反応の既
知方法により実施することができる。
の反応ならびに方法変形（ｃ）による化合物VII および
VIIIの反応は、ウィチッヒ反応またはホルナー反応の既
知方法により実施することができる。
【００２５】ウィチッヒ反応の場合においては、すなわ
ちＡまたはＢ＝−ＣＨ2 Ｐ+(Ｐｈ)3Y- である式IIおよ
びIII の化合物を使用する場合は、成分は、場合によっ
ては溶剤、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フランのようなエーテルまたはベンゼンのような芳香族
炭化水素中において、約−２０℃と反応混合物の沸点と
の間の温度範囲で、主として場合によっては低級アルキ
ルにより置換されていてもよい酸化エチレン、例えば
１，２−ブチレンオキシドの存在下、それ以外に酸−結
合剤の存在下、例えばブチルリチウム、水素化ナトリウ
ムまたはジメチルスルホキシドのナトリウ塩またはＫ第
３ブチレートのような強塩基の存在下において、相互に
反応させる。
ちＡまたはＢ＝−ＣＨ2 Ｐ+(Ｐｈ)3Y- である式IIおよ
びIII の化合物を使用する場合は、成分は、場合によっ
ては溶剤、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フランのようなエーテルまたはベンゼンのような芳香族
炭化水素中において、約−２０℃と反応混合物の沸点と
の間の温度範囲で、主として場合によっては低級アルキ
ルにより置換されていてもよい酸化エチレン、例えば
１，２−ブチレンオキシドの存在下、それ以外に酸−結
合剤の存在下、例えばブチルリチウム、水素化ナトリウ
ムまたはジメチルスルホキシドのナトリウ塩またはＫ第
３ブチレートのような強塩基の存在下において、相互に
反応させる。
【００２６】無機酸のアニオンＹ- の中で、クロライド
およびブロマイドイオンまたはヒドロサルフェートイオ
ンが好ましく、そして有機酸イオンの中でトシルオキシ
イオンが好ましい。基Ｐｈは、好ましくはフェニルであ
る。
およびブロマイドイオンまたはヒドロサルフェートイオ
ンが好ましく、そして有機酸イオンの中でトシルオキシ
イオンが好ましい。基Ｐｈは、好ましくはフェニルであ
る。
【００２７】ホルナー反応の場合においては、すなわち
ＡまたはＢ＝−ＣＨ2 Ｐ（Ｏ）（ＯＡｌｋ)2である式II
およびIII の化合物を使用する場合は、成分は、塩基の
助けによりそして好ましくは不活性有機溶剤の存在下
で、例えば水素化ナトリウムの助けにより、ベンゼン、
トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたは１，２−ジメキシエーテル中で、
あるいはまたナトリウムアルコレートの助けによりアル
コール中で、例えばナトリウムメチレートの助けにより
メタノール中で、約−２０℃と反応混合物の沸点との間
の温度で縮合させる。
ＡまたはＢ＝−ＣＨ2 Ｐ（Ｏ）（ＯＡｌｋ)2である式II
およびIII の化合物を使用する場合は、成分は、塩基の
助けによりそして好ましくは不活性有機溶剤の存在下
で、例えば水素化ナトリウムの助けにより、ベンゼン、
トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたは１，２−ジメキシエーテル中で、
あるいはまたナトリウムアルコレートの助けによりアル
コール中で、例えばナトリウムメチレートの助けにより
メタノール中で、約−２０℃と反応混合物の沸点との間
の温度で縮合させる。
【００２８】カップリング反応（ｂ）および（ｄ）は、
直接それぞれアセチレンVIおよびＸから出発して、パラ
ジウムおよびニッケルおよびＣｕ（Ｉ）塩のホスフィン
複合体により接触することができる。すべての場合にお
いて、塩基、例えばトリエチルアミン、ピペリジンまた
はピリジンのような有機窒素塩基またはナトリウムメタ
ノレートまたはナトリウムフェノレートのようなアルカ
リ金属アルコレートの存在が有利である。必要に応じ
て、反応は、溶剤中、好ましくはベンゼン、ジメチルホ
ルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で実施される。
反応は、有利には、２０−１５０℃の温度で行われる。
直接それぞれアセチレンVIおよびＸから出発して、パラ
ジウムおよびニッケルおよびＣｕ（Ｉ）塩のホスフィン
複合体により接触することができる。すべての場合にお
いて、塩基、例えばトリエチルアミン、ピペリジンまた
はピリジンのような有機窒素塩基またはナトリウムメタ
ノレートまたはナトリウムフェノレートのようなアルカ
リ金属アルコレートの存在が有利である。必要に応じ
て、反応は、溶剤中、好ましくはベンゼン、ジメチルホ
ルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で実施される。
反応は、有利には、２０−１５０℃の温度で行われる。
【００２９】酸化（ｅ）は、不活性有機溶剤、例えば塩
化メチレンのような塩素化炭化水素中で、好ましくは室
温で、ＭｎＯ2 のような酸化剤を使用して実施すること
ができる。
化メチレンのような塩素化炭化水素中で、好ましくは室
温で、ＭｎＯ2 のような酸化剤を使用して実施すること
ができる。
【００３０】Ｒ1 が式（ａ）（点線の結合は存在しな
い）の基または式（ｂ）の基を示し、そしてＲ2 がアル
カノイル基を除く上述した基を意味する式Ｉの化合物
は、方法変形（ａ）によって得ることができる。
い）の基または式（ｂ）の基を示し、そしてＲ2 がアル
カノイル基を除く上述した基を意味する式Ｉの化合物
は、方法変形（ａ）によって得ることができる。
【００３１】Ｒ1 が基（ａ）（点線の結合は存在する）
を示す式Ｉの化合物は、方法変形（ｂ）、（ｃ）および
（ｄ）によって得ることができる。
を示す式Ｉの化合物は、方法変形（ｂ）、（ｃ）および
（ｄ）によって得ることができる。
【００３２】Ｒ2 がＣ2-8 −アルカノイル基を示す化合
物は、方法変形（ｅ）によって得られる。
物は、方法変形（ｅ）によって得られる。
【００３３】得られた式Ｉの化合物におけるカルボン酸
エステル基は、鹸化してカルボキシル基に変換し、そし
てそれから、これを塩またはアミドに変換することがで
きる。
エステル基は、鹸化してカルボキシル基に変換し、そし
てそれから、これを塩またはアミドに変換することがで
きる。
【００３４】式Ｉのカルボン酸エステルは、後述するよ
うに直接アミド化することができるまたは式Ｉのカルボ
ン酸エステルを、それ自体既知の方法で、例えばアルカ
リで処理することによって、特に、室温と反応混合物の
沸点との間の温度範囲で水性水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムで処理することによってカルボン酸を得、
そしてこのカルボン酸を酸ハライドを経てアミド化する
ことができる。
うに直接アミド化することができるまたは式Ｉのカルボ
ン酸エステルを、それ自体既知の方法で、例えばアルカ
リで処理することによって、特に、室温と反応混合物の
沸点との間の温度範囲で水性水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムで処理することによってカルボン酸を得、
そしてこのカルボン酸を酸ハライドを経てアミド化する
ことができる。
【００３５】式Ｉのカルボン酸は、それ自体既知の方法
で、例えばトルエン中で塩化チオニルまたは三塩化燐で
またはＤＭＦ／ベンゼン中で塩化オキザリルで処理する
ことによって酸クロライドに変換し、そしてこの酸クロ
ライドをアルコールと反応させてエステルに、または、
アミンと反応させて相当するアミドに変換することがで
きる。
で、例えばトルエン中で塩化チオニルまたは三塩化燐で
またはＤＭＦ／ベンゼン中で塩化オキザリルで処理する
ことによって酸クロライドに変換し、そしてこの酸クロ
ライドをアルコールと反応させてエステルに、または、
アミンと反応させて相当するアミドに変換することがで
きる。
【００３６】式Ｉのカルボン酸エステルは、例えばリチ
ウムアミドで処理することにより、相当するアミドに直
接変換することができる。このリチウムアミドは、有利
には室温で特定のエステルと反応させる。これらの変換
は、すべて、それ自体既知の方法によって実施すること
ができる。
ウムアミドで処理することにより、相当するアミドに直
接変換することができる。このリチウムアミドは、有利
には室温で特定のエステルと反応させる。これらの変換
は、すべて、それ自体既知の方法によって実施すること
ができる。
【００３７】式Ｉのカルボン酸を変換することができる
医薬的に許容し得る塩の例は、アルカリ金属塩、例えば
ＮａおよびＫ塩、アルカリ土類金属塩、例えばＣａおよ
びＭｇ塩、およびアンモニウム塩、例えばアルキルアミ
ンおよびヒドロキシアルキルアミンとの塩、または他の
有機塩基、例えばジメチルアミン、ジエタノールアミン
およびピペリジンとの塩である。
医薬的に許容し得る塩の例は、アルカリ金属塩、例えば
ＮａおよびＫ塩、アルカリ土類金属塩、例えばＣａおよ
びＭｇ塩、およびアンモニウム塩、例えばアルキルアミ
ンおよびヒドロキシアルキルアミンとの塩、または他の
有機塩基、例えばジメチルアミン、ジエタノールアミン
およびピペリジンとの塩である。
【００３８】式Ｉの化合物は、Ｅ／Ｚ異性体として存在
することができる。この異性体は、それ自体既知の方法
により分離することができる。Ｅ−（すべて−Ｅ）異性
体が好ましい。
することができる。この異性体は、それ自体既知の方法
により分離することができる。Ｅ−（すべて−Ｅ）異性
体が好ましい。
【００３９】式II〜Ｘの化合物が未知であるかまたはそ
の製法が以下に記載されていない限りにおいては、これ
らの化合物は、以下に記載した既知操作と同様にて製造
することができる。
の製法が以下に記載されていない限りにおいては、これ
らの化合物は、以下に記載した既知操作と同様にて製造
することができる。
【００４０】本発明による化合物は、レチノイン酸γ−
受容体（ＲＡＲ−γ）の選択的リガンドとして作用す
る。これらの化合物は、光線−および年令−損傷された
皮膚の治療および予防、ならびに、例えば外科創傷、火
傷により起る創傷および皮膚外傷により起る他の創傷の
ような切創の創傷治療の促進に対して使用することがで
きる。これらの目的に対する本発明による化合物の適合
性は、Science ２３７：１３３３−１３３６（１９８
７）およびJ. Pathol.１２９：６０１−６１３（１９８
７）に記載されているモデルにおいて証明することがで
きる。さらに、本発明による化合物は、上皮病変、例え
ば痙瘡および乾癬、ならびに悪性および前悪性の上皮病
変、腫瘍および口、舌、喉頭、食道、膀胱、頸および結
腸における粘膜に対する前癌性変化を伴う皮膚科学的疾
患の治療および予防に対して使用することができる。
受容体（ＲＡＲ−γ）の選択的リガンドとして作用す
る。これらの化合物は、光線−および年令−損傷された
皮膚の治療および予防、ならびに、例えば外科創傷、火
傷により起る創傷および皮膚外傷により起る他の創傷の
ような切創の創傷治療の促進に対して使用することがで
きる。これらの目的に対する本発明による化合物の適合
性は、Science ２３７：１３３３−１３３６（１９８
７）およびJ. Pathol.１２９：６０１−６１３（１９８
７）に記載されているモデルにおいて証明することがで
きる。さらに、本発明による化合物は、上皮病変、例え
ば痙瘡および乾癬、ならびに悪性および前悪性の上皮病
変、腫瘍および口、舌、喉頭、食道、膀胱、頸および結
腸における粘膜に対する前癌性変化を伴う皮膚科学的疾
患の治療および予防に対して使用することができる。
【００４１】したがって、式Ｉの化合物およびその塩
は、医薬製剤の形態で使用することができる。
は、医薬製剤の形態で使用することができる。
【００４２】全身的使用に対する製剤は、例えば活性成
分としての式Ｉの化合物またはその塩を、このような製
剤において慣用されている非毒性の不活性の固体または
液状担体に加えることによって製造することができる。
分としての式Ｉの化合物またはその塩を、このような製
剤において慣用されている非毒性の不活性の固体または
液状担体に加えることによって製造することができる。
【００４３】これらの製剤は、経腸的に、非経口的にま
たは局所的に投与することができる。例えば、錠剤、カ
プセル、糖剤、シロップ、懸濁液、溶液および坐剤の形
態の製剤は、経腸的投与に適している。注入または注射
溶液の形態の製剤は、非経口的投与に適している。
たは局所的に投与することができる。例えば、錠剤、カ
プセル、糖剤、シロップ、懸濁液、溶液および坐剤の形
態の製剤は、経腸的投与に適している。注入または注射
溶液の形態の製剤は、非経口的投与に適している。
【００４４】経腸的および非経口的投与に対して、式Ｉ
の化合物は、１日当り約１−１００mg、好ましくは５−
３０mgの量で、成人に投与することができる。
の化合物は、１日当り約１−１００mg、好ましくは５−
３０mgの量で、成人に投与することができる。
【００４５】局所的使用に対しては、活性成分は、有利
には、軟膏、チンキ、クリーム、溶液、ローション、ス
プレー、懸濁液などの形態で使用される。軟膏およびク
リームならびに溶液が好ましい。局所的使用に対して企
画されたこれらの製剤は、活性成分を、局所処理に適し
そしてこのような製剤に慣用されている非毒性の不活性
の固体または液状の担体と混合することによって製造す
ることができる。
には、軟膏、チンキ、クリーム、溶液、ローション、ス
プレー、懸濁液などの形態で使用される。軟膏およびク
リームならびに溶液が好ましい。局所的使用に対して企
画されたこれらの製剤は、活性成分を、局所処理に適し
そしてこのような製剤に慣用されている非毒性の不活性
の固体または液状の担体と混合することによって製造す
ることができる。
【００４６】局所的使用に対しては、有利には、約０．
１−５％、好ましくは０．３−２％溶液ならびに約０．
１−５％、好ましくは０．３−２％軟膏またはクリーム
が適当である。
１−５％、好ましくは０．３−２％溶液ならびに約０．
１−５％、好ましくは０．３−２％軟膏またはクリーム
が適当である。
【００４７】必要に応じて、抗酸化剤、例えばトコフェ
ロール、Ｎ−メチル−γ−トコフェラミンならびにブチ
ル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキシト
ルエンを、製造時に混合することができる。
ロール、Ｎ−メチル−γ−トコフェラミンならびにブチ
ル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキシト
ルエンを、製造時に混合することができる。
【００４８】光で損傷された皮膚の治療における本発明
による化合物の効能は、以下に記載する実験操作から明
白である。
による化合物の効能は、以下に記載する実験操作から明
白である。
【００４９】無毛マウスにおけるＵＶ−Ｂ−原因皮膚損
傷の除去 無毛マウス（ＨＲＳ／Ｊ系統、Jackson Labs. 実験の開
始時において年令５−７週）を、動物の上方約２０cmの
位置におかれた８個のWestinghouse照射ランプ（ＦＳ４
０）の配列下において、１週当り３回照射した。輻射量
は商業的光線療法調節装置により調節した。ＵＶ−Ｂ投
与量は、投与量が火傷または火傷の傷跡を生じないけれ
ども最小の紅斑を生ずる０．０６J/cm2 をかろうじて超
えるように選定した。約３．５J/cm2 の全投与量の後
に、有意な弾力線維症を生じた。これは、組織学的レポ
ートから明らかであり、そして全体の皮膚におけるデス
モシンに対する放射免疫測定法を使用してエラスチンを
測定することにより確認された。３．５J/cm2 のＵＶ−
Ｂ照射後、デスモシンは、２倍〜３倍まで増加した。皮
膚損傷を取り戻すために、ＵＶ照射を中断しそして動物
のグループを、アセトンに溶解した式Ｉの化合物の種々
な投与量を使用して１週当り３回処理した。これらの溶
液は、投与される投与量がアセトン１００μl 中に存在
し、そして動物の背上の約１０cm2 の面積に局所的に適
用されるように、毎週新しく製造した。比較対照グルー
プは、アセトンのみで処理した。
傷の除去 無毛マウス（ＨＲＳ／Ｊ系統、Jackson Labs. 実験の開
始時において年令５−７週）を、動物の上方約２０cmの
位置におかれた８個のWestinghouse照射ランプ（ＦＳ４
０）の配列下において、１週当り３回照射した。輻射量
は商業的光線療法調節装置により調節した。ＵＶ−Ｂ投
与量は、投与量が火傷または火傷の傷跡を生じないけれ
ども最小の紅斑を生ずる０．０６J/cm2 をかろうじて超
えるように選定した。約３．５J/cm2 の全投与量の後
に、有意な弾力線維症を生じた。これは、組織学的レポ
ートから明らかであり、そして全体の皮膚におけるデス
モシンに対する放射免疫測定法を使用してエラスチンを
測定することにより確認された。３．５J/cm2 のＵＶ−
Ｂ照射後、デスモシンは、２倍〜３倍まで増加した。皮
膚損傷を取り戻すために、ＵＶ照射を中断しそして動物
のグループを、アセトンに溶解した式Ｉの化合物の種々
な投与量を使用して１週当り３回処理した。これらの溶
液は、投与される投与量がアセトン１００μl 中に存在
し、そして動物の背上の約１０cm2 の面積に局所的に適
用されるように、毎週新しく製造した。比較対照グルー
プは、アセトンのみで処理した。
【００５０】１０週の後に、動物を殺し、皮膚標本を製
造しそして回復の程度を、エラスチンのLuna染色によっ
て量的に測定した。この実験モデルにおいて、皮膚回復
は、表皮から圧縮エラスチンの層に伸びている正常な真
皮の出現として定義される。回復の程度は、この帯域の
幅により与えた。組織学的部分の標準の長さ上の帯域の
面積を測定し、そして結果は２０の顕微鏡的視野当りの
全表面（mm2)として示した。結果は、表１にまとめた通
りである。
造しそして回復の程度を、エラスチンのLuna染色によっ
て量的に測定した。この実験モデルにおいて、皮膚回復
は、表皮から圧縮エラスチンの層に伸びている正常な真
皮の出現として定義される。回復の程度は、この帯域の
幅により与えた。組織学的部分の標準の長さ上の帯域の
面積を測定し、そして結果は２０の顕微鏡的視野当りの
全表面（mm2)として示した。結果は、表１にまとめた通
りである。
【００５１】
【表１】
【００５２】化合物Ａ：ｐ−〔（Ｅ）−２−（３−ヘキ
シル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８
−テトラメチル−２−ナフチル）ビニル〕安息香酸 化合物Ｂ：４−〔（Ｅ）−２−（３−ブチル−５，５，
８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸 化合物Ｃ：(allＥ）−７−（３−ヘキシル−５，５，
８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−２，
４，６−トリエン酸 化合物Ｄ：ｐ−〔（Ｅ）−２−（３−エチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル
−２−ナフチル）ビニル〕安息香酸 化合物Ｅ：ｐ−〔（Ｅ）−２−（３−オクチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ
チル−２−ナフチル）ビニル〕安息香酸
シル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８
−テトラメチル−２−ナフチル）ビニル〕安息香酸 化合物Ｂ：４−〔（Ｅ）−２−（３−ブチル−５，５，
