CZ288426B6 - Pharmaceutical preparations for treating and prophylaxis of skin lesion and derivatives of aromatic carboxylic acids - Google Patents

Pharmaceutical preparations for treating and prophylaxis of skin lesion and derivatives of aromatic carboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
CZ288426B6
CZ288426B6 CZ19942105A CZ210594A CZ288426B6 CZ 288426 B6 CZ288426 B6 CZ 288426B6 CZ 19942105 A CZ19942105 A CZ 19942105A CZ 210594 A CZ210594 A CZ 210594A CZ 288426 B6 CZ288426 B6 CZ 288426B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetramethyl
tetrahydronaphthalen
acid
vinyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
CZ19942105A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ210594A3 (en
Inventor
Michael Klaus
Peter Mohr
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CZ210594A3 publication Critical patent/CZ210594A3/cs
Publication of CZ288426B6 publication Critical patent/CZ288426B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických přípravků na bázi derivátů aromatických karboxylových kyselin a určitých derivátů aromatických karboxylových kyselin, jako takových.
Dosavadní stav techniky
V US patentu č. 4 578 998 jsou popsány fenylethylenové deriváty, které se hodí pro léčení mj. akné, psoriázy a jiných onemocnění kůže, doprovázených patologickou změnou tvorby keratinu, viz sloupec 12, řádky 44 až 59. Léčení a profylaxe kožních lézí vyvolaných světlem nebo podmíněných věkem není v tomto dokumentu zmíněno a také je nelze z klasických retinoidních indikací odvodit.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití derivátů aromatických karboxylových kyselin obecného vzorce I
R1
R2 (I), kde
R1 představuje zbytek obecného vzorce a nebo b (a)
R2 představuje alkanoylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -OCH2R,
R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;
R4 až R9 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; nebo
R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce (CRaRb)n, kde Ra a Rb představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, n představuje číslo 1, 2 nebo 3 a R4 až R7 mají výše uvedený význam; nebo
-1CZ 288426 B6
R8aR9 dohromady představují skupinu vzorce (CRaRb)n, a R4 a R6 dohromady představují popřípadě hydroxysubstituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu a Ra a Rb, R5, R’ an mají výše uvedený význam; a
R10 představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo mono- nebo dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových zbytků; přičemž přerušovanou čarou je ve zbytku obecného vzorce a znázorněna fakultativní vazba;
a farmaceuticky vhodných solí karboxylových kyselin obecného vzorce I, pro výrobku farmaceutických přípravků pro léčení a profylaxi poškození kůže způsobené světlem nebo stářím, jakož i pro zlepšení hojení ran.
Předmětem vynálezu jsou dále deriváty aromatických karboxylových kyselin obecného vzorce I definovaného výše kde R2 představuje alkanoylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku.
Konečně jsou předmětem vynálezu také deriváty aromatických karboxylových kyselin obecného vzorce I definovaného výše, kde R2 představuje zbytek vzorce -OCH2R3 a R3 představuje alkenylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku.
Jako příklady přednostních alkylových zbytků ve významu R2 a R3 je možno uvést alkylové zbytky s přímým řetězcem, jako je ethylskupina, propylskupina, butylskupina, pentylskupina, hexylskupina, heptylskupina a oktylskupina. Jako příklady přednostních alkenylových zbytků ve významu R2 a R3 je možno uvést alkenylové zbytky s přímým řetězcem, jako je vinylskupina, Ια 2-propenylskupina a 2-butenylskupina. Jako příklady alkinylových zbytků ve významu R2 a R3 je možno uvést ethinylskupinu, 1- a 2-propinylskupinu a 1- a 2-butinylskupinu. Jako příklady přednostních alkanoylových zbytků se 2 až 8 atomy uhlíku je možno uvést alkanoylové zbytky s přímým řetězcem, jako je acetylskupina, pripionylskupina, butyrylskupina, pentanoylskupina, hexanoylskupina, heptanoylskupina a oktanoylskupina.
Podle jednoho provedení se používá sloučenin obecného vzorce I, v nichž R4 až R7 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R8 a R9 dohromady představují skupinu obecného vzorce (CRaRb)n. Z těchto sloučenin se dává přednost sloučeninám, v nichž R4 až R7 představují methylskupiny a R8 a R9 dohromady představuje methylenskupinu, ethylenskupinu nebo propylenskupinu.
Podle dalšího provedení se používá sloučenin obecného vzorce I, v nichž R8 a R9 dohromady představují skupinu obecného vzorce (CRaRb)n, R5 a R7 představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R4 a R6 dohromady představují popřípadě hydroxysubstituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu. Z těchto sloučenin se dává přednost sloučeninám, v nichž R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce -fCH2)3- a R4 a R6 dohromady představují methylenovou nebo hydroxymethylenovou skupinu.
Podle ještě dalšího provedení se používá sloučenin obecného vzorce I, v nichž R4 až R9 představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku. Z těchto sloučenin se dává přednost sloučeninám, v nichž R4 a R6 představuje vždy atom vodíku, R5 a R7 představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, zejména methylskupinu a R8 a R9 představuje vždy alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, zejména methylskupinu. Dále se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde R2 představuje alkylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -OCH2R3 a R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Ze sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje zbytek obecného vzorce a, se dává přednost těm sloučeninám, v nichž ve zbytku a není vazba znázorněná přerušovanou čarou přítomna.
-2CZ 288426 B6
Obzvláštní zájem je konečně upřen na sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje alkanoylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v přímém řetězci nebo kde R2 představuje nebo obsahuje alkenylskupinu nebo alkinylskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno vyrobit tak, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
(II) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III nebo IV (III),
(IV), kde jeden ze symbolů A a B představuje skupinu obecného vzorce -CH2-P(O)(OAlk)2 nebo -CH2P+(Ph)3Y” a zbývající představuje formalskupinu; Ph představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu; Alk představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; Ý~ představuje anion; R11 představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku valkoxylovém zbytku; a ostatní symboly mají výše uvedený význam; nebo se
b) sloučenina obecného vzorce V
Hal (V), nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI
(VI), kde Hal představuje atom bromu nebo jodu, R11 představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a ostatní symboly mají výše uvedený význam; nebo se
c) sloučenina obecného vzorce VII
-3CZ 288426 B6 (VII),
CHO kde obecné symboly mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII
R” (VIII), kde B představuje skupinu obecného vzorce -CH2-P(O)(OAlk)2 nebo -CH2P+(Ph)3Y~ a Rn představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo se
d) sloučenina obecného vzorce IX
Hai
R2 (IX), nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce X
(X), kde Hal představuje atom bromu nebo jodu a ostatní symboly mají výše uvedený význam; nebo se
e) ve sloučenině obecného vzorce XI
(XI), kde R12 představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a ostatní symboly mají výše uvedený význam, hydroxyskupina oxiduje na oxoskupinu;
a popřípadě se v získaných sloučeninách obecného vzorce I alkoxykarbonylskupina převede na karboxyskupinu nebo skupinu farmaceuticky vhodné soli karboxyiové kyseliny, nebo na mononebo dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků.
Výše uvedené reakce se mohou provádět o sobě známými metodami.
-4CZ 288426 B6
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III podle varianty a) nebo sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII podle varianty c) způsobu podle vynálezu se může provádět o sobě známou metodou Wittigovy nebo Homerovy reakce.
Při Wittigově reakci (varianta a)), se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, kde A nebo B představuje skupinu obecného vzorce -CH2P+(Ph)3Y~, za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny, například za přítomnosti silné báze, jako je například butyllithium, natriumhydrid, sodná sůl dimethylsulfoxidu nebo terc.butoxid draselný, s výhodou za přítomnosti ethylenoxidu, který je popřípadě substituován nižší alkylskupinou, jako například 1,2-butylenoxidu, popřípadě v rozpouštědle, například etheru, jako je diethylether nebo tetrahydrufuran, nebo v aromatickém uhlovodíku, jako je benzen, v teplotním rozmezí od asi -20 °C do teploty varu reakční směsi.
Z aniontů anorganických kyselin Y' se dává přednost chloridovému, bromidovému nebo hydrogensulfátovému iontu a z aniontů organických kyselin se dává přednost tosyloxylovému iontu. Zbytkem Ph je přednostně fenylskupina.
Při Homerově reakci (varianta a)) sloučenina obecného vzorce II kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce III, kde A nebo B představuje skupinu obecného vzorce -CH2P(O)(OAlk)2 pomocí báze a popřípadě za přítomnosti inertního organického rozpouštědla, například pomocí natriumhydridu v benzenu, toluenu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo 1,2— dimethoxyetherem nebo též pomocí alkoxidu sodného v alanolu, například methoxidu sodného v methanolu, v teplotním rozmezí od asi -20 °C do teploty varu reakční směsi.
Kondenzační reakce podle varianty b) a d) způsobu podle vynálezu mohou vycházet přímo z acetylenů obecného vzorce VI nebo X a katalyzují se fosfinovými komplexy palladia a niklu a solemi jednomocné mědi. Ve všech případech se pracuje účelně za přítomnosti báze, například organické dusíkaté báze, jako je triethylamin, piperidin nebo pyridin nebo alkoxidu alkalického kovu, jako je methoxid sodný nebo fenoxid sodný. Popřípadě se pracuje za přítomnosti rozpouštědla, přednostně v benzenu, dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu. Reakce se účelně provádí při teplotě v rozmezí od 20 do 50 °C.
Oxidace podle varianty e) způsobu podle vynálezu se může provádět za použití takových oxidačních činidel, jako je oxid manganičitý, v inertním organickém rozpouštědle, například chlorovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid, přednostně při teplotě místnosti.
