KR100335540B1 - 방향족카복실산유도체및이를포함하는약학적제제 - Google Patents

방향족카복실산유도체및이를포함하는약학적제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100335540B1
KR100335540B1 KR1019940021952A KR19940021952A KR100335540B1 KR 100335540 B1 KR100335540 B1 KR 100335540B1 KR 1019940021952 A KR1019940021952 A KR 1019940021952A KR 19940021952 A KR19940021952 A KR 19940021952A KR 100335540 B1 KR100335540 B1 KR 100335540B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tetrahydro
tetramethyl
ethyl acetate
alkyl
mixture
Prior art date
Application number
KR1019940021952A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950008468A (ko
Inventor
미카엘클라우스
페터모어
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR950008468A publication Critical patent/KR950008468A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100335540B1 publication Critical patent/KR100335540B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

하기 일반식 (I)의 화합물은 약제, 구체적으로는 피부학적 및 종양학적 적용에 사용될 수 있다:
상기 식에서,
R1은 상기 일반식 (a) 또는 (b)의 잔기이고,
R2-R10은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

방향족 카복실산 유도체 및 이를 포함하는 약학적 제제
본 발명은 하기 일반식 (I)의 신규한 방향족 카복실산 유도체 및 일반식 (I)의 카복실산의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 일반식
(a) 또는
(b)의 잔기를 의미하고;
R2는 C2-8-알카노일, C2-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐 또는
-OCH2R3을 의미하고;
R3은 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐을 의미하고;
R4내지 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-5-알킬을 의미하거나; 또는
R8및 R9는 함께 (CRaRb)n(이때, Ra및 Rb는 수소 또는 C1-5-알킬을 의미하고, n은 1, 2 또는 3을 의미한다)을 의미하고, R4내지 R7은 상기 정의한 바와 같거나, 또는
R8및 R9는 함께 (CRaRb)n(이때, Ra, Rb및 n은 상기 정의한 바와 같다)을 의미하고, R4및 R6은 함께 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 메틸렌 또는 에틸렌을 의미하고, R5및 R7은 상기 정의한 바와 같고;
R10은 카복실, C1-5-알콕시카보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-6-알킬) 카바모일을 의미하고, 일반식 (a)중의 점선으로 표시된 결합은 선택적이다.
본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물 또는 이들의 염을 기본으로 하는 약학적 제제 및 화합물 (I)의 제조 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-6", "C2-6", "C1-5", "C1-7" 및 "C2-8" 은 각각 탄소원자수 1 내지 6, 2 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 7 및 2 내지 8을 갖는 기를 나타낸다. 알킬 잔기 R2및 R3의 예는 바람직하게는 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸과 같은 직쇄 알킬 잔기이다. 알케닐 잔기 R2및 R3의 예는 바람직하게는 비닐, 1- 및 2-프로페닐 및 2-부테닐과 같은 직쇄 알케닐 잔기이다. 알키닐 잔기 R2및 R3의 예는 에티닐, 1- 및 2-프로피닐, 1- 및 2-부티닐이다. C2-8-알카노일 잔기의 예는 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 및 옥타노일과 같은 직쇄 알카노일 잔기이다.
하나의 태양에서, 본 발명은 R4내지 R7이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-5-알킬이고, R8및 R9가 함께 (CRaRb)n을 의미하는 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 이들중 바람직한 것은 R4내지 R7이 각각 메틸이고 R8및 R9가 함께 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌을 나타내는 화합물이다.
또다른 태양에서, 본 발명은 R8및 R9가 함께 (CRaRb)n을 의미하고, R5및 R7이 수소 또는 C1-5-알킬이고, R4및 R6이 함게 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 메틸렌 또는 에틸렌을 의미하는 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 이들중 바람직한 것은 R8및 R9가 함께 -(CH2)3-을 나타내고, R4및 R6이 함께 메틸렌 또는 하이드록시메틸렌을 나타내는 화합물이다.
또다른 태양에서,본 발명은 R4내지 R9가 각각 수소 또는 C1-5-알킬을 나타내는 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 이들중 바람직한 것은 R4및 R5이 수소를 나타내고, R5및 R7이 수소 또는 C1-5-알킬, 특히 메틸을 나타내고, R8및 R9가 C1-5-알킬, 특히 메틸을 나타내는 화합물이다. 또한, R2가 C2-8-알킬 또는 -OCH2R3을 나타내고, R3이 C1-6-알킬을 나타내는 일반식 (I)의 화합물이 바람직하다. R1이 잔기 (a)를 나타내는 일반식 (I)의 화합물중 점선으로 표시된 결합이 없는 화합물이 바람직하다.
결국, R2가 n-C2-8-알카노일을 나타내거나 또는 R2가 알케닐 또는 알키닐 잔기를 나타내거나 또는 함유하는 일반식 (I)의 화합물이 특히 중요하다.
(a) 하기 일반식 (II)의 화합물을 하기 일반식 (III) 또는 (IV)의 화합물과 반응시키거나, 또는
(b) 하기 일반식 (V)의 화합물을 하기 일반식 (VI)의 화합물과 반응시키거나, 또는
(c) 하기 일반식 (VII)의 화합물을 하기 일반식 (VIII)의 화합물과 반응시키거나, 또는
(d) 하기 일반식 (IX)의 화합물을 하기 일반식 (X)의 화합물과 반응시키거나, 또는
(e) 하기 일반식 (IX)의 화합물중의 하이드록시기를 옥소기로 산화시키고, 경우에 따라서 일반식 (I)의 생성 화합물중에서 알콕시카보닐기를 카복실기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 모노- 또는 디-C1-6-(알킬)카바모일기로 전환시킴으로써, 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 염을 제조할 수 있다:
[상기 식들에서, 기호 A 및 B중의 하나는 -CH2P(O)(OAlk)2또는 -CH2P+(Ph)3Y-이고 나머지 A 또는 B는 포르밀이고; Ph는 페닐 또는 치환된 페닐이고; Alk는 C1-6-알킬이고, Y-는 음이온이고, R11은 C1-6-알콕시-카보닐이고; 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같다.]
[상기 식들에서, Hal은 브롬 또는 요오드이고; R11은 C1-6-알콕시-카보닐이고, 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같다.]
[상기 식들에서, 기호 B는 -CH2P(O)(OAlk)2또는 -CH2P+(Ph)3Y 이고, R11은 C1-6-알콕시카보닐이다.]
[상기 식들에서, Hal은 브롬 또는 요오드이고, 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같다.]
[상기 식에서, R12는 C1-7-알킬이다.]
상기 반응들은 자체로 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
변형 (c)공정에 따르는 (VII) 및 (VIII)의 반응뿐만 아니라 변형 (a) 공정에 따르는 화합물 (II) 및 (III)의 반응을 비티그(Wittig) 또는 호르너(Horner) 반응의 공지된 방법 에 따라서 수정할 수 있다.
비티그 반응의 경우에, 즉 A 또는 B가 -CH2P+(Ph)3Y 인 일반식 (II) 및 (III)의 화합물을 사용하는 경우에, 상기 성분들을 약 -20℃ 내지 반응 혼합물의 비등점의 온도에서, 산 결합제, 예를 들면 부틸리튬, 수소화 나트륨 또는 디메틸 설폭사이드의 나트륨 염 또는 3급 부틸 산 칼륨과 같은 강염기의 존재하에서, 하지만 주로 1,2-부틸렌 옥사이드와 같은 저급 알킬에 의해 선택적으로 치환된 에틸렌 옥사이드의 존재하에서, 선택적으로, 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 또는 벤젠과 같은 방향족 탄화수소중에서 서로 반응시킨다.
무기산 음이온 Y-중에서, 염소 및 브롬 이온 또는 하이드로설페이트 이온이 바람직하고 유기산 음이온중에서 토실옥시 이온이 바람직하다. 잔기 Ph는 바람직하게는 페닐이다.
