FI113261B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisten karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisten karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI113261B
FI113261B FI944045A FI944045A FI113261B FI 113261 B FI113261 B FI 113261B FI 944045 A FI944045 A FI 944045A FI 944045 A FI944045 A FI 944045A FI 113261 B FI113261 B FI 113261B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
tetramethyl
formula
tetrahydronaphthalen
methyl
vinyl
Prior art date
Application number
FI944045A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI944045A (fi
FI944045A0 (fi
Inventor
Michael Klaus
Peter Mohr
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI944045A0 publication Critical patent/FI944045A0/fi
Publication of FI944045A publication Critical patent/FI944045A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI113261B publication Critical patent/FI113261B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

113261
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisten karbok syy1ihappoj ohdannai s ten valmi stamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten aromaattisten karboksyylihappojohdannais-ten valmistamiseksi, joiden kaava on R7 R* goc ' 10 jossa R1 on tähde, jonka kaava on (a> vO" “ • · • * · ··*,· R2 on C2-8_alkanoyyli tai -OCH2R3; ; * * 3 , ·· R on vety tai Ci-6-alkyyli, C2-6~alkenyyli tai C2-6~alkynyy- 15 li; R - R ovat toisistaan riippumatta vetyjä tai Ci-5-alkyyli-’:· ryhmiä; tai ; ; : Rs - Rg ovat yhdessä (CRaRb)n, Ra ja Rb ovat vetyjä tai t
Ci-5-alkyyliryhmiä, n on 1, 2 tai 3 ja R4 - R7 merkitsevät 20 samaa kuin edellä; tai » · ,**>, Re - R9 ovat yhdessä (CRaRb)n, ja R4 ja R6 ovat yhdessä mety- • · ‘1’ leeni tai etyleeni, joissa voi olla substituenttina hydrok- • 1 I siryhmä, ja Ra, Rb, R5, R7 ja n merkitsevät samaa kuin edel- *:·: lä; .*··, 25 R10 on karboksyyli, Ci-6-alkoksikarbonyyli tai mono- tai * · ' di (Ci-6-alkyyli) karbamoyyli, ja pisteviiva kaavassa (a) on
» I
valinnainen; 113261 2 ja kaavan I mukaisten karboksyylihappojen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Tässä käytetyt ilmaisut "Ci-V’, "C2-6", "C1-5" ja "C2-8" tarkoittavat ryhmiä, joissa on 1 - 6, 2 - 6, 1 - 5 ja 5 2-8 hiiliatomia. Alkyyliryhmä on edullisesti suoraketjui- nen alkyyliryhmä, kuten etyyli, propyyli, butyyli, pentyyli ja heksyyli. Esimerkkejä C2-8-alkanoyyliryhmistä ovat edullisesti suoraketjuiset alkanoyyliryhmät, kuten asetyyli, propionyyli, butyryyli, pentanoyyli, heksanoyyli, heptano-10 yyli ja oktanoyyli.
Keksinnön eräs suoritusmuoto koskee kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R4 - R7 ovat toisistaan riippumatta vetyjä tai Ci-5-alkyyliryhmiä ja R8 ja R9 merkitsevät yhdessä ryhmää (CRaRb)n- Näistä edullisia ovat sellaiset, joissa 15 R4 - R7 ovat metyyliryhmiä ja R8 ja R9 merkitsevät yhdessä metyleeniä, etyleeniä tai propyleeniä.
Eräässä toisessa suoritusmuodossa keksintö koskee kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R8 ja R9 merkitsevät yhdessä ryhmää (CRaRb)n/ R5 ja R7 ovat vetyjä tai Ci-5-alkyy-20 liryhmiä ja R4 ja R6 merkitsevät yhdessä metyleeni- tai ; ·, etyleeniryhmää, jossa voi olla substituenttina hydroksi.
t » “V Näistä edullisia ovat sellaiset, joissa R8 ja R9 merkitse- vät yhdessä ryhmää -(CH2)3- ja R4 ja R6 merkitsevät yhdessä ’···* metyleeni- tai hydroksimetyleeniryhmää.
• ••i 25 Edelleen eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R4 - R9 ovat vetyjä V 1 tai Ci-5-alkyyliryhmiä. Näistä edullisia ovat sellaiset yh disteet, joissa R4 ja R6 ovat vetyjä, R5 ja R7 ovat vetyjä *·*. tai Ci-5-alkyyliryhmiä, varsinkin metyyliryhmiä, ja R8 ja R9 .·“. 30 ovat Ci_5-alkyyliryhmiä, varsinkin metyyliryhmiä. Edullisia (· t ovat edelleen sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa '· '· R2 on -OCH2R3 ja R3 on Ci-6-alkyyli. Kaavan I mukaisista yh- * disteistä, joissa R on tähde (a) , edullisia ovat sellai- .**’· set, joissa (a):ssa olevaa pisteviivalla merkittyä sidosta 35 ei ole.
» · 113261 3
Erityisen mielenkiintoisia ovat lopuksi sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on n-C2-8_alkanoyyli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että 5 a) yhdiste, jonka yleinen kaava on
R7 rS
goc R4 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on tai
Xf - i · > · » · = · 15 joissa toinen symboleista A ja B on -CH2P(0) (OÄlk)2 tai : : -CH2P+ (Ph) 3Y~ ja toinen symboli A tai B on formyyli; Ph on >·· fenyyli tai substituoitu fenyyli; Alk on Ci-6-alkyyli; Y~on (Mi anioni ja R11 on Ci-6-alkoksikarbonyyli; ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin edellä; tai 20 b) yhdiste, jonka yleinen kaava on
i » I .. V
’ ' A^R11 • » • · • r i ...-j saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava ,·. on
• I
• »
IM
> Π Π | * · 113261 4 ::>M- ’ R4 joissa Hal on bromi tai jodi ja R11 on Ci-e-alkoksikarbonyy-li; ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin edellä; tai 5 c) yhdiste, jonka yleinen kaava on RT?6 cho
iA II
R R< saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on bJ^R- 10 jossa B on -CH2P (O) (0Alk)2 tai -CH2P+ (Ph) 3Y~ ja R11 on Ci-6-al-i koksikarbonyyli, tai *·* d) yhdiste, jonka yleinen kaava on # · R7 r6 '1 R 'Vy1" R4 15 *t§; saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on ^vvr” x ’·*’· 20 jolloin Hai on bromi tai jodi ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin edellä, tai 113261 5 e) yhdisteessä, jonka yleinen kaava on *e>VvR1 , >—n12
R5^\ / R
R4 OH
jossa R12 on Ci-7-alkyyli, hydroksiryhmä hapetetaan oksoryh-mäksi, 5 ja haluttaessa saadussa kaavan I mukaisessa yhdis teessä alkoksikarbonyyliryhmä muutetaan karboksyyliryhmäksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai mono-tai di-Ci-e-alkyylikarbamoyyliryhmäksi.
Edellä mainitut reaktio voidaan suorittaa sinänsä 10 tunnetuin menetelmin.
Menetelmävaihtoehdossa a) yhdisteiden II ja III välinen reaktio ja menetelmävaihtoehdossa c) yhdisteiden VII ja VIII välinen reaktio voidaan suorittaa tunnetuin menetelmin, Wittig-reaktiolla ja vastaavasti Horner-reaktiolla. 15 Wittig-reaktiossa, so. käytettäessä kaavojen II ja III mukaisia yhdisteitä, joissa Ä tai B = -CH2P+ (Ph) 3Y-' ·,* · komponentit saatetaan reagoimaan happoa sitovan aineen läs- ’;· nä ollessa, esim. vahvan emäksen, kuten esim. butyylilitiu- min, natriumhydridin tai dimetyylisulfoksidin natriumsuo-20 lan, tai K-tert-butylaatin läsnäollessa, kuitenkin etupääs- • · ♦ » sä mahdollisesti alemmalla alkyyliryhmällä substituoidun \'!i etyleenioksidin kuten 1,2-butyleenioksidin läsnä ollessa, • * * ‘ mahdollisesti liuottimessa, esim. eetterissä, kuten dietyy- lieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, tai aromaattisessa - ·' 25 hiilivedyssä, kuten bentseenissä, noin -20 °C:n ja reak- » > * tioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa.
.*. j Epäorgaanisista happoioneista Y_ edullisia ovat kloori- ja bromi-ioni tai hydrosulfaatti-ioni ovat edulli-• siä ja orgaanisista happoioneista edullinen on tosyylioksi- ·...' 30 ioni. Tähde Ph on edullisesti fenyyli.
Horner-reaktiossa, so. käytettäessä kaavojen II tai III mukaisia yhdisteitä, joissa A tai B on -CH2P (O) (OAlk)2, 113261 6 komponentit kondensoidaan emäksen avulla ja edullisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnä ollessa, esim. natrium-hydridin avulla bentseenissä, tolueenissa, dimetyylifortna-midissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai 1,2-dimet-5 oksieettereissä, tai myös natriumalkoholaatin avulla al-kanolissa, esim. natriummetylaatin avulla metanolissa, noin -20 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa .
Kytkentäreaktiot b) ja d) voidaan suorittaa lähtien 10 suoraan asetyleeneistä VI tai vastaavasti X käyttäen katalysaattorina palladiumin ja nikkelin fosfiinikomplekseja tai Cu (I)-suoloja. Kaikissa tapuksissa on tarkoituksenmukaista suorittaa reaktio emäksen läsnä ollessa, esimerkiksi orgaanisen typpiemäksen, kuten trietyyliamiinin, piperidii-15 nin tai pyridiinin, tai alkalimetallialkoholaatin, kuten natriummetanolaatin tai natriumfenolaatin läsnä ollessa. Mahdollisesti reaktio suoritetaan liuottimessa, edullisesti bentseenissä, dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofuraanissa. Tarkoituksenmukaisesti reaktio suoritetaan lämpötilassa 20 20 - 150 °C.
; Hapetus e) voidaan suorittaa hapettimella, kuten » * ·
MnCkrlla inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. kloora-;;; tussa hiilivedyssä kuten metyleenikloridissa, edullisesti ’··*’ huoneenlämpötilassa.
...: 25 Menetelmävaihtoehdolla a) voidaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on kaavan (a) mukainen :: : ryhmä, jossa ei ole pisteviivasidosta; tai kaavan (b) mu kainen ryhmä; ja R2 merkitsee samaa kuin edellä, ei kuiten-jV. kaan alkanoyylitähdettä.
.···. 30 Menetelmävaihtoehdoilla b), c) ja d) voidaan val- ’·’ mistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on kaavan • · · *. M (a) mukainen ryhmä, jossa on pisteviivalla esitetty sidos.
» ’·”· Menetelmävaihtoehdolla e) saadaan yhdisteitä, jois- sa R2 on C2-8_alkanoyylitähde.
♦ · · 113261 7
Saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä voidaan karboksyylihappoesteriryhmä saippuoida karboksyyliryhmäksi ja tämä sitten muuttaa edelleen suolaksi tai amidiksi.
Kaavan I mukainen karboksyylihappoesteri voidaan 5 seuraavassa kuvatulla tavalla amidoida välittömästi tai se voidaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä alkaleilla, varsinkin käsittelemällä NaOH- tai KOH-vesi-al-koholiliuoksella huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa hydrolysoida karboksyyli-10 hapoksi, joka puolestaan voidaan happohalogenidin välityksellä amidoida.
Kaavan I mukainen karboksyylihappo voidaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä tionyylikloridilla tai fosforitrikloridilla tolueenissa tai oksalyylikloridil-15 la DMF/bentseeniseoksessa muuttaa happokloridiksi, joka voidaan reaktiossa alkoholien kanssa muuttaa esteriksi ja reaktiossa amiinien kanssa muuttaa vastaavaksi amidiksi.