Podle varianty a) způsobu podle vynálezu se mohou připravovat sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje zbytek obecného vzorce a, v němž je vazba znázorněná přerušovanou čarou nepřítomna nebo kde R1 představuje zbytek obecného vzorce b; a R2 má výše uvedený význam s výjimkou alkanoylskupiny.
Podle variant b), c) a d) způsobu se mohou připravovat sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje zbytek obecného vzorce a), v němž je vazba znázorněná přerušovanou čarou přítomna.
Podle varianty e) způsobu se mohou připravovat sloučeniny, v nichž R2 představuje alkanoylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku.
V získaných sloučeninách obecného vzorce I se může skupina esteru karboxylové kyseliny zmýdelnit na karboxyskupinu a karboxyskupina se může dále převést na skupinu soli nebo amidu karboxylové kyseliny.
Ester karboxylové kyseliny obecného vzorce I se může dále uvedeným způsobem bezprostředně amidovat nebo hydrolyzovat na karboxylovou kyselinu, což se provádí o sobě známým
-5CZ 288426 B6 způsobem například působením alkálií, zejména působením vodně-alkoholického hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi, a potom amidovat přes intermediámí halogenid karboxylové kyseliny.
Karboxylová kyselina obecného vzorce I se může o sobě známým způsobem, například působením thionylchloridu nebo chloridu fosforitého v toluenu nebo oxalylchloridu převést v prostředí směsi dimethylformamidu a benzenu na chlorid kyseliny a vzniklý chlorid kyseliny se potom může nechat reagovat s alkoholy, za vzniku odpovídajících esterů, nebo s aminy, za vzniku odpovídajících amidů.
Ester karboxylové kyseliny obecného vzorce I se může přímo převést na odpovídající amid, například působením lithiumamidu. Reakce lithiumamidu s esterem se s výhodou provádí při teplotě místnosti.
Všechny tyto modifikační reakce se mohou provádět o sobě známými způsoby.
Jako příklady solí, na něž je možno převádět karboxylové kyseliny obecného vzorce I, je možno uvést soli alkalických kovů, jako soli sodné nebo draselné, soli kovu alkalických zemin, jako soli vápenaté nebo hořečnaté a amoniové soli, například soli s alkylaminy a hydroxyalkylaminy nebo jinými organickými bázemi, jako je dimethylamin, diethanolamin a piperidin.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat ve formě E/Z-izomemích směsí, které lze o sobě známými způsoby dělit. Přednost se dává E-, zejména (2E,4E,6E)-izomerům.
Sloučeniny obecného vzorce II až X, pokud nejsou známy nebo pokud jejich výroba není dále popsána, se mohou vyrábět způsoby, které jsou podobné známým nebo dále popsaným způsobům.
Sloučeniny obecného vzorce I působí jako selektivní ligandy gamma-receptoru retinové kyseliny (RAR-gamma). Může se jich používat k léčbě nebo profylaxi poškození kůže světlem nebo stářím a k povzbuzování hojení ran, například řezných ran, jako například operačních ran, ran vznikajících popáleninami a jiných ran vyvolaných kutánními traumaty. Vhodnost sloučenin podle vynálezu k tomuto účelu je možno demonstrovat na modelech popsaných v Science 237: 1333d až 1336 (1987) a J.Pathol. 129: 601 až 613 (1987). Sloučenin podle vynálezu je dále možno používat k léčbě a profylaxi dermatologických chorob projevujících se lézemi epithelu, jako je například akné a psoriasis, jakož i k léčbě a profylaxi maligních a premaligních lézí epithelu, nádorových a prekancerosních změn sliznice úst, jazyka, hrtanu, hltanu, močového měchýře, děložního čípku a tlustého střeva.
Sloučenin obecného vzorce I a jejich solí se může používat ve formě farmaceutických přípravků.
Přípravky, které se hodí pro systemickou aplikaci, se například mohou vyrábět smícháním sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, jakožto účinné složky, s netoxickými inertními nosiči, kterých se obvykle používá v podobných přípravcích. Tyto nosiče mohou být pevné nebo kapalné.
Farmaceutické přípravky se mohou podávat enterálně, parenterálně nebo topicky. Pro enterální aplikaci se například hodí tablety, kapsle, dražé, sirupy, suspenze, roztoky a čípky. Pro parenterální aplikaci se hodí infuzní nebo injekční roztoky.
Při enterálním a parenterálním podávání se mohou sloučeniny obecného vzorce I podávat v množství v rozmezí od asi 1 do 100, přednostně od 5 do 30 mg za den, počítáno na dospělou osobu.
-6CZ 288426 B6
Pro topickou aplikaci se sloučenin obecného vzorce I účelně používá v podobě mastí, tinktur, krémů, roztoků, lotionů, sprejů, suspenzí apod. Přednost se dává mastem a krémům, jakož i roztokům. Tyto přípravky určené pro topické použití se mohou vyrábět tak, že se sloučeniny podle vynálezu, jakožto účinné látky, smíchají s netoxickými inertními pevnými nebo kapalnými nosiči, kterých se obvykle používá v přípravcích určených pro topickou aplikaci.
Pro topickou aplikaci se účelně používá 0,1 až 5%, přednostně 0,3 až 2% roztoků nebo 0,1 až 5%, přednostně 0,3 až 2% mastí nebo krémů.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou popřípadě obsahovat přísady antioxidantu, například tokoferoíu, N-methyl-gamma-tokoferaminu nebo butylovaného hydroxyanisolu nebo butylovaného hydroxytoluenu.
Účinnost sloučenin podle vynálezu při léčbě kůže poškozené světlem je demonstrována následujícími testy.
Odstranění poškození kůže lysé myši způsobené zářením UV-B
Lysé myši (kmen HRS/J, Jackson Labs, o stáří 5 až 7 týdnů na počátku pokusu) se třikrát týdně ozařují v zařízení obsahujícím 8 lamp Westinghouse FS40, které jsou umístěny si 20 cm nad zvířaty. Dávka ozáření se reguluje obchodně dostupným fototerapeutickým regulačním přístrojem. Dávka UV-B záření se reguluje tak, že zřídkakdy překročí hodnotu 0,6 J/cm2, přičemž vznikne minimální erythem, ale nevzniknou žádné popáleniny, ani jizvy. Po celkové dávce asi 3,5 J/cm2 je u zvířat na základě histologického vyšetření konstatována signifikantní elastosa celé kůže, zjištěná měřením elastinu pomocí radioimunoeseje pro desmosin. Obsah desmosinu se po ozáření UV-B zářením v celkové dávce 3,5 J/cm2 zvýší na dvojnásobek až trojnásobek. Potom se ozařování UV zářením přeruší a poškození kůže zvířat se léčí ošetřením (třikrát týdně) různými dávkami sloučenin obecného vzorce I rozpuštěných v acetonu. Roztoky se každý týden vyrábějí čerstvé tak, aby byla podávána dávka obsažena ve 100 μΐ acetonu. Při ošetření se tyto roztoky topicky nanášejí na plochu asi 10 cm2 na hřbetu zvířat. Kontrolní skupina zvířat je ošetřována pouze acetonem.
Po 10 týdnech ošetřování se zvířata usmrtí, připraví se kožní preparáty a kvantitativně se stanoví rozsah regenerace, prostřednictvím Luna-vybarvení elastinu. Při tomto zkušebním modelu je regenerace kůže definována jakožto vzhled normální dermatis, která se rozkládá od epidermis až do vrstvy komprimovanéh elastinu. Rozsah regenerace je definován šířkou této zóny. Měří se oblast zóny na standardní délce histologického řezu a výsledky se vyjádří jakožto celková plocha v mm2 po 20 mikroskopických políček. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
Reparační zóna [mm2.10'3J
Kontrolní hodnota 1,2 ±0,2
Sloučenina A, 0,05 pg 9,8 ± 2,8
2 pg 27,2 ±2,6
10 pg 35,9 ± 7,5
Kontrolní hodnota 1,67 ±0,78
Sloučenina B, 0,5 pg 15,6 ±2,74
2 pg 20,5 ±7,17
Kontrolní hodnota 1,61 ±0,68
Sloučenina C, 2 pg 32,8 ± 6,72
10 pg 59,5 ± 6,71
-7CZ 288426 B6
Tabulka I - pokračování
Kontrolní hodnota 3,3 ± 1,1
Sloučenina D, 0,5 pg 15,5 ±4,9
2pg 19,1 ±4,9
10 pg 46,5 ± 6,9
Sloučenina E, 0,5 pg 7,48 ±1,7
2 pg 4,70 ±2,0
10 pg 22,2 ± 8,3
Sloučenina A: p-[(E)-2-(3-hexyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)vinyl]benzoová kyselina
Sloučenina B: 4-[(E)-2-(3-butyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)vinyl]benzoová kyselina
Sloučenina C: (2E,4E,6E)-7-(3-hexyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-3methylhepta-2,4,6-trienová kyselina
Sloučenina D: p-[(E)-2-(3-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)vinyl]benzoová kyselina
Sloučenina E: p-[(E)-2-(3-oktyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)vinyl]benzoová kyselina
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedené. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 ml hexylbenzenu se za chlazení ledem smíchá s 1,8 g chloridu hlinitého. Po krátkém míchání se ke směsi přikape roztok 40 g 2,5-dichlor-2,5-dimethylhexanu ve 300 ml sirouhlíku a směs se další 2 hodiny míchá při teplotě 0 °C. Vzniklá reakční směs se nalije do směsi ledu a 6N kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se ethylacetátem a extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Surový produkt se předestiluje za vysokého vakua. Získá se 25,5 g 1,1,4,4-tetramethyl-6-hexy 1-1,2,3,4tetrahydronaftalenu ve vodě bezbarvého oleje o teplotě varu 141 až 152 °C za tlaku 107 Pa.
g l,l,4,4-tetramethyl-6-hexyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu se rozpustí ve 100 ml tetrachlormethanu, ke vzniklému roztoku se přidá na špičku špachtle železného prášku a ke vzniklé směsi se při 0 °C přikape 6,4 g bromu. Směs se 3 hodiny míchá při 0 °C, nalije se do ledové vody a extrahuje etherem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Surový produkt se přečistí filtrací přes sloupec silikageluje za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se 13 g l,l,4,4-tetramethyl-6-hexyl-7-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě světle žlutého oleje.
g tohoto bromidu se rozpustí ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu a k roztoku se při -78 °C přikape 40 ml 1,4M roztoku terc.butyllithia vpentanu. Směs se 1 hodinu míchá při -78 °C a potom se k ní přikape 60 ml absolutního dimethylformamidu. Potom se směs ještě jednu hodinu
-8CZ 288426 B6 míchá při teplotě místnosti, nalije se na led, vzniklá směs se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etherem. Organické fáze se vysuší a odpaří a surový produkt se pře čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získá se 6,8 g 2-formyl-3-hexyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu ve formě nažloutlého oleje.