호르너 반응의 경우에, 즉 A 또는 B가 -CH2P(O)(OAlk)2인 일반식 (II)또는 (III)의 화합물을 사용하는 경우에, 상기 성분들을 약 -20℃ 내지 반응 혼합물의 비등점의 온도에서, 염기의 촉매하에, 바람직하게는 불활성 유기 용매의 존재하에, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시 에테르중의 수소화 니트륨, 또는 알칸올중의 나트륨 알콜레이트, 예컨대 메탄올중의 나트륨 메틸 레이트의 촉매하에 축합한다.
아세틸렌 (VI) 및 (X) 각각으로부터 직접 출발하면서, 팔라듐과 니켈의 포스핀 착체 및 Cu(I)염에 의해 걸합 반응 (b) 및 (d)를 촉매작용할 수 있다. 모든 경우에 있어서, 예를 들면 트리에틸아민, 피페리딘 또는 피리딘과 같은 유기 질소 염기 또는 나트륨 메탄올레이트 또는 나트륨 페놀레이트와 같은 알칼리 금속 알콜레이트와 같은 염기가 존재하는 것이 편리하다. 경우에 따라서, 반응을 용매, 바람직하게는 벤젠, 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란중에서 수행한다. 편리하게는 반응을 20 내지 150℃의 온도에서 수행한다.
바람직하게는 실온에서, 불활성 유기 용매, 예컨대 염화 메틸렌과 같은 염소화 탄화수소중에서 MnO2와 같은 산화제로 산화 반응(e)를 수행할 수 있다.
R1이 식중 점선으로 표시된 결합이 없는 일반식 (a)의 잔기, 또는 일반식 (b)의 잔기를 나타내고, R2가 알카노일 잔기를 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 잔기를 의미하는 일반식 (I)의 화합물을 변형 (a) 공정에 따라서 수득할 수 있다.
R1이 식중 점선으로 표시된 결합이 존재하는 잔기 (a)를 나타내는 일반식 (I)의 화합물을 변형 (b), (c) 및 (d) 공정에 따라서 수득할 수 있다.
R2가 C2-8-알카노일 잔기를 나타내는 화합물을 변형 (e) 공정에 따라서 수득한다.
일반식 (I)의 화합물중의 카복실산 에스테르기를 카복실기로 비누화하고 이어서 이를 염 또는 아미드로 전환시킬 수 있다.
일반식 (I)의 카복실산 에스테르를 이후에 기재되는 바와 같이 직접 아미드화하거나 자체 공지된 방법, 예를 들면 실온 내지 반응 혼합물의 비등점의 온도에서 알칼리로 처리, 특히 알콜성 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 수용액으로 처리함으로써 카복실산으로 가수분해하여 산 할로겐화물을 통해 아미드화할 수 있다.
일반식 (I)의 카복실산을 자체 공지된 방법, 예를 들면 염화티오닐 또는 톨루엔중의 삼염화 인 또는 DMF/벤젠중의 염화 옥살릴로 처리함으로써 산 염화물로 전환시키고 반응물을 알콜과의 반응에 의해 에스테르로 전환시키거나 또는 아민과의 반응에 의해 상응하는 아미드로 전환시킬 수 있다.
일반식 (I)의 카복실 산 에스테르를, 예를 들면 리튬 아미드로 처리함으로써, 상응하는 이미드로 직접 전환시킬 수 있다. 리튬 아미드를 실온에서 특정 에스테르와 반응시키는 것이 유리하다.
이러한 모든 전환을 자체 공지된 방법에 따라서 수행할 수 있다.
일반식 (I)의 카복실산을 전환시킬 수 있는 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 Na 및 K 염과 같은 알칼리 금속 염, Ca 및 Mg 염과 같은 알칼리 토금속 염 및 암모늄 염, 예를 들면 알킬아민 및 하이드록시 알킬아민과의 염 또는 디메틸아민, 디에탄올아민 및 피페리딘과 같은 기타 유기 염기와의 염이다.
일반식 (I)의 화합물은 자체 공지된 방법에 따라서 분리가능한 E/Z 이성체 혼합물로서 생성될 수 있다. E-(모두-E) 이성체가 바람직하다.
지금까지 공지되지 않았거나 그 제법이 이후에 기재되지 않은 일반식 (II) 내지 (X)의 화합물은 공지된 절차 또는 이후에 기재되는 절차에 유사하계 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 레티노산 γ-수용체 (RAR-γ)의 선택적인 리간드로서 작용한다. 이들은 일광 및 노화로 손상된 피부의 치료 및 예방, 및 창상, 예를 들면 외상과 같은 절상, 화상 및 피부 손상에 기인한 기타 창상의 치료 촉진에 사용될 수 있다. 이 목적을 위한 본 발명에 따르는 화합물의 적합성을문헌[Science 237: 1333-1336 (1987)] 및 [J. Pathol 129: 601-613 (1987)]에 기재된 모델로 증명할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르는 화합물을 좌창 및 건선과 같은 상피 병변에 수반되는 피부병, 및 입, 혀, 후두, 식도, 방광, 경부 및 결장에 있는 점막의 악성 및 전암성 상피, 병변, 종양 및 전암성 변화의 치료 및 예방용으로 사용할 수 있다.
따라서, 일반식 (I)의 화합물 및 그의 염을 약학적 제제의 형태로 사용할 수 있다.
예를 들면, 이러한 제제에 일반적인 무독성 불활성 고체 또는 액체 담체에 활성 성분으로서 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 첨가함으로써 전신용 제제를 제조할 수 있다.
상기 제제를 장으로, 비경구적으로 또는 국소적으로 투여할 수 있다. 정제, 캡슐, 당제, 시럽, 현탁액, 용액 및 좌약 형태의 제제는 예를 들면 장 투여에 적합하다. 주입 또는 주사용액 형태의 제제는 비경구적 투여에 적합하다.
장 또는 비경구 투여를 위해 일반식 (I)의 화합물을 약 1 내지 100 mg/일, 바람직하게는 5 내지 30 mg/일의 양으로 성인에게 투여할 수 있다.
국소적 용도를 위해, 활성 성분을 편리하게는 연고, 팅크, 크림, 용액, 로션, 분무, 현탁액 등의 형태로 사용한다. 용액 뿐만 아니라 연고 및 크림이 바람직하다. 국소적 용도로 만들어진 이들 제제를 국소 치료에 적합하고 이러한 제제에 일반적인 무독성 불황성 고체 또는 액체 담체와 활성 성분을 혼합함으로써 제조할 수 있다.
편리하게는 국소적 용도에 약 0.1 내지 5%, 바람직하게는 0.3 내지 2% 용액 및 약 0.1 내지 5%, 바람직하게는 0.3 내지 2% 고약 또는 크림이 적합하다.
경우에 따라서, 산화방지제, 예를 들면 토코페롤, N-메틸-γ-토코페라민 및 부틸화 하이드록시아니솔 또는 부틸화 하이드록시톨루엔을 제제와 함께 혼합할 수 있다.
일광에 의해 손상된 피부의 치료에 있어서, 본 발명에 따는 화합물의 효능은 이후 기재되는 실험 절차로부터 명백해질 것이다.
결모 쥐에서 UV-B에 의한 피부 손상의 제거
결모 쥐(HRS/J 가계, 잭슨 실험실, 실험 초기의 연령 5 내지 7 주생)를 상기 동물의 약 20 cm위에 위치시킨 8개의 웨스팅하우스 조사 램프(FS40)를 배열하여 1주에 3번 조사하였다. 방사능 양을 상용광치료 조절 장치에 의해 조절하였다. UV-B 양을, 최소한의 홍반을 일이키지만, 화상 또는 흉터는 일으키지 않는, 0.06 J/㎠를 거의 넘지 않을 양만큼 선택하였다. 총 약 3.5 J/㎠를 투여한 후에, 조직 기록으로부터 명백하고, 전체 피부중에 데스모신에 대한 방사성 면역 분석을 사용하여 엘라스틴을 측정함으로써 확인된 심각한 탄력섬유증이 생겼다. 상기 데스모신 함량이 3.5 J/㎠ UV-B 조사 후 2 내지 3배만큼 증가하였다. 피부 손상을 치료하기 위하여, UV 조사를 방해하고 동물군을 아세톤중에 용해된 일반식 (I)의 화합물의 투여량을 다르게 하여 1 주에 3번 처리하였다. 이들 용액을 매주 새롭게 제조하여, 투여될 투여량을 아세톤 100 ㎕중에 넣고 동물의 등에 약 10 ㎤의 면적으로 국소 적용하였다. 대조군은 단지 아세톤으로만 처리하였다.