Kaavan I mukainen karboksyylihappoesteri voidaan esim. käsittelemällä litiumamidilla muuttaa suoraan vastaa-20 vaksi amidiksi. Litiumamidi saatetaan reagoimaan kyseessä , . olevan esterin kanssa edullisesti huoneenlämpötilassa.
» I ·
Kaikki nämä reaktiot voidaan suorittaa sinänsä tun- > »· *;;; netuin menetelmin.
• # ’···* Esimerkkejä suoloista, joiksi kaavan I mukaiset ....* 25 karboksyylihapot voidaan muuttaa, ovat alkalimetallisuolat, ..II* kuten Na- ja K-suolat, maa-alkalimetallisuolat, kuten Ca- : : ja Mg-suolat, ja ammoniumsuolat, esim. alkyyliamiinien ja hydroksialkyyliamiinien tai muiden orgaanisten emästen suo-lat, kuten dimetyyliamiinin, dietanoliamiinin ja piperidii- • * .···. 30 nin suolat.
'· Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla E/Z- '. *: isomeeriseoksina, jotka voidaan erottaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Edullisia ovat E-(all-E)-isomeerit.
Kaavojen II - X mukaisia yhdisteitä, milloin ne ei- » » 35 vät ole tunnettuja tai niiden valmistusta ei ole kuvattu, i · 113261 8 voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen tai seuraavassa kuvattujen menetelmien kanssa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat retiini-happo-y-reseptorin (RAR-γ) selektiivisinä ligandeina. Niitä 5 voidaan käyttää valon ja vanhenemisen aiheuttamien ihon vaurioiden hoitoon ja tällaisten vaurioiden ennalta ehkäisyyn sekä edistämään haavojen, esimerkiksi viiltohaavojen, kuten kirurgisten leikkaushaavojen, palohaavojen ja ihon vaurioitumisesta johtuvien muiden haavojen paranemista. 10 Keksinnön mukaisten yhdisteiden soveltuvuus tähän tarkoitukseen voidaan osoittaa julkaisuissa Science 237: 1333 - 1336 (1987) ja J. Pathol 129: 601 - 613 (1987) kuvatuilla kokeilla. Lisäksi keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisten ihosairauksien hoitoon ja ennalta ehkäi-15 syyn, jotka johtuvat epiteelivaurioista, esimerkiksi aknen ja psoriaasin sekä pahanlaatuisten epiteelivaurioiden ja niiden esiasteiden ja kasvannaisten ja syövän esiasteiden hoitoon ja ennalta ehkäisyyn suun, kielen, kurkunpään, ruokatorven, virtsarakon, kohdunkaulan ja paksusuolen limakal-20 voilla.
; Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voi- daan niin ollen käyttää farmaseuttisten valmisteiden muo- * > · ·;;; dossa.
*···1 Systeemiseen käyttöön tarkoitettuja valmisteita ...! 25 voidaan esimerkiksi valmistaa lisäämällä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa vaikuttavana aineosana myrkyttö-.1 miin, tällaisissa valmisteissa tavallisesti käytettyihin kiinteisiin tai nestemäisiin kantaja-aineisiin.
Valmisteita voidaan antaa ruuansulatuskanavan kaut- • · • 1 .···, 30 ta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti tai paikallisesti.
Annostukseen ruuansulatuskanavan kautta sopivat esimerkiksi • k • · · *! tablettien, kapselien, drageiden, siirappien, suspensioi- ’·”· den, liuosten ja suppositorien muodossa olevat valmisteet.
.··1, Ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen annostukseen sopivat in- 35 fuusio- tai injektioliuosten muodossa olevat valmisteet.
113261 9
Annostuksessa ruuansulatuskanavan kautta ja ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan aikuiselle ihmiselle antaa noin 1 - 100 mg, edullisesti 5-30 mg päivässä.
5 Paikalliseen käyttöön vaikuttavat aineet ovat tar koituksenmukaisesti salvojen, tinktuurojen, voiteiden, liuosten, vesien, suihkeiden, suspensioiden ja sen kaltaisten valmisteiden muodossa. Edullisia ovat salvat ja voiteet sekä liuokset. Näitä paikalliseen käyttöön tarkoitettuja valio misteita voidaan valmistaa sekoittamalla menetelmätuotteita vaikuttavana aineosana myrkyttömiin, inertteihin, paikalliseen hoitoon sopivien, tällaisissa valmisteissa tavallisesti käytettyihin kiinteisiin tai nestemäisiin kantaja-aineisiin .
15 Paikallisesti käytettäviksi tarkoituksenmukaisia ovat noin 0,1 - 5-%:iset, edullisesti 0,3 - 2-%:iset liuokset sekä 0,1 - 5-%:iset, edullisesti 0,3 - 2-%:iset salvat ja voiteet.
Valmisteisiin voidaan mahdollisesti lisätä hapetuk- 20 senestoainetta, esim. tokoferolia, N-metyyli-y-tokoferamii- , . nia sekä butyloitua hydroksianisolia tai butyloitua hydrok- * · · sitolueenia.
* t · · •d Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus käsiteltä- • · '...* essä valon vaurioittamaa ihoa osoitetaan seuraavassa kuva- 25 tuilla koejärjestelyillä: *
Karvattoman hiiren UV-B:llä aiheutettujen ihovauri-: oiden korjaaminen
Karvattomia hiiriä (HRS/J-kanta, Jackson Labs, ko- :v. keen alussa 5-7 viikon ikäisiä) säteilytettiin 3 kertaa • · ,···, 30 viikossa 8 Westinghouse -säteilytyslampun (FS 40) muodosta- • · ’!* maila laitteella, joka sijaitsi noin 20 cm eläinten yläpuo- • · •.‘•J lella. Säteilyannosta kontrolloitiin tavallisella kaupalli- d": sella fototerapeuttisella kontrollilaitteella. UV-B-annos .··, valittiin sellaiseksi, että harvoin ylitettiin annos 0,06 35 J/cm2, joka aiheutti minimaalisesti ihon punoitusta, muttei • » 2 koskaan palamista tai arpia. Noin 3,5 J/cm kokonaisannok- 113261 10 sella muodostui histologisella tutkimuksella todettu merkitsevä kimmokudossairaus, joka varmistettiin mittaamalla desmosii koko ihon kimmokudoksesta radioimmunokokeen avulla. Desmosiinipitoisuus nousi kaksin- kolminkertaiseksi UV-5 B-säteilytyksen jälkeen annoksella 3,5 J/cm2. Ihovaurioiden korjaamiseksi UV-säteilytys keskeytettiin ja eläinryhmiä käsiteltiin erikseen 3 kertaa viikossa erilaisilla annoksilla kaavan I mukaisia yhdisteitä asetoniin liuotettuina. Viikottain valmistettiin tuoreet liuokset siten, että käy-10 tetty annos sisältyi 100 yl:aan asetonia ja se levitettiin eläinten selkään paikallisesti noin 10 cm2:n alueelle. Kontrolliryhmää käsiteltiin pelkällä asetonilla.
10 käsittelyviikon jälkeen eläimet tapettiin, niiden ihosta valmistettiin preparaatit, joista kimmokudoksen 15 Luna-värjäyksen avulla mitattiin kvantitatiivisesti kimmo-kudoksen palautumisen aste. Tässä koemallissa ihon palautumisen määritelmänä oli ihon ulkonäön palautuminen normaaliksi, jossa orvaskesi ulottuu aina kokoonpuristettuun kim-mokudoskerrokseen asti. Palautumisen mittana oli tämän vyö-20 hykkeen leveys. Vyöhykkeen alue mitattiin histologisen ; ,·. leikkeen standardipituudella ja tulokset ilmoitettiin * * * "V 20:llä mikroskooppialueella saatuna yhteispinta-alana mm2:einä. Tulokset on koottu taulukkoon I: • ·
’**·’ Taulukko I
♦ • * · • · · · 2 5 Korj ausvyöhyke [mm2.10"3] V ' Kontrolliarvo 1,2 + 0,2
Yhdiste A, 0,05 yg 9,8 ± 2,8 \'-]i 2 yg 27,2 ± 2,6 .···. 30 10 yg 35,9 ± 7,5 * • » *· *· Kontrolliarvo 1,67 ± 0,78 ’ * Yhdiste B, 0,5 yg 15,6 ± 2,74 2 yg 20,5 ± 7,17 113261 11
Kontrolliarvo 1,61 ± 0,68
Yhdiste C, 2 pg 32,8 ± 6,72 10 μg 59,5 ± 6,71 5
Kontrolliarvo 3,3 ±1,1
Yhdiste D, 0,5 μg 15,5 ±4,9 2 pg 19,1 ± 4,9 10 μg 46,5 ± 6,9 10
Yhdiste E, 0,5 pg 7,48 ± 1,7 2 μg 4,70 ±2,0 10 pg 22,2 ± 8,3 15 Yhdiste A: p-[(E)-2-(3-heksyyli-5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)vinyyli]bentsoehappo
Yhdiste B: 4-[(E)-2-(3-butyyli-5,5, 8,8-tetrametyy- li-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yyli)vinyyli]bentsoehappo
Yhdiste C: (all-E)-7-(3-heksyyli-5,5,8,8-tetrame- 20 tyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yyli)-3-metyylihepta- ; ·, 2,4,6-trieenihappo i > ·
Yhdiste D: p-[ (E)-2-(3-etyyli-5,6,7,8-tetrahydro- > I · *;;; 5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli) vinyyli]bentsoehappo ’·*·' Yhdiste E: p-[ (E)-2-(3-oktyyli-5, 6, 7,8-tetrahydro- • * · 25 5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli) vinyyli] bentsoehappo
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavien esimerkki-: en avulla. Esimerkit 1-6, 11 - 13, 17 ja 18 kuvaavat kek sinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille (I) läheisiä j’·’. yhdisteitä.
• I
.·*·, 30 Esimerkki 1 ’·’ Jäillä jäähdytettyyn heksyylibentseeniin (83 ml) « » lisättiin 1,8 g aluminiumkloridia. Lyhyen sekoittamisen jälkeen liuokseen tiputettiin 2,5-dikloori-2,5-dimetyyli-.*·*. heksaanin (40 g) liuos rikkihiilessä (300 ml) ja sekoitta- 35 mistä jatkettiin 0 °C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin
t I
jään ja 6 N kloorivetyhapon seokseen, uutettiin etyyliase- 113261 12 taatilla, uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote tislattiin suurvakuumissa. Saatiin 25,5 g 1,1,4,4-tetrametyyli-6-heksyyli-l,2,3,4-tetrahydro-naftaleenia värittömänä öljynä, kp. 141 - 152 °C/0,8 mm Hg.
5 10 g 1,1,4,4-tetrametyyli-6-heksyyli-l,2,3,4-tetra- hydronaftaleenia liuotettiin hiilitetrakloridiin (100 ml), liuokseen lisättiin lastaimenkärjeilinen rautajauhetta ja sitten 0 °C:ssa tipoittain 6,4 g bromia. 3 tunnin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa reaktioseos kaadettiin jääveteen, 10 uutettiin eetterillä, uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote puhdistettiin kromatogra-foimalla silikageelipylväässä (eluentti heksaani/etyyliase-taatti, 9:1), jolloin saatiin 13 g 1,1,4,4-tetrametyyli-6-heksyyli-7-bromi-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni heikosti kel-15 lertävänä öljynä.