3,2 g natriumhydridu ve formě 50% disperze v minerálním oleji se 2 x promyje pentanem a potom suspenduje v 50 ml absolutního dimethylsulfoxidu. Ke vzniklé suspenzi se přikape roztok 20 g diethyl(4-ethoxykarbonylbenzyl)fosfonátu v 50 ml dimethylsulfoxidu při teplotě asi 15 °C a reakční směs se další 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se k této reakční směsi přikape roztok 9 g 2-formyl-3-hexyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 50 ml absolutního dimethylsulfoxidu a směs se 3 hodiny zahřívá na 40 °C. Vzniklá reakční směs se nalije do ledové vody, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etherem. Organická fáze se vysuší a odpaří. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu ža použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 19:1, jako elučního činidla. Získá se 5,0 g ethyl-p-[(E)-2-(3hexyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)vinyl]benzoátu ve formě nažloutlého oleje.
8g tohoto esteru se rozpustí v 50 ml ethanolu a ke vzniklému roztoku se přidá roztok 10 g hydroxidu draselného v 10 ml vody a 20 ml ethanolu. Ke směsi se přidá 50 ml tetrahydrofuranu a směs se 4 hodiny zahřívá na 40 °C. Vzniklý žlutý reakční roztok se nalije do směsi ledu a 6N kyseliny chlorovodíkové, vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří. Krystalický zbytek se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se 6,2 g p-[(E)-2-(3-hexyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)vinyl]benzoové kyseliny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 134 až 136 °C.
Příklad 2
Podobným způsobem jako v příklad 1 se z výchozího pentylbenzenu vyrobí (E)-4-[2-(3-pentyl-
5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoová kyseliny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 173 až 174 °C (po překrystalování z ethylacetátu).
Příklad 3
Podobným způsobem jako v příkladu 1 se z výchozího butylbenzenu vyrobí (E)-4-[2-(3-butyl-
5.5.8.8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoová kyselina ve formě bílých krystalů o teplotě tání 193 až 194 °C (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Příklad 4
4,1 g natriumhydridu ve formě 50% disperze v minerálním oleji se promyje pentanem a potom suspenduje v 70 ml absolutního dimethylsulfoxidu. Ke vzniklé suspenzi se přikape roztok 24,5 g ethylesteru (2E,4E,6E)-6-(diethoxyfosfinyl)-3-methyl-2,4-hexadienkarboxylové kyseliny v 70 ml dimethylsulfoxidu při teplotě 15 °C a reakční směs se další 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se ktéto reakční směsi při 20 °C přikape roztok 11,3 g 2-formyl-3-hexyl-
5.5.8.8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 70 ml dimethylsulfoxidu a 35 ml tetrahydrofuranu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá červenohnědá reakční směs se nalije do ledové vody, okyselí 80 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Oranžový surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a 2 % methyl-terc.butyletheru, jako elučního činidla. Získá se 8,5 g ethylesteru (2E,4E,6E)-7-(3-hexyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-3-methylhepta
-9CZ 288426 B6
2,4,6-trienkarboxylové kyseliny ve formě slabě nažloutlého oleje. Jako vedlejší produkt (méně polární sloučenina) se získá 4,1 g methylesteru (2Z,4E,6E)-7-(3-hexyl-5,5,8,8-tetramethyl-
5.6.7.8- tetrahydronaftalen-2-yl)-3-methylhepta-2,4,6-trienkarboxylové kyseliny ve formě slabě nažloutlého oleje.
8,5 g (2E,4E,6E)-esteru se rozpustí ve 160 ml ethanolu a 30 ml tetrahydrofuranu a smíchá s roztokem 12,8 g hydroxidu draselného v 60 ml vody. Směs se 3 hodiny míchá při 45 °C a potom se oddestiluje hlavní část ethanolu. Zbytek se nalije na led a směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší a odpaří. Surový produkt se překiystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 5,6 g (2E,4E,6E)-7-(3-hexyl-
5.5.8.8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-3-methylhepta-2,4,6-trienkarboxylové kyseliny ve formě slabě nažloutlých krystalů o teplotě tání 173 až 174 °C.
Příklad 5
Podobným způsobem jako v příkladu 4 se z výchozího 2-formyl-3-pentyl-5,5,8,8-tetramethyl-
5.6.7.8- tetrahydronaftalenu získá (2E,4E,6E)-7-(3-pentyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-3-methylhepta-2,4,6-trienkarboxylová kyselina ve formě bledě žlutých kiystalů o teplotě tání 164 až 166 °C (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Příklad 6
Zmýdelněním odpovídajícího ethylacetátu z příkladu 4 se získá (2Z,4E,6E)-7-(3-pentyl-
5.5.8.8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-3-methylhepta-2,4,6-trienkarboxylová kyselina ve formě bledě žlutých krystalů o teplotě tání 170 až 174 °C (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Příklad 7
1,4 g natriumhydridu ve formě 50% disperze v minerálním oleji se suspenduje v 50 ml absolutního dimethylsulfoxidu. Ke vzniklé suspenzi se za chlazení ledem přikape roztok 8,5 g 2brom-3-hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu rozpuštěného v 60 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 0,5 hodiny míchá při 40 °C a potom se k ní za chlazení ledem přikape roztok 4,4 g propylbromidu ve 20 ml dimethylformamidu. Směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, nalije se do ledové vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Získaný surový produkt se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se 9,5 g 2-brom-3-propoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu ve formě nahnědlého oleje.
Tento olej se rozpustí ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu a k roztoku se při -78 °C přikape 40 ml 1,4 M roztoku terc.butyllithia v pentanu. Směs se 0,5 hodiny míchá při -78 °C, přikape se k ní 75 ml absolutního dimethylformamidu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Vzniklá světle béžové suspenze se nalije do ledové vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a odpaří a surový produkt se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a 5 % diethyletheru, jako elučního činidla. Získá se 6,6 g 2formyl-3-propoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu ve formě světle žlutého oleje, který se ochladí ztuhne na pevnou látku o teplotě tání 51 až 52 °C.
1,3 g natriumhydridu ve formě 50% disperze v minerálním oleji se suspenduje ve 20 ml absolutního dimethylsulfoxidu a k suspenzi se při 15 °C přikape roztok 8,6 g diethyl(4-ethoxykarbonybenzyl)fosfonátu ve 25 ml absolutního dimethylsulfoxidu. Směs se 1 hodinu míchá při
-10CZ 288426 B6 teplotě místnosti a potom se k ní přikape roztok 3,3 g výše uvedeného aldehydu ve 25 ml absolutního dimethylsulfoxidu a 10 ml tetrahydrofuranu. Potom se směs 2 hodiny míchá při teplotě 40 °C, nalije se do ledové vody, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a 5 % methylterc.butyletheru, jako elučního činidla. Po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu se získá 4,4 g ethylesteru (E)~4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-propoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen2-yl)vinyl]benzoové kyseliny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 97 až 100 °C.
Tento ester se zmýdelní pomocí roztoku 6,8 g hydroxidu draselného ve 34 ml vody, 85 ml ethanolu a 20 ml tetrahydrufuranu při 45 °C v průběhu 4 hodin. Reakční směs se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem a surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se (E)-4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-propoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen2-yl)vinyl]benzoové kyseliny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 192 °C.
Příklad 8
Podobně je v příkladu 7 se z výchozího 2-brom-3-hydroxy-5,5,8,8-tetrámethyl-5,6,7,8tetrahydronaftalenu a pentylbromidu získá (E)—4—[2—(5,5,8,8-tetramethyl-3-pentoxy-5,6,7,8tetrahyronaftalen-2-yl)vinyl]benzoová kyselina ve formě bílých krystalů o teplotě tání 148 až 149 °C (po překrystalování z ethylacetátu).
Příklad 9
Podobně jako v příkladu 4 se z 8,4 g ethylesteru (2E,4E,6E)-6-dimethoxyfosfinyl-3-methyl2,4-hexadienkarboxylové kyseliny a 3,3 g 2-formyl-3-propoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaftalenu získá 2,7 g ethylesteru (2E,4E,6E)-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-3propoxy-5,6,7,8-tetrahyronaftalen-2-yl)hepta-2,4,6-trienkarboxylové kyseliny o teplotě tání 92 až 93 °C (po překrystalování z hexanu) a 1,5 g odpovídajícího 2Z-izomeru ve formě žlutého oleje.