10주동안 처리한 후, 상기 동물을 죽이고, 피부약을 제조하고, 회복의 정도를 엘라스틴의 루나 염색 (Luna staining)에 의해 정량적으로 측정하였다. 상기 실험 모델에서, 피부 회복은 피부로부터 압축된 엘라스틴 층에 이르는 정상의 진피 출현으로 정의한다. 회복의 정도는 상기 대역의 폭으로 나타내었다. 조직 구조 부문의 표준 길이에서의 상기 대역의 면적을 측정하고 결과를 현미경 시력 20 당 전체 면적 ㎟으로 나타내었다. 결과를 표 1에 나타내고 있다.
하기 실시예에 의해 본 발명을 더욱 예시한다.
실시예 1
헥실벤젠 83 ml를 얼음으로 냉각시키면서 염화 알루미늄 1.8 g으로 처리하였다. 간단히 교반한 후, 이황화 탄소 300 ml중에 2,5-디클로로-2,5-디메틸-헥산 40 g의 용액을 적가하고 혼합물을 다시 2시간동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/6N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 조생성물을 고진공에서 증류시켰다. 1,1,4,4-테트라메틸-6-헥실-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌 25.5 g을 무색 오일로서 수득하였다. (비등점 141 내지 152℃/0.8 mm).
1,1,4,4-테트라메틸-6-헥실-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌10 g을 사염화탄소 100 ml중에 용해시키고, 끝이 주걱형인 철 분말을 첨가한 후, 브롬 6.4 g으로 0℃에서 적가 처리하였다. 3시간동안 0℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에테르로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼(용리액 헥산/에틸 아세테이트 = 9:1)상에서 여과하여 정제하고 1,1,4,4-테트라메틸-6-헥실-7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌 13 g을 담황색 오일로서 수득하였다.
상기 브롬화물 10 g을 무수 테트라하이드로푸란 100 ml중에 용해시키고 펜탄중의 1.4 를 농도의 3급 부틸리튬 40 ml로 -78℃에서 적가 처리하였다. 1시간동안 -78℃에서 교반한 후, 무수 디메틸포름아미트 60 ml를 적가하였다. 혼합물을 다시 1시간동안 실온에서 교반하고, 이어서 얼음에 붓고, 2N 염산으로 산성화하고 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조 및 증발시키고, 조생성물을 실리카 겔 컬럼(용리액 헥산/에틸 아세테이트 = 19:1)상에서 여과하였다. 2-포르밀-3-헥실-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 6.8 g을 황색을 띤 오일로서 수득하였다.
광유중의 50% 수소화 나트륨 3.2 g을 펜탄으로 두번 세척하고 무수 디메틸 설폭사이드 50 ml에 현탁하였다. 약 15℃에서 디메틸설폭사이드 50 ml중의 디에틸 (4-카브에톡시벤질)포스포네이트 20 g의 용액을 적가한 후, 반응 혼합물을 다시 2시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 무수 디메틸 설폭사이드 50 ml중에 2-포르밀-3-헥실-5,5,8,8-데트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 9 g의 용액을 적가하고 혼합물을 3시간동안 40℃로 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 2N 염산으로 산성화하고 에테르로 추출하였다. 건조 후 유기상을 증발시키고 조생성물을 실리카 겔 컬림(용리액 헥산/에틸 아세테이트 = 19:1)상에서 여과하였다. 에틸 p-[(E)-2-(3-헥실-5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)비닐]벤조에이트 5.0 g을 황색을 띤 오일로서 수득하였다.
상기 에스테르 8 g을 에탄올 50 ml중에 용해시키고 물 10 ml 및 에탄올 20 ml중의 수산화 칼륨 10 g의 용액으로 처리하였다. 테트라하이드로푸란 50 ml을 첨가한 후, 혼합물을 4시 간동안 40℃로 가열하였다. 투명힌 황색 반응 용액을 얼음과 6N 염산의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트로부터 결정성 잔사의 재결정화 후, p- [(E)-2-(3-헥실 -5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)비닐]벤조산 6.2 g을 백색 결정의 형태로 수득하였다(융점 134 내지 136℃).
실시예 2
펜틸벤젠으로부터 출발하여 실시예 1과 유사한 방법으로 (E)-4-[2-(3-펜틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산을 제조하였다. 백색 결정, 융점 173 내지 174℃(에틸아세테이트로부터).
실시예 3
부틸벤젠으로부터 출발하여 실시예 1과 유사한 방법으로 (E)-4-[2-(3-부틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌2-일)비닐]벤조산을 제조하였다. 백색 결정, 융점 192 내지 194℃(에틸 아세테이트/헥산으로부터).
실시예 4
광유중의 50% 수소화 나트륨 4.1 g을 펜탄으로 세척하고 무수 디메틸 설폭사이드 70 ml중에 현탁하였다. 15℃에서 무수 디메틸 설폭사이드 70 ml중의 에틸 (모두-E)-6-(디에톡시포스피닐)-3-메틸-2,4-헥사디에노에이트 24.5 g의 용액을 적가한 후, 반응 혼합물을 1/2시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 디메틸 설폭사이드 70 ml 및 테트라하이드로푸란 35 ml중의 2-포르밀-3-헥실-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 11.3 g의 용액을 20℃에서 적가하고 혼합물을 다시 2시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서 적갈색 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 1N 염산 80 ml로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 오렌지색 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 헥산/2% 메틸 3급 부틸 에테르)에 의해 정제하였다. 에틸(모두-E)-7-(3-헥실-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-메틸-헵타-2,4,6-트리에노에이트 8,8 g을 담황색을 띤 오일로서 수득하였다. 메틸(2Z,4E,6E)-7-(3-헥실-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-메틸-헵타-2,4,6-트리에노에이트 4.1 g을 부-생성물(비극성 화합물)로서 담황색을 띤 오일로 단리시켰다.
모두-트랜스 에스테르 8.5 g을 에탄올 160 ml 및 테트라하이드로푸란 30 ml중에 용해시키고 물 60 ml중의 수산화 칼륨 12.8 g의 용액으로 처리하였다. 3시간동안 45℃에서 교반한 후, 대부분의 에탄올을 증류시키고, 잔사를 얼음에 붓고 1N 염산으로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시키고 증발시킨 후, 조생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하였다. (모두-E)-7-(3-헥실-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-메틸-헵타-2,4,6-트리엔산 5.6 g을 담황색 결정의 형태로 수득하였다(융점 173 내지 174℃).
실시예 5
2-포르밀-3-펜틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌으로부터 출발하여 실시예 4와 유사한 방법으로 (2E,4E,6E)-7-(3-펜틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3메틸-헵타-2,4,6-트리엔산을 제조하였다. 담황색 결정, 융점 164 내지 166℃(에틸 아세테이트/헥산으로부터).
실시예 6
실시예 4로부터 상응하는 에틸 에스테르를 비누화함으로써 (2Z,4E,6E)-7-(3-펜틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-메틸-헵타-2,4,6-트리엔산을 제조하였다. 담황색 결정, 융점 170 내지 174℃(에틸 아세테이트/헥산으로부터).