10 g tätä bromidia liuotettiin vedettömään tetra-hydrofuraniin (100 ml) ja liuokseen lisättiin -78 °C:ssa tipoittain tert-butyylilitiumin 1,4 M pentaaniliuosta (40 ml). 1 tunnin sekoittamisen jälkeen -78 °C:ssa seokseen 20 tiputettiin 60 ml vedetöntä dimetyyliformamidia. Sitten se-. . koitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa, seos kaadettiin • ♦ a *”/ jäille, tehtiin happameksi 2 N kloorivetyhapolla ja uutet- ;;; tiin eetterillä. Orgaaniset faasit kuivattiin, haihdutet- • · '·>·’ tiin kuiviin ja raakatuote kromatograf oitiin silikageeli- t ...!’ 25 pylväässä (eluentti heksaani/etyyliasetaatti, 19:1). Saa- tiin 6,8 g 2-formyyli-3-heksyyli-5, 5,8,8-tetrametyyli-5, 6, : : : 7,8-tetrahydronaftaleenia kellertävänä öljynä.
3,2 g natriumhydridiä (50 % mineraaliöljyssä) pes- !V. tiin 2 kertaa pentaanilla ja suspendoitiin vedettömään di- • » ,··*, 30 metyylisulfoksidiin (50 ml) . Suspensioon tiputettiin noin • · ’·’ 15 °C:ssa dietyyli (4-karbetoksibentsyyli) fosfonaattia (20 • '. " g) dimetyylisulfoksidissa (50 ml) ja reaktioseosta sekoi- tettiin vielä 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten seokseen tiputettiin 2-formyyli-3-heksyyli-5, 5,8,8-tetrametyyli-5, 6, 35 7,8-tetrahydronaftaleenin (9 g) liuos vedettömässä dimetyy- • · lisulfoksidissa (50 ml) ja seosta kuumennettiin 40 °C:ssa 3 113261 13 tuntia. Reaktioseos kaadettiin sitten jääveteen, tehtiin happameksi 2 N kloorivetyhapolla ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin, haihdutettiin ja raakatuote kromatografoitiin silikageelipylväässä (eluentti heksaa-5 ni/etyyliasetaatti, 19:1). Saatiin 5,0 g etyyli-p-[ (E)-2-(3-heksyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf-tyyli)vinyyli]bentsoaattia kellertävänä öljynä.
8 g tätä esteriä liuotettiin etanoliin (50 ml) ja liuokseen lisättiin kaliumhydroksidin (10 g) liuos veden 10 (10 ml) ja etanolin (20 ml) seoksessa. Sitten lisättiin tetrahydrofuraania (50 ml) ja kuumennettiin 4 tuntia 40 °C:ssa. Kirkas, keltainen reaktioliuos kaadettiin jää/6 N HCl-seokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin 15 kuiviin. Kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen heksaa-ni/etyyliasetaattiseoksesta, jolloin saatiin 6,2 g p—[(E)— 2-(3-heksyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8, 8-tetrametyyli-2-naftyyli)vinyyli]bentsoehappoa valkeina kiteinä, sp. 134 -136 °C.
20 Esimerkki 2 ; ,·, Analogisesti esimerkin 1 kanssa valmistettiin käyt- V täen lähtöaineena pentyylibentseeniä (E)-4-[2-(3-pentyyli- i 5,5,8, 8-tetrametyyli-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yyli) vi- • ·
•y nyyli]bentsoehappo. Valkeita kiteitä, sp. 173 - 174 °C
*··: 25 (etyyliasetaatista) .
» » ·
Esimerkki 3
t I I
V · Analogisesti esimerkin 1 kanssa valmistettiin käyt täen lähtöaineena butyylibentseeniä (E)-4-[2-(3-butyyli-
5,5,8,8-tetrametyyli-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli) vi-30 nyyli]bentsoehappo. Valkeita kiteitä, sp. 192 - 194 °C
• 1 · .1 , (etyyliasetaatti/heksaanista) .
• · · 1· Esimerkki 4 » IMI) ‘ 1 4,1 g natriumhydridiä (50 % mineraaliöljyssä) pes- tiin 2 kertaa pentaanilla ja suspendoitiin vedettömään di-35 metyylisulfoksidiin (70 ml) . Suspensioon tiputettiin 15 °C:ssa (all-E)- (6-dietoksifosfinyyli)-3-metyyli-2,4-hek- 113261 14 sadieenikarboksyylihappoetyyliesterin (24,5 g) liuos vedettömässä dimetyylisulfoksidissa (70 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 1/2 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten seokseen tiputettiin 20 °C:ssa 2-formyyli-3-heksyyli-5, 5, 8,8-tetra-5 metyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftaleenin (11,3 g) liuos dime-tyylisulfoksidin (70 ml) ja tetrahydrofuraanin (35 ml) seoksessa ja sekoittamista jatkettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Punaisenruskea reaktioseos kaadettiin sitten jääve-teen, tehtiin happameksi 1 N kloorivetyhapolla (80 ml) ja 10 uutettiin etyyliasetaatilla. Oranssi raakatuote puhdistettiin flash-kromatografiällä (silikageeli, eluentti heksaa-ni/metyyli-tert-butyylieetteri, 98:2). Saatiin 8,5 g (all-E)-7-(3-heksyyli-5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaf talen-2-yyli)-3-metyylihepta-2,4,6-trieenikarboksyyli-15 happoetyyliesteriä hieman kellertävänä öljynä. Sivutuotteena (vähemmän poolinen yhdiste) eristettiin 4,1 g (2Z,4E,6E) -7-(3-heksyyli-5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaf-talen-2-yyli)-3-metyylihepta-2,4,6-trieenikarboksyylihappo-metyyliesteriä hieman kellertävänä öljynä.
20 8,5 g all-trans-esteriä liuotettiin etanolin . . (160 ml) ja tetrahydrofuraanin (30 ml) seokseen ja liuok- • * · seen lisättiin kaliumhydroksidin (12,8 g) liuos vedessä (60 > i · ·;;; ml). 3 tunnin sekoittamisen jälkeen 45 °C:ssa pääosa etano- * · '···' lista tislattiin pois, jäännös kaadettiin jäille, tehtiin 25 happameksi 1 N kloorivethapolla, uutettiin etyyliasetaatil- » la, uute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote ί .* : kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta. Saatiin 5,6 g (all-E)-7-(3-heksyyli-5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra-jV. hydronaftalen-2-yyli)-3-metyylihepta-2,4,6-trieenikarbok- t ( ,·*·, 30 syylihappoa heikosti kellertävinä kiteinä, sp. 173 - 174 • · °c.
• » • * * '. '! Esimerkki 5
Analogisesti esimerkin 4 kanssa valmistettiin käyt-,···, täen lähtöaineena 2-formyyli-3-pentyyli-5,5,8,8-tetrametyy- 35 li-5,6,7,8-tertrahydronaftaleenia (2E,4E,6E)-7-(3-pentyyli- » 5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)-3- 113261 15 metyylihepta-2,4,β-trieenikarboksyylihappo. Vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 164 - 166 °C (etyyliasetaatti/heksaanis-ta) .
Esimerkki 6 5 Saippuoimalla esimerkissä 4 saatua esteriä vastaava etyyliesteri valmistettiin (2Z,4E,6E)-7-(3-pentyyli-5,5,8,8 -tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)-3-metyyli-hepta-2,4,6-trieenikarboksyylihappo. Vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 170 - 174 °C (etyyliasetaatti/heksaanista).
10 Esimerkki 7 1,4 g natriumhydridiä (50 % mineraaliöljyssä) sus-pendoitiin vedettömään dimetyylisulfoksidiin (50 ml) ja jäillä jäähdytettyyn suspensioon tiputettiin 2-bromi-3-hydroksi-5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftaleenin 15 (8,5 g) liuos vedettömässä dimetyyliformamidissa (60 ml).
Reaktioseosta sekoitettiin 1/2 tuntia 40 °C:ssa, sitten siihen tiputettiin jäillä jäähdyttäen 4,4 g propyylibromi-dia dimetyyliformamidissa (20 ml) . 20 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa seos kaadettiin jääveteen, uu-20 tettiin etyyliasetaatilla, uute kuivattiin, liuotin haihdutettiin ja saatu raakatuote kromatografoitiin silikageeli-: pylväässä (eluentti heksaani/etyyliasetaatti, 9:1). Saatiin 9,5 g 2-bromi-3-propoksi-5,5,8,8-tetrametyyli-5, 6,7, 8-tet-rahydronaftaleenia ruskehtavana öljynä.
» _ ‘j· 25 Tämä öljy liuotettiin vedettömään tetrahydrofuraa- *;· niin (100 ml) ja liuokseen lisättiin -78 °C:ssa tipoittain • » « * tert-butyylilitiumia (40 ml 1,4 M pentaaniliuosta) . 1/2 tunnin sekoittamisen jälkeen -78 °C:ssa seokseen tiputet- ·.·_ tiin vedetöntä dimetyyli f ormamidia (75 ml) ja sitten sekoi- • » 30 tettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Vaaleanbeige sus-’·;· pensio kaadettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla.
Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, saatu ·;·’· raakatuote kromatografoitiin silikageelipylväässä (eluentti heksaani/eetteri, 95:5). Saatiin 6,6 g 2-formyyli-3-propok- ·*’, 35 si-5,5,8,8-tetrametyyli-5, 6, 7,8-tetrahydronaftaleenia vaa- * » > · · » » 113261 16 leankeltaisena öljynä, joka jäähdytettäessä muuttui kiinteäksi, sp. 51 - 52 °C.
1,3 g natriumhydridiä (50 % mineraaliöljyssä) sus-pendoitiin vedettömään dimetyylisulfoksidiin (DMSO) (20 ml) 5 ja suspensioon tiputettiin 15 °C:ssa dietyyli(4-karbetok-sibentsyyli)fosfonaatin (8,6 g) liuos vedettömässä DMSO:ssa (25 ml). Seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sitten seokseen tiputettiin edellä saadun aldehydin (3,3 g) liuos vedettömän DMSO:n (25 ml) ja tetrahydrofuraa-10 nin (10 ml) seoksessa. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen 40 °C:ssa seos kaadettiin jääveteen, tehtiin happameksi 2 N kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin ja raakatuote kromatografoitiin silikageelipylväässä 15 (eluentti heksaani/metyyli-tert-butyylieetteri, 95:5). Uu-delleenkiteyttämällä heksaani/etyyliasetaattiseoksesta saatiin 4,4 g (E)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli-3-propoksi-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-yyli)vinyyli]bentsoehappoetyyliesteriä valkeina kiteinä, sp. 97 - 100 °C.
20 Saippuoimalla tämä esteri kaliumhydroksidin (6,8 g) liuoksella veden (34 ml), etanolin (85 ml) ja tetrahydrofu-raanin (20 ml) seoksessa 45 °C:ssa 4 tunnin ajan saatiin ’tekemällä reaktioseos happameksi 2 N kloorivetyhapolla, uuttamalla etyyliasetaatilla ja kiteyttämällä tuote etyyli-25 asetaatista 3,5 g (E)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli-3-propok-si-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli) vinyyli] bentsoehappoa ; valkeina kiteinä, sp. 192 °C.
Esimerkki 8 jV. Analogisesti esimerkin 7 kanssa valmistettiin käyt-
• I
.*·, 30 taen lähtöaineina 2-bromi-3-hydroksi-5, 5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydronaftaleenia ja pentyylibromidia (E)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli-3-pentoksi-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen ·"'· -2-yyli) vinyyli] bentsoehappo. Valkeita kiteitä, sp. 148 - 149 °C (etyyliasetaatista).
35 113261 17
Esimerkki 9
Analogisesti esimerkin 4 kanssa valmistettiin (all-E)-6-dimetoksifosfinyyli)-3-metyyli-2,4-heksadieenikarbok-syylihappoetyyliesteristä (8,4 g) ja 2-formyyli-3-propoksi-5 5, 5, 8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftaleenista 2,7 g (2E,4E,6E)-3-metyyli-7-(5,5,8,8-tetrametyyli-3-propoksi-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)hepta-2,4,6-trieenikarbok-syylihappoetyyliesteriä, sp. 92 - 93 °C (heksaanista) ja 1,5 g vastaavaa 2Z-isomeeria keltaisena öljynä.