2E-izomer se zmýdelní a surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se (2E,4E,6E)-3methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-3-propoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)hepta-2,4,6trienkarboxylová kyselina ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 186 °C.
2Z-izomer se zmýdelní a surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se (2Z,4E,6E)-3methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-3-propoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)hepta-2,4,6-trienkarboxylová kyselina ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 210 až 211 °C.
Příklad 10
Podobně jako v příkladu 9 se z 2-formyl-3-pentoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu získá (2E,4E,6E)-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pentoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)hepta-2,4,6-trienkarboxylová kyselina ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 162 až 163 °C (po překrystalování z ethylacetátu) a jako vedlejší produkt (2Z,4E,6E)-3-methyl-7(5,5,8,8-tetramethyl-3-pentoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)hepta-2,4,6-trienkarboxylová kyselina ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 168 až 169 °C (po překrystalování z ethylacetátu).
-11CZ 288426 B6
Přikladli
K 3,76 g 7,7-dimethyl-2-oktyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptanu ve 30 ml methylenchloridu se pod atmosférou argonu přidá na špičku špachtle železného prášku a potom při 0 °C 680 μΐ bromu rozpuštěného ve 20 ml methylenchloridu. Po 5 hodinách se reakční směs nalije na led a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem hydrogensiřičitanu sodného, vysuší a odpaří. Surový produkt (4,43 g) obsahuje 91 % 2-brom-3-oktyl-7,7-dimethyl-6,7,8,9tetrahydro-5H-benzocykloheptenu a 7 % regioizomeru. Tohoto produktu se v surovém stavu použije při následujícím postupu:
Surový produkt se pod atmosférou argonu rozpustí ve 25 ml absolutního tetrahydrofuranu a k roztoku se při -78 °C pomalu přidá 7,51 ml 1,55M roztoku n-butyllithia. Po 15 minutách při této teplotě se k reakční směsi přidá 2,37 ml absolutního dimethylformamidu a vzniklá směs se zahřeje na teplotu místnosti. Tato směs se nalije na led, extrahuje diethyletherem a extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 97 : 3, jako elutního činidla. Získá se 2,38 g aldehydu ve formě bezbarvého oleje, kterého se použije pro následující Wittigovu reakci.
K 383 mg natriumhydridu (asi 50% disperze v oleji) v 18 ml absolutního dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou při teplotě 0 °C přidá 3,56 g diethyl(4-ethoxykarbonylbenzyl)fosfonátu. Reakční směs se potom asi 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, tj. tak dlouho, dokud se nepřestane vyvíjet vodík. Potom se směs ochladí na -10 °C a pomalu se k ní přikape roztok výše popsaného aldehydu ve 4 ml absolutního dimethylformamidu. Chladicí lázeň se odstaví a směs se nechá ještě 3 hodiny reagovat při teplotě místnosti. Potom se reakční směsi nalije na led, extrahuje diethyletherem a extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se 2,01 g ethylesteru (E)-4-[2-(7,7-dimethyl-3-oktyl-6,7,8,9tetrahydro-5H-benzocyklohepten-2-yl)vinyl]benzoové kyseliny ve formě bezbarvého oleje, který se následujícím způsobem hydrolyzuje.
Tento ester se rozpustí ve 20 ml směsi ethanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1a vzniklý roztok se smíchá s 5,8 ml 3N roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti, nalije na led, směs se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 1,56 g (E)-4-[2-(7,7-dimethyl-3-oktyl-6,7,8,9-tetrahydro-5Hbenzocyklohepten-2-yl)vinyl]benzoové kyseliny ve formě bledě žlutých krystalů o teplotě tání
179,5 až 180,5 °C.
Příklad 12
Podobným způsobem jako v příkladu 11 se z 7,7,9-trimethyl-2-oktyl-6,7,8,9-tetrahydro-5Hbenzocykloheptenu vyrobí rac-(E)-4-[2-(5,7,7-trimethyl-3-oktyl-6,7,8,9-tetrahydro-5Hbenzocyklohepten-2-yl)vinyl]benzoová kyselina ve formě bledě žlutých krystalů o teplotě tání 182 až 183 °C.
Výchozí látka se vyrobí z 7,7-dimethyl-2-oktyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-5onu přídavkem methylmagnesiumjodidu v diethyletheru a následující deoxygenací za použití trimethylsilylchloridu, jodidu sodného, acetonitrilu a hexanu.
-12CZ 288426 B6
Příklad 13
Podobným způsobem jako v příkladu 11 se z 2-butyl-9,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5Hbenzocykloheptenu vyrobí (E)-4-[2-(3-butyl-5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-2-yl)vinyl]benzoová kyselina ve formě bílých krystalů o teplotě tání 184 až 186 °C.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
Pod argonovou atmosférou se z 304 mg hořčíkových hoblin a 2,50 g 2-brom-9,9-dimethyl-
6.7.8.9- tetrahydro-5H-benzocykloheptenu ve 25 ml absolutního tetrahydrofuranu vyrobí odpovídající Grignardova sloučenina. Reakční směs se ochladí na -15 °C a podobně kní přidá 206 mg jodidu měďného a 1,78 ml 1-jodbutanu. Směs se nechá reagovat 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se nalije na směs ledu a roztoku chloridu amonného. Vzniklý roztok se extrahuje diethyletherem a extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se přefiltruje přes sloupec oxidu křemičitého za použití hexanu jako elučního činidla. Získá se 2,27 g 2-butyl-9,9dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenu (který je znečištěn 4 % regioizomeru a 6 % 5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptanu).
Podobně se získají také následující sloučeniny:
(E)-4-[2-(3-hexyl-7,7-dimethylindaň-2-yl)vinyl]benzoová kyselina ve formě bílých krystalů o teplotě tání 149 až 150 °C, (E)-4-[2-(3-hexyl-5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-2-yl)vmyl]benzoová kyselina ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 133 až 134 °C, a (E)-4-[2-(3-butyl-9,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-2-yl)vinyl]benzoová kyselina ve formě bílých krystalů o teplotě tání 81 až 83 °C.
Příklad 14
Pod argonovou atmosférou se do reakční nádoby předloží 12 ml absolutního dimethylformamidu a 248 mg natriumhydridu (asi 50% disperze v oleji). Ke směsi se při 0 °C přidá 2,45 g diethyl(4ethoxykarbonylbenzyl)fosfonátu a směs se asi 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, tj. tak dlouho, dokud neskončí vývoj vodíku. Směs se ochladí na -10 °C a pomalu se k ní přikape 2,20 g (5RS,4SR, 10RS)-l 0-terc.butyldimethylsily!oxy-2-formyl-3-heptyloxy-5,9-dimethyl-6,7,8,9tetrahydro-5,9-methano-5H-benzocykloheptenu rozpuštěného v 10 ml absolutního dimethylformamidu. Potom se chladicí lázeň odstaví a směs se nechá doreagovat 2 hodiny při teplotě místnosti. Dále se směs nalije do směsi ledu a roztoku chloridu amonného, vzniklá směs se extrahuje diethyletherem, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 98: 2, jako elučního činidla. Získá se 2,32 g ethylesteru (E)-4-[2[(5Rs,9Sr,lRS)-10-terc.butyldimethylsilyloxy-3-heptyloxy-5,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-
5.9- methano-5H-benzocyklohepten-2-yl]vinyl]benzoové kyseliny ve formě nažloutlého oleje.
Tato látka se rozpustí ve 12 ml absolutního tetrahydrofuranu a roztok se smíchá s 3,72 g tetrabutylamoniumfluoridu. Směs se míchá přes noc při 35 °C a potom se nalije na dle. Vzniklá směs se extrahuje diethyletherem, extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří v rotačním odpařováku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 85 : 15, jako elučního činidla. Potom se produkt ještě přečistí krystalizací z malého množství hexanu. Získá se 1,44 g ethylesteru (E)-4-[2[(5RS,9SR, 10RS)-3-heptyloxy-l 0-hydroxy-5,9-di-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-methano
-13CZ 288426 B6
5H-benzocyklohepten-2-yl]vinyl]benzoové kyseliny ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 78 až 81 °C.
1,255 g ethylesteru (E)-4-[2-[(5RS,9SR,10RS)-3-heptyloxy-10-hydroxy-5,9-dimethyl-
6,7,8,9-tetrahydro-5,9-methano-5H-benzocyklohepten-2-yl]vinyl]benzoové kyseliny se rozpustí ve 30 ml směsi ethanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1a vzniklý roztok se smíchá s 2,56 ml 3N roztoku hydroxidu sodného. Směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, nalije se do směsi ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu, a tak se získá 873 mg (E)-4-[2-[(5RS,9SR,10RS)-3-heptyloxy-10hydroxy-5,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-methano-5H-benzocyklohepten-2-yl]vinyl]benzoové kyseliny v formě žlutých krystalů o teplotě tání 89 až 90 °C.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
4-bromheptyloxybenzen a 2,6-diumethyIcyklohexanon se působením natriumamidu převede na (5RS,9SR, 10RS)-2-heptyloxy-l 0-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-methano5H-benzocyklohepten, který se brómuje bromem za použití železa jako katalyzátoru.
Předloží se 4,49 g takto získaného (5RS,9SR,10RS)-2-brom-3-heptyloxy-10-hydroxy-5,9dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-methano-5H-benzocykloheptenu ve 12 ml dichlormethanu pod atmosférou argonu a ktéto směsi se přidá 2,58 ml 2,6-lutidinu a potom 3,08 ml terc.butyldimethylsilyltriflátu. Směs se míchá přes noc při 35 °C a potom se nalije na led. Vzniklá směs se extrahuje diethyletherem, extrakt se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří v rotačním odpařováku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého za použití hexanu jako elučního činidla. Získá se 5,39 g (5RS,9SR,10RS)-2-brom-10-terc.butyldimethylsilyloxy-3-heptyloxy-5,9-dimethyl-6,7,8,9tetrahydro-5,9-methano-5H-benzocykloheptenu ve formě bezbarvého oleje.