실시예 7
광유중의 50% 수소화 나트륨 1.4 g을 무수 디메틸 설폭사이드 50 ml중에 현탁하고 얼음으로 냉각시키면서 무수 디메틸포름아미드 60 ml중에 용해시킨 2-브로모-3-하이드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 8.5 g으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 1/2시간동안 40℃에서 교반하고, 이어서 얼음으로 냉각시키면서 디메틸 포름아미드 20 ml중의 프로필 브로마이드 4.4 g의 용액을 첨가하였다. 20시간동안 실온에서 고발한 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고 용매를 건조시키고 증발시킨 후 수득된 조생성물을 실리카 겔 컬럼(용리액 헥산/에틸 아세테이트 = 9:1)상에서 여과하였다.2-브로모-3-프로폭시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 9.5 g을 갈색을 띤 오일로서 수득하였다. 이 오일을 무수 테트라하이드로푸란 100 ml중에 용해시키고 펜탄중의 1.4 몰 농도의 3급 부틸리튬 40 ml로 -78℃에서 적가 처리하였다. 1/2시간동안 -78℃에서 교반한 후, 무수 디메틸포름아미드 75 ml를 적가하고 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 엷은 베이지색 현탁액을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 증발시킨 후, 조생성물을 실리카 겔 컬럼(용리액헥산/5% 에테르) 상에서 여과하였다. 2-포르밀-3-프로폭시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 6.6 g을 냉각시키면 고화되는 담황색 오일로서 수득하였다(융점 51 내지 52℃).
광유중의 50% 수소화 나트륨 1.3 g을 무수 디메틸 설폭사이드(DMSO) 20 ml중에 현탁하고 무수 DMSO 25 ml중의 디에틸 (4-카브에톡시벤질)-포스포네이트 86 g의 용액으로 15℃에서 적가 처리하였다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고 이어서 무수 DMSO 25 ml 및 테트라하이드로푸란 10 ml중의 상기 알데하이드 3.3 g의 용액을 적가 져리하였다. 2시간동안 40℃에서 교반한 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 2N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산 나트륨으로 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 조생성물을 실리카 겔 컬럼(용리액 헥산/5% 메틸 3급 부틸 에테르) 상에서 여과하였다. 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화한 후, (E)-4-[2-(5,5,8,8)-테트라메틸-3-프로폭시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 4.4 g을 백색 결정의 형태로 수득하였다(융점 97 내지 100℃).
4시간동안 45℃에서 물 34 ml, 에탄올 85 ml 및 테트라하이드로푸란 20 ml중의 수산화 칼륨 6.8 g의 용액으로 상기 에스테르를 비누화하고, 2N염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화한 후, (E)-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-프로폭시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산 3.5 g을 백색 결정의 형태로 수득하였다(융점 192℃).
실시예 8
2-브로모-3-하이드록시-5,5,8.8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 및 펜틸 브로마이드로부터 출발하여, 실시예 7과 유사한 방법으로 (E)-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-펜톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐]벤조산을 제조하였다. 백색 결정 융점 148 내지 149℃ (에틸 아세테이트로부터).
실시예 9
실시예 4와 유사한 방법으로, 에틸 (모두-E)-6-디메톡시포스피닐-3-메틸-2,4-헥사디에노에이트 8.4 g 및 2-포르밀-3-프로폭시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 3.3 g으로부터, 융점 92 내지 93℃(헥산으로부터)의 에틸 (2E,4E,6E)-3-메틸-7-(5,5,8,8-테트라메틸-3-프로폭시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-헵타-2,4,6-트리에노에이트 2.7 g 및 상응하는 2Z 이성질체 1.5 g을 황색 오일로서 단리시켰다.
2E 이성질체를 비누화하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화한 후, (2E,4E,6E)-3-메틸-7-(5,5,8,8-테트라메틸-3-프로폭시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-헵타-2,4,6-트리에노에이트를 황색 결정의 형태로 수득하였다(융점 186℃).
2Z 이성질체를 비누화하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화한 후, (2Z,4E,6E)-3-메틸-7-(5,5,8,8-테트라메틸-3-프로폭시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-헵타-2,4,6-트리엔산을 황색 결정으로서 수득하였다(융점 210 내지 211℃).
실시예 10
실시예 9와 유사한 방법으로, 2-포르밀-3-펜톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌에서 출발하여, 황색 결정으로서, 융점 162 내지 163℃의 (2E,4E,6E)-3-메틸-7-(5,5,8,8-테트라메틸-3-펜톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-헵타-2,4,6-트리엔산(에틸 아세테이트로부터)및 부생성물로서, 황색 결정이고 용점 168내지 169℃ 인 (2Z,4E,6E)-3-메틸-7-(5,5,8,8-테트라메틸-3-펜톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-헵타-2,4,6-트리엔산(에틸 아세테이트로부터)을 수득하였다.
실시예 11
아르곤하에서 끝이 주걱형인 Fe 분말에 이어서 0℃에서 염화메틸렌 20 ml중에 용해된 브롬 68O ml를 염화 메틸렌 30ml중의 7,7-디메틸-2-옥틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐 3.76 g에 첨가하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 중아황산 나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 위치이성질체 7% 이외에 2-브로모-3-옥틸-7,7-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐 91%를 함유한 조생성물(4.43 g)을 하기와 같이 조 상태에서 처리하였다:
조생성물을 아르곤하에서 무수 테트라하이드로푸란 25 ml에 용해시키고 1.55M n-부틸 리튬 7.51 ml로 -78℃에서 서서히 처리하였다. 15분 후 상기 온도에서, 무수 디메틸포름아미드 2.37 ml를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이어서, 얼음에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. SiO2(헥산/에틸 아세테이트 97:3)상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 알데하이드 2.38 g을 무색 오일로서 수득하고, 하기 비티그 반응에 사용하였다:
디에틸 (4-카브에톡시벤질)포스포네이트 3.56 g을 아르곤하에 0℃에서, 무수 디메틸포름아미드 18 ml중의 수소화 나트륨(오일중 약50%) 383mg 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 수소 발생이 완전히 이루어질 때까지 약 2시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, -10℃로 냉각시키고 무수 디메틸포름아미드 4 ml중에 상기 제조한 알데하이드를 서서히 적가하였다. 이어서, 냉각욕을 제거하고 혼합물을 방치하여 3시간동안 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. SiO2(헥산/에틸 아세테이트 98:2) 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 에틸 (E)-4-[2-(7,7-디메틸-3-옥틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일)비닐]벤조에이트 2.01g을 무색 오일로서 수득하고 하기와 같이 가수분해시켰다:
상기 에스테르를 에탄올/테트라하이드로푸란(1:1) 20 ml에 용해시키고 3N NaOH 5.8 ml로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 3일동안 실온에서 교반하고, 얼음에 붓고, 2N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여, (E)-4-[2-(7,7-디메틸-3-옥틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일)비닐]벤조산 1.56 g을 담황색 결정으로서 수득하였다(융점 179.5 내지 180.5℃).
실시예 12
7,7,9-트리메틸-2-옥틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐으로부터 실시예 11과 유사한 방법으로, rac-(E)-4-[2-(5,7,7-트리메틸-3-옥틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일)비닐]벤조산을 융점 182 내지 183℃의 담황색 결정으로서 수득하였다.
디에틸 에테르중의 요오드화 메틸마그네슘을 첨가하고 이어서 트리메틸실릴 클로라이드/요오드화 나트륨/아세토니트릴/헥산으로 탈산 소화시킴로써 7,7-디메틸-3-옥틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-온으로부터 출발 물질을 제조하였다.
실시예 13
2-부틸-9,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐으로부터 실시예 11과 유사한 방법으로, (E)-4-[2-(3-부틸-5,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일)비닐]벤조산을 융점 184 내지 186℃ 백색 결정으로서 수득하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
아르곤하에서 무수 테트라하이드로푸란 25 ml중의 Mg 부스러기 304 mg 및 2-브로모-9,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐 2.50 g으로부터 상응하는 그리그나드(Grignard) 화합물을 제조하였다. -15℃로 냉각시킨 후, CuI 206 mg 및 1-요오도부탄 1.78 ml를 연속 첨가하였다. 혼합물을 방치하여 2시간동안 실온에서 반응시키고 이어서 얼음/염화 암모늄 용액에 부었다. 용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 용리액으로서 헥산을 사용하여 SiO2상에서 여과한 후, (4% 위치이정질체 및 6% 5,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐과 섞인) 2-부틸-9,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐 2.27 g을 수득하였다.