10 Saippuoimalla 2E-isomeeri saatiin kiteyttämällä etyyliasetaatista (2E,4E,6E)-3-metyyli-7-(5,5,8,8-tetrame-tyyli-3-propoksi-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)hepta-2,4,β-trieenikarboksyylihappo keltaisina kiteinä, sp. 186 °C.
15 Saippuoimalla 2Z-isomeeri saatiin kiteyttämällä etyyliasetaatista (2Z,4E,6E)-3-metyyli-7-(5,5,8,8-tetrame-tyyli-3-propoksi-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)hepta- 2,4,6-trieenikarboksyylihappo keltaisina kiteinä, sp. 210 - 211 °C.
20 Esimerkki 10 - . Analogisesti esimerkin 9 kanssa valmistettiin käyt- taen lähtöaineena 2-formyyli-3-pentoksi-5,5,8,8-tetrametyy- ;;· li-5,6,7, 8-tetrahydronaftaleenia (2E, 4E, 6E) -3-metyyli-7- (5, 5,8, 8-tetrametyyli-3-pentoksi-5,6, 7,8-tetrahydronaftalen-2- ...'i* 25 yyli) hepta-2,4,6-trieenikarboksyylihappo, keltaisia kiteitä » sp. 162 - 163 °C (etyyliasetaatista) ja sivutuotteena (2Z, 4E, 6E) -3-metyyli-7- (5,5,8,8-tetrametyyli-3-pentoksi-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-yyli)hepta-2,4,6-trieenikarboksyyli- happo, keltaisia kiteitä, sp. 168 - 169 °C (etyyliasetaa- ... 30 tista) .
• »
Esimerkki 11 : 7,7-dimetyyli-2-oktyyli-6, 7,8,9-tetrahydro-5H-bent- ·:·*: sosyklohepteeniin (3,76 g) metyleenikloridissa (30 ml) li- sättiin argonkehässä lastaimenkärj eilinen Fe-jauhetta ja 35 sitten 0 °C:ssa bromin (680 μΐ) liuos metyleenikloridissa (20 ml). 5 tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin jäille, 113261 18 uutettiin etyyliasetaatilla, uute pestiin natriumbisulfiit-tiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Raaka-tuotetta (4,43 g), joka sisälsi 91 % 2-bromi-3-oktyyli-7,7-dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5H-bentsosyklohepteeniä ja 7 % 5 paikkaisomeereja, käsiteltiin puhdistamatta jatkossa seuraavasti :
Raakatuote liuotettiin argonkehässä vedettömään tetrahydrofuraaniin (25 ml) ja liuokseen lisättiin hitaasti -78 °C:ssa 7,51 ml 1,55 M n-butyylilitiumia. 15 minuutin 10 kuluttua tässä lämpötilassa lisättiin vedetöntä dimetyyli-formamidia (2,37 g) ja reaktioseos sai lämmetä huoneenlämpötilaan. Sitten reaktioseos kaadettiin jäille, uutettiin dietyylieetterillä, uute pestiin natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Flash-kromatografiällä 15 Si02:lla (heksaani/etyyliasetaatti, 97:3) saatiin 2,38 g aldehydiä värittömänä öljynä, joka saatettiin Wittig-reaktioon seuraavasti:
Natriumhydridiin (383 mg noin 50-%:ista öljyssä) vedettömässä dimetyyliformamidissa (18 ml) lisättiin argon-20 kehässä 0 °C:ssa dietyyli(4-karbetoksibentsyyli)fosfonaat-tia (3,56 g). Reaktioseosta sekoitettiin sitten noin 2 tun-' tia huoneenlämpötilassa kunnes vedynkehitys lakkasi. Sitten ;;; seos jäähdytettiin -10 °C:seen ja siihen tiputettiin hi- '··.* taasti edellä valmistetun aldehydin liuos vedettömässä di- 25 metyyliformamidissa (4 ml). Sen jälkeen j äähdytyshaude poistettiin ja reaktion annettiin jatkua huoneenlämpötilas-: sa vielä 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jäille, uutettiin dietyylieetterillä, uute pestiin vedellä, kuivattiin ja jV. haihdutettiin kuiviin. Flash-kromatograf iällä SiC^lla • · .···, 30 (heksaani/etyyliasetaatti, 98:2) saatiin 2,01 g (E) —4— [2 — (7,7-dimetyyli-3-oktyyli-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-bentsosyklo- * * * '· hepten-2-yyli) vinyyli] bentsoehappoetyyliesteriä värittömänä öljynä, joka hydrolysoitiin seuraavasti: .*··. Esteri liuotettiin etanoli/tetrahydrofuraaniseok- 35 seen (1:1) (20 ml) ja liuokseen lisättiin 3 N NaOH-liuosta (5,8 ml). Sitten sekoitettiin 3 päivää huoneenlämpötilassa, 113261 19 reaktioseos kaadettiin jäille, tehtiin happameksi 2 N HCl-liuoksella, uutettiin etyyliasetaatilla, uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 1,56 g (E)-4-[2-(7,7-dimetyyli-3-5 oktyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5H-bentsosyklohepten-2-yyli)vinyyli] bentsoehappoa vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 179,5 - 180,5 °C.
Esimerkki 12
Analogisesti esimerkin 11 kanssa saatiin 7,7,9- 10 trimetyyli-2-oktyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5H-bentsosyklohep-teenistä ras-(E)-4-[2-(5,7,7-trimetyyli-3-oktyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5H-bentsosyklohepten-2-yyli)vinyyli]bentsoehappo vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 182 - 183 °C.
Lähtöaine valmistettiin 7,7-dimetyyli-3-oktyyli-6, 15 7,8,9-tetrahydro-5H-bentsosyklohepten-5-onista additioreak- tiolla metyylimagnesiumjodidin kanssa dietyylieetterissä ja sen jälkeen deoksygenoimalla trimetyylisilyylikloridi/nat-riumjodidi/asetonitriili/heksaani-seoksella.
Esimerkki 13 20 Analogisesti esimerkin 11 kanssa saatiin 2-butyyli- 9.9- dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5H-bentsosyklohepteenistä : : (E)-4-[2-(3-butyyli-5,5-dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5H- : bentsosyklohepten-2-yyli)vinyyli]bentsoehappo valkeina ki- ·,,,· teinä, sp. 184 - 186 °C.
I' 25 Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: ·** Mg-lastuista (304 mg) ja 2-bromi-9, 9-dimetyyli-6, 7, 8.9- tetrahydro-5H-bentsosyklohepteenistä (2,50 g) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (25 ml) valmistettiin argonke-hässä vastaava Grignard-yhdiste. Reaktioseos jäähdytettiin 30 -15 °C:seen ja siihen lisättiin peräkkäin Cul:a (206 mg) ja ’1' 1-jodibutaania (1,78 ml). Seoksen annettiin reagoida huo- ;/·· neenlämpötilassa 2 tuntia, sitten seos kaadettiin jää/am- moniumkloridiliuokseen. Liuos uutettiin dietyylieetterillä, uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin.
35 Kromatografoimalla Si02:lla käyttäen eluenttina heksaania saatiin 2,27 g 2-butyyli-9,9-dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro- 113261 20 5H-bentsosyklohepteeniä (epäpuhtautena 4 % paikkaisomeerejä ja 6 % 5,5-dimetyyli-6,7, 8,9-tetrahydro-5H-bentsosyklohep-teeniä).
Seuraavat yhdisteet saatiin analogisesti: 5 (E)-4-[2-(3-heksyyli-7,7-dimetyyli-indan-2-yyli)vi nyyli) bentsoehappo, valkeita kiteitä, sp. 149 - 150 °C, (E)-4- [2-(3-heksyyli-5,5-dimetyyli-6,7,8,9-tetra-hydro-5H-bentsosyklohepten-2-yyli)vinyyli)bentsoehappo, värittömiä kiteitä, sp. 133 - 134 °C ja 10 (E)-4-[2-(3-butyyli-9,9-dimetyyli-6,7,8,9-tetra- hydro-5H-bentsosyklohepten-2-yyli)vinyyli)bentsoehappo, valkeita kiteitä, sp. 81 - 83 °C.
Esimerkki 14
Natriumhydridiin (248 mg noin 50-%:ista öljyssä) 15 lisättiin vedettömässä DMFrssa (12 ml) argonkehässä 0 °C:ssa dietyyli(4-karbetoksibentsyyli)fosfonaattia (2,45 g) ja sitten sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa kunnes vedynkehitys lakkasi. Reaktioseos jäähdytettiin -10 °C:seen ja siihen tiputettiin hitaasti (5RS,9SR,10RS)-20 10-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-2-formyyli-3-heptyyli-oksi-5,9-dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-bentso-syklohepteenin (2,20 g) liuos vedettömässä DMF:ssa (10 ml. Sitten jäähdytyshaude poistettiin ja seoksen annettiin rea-’ goida edelleen 2 tuntia huoneenlämpötilassa. - Seos kaadet- ;· 25 tiin jää/NH-aCl-liuokseen, uutettiin dietyylieetterillä, uu- ·*· te pestiin NaCl-liuoksella, kuivattiin Na2S(V. 11a ja haih- dutettiin kuiviin. Flash-kromatografiällä SiCdrlla (heksaa-ni/etyyliasetaatti, 98:2) saatiin 2,32 g (E)-4-[2-(5RS,9SR, 10RS)-10-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-3-heptyylioksi-5, 30 9-dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-bentsosyklo- *·;·* hepten-2-yyli] vinyyli] bentsoehappoetyyliesteriä kellertävä- • · nä öljynä.
;*'· Tämä liuotettiin vedettömään tetrahydrofuraaniin (12 ml) ja liuokseen lisättiin tetrabutyyliammoniumfluori- » * '**, 35 dia (3,72 g), seosta sekoitettiin yön 35 °C:ssa, sitten se kaadettiin jäille. Seos uutettiin dietyylieetterillä, uute 113261 21 pestiin vedellä, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin kiertohaihduttimessa. Flash-kromatografiällä Si02:lla (heksaani/etyyliasetaatti, 85:15) ja sen jälkeen kiteyttämällä pienestä määrästä heksaania saatiin 1,44 g 5 (E)-4-[2-(5RS,9SR,10RS)-3-heptyylioksi-10-hydroksi-5,9-di- metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-bentsosyklohepten-2-yyli]vinyyli]bentsoehappoetyyliesteriä kellertävinä kiteinä, sp. 78 - 81 °C.
1,255 g (E)-4-[2-(5RS,9SR,10RS)-3-heptyylioksi-10-10 hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-bentsosyklohepten-2-yyli]vinyyli]bentsoehappoetyyliesteriä liuotettiin etanoli/THF-seokseen (1:1) (30 ml) ja liuokseen lisättiin 2,56 ml 3 N NaOH-liuosta. 5 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa seos kaadettiin jää/väkevä HC1-15 seokseen, uutettiin etyyliasetaatilla, uute pestiin vedellä, kuivattiin Na2SO4-.Ha ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä heksaani/etyyliasetaattiseoksesta saatiin 873 mg (E)-4-[2-(5RS,9SR,10RS)-3-heptyylioksi-10-hydroksi-5,9-di-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-bentsosyklohepten-20 2-yyli]vinyyli]bentsoehappoa keltaisina kiteinä, sp. 89 - 90 °C.