4,85 g této látky se pod argonovou atmosférou předloží ve 25 ml absolutního tetrahydrofuranu a přidá se při -78 °C 7,0 ml 1,5M roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se čtvrt hodiny udržuje při této teplotě, potom se kní přikape 2,20 ml nezředěného absolutního dimethylformamidu a potom se odstaví chladicí lázeň. Po půl hodině při teplotě místnosti se směs nalije na led, vzniklá směs se extrahuje diethyletherem a extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2, jako elučního činidla. Získá se 4,01 g (5RS,9SR,10RS)10-terc.butyldimethylsilyloxy-2-formyl-3-heptyloxy-5,9-dimethyl-6,7,8,9-tdtrahydro-5,9methano-5H-benzocykloheptenu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 66 až 67 °C.
Příklad 15
Podobně jako v příkladu 14 se získá ethylester (E)-4-[2-[(5RS,9SR,10RS)-3-butoxy-10hydroxy-5,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-methano-5H-benzocyklohepten-2-yl]vinyl]benzoové kyseliny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 104 až 106 °C a z této látky se připraví (E)-4-[2-[(5RS,9SR,10RS)-3-butoxy-10-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9methano-5H-benzocyklohepten-2-yl]vinyl]benzoová kyselina ve formě bílých krystalů o teplotě tání 129 až 130 °C.
Příklad 16
4,6 g ethyl-p-[(E)-2-(3-hexyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)vinyl]benzoátu se rozpustí ve 140 ml tetrachlormethanu, k roztoku se přidají 2 g N-bromsukcinimidu a na špičku
-14CZ 288426 B6 špachtle α,α'-azoisobutyronitrilu a směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí, vyloučený sukcinimid se odfiltruje, organická fáze se zkoncentruje a olejový zbytek se přefiltruje přes Alox do neutrální reakce. Získá se 5,6 g žlutého viskosního oleje. Tento olej (5,6 g) se rozpustí ve 125 ml kyseliny octové a k roztoku se přidá 2,5 g octanu stříbrného. Směs se Ί hodin míchá při teplotě místnosti a vzniklá suspenze se přefiltruje přes dikalit a několikrát promyje terc.butylmethyletherem. K filtrátu se přidá ledová voda a směs se extrahuje terc.butylmethyletherem. Organická fáze se promyje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 5,5 g žlutého oleje, který se dále přečistí chromatografíí za silikagelu za použití směsi hexanu s přísadou 5 % ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 3,8 g ethylesteru (E)-(RS)-4-[2-[3-(l-acetoxyhexyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl]benzoové kyseliny ve formě světle žlutého viskosního oleje. 1,4 g této ethoxy sloučeniny se rozpustí ve 36 ml tetrahydrofuranu, k roztoku se přidá 36 ml methanolu a 280 mg jemně práškovitého uhličitanu draselného. Směs se 8 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se odpaří při 30 °C a surový produkt se přečistí chromatografícky na silikagelu za použití směsi hexanu a terc.butylmethyletheru v poměru 8 : 2, jako elučního činidla. Získá se 1,1 světle žlutého oleje (sloučenina XI: R1 = b; R10 = ethoxykarbonylskupina; R12 = n-pentylskupina; R8 + R9 = ethylenskupina; R4 až R7 = methylskupina).
1,5 g tohoto oleje se rozpustí ve 40 ml methylenchloridu a k roztoku se přidají 3g oxidu manganičitého. Směs se 8 hodin míchá při teplotě místnosti, znovu se přidají 3 g oxidu manganičitého a směs se dalších 22 hodin míchá. Potom se směs přefiltruje přes dikalit, filtrát se odpaří a olejovitý zbytek se přefiltruje přes silikagel za použití elučního činidla, které sé skládá ze směsi hexanu a terc.butylmethyletheru v poměru 9:1. Získá se 1,4 g žlutého oleje, který se rozpustí ve směsi 50 ml ethanolu a 25 ml tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se smíchá s roztokem 2,3 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody a 20 ml ethanolu. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou a několikrát extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje, vysuší a odpaří a tak se získá 1,4 g krystalické látky, která se ještě překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se 1,1 g (E)-4-[2-(3-hexanoyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 118ažll9°C.
Příklad 17
10.1 g l,l,4,4-tetramethyl-6-pentyl-7-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu se rozpustí ve 47 ml piperidinu a k roztoku se pod argonovou atmosférou postupně přidá 450 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 88 mg jodidu měďného a 130 mg trifenylfosfínu. Ke vzniklé směsi se v průběhu 3,5 hodiny přikape při teplotě uvnitř reakční nádoby 95 °C roztok 8,6 ml ethinyltrimethylsilanu ve 47 ml piperidinu. Směs se 4 hodiny míchá při 95 °C, znovu se pomalu přikape 1,5 ml ethinyltrimethylsilanu a reakční směs se dalších 15 hodin míchá při 95 °C. Směs se ochladí, nalije na led, okyselí 37% kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje hexanem. Extrakt se promyje, vysuší a odpaří. Jako zbytek se získá červený olej, který se přečistí filtrací přes silikagel za použití hexanu, jako elučního činidla. Získá se 7,9 g světle žlutého oleje.
8.1 g tohoto oleje se rozpustí v 80 ml tetrahydrofuranu a smíchá s 8 g tetrabutylamoniumfluoridu. Směs se 0,5 hodin míchá při teplotě místnosti, nalije do ledové vody a extrahuje hexanem. Extrakt se vysuší a odpaří a získaný červenohnědý olej se přefiltruje přes silikagel za použití hexanu jako elučního činidla. Získá se 5,8 g světle béžového oleje.
Tento olej (5,8 g) se rozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu a za chlazení suchým ledem se k němu přikape 15,5 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se 1 hodinu míchá při -78 °C, potom se kní přikape 15,5 ml dimethylformamidu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do ledové vody, okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a odpaří, a tak se získá oranžový olej, který se ještě přečistí
-15CZ 288426 B6 chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2, jako elučního činidla. Získá se 5,8 g žlutého oleje, který za chladu vykrystaluje (sloučenina II: A = formylskupina, R2 = n-pentylskupina, R8 + R9 = ethylenskupina a R4 až R7 = methylskupina).
g natriumhydridu (50% disperze v minerálním oleji) se 2 x promyjí pentanem a suspendují v 38 ml dimethylsulfoxidu. Ktéto suspenzi se při 15 °C přikape roztok ll,3g ethylesteru 4diethoxyfosfinyl-3-methylkrotonové kyseliny ve 38 ml dimethylsulfoxidu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přikape roztok 5,8 g substituovaného propargylaldehydu (popsaného výše) ve 40 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se nalije do ledové vody, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a odpaří a získaný tmavočervený olej se nejprve přefiltruje přes silikagel za použití směsi hexanu s přísadou 5 % terc.butylmethyletheru, jako elučního činidla a potom rozdělí středotlakou chromatografií za použití směsi hexanu a 2 % terc.butylmethyletheru, jako elučního činidla. Získá se 1,8 g ethylesteru (2E,4E)-3-methyl-7(5,5,8,8-tetramethyl-3-pentyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)hepta-2,4-dien-6-inové kyseliny a 1,2 g odpovídající (2Z,4E)-sloučeniny ve formě nažloutlých olejů.
1,8 g (2E,4E)-sloučeniny se rozpustí ve 36 ml ethanolu a 15 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá roztok 2,8 g hydroxidu draselného ve 13 ml vody. Směs se 2 hodiny míchá při 50 °C, potom se odpaří na poloviční objem, nalije do ledové vody, okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší s odpaří a získaný krystalický produkt se překiystaluje z hexanu. Získá se 1,2 g (2E,4E)-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pentyl5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)hepta-2,4-dien-6-inové kyseliny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 155 až 156 °C.
Podobně se zmýdelněním (2Z,4E)-esteru získá 0,9 g (2Z,4E)-kyseliny o teplotě tání 165 až 166 °C.
Příklad 18
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17 se z l,l,4,4-tetramethyl-6-hexyl-7-brom1,2,3,4-tetrahydronaftalenu získá (2E,4E)-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-3-hexyl-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-yl)hepta-2,4-<iien-6-inová kyselina.
Příklad 19
Pod argonovou atmosférou se do reakční nádoby předloží 8 ml absolutního dimethylformamidu a 190 mg natriumhydridu (50% disperze v oleji). Ke směsi se při 0 °C přidá 1,43 g diethyletheru (2E,4E)-6-(diethoxyfosfinyl)-3-methyl-2,4-hexadienové kyseliny. Směs se míchá tak dlouho, dokud neskočí vývoj vodíku. Potom se směs ještě 30 minut míchá při teplotě místnosti a přikape se kní při 0°C 1,37 g (5RS,9SR,10RS)-2-brom-3-butoxy-10-terc.butyldimethylsilyloxy-5,9dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-methano-5H-benzocykloheptenu rozpuštěného v 4 ml absolutního dimethylformamidu. Po jedné hodině při teplotě místnosti se směs nalije na led a vzniklá směs se extrahuje diethyletherem, extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje středotlakou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 98,5 : 1,5, jako elučního činidla. Vedle nepolárních frakcí, v nichž je obohacen 2Z-izomer, se získá 1,33 g ethylesteru (2E,4E,6E)-(5RS,9SR,10RS)-7-(3-butoxy-10-terc.butyldimethylsilyloxy-
5,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-methano-5H-benzocyklohepten-2-yl)-3-methylhepta2,4,6-trienové kyseliny ve formě žluté pěny, která je slabě znečištěna druhým izomerem.