유사한 방법으로 하기 화합물을 수득하였다:
백색 결정으로서 (E)-4-[2-(3-헥실-7,7-디메틸-인단-2-일)비닐]벤조산(총점 149 내지 150℃),
무색 결정으로서 (E)-4-[2-(3-헥실-5,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일)비닐]벤조산(융점 133 내지 134℃) 및
백색 결정으로서 (E)-4-[2- (3-부틸-9,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일)비닐]벤조산(융점 81 내지 83℃)
실시예 14
아르곤하에서 무수 DMF 12 ml에 NaH(오일중 약 50%) 248 mg을 넣었다. 0℃에서 디에틸 (4-카브에톡시벤질)포스포네이트 2.45 g을 첨가하고 이어서 혼합물을 H2발생이 완전히 이루어질 때까지 약 2시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 무수 DMF 10 ml중에 용해시킨 (5RS,9SR,10RS)-10-3급-부틸디메틸실릴옥시-2-포르밀-3-헵텔옥시-5,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,9-메타노-5H-벤조사이클로헵텐 2.20 g을 서서히 적가하였다. 이어서, 냉각욕을 제거하고 혼합물을 방치하여 2시간동안 실온에서 반응시켰다. 이어서 얼음/NH4Cl 용액에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. SiO2(헥산/에틸 아세테이트 98/2) 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 에틸(E)-4-[2-[(5RS,9SR,10RS)-19-3급-부틸-부틸-디메틸실릴옥시-3-헵틱옥시-5,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,9-메타노-5H-벤조사이클로헵텐-2-일]비닐]벤조에이트 2.32 g을 황색을 띤 오일로서 수득하였다.
상기 오일을 무수 THF 12ml중에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3.72 g으로 처리하였다. 혼합물을 하룻밤 35℃에서 교반하고 이어서 얼음에 부었다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. SiO2(헥산/에틸 아세테이트 85/15)상에서 플래쉬 크로마토그래피하고 이어서 소량의 헥산으로부터 결정화하여 에틸 (E)-4-[2-[(5RS,9SR,10RS)-3-헵틸옥시-10-하이드록시-5,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,9-메타노-5H-벤조사이클로헵텐-2-일]비닐]벤조에이트 1.44 g을 융점 78 내지 81℃의 황색을 띤 결정으로서 수득하였다.
(E)-4-[2-[(5RS,9SR,10RS)-3-헵틸옥시-10-하이드록시-5,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,9-메타노-5H-벤조사이클로헵텐-2-일]비닐]벤조에이트 1.255 g을 에탄올/THF = 1/1 30 ml중에 용해시키고 3N NaOH 2.56 ml로 처리하였다. 혼합물을 5시간동안 실온에서 교반하고, 이어서 얼음/농축 HCl에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 (E)-4-[2-[(5RS,9SR,10R)-3-헵틸옥시-10-하이드록시-5,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,9-메타노-5H-벤조사이클로헵텐-2-일]비닐]벤조산873mg을 융점 89 내지 90℃의 황색 결정으로서 수득하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
4-브로모헵틸옥시벤젠 및 2,6-디메틸사이클로헥사논을 NaNH2를 사용하여 (5RS,9SR,10RS)-2-헵틸옥시-10-하이드록시-5,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,9-메타노-5H-벤조사이클로헵텐으로 전환시키고 촉매로서 Br2및 철을 사용하여 브롬화하였다.
상기 수득된 (5R5,9SR,10RS)-2-브로모-3-헵틸옥시-10-하이드록시-5,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,9-메타노-5H-벤조사이클로헵텐 4.49 g을 아르곤하에서 CH2Cl212 ml중에 넣고 2,6-루티딘 2.58 ml에 이어서 3급-부틸디메틸실릴 트리플레이트 3.08 ml로 처리하였다. 혼합물을 밤새 35℃에서 교반하고 이어서 얼음에 부었다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 1N HCl 및 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 컬럼 여과(SiO2/헥산)에 의해 무색 오일로서 (5RS,9SR,10RS)-2-브로모-10-3급-부틸디메틸실릴옥시-3-헵틸옥시-5,9디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,9-메타노-5H-벤조사이클로헵텐 5.39 g을 수득하였다.
상기 화합물 4.85 g을 아르곤하에서 무수 THF 25 ml중에 넣고 1.5M nBuLi(헥산) 7.0 ml로 -78℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 1/4시간동안 상기 온도에서 방치시키고, 이어서 무수 OMF 2.20 ml를 희석되지 않은 형태로 적가하고 이어서 냉각욕을 제거하였다. 실온에서 1/2시간 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여 (5RS,9SR,10RS)-10-3급-부틸디메틸실릴옥시-2-포르밀-3-헵틸옥시-5,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,9-매타노-5H-벤조사이클로헵텐 4.01 g을 융점 66.67℃의 무색 결정으로서 수득하였다.
실시예 15
실시예 14와 유사한 방법으로 에틸 (E)-4-[2-[(5R5,9SR,10RS)-3-부톡시-10-하이드록시-5,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,9-메타노-5H-벤조사이클로헵텐-2-일]비닐]벤조에이트를 융점 104 내지 106℃의 무색 결정으로서 제조하고, 이로부터 (E)-4-[2-[(5RS,9SR,10RS)-3-부톡시-10-하이드록시-5,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,9-메타노-5H-1-벤조사이클로헵텐-2-일]비닐]벤진조산을 융점 129 내지 130℃의 백색 결정으로서 제조하였다.
실시예 16
사염화탄소 140 ml중에 에틸 p-[(E)-2-(3-헥실-5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)비닐]벤조에이트 4.6g을 용해시키고, N-브로모숙신이미드 2g 및 끝이 주걱형인 α,α'-아조이소부티로니트릴을 첨가한 후, 1시간동안 환류가열하였다. 냉각 후, 분리된 숙신이미드를 여과하고, 유기상을 농축시키고 오일성 잔사를 중성 알록스(Alox)상에서 여과하였다. 황색 점성 오일 5.6 g을 수득하였다.
상기 오일(5.6 g)을 아세트산 125 ml에 용해시키고 아세트산은 2.5 g으로 처리하였다. 7시간동안 실온에서 교반한 후, 현탁액을 디칼라이트(Dicalite)상에서 여과하고, 3급 부틸 메틸 에테르로 몇 번 세척하고, 여액을 빙수로 처리하고 3급 부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 물, 중탄산 나트륨 용액 및 염화 나트륨 용액으로 유기상을 세척한 후, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 또한 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 헥산/5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 황색 오일 5.5 g을 수득하고 이로부터 에틸 (E)-(RS)-4-[2-[3-(1-아세톡시-헥실)5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일[비닐]벤조에이트 3.8 g을 담황색 점성 오일로서 수득하였다. 상기 에톡시 화합물 1.4 g을 테트라하이드로푸란 36 ml중에 용해시키고, 메탄올 36 ml를 첨가한 후, 미세 분말의 탄산 칼륨 280 mg으로 처리하였다. 8시간동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 30℃에서 증발시키고 조생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 헥산/3급 부틸 메틸 에테르 = 8:2)하여 정제하였다. 담황색 오일 1.1 g을 수득하였다. (화합물 XI: R1은 (b)이고, R10은 에톡시카보닐이고; R12는 n-펜틸이고; R8및 R9는 에틸렌이고; R4내지 R7은 메틸이다).
상기 오일 1.5 g을 염화 메틸렌 40 ml중에 용해시키고 이산화망간 3 g으로 처리하였다. 8시간동안 실온에서 교반한 후, 이산화 망간 3 g을 다시 첨가하고 혼합물을 22시간동안 다시 교반하였다. 디칼라이트상에서 여과한 후, 여액을 증발시키고 오일성 잔사를 실리카 겔(용리액 헥산/3급 부틸 메틸 에테르 = 9:1)상에서 여과하였다. 에탈올 50 ml 및 테트라하이드로푸란 25 ml의 혼합물중에 용해시키고 물20 ml 및 에탄올 20 ml중의 수산화 칼륨 2.3 g의 용액으로 처리하여 황색오일 1.4 g을 수득하였다. 4시간동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 2N 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 몇 번 추출하였다. 세척, 건조 및 증발시킨 후, 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 결정성 물질 1.4 g을 수득하고, 이로부터 (E)-4-[2-(3-헥사노일-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산 1.1 g을 융점 118 내지 119℃의 무색 결정의 형태로 수득하였다.