> · b : Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 4-bromiheptyylioksibentseeni ja 2, 6-dimetyylisyklo-heksanoni saatettiin reagoimaan NaNH2:n kanssa (5RS,9SR, j:* 25 10RS)-3-heptyylioksi-10-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7,8,9-tet- ··· rahydro-5, 9-metano-5H-bentsosyklohepteeniksi, joka bromat- • · · · .*|·. tiin Br2:n ja katalysaattorina käytetyn Fe: n avulla.
Näin saadun (5RS,9SR,10RS)-2-bromi-3-heptyylioksi-10-hydroksi-5,9-dimetyyli-6, 7,8,9-tetrahydro-5, 9-metano-5H- • · 30 bentsosyklohepteenin (4,49 g) liuokseen CH2Cl2:ssa (12 ml) lisättiin argonkehässä 2, 6-lutidiinia (2,58 ml) ja sitten .‘/.1 tert-butyylidimetyylisilyyli-trif laattia (3,08 ml). Seosta :*·: sekoitettiin yön yli 35 °C:ssa, sitten se kaadettiin jäil- le. Seos uutettiin dietyylieetterillä, uute pestiin 1 N 35 HCl-liuoksella ja vedellä, kuivattiin Na2SO4-.Ha ja haihdutettiin kuiviin kiertohaihduttimessa. Kromatografoimalla 113261 22
Si02-pylväässä (heksaani) saatiin 5,39 g (5RS,9SR,10RS)-2-bromi-10-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-3-heptyylioksi-5, 9- dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-bentsosyklo-hepteeniä värittömänä öljynä.
5 Saatuun öljyyn (4,85 g) vedettömässä THF:ssa (25 ml) lisättiin argonkehässä -78 °C:ssa 1,4 M nBuLi:a heksaanissa (7,0 ml). Reaktioseosta pidettiin tässä lämpötilassa 15 minuuttia, sitten siihen tiputettiin laimenta-mattomana vedetöntä DMF:a (2,20 ml) ja jäähdytyshaude pois-10 tettiin. 1/2 tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa reak-tioseos kaadettiin jäille, uutettiin dietyylieetterillä, uute pestiin vedellä, kuivattiin Na2SC>4:lla ja haihdutettiin kuiviin. Flash-kromatografoimalla Si02:lla (heksaa-ni/etyyliasetaatti, 8:2) saatiin 4,01 g (5RS, 9SR, 10RS)-ΙΟΙ 5 tert-butyylidimetyylisilyylioksi-2-formyyli-3-heptyylioksi- 5,9-dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5, 9-metano-5H-bentsosyklo-hepteeniä värittöminä kiteinä, sp. 66 - 67 °C.
Esimerkki 15
Analogisesti esimerkin 14 kanssa valmistettiin 20 (E)-4-[2-(5RS,9SR,10RS)-3-butoksi-10-hydroksi-5,9-dimetyyli . -6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-bentsosyklohepten-2-yyli] vinyyli]bentsoehappoetyyliesteri värittöminä kiteinä, sp. ·;;; 104 - 106 °C, ja siitä (E) -4- [2- (5RS, 9SR, 10RS) -3-butoksi- 10- hydroksi-5, 9-dimetyyli-6, 7,8, 9-tetrahydro-5, 9-metano-5H-25 bentsosyklohepten-2-yyli] vinyyli] bentsoehappo valkeina ki- teinä, sp. 129 - 130 °C.
: Esimerkki 16 4,6 g etyyli-p-[(E)-2-(3-heksyyli-5,6,7,8-tetrahyd- jV. ro-5,5, 8, 8-tetrametyyli-2-naftyyli) vinyyli] bentsoaattia ,···, 30 liuotettiin hiilitetrakloridiin (140 ml) , liuokseen lisät- * » *“ tiin 2 g N-bromisukkinimidiä ja lastaimenkärjeilinen a, a' *. *i -atsoisobutyronitriiliä, jonka jälkeen kuumennettiin palau- tusjäähdyttäen tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä saostunut .*·. sukkinimidi suodatettiin pois, orgaaninen faasi haihdutet- 35 tiin kuiviin ja öljymäinen jäännös suodatettiin Aloxilla neutraaliksi. Saatiin 5,6 g keltaista viskoosista öljyä.
113261 23 Tämä öljy (5,6 g) liuotettiin etikkahappoon (125 ml) ja liuokseen lisättiin hopea-asetaattia (2,5.g). 7 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa suspensio suodatettiin dikaliitilla, pestiin useita kertoja tert-5 butyylimetyylieetterillä, suodokseen lisättiin jäävettä ja se uutettiin tert-butyylimetyylieetterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, NaHC03~liuoksella ja NaCl-liuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 5,5 g keltaista öljyä, joka puhdistettiin edelleen kromatogra-10 foimalla (silikageeli, eluentti heksaanietyyliasetaatti, 95:5), jolloin saatiin 3,8 g (E)-(RS)-4-[2-[3-(1-asetoksi-heksyyli)-5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2 -yyli]vinyyli]bentsoehappoetyyliesteriä vaaleankeltaisena viskoosisena öljynä. 1,4 g tätä etoksiyhdistettä liuotet-15 tiin tetrahydrofuraaniin (36 ml), liuokseen lisättiin 36 ml metanolia ja sitten 280 mg hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia. 8 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa seos haihdutettiin kuiviin 30 °C:ssa ja raakatuote puhdistettiin kromatografoimalla (silikageeli, eluentti heksaa-20 ni/tert-butyylimetyylieetteri, 8:2). Saatiin 1,1 g vaaleankeltaista öljyä. (Yhdiste XI: R1 = (b) ; R10 = etoksikarbno-! nyyli; R12 = n-pentyyli; RB+R9 = etyleeni; R4 - R7 = metyyli* ii).
»»· 1,5 g tätä öljyä liuotettiin metyleenikloridiin ··· 25 (40 ml) ja liuokseen lisättiin mangaanidioksidia (3 g) . 8 ··· tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa lisättiin * * · · jälleen 3 g mangaanidioksidia ja sekoitettiin vielä 22 tun- i » t tia. Seos suodatettiin dikaliitilla, suodos haihdutettiin .. . kuiviin ja öljymäinen jäännös kromatografoitiin silikagee- 30 Iillä (eluentti heksaani/tert-butyylimetyylieetteri, 9:1). ";·* Saatiin 1,4 g keltaista öljyä, joka liuotettiin etanolin .* ·,: (50 ml) ja tetrahydrofuraanin (25 ml) seokseen, liuokseen ·:·· lisättiin kaliumhydroksidin (2,3 g) liuos veden (20 ml) ja .1, etanolin (20 ml) seoksessa. 4 tunnin sekoittamisen jälkeen ’··_ 35 huoneenlämpötilassa seos tehtiin happameksi 2 N kloorivety- tilli hapolla ja uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Uute 113261 24 pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,4 g kiteistä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen heksaani/etyyliasetaattiseoksesta, jolloin saatiin 1,1 g (E)-4-[2-(3-heksanoyyli-5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra-5 hydronaftalen-2-yyli]vinyyli)bentsoehappoa värittöminä kiteinä, sp. 118 - 119 °C.
Esimerkki 17 10 g 1,1,4,4-tetrametyyli-6-pentyyli-7-bromi-l,2, 3,4-tetrahydronaftaleenia liuotettiin piperidiiniin (47 ml) 10 ja liuokseen lisättiin argonkehässä peräkkäin tetrakis-(trifenyylifosfiini)palladiumia (450 mg), kupari (I)jodidia (88 mg) ja trifenyylifosfiinia (130 mg). Pitäen sisälämpötila 95 °C:ssa reaktioseokseen tiputettiin 3,5 tunnin kuluessa etynyylitrimetyylisilaanin (8,6 ml) liuos piperi-15 diinissä (47 ml). 4 tunnin sekoittamisen jälkeen 95 °C:ssa tiputettiin hitaasti jälleen 1,5 ml etynyylitrimetyy-lisilaania ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 15 tuntia 95 °C:ssa. Seoksen annettiin jäähtyä, se kaadettiin jäille, tehtiin happameksi 37-%:isella kloorivetyhapolla ja uutet-20 tiin heksaanilla. Uute pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin punainen öljy, josta kromatogra-· foimalla silikageelillä (eluentti heksaani) saatiin 7,9 g vaaleankeltaista öljyä.
*,,,! 8,1 g tätä öljyä liuotettiin tetrahydrofuraaniin •j* 25 (80 ml) ja liuokseen lisättiin 8 g tetrabutyyliammonium- *·* fluoridia. 1/2 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpöti- • ! t » lassa seos kaadettiin jääveteen ja uutettiin heksaanilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja saatu punarus-kea öljy kromatografoitiin silikageelillä (eluentti heksaa- ♦ » 30 ni) , jolloin saatiin 5,8 g vaaleankeltaista öljyä.
» * *;·’ Tämä öljy (5,8 g) liuotettiin tetrahydrofuraaniin • · (25 ml) ja CC>2-jäähauteessa jäähdytettyyn liuokseen lisät-*:·: tiin tipoittain n-butyylilitiumia (15,5 ml 1,6 M heksaanis- sa) . 1 tunnin sekoittamisen jälkeen -78 °C:ssa lisättiin » i ***, 35 tipoittain dimetyyliformamidia (15,5 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos 113261 25 kaadettiin sitten jääveteen, tehtiin happameksi 3 N kloori-vetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, saatu oranssi öljy kromatografoi-tiin silikageelillä (eluentti heksaani/etyyliasetaatti, 5 8:2), jolloin saatiin 5,8 g keltaista öljyä, joka kiteytyi kylmässä. (Yhdiste II: A = formyyli, R2 = n-pentyyli, R8+R9 = etyleeni, R4 - R7 = metyyli.)
Natriumhydridi (2 g 50-%:ista mineraaliöljyssä) pestiin 2 kertaa pentaanilla, suspendoitiin dimetyylisulf-10 oksidiin (38 ml) ja suspensioon tiputettiin 15 °C:ssa 4-di-etoksifosfinyyli-3-metyylikrotonihappoetyyliesterin (11, 3 g) liuos dimetyylisulfoksidissa (38 ml) . 1 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa seokseen tiputettiin sub-stituoidun propargyylialdehydin (edellä kuvattu) (5,8 g) 15 liuos tetrahydrofuraanissa (40 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten seos kaadettiin jääveteen, tehtiin happameksi 2 N kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, saatu tummanpunainen öljy ensin kromatografoitiin 20 silikageelillä (eluentti heksaani/tertbutyylimetyylieet- teri, 95:5) ja sitten erotettiin keskipaineisella kromato- t. grafialla (eluentti heksaani/tertbutyylimetyylieetteri, ,, * i * 98:2). Saatiin 1,8 g (2E,4E)-3-metyyli-7-(5,5,8,8-tetrame- tyyli-3-pentyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)hepta- '*· 25 2,4-dien-6-iinihappoetyyliesteriä ja 1,2 g vastaavaa ··· (2Z, 4E)-yhdistettä keltaisina öljyinä.
1 » * · 1,8 g (2E, 4E)-yhdistettä liuotettiin etanolin * * · (36 ml) ja tetrahydrofuraanin (15 ml) seokseen ja liuokseen , lisättiin kaliumhydroksidin (2,8 g) liuos vedessä (13 ml).
30 2 tunnin sekoittamisen jälkeen 50 °C:ssa reaktioseos haih- ’···’ dutettiin puoleen tilavuuteen, kaadettiin jääveteen, teh- tiin happameksi 1 N kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyli- • · ·;··· asetaatilla. Uute kuivattiin, haihdutettiin kuiviin ja saa- tu kiteinen tuote kiteytettiin uudelleen heksaanista, joi- » » ·*·’ 35 loin saatiin 1,2 g (2E, 4E)-3-metyyli-7-(5,5,8,8-tetrame- 1 · 113261 26 tyyli-3-pentyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)hepta- 2,4-dien-6-iinihappoa valkeina kiteinä, sp. 155 -156 °C.