1,33 g výše uvedené sloučeniny se rozpustí ve 14 ml absolutního tetrahydrofuranu a na vzniklý roztok se pod argonovou atmosférou přes noc působí při 35 °C 3,0 g tetra-n-butylamonium
-16CZ 288426 B6 fluoridu. Vzniklá směs se nalije na led a extrahuje diethyletherem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Mžikovou chromatografíí na následující středotlakou chromatografíí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1, jako elučního činidla, se získá 370 ethylesteru (2E,4D,6E)-(5RS,9SR, 10RS)-7-(3-butoxy-l 0-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7,8,9tetrahydro-5,9-methano-5H-benzocyklohepten-2-yl)-3-methylhepta-2,4,6-trienové kyseliny ve formě žluté pěny.
Tento ester se rozpustí v 7 ml směsi ethanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1a vzniklý roztok se pod argonovou atmosférou smíchá s 2,1 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Směs se nechá 64 hodin reagovat při teplotě místnosti a potom se nalije do směsi ledu, kyseliny chlorovodíkové a ethylacetátu. Organická fáze se 2 x promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7:3. Získá se 153 mg (2E,4E,6E)-(5RS,9SR,10RS)-7(3-butoxy-10-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-methano-5H-bynzocyklohepten2-yl)-3-methylhepta-2,4,6-trienové kyseliny ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 176 až 178 °C.
Jako výchozí látka potřebný (5RS,9SR,10RS)-2-brom-3-butoxy-10-terc.butyldimethylsilyloxy-5,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-methano-5H-benzocyklohepten se vyrobí analogicky jako podobná látka v příkladu 14 za použití p-bromfenolu, 1-jodbutanu a 2,6-dimethylcyklohexanonu, jako výchozích látek.
Příklad 20
Pod argonovou atmosférou se předloží 1,02 g natriumhydridu (ve formě 50% disperze v minerálním oleji) v 60 ml absolutního dimethylformamidu a ke směsi se při 0 °C přidá 6,0 g 3brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftolu. Směs se 1 hodinu míchá při 0 °C a potom se k ní přikape 2,28 ml propargylbromidu. Chladicí lázeň se odstaví a směs se nechá 2 hodiny doreagovat. Potom se směs nalije na led a vzniklá směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Získá se 6,62 g 2-brom-3-propargyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 65 až 66 °C.
Standardním postupem se v absolutním tetrahydrofuranu vyrobí 24 mmol lithiumdiisopropylaminu (ve formě asi 0,25M roztoku) a k tomuto roztoku se při 0 °C přikape 6,62 g 2brom-3-propargyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenu rozpuštěného v 15 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách stále ještě při 0 °C se přidá 2,53 ml ethyljodidu a 2,5 ml DMPU (l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(lH)-pyrimidinonu). Po 4 hodinách se směs nalije na led a vzniklá směs se extrahuje diethyletherem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 98,5 : 1,5, jako elučního činidla. Získá se 4,35 g ethylovaného produktu.
Tento ethylovaný produkt se pod argonovou atmosférou předloží v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu a na vzniklou směs se při -78 °C působí 9,25 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu, přičemž dojde k výměně kovu za halogen. Po 15 minutách se ke směsi přilije 2,8 ml absolutního dimethylformamidu a chladicí lázeň se odstaví. Po jedné hodině se reakční směs nalije na led a produkt se extrahuje diethyletherem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 96 : 4, jako elučního činidla. Získá se 2,17 g 2-formyl-3-pent-2-inyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 90 až 91 °C.
-17CZ 288426 B6
Pod argonem se předloží v 10 ml absolutního dimethylformamidu 193 mg natriumhydridu (55% disperze v minerálním oleji) a ke vzniklé směsi se při 0 °C přidá 1,66 g diethyl-(4-ethoxykarbonybenzyl)fosfátu, načež se směs míchá při teplotě místnosti tak dlouho, dokud neustane vývoj vodíku. Potom se ke směsi při 0 °C přidá 1,08 g 2-formyl-3-pent-2-inyloxy-5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu bez dalšího rozpouštědla. Po 30 minutách při teplotě místnosti se směs extrahuje hexanem a extrakt se 2 x promyje směsí ethanolu a vody v poměru 8 : 2, vysuší a odpaří. Zbytek se vykrystaluje z hexanu, a tak se získá 1,45 g ethylesteru (E)-4[2-(3-petn-2-inyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vmyl]benzoové kyseliny ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 80 až 82 °C.
1,30 g ethylesteru (E)-4-[2-(3-pent-2-inyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen2-yl)vinyl]benzoové kyseliny se předloží v 10 ml směsi absolutního ethanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1 : 1 a ke směsi se pod argonem přidá 4,9 ml 3N roztoku hydroxidu sodného. Po 40 hodinách při teplotě místnosti se směs nalije na led a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se 1,07 g (E)-4-[2-(3-pent-2-inyloxy5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoové kyseliny ve formě béžových kiystalů o teplotě tání 144 až 145 °C.
Příklad 21
Pod argonovou atmosférou se do reakční nádoby předloží 8 ml absolutního dimethylformamidu a 212 mg natriumhydridu (50% disperze v oleji). Ke směsi se při 0 °C přikape 1,50 g diethylesteru (2E,4E)-6-(diethoxyfosfinyl)-3-methyl-2,4-hexadienové kyseliny. Po skončení vývoje vodíku se ke směsi přidá 1,10 g 2-formyl-3-pent-2-inyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (viz příklad 20) a směs se nechá 1,5 hodiny doreagovat při teplotě místnosti. Reakční produkt se nalije na led, směs se extrahuje hexanem a extrakt se 2 x promyje směsí ethanolu a vody v poměru 8 : 2, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 98,5 : 1,5, jako elučního činidla. Vedle 412 mg 2Z-izomeru v méně polárních frakcích se získá 1 026 mg ethylesteru (2E,4E,6E)-3-methyl-7(3-pent-2-inyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)hepta-2,4,6-trienové kyseliny ve formě žlutého oleje.
1,02 g ethylesteru (2E,4E,6E)-3-methyl-7-(3-pent-2-inyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-yl)hepta-2,4,6-trienové kyseliny se předloží v 8 ml směsi absolutního tetrahydrofuranu a ethanolu v poměru 1 : 1 a k této směsi se pod argonovou atmosférou přidá 3,9 ml 3N roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti a 3 hodiny při 40 °C, Potom se nalije do směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se extrahuje diethyletherem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se překiystaluje z diethyletheru a tak se získá 644 mg (2E,4E,6E)-3-methyl-7-(3-pent-2-inyloxy-5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)hepta-2,4,6-trienové kyseliny ve formě žlutých kiystalů o teplotě tání 208 až 209 °C.
Příklad 22
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 20 s tím rozdílem, že se jako elektrofilní látky v prvním stupni použije 1) allylbromidu nebo 2) krotylbromidu. Získá se
1) (E)-4-[2-(3-allyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoová kyselina o teplotě tání 191 až 192 °C a
2) 4-[(E)-2-[(E)-3-but-2-enyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoová kyselina o teplotě tání 178 až 180 °C.
-18CZ 288426 B6
Příklad 23
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 21 stím rozdílem, že se jako elektrofilní látky v prvním stupni (srovnej též příklad 20) použije 1) allylbromidu nebo 2) krotylbromidu. Získá se
1) (2E,4E,6E)-7-(3-allyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-3-methylhepta-2,4,6-trienová kyselina o teplotě tání 193 až 194 °C a
2) (2E,4E,6E)-7-[(E)-3-but-2-enyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2yl)-3-methylhepta-2,4,6-trienová kyselina o teplotě tání 196 až 198.
Příklad A
Níže popsaným způsobem se připraví tvrdé želatinové kapsle následujícího složení:
Složka mg/kapsle
1. Sprejově vysušený prášek obsahující 75 % sloučeniny obecného vzorce I 20
2. Dioktylsulfojantaran sodný 0,2
3. Sodná sůl karboxymethylcelulózy 4,8
4. Mikrokrystalická celulóza 86,0
5. Mastek 8,0
6. Stearan hořečnatý 1,0
Celkem 120
Sprejově vysušený prášek, který se skládá z účinné látky, želatiny a mikrokrystalické celulózy a má střední velikost částic účinné látky pod 1 pm (podle měření autokorelační spektroskopií) se navlhčí vodným roztokem sodné soli karboxylmethylcelulózy a dioktylsulfojantaranu sodného a vzniklá směs se natěstí. Výsledná hmota se granuluje, granulát se usuší, prošije a smíchá s mikrokrystalickou celulózou, mastkem a stearanem hořečnatým. Vzniklým práškem se naplní kapsle o velikosti 0.
Příklad B
Níže popsaným způsobem se připraví tablety následujícího složení:
Složka mg/tableta
1. Sloučenina obecného vzorce I ve formě jemně mletého prášku 20
2. mléčný cukr, prášek 100
3. Kukuřičný škrob, bílý 60
4. Povidone K30 8
5. Kukuřičný škrob, bílý 112
6. Mastek 16
7. Stearan hořečnatý 4
Celkem 320
Jemně mletá látka se smíchá s mléčným cukrem a jedním dílem kukuřičného škrobu. Vzniklá směs se navlhčí vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu Povidone K30, natěstí a vzniklá hmota se granuluje, usuší a prošije, granulát se smíchá se zbytkem kukuřičného škrobu, mastku a stearanu hořečnatého a lisováním zpracuje na tablety vhodné velikosti.