실시예 17
1,1,4,4-테트라메틸-6-펜틸-7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌 10 g을 피페리딘 47 ml중에 용해시키고, 이어서 아르곤하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 450 mg, 요드화 구리(I) 88 mg 및 트리페닐포스핀 130 mg으로 연속해서 처리하였다. 피리딘 47 ml중의 에티닐트리메틸실란 8.6 ml의 용액을 내부 온도 95℃에서 3.5시간동안 적가하였다. 4시간동안 95℃에서 교반한 후, 다시 에티닐트리메틸실란 1.5 ml를 서서히 적가하고 반응 혼합물을 다시 15시간동안 95℃에서 교반하였다. 냉각후 혼합물을 얼음에 붓고, 37%의 염산으로 산성화하고 헥산으로 추출하였다. 세척, 건조 및 증발시킨 후, 적색 오일을 수득하고 실리카 겔(용리액 헥산) 상에서 여과한 후 담황색 오일 7.9 g을 수득하였다.
상기 오일 8.1 g을 테트라하이드로푸란 80 ml중에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 8 g으로 처리하였다. 1/2시간동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 빙수에 붓고 헥산으로 추출하였다. 건조 및 증발시킨 후 수득된 적갈색 오일을 실리카 겔(용리액 헥산) 상에서 여과한 후 엷은 베이지색 오일 5.8 g을 추측하였다.
상기 오일(5.8 g)을 테트라하이드로푸란 25 ml중에 용해시키고 드라이아이스로 냉각시키면서 n-부틸리튬 15.5 ml(헥산중 1.6 몰)로 적가 처리하였다. 1시간동안 -78℃에서 교반한 후, 디메틸포름아미드 15.5 ml를 적가하고 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 3N 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조 및 증발시킨 후 수득된 오렌지색 오일을 실리카 겔(용리액 헥산/에틸 아세테이트 = 8:2)상에서 여과하여 냉각 상태에서 결정화되는 황색 오일 5.8 g을 수득하였다. (화합물 II: A는 포르밀이고, R2는 n-펜틸이고; R8및 R9는 에틸렌이고; R4내지 R7은 메틸이다).
수소화 나트륨(광유중 50%) 2 g을 펜탄으로 두번 세척하고 디메틸설폭사이드 38 ml중에 현탁시키고 디메틸설폭사이드 38 ml중의 에틸 4-디에톡시포스피닐-3-메틸-크로토네이트 11.3 g의 용액으로 15℃에서 적가 처리하였다. 1시간동안 실온에서 교반한 후, 테트라하이드로푸란 40 ml중의 (상기 기재된) 치환된 프로파르길 알데하이드 5.8 g의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고, 이어서 빙수에 붓고, 2N 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조 및 증발시킨 후 수득한 암적색 오일을 먼저 실리카 겔(용리액 헥산/5% 3급 부틸 메틸 에테르) 상에서 여과하고 이어서 중압 크로마토그래피(용리액 헥산/2% 3급 부틸 메틸 에테르)를 사용하여 분리하였다. 에틸(2E,4E)-3-메틸-7-(5,5,8,8- 테트라메틸-3-펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵타-2,4-디엔-6-이노에이트1,8 g 및 상응하는 (2Z,4E) 화합물 1.2 g을 황색을 띤 오일로서 수득하였다.
(2E,4E) 화합물 1.8 g을 에탄올 36 ml 및 테트라하이드로푸란 15 ml중에 용해시키고 물 13 ml중의 수산화 칼륨 2.8 g의 용액으로 처리하였다. 2시간동안 50℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 절반 증발시키고, 빙수에 붓고, 1N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조 및 증발시킨 후, 수득한 결정성 생성물을 헥산으로부터 재결정화하여 (2E,4E)-3-메틸-7-(5,5,8,8-테트라메틸-3-펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)-헵타-2,4-디엠-6-이노산 1.2 g을 융점 155 내지 156℃의 백색 결정의 형태로 수득하였다.
상기와 유사한 방법으로, (2Z,4E) 에스테르를 비누화하여 융점 165 내지 166℃의 (2Z,4E) 산 0.9 g을 수득하였다.
실시예 18
실시예 17과 유사한 방법으로, 1,1,4,4-테트라메틸-6-헥실-7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌에서 출발하여 (2E,4E)-3-메틸-7-(5,5,8,8-테트라메틸-3-헥실-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)헵타-2,4-디엔-6-이노산을 수득하였다.
실시예 19
NaH(광유중 50%) 190 mg을 아르곤하에서 부수 DMF 8ml중에 넣고 0℃에서 디에틸 (2E,4E)-6-(디에톡시포스피닐)-3-메틸-2,4-헥사디에노에이트 1.43 g을 첨가하였다. H2 발생이 완전히 이루어진 후, 혼합물을 방치하여 다시 30분동안 실온에서 교반하고 무수 DMF 4 ml에 용해시킨 (5RS,9RS,10RS)-2-브로모-3-부톡시-10-3급-부틸디메틸실릴옥시-5,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,9-메타노-5H-벤조사이클로헵텐 1.37 g을 0℃에서 적가하였다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, NaCl 포화 용액 및 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. SiO2(헥산/에틸 아세테이트 = 98.5/1.5)상에서 중압 크로마토그래피하여 2Z 이성질체가 풍부한 비극성 분회 이외에, 다른 이성질체와 약간 섞인 에틸(2E,4E,6E)-(5RS,9SR,10RS)-7-(3-부톡시-10-3급-부틸디메틸실릴옥시-5,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,9-메타노-5H-벤조사이클로헵텐-2-일)-3-메틸-헵타-2,4,6-트리에노에이트 1.33 g을 황색 포말로서 수득하였다.
상기 화합물 1.33 g을 무수 THF 14 ml에 용해시키고 35℃에서 밤새 아르곤하에 nBu4NF 3.0 g으로 처리하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. SiO2(헥산/에틸 아세테이트 = 9/1)상에서 플래쉬 크로마토그래피 및 이어서 중압 크로마토그래피하여 에틸 (2E,4E,6E)-(5RS,9SR,10RS)-7-(3-부톡시-10-하이드록시-5,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,9-메타노-54H-벤조사이클로헵텐-2-일)-3-메틸-헵타-2,4,6-트리에노에이트 370mg을 황색 포말로서 수득하였다.
상기 에스테르를 에탄올/THF = 1/1 7ml중에 용해시키고 아르곤하에서 2N NaOH 2.1 ml로 처리하였다. 혼합물을 방치시켜 64시간동안 실온에서 반응시키고 이어서 얼음/HCl/에틸 아세테이트에 부었다. 유기상을 물로 두번 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 = 7/3으로부터 재결정화하여 (2E,4E,6E)-(5RS,9SR,10RS)-7-(3-부톡시-10-하이드록시-5,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,9-메타노-5H-벤조사이클로헵텐-2-일)-3-메틸-헵타-2,4,6-트리엔산을 융점 176 내지 178℃의 황색 결정으로서 수득하였다.
출발물질로서 필요한 (5RS,9SR,10RS)-2-브로모-3-부톡시-10-3급-부틸디메틸실릴옥시-5,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,9-메타노-5H-벤조사이클로헵텐을 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 구성단위 파라-브로모페놀, 1-요오도부탄 및 2,6-디메틸사이클로헥사논으로부터 제조하였다.
실시예 20
아르곤하에서 NaH(공유증 50%) 1.02 g을 무수 DMF 60 ml중에 넣고 0℃에서 3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로2-나프톨 6.0 g를 첨가하였다. 혼합물을 방치하여 1시간동안 0℃에서 교반하고 이어서 프로파르길 브로마이드 2.28 ml를 적가하였다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 2시간동안 방치하여 반응시켰다. 혼합물을 얼음에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 용매를 감압하에 제거하였다. SiO2(헥산/에틸 아세테이트 =99/1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 2-브로모-3-프로파르길옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌 6.62 g을 융점 65 내지 66℃의 백색 결정으로서 수득하였다.