Analogisesti tämän kanssa saatiin saippuoimalla (2Z,4E)-esteristä 0,9 g (2Z,4E)-happoa, sp. 165 - 166 °C.
5 Esimerkki 18
Analogisesti esimerkin 17 kanssa saatiin käyttäen lähtöaineena 1,1,4,4-tetrametyyli-6-heksyyli-7-bromi-l,2,3, 4-tetrahydronaftaleenia (2E,4E)-3-metyyli-7-(5,5,8,8-tetra-metyyli-3-heksyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)hepta-10 2,4-dien-6-iinikarboksyylihappo.
Esimerkki 19
NaH (190 mg 50-%:ista mineraaliöljyssä) lisättiin argonkehässä vedettömään DMF:iin, sitten lisättiin 0 °C:ssa 1,43 g (2E, 4E)-6- (dietoksifosfinyyli) -3-metyy.li-2,4-heksa-15 dieenihappodietyyliesteriä. H2-kehityksen lakattua sekoitettiin vielä 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, sitten lisättiin tipoittain 0 °C:ssa (5RS, 9SR, 10RS)~2-bromi-3-butok-si-10-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-5,9-dimetyyli-6,7,8, 9-tetrahydro-5,9-metano-5H-bentsosyklohepteenin (1,37 g) 20 liuos vedettömässä DMF:ssa (4 ml). 1 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa seos kaadettiin jäille, uutet-! tiin dietyylieetterillä, uute pestiin kyllästetyllä NaCl- liuoksella ja vedellä, kuivattiin Na2SC>4:lla ja haihdutet-t tiin kuiviin alennetussa paineessa. Keskipaineisella kroma- • 25 tografialla Si02:lla (heksaani/etyyliasetaatti, 98,5:1,5) :» saatiin (vähemmän poolisten fraktioiden ohella, joihin 2Z- isomeeri oli rikastunut) 1,33 g (2E, 4E, 6E) - (5RS, 9SR, 10RS) - 7-(3-butoksi-10-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-5,9-dimet- .. . yyli-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-bentsosyklohepten-2- 30 yyli)-3-metyylihepta-2,4, 6-trieenihappoetyyliesteriä kel- > t täisenä vaahtona, jossa oli epäpuhtautena hieman muita iso- I | ; meereja.
·;··· 1,33 g edellä saatua yhdistettä liuotettiin vedet tömään THF:iin (14 ml) ja liuosta käsiteltiin argonkehässä ! * 35 35 °C:ssa yön yli nBU4NF:lla (3,0 g). Reaktioseos kaadet tiin jäille, uutettiin dietyylieetterillä, uute pestiin ve- 113261 27 della, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Flash-kromatografialla ja sen jälkeen suoritetulla keskipainei-sella kromatografialla Si02:lla (heksaani/etyyliasetaatti, 9:1) saatiin 370 mg (2E,4E,6E)-(5RS,9SR,10RS)-7-(3-butoksi-5 10-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5, 9-metano-5H-bentsosyklohepten-2-yyli)-3-metyylihepta-2,4,6-trieenihap-poetyyliesteriä keltaisena vaahtona.
Tämä esteri liuotettiin etanoli/THF-seokseen (1:1) (7 ml) ja liuokseen lisättiin argonkehässä 2,1 ml 2 N NaOH-10 liuosta. Seoksen annettiin reagoida huoneenlämpötilassa 64 tuntia, sitten seos kaadettiin jää/HCl/etyyliasetaatti-seokseen. Orgaaninen faasi pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä heksaa-ni/etyyliasetaattiseoksesta (7:3) saatiin 153 g (2E,4E,6E)-15 (5RS,9SR,10RS)-7-(3-butoksi-10-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7, 8.9- tetrahydro-5,9-metano-5H-bentsosyklohepten-2-yyli)-3-metyylihepta-2,4,6-trieenihappoa keltaisina kiteinä, sp. 176 - 178 °C.
Lähtöaineena käytetty (5RS,9SR,10RS)-2-bromi-3-but-20 oksi-10-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-5,9-dimetyyli-6,7, 8.9- tetrahydro-5,9-metano-5H-bentsosyklohepteeni valmistet- , i tiin analogisesti esimerkissä 14 kuvatun menetelmän kanssa '·* synteesikomponenteista p-bromifenoli, 1-jodibutaani ja 2,6- : dimetyylisykloheksanoni.
;· 25 Esimerkki 20
Natriumhydridiin (1,02 g 50-%:ista NaH mineraaliöl- I I I t jyssä) vedettömässä dimetyyliformamidissa (60 ml) lisättiin * · · argonkehässä 0 °C:ssa 6,0 g 3-bromi-5,5,8,8-tetrametyyli- . 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftolia. 1 tunnin sekoittamisen jäi- • » · • ·' 30 keen 0 °C:ssa seokseen tiputettiin 2,28 ml propargyylibro- · midia. Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktion annettiin :‘\i jatkua 2 tuntia. Seos kaadettiin jäille, uutettiin dietyy- lieetterillä, orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kylläste-tyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin ja liuotin poistettiin '*··’ 35 alennetussa paineessa. Flash-kromatograf iällä Si02:lla ' ‘ (heksaani/etyyliasetaatti, 99:1) saatiin 6,62 g 2-bromi-3- 113261 28 propargyylioksi-5,5,8,8-tetrametyyli-5, 6,7,8-tetrahydro-2-naftaleenia valkeina kiteinä, sp. 65 - 66 °C.
Standardimenetelmällä valmistettiin litiumdi-iso-propyyliamidin (24 mmol) liuos vedettömään tetrahydrofuraa-5 niin (noin 0,25 M liuos) ja siihen tiputettiin sitten 0 °C:ssa 2-bromi-3-propargyylioksi-5,5,8,8-tetrametyyli-5, 6,7,8-tetrahydro-2-naftaleenin (6,62 g) liuos THF:ssa (15 ml). 30 minuutin kuluttua lisättiin edellen 0 °C:ssa 2,53 ml etyylijodidia ja 2,5 ml DMPUrta (1,3-dimetyyli-3,4,5,6-10 tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinoni). 4 tunnin kuluttua reak- tioseos kaadettiin jäille, uutettiin dietyylieetterillä, uute pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Flash-kromatografiällä Sienillä (heksaani/etyyliasetaatti, 15 98,5:1,5) saatiin 4,35 g etyloitua tuotetta.
Tämä lisättiin argonkehässä vedettömään tetrahydro-furaaniin (50 ml) ja saatettiin sitten metalli/halogeeni-vaihtoreaktioon käsittelemällä -78 °C:ssa 1,6 M nBuLi-heksaaniliuoksella (9,25 ml). 15 minuutin kuluttua reak-20 tioseokseen suihkutettiin 2,8 ml vedetöntä dimetyyliforma-midia ja sitten jäähdytyshaude poistettiin. 1 tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin jäille, tuote uutettiin dietyy-,. ’ lieetterillä, uute pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl- ·’ liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa 25 paineessa. Flash-kromatografiällä Sienillä (heksaani/etyy-·* liasetaatti, 96:4) saatiin 2,17 g 2-f ormyyli-3-pent-2-
«IM
ynyylioksi-5,5, 8, 8-tetrametyyli-5, 6,7,8- tetrahydronaftaleenia kellertävinä kiteinä, sp. 90 - 91 °C.
.. . Natriumhydridiin (193 mg 50-%:ista NaH mineraaliöl- • » 30 jyssä) vedettömässä dimetyyliformamidissa (10 ml) lisättiin argonkehässä 0 °C:ssa lisättiin 1,66 g dietyyli (4-kar- • » betoksibentsyyli)fosfonaattia ja seosta sekoitettiin sitten ·;**: huoneenlämpötilassa kunnes H2-kehitys oli lakannut. Sitten lisättiin 0 °C:ssa 1,08 g 2-formyyli-3-pent-2-ynyylioksi-35 5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftaleenia ilman lisäliuotinta. 30 minuutin kuluttua huoneenlämpötilassa uu- 113261 29 tettiin heksaanilla, uute pestiin 2 kertaa etanoli/vesi-seoksella, 8:2), kuivattiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin suoraan heksaanista, jolloin saatiin 1,45 g (E)-4-[2-(3-pent-2-ynyylioksi-5,5,8,8-tetrametyyli-5,6, 5 7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)vinyyli]bentsoehappoetyyli- esteriä kellertävinä kiteinä, sp. 80 - 82 °C.
1,30 g:aan (E)-4-[2-(3-pent-2-ynyylioksi-5, 5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)vinyyli] bentsoehappoetyyliesteriä vedettömässä etanoli/THF-seokses-10 sa (1:1, 10 ml) lisättiin argonkehässä 4,9 ml 3 N NaOH- liuosta. 40 tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa seos kaadettiin jäille ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös 15 heksaani/etyyliasetattiseoksesta saatiin 1,07 g (E)-4-[2-(3-pent-2-ynyylioksi-5,5,8,8-tetrametyyli-5, 6, 7,8-tetrahyd-ronaftalen-2-yyli)vinyyli]bentsoehappoa beigenvärisinä kiteinä, sp.144 - 145 °C.
Esimerkki 21 20 Natriumhydridiin (212 mg 50-%:ista NaH mineraaliöl jyssä) vedettömässä dimetyyliformamidissa (8 ml) lisättiin ; · tipoittain argonkehässä 0 °C:ssa laimentamattomana 1,50 g ;· (2E,4E)-6-(dietoksifosfinyyli)-3-metyyli-2,4-heksadieeni- happodietyyliesteriä. H2-kehityksen lakattua lisättiin 25 1,10 g 2-formyyli-3-pent-2-ynyylioksi-5,5,8,8-tetrametyyli- ‘ ‘ I ♦ 5, 6, 7,8-tetrahydronaftaleenia (katso esimerkki 20) ja reak-’!!! tion annettiin jatkua huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Reak- i · * ’ tioseos kaadettiin jäille, uutettiin heksaanilla, uute pes tiin 2 kertaa etanoli/vesiseoksella (8:2), kuivattiin ja : 30 haihdutettiin kuiviin. Flash-kromatografoimalla Si02:lla ...* (heksaani/etyyliasetaatti, 98,5:1,5) saatiin 1 026 mg : (2E, 4E, 6E) -3-metyyli-7- (3-pent-2-ynyylioksi-5, 5,8,8-tetra- metyyli-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli) hepta-2,4,6-tri- • > • eenihappoetyyliesteriä keltaisena öljynä ja vähemmän pooli- 35 sessa fraktioissa 412 mg 2Z-isomeeria.
113261 30 1,02 g:aan (2E,4E,6E)-3-metyyli-7-(3-pent-2-ynyy-lioksi-5,5,8,8-tetrametyyli-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)hepta-2,4,6-trieenihappoetyyliesteriä vedettömässä THF /etanoliseoksessa (1:1, 8 ml) lisättiin argonkehässä 3,9 ml 5 3 N NaOH-liuosta. Reaktioseosta sekoitettiin 2 päivää huo neenlämpötilassa ja 3 tuntia 40 °C:ssa. Sitten seos kaadettiin jää/HCl-seokseen ja uutettiin dietyylieetterillä, uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös dietyylieetteristä saatiin 644 mg (2E, 10 4E,6E)-3-metyyli-7-(3-pent-2-ynyylioksi-5,5, 8,8-tetrametyy- li-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)hepta-2,4,6-trieeni-happoa keltaisina kiteinä, sp. 208 - 209 °C.
Esimerkki 22
Analogisesti esimerkin 20 kanssa käyttämällä ensim-15 mäisessä vaiheessa elektrofiilinä allyylibromidia valmistettiin (E)-4-[2-allyylioksi-5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)vinyyli]bentsoehappo, sp. 191 -192 °C, 20 ja käyttämällä ensimmäisessä vaiheessa elektrofii- linä krotyylibromidia valmistettiin : j [(E)-2-((E)-3-but-2-enyylioksi-5,5,8, 8-tetrametyy- ‘1* li-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yyli) vinyyli]bentsoehappo, ·. sp. 178 - 180 °C.
25 Esimerkki 23 i \ Analogisesti esimerkin 21 kanssa käyttämällä ensim- mäisessä vaiheessa elektrofiilinä allyylibromidia (vrt. *·' ' myös esimerkki 20) valmistettiin (2E,4E,6E)-7-(3-allyylioksi-5,5,8,8-tetrametyyli-5, * · * : \* 30 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)3-metyylihepta-2,4,6-tri- eenihappo, sp. 193 - 194 °C, : ja käyttämällä ensimmäisessä vaiheessa elektrofii- ' linä krotyylibromidia valmistettiin , (2E,4E,6E)-7-[(E)-3-but-2-enyylioksi-5,5,8,8-tetra- 35 metyyli-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli) -3-metyylihepta- 2,4,6-trieenihappo, sp. 196 - 198 °C.
31 113261
Esimerkki A
Kovagelatiinikapseleita voidaan valmistaa seuraavasti :
Aineosat mq/kapseli 5 1. 75 % yhdistettä I sisältävä suihkukuivattu jauhe 20 2. natriumdioktyylisulfosukkinaatti 0,2 3. natriumkarboksimetyyliselluloosa 4,8 4. mikrokiteinen selluloosa 86,0 10 5. talkki 8,0 6. magnesiumstearaatti _1,0 yhteensä 120
Vaikuttavasta aineesta, gelatiinista ja mikrokitei-sestä selluloosasta koostuva suihkukuivattu jauhe, jossa 15 vaikuttavan aineen keskimääräinen raekoko on <1 ym (mitattu autokorrelaatiospektroskopialla) , kostutetaan natriumkar-boksimetyyliselluloosan ja natriumdioktyylisulfosukkinaatin vesiliuoksella ja vaivataan tahnaksi. Saatu massa rakeistetaan, rakeet kuivataan ja seulotaan ja sekoitetaan yhteen 20 selluloosan, talkin ja magnesiumstearaatin kanssa. Jauhe täytetään kapseleihin koko 0.
• Esimerkki B
;· Tabletteja voidaan valmistaa seuraavasti:
Aineosat mq/tabletti 25 1. yhdiste I hienoksi jauhettuna jauheena 20 2. maitosokeri 100 • 3. maissitärkkelys, valkoinen 60 4. Povidone K30 8 5. maissitärkkelys, valkoinen 112 : ·' 30 6. talkki 16 7. magnesiumstearaatti 4 j\· yhteensä 320 « »
Hienoksi jauhettu vaikuttava aine, maitosokeri ja * · osa maissitärkkelyksestä sekoitetaan yhteen. Seos kostute-35 taan Povidone K30: vesiliuoksella ja vaivataan massaksi, '”· saatu massa rakeistetaan, kuivataan ja seulotaan. Rakeet, 113261 32 loppuosa maissitärkkelyksestä, talkki ja magnesiumstearaat-ti sekoitetaan ja puristetaan sopivan kokoisiksi tableteiksi .
Esimerkki C
5 Pehmeägelatiinikapseleita voidaan valmistaa seuraa vasti :
Aineosat mq/kapseli 1. yhdiste I 5 2. triglyseridi 450 10 yhteensä 455 10 g yhdistettä I liuotetaan sekoittaen inerttikaa- sussa ja valolta suojattuna 90 g:aan keskipituisen ketjun omaavaan triglyseridiin. Käyttäen tätä liuosta kapselitäyt-teenä valmistetaan 5 mg vaikuttavaa ainetta sisältäviä peh-15 meägelatiinikapseleita.
Esimerkki D
Lotioni voidaan valmistaa seuraavasti:
Aineosat 1. yhdiste I, hienoksi jauhettu 1,0 g 20 2. Carbopol 934 0,6 g 3. natriumhydroksidi q.s. ad pH 6 4. etanoli, 94 % 50,0 g !. 5. deionoitu vesi ad 100,0 g
Vaikuttava aine, 94-%:inen etanoli ja vesi sekoite- ! 25 taan valolta suojattuna tasaiseksi seokseksi. Siihen lisä- * · tään Carbopol 934 ja sekoitetaan kunnes geeliytyminen on ♦ « · *·· täydellinen, pH-arvo säädetään natriumhydroksidilla.
» j a
’.* * Esimerkki E
Seuraavassa esitetyistä aineksista voidaan valmis- : * : 30 taa voide sinänsä tunnetulla tavalla: • · paino-% . kaavan I mukainen yhdiste 0,1-5 a · a ’* ’’ setyylialkoholi 5,25 - 8,75
Arlacel 165 (glyseroli/PEG 100-stearaatti) 3,75 - 6,25 35 Miglyol 818 (kapryyli-/kapriini-/linoli- happotriglyseridi) 11,25 - 18,75 113261 33 sorbitoliliuos 3,75 - 6,25 EDTA-Na2 0, 075 - 0, 125
Carbopol 934P (Carbomer 934P) 0,15 - 0,25 butyloitu hydroksianisoli 0,0375 - 0,0625 5 metyyliparabeeni 0,135 - 0,225 propyyliparabeeni 0,0375 - 0,0625
NaOH (10-%:inen liuos) 0,15 - 0,25 vesi q.s. 100,00
Esimerkki F
10 Seuraavassa esitetyistä aineksista voidaan valmis taa geeli sinänsä tunnetulla tavalla: paino-% kaavan I mukainen yhdiste 0,1-5
Pluronic L 101 (Poloxamer 331) 10,00 15 Aerosil 200 (piidioksidi) 8,00 PCL Liquid (rasvahappoesteri) 15,00
Cetiol V (dekyylioleaatti) 20,00
Neobee Oil (keskipitkäketjuinen triglyseridi) 15,00 20 Eutanol G (oktyylidodekanoli) , q.s. 100,00
Vaihtelemalla esimerkkien E ja F apuainei-• den suhteita voidaan valmisteiden fysikaalisia ominaisuuk sia muuttaa.
» t > • * • » · • » • · • · · • * · • # t ·

Claims (13)

113261
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 5 R7 RB £oC jossa R1 on tähde, jonka kaava on (a) wa" -
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on tähde (a) .
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on tähde 10 (b).
4. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on -OCH2R3 ja R3 on Ci-6-alkyyli.
5. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä 15 kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on C2-8-n-alkanoyyli.
6. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on -OCH2R3 ja R3 on C2.6-alkenyyli tai C2~6-alkynyyli.
7. Patenttivaatimusten 1-6 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 - ·! .* R7 ovat toisistaan riippumatta vetyjä tai C!_5-alkyyliryh- » miä ja R8 ja R9 merkitsevät yhdessä ryhmää (CRaRb)n.
·,,,·* '8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä kaavan *.'· 25 I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rs ja R9 <·· merkitsevät yhdessä metyleeniä tai etyleeniä.
9. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä seu- • ♦ · raavien yhdisteiden valmistamiseksi: ;»#.t (E)-4 -[2 -(5,5,8,8-tetrametyyli-3-propoksi-5,6,7,8- t · 3. tetrahydronaf talen-2 -yyli) vinyyli] bentsoehappoetyylieste-:T: ri, (E)-4 -[2 -(5,5,8,8-tetrametyyli-3-propoksi-5,6,7,8-,:,,ί tetrahydronaf talen-2-yyli) vinyyli] bentsoehappo, (E)-4 -[2 -(5,5,8,8 -1 et räme tyyli -3 -pent oksi - 5,6,7,8- • · 35 tetrahydronaftalen-2-yyli) vinyyli] bentsoehappo, » i t * · • · 113261 (2E,4E,6E)-3-metyyli-7-(5,5,8,8 -tetrametyyli-3-propoksi-5,6,7,8 -tetrahydronaftaien-2-yyli)hepta-2,4,6-trieenikarboksyylihappoetyyliesteri, (2E,4E,6E)-3-metyyli - 7-(5,5,8,8 -1etrametyyli-3 -5 propoksi-5,6,7,8 -tetrahydronaftalen-2-yyli)hepta-2,4,6-trieenikarboksyylihappo, (2Z,4E,6E)-3-metyyli-7- (5,5,8,8 -tetrametyyli-3 -propoksi-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)hepta-2,4,6-t ri eeni karboksyylihappo, 10 (2E,4E,6E)-3-metyyli-7-(5,5,8,8 -tetrametyyli-3- pentoksi-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)hepta-2,4,6-trieenikarboksyylihappo, (2Z,4E,6E)-3-metyyli-7- (5,5,8,8-tetrametyyli-3-pentoksi-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)hepta-2,4,6-15 trieenikarboksyylihappo, (E)-4-(2-[(5RS,9SR,10RS)-3-heptyylioksi-10-hydrok-si-5,9-dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-bentso-syklohepten-2-yyli]vinyyli]bentsoehappoetyyliesteri, (E)-4- [2-[(5RS,9SR,10RS)-3-heptyylioksi-10-hydrok-20 si-5,9-dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-bentso- syklohepten-2-yyli]vinyyli]bentsoehappo, } (E)-4- [2-[(5RS,9SR,10RS)-3-butoksi-10-hydroksi-5,9- : dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-bentsosyklohep- ten-2-yyli] vinyyli] bentsoehappoetyyliesteri , 25 (E) -4-[2-[ (5RS, 9SR, 10RS) -3-butoksi-10-hydroksi-5,9- :· dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-bentsosyklohep- ten-2 -yyli] vinyyli] bentsoehappo.
10. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä seu-raavien yhdisteiden valmistamiseksi: 30 (2E, 4E, 6E) - (5RS, 9SR, 10RS)-7-(3-butoksi-10-tertbu- tyylidimetyylisilyylioksi-5,9-dimetyyli-6,7,8,9-tetrahyd-ro-5,9-metano-5H-bentsosyklohepten-2-yyli) -3-metyylihepta- 2,4,6-trieenihappoetyyliesteri, (2E, 4E, 6E) - (5RS, 9SR, 10RS) -7- (3-butoksi-10-hydroksi-35 5,9-dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-bentsosyk- 113261 lohepten-2-yyli)-3-metyylihepta-2,4,6-trieenihappoetyyli-esteri, (2E,4E,6E)-(5RS,9SR,10RS)-7-(3-butoksi-10-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-bentsosyk-5 lohepten-2-yyli)-3-metyylihepta-2,4,6 -trieenihappo.