-19CZ 288426 B6
Příklad C
Níže popsaným způsobem se připraví měkké želatinové kapsle následujícího složení:
Složka mg/kapsle
1. Sloučenina obecného vzorce I 5
2. Triglycerid 450
Celkem 455
g sloučeniny obecného vzorce I se za míchání pod proudem inertního plynu a za nepřístupu světla rozpustí v 90 g triglyceridu se střední délkou řetězců. Vzniklého roztoku se použije jako náplně pro měkké želatinové kapsle. Každá želatinová kapsle obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad D
Níže popsaným způsobem se připraví lotion následujícího složení:
Složka
1. Sloučenina obecného vzorce I, jemně mletá 2. Carbopol 934 3. Hydroxid sodný 4. Ethanol 94% 5. Demineralizovaná voda 1,0 g 0,6 g q.s. do pH 6 50,0 g do 100,0 g
Účinná látka se za nepřístupu světla zapracuje do směsi 94% ethanolu a vody. Do směsi se vmíchá látka Carbopol 934 až do úplné želatinace a hodnota pH směsi se nastaví hydroxidem sodným.
Příklad E
O sobě známým způsobem se připraví krém následujícího složení:
% hmotnostní
Sloučenina obecného vzorce I 0,1 až 5
Cetylalkohol 5,25 až 8,75
Arlacel 165 (Glyceryl/PEG 100-stearát) 3,75 až 6,25
Miglyol 818 (směs triglyceridů kyseliny kaprylové, kaprinová a linolové) 11,25 až 18,75
Roztok sorbitu 3,75 až 6,25
Dvojsodná sůl EDTA 0,075 až 0,125
Carbopol 934P (Carbomer 934P) 0,15 až 0,25
Butylovaný hydroxyanisol 0,0375 až 0,0625
Methylparaben 0,135 až 0,225
Propylparaben 0,0375 až 0,0625
Hydroxid sodný (10% roztok) 0,15 až 0,25
Voda q.s. 100,00
-20CZ 288426 B6
Příklad F
O sobě známým způsobem se připraví gel následujícího složení:
% hmotnostní
Sloučenina obecného vzorce I 0,1 až 5
Pluronic L 101 (Poloxamer 331) 10,00
Aerosil 200 (oxid křemičitý) 8,00
PCL Liquid (ester mastné kyseliny) 15,00
Cetiol V (decyloleát) 20,00
Neobee Oil (triglyceris se střední délkou řetězce) 15,00
Ethanol g (Oktyldodekanol) q.s. 100,00
Změnou poměrů mezi pomocnými látkami u příkladu E a F je možno měnit fyzikální vlastnosti preparátu.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉNÁROKY
    1. Použití derivátů aromatických karboxylových kyselin obecného vzorce I
    R1
    R2 (X), kde
    R1 představuje zbytek obecného vzorce a nebo b (a)
    R2 představuje alkanoylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -OCH2R3;
    R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;
    R4 až R9 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; nebo
    -21CZ 288426 B6
    R8 aR9 dohromady představují skupinu vzorce (CRaRb)n, kde Ra a Rb představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, n představuje číslo 1, 2 nebo 3 a R4 až R7 mají výše uvedený význam; nebo
    R8aR9 dohromady představují skupinu vzorce (CRaRb)n, a R4 a R6 dohromady představují popřípadě hydroxysubstituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu a Ra a Rb, R5, R7 a n mají výše uvedený význam; a
    R10 představují karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku valkoxylové části nebo mono- nebo dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; přičemž přerušovanou čarou je ve zbytku obecného vzorce a znázorněna fakultativní vazba;
    a farmaceuticky vhodných solí karboxylových kyselin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčbu a profylaxi poškození kůže způsobené světlem nebo stářím, jakož i pro zlepšení hojení ran.
  2. 2. Použití podle nároku 1 derivátů obecného vzorce I, kde R1 představuje zbytek obecného vzorce a.
  3. 3. Použití podle nároku 1 derivátů obecného vzorce I, kde R1 představuje zbytek obecného vzorce b.
  4. 4. Použití podle nároku 1 až 3 derivátů obecného vzorce I, kde R2 představuje alkylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -OCH2R3 a R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
  5. 5. Použití podle nároku 1 až 3 derivátů obecného vzorce I, kde R2 představuje alkanoylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku s přímým řetězcem.
  6. 6. Použití podle nároků 1 až 3 derivátů obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce -OCH2R3 a R3 představuje alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.
  7. 7. Použití podle nároků 1 až 6 derivátů obecného vzorce I, kde R4 až R7 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R8 a R9 dohromady představují skupinu vzorce (CRaRb)n, kde Ra a Rb a n mají význam uvedený v nároku 1.
  8. 8. Použití podle nároku 7 derivátů obecného vzorce I, kde R8 a R9 dohromady představují methylenovou nebo ethylenovou skupinu.
  9. 9. Použití podle nároku 1 derivátu aromatické karboxylové kyseliny zvoleného ze souboru, do kterého spadá ethyl-p-[(E)-2-(3-hexyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)vinyl]benzoát, p-[(E)-2-(3-hexyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)vinyl]benzoovákyselina, (E)-4-[2-(3-pentyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoová kyselina,
    -22CZ 288426 B6 (E)-4-[2-(3-butyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoová kyselina, methylester (2Z,4E,6E)-7-(3-hexyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-3methylhepta-2,4,6-trienkarboxylové kyseliny, (2E,4E,6E)-7-(3-hexyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-3-methylhepta-
    2,4,6-trienkarboxylová kyselina, (2E,4E,6E)-7-(3-pentyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-3-methylhepta-
    2,4,6-trienkarboxylová kyselina, (2Z,4E,6E)-7-(3-pentyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-3-methylhepta-
    2,4,6-trienkarboxylová kyselina, ethylester (E)-4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-propoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoové kyseliny, (E)-4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-propoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoová kyselina, (E)-4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pentoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoová kyselina, ethylester (2E,4E,6E)-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-3-propoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen2-yl)hepta-2,4,6-trienkarboxylové kyseliny, (2E,4E,6E)-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-3-propoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)hepta-2,4,6-trienkarboxylová kyselina, (2Z,4E,6E)-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-3-propoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)hepta-2,4,6-trienkarboxylová kyselina, (2E,4E,6E)-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pentoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)hepta-2,4,6-trienkarboxylová kyselina, (2Z,4E,6E)-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pentoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)hepta-2,4,6-trienkarboxylová kyselina, ethylester (E)-4-[2-(7,7-dimethyl-3-oktyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-2-yl)vinyl]benzoové kyseliny, (E)-4-[2-(7,7-dimethyl-3-oktyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-2-yl)vinyl]benzoová kyselina, rac-(E)-4-[2-(5,7,7-trimethyl-3-oktyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-2-yl)vinyl]benzoová kyselina, (E)-4-[2-(3-butyl-5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-2-yl)vinyl]benzoová kyselina, (E)-4-[2-(3-hexy 1-7,7-dimethylindan-2-yl)vinyl]benzoová kyselina,
    -23CZ 288426 B6 (E)-4-[2-(3-hexyl-5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-2-yl)vinyl]benzoová kyselina, (E)-4-[2-(3-butyl-9,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-2-yl)vinyl]benzoová kyselina, ethylester (E)-4-[2-[(5RS,9SR, 10RS)-3-hetyloxy-l 0-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-methano-5H-benzocyklohepten-2-yl]vinyl]benzoové kyseliny, (E)-4-[2-[(5RS,9SR, 10RS)-3-heptyloxy-l 0-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9methano-5H-benzocyklohepten-2-yl]vinyl]benzoová kyselina, ethylester (E)-4-[2-[(5RS,9SR, 10RS)-3-butoxy-l 0-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-methano-5H-benzocyklohepten-2-yl]vinyl]benzoové kyseliny a (E)-4-[2-[(5RS,9SR,10RS)-3-butoxy-10-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9methano-5H-benzocyklohepten-2-yl]vinyl]benzoová kyselina.
  10. 10. Použití podle nároku 1 derivátu aromatické karboxylové kyseliny zvoleného ze souboru, do kterého spadá ethylester (2E,4E)-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pentyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2yl)hepta-2,4-dien-6-inové kyseliny, (2E,4E)-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pentyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)hepta-2,4dien-6-inová kyselina, (2E,4E)-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-3-hexyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)hepta-2,4dien-6-inkarboxylová kyselina, ethylester (2E,4E,6E)-(5RS,9SR, 10RS)-7-(3-butoxy-10-terc.butyldimethylsilyloxy-5,9dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-methano-5H-benzocyklohepten-2-yl)-3-methylhepta-2,4,6trienové kyseliny, ethylester (2E,4E,6E)-(5RS,9SR, 10RS)-7-(3-butoxy-l 0-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-methano-5H-benzocyklohepten-2-yl)-3-methylhepta-2,4,6-trienové kyseliny a (2E,4E,6E)-(5RS,9SR, 10RS)-7-(3-butoxy-l 0-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9methano-5H-benzocyklohepten-2-yl)-3-methylhepta-2,4,6-trienová kyselina.
  11. 11. Použití podle nároku 1 derivátu aromatické karboxylové kyseliny, kterým je (E)-4-[2-(3-hexanoyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoová kyselina.