８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸 化合物Ｃ：(allＥ）−７−（３−ヘキシル−５，５，
８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−２，
４，６−トリエン酸 化合物Ｄ：ｐ−〔（Ｅ）−２−（３−エチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル
−２−ナフチル）ビニル〕安息香酸 化合物Ｅ：ｐ−〔（Ｅ）−２−（３−オクチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ
チル−２−ナフチル）ビニル〕安息香酸
【００５３】
【実施例】本発明を、以下の例によりさらに説明する。 例１ ヘキシルベンゼン８３mlを、氷で冷却しながら、塩化ア
ルミニウム１．８g で処理した。簡単に撹拌した後、二
硫化炭素３００ml中の２，５−ジクロロ−２，５−ジメ
チル−ヘキサン４０g の溶液を滴下し、そして混合物を
０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を氷／６N 塩
酸に注加し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして蒸発した。組成の生成物を、高真空中で
蒸留した。無色の油として、１，１，４，４−テトラメ
チル−６−ヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ナフタレン２５．５g を得た。沸点１４１−１５２℃／
０．８mm。
ルミニウム１．８g で処理した。簡単に撹拌した後、二
硫化炭素３００ml中の２，５−ジクロロ−２，５−ジメ
チル−ヘキサン４０g の溶液を滴下し、そして混合物を
０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を氷／６N 塩
酸に注加し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして蒸発した。組成の生成物を、高真空中で
蒸留した。無色の油として、１，１，４，４−テトラメ
チル−６−ヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ナフタレン２５．５g を得た。沸点１４１−１５２℃／
０．８mm。
【００５４】１，１，４，４−テトラメチル−６−ヘキ
シル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン１０
g を、四塩化炭素１００mlに溶解し、そして鉄粉末の１
スパチュラチップ（spatula tip)の量の添加後、０℃で
臭素６．４g で滴下処理した。０℃で３時間撹拌した
後、反応混合物を氷水に注加し、エーテルで抽出し、そ
して硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発した。粗製生
成物を、シリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサン／酢酸エ
チル＝９：１）上でろ過することにより精製し、そして
淡黄色の油として、１，１，４，４−テトラメチル−６
−ヘキシル−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ナフタレン１３g を得た。
シル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン１０
g を、四塩化炭素１００mlに溶解し、そして鉄粉末の１
スパチュラチップ（spatula tip)の量の添加後、０℃で
臭素６．４g で滴下処理した。０℃で３時間撹拌した
後、反応混合物を氷水に注加し、エーテルで抽出し、そ
して硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発した。粗製生
成物を、シリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサン／酢酸エ
チル＝９：１）上でろ過することにより精製し、そして
淡黄色の油として、１，１，４，４−テトラメチル−６
−ヘキシル−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ナフタレン１３g を得た。
【００５５】このブロマイド１０g を、無水のテトラヒ
ドロフラン１００mlに溶解し、そして−７８℃で第３ブ
チルリチウム（ペンタン中１．４M)４０mlで滴下処理し
た。−７８℃で１時間撹拌した後、無水のジメチルホル
ムアミド６０mlを滴下した。混合物を室温でさらに１時
間撹拌し、それから氷上に注加し、２N 塩酸で酸性にし
そしてエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発し、
そして粗製生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝１９：１）上でろ過した。帯黄色の油
として、２−ホルミル−３−ヘキシル−５，５，８，８
−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフ
タレン６．８g を得た。
ドロフラン１００mlに溶解し、そして−７８℃で第３ブ
チルリチウム（ペンタン中１．４M)４０mlで滴下処理し
た。−７８℃で１時間撹拌した後、無水のジメチルホル
ムアミド６０mlを滴下した。混合物を室温でさらに１時
間撹拌し、それから氷上に注加し、２N 塩酸で酸性にし
そしてエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発し、
そして粗製生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝１９：１）上でろ過した。帯黄色の油
として、２−ホルミル−３−ヘキシル−５，５，８，８
−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフ
タレン６．８g を得た。
【００５６】水素化ナトリウム（鉱油中５０％）３．２
g をペンタンで２回洗浄し、そして無水のジメチルスル
ホキシド５０mlに懸濁した。約１５℃でジメチルスルホ
キシド５０ml中の（４−カルボエトキシベンジル）ホス
ホン酸ジエチル２０g の溶液を滴下した後、反応混合物
を室温でさらに２時間撹拌した。その後、無水のジメチ
ルスルホキシド５０ml中の２−ホルミル−３−ヘキシル
−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−ナフタレン９g の溶液を滴下し、そして混
合物を３時間４０℃に加熱した。次に、反応混合物を氷
水に注加し、２N 塩酸で酸性にし、そしてエーテルで抽
出した。乾燥後、有機相を蒸発し、そして粗製生成物を
シリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１
９：１）上でろ過した。帯黄色の油として、Ｐ−
〔（Ｅ）−２−（３−ヘキシル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチ
ル）ビニル〕安息香酸エチル５．０g を得た。
g をペンタンで２回洗浄し、そして無水のジメチルスル
ホキシド５０mlに懸濁した。約１５℃でジメチルスルホ
キシド５０ml中の（４−カルボエトキシベンジル）ホス
ホン酸ジエチル２０g の溶液を滴下した後、反応混合物
を室温でさらに２時間撹拌した。その後、無水のジメチ
ルスルホキシド５０ml中の２−ホルミル−３−ヘキシル
−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−ナフタレン９g の溶液を滴下し、そして混
合物を３時間４０℃に加熱した。次に、反応混合物を氷
水に注加し、２N 塩酸で酸性にし、そしてエーテルで抽
出した。乾燥後、有機相を蒸発し、そして粗製生成物を
シリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１
９：１）上でろ過した。帯黄色の油として、Ｐ−
〔（Ｅ）−２−（３−ヘキシル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチ
ル）ビニル〕安息香酸エチル５．０g を得た。
【００５７】このエステル８g をエタノール５０mlに溶
解し、そして水１０mlおよびエタノール２０ml中の水酸
化カリウム１０g の溶液で処理した。テトラヒドロフラ
ン５０mlの添加後、混合物を４０℃に４時間加熱した。
透明な黄色の反応溶液を氷および６N 塩酸の混合物に注
加し、そして酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄
し、乾燥しそして蒸発した。結晶性の残留物をヘキサン
／酢酸エチルから再結晶した後、白色の結晶の形態で、
Ｐ−〔（Ｅ）−２−（３−ヘキシル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ
フチル）ビニル〕安息香酸６．２g を得た。融点１３４
−１３６℃。
解し、そして水１０mlおよびエタノール２０ml中の水酸
化カリウム１０g の溶液で処理した。テトラヒドロフラ
ン５０mlの添加後、混合物を４０℃に４時間加熱した。
透明な黄色の反応溶液を氷および６N 塩酸の混合物に注
加し、そして酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄
し、乾燥しそして蒸発した。結晶性の残留物をヘキサン
／酢酸エチルから再結晶した後、白色の結晶の形態で、
Ｐ−〔（Ｅ）−２−（３−ヘキシル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ
フチル）ビニル〕安息香酸６．２g を得た。融点１３４
−１３６℃。
【００５８】例２ ペンチルベンゼンから出発して、例１と同様にして、
（Ｅ）−４−〔２−（３−ペンチル−５，５，８，８−
テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−イル）ビニル〕安息香酸を製造した。白色の
結晶。融点１７３−１７４℃（酢酸エチルから）。
（Ｅ）−４−〔２−（３−ペンチル−５，５，８，８−
テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−イル）ビニル〕安息香酸を製造した。白色の
結晶。融点１７３−１７４℃（酢酸エチルから）。
【００５９】例３ ブチルベンゼンから出発して、例１と同様にして、
（Ｅ）−４−〔２−（３−ブチル−５，５，８，８−テ
トラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）ビニル〕安息香酸を製造した。白色の結
晶。融点１９２−１９４℃（酢酸エチル／ヘキサンか
ら）。
（Ｅ）−４−〔２−（３−ブチル−５，５，８，８−テ
トラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）ビニル〕安息香酸を製造した。白色の結
晶。融点１９２−１９４℃（酢酸エチル／ヘキサンか
ら）。
【００６０】例４ 水素化ナトリウム（鉱油中５０％）４．１g をペンタン
で洗浄し、そして無水のジメチルスルホキシド７０mlに
懸濁した。１５℃で無水のジメチルスルホキシド７０ml
中の（すべて−Ｅ）−６−（ジエトキシホスフィニル）
−３−メチル−２，４−ヘキサジエン酸エチル２４．５
g の溶液を滴下した後、反応混合物を室温で１／２時間
撹拌した。その後、ジメチルスルホキシド７０mlおよび
テトラヒドロフラン３５ml中の２−ホルミル−３−ヘキ
シル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−ナフタレン１１．３g の溶液を２０℃
で滴下し、そして混合物を室温でさらに２時間撹拌し
た。次に、赤色−褐色の反応混合物を氷−水に注加し、
１N 塩酸８０mlで酸性にしそして酢酸エチルで抽出し
た。オレンジ色の粗製生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／２％のメチル
第３ブチルエーテル）により精製した。淡黄色の油とし
て、（すべて−Ｅ）−７−（３−ヘキシル−５，５，
８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−２，
４，６−トリエン酸エチル８．５g を得た。（２Ｚ，４
Ｅ，６Ｅ）−７−（３−ヘキシル−５，５，８，８−テ
トラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−２，４，６−ト
リエン酸メチル４．１g を、淡黄色の油として、副生成
物（非−極性の化合物）として単離した。
で洗浄し、そして無水のジメチルスルホキシド７０mlに
懸濁した。１５℃で無水のジメチルスルホキシド７０ml
中の（すべて−Ｅ）−６−（ジエトキシホスフィニル）
−３−メチル−２，４−ヘキサジエン酸エチル２４．５
g の溶液を滴下した後、反応混合物を室温で１／２時間
撹拌した。その後、ジメチルスルホキシド７０mlおよび
テトラヒドロフラン３５ml中の２−ホルミル−３−ヘキ
シル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−ナフタレン１１．３g の溶液を２０℃
で滴下し、そして混合物を室温でさらに２時間撹拌し
た。次に、赤色−褐色の反応混合物を氷−水に注加し、
１N 塩酸８０mlで酸性にしそして酢酸エチルで抽出し
た。オレンジ色の粗製生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／２％のメチル
第３ブチルエーテル）により精製した。淡黄色の油とし
て、（すべて−Ｅ）−７−（３−ヘキシル−５，５，
８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−２，
４，６−トリエン酸エチル８．５g を得た。（２Ｚ，４
Ｅ，６Ｅ）−７−（３−ヘキシル−５，５，８，８−テ
トラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−２，４，６−ト
リエン酸メチル４．１g を、淡黄色の油として、副生成
物（非−極性の化合物）として単離した。
【００６１】すべて−トランスエステル８．５g を、エ
タノール１６０mlおよびテトラヒドロフラン３０mlに溶
解し、そして水６０ml中の水酸化カリウム１２．８g の
溶液で処理した。４５℃で３時間撹拌した後、大部分の
エタノールを留去し、残留物を氷上に注加しそして１N
塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、乾燥しそして
蒸発した後、粗製生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶した。淡黄色の結晶の形態で、（すべて−Ｅ）−７
−（３−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル）−３−メチル−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸
５．６g を得た。融点１７３−１７４℃。
タノール１６０mlおよびテトラヒドロフラン３０mlに溶
解し、そして水６０ml中の水酸化カリウム１２．８g の
溶液で処理した。４５℃で３時間撹拌した後、大部分の
エタノールを留去し、残留物を氷上に注加しそして１N
塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、乾燥しそして
蒸発した後、粗製生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶した。淡黄色の結晶の形態で、（すべて−Ｅ）−７
−（３−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル）−３−メチル−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸
５．６g を得た。融点１７３−１７４℃。
【００６２】例５ ２−ホルミル−３−ペンチル−５，５，８，８−テトラ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレンか
ら出発して、例４と同様にして、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）
−７−（３−ペンチル−５，５，８，８−テトラメチル
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル）−３−メチル−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸を
製造した。淡黄色の結晶。融点１６４−１６６℃（酢酸
エチル／ヘキサンから）。
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレンか
ら出発して、例４と同様にして、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）
−７−（３−ペンチル−５，５，８，８−テトラメチル
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル）−３−メチル−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸を
製造した。淡黄色の結晶。融点１６４−１６６℃（酢酸
エチル／ヘキサンから）。
【００６３】例６ 例４からの相当するエチルエステルを鹸化することによ
って、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（３−ペンチル−
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−メチル−ヘプ
タ−２，４，６−トリエン酸を製造した。淡黄色の結
晶。融点１７０−１７４℃（酢酸エチル／ヘキサンか
ら）。
って、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（３−ペンチル−
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−メチル−ヘプ
タ−２，４，６−トリエン酸を製造した。淡黄色の結
晶。融点１７０−１７４℃（酢酸エチル／ヘキサンか
ら）。
【００６４】例７ 水素化ナトリウム（鉱油中５０％）１．４g を、無水の
ジメチルスルホキシド５０mlに懸濁し、そして氷で冷却
しながら無水のジメチルホルムアミド６０mlに溶解した
２−ブロモ−３−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン
８．５g で滴下処理した。反応混合物を４０℃で１／２
時間撹拌し、そして次に氷で冷却しながら、ジメチルホ
ルムアミド２０ml中の臭化プロピル４．４g の溶液を加
えた。室温で２０時間撹拌した後、混合物を氷水に注加
し、酢酸エチルで抽出しそして乾燥、および溶剤の蒸発
後に得られた粗製生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：
ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）上でろ過した。帯褐色
の油として２−ブロモ−３−プロポキシ−５，５，８，
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン９．５g を得た。この油を、無水のテトラヒド
ロフラン１００mlに溶解し、そして−７８℃で、第３ブ
チルリチウム（ペンタン中１．４M)４０mlで滴下処理し
た。−７８℃で１／２時間撹拌した後に、無水のジメチ
ルホルムアミド７５mlを滴下し、そして混合物を室温で
１時間撹拌した。淡いベージュ色の懸濁液を氷水に注加
し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相の乾燥および
蒸発後に、粗製生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：ヘ
キサン／５％のエーテル）上でろ過した。淡黄色の油と
して、２−ホルミル−３−プロポキシ−５，５，８，８
−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフ
タレン６．６g を得た。この油は冷却により固化した。
融点５１−５２℃。
ジメチルスルホキシド５０mlに懸濁し、そして氷で冷却
しながら無水のジメチルホルムアミド６０mlに溶解した
２−ブロモ−３−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン
８．５g で滴下処理した。反応混合物を４０℃で１／２
時間撹拌し、そして次に氷で冷却しながら、ジメチルホ
ルムアミド２０ml中の臭化プロピル４．４g の溶液を加
えた。室温で２０時間撹拌した後、混合物を氷水に注加
し、酢酸エチルで抽出しそして乾燥、および溶剤の蒸発
後に得られた粗製生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：
ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）上でろ過した。帯褐色
の油として２−ブロモ−３−プロポキシ−５，５，８，
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン９．５g を得た。この油を、無水のテトラヒド
ロフラン１００mlに溶解し、そして−７８℃で、第３ブ
チルリチウム（ペンタン中１．４M)４０mlで滴下処理し
た。−７８℃で１／２時間撹拌した後に、無水のジメチ
ルホルムアミド７５mlを滴下し、そして混合物を室温で
１時間撹拌した。淡いベージュ色の懸濁液を氷水に注加
し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相の乾燥および
蒸発後に、粗製生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：ヘ
キサン／５％のエーテル）上でろ過した。淡黄色の油と
して、２−ホルミル−３−プロポキシ−５，５，８，８
−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフ
タレン６．６g を得た。この油は冷却により固化した。
融点５１−５２℃。
【００６５】水素化ナトリウム（鉱油中５０％）１．３
g を、無水のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２０ml
に懸濁し、そして１５℃で、無水のＤＭＳＯ ２５ml中
の（４−カルボエトキシベンジル）ホスホン酸ジエチル
８．６g の溶液で滴下処理した。混合物を室温で１時間
撹拌し、そしてそれから無水のＤＭＳＯ ２５mlおよび
テトラヒドロフラン１０ml中の上記アルデヒド３．３g
の溶液をそれに滴下した。４０℃で２時間撹拌した後、
混合物を氷水に注加し、２N 塩酸で酸性にしそして酢酸
エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして溶剤を蒸発した後に、粗製生成物をシリカゲルカ
ラム（溶離剤：ヘキサン／５％のメチル第３ブチルエー
テル）上でろ過した。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶
した後、白色の結晶の形態で、（Ｅ）−４−〔２−
（５，５，８，８−テトラメチル−３−プロポキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル）ビニル〕安息香酸エチル４．４g を得た。融点９７
−１００℃。
g を、無水のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２０ml
に懸濁し、そして１５℃で、無水のＤＭＳＯ ２５ml中
の（４−カルボエトキシベンジル）ホスホン酸ジエチル
８．６g の溶液で滴下処理した。混合物を室温で１時間
撹拌し、そしてそれから無水のＤＭＳＯ ２５mlおよび
テトラヒドロフラン１０ml中の上記アルデヒド３．３g
の溶液をそれに滴下した。４０℃で２時間撹拌した後、
混合物を氷水に注加し、２N 塩酸で酸性にしそして酢酸
エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして溶剤を蒸発した後に、粗製生成物をシリカゲルカ
ラム（溶離剤：ヘキサン／５％のメチル第３ブチルエー
テル）上でろ過した。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶
した後、白色の結晶の形態で、（Ｅ）−４−〔２−
（５，５，８，８−テトラメチル−３−プロポキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル）ビニル〕安息香酸エチル４．４g を得た。融点９７
−１００℃。
【００６６】このエステルを、水３４ml、エタノール８
５mlおよびテトラヒドロフラン２０ml中の水酸化カリウ
ム６．８g の溶液で、４５℃で４時間鹸化し、そして２
N 塩酸による酸性化、酢酸エチルによる抽出および酢酸
エチルからの再結晶後に、白色結晶の形態で（Ｅ）−４
−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−プロポ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）ビニル〕安息香酸３．５g を得た。融点１９２
℃。
５mlおよびテトラヒドロフラン２０ml中の水酸化カリウ
ム６．８g の溶液で、４５℃で４時間鹸化し、そして２
N 塩酸による酸性化、酢酸エチルによる抽出および酢酸
エチルからの再結晶後に、白色結晶の形態で（Ｅ）−４
−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−プロポ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）ビニル〕安息香酸３．５g を得た。融点１９２
℃。
【００６７】例８ ２−ブロモ−３−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレンお
よび臭化ペンチルから出発して、例７と同様にして、
（Ｅ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−
３−ペントキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフ
タレン−２−イル）ビニル〕安息香酸を製造した。白色
の結晶。融点１４８−１４９℃（酢酸エチルから）。
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレンお
よび臭化ペンチルから出発して、例７と同様にして、
（Ｅ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−
３−ペントキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフ
タレン−２−イル）ビニル〕安息香酸を製造した。白色
の結晶。融点１４８−１４９℃（酢酸エチルから）。
【００６８】例９ 例４と同様にして、（すべて−Ｅ）−６−ジメトキシホ
スフィニル−３−メチル−２，４−ヘキサジエン酸エチ
ル８．４g および２−ホルミル−３−プロポキシ−５，
５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン３．３g から、融点９２−９３℃（ヘ
キサンから）の（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７
−（５，５，８，８−テトラメチル−３−プロポキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル）−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸エチル２．７g
および黄色の油として相当する２Ｚ異性体１．５g を単
離した。
スフィニル−３−メチル−２，４−ヘキサジエン酸エチ
ル８．４g および２−ホルミル−３−プロポキシ−５，
５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン３．３g から、融点９２−９３℃（ヘ
キサンから）の（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７
−（５，５，８，８−テトラメチル−３−プロポキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル）−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸エチル２．７g
および黄色の油として相当する２Ｚ異性体１．５g を単
離した。
【００６９】２Ｅ異性体の鹸化によって、酢酸エチルか
らの再結晶後に、黄色の結晶の形態で、（２Ｅ，４Ｅ，
６Ｅ）−３−メチル−７−（５，５，８，８−テトラメ
チル−３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イル）−ヘプタ−２，４，６−トリ
エン酸を得た。融点１８６℃。
らの再結晶後に、黄色の結晶の形態で、（２Ｅ，４Ｅ，
６Ｅ）−３−メチル−７−（５，５，８，８−テトラメ
チル−３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イル）−ヘプタ−２，４，６−トリ
エン酸を得た。融点１８６℃。
【００７０】２Ｚ異性体の鹸化によって、酢酸エチルか
らの再結晶後に、融点２１０−２１１℃の黄色の結晶と
して（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（５，
５，８，８−テトラメチル−３−プロポキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプ
タ−２，４，６−トリエン酸を得た。
らの再結晶後に、融点２１０−２１１℃の黄色の結晶と
して（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（５，
５，８，８−テトラメチル−３−プロポキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプ
タ−２，４，６−トリエン酸を得た。
【００７１】例１０ ２−ホルミル−３−ペントキシ−５，５，８，８−テト
ラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン
から出発して、例９と同様にして、（２Ｅ，４Ｅ，６
Ｅ）−３−メチル−７−（５，５，８，８−テトラメチ
ル−３−ペントキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
ナフタレン−２−イル）−ヘプタ−２，４，６−トリエ
ン酸〔黄色の結晶。融点１６２−１６３℃（酢酸エチル
から）〕および副生成物として、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）
−３−メチル−７−（５，５，８，８−テトラメチル−
３−ペントキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフ
タレン−２−イル）−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸
〔黄色の結晶。融点１６８−１６９℃（酢酸エチルか
ら）〕を得た。
ラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン
から出発して、例９と同様にして、（２Ｅ，４Ｅ，６
Ｅ）−３−メチル−７−（５，５，８，８−テトラメチ
ル−３−ペントキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
ナフタレン−２−イル）−ヘプタ−２，４，６−トリエ
ン酸〔黄色の結晶。融点１６２−１６３℃（酢酸エチル
から）〕および副生成物として、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）
−３−メチル−７−（５，５，８，８−テトラメチル−
３−ペントキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフ
タレン−２−イル）−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸
〔黄色の結晶。融点１６８−１６９℃（酢酸エチルか
ら）〕を得た。
【００７２】例１１ 塩化メチレン３０ml中の７，７−ジメチル−２−オクチ
ル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−シ
クロヘプテン３．７６g に、Ｆｅ粉末の１スパチュラチ
ップの量を、そしてそれから０℃で塩化メチレン２０ml
に溶解した臭素６８０μl をアルゴン下で加えた。５時
間後に反応混合物を氷上に注加し、酢酸エチルで抽出し
重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸発し
た。レジオアイソマーの７％のほかに２−ブロモ−３−
オクチル−７，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンの９１％を含有す
る粗製生成物（４．４３g)を、粗製の状態で次の通り処
理した。
ル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−シ
クロヘプテン３．７６g に、Ｆｅ粉末の１スパチュラチ
ップの量を、そしてそれから０℃で塩化メチレン２０ml
に溶解した臭素６８０μl をアルゴン下で加えた。５時
間後に反応混合物を氷上に注加し、酢酸エチルで抽出し
重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸発し
た。レジオアイソマーの７％のほかに２−ブロモ−３−
オクチル−７，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンの９１％を含有す
る粗製生成物（４．４３g)を、粗製の状態で次の通り処
理した。
【００７３】この粗製生成物を、アルゴン下で無水のテ
トラヒドロフラン２５mlに溶解し、そして−７８℃で
１．５５M ｎ−ブチルリチウム７．５１mlで徐々に処理
した。この温度で１５分後に無水のジメチルホルムアミ
ド２．３７mlを加え、そして反応混合物を室温に加温し
た。その後、それを氷上に注加し、ジエチルエーテルで
抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸
発した。ＳｉＯ2(ヘキサン／酢酸エチル＝９７：３）上
でフラッシュクロマトグラフィー処理することによっ
て、無色の油としてアルデヒド２．３８g を得た。この
油は、ウィチッヒ反応において次の通り使用した。
トラヒドロフラン２５mlに溶解し、そして−７８℃で
１．５５M ｎ−ブチルリチウム７．５１mlで徐々に処理
した。この温度で１５分後に無水のジメチルホルムアミ
ド２．３７mlを加え、そして反応混合物を室温に加温し
た。その後、それを氷上に注加し、ジエチルエーテルで
抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸
発した。ＳｉＯ2(ヘキサン／酢酸エチル＝９７：３）上
でフラッシュクロマトグラフィー処理することによっ
て、無色の油としてアルデヒド２．３８g を得た。この
油は、ウィチッヒ反応において次の通り使用した。
【００７４】（４−カルボエトキシベンジル）ホスホン
酸ジエチル３．５６g を、アルゴン下０℃で、無水のジ
メチルホルムアミド１８ml中の水素化ナトリウム（油中
約５０％）３８３mgに加えた。それから、反応混合物
を、水素発生が終るまで、室温で約２時間撹拌した。そ
の後、それを−１０℃に冷却し、そして無水のジメチル
ホルムアミド４ml中の上述したようにして製造されたア
ルデヒドを、徐々に滴下した。その後冷却浴を除去し、
そして混合物を室温で３時間反応させた。反応混合物を
氷上に注加し、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄
し、乾燥しそして蒸発した。ＳｉＯ2(ヘキサン／酢酸エ
チル＝９８：２）上でフラッシュクロマトグラフィー処
理することによって、無色の油として（Ｅ）−４−〔２
−（７，７−ジメチル−３−オクチル−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イ
ル）ビニル〕安息香酸エチル２．０１g を得た。この油
は、次の通り加水分解した。
酸ジエチル３．５６g を、アルゴン下０℃で、無水のジ
メチルホルムアミド１８ml中の水素化ナトリウム（油中
約５０％）３８３mgに加えた。それから、反応混合物
を、水素発生が終るまで、室温で約２時間撹拌した。そ
の後、それを−１０℃に冷却し、そして無水のジメチル
ホルムアミド４ml中の上述したようにして製造されたア
ルデヒドを、徐々に滴下した。その後冷却浴を除去し、
そして混合物を室温で３時間反応させた。反応混合物を
氷上に注加し、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄
し、乾燥しそして蒸発した。ＳｉＯ2(ヘキサン／酢酸エ
チル＝９８：２）上でフラッシュクロマトグラフィー処
理することによって、無色の油として（Ｅ）−４−〔２
−（７，７−ジメチル−３−オクチル−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イ
ル）ビニル〕安息香酸エチル２．０１g を得た。この油
は、次の通り加水分解した。
【００７５】上記のエステルを、エタノール／テトラヒ
ドロフラン（１：１）２０mlに溶解しそして３N ＮａＯ
Ｈ５．８mlで処理した。その後、混合物を室温で３日間
撹拌し、氷上に注加し、２N ＨＣｌで酸性にし、酢酸エ
チルで抽出し、水で洗浄し、乾燥しそして蒸発した。酢
酸エチルから再結晶して、融点１７９．５〜１８０．５
℃の淡黄色の結晶として、（Ｅ）−４−〔２−（７，７
−ジメチル−３−オクチル−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）ビニ
ル〕安息香酸１．５６g を得た。
ドロフラン（１：１）２０mlに溶解しそして３N ＮａＯ
Ｈ５．８mlで処理した。その後、混合物を室温で３日間
撹拌し、氷上に注加し、２N ＨＣｌで酸性にし、酢酸エ
チルで抽出し、水で洗浄し、乾燥しそして蒸発した。酢
酸エチルから再結晶して、融点１７９．５〜１８０．５
℃の淡黄色の結晶として、（Ｅ）−４−〔２−（７，７
−ジメチル−３−オクチル−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）ビニ
ル〕安息香酸１．５６g を得た。
【００７６】例１２ ７，７，９−トリメチル−２−オクチル−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンから、
例１１と同様にして、融点１８２−１８３℃の淡黄色の
結晶としてＲａｃ−（Ｅ）−４−〔２−（５，７，７−
トリメチル−３−オクチル−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）ビニ
ル〕安息香酸を得た。
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンから、
例１１と同様にして、融点１８２−１８３℃の淡黄色の
結晶としてＲａｃ−（Ｅ）−４−〔２−（５，７，７−
トリメチル−３−オクチル−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）ビニ
ル〕安息香酸を得た。
【００７７】出発物質は、ジエチルエーテル中における
メチルマグネシウムアイオダイドの添加及び次の塩化ト
リメチルシリル／沃化ナトリウム／アセトニトリル／ヘ
キサンによる脱酸素化によって、７，７−ジメチル−３
−オクチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−５−オンから製造した。
メチルマグネシウムアイオダイドの添加及び次の塩化ト
リメチルシリル／沃化ナトリウム／アセトニトリル／ヘ
キサンによる脱酸素化によって、７，７−ジメチル−３
−オクチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−５−オンから製造した。
【００７８】例１３ ２−ブチル−９，９−ジメチル−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンから、例１１と
同様にして、融点１８４−１８６℃の白色の結晶とし
て、（Ｅ）−４−〔２−（３−ブチル−５，５−ジメチ
ル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテン−２−イル）ビニル〕安息香酸を得た。
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンから、例１１と
同様にして、融点１８４−１８６℃の白色の結晶とし
て、（Ｅ）−４−〔２−（３−ブチル−５，５−ジメチ
ル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテン−２−イル）ビニル〕安息香酸を得た。
【００７９】出発物質は、次のようにして製造した。ア
ルゴン下において、無水のテトラヒドロフラン２５ml中
のＭｇ削りくず３０４mgおよび２−ブロモ−９，９−ジ
メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン２．５０g から、相当するグリニャール
化合物を製造した。−１５℃に冷却した後、ＣｕＩ ２
０６mgおよび１−ヨードブタン１．７８mlを順次に加え
た。混合物を室温で２時間反応させ、そしてそれから氷
／塩化アンモニウム溶液に注加した。この溶液をジエチ
ルエーテルで抽出し、水で洗浄し、乾燥しそして蒸発し
た。溶離剤としてヘキサンを使用してＳｉＯ2 上でろ過
した後、２−ブチル−９，９−ジメチル−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（４％
のレジオアイソマーおよび６％の５，５−ジメチル−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテンで不純化）２．２７g を得た。
ルゴン下において、無水のテトラヒドロフラン２５ml中
のＭｇ削りくず３０４mgおよび２−ブロモ−９，９−ジ
メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン２．５０g から、相当するグリニャール
化合物を製造した。−１５℃に冷却した後、ＣｕＩ ２
０６mgおよび１−ヨードブタン１．７８mlを順次に加え
た。混合物を室温で２時間反応させ、そしてそれから氷
／塩化アンモニウム溶液に注加した。この溶液をジエチ
ルエーテルで抽出し、水で洗浄し、乾燥しそして蒸発し
た。溶離剤としてヘキサンを使用してＳｉＯ2 上でろ過
した後、２−ブチル−９，９−ジメチル−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（４％
のレジオアイソマーおよび６％の５，５−ジメチル−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテンで不純化）２．２７g を得た。
【００８０】次の化合物を、同様にして得た。 （Ｅ）−４−〔２−（３−ヘキシル−７，７−ジメチル
−インダン−２−イル）ビニル〕安息香酸 白色の結晶。融点１４９−１５０℃。
−インダン−２−イル）ビニル〕安息香酸 白色の結晶。融点１４９−１５０℃。
【００８１】（Ｅ）−４−〔２−（３−ヘキシル−５，
５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−２−イル）ビニル〕安息香酸 無色の結晶。融点１３３−１３４℃。 （Ｅ）−４−〔２−（３−ブチル−９，９−ジメチル−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−２−イル）ビニル〕安息香酸 白色の結晶。融点８１−８３℃。
５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−２−イル）ビニル〕安息香酸 無色の結晶。融点１３３−１３４℃。 （Ｅ）−４−〔２−（３−ブチル−９，９−ジメチル−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−２−イル）ビニル〕安息香酸 白色の結晶。融点８１−８３℃。
【００８２】例１４ ＮａＨ（油中約５０％）２４８mgを、アルゴン下無水の
ＤＭＦ １２mlに入れた。（４−カルボエトキシベンジ
ル）ホスホン酸ジエチル２．４５g を、０℃でこれに加
え、そしてその後混合物をＨ2 の発生が終るまで室温で
約２時間撹拌した。混合物を−１０℃に冷却し、そして
無水のＤＭＦ １０mlに溶解した（５ＲＳ，９ＳＲ，１
０ＲＳ）−１０−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
−ホルミル−３−ヘプチルオキシ−５，９−ジメチル−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン２．２０g を、これに徐々に滴
下した。それから冷却浴を除去し、そして混合物を室温
で２時間反応させた。それからこれを氷／ＮＨ4 Ｃｌ溶
液に注加し、ジエチルエーテルで抽出し、ＮａＣｌ溶液
で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥しそして濃縮した。Ｓ
ｉＯ2(ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２）上でフラッシ
ュクロマトグラフィー処理することによって、黄色の油
として（Ｅ）−４−〔２−〔（５ＲＳ，９ＳＲ，１０Ｒ
Ｓ）−１０−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−ヘ
プチルオキシ−５，９−ジメチル−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−２−イル〕ビニル〕安息香酸エチル２．３２g を
得た。
ＤＭＦ １２mlに入れた。（４−カルボエトキシベンジ
ル）ホスホン酸ジエチル２．４５g を、０℃でこれに加
え、そしてその後混合物をＨ2 の発生が終るまで室温で
約２時間撹拌した。混合物を−１０℃に冷却し、そして
無水のＤＭＦ １０mlに溶解した（５ＲＳ，９ＳＲ，１
０ＲＳ）−１０−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
−ホルミル−３−ヘプチルオキシ−５，９−ジメチル−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン２．２０g を、これに徐々に滴
下した。それから冷却浴を除去し、そして混合物を室温
で２時間反応させた。それからこれを氷／ＮＨ4 Ｃｌ溶
液に注加し、ジエチルエーテルで抽出し、ＮａＣｌ溶液
で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥しそして濃縮した。Ｓ
ｉＯ2(ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２）上でフラッシ
ュクロマトグラフィー処理することによって、黄色の油
として（Ｅ）−４−〔２−〔（５ＲＳ，９ＳＲ，１０Ｒ
Ｓ）−１０−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−ヘ
プチルオキシ−５，９−ジメチル−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−２−イル〕ビニル〕安息香酸エチル２．３２g を
得た。
【００８３】この油を、無水のＴＨＦ １２mlに溶解
し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオライド３．
７２g で処理した。混合物を３５℃で一夜撹拌し、そし
てそれから氷上に注加した。混合物をジエチルエーテル
で抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥しそして
蒸発した。ＳｉＯ2(ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１
５）上でフラッシュクロマトグラフィー処理し、次いで
小量のヘキサンから結晶化させて、融点７８−８１℃の
帯黄色の結晶として（Ｅ）−４−〔２−〔（５ＲＳ，９
ＳＲ，１０ＲＳ）−３−ヘプチルオキシ−１０−ヒドロ
キシ−５，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２
−イル〕ビニル〕安息香酸エチル１．４４g を得た。
し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオライド３．
７２g で処理した。混合物を３５℃で一夜撹拌し、そし
てそれから氷上に注加した。混合物をジエチルエーテル
で抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥しそして
蒸発した。ＳｉＯ2(ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１
５）上でフラッシュクロマトグラフィー処理し、次いで
小量のヘキサンから結晶化させて、融点７８−８１℃の
帯黄色の結晶として（Ｅ）−４−〔２−〔（５ＲＳ，９
ＳＲ，１０ＲＳ）−３−ヘプチルオキシ−１０−ヒドロ
キシ−５，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２
−イル〕ビニル〕安息香酸エチル１．４４g を得た。
【００８４】（Ｅ）−４−〔２−（５ＲＳ，９ＳＲ，１
０ＲＳ）−３−ヘプチルオキシ−１０−ヒドロキシ−
５，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イ
ル〕ビニル〕安息香酸エチル１．２５５g を、エタノー
ル／ＴＨＦ（１／１）３０mlに溶解し、そして３N Ｎａ
ＯＨ２．５６mlで処理した。混合物を室温で５時間撹拌
し、それから氷／濃ＨＣｌに注加し、酢酸エチルで抽出
し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥しそして蒸発し
た。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、融点８９−
９０℃の黄色の結晶として、（Ｅ）−４−〔２−〔（５
ＲＳ，９ＳＲ，１０ＲＳ）−３−ヘプチルオキシ−１０
−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−２−イル〕ビニル〕安息香酸８７３ngを得た。
０ＲＳ）−３−ヘプチルオキシ−１０−ヒドロキシ−
５，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イ
ル〕ビニル〕安息香酸エチル１．２５５g を、エタノー
ル／ＴＨＦ（１／１）３０mlに溶解し、そして３N Ｎａ
ＯＨ２．５６mlで処理した。混合物を室温で５時間撹拌
し、それから氷／濃ＨＣｌに注加し、酢酸エチルで抽出
し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥しそして蒸発し
た。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、融点８９−
９０℃の黄色の結晶として、（Ｅ）−４−〔２−〔（５
ＲＳ，９ＳＲ，１０ＲＳ）−３−ヘプチルオキシ−１０
−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−２−イル〕ビニル〕安息香酸８７３ngを得た。
【００８５】出発物質は、次のようにして製造した。４
−ブロモヘプチルオキシベンゼンおよび２，６−ジメチ
ルシクロヘキサノンを、ＮａＮＨ2 で（５ＲＳ，９Ｓ
Ｒ，１０ＲＳ）−２−ヘプチルオキシ−１０−ヒドロキ
シ−５，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５，９−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンに変換し、そし
てＢｒ2 および触媒としての鉄で臭素化した。
−ブロモヘプチルオキシベンゼンおよび２，６−ジメチ
ルシクロヘキサノンを、ＮａＮＨ2 で（５ＲＳ，９Ｓ
Ｒ，１０ＲＳ）−２−ヘプチルオキシ−１０−ヒドロキ
シ−５，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５，９−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンに変換し、そし
てＢｒ2 および触媒としての鉄で臭素化した。
【００８６】このようにして得られた（５ＲＳ，９Ｓ
Ｒ，１０ＲＳ）−２−ブロモ−３−ヘプチルオキシ−１
０−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン４．４９g を、アルゴン下でＣＨ2 Ｃｌ2 １２ml
中に入れ、そして２，６−ルチジン２．５８ml次いでｔ
−ブチルジメチルシリルトリフレート３．０８mlで処理
した。混合物を３５℃で一夜撹拌し、そしてそれから氷
上に注加した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、１
N ＨＣｌおよび水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥しそ
して蒸発した。カラムろ過（ＳｉＯ2 ／ヘキサン）によ
って、無色の油として（５ＲＳ，９ＳＲ，１０ＲＳ）−
２−ブロモ−１０−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
３−ヘプチルオキシ−５，９−ジメチル−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテン５．３９g を得た。
Ｒ，１０ＲＳ）−２−ブロモ−３−ヘプチルオキシ−１
０−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン４．４９g を、アルゴン下でＣＨ2 Ｃｌ2 １２ml
中に入れ、そして２，６−ルチジン２．５８ml次いでｔ
−ブチルジメチルシリルトリフレート３．０８mlで処理
した。混合物を３５℃で一夜撹拌し、そしてそれから氷
上に注加した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、１
N ＨＣｌおよび水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥しそ
して蒸発した。カラムろ過（ＳｉＯ2 ／ヘキサン）によ
って、無色の油として（５ＲＳ，９ＳＲ，１０ＲＳ）−
２−ブロモ−１０−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
３−ヘプチルオキシ−５，９−ジメチル−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテン５．３９g を得た。
【００８７】その４．８５g をアルゴン下で無水のＴＨ
Ｆ２５mlに入れ、そして−７８℃で１．５M ｎＢｕＬｉ
（ヘキサン）７．０mlで処理した。反応混合物をこの温
度に１／４時間保持し、それから無水のＤＭＦ２．２０
mlを希釈しない形態で滴下し、そして次に冷却浴を除去
した。室温で１／２時間後に混合物を氷上に注加し、ジ
エチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上
で乾燥しそして蒸発した。ＳｉＯ2(ヘキサン）／酢酸エ
チル＝８８／２）上のフラッシュクロマトグラフィー処
理によって、融点６６．６７℃の無色の結晶として（５
ＲＳ，９ＳＲ，１０ＲＳ）−１０−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−２−ホルミル−３−ヘプチルオキシ−
５，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン４．０１
g を得た。
Ｆ２５mlに入れ、そして−７８℃で１．５M ｎＢｕＬｉ
（ヘキサン）７．０mlで処理した。反応混合物をこの温
度に１／４時間保持し、それから無水のＤＭＦ２．２０
mlを希釈しない形態で滴下し、そして次に冷却浴を除去
した。室温で１／２時間後に混合物を氷上に注加し、ジ
エチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上
で乾燥しそして蒸発した。ＳｉＯ2(ヘキサン）／酢酸エ
チル＝８８／２）上のフラッシュクロマトグラフィー処
理によって、融点６６．６７℃の無色の結晶として（５
ＲＳ，９ＳＲ，１０ＲＳ）−１０−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−２−ホルミル−３−ヘプチルオキシ−
５，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン４．０１
g を得た。
【００８８】例１５ 例１４と同様にして、融点１０４−１０６℃の無色の結
晶として（Ｅ）−４−〔２−〔（５ＲＳ，９ＳＲ，１０
ＲＳ）−３−ブトキシ−１０−ヒドロキシ−５，９−ジ
メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９−メタ
ノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル〕ビニル〕
安息香酸エチル、そしてこのものから融点１２９−１３
０℃の白色の結晶として（Ｅ）−４−〔２−（５ＲＳ，
９ＳＲ，１０ＲＳ）−３−ブトキシ−１０−ヒドロキシ
−５，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イ
ル〕ビニル〕安息香酸を製造した。
晶として（Ｅ）−４−〔２−〔（５ＲＳ，９ＳＲ，１０
ＲＳ）−３−ブトキシ−１０−ヒドロキシ−５，９−ジ
メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９−メタ
ノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル〕ビニル〕
安息香酸エチル、そしてこのものから融点１２９−１３
０℃の白色の結晶として（Ｅ）−４−〔２−（５ＲＳ，
９ＳＲ，１０ＲＳ）−３−ブトキシ−１０−ヒドロキシ
−５，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イ
ル〕ビニル〕安息香酸を製造した。
【００８９】例１６ ｐ−〔（Ｅ）−２−（３−ヘキシル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ
フチル）ビニル〕安息香酸エチル４．６g を、四塩化炭
素１４０mlに溶解し、そしてＮ−ブロモサクシンイミド
２g およびα，α′−アゾイソブチロニトリル１スパチ
ュラチップの量の添加後に、１時間還流下で加熱した。
冷後、析出したサクシンイミドをろ去し、有機相を濃縮
しそして油状残留物を中性のアロックス（Alox）上でろ
過した。黄色の粘稠な油５．６gを得た。
テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ
フチル）ビニル〕安息香酸エチル４．６g を、四塩化炭
素１４０mlに溶解し、そしてＮ−ブロモサクシンイミド
２g およびα，α′−アゾイソブチロニトリル１スパチ
ュラチップの量の添加後に、１時間還流下で加熱した。
冷後、析出したサクシンイミドをろ去し、有機相を濃縮
しそして油状残留物を中性のアロックス（Alox）上でろ
過した。黄色の粘稠な油５．６gを得た。
【００９０】この油（５．６g)を酢酸１２５mlに溶解
し、そして酢酸銀２．５g で処理した。室温で７時間撹
拌した後、懸濁液をジカライト（Dicalite）上でろ過
し、第３ブチルメチルエステルで数回洗浄し、ろ液を氷
−水で処理しそして第３ブチルメチルエーテルで抽出し
た。有機相を水、重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナト
リウム溶液で洗浄した後、それを硫酸ナトリウム上で乾
燥しそして蒸発した。黄色の油５．５g を得た。この油
を、さらにクロマトグラフィー処理（シリカゲル、溶離
剤：ヘキサン／５％の酢酸エチル）により精製し、そし
て淡黄色の粘稠な油として（Ｅ）−（ＲＳ）−４−〔２
−〔３−（１−アセトキシ−ヘキシル）−５，５，８，
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−イル〕ビニル〕安息香酸エチル３．８g
を得た。このエトキシ化合物１．４gをテトラヒドロフ
ラン３６mlに溶解し、そしてメタノール３６mlの添加後
微細な炭酸カリウム２８０mgで処理した。室温で８時間
撹拌した後、混合物を３０℃で蒸発し、そして粗製生成
物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサ
ン／第３ブチルメチルエーテル＝８：２）により精製し
た。淡黄色の油１．１gが得られた。（化合物×１：Ｒ1
＝（ｂ）；Ｒ10＝エトキシカルボニル；Ｒ12＝ｎ−ペ
ンチル；Ｒ8 ＋Ｒ9 ＝エチレン；Ｒ4 〜Ｒ9 ＝メチ
ル）。
し、そして酢酸銀２．５g で処理した。室温で７時間撹
拌した後、懸濁液をジカライト（Dicalite）上でろ過
し、第３ブチルメチルエステルで数回洗浄し、ろ液を氷
−水で処理しそして第３ブチルメチルエーテルで抽出し
た。有機相を水、重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナト
リウム溶液で洗浄した後、それを硫酸ナトリウム上で乾
燥しそして蒸発した。黄色の油５．５g を得た。この油
を、さらにクロマトグラフィー処理（シリカゲル、溶離
剤：ヘキサン／５％の酢酸エチル）により精製し、そし
て淡黄色の粘稠な油として（Ｅ）−（ＲＳ）−４−〔２
−〔３−（１−アセトキシ−ヘキシル）−５，５，８，
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−イル〕ビニル〕安息香酸エチル３．８g
を得た。このエトキシ化合物１．４gをテトラヒドロフ
ラン３６mlに溶解し、そしてメタノール３６mlの添加後
微細な炭酸カリウム２８０mgで処理した。室温で８時間
撹拌した後、混合物を３０℃で蒸発し、そして粗製生成
物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサ
ン／第３ブチルメチルエーテル＝８：２）により精製し
た。淡黄色の油１．１gが得られた。（化合物×１：Ｒ1
＝（ｂ）；Ｒ10＝エトキシカルボニル；Ｒ12＝ｎ−ペ
ンチル；Ｒ8 ＋Ｒ9 ＝エチレン；Ｒ4 〜Ｒ9 ＝メチ
ル）。
【００９１】この油１．５g を塩化メチレン４０mlに溶
解し、そして二酸化マンガン３g で処理した。室温で８
時間撹拌した後、再び二酸化マンガン３g を加えそして
混合物をさらに２２時間撹拌した。ジカライト上でろ過
した後、ろ液を蒸発しそして油状残留物をシリカゲル
（溶離剤：ヘキサン／第３ブチルメチルエーテル＝９：
１）上でろ過した。黄色の油１．４g を得た。この油を
エタノール５０mlおよびテトラヒドロフラン２５mlの混
合物に溶解し、そして水２０mlおよびエタノール２０ml
中の水酸化カリウム２．３g の溶液で処理した。室温で
４時間撹拌した後、混合物を２N 塩酸で酸性にしそして
酢酸エチルで数回抽出した。洗浄、乾燥および蒸発後、
結晶性の物質１．４g を得た。この物質をヘキサン／酢
酸エチルから再結晶し、そして融点１１８−１１９℃の
無色の結晶の形態で、（Ｅ）−４−〔２−（３−ヘキサ
ノイル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安
息香酸１．１g を得た。
解し、そして二酸化マンガン３g で処理した。室温で８
時間撹拌した後、再び二酸化マンガン３g を加えそして
混合物をさらに２２時間撹拌した。ジカライト上でろ過
した後、ろ液を蒸発しそして油状残留物をシリカゲル
（溶離剤：ヘキサン／第３ブチルメチルエーテル＝９：
１）上でろ過した。黄色の油１．４g を得た。この油を
エタノール５０mlおよびテトラヒドロフラン２５mlの混
合物に溶解し、そして水２０mlおよびエタノール２０ml
中の水酸化カリウム２．３g の溶液で処理した。室温で
４時間撹拌した後、混合物を２N 塩酸で酸性にしそして
酢酸エチルで数回抽出した。洗浄、乾燥および蒸発後、
結晶性の物質１．４g を得た。この物質をヘキサン／酢
酸エチルから再結晶し、そして融点１１８−１１９℃の
無色の結晶の形態で、（Ｅ）−４−〔２−（３−ヘキサ
ノイル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安
息香酸１．１g を得た。
【００９２】例１７ １，１，４，４−テトラメチル−６−ペンチル−７−ブ
ロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン１０
g をピペリジン４７mlに溶解し、そしてアルゴン下で、
順次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム４５０mg、銅（Ｉ）８８mgおよびトリフェニルホスフ
ィン１３０mgで処理した。ピリジン４７ml中のエチニル
トリメチルシラン８．６mlの溶液を、９５℃の内部温度
で３．５時にわたり滴下した。９５℃で４時間撹拌した
後、さらにエチニルトリメチルシラン１．５mlを徐々に
滴下し、そして反応混合物を９５℃でさらに１５時間撹
拌した。冷後、混合物を氷上に注加し、３７％塩酸で酸
性にしそしてヘキサンで抽出した。洗浄、乾燥および蒸
発後、赤色の油を得た。シリカゲル（溶離剤：ヘキサ
ン）上でろ過した後、この油から淡黄色の油７．９g を
得た。
ロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン１０
g をピペリジン４７mlに溶解し、そしてアルゴン下で、
順次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム４５０mg、銅（Ｉ）８８mgおよびトリフェニルホスフ
ィン１３０mgで処理した。ピリジン４７ml中のエチニル
トリメチルシラン８．６mlの溶液を、９５℃の内部温度
で３．５時にわたり滴下した。９５℃で４時間撹拌した
後、さらにエチニルトリメチルシラン１．５mlを徐々に
滴下し、そして反応混合物を９５℃でさらに１５時間撹
拌した。冷後、混合物を氷上に注加し、３７％塩酸で酸
性にしそしてヘキサンで抽出した。洗浄、乾燥および蒸
発後、赤色の油を得た。シリカゲル（溶離剤：ヘキサ
ン）上でろ過した後、この油から淡黄色の油７．９g を
得た。
【００９３】この油８．１g をテトラヒドロフラン８０
mlに溶解し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオラ
イド８g で処理した。室温で１／２時間撹拌した後、混
合物を氷水に注加しそしてヘキサンで抽出した。乾燥お
よび蒸発後に得られた赤色−褐色の油をシリカゲル（溶
離剤：ヘキサン）上でろ過し、そして淡ベージュ色の油
５．８g を得た。
mlに溶解し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオラ
イド８g で処理した。室温で１／２時間撹拌した後、混
合物を氷水に注加しそしてヘキサンで抽出した。乾燥お
よび蒸発後に得られた赤色−褐色の油をシリカゲル（溶
離剤：ヘキサン）上でろ過し、そして淡ベージュ色の油
５．８g を得た。
【００９４】この油（５．８g)をテトラヒドロフラン２
５mlに溶解し、そしてドライアイスで冷却しながら、ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M)１５．５mlで滴
下処理した。−７８℃で１時間撹拌した後、ジメチルホ
ルムアミド１５．５mlを滴下し、そして混合物を室温で
１時間撹拌した。次に反応混合物を氷水に注加し、３N
塩酸で酸性にしそして酢酸エチルで抽出した。乾燥およ
び蒸発後に得られたオレンジ色の油を、シリカゲル（溶
離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝８：２）上でろ過し、そ
して黄色の油５．８g を得た。この油は冷時において結
晶化した。（化合物II：Ａ＝ホルミル、Ｒ2 ＝ｎ−ペン
チル、Ｒ8 ＋Ｒ9 ＝エチレン、Ｒ4 〜Ｒ7 ＝メチル）
５mlに溶解し、そしてドライアイスで冷却しながら、ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M)１５．５mlで滴
下処理した。−７８℃で１時間撹拌した後、ジメチルホ
ルムアミド１５．５mlを滴下し、そして混合物を室温で
１時間撹拌した。次に反応混合物を氷水に注加し、３N
塩酸で酸性にしそして酢酸エチルで抽出した。乾燥およ
び蒸発後に得られたオレンジ色の油を、シリカゲル（溶
離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝８：２）上でろ過し、そ
して黄色の油５．８g を得た。この油は冷時において結
晶化した。（化合物II：Ａ＝ホルミル、Ｒ2 ＝ｎ−ペン
チル、Ｒ8 ＋Ｒ9 ＝エチレン、Ｒ4 〜Ｒ7 ＝メチル）
【００９５】水素化ナトリウム（鉱油中５０％）２g を
ペンタンで洗浄し、ジメチルスルホキシド３８mlに懸濁
し、そして１５℃で、ジメチルスルホキシド３８ml中の
４−ジエトキシホスフィニル−３−メチル−クロトン酸
エチル１１．３g の溶液で滴下処理した。室温で１時間
撹拌した後、テトラヒドロフラン４０ml中の置換された
プロパルギルアルデヒド（上述したような）５．８g の
溶液を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そ
の後氷−水に注加し、２N 塩酸で酸性にしそして酢酸エ
チルで抽出した。乾燥および蒸発後に得られた暗赤色の
油を、はじめにシリカゲル（溶離剤：ヘキサン／５％の
第３ブチルメチルエーテル）上でろ過し、そしてその後
中圧クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／２％の第
３ブチルメチルエーテル）を使用して分離した。（２
Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−７−（５，５，８，８−テト
ラメチル−３−ペンチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−２−イル）−ヘプタ−２，４−ジエン−
６−イン酸エチル１．５g および相当する（２Ｚ，４
Ｅ）化合物１．２g を帯黄色の油として得た。
ペンタンで洗浄し、ジメチルスルホキシド３８mlに懸濁
し、そして１５℃で、ジメチルスルホキシド３８ml中の
４−ジエトキシホスフィニル−３−メチル−クロトン酸
エチル１１．３g の溶液で滴下処理した。室温で１時間
撹拌した後、テトラヒドロフラン４０ml中の置換された
プロパルギルアルデヒド（上述したような）５．８g の
溶液を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そ
の後氷−水に注加し、２N 塩酸で酸性にしそして酢酸エ
チルで抽出した。乾燥および蒸発後に得られた暗赤色の
油を、はじめにシリカゲル（溶離剤：ヘキサン／５％の
第３ブチルメチルエーテル）上でろ過し、そしてその後
中圧クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／２％の第
３ブチルメチルエーテル）を使用して分離した。（２
Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−７−（５，５，８，８−テト
ラメチル−３−ペンチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−２−イル）−ヘプタ−２，４−ジエン−
６−イン酸エチル１．５g および相当する（２Ｚ，４
Ｅ）化合物１．２g を帯黄色の油として得た。
【００９６】２（Ｅ，４Ｅ）化合物１．８g を、エタノ
ール３６mlおよびテトラヒドロフラン１５mlに溶解し、
そして水１３ml中の水酸化カリウム２．８g の溶液で処
理した。５０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を半量
に蒸発し、氷−水に注加し、１N 塩酸で酸性にしそして
酸性エチルで抽出した。乾燥および蒸発後に得られた結
晶性生成物をヘキサンから再結晶し、そして融点１５５
−１５６℃の白色結晶の形態で、（２Ｅ，４Ｅ）−３−
メチル−７−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ペ
ンチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−イル）−ヘプタ−２，４−ジエン−６−イン酸１．
２g を得た。
ール３６mlおよびテトラヒドロフラン１５mlに溶解し、
そして水１３ml中の水酸化カリウム２．８g の溶液で処
理した。５０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を半量
に蒸発し、氷−水に注加し、１N 塩酸で酸性にしそして
酸性エチルで抽出した。乾燥および蒸発後に得られた結
晶性生成物をヘキサンから再結晶し、そして融点１５５
−１５６℃の白色結晶の形態で、（２Ｅ，４Ｅ）−３−
メチル−７−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ペ
ンチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−イル）−ヘプタ−２，４−ジエン−６−イン酸１．
２g を得た。
【００９７】これと同様に、（２Ｚ，４Ｅ）エステルを
鹸化して、融点１６５−１６６℃の（２Ｚ，４Ｅ）酸
０．９g を得た。
鹸化して、融点１６５−１６６℃の（２Ｚ，４Ｅ）酸
０．９g を得た。
【００９８】例１８ １，１，４，４−テトラメチル−６−ヘキシル−７−ブ
ロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンから出
発して、例１７と同様にして、（２Ｅ，４Ｅ）−３−メ
チル−７−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ヘキ
シル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−ヘプタ−２，４−ジエン−６−イン酸を得
た。
ロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンから出
発して、例１７と同様にして、（２Ｅ，４Ｅ）−３−メ
チル−７−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ヘキ
シル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−ヘプタ−２，４−ジエン−６−イン酸を得
た。
【００９９】例１９ ＮａＨ（鉱油中５０％）１９０mgを、アルゴン下で無水
のＤＭＦ８mlに入れ、そして０℃で（２Ｅ，４Ｅ）−６
−（ジエトキシホスフィニル）−３−メチル−２，４−
ヘキサジエン酸ジエチル１．４３g を加えた。Ｈ2 発生
の完了後、混合物を室温でさらに３０分撹拌し、その
後、無水のＤＭＦ４mlに溶解した（５ＲＳ，９ＳＲ，１
０ＲＳ）−２−ブロモ−３−ブトキシ−１０−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−５，９−ジメチル−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン１．３７g を０℃で滴下した。室温で１
時間後に、混合物を氷上に注加し、ジエチルエーテルで
抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液および水で洗浄し、Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 上で乾燥しそして減圧下で蒸発した。ＳｉＯ2(ヘキ
サン／酢酸エチル＝９８．５／１．５）上における中圧
クロマトグラフィー処理によって、２Ｚ異性体に富んだ
非−極性のフラクションのほかに、他の異性体で僅かに
不純化された（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−（５ＲＳ，９Ｓ
Ｒ，１０ＲＳ）−７−（３−ブトキシ−１０−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−５，９−ジメチル−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−
２，４，６−トリエン酸エチル１．３３g を得た。
のＤＭＦ８mlに入れ、そして０℃で（２Ｅ，４Ｅ）−６
−（ジエトキシホスフィニル）−３−メチル−２，４−
ヘキサジエン酸ジエチル１．４３g を加えた。Ｈ2 発生
の完了後、混合物を室温でさらに３０分撹拌し、その
後、無水のＤＭＦ４mlに溶解した（５ＲＳ，９ＳＲ，１
０ＲＳ）−２−ブロモ−３−ブトキシ−１０−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−５，９−ジメチル−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン１．３７g を０℃で滴下した。室温で１
時間後に、混合物を氷上に注加し、ジエチルエーテルで
抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液および水で洗浄し、Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 上で乾燥しそして減圧下で蒸発した。ＳｉＯ2(ヘキ
サン／酢酸エチル＝９８．５／１．５）上における中圧
クロマトグラフィー処理によって、２Ｚ異性体に富んだ
非−極性のフラクションのほかに、他の異性体で僅かに
不純化された（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−（５ＲＳ，９Ｓ
Ｒ，１０ＲＳ）−７−（３−ブトキシ−１０−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−５，９−ジメチル−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−
２，４，６−トリエン酸エチル１．３３g を得た。
【０１００】上記化合物１．３３g を、無水のＴＨＦ
１４mlに溶解し、そしてアルゴン下３５℃でｎＢｕ4 Ｎ
Ｆ３．０g で一夜処理した。混合物を氷上に注加し、ジ
エチルエーテルで抽出し、水で洗浄し乾燥しそして蒸発
した。フラッシュクロマトグラフィー処理およびＳｉＯ
2(ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）上における次の中圧
クロマトグラフィー処理によって、黄色のフォーム状物
質として（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−（５ＲＳ，９ＳＲ，１
０ＲＳ）−７−（３−ブトキシ−１０−ヒドロキシ−
５，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イ
ル）−３−メチル−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸エ
チル３７０mgを得た。
１４mlに溶解し、そしてアルゴン下３５℃でｎＢｕ4 Ｎ
Ｆ３．０g で一夜処理した。混合物を氷上に注加し、ジ
エチルエーテルで抽出し、水で洗浄し乾燥しそして蒸発
した。フラッシュクロマトグラフィー処理およびＳｉＯ
2(ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）上における次の中圧
クロマトグラフィー処理によって、黄色のフォーム状物
質として（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−（５ＲＳ，９ＳＲ，１
０ＲＳ）−７−（３−ブトキシ−１０−ヒドロキシ−
５，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イ
ル）−３−メチル−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸エ
チル３７０mgを得た。
【０１０１】このエステルをエタノール／ＴＨＦ＝１／
１に溶解し、そしてアルゴン下で２N ＮａＯＨ２．１ml
で処理した。混合物を室温で６４時間反応させ、そして
それから氷／ＨＣｌ／酢酸エチル中に注加した。有機相
を水で２回洗浄し、乾燥しそして蒸発した。ヘキサン／
酢酸エチル＝７／３から再結晶して、融点１７６−１７
８℃の黄色の結晶として（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−（５Ｒ
Ｓ，９ＳＲ，１０ＲＳ）−７−（３−ブトキシ−１０−
ヒドロキシ−５，９−ジメチル−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテ
ン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−２，４，６−ト
リエン酸１５３mgを得た。
１に溶解し、そしてアルゴン下で２N ＮａＯＨ２．１ml
で処理した。混合物を室温で６４時間反応させ、そして
それから氷／ＨＣｌ／酢酸エチル中に注加した。有機相
を水で２回洗浄し、乾燥しそして蒸発した。ヘキサン／
酢酸エチル＝７／３から再結晶して、融点１７６−１７
８℃の黄色の結晶として（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−（５Ｒ
Ｓ，９ＳＲ，１０ＲＳ）−７−（３−ブトキシ−１０−
ヒドロキシ−５，９−ジメチル−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテ
ン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−２，４，６−ト
リエン酸１５３mgを得た。
【０１０２】構成用ブロックであるｐ−ブロモフェノー
ル、１−ヨードブタンおよび２，６−ジメチルシクロヘ
キサノンから、例１４に記載された操作と同様にして、
出発物質として必要である（５ＲＳ，９ＳＲ，１０Ｒ
Ｓ）−２−ブロモ−３−ブトキシ−１０−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−５，９−ジメチル−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテンを製造した。
ル、１−ヨードブタンおよび２，６−ジメチルシクロヘ
キサノンから、例１４に記載された操作と同様にして、
出発物質として必要である（５ＲＳ，９ＳＲ，１０Ｒ
Ｓ）−２−ブロモ−３−ブトキシ−１０−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−５，９−ジメチル−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテンを製造した。
【０１０３】例２０ ＮａＨ（鉱油中５０％）１．２０g をアルゴン下で無水
のＤＭＦ６０mlに入れ、そして３−ブロモ−５，５，
８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−２−ナフトール６．０g を０℃でこれに加えた。混合
物を０℃で１時間撹拌し、そしてそれから臭化プロパル
ギル２．２８mlをこれに滴下した。冷却浴を除去しそし
て混合物を２時間反応させた。混合物を氷上に注加し、
ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水および飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄し、乾燥しそして溶剤を減圧下で除去し
た。ＳｉＯ2(ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１）上でフ
ラッシュクロマトグラフィー処理して、融点６５−６６
℃の白色の結晶として２−ブロモ−３−プロパルギルオ
キシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ナフタレン６．６２g を得た。
のＤＭＦ６０mlに入れ、そして３−ブロモ−５，５，
８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−２−ナフトール６．０g を０℃でこれに加えた。混合
物を０℃で１時間撹拌し、そしてそれから臭化プロパル
ギル２．２８mlをこれに滴下した。冷却浴を除去しそし
て混合物を２時間反応させた。混合物を氷上に注加し、
ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水および飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄し、乾燥しそして溶剤を減圧下で除去し
た。ＳｉＯ2(ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１）上でフ
ラッシュクロマトグラフィー処理して、融点６５−６６
℃の白色の結晶として２−ブロモ−３−プロパルギルオ
キシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ナフタレン６．６２g を得た。
【０１０４】標準操作によってリチウムジイソプロピル
アミド溶液（約０．２５M)２４ミリモルを製造し、そし
てそれからこれに、０℃でＴＨＦ １５mlに溶解した２
−ブロモ−３−プロパルギルオキシ−５，５，８，８−
テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナ
フタレン６．６２g を滴下した。通常０℃で３０分後
に、沃化エチル２．５３mlおよびＤＭＰＵ（１，３−ジ
メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）
−ピリミジノン）２．５mlを加えた。４時間後に混合物
を氷上に注加し、ジエチルエーテルで抽出し、水および
飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥しそして減圧下で蒸発
した。ＳｉＯ2(ヘキサン／酢酸エチル＝９８．５／１．
５）上でフラッシュクロマトグラフィー処理することに
より、エチル化生成物４．３５g を得た。
アミド溶液（約０．２５M)２４ミリモルを製造し、そし
てそれからこれに、０℃でＴＨＦ １５mlに溶解した２
−ブロモ−３−プロパルギルオキシ−５，５，８，８−
テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナ
フタレン６．６２g を滴下した。通常０℃で３０分後
に、沃化エチル２．５３mlおよびＤＭＰＵ（１，３−ジ
メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）
−ピリミジノン）２．５mlを加えた。４時間後に混合物
を氷上に注加し、ジエチルエーテルで抽出し、水および
飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥しそして減圧下で蒸発
した。ＳｉＯ2(ヘキサン／酢酸エチル＝９８．５／１．
５）上でフラッシュクロマトグラフィー処理することに
より、エチル化生成物４．３５g を得た。
【０１０５】この生成物をアルゴン下で無水のＴＨＦ５
０mlに入れ、そして１．６M ｎＢｕＬｉ（ヘキサン）
９．２５mlで処理することにより金属／ハロゲン交換さ
せた。１５分後に無水のＤＭＦ２．８mlを混合物中にス
プレーし、そしてその後冷却浴を除去した。１時間後に
反応混合物を氷上に注加し、生成物をジエチルエーテル
で抽出し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し
そして減圧下で蒸発した。ＳｉＯ2(ヘキサン／酢酸エチ
ル＝９６／４）上でフラッシュクロマトグラフィー処理
することにより、融点９０−９１℃の帯黄色の結晶とし
て２−ホルミル−３−ペント−２−イニルオキシ−５，
５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン２．１７g を得た。
０mlに入れ、そして１．６M ｎＢｕＬｉ（ヘキサン）
９．２５mlで処理することにより金属／ハロゲン交換さ
せた。１５分後に無水のＤＭＦ２．８mlを混合物中にス
プレーし、そしてその後冷却浴を除去した。１時間後に
反応混合物を氷上に注加し、生成物をジエチルエーテル
で抽出し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し
そして減圧下で蒸発した。ＳｉＯ2(ヘキサン／酢酸エチ
ル＝９６／４）上でフラッシュクロマトグラフィー処理
することにより、融点９０−９１℃の帯黄色の結晶とし
て２−ホルミル−３−ペント−２−イニルオキシ−５，
５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン２．１７g を得た。
【０１０６】ＮａＨ（鉱油５５％）１９．３mgをアルゴ
ン下で無水のＤＭＦ １０mlに入れ、そして（４−カル
ボエトキシベンジル）ホスホン酸ジエチル１．６６g を
０℃で加え、そして混合物をＨ2 発生が終るまで室温で
撹拌した。それから溶剤を添加することなしに、２−ホ
ルミル−３−ペント−２−イニルオキシ−５，５，８，
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン１．０８g を０℃で加えた。室温で３０分後に
混合物をヘキサンで抽出し、そしてエタノール／Ｈ2 Ｏ
＝８／２で２回洗浄した。乾燥、蒸発およびヘキサンか
らの直接的な結晶化によって、融点８０−８２℃の帯黄
色の結晶として（Ｅ）−４−〔２−（３−ペント−２−
イニルオキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビ
ニル〕安息香酸エチル１．４５g を得た。
ン下で無水のＤＭＦ １０mlに入れ、そして（４−カル
ボエトキシベンジル）ホスホン酸ジエチル１．６６g を
０℃で加え、そして混合物をＨ2 発生が終るまで室温で
撹拌した。それから溶剤を添加することなしに、２−ホ
ルミル−３−ペント−２−イニルオキシ−５，５，８，
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン１．０８g を０℃で加えた。室温で３０分後に
混合物をヘキサンで抽出し、そしてエタノール／Ｈ2 Ｏ
＝８／２で２回洗浄した。乾燥、蒸発およびヘキサンか
らの直接的な結晶化によって、融点８０−８２℃の帯黄
色の結晶として（Ｅ）−４−〔２−（３−ペント−２−
イニルオキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビ
ニル〕安息香酸エチル１．４５g を得た。
【０１０７】（Ｅ）−４−〔２−（３−ペント−２−イ
ニルオキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ビニ
ル〕安息香酸エチル１．３０g を、無水のエタノール／
ＴＨＦ＝１／１ １０mlに入れ、そしてアルゴン下で３
N ＮａＯＨ４．９mlで処理した。室温で４０時間後に混
合物を氷上に注加し、そして酢酸エチルで抽出した。有
機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥しそし
て蒸発した。ヘキサン／酢酸エチルから結晶化させて、
融点１４４−１４５℃のベージュ色の結晶として（Ｅ）
−４−〔２−（３−ペント−２−イニルオキシ−５，
５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−イル）−ビニル〕安息香酸１．
０７g を得た。
ニルオキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ビニ
ル〕安息香酸エチル１．３０g を、無水のエタノール／
ＴＨＦ＝１／１ １０mlに入れ、そしてアルゴン下で３
N ＮａＯＨ４．９mlで処理した。室温で４０時間後に混
合物を氷上に注加し、そして酢酸エチルで抽出した。有
機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥しそし
て蒸発した。ヘキサン／酢酸エチルから結晶化させて、
融点１４４−１４５℃のベージュ色の結晶として（Ｅ）
−４−〔２−（３−ペント−２−イニルオキシ−５，
５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−イル）−ビニル〕安息香酸１．
０７g を得た。
【０１０８】例２１ ＮａＨ（鉱油中５０％）２１２mgをアルゴン下で無水の
ＤＭＦ８mlに入れ、そして希釈しない（２Ｅ，４Ｅ）−
６−（ジエトキシホスフィニル）−３−メチル−２，４
−ヘキサジエン酸ジエチル１．５０g を０℃で滴下し
た。Ｈ2 発生の完了後、２−ホルミル−３−ペント−２
−イニルオキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン（例２０参照）
１．１０gを加え、そして混合物を室温で１．５時間反
応させた。反応混合物を氷上に注加し、ヘキサンで抽出
し、エタノール／Ｈ2 Ｏ＝８：２で２回洗浄し、乾燥し
そして蒸発した。ＳｉＯ2(ヘキサン／酢酸エチル＝９
８．５／１．５）上でフラッシュクロマトグラフィー処
理することによって、非−極性フラクション中の２Ｚ異
性体４１２mgのほかに、黄色の油として（２Ｅ，４Ｅ，
６Ｅ）−３−メチル−７−（３−ペント−２−イニルオ
キシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプタ−
２，４，６−トリエン酸エチル１，０２６mgを得た。
ＤＭＦ８mlに入れ、そして希釈しない（２Ｅ，４Ｅ）−
６−（ジエトキシホスフィニル）−３−メチル−２，４
−ヘキサジエン酸ジエチル１．５０g を０℃で滴下し
た。Ｈ2 発生の完了後、２−ホルミル−３−ペント−２
−イニルオキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン（例２０参照）
１．１０gを加え、そして混合物を室温で１．５時間反
応させた。反応混合物を氷上に注加し、ヘキサンで抽出
し、エタノール／Ｈ2 Ｏ＝８：２で２回洗浄し、乾燥し
そして蒸発した。ＳｉＯ2(ヘキサン／酢酸エチル＝９
８．５／１．５）上でフラッシュクロマトグラフィー処
理することによって、非−極性フラクション中の２Ｚ異
性体４１２mgのほかに、黄色の油として（２Ｅ，４Ｅ，
６Ｅ）−３−メチル−７−（３−ペント−２−イニルオ
キシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプタ−
２，４，６−トリエン酸エチル１，０２６mgを得た。
【０１０９】（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−
（３−ペント−２−イニルオキシ−５，５，８，８−テ
トラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸エチ
ル１．０２g を、無水のＴＨＦ／エタノール（１／１）
８mlに入れ、そしてアルゴン下で３N ＮａＯＨ３．９ml
で処理した。混合物を室温で２日間そして４０℃で３時
間撹拌した。それから混合物を氷／ＨＣｌに注加し、ジ
エチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、乾燥しそして蒸
発した。ジエチルエーテルから結晶化させて、融点２０
８〜２０９℃の黄色の結晶として（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）
−３−メチル−７−（３−ペント−２−イニルオキシ−
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプタ−２，４，
６−トリエン酸６．４４mgを得た。
（３−ペント−２−イニルオキシ−５，５，８，８−テ
トラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸エチ
ル１．０２g を、無水のＴＨＦ／エタノール（１／１）
８mlに入れ、そしてアルゴン下で３N ＮａＯＨ３．９ml
で処理した。混合物を室温で２日間そして４０℃で３時
間撹拌した。それから混合物を氷／ＨＣｌに注加し、ジ
エチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、乾燥しそして蒸
発した。ジエチルエーテルから結晶化させて、融点２０
８〜２０９℃の黄色の結晶として（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）
−３−メチル−７−（３−ペント−２−イニルオキシ−
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプタ−２，４，
６−トリエン酸６．４４mgを得た。
【０１１０】例２２ 第１の工程における求電子試薬として臭化アリルを使用
して、例２０と同様にして、融点１９１−１９２℃の
（Ｅ）−４−〔２−（３−アリルオキシ−５，５，８，
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−イル）−ビニル〕安息香酸を製造した。
して、例２０と同様にして、融点１９１−１９２℃の
（Ｅ）−４−〔２−（３−アリルオキシ−５，５，８，
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−イル）−ビニル〕安息香酸を製造した。
【０１１１】そしてまた、第１工程における求電子試薬
として臭化クロチルを使用して、例２０と同様にして、
融点１７８−１８０℃の４−〔（Ｅ）−２−（（Ｅ）−
３−ブト−２−エニルオキシ−５，５，８，８−テトラ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−イル）ビニル〕安息香酸を製造した。
として臭化クロチルを使用して、例２０と同様にして、
融点１７８−１８０℃の４−〔（Ｅ）−２−（（Ｅ）−
３−ブト−２−エニルオキシ−５，５，８，８−テトラ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−イル）ビニル〕安息香酸を製造した。
【０１１２】例２３ 第１工程（例２０もまた参照）における求電子試薬とし
て臭化アリルを使用して、例２１と同様にして、融点１
９３−１９４℃の（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（３−ア
リルオキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−
メチル−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸を製造した。
て臭化アリルを使用して、例２１と同様にして、融点１
９３−１９４℃の（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（３−ア
リルオキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−
メチル−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸を製造した。
【０１１３】そしてまた、第１工程における求電子試薬
として臭化クロチルを使用して、例２１と同様にして、
融点１９６−１９８℃の（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−
〔（Ｅ）−３−ブト−２−エニルオキシ−５，５，８，
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−２，４，
６−トリエン酸を製造した。
として臭化クロチルを使用して、例２１と同様にして、
融点１９６−１９８℃の（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−
〔（Ｅ）−３−ブト−２−エニルオキシ−５，５，８，
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−２，４，
６−トリエン酸を製造した。
【０１１４】例Ａ 硬ゼラチンカプセルは、次のようにして製造することが
できる。 成分 mg／カプセル １．化合物１ ７５％を含有する噴霧乾燥した粉末 ２０ ２．ナトリウムジオクチルスルホサクシネート ０．２ ３．ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．８ ４．微小結晶性セルロース ８６．０ ５．タルク ８．０ ６．ステアリン酸マグネシウム １．０ 計 １２０
できる。 成分 mg／カプセル １．化合物１ ７５％を含有する噴霧乾燥した粉末 ２０ ２．ナトリウムジオクチルスルホサクシネート ０．２ ３．ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．８ ４．微小結晶性セルロース ８６．０ ５．タルク ８．０ ６．ステアリン酸マグネシウム １．０ 計 １２０
【０１１５】活性成分、ゼラチンおよび微小結晶性セル
ロースを基にしそして＜１μの平均活性成分粒子サイズ
（自動相関分光測定法により測定した）を有する噴霧乾
燥した粉末を、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
およびナトリウムジオクチルスルホサクシネートの水溶
液で湿潤しそして練合する。得られた混合物を、造粒
し、乾燥しそしてふるいにかけてそして得られた顆粒を
微小結晶性セルロース、タルクおよびステアリン酸マグ
ネシウムと混合する。この混合物をカプセルに充填す
る。
ロースを基にしそして＜１μの平均活性成分粒子サイズ
（自動相関分光測定法により測定した）を有する噴霧乾
燥した粉末を、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
およびナトリウムジオクチルスルホサクシネートの水溶
液で湿潤しそして練合する。得られた混合物を、造粒
し、乾燥しそしてふるいにかけてそして得られた顆粒を
微小結晶性セルロース、タルクおよびステアリン酸マグ
ネシウムと混合する。この混合物をカプセルに充填す
る。
【０１１６】例Ｂ 錠剤は、次のようにして製造することができる。 成分 mg／錠 １．微細に粉砕した粉末としての化合物１ ２０ ２．粉末状のラクトース １００ ３．白色のとうもろこし澱粉 ６０ ４．ポビドンＫ３０ ８ ５．白色のとうもろこし澱粉 １１２ ６．タルク １６ ７．ステアリン酸マグネシウム ４ 計 ３２０
【０１１７】微細に粉砕された物質をラクトースおよび
とうもろこし澱粉の一部と混合する。この混合物をポビ
ドンＫ３０の水溶液で湿潤し、そして練合し、そして得
られた混合物を造粒し、乾燥しそしてふるいにかける。
この顆粒を残りのとうもろこし澱粉、タルクおよびステ
アリン酸マグネシウムと混合し、そして次に圧縮して適
当の大きさの錠剤を得る。
とうもろこし澱粉の一部と混合する。この混合物をポビ
ドンＫ３０の水溶液で湿潤し、そして練合し、そして得
られた混合物を造粒し、乾燥しそしてふるいにかける。
この顆粒を残りのとうもろこし澱粉、タルクおよびステ
アリン酸マグネシウムと混合し、そして次に圧縮して適
当の大きさの錠剤を得る。
【０１１８】例Ｃ 軟ゼラチンカプセルは、次のようにして製造することが
できる。 成分 mg／カプセル １．化合物１ ５ ２．トリグリセリド ４５０ 計 ４５５
できる。 成分 mg／カプセル １．化合物１ ５ ２．トリグリセリド ４５０ 計 ４５５
【０１１９】撹拌、不活性ガス下そして光線から保護す
るようにして、化合物１ １０g を中程度の鎖の長さの
トリグリセリド９０g に溶解する。この溶液をカプセル
充填物質として加工して活性成分５mgを含有する軟カプ
セルを得る。
るようにして、化合物１ １０g を中程度の鎖の長さの
トリグリセリド９０g に溶解する。この溶液をカプセル
充填物質として加工して活性成分５mgを含有する軟カプ
セルを得る。
【０１２０】例Ｄ ローションは、次のようにして製造することができる。 成分 １．微細に粉砕した化合物１ １．０g ２．カルボポール９３４ ０．６g ３．水酸化ナトリウム pH６に対する十分な量 ４．エタノール（９４％） ５０．０g ５．鉱物質除去した水 全体を１００．０g にする量
【０１２１】光線から保護するようにして、活性成分を
９４％エタノール／水混合物に混入する。カルボポール
９３４をゲル化が完了するまで添加撹拌し、そしてpHを
水酸化ナトリウムで調節する。
９４％エタノール／水混合物に混入する。カルボポール
９３４をゲル化が完了するまで添加撹拌し、そしてpHを
水酸化ナトリウムで調節する。
【０１２２】例Ｅ クリームは、それ自体既知の方法で以下に示す成分から
製造することができる。 重量％ 式１の化合物 ０．１ − ５ セチルアルコール ５．２５ − ８．７５ アルラセル１６５（グリセリル／ＰＥＧ１００ステアレート） ３．７５ − ６．２５ ミグリオール８１８（カプリル酸／カプリン酸／リノール酸） １１．２５ −１８．７５ ソルビトール溶液 ３．７５ − ６．２５ ＥＤＴＡＮａ2 ０．０７５ − ０．１２５ カルボポール９３４Ｐ（カルボマー９３４Ｐ）０．１５ − ０．２５ ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０３７５− ０．０６２５ メチルパラベン ０．１３５ − ０．２２５ プロピルパラベン ０．３７５ −０．０６２５ ＮａＯＨ（１０％溶液） ０．１５ −０．２５ 水 １００．００にするのに十分な量
製造することができる。 重量％ 式１の化合物 ０．１ − ５ セチルアルコール ５．２５ − ８．７５ アルラセル１６５（グリセリル／ＰＥＧ１００ステアレート） ３．７５ − ６．２５ ミグリオール８１８（カプリル酸／カプリン酸／リノール酸） １１．２５ −１８．７５ ソルビトール溶液 ３．７５ − ６．２５ ＥＤＴＡＮａ2 ０．０７５ − ０．１２５ カルボポール９３４Ｐ（カルボマー９３４Ｐ）０．１５ − ０．２５ ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０３７５− ０．０６２５ メチルパラベン ０．１３５ − ０．２２５ プロピルパラベン ０．３７５ −０．０６２５ ＮａＯＨ（１０％溶液） ０．１５ −０．２５ 水 １００．００にするのに十分な量
【０１２３】例Ｆ ゲルは、それ自体既知の方法で以下に示す成分から製造
することができる。 重量％ 式１の化合物 ０．１−５ プルロニックＬ１０１（ポロキサマー３３１） １０．００ エーロシル２００（二酸化珪素） ８．００ ＰＣＬ液体（脂肪酸エステル） １５．００ セチオールＶ（オレイン酸デシル） ２０．００ ネオビー油（中程度の鎖の長さのトリグリセリド） １５．００ オイハノールＧ（オクチルドデカノール） １００．００にするのに十分な量
することができる。 重量％ 式１の化合物 ０．１−５ プルロニックＬ１０１（ポロキサマー３３１） １０．００ エーロシル２００（二酸化珪素） ８．００ ＰＣＬ液体（脂肪酸エステル） １５．００ セチオールＶ（オレイン酸デシル） ２０．００ ネオビー油（中程度の鎖の長さのトリグリセリド） １５．００ オイハノールＧ（オクチルドデカノール） １００．００にするのに十分な量
【０１２４】製剤の物理的性質は、例ＥおよびＦの補助
剤の間の比を変えることによって変化することができ
る。
剤の間の比を変えることによって変化することができ
る。
【０１２５】本発明は次の化合物を含む。 エチル Ｐ〔（Ｅ）−２−（３−ヘキシル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル
−２−ナフチル）ビニル〕ベンゾエート Ｐ−〔（Ｅ）−２−（３−ヘキシル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ
フチル）ビニル〕安息香酸 （Ｅ）−４−〔２−（３−ペンチル−５，５，８，８−
テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−イル）ビニル〕安息香酸 （Ｅ）−〔２−（３−ブチル−５，５，８，８−テトラ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−イル）ビニル〕安息香酸 メチル（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（３−ヘキシル）
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−メチル−ヘプ
タ−２，４，６−トリエンカルボキシレート （全Ｅ）−７−（３−ヘキシル−５，５，８，８−テト
ラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン
−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−２，４，６−トリ
エンカルボン酸 （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（３−ベンチル−５，５，
８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−２，
４，６−トリエンカルボン酸 （２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（３−ベンチル−５，５，
８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−２，
４，６−トリエンカルボン酸 エチル（Ｅ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメ
チル−３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イル）ビニル〕ベンゾエート （Ｅ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−
３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフ
タレン−２−イル）ビニル〕安息香酸 （Ｅ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−
３−ペントキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフ
タレン−２−イル）ビニル〕安息香酸 エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（５，
５，８，８−テトラメチル−３−プロポキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプ
タ−２，４，６−トリエンカルボキシレート （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（５，５，
８，８−テトラメチル−３−プロポキシ−５，６，７，
８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプタ−
２，４，６−トリエンカルボン酸 （２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（５，５，
８，８−テトラメチル−３−プロポキシ−５，６，７，
８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプタ−
２，４，６−トリエンカルボン酸
７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル
−２−ナフチル）ビニル〕ベンゾエート Ｐ−〔（Ｅ）−２−（３−ヘキシル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ
フチル）ビニル〕安息香酸 （Ｅ）−４−〔２−（３−ペンチル−５，５，８，８−
テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−イル）ビニル〕安息香酸 （Ｅ）−〔２−（３−ブチル−５，５，８，８−テトラ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−イル）ビニル〕安息香酸 メチル（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（３−ヘキシル）
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−メチル−ヘプ
タ−２，４，６−トリエンカルボキシレート （全Ｅ）−７−（３−ヘキシル−５，５，８，８−テト
ラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン
−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−２，４，６−トリ
エンカルボン酸 （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（３−ベンチル−５，５，
８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−２，
４，６−トリエンカルボン酸 （２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（３−ベンチル−５，５，
８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−２，
４，６−トリエンカルボン酸 エチル（Ｅ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメ
チル−３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イル）ビニル〕ベンゾエート （Ｅ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−
３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフ
タレン−２−イル）ビニル〕安息香酸 （Ｅ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−
３−ペントキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフ
タレン−２−イル）ビニル〕安息香酸 エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（５，
５，８，８−テトラメチル−３−プロポキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプ
タ−２，４，６−トリエンカルボキシレート （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（５，５，
８，８−テトラメチル−３−プロポキシ−５，６，７，
８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプタ−
２，４，６−トリエンカルボン酸 （２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（５，５，
８，８−テトラメチル−３−プロポキシ−５，６，７，
８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプタ−
２，４，６−トリエンカルボン酸
【０１２６】（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−
（５，５，８，８−テトラメチル−３−ペントオキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル）−ヘプタ−２，４，６−トリエンカルボン酸 （２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（５，５，
８，８−テトラメチル−３−ペントオキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプ
タ−２，４，６−トリエンカルボン酸 エチル（Ｅ）−４−〔２−（７，７−ジメチル−３−オ
クチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−２−イル）ビニル〕ベンゾエート （Ｅ）−４−〔２−７，７−ジメチル−３−オクチル−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−２−イル）ビニル〕安息香酸 ｒａｃ−（Ｅ）−４−〔２−（５，７，７−トリメチル
−３−オクチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）ビニル〕安息香酸 （Ｅ）−４−〔２−（３−ブチル−５，５−ジメチル−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−２−イル）ビニル〕安息香酸 （Ｅ）−４−〔２−（３−ヘキシル−７，７−ジメチル
−インダン−２−イル）ビニル〕安息香酸 （Ｅ）−４−〔２−（３−ヘキシル−５，５−ジメチル
−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプテン−２−イル）ビニル〕安息香酸 （Ｅ）−４−〔２−（３−ブチル−９，９−ジメチル−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−２−イル）ビニル〕安息香酸 エチル（Ｅ）−４−〔２−〔（５ＲＳ，９ＳＲ，１０Ｒ
Ｓ）−３−ヘプチルオキシ−１０−ヒドロキシ−５，９
−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９−
メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル〕ビニ
ル〕ベンゾエート （Ｅ）−４−〔２−〔（５ＲＳ，９ＳＲ，１０ＲＳ）−
３−ヘプチルオキシ−１０−ヒドロキシ−５，９−ジメ
チル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９−メタノ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル〕ビニル〕安
息香酸 エチル（Ｅ）−４−〔２−〔（５ＲＳ，９ＳＲ，１０Ｒ
Ｓ）−３−ブトキシ−１０−ヒドロキシ−５，９−ジメ
チル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９−メタノ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル〕ビニル〕ベ
ンゾエート （Ｅ）−４−〔２−〔（５ＲＳ，９ＳＲ，１０ＲＳ）−
３−ブトキシ−１０−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン−２−イル〕ビニル〕安息香酸
（５，５，８，８−テトラメチル−３−ペントオキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル）−ヘプタ−２，４，６−トリエンカルボン酸 （２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（５，５，
８，８−テトラメチル−３−ペントオキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプ
タ−２，４，６−トリエンカルボン酸 エチル（Ｅ）−４−〔２−（７，７−ジメチル−３−オ
クチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−２−イル）ビニル〕ベンゾエート （Ｅ）−４−〔２−７，７−ジメチル−３−オクチル−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−２−イル）ビニル〕安息香酸 ｒａｃ−（Ｅ）−４−〔２−（５，７，７−トリメチル
−３−オクチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）ビニル〕安息香酸 （Ｅ）−４−〔２−（３−ブチル−５，５−ジメチル−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−２−イル）ビニル〕安息香酸 （Ｅ）−４−〔２−（３−ヘキシル−７，７−ジメチル
−インダン−２−イル）ビニル〕安息香酸 （Ｅ）−４−〔２−（３−ヘキシル−５，５−ジメチル
−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプテン−２−イル）ビニル〕安息香酸 （Ｅ）−４−〔２−（３−ブチル−９，９−ジメチル−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−２−イル）ビニル〕安息香酸 エチル（Ｅ）−４−〔２−〔（５ＲＳ，９ＳＲ，１０Ｒ
Ｓ）−３−ヘプチルオキシ−１０−ヒドロキシ−５，９
−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９−
メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル〕ビニ
ル〕ベンゾエート （Ｅ）−４−〔２−〔（５ＲＳ，９ＳＲ，１０ＲＳ）−
３−ヘプチルオキシ−１０−ヒドロキシ−５，９−ジメ
チル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９−メタノ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル〕ビニル〕安
息香酸 エチル（Ｅ）−４−〔２−〔（５ＲＳ，９ＳＲ，１０Ｒ
Ｓ）−３−ブトキシ−１０−ヒドロキシ−５，９−ジメ
チル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９−メタノ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル〕ビニル〕ベ
ンゾエート （Ｅ）−４−〔２−〔（５ＲＳ，９ＳＲ，１０ＲＳ）−
３−ブトキシ−１０−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン−２−イル〕ビニル〕安息香酸
【０１２７】エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−７−
（５，５，８，８−テトラメチル−３−ペンチル−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘ
プタ−２，４−ジエン−６−イノエート （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−７−（５，５，８，８−
テトラメチル−３−ペンチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプタ−２，４−ジ
エン−６−イノル酸 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−７−（５，５，８，８−
テトラメチル−３−ペキシル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２，４−ジエン−６
−イノル酸 エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−（５ＲＳ，９ＳＲ，１０
ＲＳ）−７−（３−ブトキシ−１０−ｔ−ブチル−ジメ
チルシリルオキシ−５，９−ジメチル−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプテン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−２，４，
６−トリエノエート エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−（５ＲＳ，９ＳＲ，１０
ＲＳ）−７−（３−ブトキシ−１０−ヒドロキシ−５，
９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９
−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−
３−メチル−ヘプタ−２，４，６−トリエノエート （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−（５ＲＳ，９ＳＲ，１０ＲＳ）
−７−（３−ブトキシ−１０−ヒドロキシ−５，９−ジ
メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９−メタ
ノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−３−メ
チル−ヘプタ−２，４，６−トリエノル酸
（５，５，８，８−テトラメチル−３−ペンチル−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘ
プタ−２，４−ジエン−６−イノエート （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−７−（５，５，８，８−
テトラメチル−３−ペンチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプタ−２，４−ジ
エン−６−イノル酸 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−７−（５，５，８，８−
テトラメチル−３−ペキシル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２，４−ジエン−６
−イノル酸 エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−（５ＲＳ，９ＳＲ，１０
ＲＳ）−７−（３−ブトキシ−１０−ｔ−ブチル−ジメ
チルシリルオキシ−５，９−ジメチル−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプテン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−２，４，
６−トリエノエート エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−（５ＲＳ，９ＳＲ，１０
ＲＳ）−７−（３−ブトキシ−１０−ヒドロキシ−５，
９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９
−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−
３−メチル−ヘプタ−２，４，６−トリエノエート （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−（５ＲＳ，９ＳＲ，１０ＲＳ）
−７−（３−ブトキシ−１０−ヒドロキシ−５，９−ジ
メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９−メタ
ノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−３−メ
チル−ヘプタ−２，４，６−トリエノル酸
【０１２８】（Ｅ）−４−〔２−（３−ヘキサノイル−
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ビニル〕安息香酸
【０１２９】２−ブロモ−３−プロパルギルオキシ−
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２−ナフタレン ２−ホルミル−３−ペント−２−イニルオキシ−５，
５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン エチル（Ｅ）−４−〔２−（３−ペント−２−イニルオ
キシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ビニル〕ベ
ンゾエート （Ｅ）−４−〔２−（３−ペント−２−イニルオキシ−
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ビニル〕安息香酸 エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（３−
ペント−２−イニルオキシ−５，５，８，８−テトラメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−ヘプタ−２，４，６−トリエノエート （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（３−ペント
−２−イニルオキシ−５，５，８，８−テトラメチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル）−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸 （Ｅ）−４−〔２−（３−アリルオキシ−５，５，８，
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−イル）−ビニル〕安息香酸 ４−〔（Ｅ）−２−（（Ｅ）−３−ブト−２−エニルオ
キシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ビニル〕安
息香酸 （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（３−アリルオキシ−５，
５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−
２，４，６−トリエン酸 （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−〔（Ｅ）−３−ブト−２−
エニルオキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−
３−メチル−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２−ナフタレン ２−ホルミル−３−ペント−２−イニルオキシ−５，
５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン エチル（Ｅ）−４−〔２−（３−ペント−２−イニルオ
キシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ビニル〕ベ
ンゾエート （Ｅ）−４−〔２−（３−ペント−２−イニルオキシ−
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ビニル〕安息香酸 エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（３−
ペント−２−イニルオキシ−５，５，８，８−テトラメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−ヘプタ−２，４，６−トリエノエート （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（３−ペント
−２−イニルオキシ−５，５，８，８−テトラメチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル）−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸 （Ｅ）−４−〔２−（３−アリルオキシ−５，５，８，
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−イル）−ビニル〕安息香酸 ４−〔（Ｅ）−２−（（Ｅ）−３−ブト−２−エニルオ
キシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ビニル〕安
息香酸 （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（３−アリルオキシ−５，
５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−イル）−３−メチル−ヘプタ−
２，４，６−トリエン酸 （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−〔（Ｅ）−３−ブト−２−
エニルオキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−
３−メチル−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 65/28 2115−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 65/28 65/38 2115−4Ｈ 65/38 69/734 69/734 Ｚ (56)参考文献 特開 昭53−137940（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】 【化１】 の化合物および式Ｉのカルボン酸の医薬的に許容し得る
塩。上記式において、 Ｒ1 は、式 【化２】 の基を意味し；Ｒ2 は、Ｃ2-8 −アルカノイル、Ｃ2-8
−アルキル、Ｃ2-8 −アルケニル、Ｃ2-8 −アルキニル
または−ＯＣＨ2 Ｒ3 を意味し；Ｒ3 は、水素、Ｃ1-6
−アルキル、Ｃ2-6 −アルケニルまたはＣ2-6 −アルキ
ニルを意味し；Ｒ4 〜Ｒ9 は、それぞれ独立して、水素
またはＣ1-5 −アルキルを意味するか；またはＲ8 およ
びＲ9 は、一緒になって（ＣＲa Ｒb)n(式中、Ｒa およ
びＲb は水素またはＣ1-5 −アルキルを意味し、ｎは
１、２または３を意味する）を意味し、そしてＲ4 〜Ｒ
7 は上述したと同じ意義を意味するか；またはＲ8 およ
びＲ9 は、一緒になって（ＣＲa Ｒb)n を意味し、そし
てＲ4 およびＲ6 は、一緒になってヒドロキシにより置
換されていてもよいメチレンまたはエチレンを意味し、
そしてＲa 、Ｒb 、Ｒ5 、Ｒ7 およびｎは、上述したと
同じ意義を意味し；Ｒ10は、カルボキシル、Ｃ1-6 −ア
ルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ1-6
−アルキル）カルバモイルを意味し、そして式（ａ）に
おける点線の結合は任意のものである。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物又はその塩および
慣用の医薬的担体を含有する皮膚及び粘膜疾患の治療及
び予防剤。
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