표준 절차에 따라 리튬 디이소프로필아미드 용액(약 0.25M)24 밀리몰을 제조하고 이어서 THF 15 ml중에 용해시킨 2-브로모-3-프로파르길옥시 -5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌6.62 g을 0℃에서 적가하였다. 30분 후, 0℃를 유지하면서 에틸 요오다이드 253 ml 및 DMPU(1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-(1H)-피리미디논) 2.5 ml를 첨가하였다. 4시간 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켰다. SiO2(헥산/에틸 아세테이트 = 98.5/1.5) 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 에틸화된 생성물 4.35 g을 수득하였다.
상기 생성물을 아르곤하에서 무수 THF 50 ml중에 넣고 1.6M nBuLi(헥산) 9.25 ml로 처리하여 금속/할로겐 교환을 이루었다. 15분 후, 무수 DMF 2.8 ml를 혼합물에 분무하고 이어서 냉각욕을 제거하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고,디에틸 에테르로 추출하고, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켰다. SiO2(헥산/에틸 아세테이트 = 96/4) 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 2-포르밀-3-펜트-2-이닐옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌 2.17 g을 융점 90 내지 91℃의 황색을 띤 결정으로서 수득하였다.
NaH(광유중 55%) 193 mg을 아르곤하에서 무수 DMF 10 ml에 넣고 0℃에서 디에틸 (4-카브에톡시벤질)-포스포네이트 1.66 g을 첨가하고 이어서 H2발생이 완전히 이루어질 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 2-포르밀-3-펜트-2-이닐옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 1.08 g을 추가 용매없이 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 혼합물을 헥산으로 추출하고 에탄올/H2O= 8/2로 두번 세척하였다. 건조시키고, 증발시키고, 헥산으로부터 직접 결정화하여 에틸 (E)-4-[2-(3-펜트-2-이닐옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-비닐]-벤조에이트 1.45 g을 융점 80 내지 82℃의 황색을 띤 결정으로서 수득하였다.
무수 에탄올/THF =1/1 10 ml에 에틸 (E)-4-[2-(3-펜트-2-이닐옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-비닐]-벤조에이트 1.30 g을 넣고 아르곤하에서 3N NaOH 4.9 ml로 처리하였다. 실온에서 40시간 후, 혼합물을 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 NaCl포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 (E)-4-[2-(3-펜트-2-이닐옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-비닐]-벤조산 1.07 g을 융점 144 내지 145℃의 베이지색 결정으로서 수득하였다.
실시예 21
NaH(광유중 50%) 212 mg을 아르곤하에서 무수 DMF 8ml에 넣고 희석되지 않은 디에틸 (2E4E)-6-(디에톡시포스피닐)-3-메틸2,4-헥사디에노에이트 1.50 g을 0℃에서 적가하였다. H2발생이 완전히 이루어진 후, 2-포르밀-3-펜트-2-이닐옥시-5,5,8,8-테트라메틸5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌(실시예 20 참조) 1.10 g을 첨가하고 혼합물을 방치하여 1.5시간동안 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 헥산으로 추출하고, 에탄올/H2O = 8:2로 두번 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. SiO2(헥산/에틸 아세테이트 = 98.5/1.5) 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여, 비극성 분획중에 2Z 이성질체 412 mg 이외에, 에틸 (2E,4E,6E)-3-메틸-7-(3-펜트-2-이닐옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-헵타-2,4,6-트리에노에이트 1026 mg을 황색 오일로서 수득하였다.
에틸 (2로,4E,6E)-3-메틸-7-(3-펜트-2-이닐옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-헵타-2,4,6-트리에노에이트 1.02 g을 무수 THF/에탄올(1/1) 8 ml에 넣고 아르곤하에서 3N NaOH 3.9 ml로 처리하였다. 혼합물을 2일동안 실온에서 그리고 3시간동안 40℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음/HCl에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 디에틸 에테르로부터 결정화하여 (2E,4E,6E)-3-메틸-7-(3-펜트2-이닐옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-헵타-2,4,6-트리엔산 644 mg을 융점 208 내지 209℃의 황색 결정으로서 수득하였다.
실시예 22
실시예 20과 유사한 방법으로, 처음 단계에서 친전자체로서 알릴 브로마이드를 사용하여 융점 191 내지 192℃의 (E)-4-[2-(3-알릴옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-비닐]-벤조산을 제조하고; 처음 단계에서 친전자체로서 크로틸 브로마이드를 사용하여 융점 178 내지 180℃의 4-[(E)-2-((E)-3-부트-2-에닐옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-비닐]-벤조산을 제조하였다.
실시예 23
실시예 21과 유사한 방법으로, 처음 단계(실시예 20 참조)에서 친전자체로서알릴 브로마이드를 사용하여 융정 193 내지 194℃의 (2E,4E,6E)-7-(3-알릴옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-데트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-메틸-헵타-2,4,6-트리엔산을 제조하고; 처음 단계에서 친전자체로서 크로틸 브로마이드를 사용하여 융점 196 내지 198℃의 (2E,4E,6E)-7-((E)-3-부트-2-에닐옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-메틸-헵타-2,4,6-트리엔산을 제조하였다.
실시예 A
하기와 같이 경질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있었다:
활성 성분, 젤라틴 및 미정질 셀룰로즈를 기본으로 하는 분무-건조된 분말은 평균 활성 성분 입도가 1 μ 미만 (자기상관 분광기에 의해 측정시)이었고, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 디옥틸설포숙신산 나트륨 수용액으로 가습하고 혼련하였다. 생성체를 과립화하고, 건조시키고, 체질하고, 수득된 가림을 미정질 셀룰로즈, 운모 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하였다. 혼합물을 크기 0인 캡슐에 채웠다.
실시예 B
하기와 같이 정제를 제조할 수 있었다:
미세하게 분쇄된 물질을 락토즈 및 소량의 옥수수 전분과 혼합하였다. 혼합물을 포비돈 K30 수용액으로 가습하고 혼련하고, 생성체를 과립화하고, 건조시키고 체질하였다. 과립을 잔여 옥수수 전분, 운모 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 적당한 크기의 정제로 압축하였다.
실시예 C
하기와 같이 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있었다:
화합물 (I) 10 g을 중간 쇄 트리글리세라이드 90 g중에 용해시키고, 교반하고, 불활성 기체화하고, 일광으로부터 보호하였다. 용액을 중진체로서 활성 성분 5 mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
실시예 D
하기와 같이 로션을 제조할 수 있었다:
활성 성분을 일광으로부터 보호하면서 94% 에탄올/물의 혼합물에 혼입하였다. 카르보폴 934를 겔화가 완결될 때까지 교반하고 수산화 나트륨으로 pH를 조정하였다.
실시예 E
공지 방법에 의해 하기 성분으로부터 크림을 제조할 수 있었다:
실시예 F
공지 방법에 의해 하기 성분으로부터 겔을 제조할 수 있었다:
실시예 E와 F 사이의 비율을 변화시킴으로써 제제의 물리적 특성을 바꿀 수 있다.

Claims (2)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 카복실산의 약학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서,
    R1은 일반식
    의 잔기를 의미하고;
    R2는 C2-8-알카노일 C2-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐 또는 -OCH2R3을 의미하고;
    R3은 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐을 의하마고,
    R4내지 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬을 의미하거나; 또는
    R8및 R9는 함께 (CRaRb)n(이때, Ra및 Rb는 수소 또는 C1-5-알킬을 의미하고; n은 1, 2 또는 3을 의미한다)을 의미하고, R4내지 R7은 상기 정의된 바와 같거나; 또는
    R8및 R9는 함께 (CRaRb)n(이때, Ra, Rb및 n은 상기 정의된 바와 같다)을 의미하고, R4및 R6은 함께 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 메틸렌 또는 에틸렌을 의미하고, R5및 R7상기 정의된 바와 같고;
    R10은 카복실, C1-6-알콕시카보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-5-알킬)카바모일을 의미하고; 일반식 (a)중의 점선으로 표시된 결합은 선택적이다.