  12. 12. Použití podle nároku 1 derivátu aromatické karboxylové kyseliny zvoleného ze souboru, do kterého spadá
    2-brom-3-propargyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen,
    2-formyl-3-pent-2-inyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen,
    -24CZ 288426 B6 ethylester (E)-4-[2-(3-pent-2-inyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoové kyseliny, (E)-4-[2-(3-pent-2-inyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoová kyselina, ethylester (2E,4E,6E)-3-methyl-7-(3-pent-2-inyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)hepta-2,4,6-trienové kyseliny, (2E,4E,6E)-3-methyl-7-(3-pent-2-inyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2yl)hepta-2,4,6-trienová kyselina, (E)-4-[2-(3-allyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoová kyselina,
    4-[(E)-2-[(E)-3-but-2-enyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl]benzoová kyselina, (2E,4E,6E)-7-(3-allyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-3-methylhepta-2,4,6-trienová kyselina a (2E,4E,6E)-7-[(E)-3-but-2-enyloxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]-3methylhepta-2,4,6-trienová kyselina.
  13. 13. Použití podle nároku 1 derivátu obecného vzorce I, kde R2 představuje alkylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku.
  14. 14. Deriváty aromatických karboxylových kyselin definovaných v nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 představuje alkanoylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1.
  15. 15. Deriváty aromatických karboxylových kyselin definovaných v nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytek vzorce -OCH2R3 a R3 představuje alkenylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkinylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1.
CZ19942105A 1993-09-02 1994-09-01 Pharmaceutical preparations for treating and prophylaxis of skin lesion and derivatives of aromatic carboxylic acids CZ288426B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH261893 1993-09-02
CH196094 1994-06-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ210594A3 CZ210594A3 (en) 1995-06-14
CZ288426B6 true CZ288426B6 (en) 2001-06-13

Family

ID=25689113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19942105A CZ288426B6 (en) 1993-09-02 1994-09-01 Pharmaceutical preparations for treating and prophylaxis of skin lesion and derivatives of aromatic carboxylic acids

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5700836A (cs)
EP (1) EP0641759B1 (cs)
JP (1) JP2602629B2 (cs)
KR (1) KR100335540B1 (cs)
CN (1) CN1049423C (cs)
AT (1) ATE174322T1 (cs)
AU (1) AU680668B2 (cs)
CA (1) CA2129773C (cs)
CZ (1) CZ288426B6 (cs)
DE (1) DE59407431D1 (cs)
DK (1) DK0641759T3 (cs)
ES (1) ES2126684T3 (cs)
FI (1) FI113261B (cs)
GR (1) GR3029437T3 (cs)
HU (1) HU222345B1 (cs)
IL (1) IL110808A (cs)
NO (1) NO308579B1 (cs)
NZ (1) NZ264327A (cs)
RU (1) RU2130009C1 (cs)
UA (1) UA43317C2 (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
DE4320920C1 (de) * 1993-06-24 1994-06-16 Goldschmidt Ag Th Silane mit hydrophilen Gruppen, deren Herstellung und Verwendung als Tenside in wäßrigen Medien
FR2719041B1 (fr) * 1994-04-26 1996-05-31 Cird Galderma Nouveaux composés polyéniques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
US7115728B1 (en) * 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
KR100625255B1 (ko) * 1995-10-06 2008-01-30 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 다이머-선택적rxr변조물질및그의사용방법
AU8588798A (en) 1997-07-25 1999-02-16 Institut Pasteur Human peroxisome proliferator activated receptor gamma (ppargamma) gene re gulatory sequences and uses therefor
JO2178B1 (en) * 1999-10-19 2003-04-23 اف . هوفمان لاروش ايه جي Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials
KR100353310B1 (ko) * 2000-03-27 2002-09-18 송웅재 축조용 돌묘
KR100385492B1 (ko) * 2000-08-10 2003-05-27 주식회사 지오지 파이프 연결 소켓 제조 방법
ATE413375T1 (de) * 2000-10-02 2008-11-15 Hoffmann La Roche Retinoide zur behandlung von emphysem
EP1935869A1 (en) * 2000-10-02 2008-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Retinoids for the treatment of emphysema
JP4425628B2 (ja) * 2001-07-23 2010-03-03 ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・カンパニーズ・インコーポレイテッド 細胞保護化合物、薬学的処方物および美容用処方物、ならびに方法
WO2005079463A2 (en) * 2004-02-17 2005-09-01 Dynamis Therapeutics, Inc. Fructoseamine 3 kinase and the formation of collagen and elastin
JP4683858B2 (ja) 2004-05-14 2011-05-18 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 物品支持具
EP2473596B1 (en) 2009-09-03 2017-12-13 Becton, Dickinson and Company Methods and compositions for direct chemical lysis
EP2613776B1 (en) 2010-09-01 2020-07-29 Thomas Jefferson University Composition and method for muscle repair and regeneration
WO2012076842A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 University Of Durham Synthetic retinoids for control of cell differentiation
EP2736332A4 (en) * 2011-07-29 2015-03-18 Tempero Pharmaceuticals Inc CONNECTIONS AND METHODS

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU77254A1 (cs) * 1977-05-04 1979-01-18
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
ZA854828B (en) * 1984-07-27 1986-03-26 Hoffmann La Roche Phenyl nonatetraenoic acid derivatives
US4783549A (en) * 1984-09-05 1988-11-08 L'oreal Benzonorbornene derivatives, processes for their preparation and medicinal and cosmetic compositions containing them
DE3434944A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
US4889847A (en) * 1986-11-03 1989-12-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Prevention of glucocorticoid-induced skin atrophy
US5019569A (en) * 1986-11-03 1991-05-28 Ortho Pharmaceutical Corporation Reversal of glucocorticoid-induced skin atrophy
CA1298309C (en) * 1987-11-06 1992-03-31 Michael Klaus Benzocycloheptene derivatives
ATE307795T1 (de) * 1992-04-22 2005-11-15 Ligand Pharm Inc Verbindungen mit retinoid x rezeptorselektivität
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
WO1995004036A1 (en) * 1993-01-11 1995-02-09 Ligand Pharmaceuticals Inc. Compounds having selective activity for retinoid x receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid x receptors

Also Published As

Publication number Publication date
HU222345B1 (hu) 2003-06-28
NO308579B1 (no) 2000-10-02
KR100335540B1 (ko) 2002-10-25
US6610877B1 (en) 2003-08-26
ATE174322T1 (de) 1998-12-15
RU2130009C1 (ru) 1999-05-10
KR950008468A (ko) 1995-04-17
EP0641759B1 (de) 1998-12-09
IL110808A0 (en) 1994-11-11
DE59407431D1 (de) 1999-01-21
NO943232L (no) 1995-03-03
JPH07112952A (ja) 1995-05-02
CA2129773A1 (en) 1995-03-03
FI113261B (fi) 2004-03-31
JP2602629B2 (ja) 1997-04-23
GR3029437T3 (en) 1999-05-28
RU94031754A (ru) 1996-07-20
CN1049423C (zh) 2000-02-16
NO943232D0 (no) 1994-09-01
DK0641759T3 (da) 1999-08-16
CZ210594A3 (en) 1995-06-14
IL110808A (en) 2003-03-12
AU680668B2 (en) 1997-08-07
US5700836A (en) 1997-12-23
HU9402480D0 (en) 1994-10-28
NZ264327A (en) 1996-02-27
FI944045A0 (fi) 1994-09-02
ES2126684T3 (es) 1999-04-01
FI944045A (fi) 1995-03-03
AU7148694A (en) 1995-03-16
EP0641759A1 (de) 1995-03-08
CN1105981A (zh) 1995-08-02
CA2129773C (en) 2007-05-01
HUT71473A (en) 1995-11-28
UA43317C2 (uk) 2001-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288426B6 (en) Pharmaceutical preparations for treating and prophylaxis of skin lesion and derivatives of aromatic carboxylic acids
JP2848964B2 (ja) レチノイン酸ｘ受容体リガンド
JPS6193172A (ja) イソオキサゾールカルボン酸誘導体
HU204251B (en) Process for producing benzocycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH03120273A (ja) レチノイド様活性を有するジ置換アセチレン
HU200327B (en) Process for producing acetylenes with retin activity, disubstituted with pyridyl group and tetralin group, and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CA2386793C (en) New selective retinoid agonists
PL140811B1 (en) Process for preparing novel pyridyl compounds
JPH10510849A (ja) プロピニル又はジエニル二芳香族化合物
JP2594409B2 (ja) トリエン側鎖を有する新規クロメン化合物
IE910543A1 (en) QUINOLINE AND PYRIDINE ANCHORS FOR HMG-CoA REDUCTASE¹INHIBITORS
JP2801589B2 (ja) 新規レチノイド
CA2057042A1 (en) Leukotrine-b4 derivatives, a process for the production of these, and their use as medication
JP2003517454A (ja) カリウムチャネルオープナーとして有用なシクロペンタノンジヒドロピリジン化合物
KR100286190B1 (ko) 방향족카복실산에스테르,이의제조방법및약제로서의용도
US4127667A (en) Substituted thiopyrano(4,3-b)pyrans
PL168679B1 (en) Method of obtaining novel chromates and thiochromates of activity similar to that of retidiones
PL180942B1 (pl) Nowe pochodne aromatycznych kwasów karboksylowych, zawierające je preparaty farmaceutyczne oraz nowy związek pośredni
JPH02180850A (ja) ピラニルエチル―ナフタレン誘導体
US4359423A (en) 10H-1-Alkyl-10-oxabenzo,5,6 cyclohepta[1,2-G]pyrrole-2-acetic acids
IL34468A (en) Acidic salt salts of the history of indonopyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
TW388756B (en) Aromatic carboxylic acid derivatives
JP2001523247A (ja) レチノイド様化合物
NO167732B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, aromatiske, polycykliske derivater.

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060901