10 R2 on C2-8-alkanoyyli tai -OCH2R3; R3 on vety tai Ci_6-alkyyli, C2-6_alkenyyli tai C2-6-alky-I nyyli; R4 - R9 ovat toisistaan riippumatta vetyjä tai Ci-5-alkyy-liryhmiä; tai • *
15 R8 - R9 ovat yhdessä (CRaRb)n, Ra ja Rb ovat vetyjä tai *”! Ci-5-alkyyliryhmiä, n on 1, 2 tai 3 ja R4 - R7 merkitsevät "" samaa kuin edellä; tai • · · * R8 - R9 ovat yhdessä (CRaRb)n, ja R4 ja R6 ovat yhdessä me- tyleeni tai etyleeni, joissa voi olla substituenttina hyd- ί *.* 20 roksiryhmä, ja Ra, Rb, R5, R7 ja n merkitsevät samaa kuin * · · : ·' edellä; * » · ' ·, : R10 on karboksyyli, Ci_6-alkoksikarbonyyli tai mono- tai t ' di (Ci-6-alkyyli) karbamoyyli, ja pisteviiva kaavassa (a) on » valinnainen; 113261 ja kaavan I mukaisten karboksyylihappojen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka yleinen kaava on r7 R6 &X ” R4 5 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on tai .XT" - 10 joissa toinen symboleista A ja B on -CH2P(0) (OAlk)2 tai -CH2P+ (Ph) 3Y‘ ja toinen symboli A tai B on formyyli; Ph on fenyyli tai substituoitu fenyyli; Alk on Ci-6-alkyyli; Y“ on anioni ja R11 on Ci.6-alkoksikarbonyyli; ja muut symbo-15 lit merkitsevät samaa kuin edellä; tai b) yhdiste, jonka yleinen kaava on : I ·;'· V ...: Har » * » saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava ... on * » · ‘..I P? R6 ΛΜ V c#CH a tXX· " R4 20 joissa Hai on bromi tai jodi ja R11 on Ci-6-alkoksikarbo- * * » * nyyli; ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin edellä; tai 113261 c) yhdiste, jonka yleinen kaava on R* R* .CHO R» II VH R5>O^R! R4 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on 5 jossa B on -CH2P(0) (OAlk) 2 tai -CH2P+ (Ph) 3Y~ ja R11 on Ci-6-alkoksikarbonyyli, tai d) yhdiste, jonka yleinen kaava on ία; * R4 10 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava . on » i » · i · I • t I * ··.; jolloin Hai on bromi tai jodi ja muut symbolit merkitsevät * samaa kuin edellä, tai ! < t *·.ί · 15 e) yhdisteessä, jonka yleinen kaava on ..... Ru' • · >(. >1. b1 Re^'Y^V' r vJkA n rsV^Vr12 • ; R4 OH ,···, jossa R12 on Ci-7-alkyyli, hydroksiryhmä hapetetaan okso- ryhmäksi, » » * * I 113261 ja haluttaessa saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä alkoksikarbonyyliryhmä muutetaan karboksyyliryhmäksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai mono-tai di-Ci-6-alkyylikarbamoyyliryhmäksi .
11, Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä (E)- 4-[2-(3-heksanoyyli-5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahyd-ronaftalen-2-yyli)vinyyli]bentsoehapon valmistamiseksi.
12. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä seulo raavien yhdisteiden valmistamiseksi: 2-formyyli-3-pent-2-ynyylioksi-5/5,8,8-tetrametyy-li-5,6,7,8-tetrahydronaftaleeni, (E)-4-[2-(3-pent-2-ynyylioksi-5,5,8,8-tetrametyy-li-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)vinyyli]bentsoehappo-15 etyyliesteri, (E)-4-[2-(3-pent-2-ynyylioksi-5,5,8,8-tetrametyyli- 5.6.7.8- tetrahydronaftalen-2-yyli)vinyyli]bentsoehappo, (2E,4E,6E)-3-metyyli-7-(3-pent-2-ynyylioksioksi- 5.5.8.8- tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)-20 hepta-2,4,6-trieenihappoetyyliesteri, (2E,4E,6E)- 3-metyyli-7-(3-pent-2-ynyylioksi-5,5,-* 8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)hepta- 2.4.6- trieenihappo, ; (E) -4-[2-(3-allyylioksi-5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,- j. 25 7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)vinyyli]bentsoehappo, 4 -[(E)- 2-((E) -3-but-2 -enyyl ioksi - 5,5,8,8-tetrame-tyyli-5 , 6,7,8 - tetrahydronaf talen-2 - yyli) vinyyli] bentsoehappo , ... (2E,4E,6E)-7 - (3 - ai lyyl ioksi -5,5,8, 8-tetrametyyli- 30 5,6,7, 8-tetrahydronaf talen-2 -yyli) -3 -metyylihepta-2,4,6- • · trieenihappo, ;\i (2E,4E,6E)-7-[(E)-3-but-2-enyylioksi-5,5,8,8-tetra- •;>.j metyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli) -3-metyylihepta- 2.4.6- trieenihappo. * · 113261
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on Ci-v-alkoksi, menetelmävaihtoehdoilla a) - d) . 1 · t • · 4i 113261
FI944045A 1993-09-02 1994-09-02 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisten karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi FI113261B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH261893 1993-09-02
CH261893 1993-09-02
CH196094 1994-06-21
CH196094 1994-06-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI944045A0 FI944045A0 (fi) 1994-09-02
FI944045A FI944045A (fi) 1995-03-03
FI113261B true FI113261B (fi) 2004-03-31

Family

ID=25689113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI944045A FI113261B (fi) 1993-09-02 1994-09-02 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisten karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5700836A (fi)
EP (1) EP0641759B1 (fi)
JP (1) JP2602629B2 (fi)
KR (1) KR100335540B1 (fi)
CN (1) CN1049423C (fi)
AT (1) ATE174322T1 (fi)
AU (1) AU680668B2 (fi)
CA (1) CA2129773C (fi)
CZ (1) CZ288426B6 (fi)
DE (1) DE59407431D1 (fi)
DK (1) DK0641759T3 (fi)
ES (1) ES2126684T3 (fi)
FI (1) FI113261B (fi)
GR (1) GR3029437T3 (fi)
HU (1) HU222345B1 (fi)
IL (1) IL110808A (fi)
NO (1) NO308579B1 (fi)
NZ (1) NZ264327A (fi)
RU (1) RU2130009C1 (fi)
UA (1) UA43317C2 (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
DE4320920C1 (de) * 1993-06-24 1994-06-16 Goldschmidt Ag Th Silane mit hydrophilen Gruppen, deren Herstellung und Verwendung als Tenside in wäßrigen Medien
FR2719041B1 (fr) * 1994-04-26 1996-05-31 Cird Galderma Nouveaux composés polyéniques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
AU726450B2 (en) * 1995-10-06 2000-11-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Dimer-selective RXR modulators and methods for their use
WO1999005161A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA (PPARη) GENE REGULATORY SEQUENCES AND USES THEREFOR
JO2178B1 (en) 1999-10-19 2003-04-23 اف . هوفمان لاروش ايه جي Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials
KR100353310B1 (ko) * 2000-03-27 2002-09-18 송웅재 축조용 돌묘
KR100385492B1 (ko) * 2000-08-10 2003-05-27 주식회사 지오지 파이프 연결 소켓 제조 방법
WO2002028810A2 (en) 2000-10-02 2002-04-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Retinoids for the treatment of emphysema
EP1935869A1 (en) * 2000-10-02 2008-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Retinoids for the treatment of emphysema
CA2452159A1 (en) * 2001-07-23 2003-02-06 Galileo Laboratories, Inc. Cytoprotective compounds, pharmaceutical and cosmetic formulations, and methods
EP1753861A4 (en) * 2004-02-17 2010-03-10 Dynamis Therapeutics Inc FRUCTOSAMINE-3-KINASE AND THE FORMATION OF COLLAGEN AND ELASTIN
JP4683858B2 (ja) 2004-05-14 2011-05-18 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 物品支持具
US10190152B2 (en) 2009-09-03 2019-01-29 Becton, Dickinson And Company Methods and compositions for direct chemical lysis
NZ607547A (en) 2010-09-01 2015-06-26 Univ Jefferson Composition and method for muscle repair and regeneration
WO2012076842A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 University Of Durham Synthetic retinoids for control of cell differentiation
EP2736332A4 (en) * 2011-07-29 2015-03-18 Tempero Pharmaceuticals Inc CONNECTIONS AND METHODS

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU77254A1 (fi) * 1977-05-04 1979-01-18
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
ZA854828B (en) * 1984-07-27 1986-03-26 Hoffmann La Roche Phenyl nonatetraenoic acid derivatives
FR2569689B1 (fr) * 1984-09-05 1990-11-16 Oreal Nouveaux derives du benzonorbornene, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
DE3434944A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
US5019569A (en) * 1986-11-03 1991-05-28 Ortho Pharmaceutical Corporation Reversal of glucocorticoid-induced skin atrophy
US4889847A (en) * 1986-11-03 1989-12-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Prevention of glucocorticoid-induced skin atrophy
CA1298309C (en) * 1987-11-06 1992-03-31 Michael Klaus Benzocycloheptene derivatives
ATE195716T1 (de) * 1992-04-22 2000-09-15 Ligand Pharm Inc Retinoid-x rezeptor selektive verbindungen
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
CA2153236A1 (en) * 1993-01-11 1995-02-09 Marcus F. Boehm Compounds having selective activity for retinoid x receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid x receptors

Also Published As

Publication number Publication date
DE59407431D1 (de) 1999-01-21
CZ288426B6 (en) 2001-06-13
EP0641759B1 (de) 1998-12-09
FI944045A (fi) 1995-03-03
CA2129773A1 (en) 1995-03-03
DK0641759T3 (da) 1999-08-16
CN1049423C (zh) 2000-02-16
NO943232L (no) 1995-03-03
JPH07112952A (ja) 1995-05-02
CZ210594A3 (en) 1995-06-14
CN1105981A (zh) 1995-08-02
NZ264327A (en) 1996-02-27
FI944045A0 (fi) 1994-09-02
RU2130009C1 (ru) 1999-05-10
EP0641759A1 (de) 1995-03-08
HUT71473A (en) 1995-11-28
RU94031754A (ru) 1996-07-20
ATE174322T1 (de) 1998-12-15
AU680668B2 (en) 1997-08-07
IL110808A0 (en) 1994-11-11
HU9402480D0 (en) 1994-10-28
ES2126684T3 (es) 1999-04-01
US6610877B1 (en) 2003-08-26
KR950008468A (ko) 1995-04-17
NO308579B1 (no) 2000-10-02
US5700836A (en) 1997-12-23
JP2602629B2 (ja) 1997-04-23
HU222345B1 (hu) 2003-06-28
NO943232D0 (no) 1994-09-01
AU7148694A (en) 1995-03-16
KR100335540B1 (ko) 2002-10-25
UA43317C2 (uk) 2001-12-17
CA2129773C (en) 2007-05-01
GR3029437T3 (en) 1999-05-28
IL110808A (en) 2003-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI113261B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisten karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
JP2848964B2 (ja) レチノイン酸ｘ受容体リガンド
DK171347B1 (da) Derivater af naphthalen, som ud over et naphthalenringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-ringsystem, deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater
AU614997B2 (en) Novel benzocycloheptene derivatives
FI84908C (fi) Foerfarande foer framstaellning av diarylacetylener, som aer anvaendbara saosom laekemedel.
TWI250142B (en) Certain 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids and derivatives
FI87454B (fi) Polycykliska aromatiska derivat, deras framstaellningsfoerfarande och tillaempning inom kosmetik.
HU183088B (en) Process for producing new indanyl- and tetrahydronaphtyl-oktatrinene derivatives
HU180786B (en) Process for preparing stilbene derivatives
HU193343B (en) Process for production of derivatives izoxalols
HU193815B (en) Process for preparing tetraline derivatives
CA2386793C (en) New selective retinoid agonists
JP2801589B2 (ja) 新規レチノイド
PL180942B1 (pl) Nowe pochodne aromatycznych kwasów karboksylowych, zawierające je preparaty farmaceutyczne oraz nowy związek pośredni
TW388756B (en) Aromatic carboxylic acid derivatives
US6008251A (en) Retinoid-like compounds
JP2001523247A (ja) レチノイド様化合物
IE55285B1 (en) Polyene compounds
AU761572B2 (en) 5,6-dihydronaphthalenyl derivatives having retinoid-like activity
MXPA97002697A (es) Nuevos retinoides
MXPA99005104A (en) Aryl or heteroar