  2. 제 1항의 화합물 및 일반적인 약학적 담체를 포함하는, 일광 및 노화로 손상된 피부의 치료 및 예방, 창상의 치료 촉진, 또는 상피 병변에 수반되는 피부병, 및 입, 혀, 후두, 식도, 방광, 경부 및 경장에 있는 점막의 악성 및 전암성 상피 병변, 종양 및 전암성 변화의 치료 및 예방에 사용하기 위한 약학적 제제.
KR1019940021952A 1993-09-02 1994-09-01 방향족카복실산유도체및이를포함하는약학적제제 KR100335540B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH261893 1993-09-02
CH2618/93 1993-09-02
CH1960/94 1994-06-21
CH196094 1994-06-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950008468A KR950008468A (ko) 1995-04-17
KR100335540B1 true KR100335540B1 (ko) 2002-10-25

Family

ID=25689113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940021952A KR100335540B1 (ko) 1993-09-02 1994-09-01 방향족카복실산유도체및이를포함하는약학적제제

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5700836A (ko)
EP (1) EP0641759B1 (ko)
JP (1) JP2602629B2 (ko)
KR (1) KR100335540B1 (ko)
CN (1) CN1049423C (ko)
AT (1) ATE174322T1 (ko)
AU (1) AU680668B2 (ko)
CA (1) CA2129773C (ko)
CZ (1) CZ288426B6 (ko)
DE (1) DE59407431D1 (ko)
DK (1) DK0641759T3 (ko)
ES (1) ES2126684T3 (ko)
FI (1) FI113261B (ko)
GR (1) GR3029437T3 (ko)
HU (1) HU222345B1 (ko)
IL (1) IL110808A (ko)
NO (1) NO308579B1 (ko)
NZ (1) NZ264327A (ko)
RU (1) RU2130009C1 (ko)
UA (1) UA43317C2 (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
DE4320920C1 (de) * 1993-06-24 1994-06-16 Goldschmidt Ag Th Silane mit hydrophilen Gruppen, deren Herstellung und Verwendung als Tenside in wäßrigen Medien
FR2719041B1 (fr) * 1994-04-26 1996-05-31 Cird Galderma Nouveaux composés polyéniques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
US7115728B1 (en) * 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
EP1336600A3 (en) * 1995-10-06 2004-07-07 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Dimer-selective RXR modulators and methods for their use
US7098025B1 (en) 1997-07-25 2006-08-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor gamma (pparγ) gene regulatory sequences and uses therefor
JO2178B1 (en) * 1999-10-19 2003-04-23 اف . هوفمان لاروش ايه جي Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials
KR100353310B1 (ko) * 2000-03-27 2002-09-18 송웅재 축조용 돌묘
KR100385492B1 (ko) * 2000-08-10 2003-05-27 주식회사 지오지 파이프 연결 소켓 제조 방법
PL208665B1 (pl) * 2000-10-02 2011-05-31 Hoffmann La Roche Związki retinoidowe, ich zastosowanie, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania związków retinoidowych
EP1935869A1 (en) * 2000-10-02 2008-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Retinoids for the treatment of emphysema
WO2003009807A2 (en) * 2001-07-23 2003-02-06 Galileo Laboratories, Inc. Cytoprotective compounds, pharmaceutical and cosmetic formulations, and methods
WO2005079463A2 (en) * 2004-02-17 2005-09-01 Dynamis Therapeutics, Inc. Fructoseamine 3 kinase and the formation of collagen and elastin
JP4683858B2 (ja) 2004-05-14 2011-05-18 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 物品支持具
WO2011028887A2 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Becton, Dickinson And Company Methods and compositions for direct chemical lysis
EP2613776B1 (en) 2010-09-01 2020-07-29 Thomas Jefferson University Composition and method for muscle repair and regeneration
WO2012076842A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 University Of Durham Synthetic retinoids for control of cell differentiation
WO2013019653A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU77254A1 (ko) * 1977-05-04 1979-01-18
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
ZA854828B (en) * 1984-07-27 1986-03-26 Hoffmann La Roche Phenyl nonatetraenoic acid derivatives
FR2569689B1 (fr) * 1984-09-05 1990-11-16 Oreal Nouveaux derives du benzonorbornene, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
DE3434944A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
US4889847A (en) * 1986-11-03 1989-12-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Prevention of glucocorticoid-induced skin atrophy
US5019569A (en) * 1986-11-03 1991-05-28 Ortho Pharmaceutical Corporation Reversal of glucocorticoid-induced skin atrophy
CA1298309C (en) * 1987-11-06 1992-03-31 Michael Klaus Benzocycloheptene derivatives
ES2149814T3 (es) * 1992-04-22 2000-11-16 Ligand Pharm Inc Compuestos que tienen selectividad para los receptores de retinoides x.
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
DK0678087T3 (da) * 1993-01-11 1999-09-27 Ligand Pharm Inc Forbindelser med selektiv aktivitet til retinoid-X-receptorer og metoder til modulering af processer medieret af retinoid-X

Also Published As

Publication number Publication date
FI944045A (fi) 1995-03-03
GR3029437T3 (en) 1999-05-28
CN1049423C (zh) 2000-02-16
IL110808A (en) 2003-03-12
UA43317C2 (uk) 2001-12-17
IL110808A0 (en) 1994-11-11
HU222345B1 (hu) 2003-06-28
AU7148694A (en) 1995-03-16
DK0641759T3 (da) 1999-08-16
FI944045A0 (fi) 1994-09-02
CZ210594A3 (en) 1995-06-14
CA2129773A1 (en) 1995-03-03
JPH07112952A (ja) 1995-05-02
NO943232D0 (no) 1994-09-01
ATE174322T1 (de) 1998-12-15
US6610877B1 (en) 2003-08-26
NO308579B1 (no) 2000-10-02
EP0641759B1 (de) 1998-12-09
EP0641759A1 (de) 1995-03-08
NZ264327A (en) 1996-02-27
RU94031754A (ru) 1996-07-20
NO943232L (no) 1995-03-03
CZ288426B6 (en) 2001-06-13
JP2602629B2 (ja) 1997-04-23
HU9402480D0 (en) 1994-10-28
ES2126684T3 (es) 1999-04-01
DE59407431D1 (de) 1999-01-21
FI113261B (fi) 2004-03-31
KR950008468A (ko) 1995-04-17
HUT71473A (en) 1995-11-28
CA2129773C (en) 2007-05-01
RU2130009C1 (ru) 1999-05-10
US5700836A (en) 1997-12-23
CN1105981A (zh) 1995-08-02
AU680668B2 (en) 1997-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100335540B1 (ko) 방향족카복실산유도체및이를포함하는약학적제제
JP2848964B2 (ja) レチノイン酸ｘ受容体リガンド
EP0948478B1 (en) ARYL OR HETEROARYL SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROANTHRACENE AND ARYL OR HETEROARYL SUBSTITUTED BENZO[1,2-g]-CHROM-3-ENE, BENZO[1,2-g]-THIOCHROM-3-ENE AND BENZO[1,2-g]-1,2-DIHYDROQUINOLINE DERIVATIVES HAVING RETINOID ANTAGONIST OR RETINOID INVERSE AGONIST TYPE BIOLOGICAL ACTIVITY
EP0176034B1 (de) Diarylacetylene, ihre Herstellung und Verwendung
FI87454B (fi) Polycykliska aromatiska derivat, deras framstaellningsfoerfarande och tillaempning inom kosmetik.
US5591858A (en) Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US6037488A (en) Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
JPH0678274B2 (ja) 新規なベンゾシクロヘプテン誘導体
EP0176035B1 (de) 1-substituierte Tetralinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5688957A (en) (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
PL180942B1 (pl) Nowe pochodne aromatycznych kwasów karboksylowych, zawierające je preparaty farmaceutyczne oraz nowy związek pośredni
TW388756B (en) Aromatic carboxylic acid derivatives
MXPA99005104A (en) Aryl or heteroar
NO167732B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, aromatiske, polycykliske derivater.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20080331

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee