FI87454B - Polycykliska aromatiska derivat, deras framstaellningsfoerfarande och tillaempning inom kosmetik. - Google Patents
Polycykliska aromatiska derivat, deras framstaellningsfoerfarande och tillaempning inom kosmetik. Download PDFInfo
- Publication number
- FI87454B FI87454B FI863036A FI863036A FI87454B FI 87454 B FI87454 B FI 87454B FI 863036 A FI863036 A FI 863036A FI 863036 A FI863036 A FI 863036A FI 87454 B FI87454 B FI 87454B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- radical
- tetrahydro
- tetramethyl
- benzoic acid
- anthracenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/33—Polycyclic acids
- C07C63/331—Polycyclic acids with all carboxyl groups bound to non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/33—Polycyclic acids
- C07C63/49—Polycyclic acids containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Solid State Image Pick-Up Elements (AREA)
Description
! 87454
Polysykliset aromaattiset johdannaiset, niiden valmistusmenetelmä ja sovellutus kosmetiikka-alalla
Keksinnön kohteena ovat polysykliset aromaattiset johdannaiset, niiden valmistusmenetelmä ja niiden käyttö kosmetiikka-alalla .
Keksinnön mukaiset aromaattiset polysykliset johdannaiset voidaan esittää seuraavana yleisenä kaavana: /'Ri (1) jossa: X on -CH=CH-, 0 tai S;
Rl ja R2, jotka ovat identtisiä tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia, hydroksyyliryhmää, lineaarista tai haarautunutta 1-15 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkoksiradikaalia taikka R^ ja R2 yhdessä muodostavat naftaleenirenkaan vierekkäisten hiiliatomien kanssa 5- tai 6-jäsenisen renkaan, mahdollisesti vähintään yhden alemman alkyyliradikaalin substituoimana tai sisältäen rengashappiatomin, R3 on radikaali -CH2OH tai -COR4 taikka radikaali -CH3, kun R1 ja R2 yhdessä muodostavat 5- tai 6-jäsenisen renkaan.
r'
• / r4 on —OR^ tai -N
\" R5 on vetyatomi, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliradi-kaali tai alempi inonohydroksialkyyliradikaali ja r' ja r” tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyliradikaalia tai r' ja r" yhdessä muodostavat morfoliinirenkaan, 2 8 7 4 S 4
edellyttäen, että ja R2 eivät ole vetyatomi, kun X on S
ja R3 on -COOCH3.
Keksintö käsittää myös kaavan (I) mukaisten polysyklisten aromaattisten johdannaisten suolat.
1-15 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalilla tarkoitetaan ensisijaisesti metyyli-, etyyli-, propyyli-, 2-etyyli-heksyyli-, oktyyli-, dodekyyli-, heksadekyyli- ja oktade-kyyliradikaaleja.
Alemmalla alkyyliradikaalilla tarkoitetaan 1-4 hiiliatomia sisältävää radikaalia, erityisesti metyyli-, etyyli-, isopropyyli-, butyyli- ja tert-butyyliradikaaleja.
Alemmalla monohydroksialkyyliradikaalilla tarkoitetaan 2 tai 3 hiiliatomia sisältävää radikaalia, erityisesti 2-hydroksietyyli- tai 2-hydroksipropyyliradikaalia.
1-6 hiiliatomia sisältävistä alkoksiradikaaleista voidaan mainita metoksi-, isopropoksi- ja tert-butoksiradikaalit.
• Kun keksinnön mukaiset johdannaiset esiintyvät suolamuodos- sa, kyseeseen voivat tulla jonkin alkali- tai maa-alkali-metallin taikka sinkin tai jonkin orgaanisen amiinin suola, silloin kun niissä on ainakin yksi vapaa happoryhmä (R3 = COOH), eli jonkin mineraali- tai orgaanisen hapon suola, erityisesti klorohydraatti, bromohydraatti tai sitraatti kun niillä on vähintään yksi aminoryhmä.
Keksinnön kaavan (I) mukaisista yhdisteistä voidaan aivan erityisesti mainita ne, joissa R3 = -COOR5, varsinkin ne, jotka voidaan esittää kaavana: 3 87454 o ^ Il (^^wCO-R 5 (A) (II) jossa: R5 on vetyatomi tai alkyyliradikaali ja R2 on haarautunut alempi alkyyliradikaali.
0
II
c°-R5 CHq, ___CHo v (B) (III) jossa: :*: R5 on vetyatomi tai alkyyliradikaali.
0 :·: Il ^ C0-R5 (C) (IV) CH3O jossa:
Rl on tert-butyyli tai 1-adamantyyliradikaali, ja R5 on vetyatomi tai alkyyliradikaali.
4 β 7 4 54 cxVyO-l· (D> <v) C&3^ CH3 jossa: X on 0 tai S ja R5 on vetyatomi tai alkyyliradikaali.
Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä voidaan erityisesti mainita seuraavat: - p-(6-tert-butyyli-2-naftyyli)-bentsoehappo, - p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy-li)-bentsoehappo ja sen etyyliesteri, - p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy-li)-bentsyylialkoholi, - p-[7-(1-adamantyyli)-6-metoksi-2-naftyyli]-bentsoehappo ja sen metyyliesteri, 5 37454 - p-(7-tert-butyyli-6-metoksi-2-naftyyli)-bentsoehappo ja sen metyyliesteri, - p-Z7-( 1-adamantyyl i)-6-hydroksi-2-naftyyl i_/-bentsoehappo ja sen metyyliesteri , - 5-(5,6,7,8-tetra hydro-5,5,8,8-teträmetyyli-2-antrasenyy-1i)-2-furaanikarboksyylihappo ja sen metyyliesteri, - 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy-1i)-2-tiofeenikarboksyylihappo ja sen metyyliesteri , - 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy-1i)-2-furaani karboksyyl i hapon etyyli ami di, - 5-(5,6,7,8-tetra hydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy-1i)-2-furaanikarboksyylihapon morfolidi, - 2-hydroksietyylin 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyyli-2-antrasenyyli)-2-furaani karbok sylaatti, - p-/3,4(2H)-dihydro-4,4-dimetyyli-7-nafto (2,3-b) py-rannyyli7-bentsoehappo ja sen metyyliesteri .
Vaikka kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisessa voidaan käyttää monia eri menetelmiä, keksinnössä käytetään mieluiten seuraavanlaista reaktiokaaviota:
Kaavio A
-"'TY"· RQ-r" (?) '*J x (1) 0R' *° V (3) V(3) ^ / R1 '' C00R5 6 3 7 4 S 4 R ja R' tarkoittavat aikyyliradikaalia tai ne yhdessä muodostavat dioksaani- tai dioksolaanirenkaan.
Menetelmässä aromaattisen aldehydin (1) ja viisiarvoisen fosfori johdannaisen (2) välillä toteutetaan Wittigin tai Wittig-Hornerin tyyppinen 1iittymisreaktio.
Derivaatissa (2) radikaali A voi olla joko fosfoniumtri- aryyliryhmä: -P£X'_7 jossa X' on aryyl i ja Y on 3 orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni, tai dialkoksi-fosfi nyyl i ryhmä: -PZz7 , ^ossa z on j0·^0 alkoksi, mieluiten -0C H . 0 2 5
Kun A on -PZX'7 Y 1iittymisreaktiossa on mukana jonkin ai kaiime^al1in aikoholaatti , kuten natriummetylaatti, tai jonkin mahdollisesti aikoyyliryhmäl1ä korvattavan al- koyleenin oksidi, ja reaktio suoritetaan esimerkiksi mety- leenitai dimetyyliformamidi 1iuoksessa. Reaktioiämpöti1 a o saisi mieluiten olla 0 C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.
Kun A on -?fjLj , kondensoituminen tapahtuu jonkun emäksen l* 2 0 läsnäollessa ja mielellään jonkin inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, esim. käyttämällä natriumhydridiä tai jotakin litiumin di aikyyliamidi a bentseenissä, tolueenissa, dimetyyliformamidissa (kun käytetään natriumhydridia), tet-rahydrofuraanissa, dioksaanissa tail 1,2-dimetoksietaanissa tai myös käyttämällä jotain aikoholaattia, esim. käyttämällä natriummetylaattia metanolissa tai kaiiumtert-buty- o laattia THFrssa kun lämpötila on -80 C:n ja reaktioseok-sen kiehumispisteen välillä. Kondensoituminen voidaan myös suorittaa käyttämällä mineraaliemästä, kuten kaliumkarbonaattia tai soodaa tetrahydrofuraani n kaltaisessa orgaanisessa liuottimessa tai faasinmuutosolosuhteissa.
7 87454
Reaktioseokseen voidaan lisätä syklinen eetteri, jonka odotetaan kömpieksoivan emäksessä olevan metal 1ikationin , jolloin sen reaktiovoima lisääntyy.
Kaavan mukaisessa väliyhdisteessä (3) on yleensä sekaisin trans(E)- ja cis(Z)-isomeerejä, jotka voidaan erottaa kro-matografisesti, mutta isomeerien sekoitusta voidaan myös käyttää sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Sykiisaatio-aromatisaatioreaktio toteutetaan yleensä jossain klooratussa liuottimessa kuten diklorometaanissa tai kloroformisessa seoksessa, jossa on katalysaattorina jotain vahvaa happoa kuten rikkihappoa tai p-toiueenisulfonihappoa tai jonkin vahvan hapon silyyliesteriä kuten trimetyylisi-lyylin tri f1uorometaanisulfonaattia.
Kun käytetään kaavan yhdisteen (3) isomeeriä (Z) tai isomeerien (E)-(Z) sekoitusta, sykiisaatio-aromatisaatioreakti o tulee suorittaa UV-säteilyssä jotta isomeeri (Z) isomeroi-tuisi isomeeriksi (E).
Itse asiassa Isomeerit (Z) eivät johda kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin reaktio-olosuhteissa.
Sykiisaatio-aromatisaatioreakti o suoritetaan mieluiten huoneen lämmössä.
Kaavan mukaisia aromaattisia aldehydejä (1) voi joko ostaa tai helposti valmistaa tunnetuilla synteesimenetelmillä.
Kaavan mukaisen pentavalentin fosforijohdannaisen (2) valmistaminen voidaan tehdä seuraavan reaktiokaavion mukaises-• : ti: 8 37454
Kaavio B
/<xVcoor= t -C—- rOcooR5 x’ (6) RO--\ = Br tai Cl RO' γΟ”' “rf V “ »V " RO ro· Tässä menetelmässä suoritetaan ensin jonkin aikyyliesteri -halogeenin (4) ja akroleiinin di aikyyliasetaalin välillä 1iittymisreaktio jonkin pal 1adiumsuolan ja jonkin emäksen, kuten trietyyliamiinin, di-isopropyyliaminin, natriumbikarbonaatin tai natriumkarbonaatin, läsnäollessa, lämpötilan o ollessa mieluiten 70-150 C. Väliyhdiste (6) hydrogenoi-daan kaavan yhdisteeksi (7) ja bromataan sitten n-bromosuk-kinimillä hii1itetraklori dissa ja päästään bromiyhdistee-seen (8). Tämä puolestaan muutetaan 5-arvoiseksi kaavan fos fori johdannai sek s i (2 ) esim. jonkin orgaanisen fosfi i ti n, kuten trietyylifosfiiti n, avulla ARBUSOVin reaktion mukaisesti .
Kun kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat keksinnön mukaisesti mono-substituoituja naftaleenijohdannaisiä (R tai R = 1 2 alkyyli-C -C ) ja erityisesti, kun kyseessä ovat kaa-1 1 § van (II) mukaiset yhdisteet, edetään mieluiten seuraavanlaisen reaktiokaavion mukaisesti: 9 87454
Ka>v<
COP
, . .C£%\ ry
>- Si-0 X1 \rriJ
1 -~7 SlO
(9) ^ I
COP X^\^C0P
(11) /N Bu^_7+F* ^r^T^SJ (CF3S02)20
«TAAy1 ^ "\aJkJ
CF-S-O^ O II 0 r^\/ COP ^>· .'C02Rs
Li2/Cu(CNMRfYY^ HC1 n- <'«> Α>λ^ (ii) 2 R2 P = karbonyyl 1 funktion su„Jaryhn,ä X1 = Cl tai Br Tässä menetelmässä liitetään 6-halogeno-2-tert-butyylidime-tyyl1sllyy11 oksinaftaleenIderivaatti (9) ja karbonyylijohdannainen, jota suojelee p-halogenobentsoehappo (10). Menetelmän mukaan yhdiste (ίο) saatetaan magnesium-, litium-tai sinkkimuotoon tavallisten menetelmien mukaisesti ja yhdistetään naftaleenin haiogeeniderivaati n (9) kanssa käyttäen katalysaattorina jotain transitiometal11 a tai jotain sen komplekseja.
Katalysaattoreista voidaan mainita erityisesti nikkelin tai palladiumin johdannaiset, varsinkin Ni (NiCl )-yhdis- teet yhdessä erilaisten fosfiinien, erityisesti difenyyli-fosfinoetaanin kanssa.
ίο 8 7 4 54 <)
Liittymisreaktio suoritetaan yleensä -20 ja +30 C:n lämpötilassa vedettömässä liuottimessa kuten dimetyyliformami-dissa tai tetrahydrofuraanissa.
p-halogenobentsoehapon karbonyylifunktiota suojaamaan voidaan käyttää useitakin eri suojaryhmiä, mutta keksinnössä käytetään mieluiten oksatsolinyyliryhmää.
Kaavan bentsonaftaieeniderivaattia (11) käsitellään sitten tetrametyyliammoniumfluoridii 1 a tetrahydrofuraanissa, jotta saataisiin kaavan naftoiijohdannainen (12). Tämä puolestaan muutetaan kaavan trifluorometaanisulfonaattiyhdisteeksi (13), josta päästääns sopivaa kupariorganojohdannaista J.E.Mc MURRY et al.:n (Tetrahedron Letters 24, s. 2723, 1983) kuvaamaa menetelmää käyttämällä kaavan naftaieenide- rivaattiin (14), jonka kohta 6 on substituoitu alkyyliradi- kaalilla. Eliminoimalla suojaryhmä suolahapon vesiliuoksen avulla päästään kaavan (II) yhdisteisiin, joissa R = H.
5
Kaavan (I) mukaisiin johdannaisiin voidaan päästä myös käyttämällä seuraavan reaktiokaavion esittämiä vaiheita:
Kaavio D
w-- CCQ
(15) UR OR OR*
: (,6> —^—> \R AJ / X
2 OPT N)R' (18) X = Br tai Cl n 87454 Tässä menetelmässä toteutetaan Wittig-Hornerin reaktio aromaattisen aldehydin (1) ja viisiarvoisen fosforijohdannai-sen (15) kesken, jossa johdannaisessa A:11 a on samat merkitykset kuin aiemmin kaaviossa A; reaktio-olosuhteet ovat myöskin samat. Saadaan väliyhdiste (16), jota sitten käsitellään heterosyklisei 1ä halogeeniesteri1lä (17) HECKin reaktion mukaisesti ja päästään yhdisteeseen (18), joka sitten sykiisoidaan.
Aromaattisen aldehydin (1) ja viisiarvoisen fosfori johdannaisen (15) 1iittymisreaktio suoritetaan mieluiten Wittigin ff) 0 reaktion mukaisesti (A=-PZ®yBr ). Emäksenä käytetään mieluiten kaiiumtert-buty1aattia THFrssa. Näin saadaan yhdisteen (16) stereospesifinen muoto Z. Käyttämällä li-tiumpitoisia emäksiä kuten 1itiumdi-isopropyy1iamidia päästään välivaiheen (16) sekoituksiin E+Z. Heckin reaktio suo- o ritetaan mieluiten lämpötilan ollessa 120-220 C (typessä) ja yleensä ei käytetä liuotinta. Emäksenä voidaan käyttää korkealla kiehuvia amiineita, esim. diatsabisykloundekeenia (DBU), mutta parhaat tulokset saavutetaan käyttämällä hienoksi jauhettua natrium- tai kaliumkarbonaattia käytetyn katalysaattorin ollessa pal 1adiumasetaatti (II) trifenyyli-fosfiinin kanssa.
Näin saaduista estereistä ja hapoista voidaan päästä tavallisia menetelmiä käyttäen kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin, joissa R on jokin muu ryhmä.
3 Tämän keksinnön kohteena ovat myös seuraavan kaavion mukaiset synteesin väliyhdisteet:
,'RCH=Y
12 87454 jossa: ja R2 ovat samat kuin kaaviossa (I) ja Y on = 0 tai radikaali
K
V
RO.
R’0 jossa K on vetyatomi rai radikaali —^ y- co2r5 kun X ja R5 ovat samat kuin kaavassa (I) ja R ja R' tarkoittavat alkyyliradikaalia tai ne yhdessä muodostavat dioksaani- tai dioksolaanirenkaan.
Keksinnön kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan soveltaa kosmetiikka-alalla, erityisesti ihon ja hiusten hoidossa, varsinkin akneen taipuvaisen ihon hoidossa, hiusten kasvun elvyttämisessä, kaljuuntumisen estämisessä, parannettaessa rasvaiselta näyttävän ihon tai hiusten ulkonäköä, suojauduttaessa auringon haitallisilta vaikutuksilta tai fysiologisesti kuivan ihon hoidossa.
Keksinnön kohteena on siis myös kosmeettinen yhdiste, jossa on kosmetiikassa hyväksyttävässä kokoonpanossa vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai jotain sen suoloista kokoonpanon ollessa yleensä linimentti, geeli, saippua tai sampoo.
73 87454
Kosmeettisissa kokoonpanoissa kaavan (I) mukaisen yhdisteen pitoisuus saisi olla 0,00001-2 painoprosenttia, mieluiten 0,0001-1 painoprosenttia.
Keksinnön mukaisissa kosmeettisissa kokoonpanoissa voi olla mukana inerttejä additiiveja tai kosmeettisesti aktiivisia aineita kuten: kosteuttavia aineita kuten tiamorfolinoni ja sen johdannaiset tai urea; hilseilyyn tai akneen edullisesti vaikuttavia aineita kuten S-karbok-simetyylikysteiini, S-bentsyylikysteamiini, niiden suolat ja niiden johdannaiset, tioksoloni tai bentsoyyliperoksidi; antibiootit kuten erytromysiini ja sen esterit, neomysiini tai tetrasykliinit; hiusten kasvua elvyttävät aineet kuten "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperidinopyrimidiini-oksidi) ja sen johdannaiset, Diazoxide (7-kloro-3-metyyli-l,2,4-bentsotiadiatsiini-1,1-dioksidi) sekä Phenytoin (5,5-difenyyli-imidatsolidiini-2,4-dioni); steroidiset ja ei-steroidiset anti-inflammatoriset aineet; karotenoidit, erityisesti beeta-karoteeni; psoriasiksen vastaiset aineet kuten antraliini ja sen johdannaiset ja sen eikosatetraino-5,8,11,14- ja tri-ino-5,8,11-hapot.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat myös sisältää makua parantavia aineita, säilytysaineita, stabilointiaineita, kosteudensäätelyaineita, pH:n säätelyaineita, osmoottisen paineen säätelyaineita, emulsoivia aineita, UV-A- tai UV-B-suodattimia tai antioksidantteja kuten alta-tokoferol, bu-tyylihydroksianisoli tai butyylihydroksitolueeni.
14 87454
Seuraavassa esimerkkejä, niihin kuitenkaan mitenkään rajoittumatta, keksinnön kaavan (I) mukaisten aktiivisten yhdisteiden valmistamisesta samoin kuin esimerkkejä koostu-muksista joihin ne sisältyvät.
Esimerkki I: p-(6-tert-butyyli-2-naftyyli)-bensoehapon valmistaminen a) 6-bromi-2-tert-butyylidimetyyl isilyloksinaftaleeni 50 ml:aan dimetyy1iformamidia liuotetaan: - 10 g (45 mmoolia) 6-bromi-2-naftol ia - 5,65 g (55 mmoolia) trietyyliamiinia - 0,12 g (1 mmooli) 4-dimetyyliaminopyridiiniä
Lisätään hitaasti 7,55 g (50 mmoolia) tert-butyylidi metyyli si 1 yyl i kl ori di a ja saatua liuosta sekoitetaan kolme tuntia huoneenlämmössä. Seos kaadetaan 200 ml:aan vettä ja hapotetaan sitten väkevöidyllä suolahapolla kunnes pH on noin 1. Liuos uutetaan eetterillä (4x100 ml). Eetterillä uutettua liuosta pestään vedellä, se kuivataan vedettömällä natriumsulfaati11 a ja liuotin höyrytetään.
. Näin saadaan vaaleankeltaista öljyä, jota puhdistetaan eluoimalla se heptaanilla lyhyen si 1ikakolonni n läpi.
• . Liuoksen väkevöityrni sen jälkeen saadaan väritön kiteytyvä . . öljy. Kuivaamisen jälkeen saadaan 13,2 g (saanto 87 %) ha- o ·· luttua tuotetta: sulamispiste 60-62 C.
. . b) 6-p-(4,4-dimetyyli-2-oksatsolinyyli)-fenyyli-2-naftoli 100 ml:aan vedetöntä THF:a lisätään seos, jossa on 15,3 g (60 mmoolia) p-(4,4-dimetyyli-2-oksatsolinyy1i)-bromobent-seeniä, joka on valmistettu A Meyersin menetelmällä (A. MEYERS & ai. JOC, 39,2787/1974) ja 1,75 g (70 m. at-g) magnesiumia. Reaktio käynnistyy itsestään. Reaktioseosta ref-luksoidaan kolmen tunnin ajan. Jäähtymisen jälkeen lisätään is 87454 8,16 g (60 mmoolia) vedetöntä sinkkikloridi a . Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneenlämmössä.
Saatuun valkoiseen suspensioon lisätään 9,5 g (28 mmoolia) kohdan a) mukaisesti valmistettua yhdistettä sekä 0,32 g (0, 6 mmoolia) NiCl^/difenyylifosfinoetaania . Seosta sekoitetaan vielä 3 tuntia. Reaktio keskeytetään lisäämällä am-moniumkloridi n vesiliuosta (2M). Sitten reaktioseos uutetaan di k 1orometaani11 a ja orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan sitten magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihtumisen jälkeen saadaan oranssinväristä öljyä, joka puhdistetaan ajamalla se lyhyen si 1ikakolonni n läpi käyttämällä eluenttina diklorometaania. Eluutioliuoksen konsentroidut-tua saadaan 2- tert-butyyl i dimetyyl i si 1 yyl ioksi-6-/]>(-4,4-di-metyyli-2-oksatsolinyyli)-fenyyl £7-naftai eenia valkoisena kiinteänä aineena. Kiinteä aine liuotetaan 50 mlraan tetra-hydrofuraania ja sitä käsitellään 35 ml :11a tetrabutyyliam-moniumfluoridi n moolisella liuoksella THF:ssa. Reaktioseos-ta sekoitetaan huoneenlämmössä 3 tunnin ajan ja kaadetaan sitten veteen ja uutetaan diklorometaani11 a . Orgaaninen faasi, kun se on pesty vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan. Saadaan oranssinväristä öljyä, joka puhdistetaan eluoimalla lyhyessä silikako-lonnissa käyttämällä eluenttina diklorometaanin ja metano-1in seosta (99/1). Eluutioiiuottimet haihdutetaan ja saadaan kiteytyvä vaaleankeltainen öljy. Lämpimässä metano-lissa suoritetun uudelleenkiteytymisen jälkeen saadaan 5,5 g vaaleankeltaisia neulanmuotoisiä kiteitä (saanto 64 %), sulamispiste 221-223 °C.
c) 6-£p-(4,4-di metyy1i-2-oksatsoli nyyli)-fenyylO-2-na ftyylin tri f1uorometaanisulfonaatti
Seokseen, jossa on 3,03 g (30 mmoolia) trietyyliamiinia, 0,025 g (0,2 mmoolia) 4,4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 5 g (15,8 mmoolia) kohdan b) mukaisesti valmistettua yhdistettä, 16 87 ^54 o lisätään, 100 ml:ssa diklorometaania 0 C:ssa, 4,89 g (17,4 mmoolia) vedetöntä tri f1uorometaanisulfonia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen ja sitten se hapotetaan lisäämällä konsentroitua kloorivetyhappoa kunnes pH on 3.
Uutetaan diklorometaani11 a ja orgaanisesta faasista tullaan, sen jälkeen kun se on pesty vedellä, kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitu, öljymäiseen kiinteään aineeseen. Puhdistaminen tapahtuu eluoimalla lyhyessä sili-kakolonnissa käyttämällä eluenttina seosta, jossa on hek-saania ja diklorometaania (3/1).
Kun eluutioiiuottimet on haihdutettu alennetussa paineessa, saadaan öljymäistä kiinteää ainetta, joka kiteytetään uudelleen kuumalla/lämpimällä sykloheksaanilla. Saadaan 3 g valkoista kiteistä kiinteää ainetta (saanto 42 %), sulamispiste 134-135°C.
d) 2- £p- ( 6-tert-butyyl i - 2-naf tyyl i) - f enyyl 0-4,4-di metyyli o k s a t s o 1 i i n i
Seokseen, jossa on 0,9 g (10 mmoolia) kupari syanidi a o -78 C:een jäähdytetyssä tetrahydrofuraanissa, lisätään koko ajan sekoittaen tipoittain 8,7 ml heksaani1iuosta ja 2,3 molaarista (20 mmoolia) tert-butyyli1itiumia . Seoksen annetaan lämmetä 0°C:een, jonka jälkeen lämpötila lasketaan taas -78°C:een kun seokseen lisätään 1,5 g (3,3 mmoolia) kohdan c) mukaisesti valmistettua yhdistettä.
o
Reaktioseoksen annetaan lämmetä -20 C:een ja sekoitetaan vielä kaksi tuntia. Reaktio keskeytetään lisäämällä ammo-niumkloridin vesipitoista mol aari 1iuosta . Uutetaan dikloro-metaanilla ja sitten orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan alennetussa paineessa.
17 8 7 4 54 Näin saadaan vaalean keltaista kiinteää ainetta, joka puhdistetaan sitten preparoivalla HPLC-menetelmäl1ä (ZOBAX SIL, di-isopropyylieetteri/iso-oktaani/trietyyliamini 75/25/1).
Saadaan 0,35 g (saanto 30 %) kalpean keltaista kiinteää βίο netta, jonka sulamispiste on 154-159 C.
e) p-(6-tert-butyyli-2-naftyyli)-bentsoehappo 0,3 g (0,8 mmoolia) kohdan d) mukaisesti valmistettua yhdistettä ref1uksoidaan 20 mlrssa klorohydridihappoliuosta 3M 3 tunnin ajan. Saadaan valkea sakka, joka suodatetaan ja 3 liuotetaan uudestaan 20 cm :iin metanolisoodaan 20 %:sti.
Seosta refluksoidaan 30 minuuttia. Muodostuva valkea sakka o suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 75 C:ssa tyhjössä 24 tunnin ajan.
Saadaan 0,09 g (saanto 40 %) haluttua happoa, jonka sulamispiste on 310-315°C.
Esimerkki II: p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyyli)-bentsoehapon etyyl iesterin valmistaminen__________ a) p-(3,3-dimetoksipropyyli)-bentsoehapon etyyliesteri
Liuotetaan 83,58 g (etyyli-p-bromobentsoaattia 100 ml:aan dioksaania ja lisätään peräkkäin 3,83 g tri fenyylifosfiinia, 41,00 g akroleiinin dimetyyliasetaalia, 100 g kaliumkarbonaattia ja 1,64 g palladiumasetaattia (II).
o
Seosta lämmitetään 110 C:een ja sitä liikutellaan 16 tuntia. Suodatetaan sei Iitillä, seliitti pestään 3x200 ml :11a etyylieetteriä, seos kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 90,37 g keltaista öljyä, joka liuotetaan 365 ml:aan metanolia. Lisätään 1,46 g hi ilipitoista (5 %) palladiumia ja aletaan hydrata. Kun vedyn absorboituminen on loppunut, ie 87454 katalysaattori eliminoidaan suodattamalla sei Iitillä. Me-tanolin haihduttua jäännös kromatografoidaan ( si 1ikakolonni 30x10 cm, eluenttina seos, jossa on 50 % diklorometaania ja 50 % heksaania).
Liuottimien haihduttua saadaan näin 72,77 g (saanto 79 %) p-(3,3-dimetoksipropyyli)-bentsoehapon etyyliesteriä.
b) p-(1-dietoksi fosforyy1i-3,3-dimetoksipropyy1i)-bentsoehapon etyyli esteri
Liuotetaan 70,00 g:aan kohdan a) mukaisesti valmistettua tuotetta 1000 ml:aan hiilen tetraklori di a. Lisätään 1 g bentsyyliperoksidi a ja sitten 49,38 g N-bromi-sukkinimi di a pienin erin. Refluksoidaan 45 minuuttia. Seliitillä tapahtuneessa suodatuksessa syntynyt sukkinimidi eliminoidaan ja liuotin haihdutetaan. Saatu öljy kuivataan huoneenlämmössä tyhjössä (1 mmHg).
öljy liuotetaan 400 ml:aan trietyylifosfiittia ja liuosta o lämmitetään 160 C:een 18 tunnin aikana. Trietyylifosfiitti haihdutetaan (120 C, vesi-imupumpputyhjö). Jäännös pannaan si 1ikakolonniin ja eluoidaan etyyliasetaatin (70 %) ja hek-saanin (30 %) seoksella.
Näin saadaan 46,64 g (saanto 45 %) p-(1-dietoksifosforyyli- 3,3-dimetoksipropyyli)-bentsoehapon etyyliesteriä.
c) p-£T-(2,2-dimetoksietyyli)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-vinyy1 \J-bentsoehapon etyyliesteri.
31,76 g kohdan b) mukaisesti valmistettua fosfonaattia liuotetaan 75 ml:aan tetrahydrofuraani a. Tämä liuos jäähdy-o tetään -78 C:een ja lisätään tiputtamalla litiumdi-iso-propyyliamidi 1iuosta, joka on tehty di-isopropyyliamiinis- 19 87454 ta (12,5 ml) ja n-butyy1i-1itiumista (1,6 M heksaanissa) 75 ml:ssa tetrahydrofuraani a.
Näin saatuun punaiseen liuokseen lisätään 5,6,7,8-tetrahyd- ro-5,5,8,8-tetrametyy1i-2-naftaidehydi 1iuosta (16,08 g) 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 90 minuutin ajan o -78 C:ssa ja sitten 90 minuuttia huoneenlämmössä.
Sitten lisätään 150 ml vettä ja uutetaan eetterillä (3 x 200 ml).
Orgaaninen faasi pestään natriumklori di 11 a kyllästetyllä liuoksella, kuivataan (magnesiumsulfaatti). Suodatetaan ja haihdutetaan liuottimet. Jäännös kromatografoidaan silika-kolonnissa (30x10 cm) käyttämällä eluenttina etyylieetteri n (30 %) ja heksaanin (70 %) seosta.
Näin saadaan peräjälkeen: A) 8,02 g p-ZjE)-£T-(2,2-dimetoksietyyli)-2-(5,6,7,8-tetra- hydro-5,5,8,8-tetrametyyl i - 2-naftyy 1 i 17-vi nyy 117-etyyl i - o bentsoaattia, jonka sulamispiste on 82 C.
B) 8,24 g ΖΓ-(2,2-dimetoksietyyli)-2-(5,6,7,8-tet- rahydro-5,5,8,8-tetrametyy1i-2-naftyy1i JJ-vinyyl£7-etyyli-bentsoaattia.
Saanto A+B on 50 %.
d) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy-1i)bentsoehapon etyyliesteri
i) Menetelmä I
7,02 g kohdan c) mukaisesti valmistetun esterin isomeeriä (E) liuotetaan 80 ml:aan di k 1orometaania. Lisätään 2 ml tri f1uorometaani sulfonihapon trimetyylisi 1iesteriä ja sekoitetaan 15 min huoneenlämmössä. Diklorometaani haihdute- 20 97454 taan ja jäännös pannaan lyhyen si 11kakolonni n yläpäähän (5x10 cm). Eluoidaan sekoituksella, jossa on metyleeniklo- ridia (60 %) ja heptaania (40 %) . Liuottimien haihduttua saadaan 5,65 g (saanto 94 %) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetrametyyli-2-antrasenyy1i)-bentsoehapon etyyliesteriä, o
jonka sulamispiste on 126 C. i i) Menetelmä II
7,80 g kohdan c) mukaisesti saadun esterin isomeeriä (Z) liuotetaan 350 ml:aan diklorometaania. Lisätään 1 ml tri-fluorometaanisulfonihapon trimetyylisiliesteriä ja reaktio-seos pannaan fotokemialliseen reaktoriin. Sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneenlämmössä ja samalla sätei1ytetään (Hano-via-lamppu, keskinkertainen paine, ei suodatinta). Dikloro-metaani haihtuu ja tummanvihreä jäännös pannaan silikako-lonnin yläpäähän (30x8 cm). Eluoidaan diklorometaanin (40 %) ja heptaanin (60 %) seoksella. Näin saadaan, liuottimien haihduttua, 2,67 g (saanto 40 %) p-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyyli)-bentsoehapon etyyliesteriä .
Esimerkki III
p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyyli)-bentsoehappo____________________________________________ 7,32 g esimerkissä II kohdan d) mukaista esteriä lisätään
400 ml:aan etanolia suspensioksi. Lisätään 38 ml soodaa 5 N
o ja lämmitetään 60 C:een 60 minuutin ajan. Etanoli haihdutetaan, seos käsitellään uudelleen vedellä (500 ml) ja hapotetaan (HC1 6 N:11 a) kunnes pH on 1. Uutetaan eetterillä (3x500 ml) ja orgaaninen faasi kuivataan (MgSO ).
4
Suodattamisen ja liuottimien haihtumisen jälkeen jäännökseen lisätään 30 ml etyylieetteriä. Näin saadaan, sekoittamisen ja suodattamisen jälkeen, 6,25 g (saanto 92 %) p-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyyli)-bentsoehap- o poa, jonka sulamispiste on 282 C.
21 87 454
Esimerkki IV
p-/7-(1-adamantyyli)-6-metoksi-2-naftyyli7-bentsoehapon metyy1iesteri a) 3-(1-adamantyy1i)-4-metoksibentsaldehydi 11,90 g:aan (37 mmooliin) 2-(1-adamantyyli)-4-bromoanisolia liuotettuna 85 ml:aan THF:a lisätään tiputtamalla 1 g magnesiumia ja yksi jodikide. Lisäämisen alussa reaktioseosta lämmitetään, kunnes reaktio alkaa, loput liuoksesta lisätään niin että saadaan pidettyä yllä tasainen reiluksi.
Ref 1 uksoidaan 30 minuuttia lisäyksen jälkeen ja lisätään sitten 2,70 g (37 mmoolia) kuivaa DMF:ia. Sekoitetaan 30 minuuttia lämmittämättä ja kaadetaan sitten seokseen, jossa on vesipitoista kloorivetyhappoa (2N) sekä diklorometaania (300 ml}.
Orgaaninen faasi dekantoidaan ja vesifaasi uutetaan diklo-rometaani11 a. Orgaaniset uutteet kerätään ja pestään ensin natriumbikarbonaatilla kyllästetyllä liuoksella ja sitten natriumkloridi 11 a kyllästetyllä liuoksella. Kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan liuottimet.
Näin saatu jäännös puhdistetaan ajamalla si 1ikakolonni n läpi (eluentti: diklorometaanin (60 %) ja heksaanin (40 %) seos). Liuottimien haihduttua saadaan haluttua aldehydiä: 8,0 g (80 %) kirkkaan keltaista jauhetta, jonka sulamispiste on 180°C.
b) p-/T-(2,2-dimetoksietyyli)-2-J3-(1-adamantyyli)-4-met-oksifenyyli£-vinyyl17-bentsoehapon metyyliesteri 11,42 g (30,51 mmoolia) esimerkin Ilb) mukaisesti valmistettua fosfonaattia liuotetaan 50 ml:aan THF:a. Jäähdytetään -78°C:een ja lisätään tiputtamalla 1itiumdi-isopro-pyyliamidi 1iuosta (valmistettu tavallisella tavalla 3,4 22 87454 g: s ta (33,58 mmoolista) di - i sopropyy 1i aim' i ni a ja 2,1 ml : sta (33,56 mmoolista) n-butyy1i1itiumliuosta (1,6 M heksaanis-. o sa). Punaoranssia liuosta sekoitetaan 30 min -78 C:ssa ja lisätään sitten pienin erin 3-(1-adamantyyli)-4-metoksi- bentsaldehydisuspensio, jota on saatu kohdan a) mukaisesti (7,5 g; 27,74 mmoolia) 140 ml:ssa THF:a. Lisäys kestää noin 10 min. Reaktioseosta sekoitetaan 20 minuutin ajan o o -78 C:ssa ja sitten 2 tuntia 25 C:ssa, kaadetaan veteen, uutetaan kolme kertaa 100 ml :11a etyylieetteriä, pestään orgaaninen faasi natriumklori di 11 a kyllästetyllä liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan liuottimet. Jäännös kromatografoidaan si 1ikakolonnissa kuten esimerkissä Ile). Näin saadaan p-£T- (2,2-dimetoksietyy-1 i)-2-£73- (1-adamantyyl i )-4-metoksi fenyyl i ^Jvi nyyl i7-bent-soehapon metyyliesteri n kahden isomeerin, E:n ja Z:n seosta (7,5 g, 53 %) (osittain kiteytyvää kirkasta keltaista öljyä). Seosta käytetään sellaisenaan synteesin jatkossa.
e ) p-LJ- (1-adamantyyl i )-6-metoksi-2-naftyyl£7-bentsoehapon metyyliesteri 6,65 g (13,55 mmoolia) kohdan b) mukaisesti valmistettua seosta liuotetaan 400 ml:aan diklorometaania. Lisätään 2 ml tri f1uorometaanisulfonihapon trimetyyliesteriä (TMS0Tf:ä) ja sätei1ytetään UV-säteillä kuten kohdassa Ild) 4 tunnin ajan. Liuottimet haihdutetaan ja reaktioliuos puhdistetaan ajamalla se si 1ikakolonni n läpi (eluentti: dikl orometaanin (70 %) ja heksaanin (30 %) seos). Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot konsentroidaan tyhjössä. Saatu jäännös suodatetaan, pestään 300 ml :11a kylmää heksaania ja kuivataan sitten tyhjössä huoneenlämmössä. Näin saadaan 4,65 g (80 %) haluttua tuotetta vaikeankeltaisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste on 245°C.
23 87454
Esimerkki V
P-Z7- (1-adamantyy1i)-6-metoksi-2-naftyy1 j7-bentsoehappo
Kohdan IVc) mukaisesti valmistettua esteriä pannaan 1,28 g, (3 mmoolia) 60 mlraan metanolia suspensioksi. Lisätään 6 ml soodaa 5 N ja sekoitetaan samalla refluksoiden 6 h. Sitten lisätään 200 ml metanolia ja 200 ml vettä. Näin saatu liuos konsentroidaan niin että suurin osa metanolista saadaan eliminoiduksi ja sitten lisätään 300 ml etyy1ieetteriä ja 200 ml kloorivetyhappoa 2N. Raaka happo saostuu. Vesifaasi eliminoidaan, lisätään THF:a (300 ml), seos kuivataan mag-nesiumsulfaati1 a ja haihdutetaan. Saatua kiinteää ainetta käsitellään uudestaan 300 ml:11 a heksaania, suodatetaan ja o kuivataan uunissa 100 C:ssa tyhjössä 16 tunnin ajan. Näin saadaan 1,16 g (94 %) haluttua happoa vaikoharmaana jauhee- o na, jonka sulamispiste on 360 C.
Esimerkki VI
p-(7-tert-butyy1i-6-metoksi-2-naftyyli)-bentsoehapon me-tyy1iesteri______ a) p-ZJ-(2,2-dimetoksietyyli)-2-(3-tert-butyyli-4-metoksi-fenyyl i)-vinyyl O-bentsoehapon metyyl iesteri 5,49 g (28,56 mmoolia) 3-tert-butyy1i-4-metoksi-bentsoe- aldehydiä liuotetaan 100 ml:aan THF:a. Jäähdytetään o -78 C:een ja lisätään sitten 1itiumdi-isopropyy1iamidi -liuos (34,55 mmoolia) THF:ssa (50 ml) samalla tapaa valmistettuna kuin edellä. Reaktio toteutetaan kuten kohdassa IVc). Kolmen eetteriuuton, 200 ml, ja kohdan IVb) mukaisen käsittelyn jälkeen saadaan 5,73 g (49 %) haluttujen este-reiden E ja Z sekoitusta keltaisena öljynä.
b) p-(7-tert-butyyli-6-metoksi-2-naftyy1i)-bentsoehapon metyyli esteri 24 87454
Liuotetaan 5,67 g (13,74 mmoolia) kohdan Via) mukaisesti valmistettujen estereitten seosta 400 ml:aan diklorometaa- nia. Lisätään 1 ml TMS0Tf:ä ja säteilytetään UV-säteillä 2 tunnin ajan. Liuos haihdutetaan ja jäännös kromatografoi- daan si 1ikakolonnissa (eluentti: seos jossa 60 % CH Cl , 2 2 40 % heksaania). Näin saadaan 3,00 g (63 Ϊ) p-(7-tert-butyyli-6-metoksi-2-naftyy1i)-bentsoehapon metyylies teriä, jonka sulamispiste on 133°C.
Esimerkki VII
p - (7-tert-butyy1i-6-metoks i-2-naftyy1i)-bentsoehappo
Kohdan VIb) mukaan valmistettua esteriä liuotetaan 60 mlraan metanolia. Lisätään 6 ml soodaa 5 N ja refluksoidaan 1 tunnin ajan. Metanoli haihdutetaan ja lisätään 300 ml vettä. Uutetaan viisi kertaa 100 ml :11a eetteriä, kuivataan (MgSO ), suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa painees-4 sa. Saatua kiinteää ainetta käsitellään uudelleen 100 ml :11a heksaania, suodatetaan ja kuivataan. Näin saadaan 0,92 g, 96 %) haluttua happoa, jonka sulamispiste on 238°C.
Esimerkki^ VHI
p-O -(l-adamantyyli)-6-hydrok si-2-naftyyl \J-bentsoehapon metyyl iesteri____________________ _____________ a) 1-I3-Q-(1 -adamantyyl i)-4-tert-butyyl i-dimetyy 1 i silyy-1ioksi fenyylO-ailyyl17-1,3-dioksaani 33 g (72,1 mmoolia) £2-(1,3-dioksaani-2-yyli)etyyl i7trife-nyylifosfoniumbromidi a lisätään 100 mlraan THF:a ja saadaan suspensio. Jäähdytetään 0 C:een ja lisätään pienin erin 8,5 g (75,6 mmoolia) kaiiumtertbutylaattia. Lämpötilan o annetaan kohota 20 C:een, sekoitetaan 1 tunnin ajan.
Jäähdytetään uudestaan 0°C:een ja lisätään hitaasti 3-(l-adamantyyli)-4-tert-butyyli-dimetyyli silyyli oksi bents- 25 3 7 4 S 4 aidehydi1iuosta 100 mlrssa THF:a. Kun lisäys on tehty, annetaan lämpötilan kohota huoneenlämpöön ja tuotetta sekoitetaan 2 tuntia. Kaadetaan veteen, uutetaan metyleeni-kloridilla, dekantoidaan orgaaninen faasi, pestään vedellä, kuivataan (Mg SO ) ja haihdutetaan liuottimet. Jäännös 4 puhdistetaan ajamalla se si 1ikakolonnin läpi (eluentti: seos, jossa on 50 % CH Cl :a ja 50 % heksaania. Näin 2 2 saadaan 19,4 g (95 %) haluttua seosta sekä 90 % isomeeriä Z ja alle 10 % isomeeriä E.
b ) P-/T-/J1,3-dioksaani -2-yyl i )metyy 117-2-13- (1-adamantyyl i ) -4-tert-butyyli-dimetyyli silyy1ioksi fenyyl 17-vi nyyli7-bent-soehapon metyyliesteri
Keittopul1oon lisätään peräjälkeen: 19,1 g (40,8 mmoolia) kohdan Vila) mukaisesti valmistetun dioksaanin johdannaista, 8,8 g metyylin p-bromobentsoaattia, 183 g (0,8 mmoolia) pal 1adiumasetaattia, 428 g (1,6 mmoolia) trifenyy1ifosfiini a ja 11,3 g (81,6 mmoolia) hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia. Tätä seosta lämmitetään typessä o 180 C:ssa 2 tuntia. Seoksen jäähdyttyä huoneenlämpöiseksi saatua kiinteää ainetta käsitellään diklorometaanin ja veden seoksella. Orgaaninen faasi dekantoidaan, pestään vedellä, kuivataan (MgSO ), suodatetaan ja haihdutetaan.
4 Jäännös kromatografoidaan si 1ikakolonnissa (eluentti: CH Cl : 80 %, heksaani: 20 %) ja saadaan 9,5 g (39 %) P-ir-iri, 3-di oksaani -2-yyl i )-metyyl \J-2- (3- (1-adamantyyl i )- 4-tert-butyyl i-dimetyyl i si lyy 1 ioksi fenyyl O-vi nyyl i7-bent-soehapon metyyliesteriä.
c) p-ZT- (1-adamantyyli-6-tert-butyyli-dimetyyli silyy1ioksi- 2-naftyyl i7-bentsoehapon metyyliesteri 9,0 g (14,9 mmoolia) kohdan Vllb) mukaista esteriä liuotetaan 400 ml:aan diklorometaania. Lisätään 2 ml TMS0Tf:a ja sekoitetaan 3,5 tuntia typessä ja UV-säteilytyksessä. Kun 26 87454 diklorometaani on haihdutettu, jäännös pannaan siΊikakolonniin ja se eluoidaan diklorometaanin (50 %) ja heksaanin (50 %) seoksella; kun liuottimet ovat haihtuneet, saatua kirkkaankeltaista kiinteää ainetta sekoitetaan 100 ml:ssa kylmää heksaania; suodatuksen jälkeen saadaan 4,55 g (58 %) haluttua esteriä valkoisena jauheena, jonka sulamispiste on o 185 C.
d) p-/7-(1-adamantyyli)-6-hydroksi-2-naftyyl17-bentsoehapon metyy1i esteri 4,55 g (8,6 mmoolia) kohdan Ville) mukaista esteriä liuotetaan 30 ml:aan kuivaa THF:a. Lisätään tiputtamalla 9,5 ml tetrabutyyliammoniumfluoridi n M-liuosta THFrssa. Liuos vär- o jäytyy oranssiksi. Sekoitetaan 2,5 tuntia 20 C:ssa, lisätään vettä ja uutetaan kolme kertaa 200 ml :11a etyylieette-riä. Orgaaninen faasi pestään natriumklori di 11 a kyllästetyllä liuoksella, kuivataan (MgSO ), ja haihdutetaan.
4 Näin saadaan 3,51 g (99 %) haluttua esteriä valkeasta vaaleanruskeaan kiinteänä aineena, jonka sulamispiste on o 247 C.
Esimerkki IX
p-/7-(1-adamantyyli)-6-hydroksi-2-naftyyl j7-bentsoehappo
Kohdan V11c) mukaista esteriä pannaan (1,24 g, 3 mmoolia) 60 m1:aan metanolia suspensioksi. Lisätään 6 ml soodaa 5 N ja ref1uksoidaan 1 tunnin ajan. Metanoli haihdutetaan, lisätään 200 ml kloorivetyhappoa 2 N ja uutetaan 3 kertaa 400 ml :11a etyy1ieetteriä. Orgaaninen faasi pestään ensin natri umbi karbonaati 11 a kyllästetyllä liuoksella, sitten NaCl:11a, sitten se kuivataan ja haihdutetaan. Näin saadaan 1,08 g (90 %) haluttua happoa, jonka sulamispiste on 295 o 300 C.
27 8 7454
Esimerkki X
5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy1i-2-antrasenyy- Ή)-2-furaanikarboksyylihapon metyy1iesteri___ a) 2-/J-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy1i-2-naftyyli) -aliyyli7-l,3-dioksaani
Samalla tavoin kuin kohdassa Villa), 25,2 g:sta (55 mmoo-1ista) /2-(1,3-dioksaani-2-yyli)-etyy117-tri fenyy1i fosfo-niumbromidista ja 10,8 g:sta (50 mmoolista) 5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametyylΐ-2-naftaldehydistä saadaan sili-kakolonni kromatografoinnin (eluentti: heksaania 95 %, eetteriä 5 %) jälkeen 4 g (66 %) 2-/3-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-teträmetyyli-2-naftyyli)-allyyli7-l,3-dioksaania keltaisena öljynä.
b ) E-5-£T-/Jl,3-di oksaani-2-yyli)metyyl 17-2-(5,6,7,8-tetra -hydro-5,5,8,8-tetrametyy 1 i - 2-naftyyl i )-vi nyy 1 0-2 - f uraani -karboksyy 1ihapon metyyliesteri 9,42 g (30 mmoolia) kohdan a) mukaisesti saatua korvattua dioksaanijohdannaista, 6,15 g (30 mmoolia) 5-bromi-2-metyy- 1ifuroaattia, 135 mg (0,6 mmoolia) Pd (OAc) :ta, 315 mg (1,2 mmoolia) P(C H ) :a ja 8,2 g (60 mmoolia) hienoksi 6 5 3 o jauhettua kaliumkarbonaattia lämmitetään 160 C:een 2 tunnin ajan. Sitten lisätään 3,07 g (15 mmoolia) metyy1ibromi - furoaattia, 135 mg Pd (OAc) :ta ja 315 mg P(C H ) :a.
2 6 5 3 Lämmittämistä jatketaan vielä 2 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytetään ja puhdistetaan ajamalla se si 1ikakolonni n läpi (eluentti: 80 % diklorometaania, 20 % heksaania). Saadaan 7,1 g (53 %) haluttua esteriä, jonka sulamispiste on 123-124°C.
c ) 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy1i-2-antrasenyy-1i )-2-furaanikarboksyylihapon metyy1iesteri 28 3 7 454 7 g kohdan Xb) mukaista esteriä (16 mmoolia) liuotetaan 200 o ml:aan diklorometaania. Jäähdytetään 0 C:een ja lisätään 1 ml TMSOTfra. Annetaan lämmetä huoneenlämpöiseksi ja sekoitetaan 30 minuuttia. Liuotin haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan eluoimalla si 1ikakolonnissa (eluentti: 50 % diklorometaania, 50 % heksaania). Näin saatu tuote voidaan uudel1eenkiteyttää heksaanissa, jolloin saadaan 5,5 g (96 %) o haluttua esteriä, jonka sulamispiste on 127 C.
Esimerkki XI
5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy11-2-antrasenyy-1i)-2-furaani karbok syy 1i happo 5,2 g (14 mmoolia) kohdan Xc) mukaista esteriä refluksoi-daan 4 tunnin ajan 200 ml :11a metanolisoodaa 2N. Haihdutetaan, käsitellään uudestaan vedellä, hapotetaan (väkevöity HC1 ) , uutetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan (MgSO^), haihdutetaan ja uudel1eenkiteytetään isopropyy-lieetterin ja etyyliasetaatin (50 *) seoksessa. Näin saadaan 4,6 g (93 %) 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy- 1i-2-antrasenyyli)-2-furaanikarboksyylihappoa, jonka sula- o mispiste on 229-230 C.
Esimerkki XII
5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyl i-2-antrasenyy-1i)-2-ti ofeenikarboksyyli hapon metyy1iesteri _ ___ a) 5-ZT-/J1,3-di oksaani-2-yyli)metyyl 17-2-(5,6,7,8-tetrahy dro-5, 5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-vi nyyl17-2-ti ofeeni-karboksyylihapon metyyliesteri.
Keittopul1oon pannaan: 9,42 g (30 mmoolia) kohdan Xa) mukaista dioksaanijohdannaista, 6,63 g (30 mmoolia) metyylin 5-bromi-2-ti ofeenikarboksylaattia, 135 mg Pd (OAc) :ta, 2 315 mg (1,2 mmoolia) P(C H ) :a, 8,3 g (60 mmoolia) hienok- 6 5 3 si jauhettua KC0:a. Seosta lämmitetään typessä 29 87454 200°C:een 2 tunnin ajan. Sitten lisätään 3,3 g (15 mmoo-1i a) metyylin 5-bromiti ofeenikarboksylaattia ja lämmitetään vielä 2 tunnin ajan.
Puhdistetaan karkeasti si 1 ikakolonnissa (eluentti: 80 % dikl orometaania, 20 % heksaania) ja saadaan 5,4 g seosta, jota käytetyissä olosuhteissa ei voi erotella; haluttua tuotetta (60 %) ja E-2-£T-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tet-rametyyli)-2-naftyylj7-allyyli-l,3-dioksaania (40 %). Seosta käytetään sellaisenaan synteesin jatkossa.
b) 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy-1 i)-2-tiofeenikarboksyylihapon metyyliesteri
Kohdan X11 a) mukaisesti valmistettua seosta (5,2 g) liuote- o taan 100 ml:aan diklorometaania. Jäähdytetään 0 C:een ja o lisätään 500 ui TMSOTfra. Annetaan lämmetä 20 C:een ja sekoitetaan ^0 minuuttia. Liuotin haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan eluoimalla se si 1ikakolonnissa (eluentti: CH^Cl^ (50 heksaani (50 %). Näin saatu tuote voidaan uudel1eenkiteyttää sykioheksaanissa jolloin saadaan 2,5 g 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrase- nyyli)-2-tiofeenikarboksyylihapon metyyliesteriä, jonka su- o lamispiste on 147-148 C.
Esimerkki XIII
5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy-1i)-2-ti ofeeni karboksyyl i happo 2,1 g (5,5 mmoolia) kohdan Xllb) mukaista esteriä refluk-soidaan 8 tunnin ajan 100 ml :11a metanolisoodaa 2N. Meta-noli haihdutetaan, seos käsitellään uudelleen vedellä, hapotetaan (konsentroitu HC1), uutetaan eetterillä, kuivataan (MgSO ) ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudel-4 leen isopropyylieetterin (60 %) ja etyyliasetaatin (40 %) seoksessa. Näin saadaan 5 g (90 %) 5-(5,6,7,8-tetrahydro- 30 87 4 54 5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy1i)-2-ti ofeeni karboksyyli- o happoa, sulamispiste 254-255 C.
Esimerkki XIV
P-/?·4(2H)-di hydro-4,4-dimetyyli-7-nafto-/2,3-b7pyrannyy-1 i7-bentsoehapon metyyliesteri_____________________ a) p-£I-(2,2-dimetoksietyyli)-2-(4,4-dimetyyli-6-k romanyy-1i)-vinyyl£7bentsoehapon metyyliesteri.
Samoin kuin esimerkissä IV, 6,49 g (17,3 mmoolia) esimerkin Ilb) mukaisesti valmistettua THF:iin (20 ml) liuotettua fosfonaattia käsitellään litiumdi-isopropylamidiliuoksella, (17,3 mmoolia), joka on liuotettu 20 ml:aan THF:a. Lisätään 6-formyylikromaani1iuos ja sekoitetaan 2 tuntia o -78 C:ssa. Annetaan lämmetä huoneenlämpöiseksi, kaadetaan veteen ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi kuivataan (MgSO ), liuottimet haihdutetaan ja saatu jäännös kroma-togra^oidaan si 1ikakolonnissa (eluentti: heksaani). Saadaan 950 mg (15 %) p-/Zl-(2,2-dimetoksietyyli-2-(4,4-dimetyy-1i-6-kromanyyli17-vinyyl 17-bentsoehapon metyyliestereiden E ja Z sekoitusta kaipeankeltaisena öljynä, jota käytetään sellaisenaan synteesin jatkossa.
h) Ρ-Z7,4 (2H)-di hydro-4,4-di metyyl i-7-nafto£2,3-b7pyranyy-1i7-bentsoehapon metyyliesteri 950 g (2,3 mmoolia) kohdan a) mukaisesti valmistettujen E + Z estereitten sekoitusta liuotetaan 200 ml:aan diklorome-taania. Lisätään 0,5 ml TMS0Tf:a ja säteilytetään UV-säteillä typessä sekoittaen samalla. 3 tunnin kuluttua liottimet ovat haihtuneet. Jäännös kromatografoidaan sili-kakolonnissa (4x25 cm, eluentti: diklorometaani 50 %, heksaani 50 %). Haihtumisen jälkeen saadaan 430 mg (54 %) p- CS,4(2H)-di hydro-4,4-dimetyyli-7-nafto/2,3-b7pyranyyl 17-bentsoehapon metyyliesteriä, sulamispiste 153-154°C.
31 37454
Esimerkki XV
P-£3,4(2H )-dihydro-4,4-dimetyyl i-7-nafto-/I,3-b/pyranyyl \J -bentsoehappo___ 370 mg (1,06 mmoolia) esimerkin XVIb) mukaista esteriä pannaan 40 ml:aan metanolia ja saadaan suspensio. Lisätään 400 mg soodatabletteja ja ref1uksoidaan 2 tunnin ajan sekoittaen samalla. Metanoli haihdutetaan, lisätään uudelleen 300 ml vettä ja seos neutraloidaan (HC1 N). Uutetaan eetterillä (3x300 ml), orgaaninen faasi pestään NaCl:lla ky11ästety11ä vedellä, kuivataan (MgSO ) ja haihdutetaan liuottimet.
4 Näin saadaan 240 mg (68 %) p-£J,4(2H)-dihydro-4,4-dimetyyli- 7-nafto/2,3-fe7pyi"anyy 1 £7-bentsoehappo, jonka sulamispiste on 249-250°C.
Esimerkki XVI
5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy-li)-2-furaanikarbok syy 1i hapon etyy1i ami di______ a) 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy-1i)-2-furaanikarboksyylihapon kloridi 1,15 g (3,31 mmoolia) kohdan XI mukaisesti valmistettua o happoa käsitellään 5 ml :11a tionyyliklori di a 40 C:ssa 1 tunnin ajan. Haihdutetaan kuivaksi, käsitellään uudestaan bentseenillä ja haihdutetaan taas. Näin saadaan 1,17 g tummaa kiteistä massaa, jota käytetään sellaisenaan synteesin jatkossa.
b) 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy1i-2-antrasenyy-1i)-2-furaanikarboksyylihapon etyyliamidi 200 mg (0,54 mmoolia) kohdan a) mukaista happoklori di a liuotettuna 20 ml:aan kuivaa CH Cl :ta lisätään 2 2 etyyliamiini1iuokseen (184 mg; 4,08 mmoolia), joka on 1 32 87454 ml:ssa CH Cl :ta. Sekoitetaan huoneenlämmössä 15 mi-2 2 nuuttia, lisätään vettä, hapotetaan pH l:een (HC1 N), uutetaan CH Cl ), pestään ensin NaHCO :11a kyllästetyllä 2 2 3 liuoksella, sitten vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimet. Näin saadaan 110 mg (54 %) haluttua amidia, o jonka sulamispiste on 200 C.
Esimerkki XVII
5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy-1i)-2-furaanikarboksyy 1ihapon morfoli di____ 200 mg:aan (0,54 mmooliin) kohdan XVIa) mukaisesti valmistettua, 20 mlraan CH Cl^:ta liuotettua, happoklori-dia lisätään 237 mg f2,72 mmoolia) morfoliinia. Sekoitetaan 15 minuuttia, lisätään vettä, hapotetaan pH l:een (HC1 N) ja kerätään orgaaninen faasi. Pestään NaHCO^illa kyllästetyllä liuoksella, sitten vedellä, sitten kuivataan (MgSO ) ja haihdutetaan. Saatu jäännös puhdistetaan aja-4 maila se si 1ikakolonni n läpi (eluentti: CH Cl (95 %), 2 2 asetoni (5 %)). Kun liuottimet haihdutetaan, saadaan 193 mg (85 %) 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy1i-2-antra- senyyli )-2-furaanikarboksyylihapon morfolidia, jonka sula-o mi spi s te on 161 C.
Esimerkki XVIII
2-hydroksietyy1in 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy-1 i-2-antrasenyyli)-2-furaani karboksy1aatti_
Liuotetaan 340 mg (5,4 mmoolia) ety1eeniglykolia 1 ml:aan CH^Cl^:ta. Lisätään 86 mg (1,1 mmoolia) pyridiiniä ja 200 mg (0,54 mmoolia) 20 ml:aan CH Cl :ta liuotettua 2 2 kohdan XVIa) mukaisesti valmistettua happokloridia. Sekoitetaan huoneenlämmössä 15 minuuttia. Lisätään vettä, hapotetaan pH l:een (HC1 N), ekstrahoidaan diklorometaani11 a, pestään ensin natriumbikarbonaatilla kyllästetyllä liuoksella ja sitten vedellä; kuivataan (MgSO suodatetaan, 33 87454 haihdutetaan ja eluoidaan jäännös silikakolonnin läpi (eluentti: 95 %, CH2CI2, 5 % asetoni). Haihduttamalla liuotin saadaan 152 mg (71 %) haluttua esteriä, sulamispiste 143°C.
Esimerkki XIX
p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy-li)-bentsyylialkoholi_ 300 mg (0,83 mmoolia) kohdan III mukaisesti valmistettua p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy-li)-bentsoehappoa liuotetaan 25 ml:aan THF:a. Lisätään 48 mg (1,25 mmoolia) LiAlH^ää, sekoitetaan 15 minuuttia huoneenlämmössä ja refluksoidaan 10 minuuttia. Annetaan seoksen tulla taas huoneenlämpöiseksi ja lisätään sitten 28 μΐ natrium- ja kaliumtartraatilla kyllästettyä liuosta. Suodatetaan, haihdutetaan THF, käsitellään uudelleen hek-saanilla. Muodostunut jäännös suodatetaan ja saadaan 167 mg (57 %) haluttua alkoholia, jonka sulamispiste on 131eC.
Esimerkki XX
2-(4-metyylifenyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramet-yyliantraseeni_ a) E-2-[-2-(4-metyylifenyyli)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)allyyli]-1,3-dioksaani 1,5 g (5 millimoolia 2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-allyyli]-l,3-dioksaania, 850 mg (5 millimoolia) 4-bromotolueenia, 25 mg (0,1 millimoolia) Pd(0Ac)2, 55 mg (0,2 millimoolia) P(CgH5)3 ja 1,4 g (10 millimoolia) kaliumkarbonaattia kuumennetaan 180°C:n lämpötilaan kahden tunnin ajan typpivirrassa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään ja puhdistetaan kvartsipylväässä eluolmalla diklorometaanin ja heksaanin seoksella (50-50), saadaan 520 mg (24 %) haluttua tuotetta, joka on kellertävää öljyä.
34 B 7 4 5 4 b) 2-(4-metyylifenyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramet-yyliantraseeni 480 mg (1,1 millimoolia) edellä saatua tuotetta liuotetaan 20 ml:aan diklorometaania, jäähdytetään 0°C:n lämpötilaan ja lisätään 100 μΐ trifluorometaanisulfonihapon trimetyyli-silyyliesteriä ja sekoitetaan 30 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa. Kaadetaan reaktioseos veteen, uutetaan etyyli-eetterillä, kaadetaan pois orgaaninen faasi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu jäännös puhdistetaan kromatografisesti kvartsipylväässä uuttamalla heksaanin ja diklorometaanin seoksella (95-5). Liuottimen haihdutuksen jälkeen saadaan 310 mg (80 %) 2-(4-metyylifen-yyli)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyliantraseenia, jonka sulamispiste on 91-92°C.
Valmiste-esimerkkej ä 1) Voide p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyyli-2-antrasenyyli)-bentsoehappo 0,0001 g
Stearyylialkoholi 3,000 g
Lanoliini 5,000 g
Vaseliini 15,000 g
Tislattu vesi g.s.p. 100,000 g Tässä esimerkissä aktiivinen yhdiste voidaan korvata samalla määrällä p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyyli)-bentsoehapon etyyliesteriä.
2) Geeli p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyyli-2-antrasenyyli)-bentsoehapon etyyliesteri 0,005 g
Hydroksi-propyyliselluloosa, jota myy "Societe Hercules" nimellä „ 87454 03 "KLUCEL HF" 2,000 g
Vesi/etanoli (50:50) q.s.p. 100,000 g Tässä esimerkissä aktiivisen yhdisteen voi korvata 0,0005 g p-(7-tert-butyyli-6-metoksi-2-naftyyli)-bentsoehappoa.
3) öljyinen emulsiovoide ei-ionisessa vedessä 2-hydroksietyylin 5-(5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antra- senyyli)-2-furaanikarboksylaatti 0,001 g
Setyylialkoholi 3,00 g
Steariinialkoholi 3,400 g
Oksietylenoitu setyylialkoholi (20 moolia) 0,630 g
Oksietylenoitu stearyylialkoholi (20 moolia) 1,470 g
Glyserolimonostearaatti 2,000 g
Vaseliiniöljy 15,000 g
Glyseriini 10,000 g Säilytysaineita 0,050 g
Tislattu vesi q.s.p. 100,000 g 4) öljyinen emulsiovoide anionisessa vedessä 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyy1i-2-antrasenyyli)-2-furaanikarb-oksyylihapon etyyliamidi 0,002 g
Natriumdodekyylisulfaatti 0,800 g
Glyseroli 2,000 g
Stearyylialkoholi 20,000 g
Kapriini/kapryylihapon triglyseridit, joita myy "Societe DYNAMIT NOBEL" nimellä "MIGLYOL 812" 20,000 g Säilytysaineita 0,050 g
Demineralisoitu vesi 100,000 g 36 87454 1. Vedetön linimentti p-[7-(1-adamantyyli)-6-metoksi-2- naftyyli]-bentsoehapon metyyliesteri 0,001 g
Absoluuttinen etanoli 30 g
Polyetyleeniglykoli q.s.p. 100 g 2. Vedetön geeli p-[7-(1-adamantyyli)-6-metoksi-2- naftyyli]-bentsoehappo 0,001 g
Dietyleeniglykolin monoetyylieetteri 35 g
Hydroksipropyyliselluloosa 1 g Säilytysaineet q.s.
Polyetyleeniglykoli q.s.p. 100 g 3. Kylpyöljy p-[7-(1-adamantyyli)-6-metoksi-2- naftyyli]-bentsoehapon metyyliesteri 0,001 g
Etoksyloitu rasva-alkoholi 10,00 g
Oktyylidodekanoli 20,00 g
Isopropyylimyristaatti 25,00 g
Esanssiöljy 5,00 g
Ce-CiQ-triglyseridihapot q.s.p. 100 g 4. Puikko (ei-liukeneva) p-[7-(1-adamantyyli)-6-metoksi-2- naftyyli]-bentsoehappo 0,001 g
Kaakaovoi 12,50 g
Otsokeriittivaha 18,50 g
Kova parafiini (tippumispiste: 58°C) 6,25 g
Valkovaseliini 12,75 g
Isopropyylimyristaatti q.s.p. 100,00 g 5. Sampoogeeli 2-hydroksietyylin 5-(5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antra- senyyli)-2-furaanikarboksylaatti 0,002 g 37 87454
Natriumlauryylisulfaatti 50,00 g
Kookosbetaiini 20,00 g Säilytysaineita q.s.
Väriaineita q.s.
Hajusteita q.s.
Vettä q.s.p. 100,00 g 6. Kohtalaisen vlskoottinen sampoo 2-hydroksietyylin 5-(5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antra- senyyli)-2-furaanikarboksylaatti 0,002 g
Natriumlauryylieetterisulfaatti 40 g
Koprarasvahapon dietanoliamidi 3,00 g
Natriumkloridi 2,00 g Säilytysaineita q.s.
Väriaineita q.s.
Hajusteita q.s.
Vettä q.s.p. 100,00 g
Claims (7)
1. Polysykliset aromaattiset yhdisteet, tunnetut siitä, että ne voidaan esittää yleisenä kaavana: (i) jossa: X on -CH=CH-, 0 tai S, Rl ja R2, identtiset tai erilaiset, tarkoittavat vety-atomia, hydroksyyliryhmää, lineaarista tai haarautunutta 1-15 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, 1-6 hiili-atomia sisältävää alkoksiradikaalia, 1-adamantyyliä tai Ri ja R2 yhdessä muodostavat naftyylirenkaan vierekkäisten hiiliatomien kanssa 5- tai 6-jäsenisen renkaan, mahdollisesti vähintään yhden alemman alkyyliradikaalin substituoi-mana tai sisältäen rengashappiatomin, R3 on radikaali -CH2OH tai -COR4 taikka radikaali -CH3, kun Rl ja R2 yhdessä muodostavat 5- tai 6-jäsenisen renkaan, r' / R4 on -OR5 tai -N \ r" R5 on vetyatomi, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliradi-. kaali tai alempi monohydroksialkyyliradikaali ja • r' ja r" tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyliradi- kaalia tai ne yhdessä muodostavat morfoliinirenkaan, edellyttäen, että R3 ja R2 eivät ole vetyatomi, kun X on S ' ja R3 on -COOCH3, jolloin yhdisteet käsittävät myös kaavan (I) mukaisten aro-.·. maattisten polysyklisten johdannaisten suolat.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, tunne- t u t siitä, että ne ovat ryhmästä, jonka muodostavat: - p-(6-tert-butyyli-2-naftyyli)-bentsoehappo, 39 87 454 - p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy-li)-bentsoehappo ja sen etyyliesteri, - p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy-li)bentsyylialkoholi, - p-[7-(1-adamantyyli)-6-metoksi-2-naftyyli]-bentsoehappo ja sen metyyliesteri, - p-(7-tert-butyyli-6-metoksi-2-naftyyli)-bentsoehappo ja sen metyyliesteri, - p-[7-(1-adamantyyli)-6-hydroksi-2-naftyyli]-bentsoehappo ja sen metyyliesteri, - 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy-li)-2-furaanikarboksyylihappo ja sen metyyliesteri, - 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy-li)-2-tiofeenikarboksyylihappo ja sen metyyliesteri, - 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy-li)-2-furaanikarboksyylihapon etyyliamidi, - 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-antrasenyy-li)-2-furaanikarboksyylihapon morfolidi, - 2-hydroksietyylin 5-( 5,6,.7,8-tetrahydro-5, 5,8,8-tetrame-tyyli-2-antrasenyyli)-2-furaanikarboksylaatti, ja - p-[3,4(2H)-dihydro-4,4,-dimetyyli-7-nafto(2,3-b)-pyranyy-li]-bentsoehappo ja sen metyyliesteri.
3. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että siinä on seuraavat vaiheet: 1°) saada reagoimaan Wittigin tai Wittig-Hornerin reaktion tapaan aromaattinen aldehydi: oo~ jossa ja R£ ovat samat kuin patenttivaatimuksessa 1 ja viisiarvoinen fosforijohdannainen: 40 8 7 4 5 4 jTY COOR5 Αν/\χ/ R° RO jossa: X ja R5 ovat samat kuin patenttivaatimuksessa 1 A on joko (i) ryhmä - P[X']3++Y“ jossa X' on aryyli ja Y on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni tai (ii) ryhmä P[Z]2, O jossa Z on alkoksi ja R ja R’ tarkoittavat alempaa alkyyliradikaalia tai ne yhdessä muodostavat dioksaani- tai dioksolaanirenkaan, ja 2°) saada aikaan saadun välituotteen syklisaatio-aromati-saatioreaktio klooratussa liuottimessa happaman katalysaattorin läsnäollessa, mainitun reaktion tapahtuessa mahdollisesti UV-säteilytyksessä.
4. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että siinä on seuraavat vaiheet: le) saada reagoimaan Wittigin tai Wittig-Hornerin tyyppisellä reaktiolla aromaattinen aldehydi: viisiarvoisen fosforijohdannaisen kanssa: ^OR1 41 87454 jossa: R^, R2, A, R ja R1 ovat samat kuin patenttivaatimuksessa 3, 2°) saada reagoimaan väliyhdiste: f ΧΦ r2 or' ja halogenoesteri: Xl-\-C02R5 ^ X ^ X:n ja R5:n ollessa samat kuin patenttivaatimuksessa 1 ja Xi:n ollessa Cl tai Br, ja 3°) saada aikaan syklisaatio-aromatisaatioreaktio saadulla tuotteella.
5. Synteesin välituotteet, tunnetut siitä, että ne voidaan esittää kaavana: xr jossa: R1 ja R2 ovat samat kuin patenttivaatimuksessa 1, Y on radikaali: K % / C R0V R'0 42 87 454 K:n ollessa vetyatomi tai radikaali: -^>C02R5 x X:n ja Rstn ollessa samat kuin patenttivaatimuksessa 1 ja R:n ja R':n ollessa alkyyliradikaali tai niiden yhdessä muodostaessa dioksaani- tai dioksolaanirenkaan.
6. Ihon ja hiusten hoitoon tarkoitettu kosmeettinen seos, tunnettu siitä, että se sisältää sopivassa kosmeettisessa kantajassa vähintään yhtä kaavan (I) mukaista aktiivista yhdistettä tai jotain sen suoloista patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaan.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen kosmeettinen seos, tunnettu siitä, että siinä on 0,00001-2 ja mieluiten 0,0001-1 painoprosenttia aktiivista yhdistettä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU86022A LU86022A1 (fr) | 1985-07-25 | 1985-07-25 | Derives aromatiques polycyliques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique |
| LU86022 | 1985-07-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863036A0 FI863036A0 (fi) | 1986-07-24 |
| FI863036A FI863036A (fi) | 1987-01-26 |
| FI87454B true FI87454B (fi) | 1992-09-30 |
| FI87454C FI87454C (fi) | 1993-01-11 |
Family
ID=19730521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863036A FI87454C (fi) | 1985-07-25 | 1986-07-24 | Polycykliska aromatiska derivat, deras framstaellningsfoerfarande och tillaempning inom kosmetik |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5124473A (fi) |
| EP (1) | EP0210929B1 (fi) |
| JP (1) | JP2614606B2 (fi) |
| AT (1) | ATE76864T1 (fi) |
| CA (3) | CA1271422A (fi) |
| DE (2) | DE3685528T2 (fi) |
| DK (2) | DK170769B1 (fi) |
| ES (1) | ES2002727A6 (fi) |
| FI (1) | FI87454C (fi) |
| GR (1) | GR861950B (fi) |
| IL (1) | IL79506A0 (fi) |
| LU (1) | LU86022A1 (fi) |
| NO (1) | NO166936C (fi) |
| NZ (1) | NZ216963A (fi) |
| PT (1) | PT83056B (fi) |
| ZA (1) | ZA865572B (fi) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR950014443B1 (ko) * | 1986-07-16 | 1995-11-28 | 엠. 클리그만 알버트 | 일광손상된 인체피부를 치료하기 위한 레티노이드를 함유하는 조성물 |
| LU87040A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters aromatiques polycycliques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| FR2635683B1 (fr) * | 1988-09-01 | 1990-11-09 | Cird | Nouveau compose marque au tritium, sa preparation et son application notamment dans la determination de l'affinite des retinoides pour leurs recepteurs nucleaires et leur proteine de liaison cytosolique |
| US5146025A (en) * | 1989-02-28 | 1992-09-08 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Naphthalene compounds |
| US5324840A (en) * | 1992-06-11 | 1994-06-28 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects |
| US5466861A (en) * | 1992-11-25 | 1995-11-14 | Sri International | Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors |
| US5455265A (en) | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
| US6172115B1 (en) | 1993-02-11 | 2001-01-09 | Allergan Sales, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid |
| US5399586A (en) * | 1993-03-11 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity |
| FR2713640B1 (fr) * | 1993-12-15 | 1996-01-05 | Cird Galderma | Nouveaux composés aromatiques polycycliques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations. |
| AU2823395A (en) * | 1994-06-07 | 1996-01-04 | Sri International | Novel compounds useful in modulating gene expression of retinoid responsive genes and/or having anti-ap-1 activity |
| US5770378A (en) * | 1994-12-30 | 1998-06-23 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic retinoids, methods for their production and use |
| US5770383A (en) * | 1994-12-30 | 1998-06-23 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic retinoids, methods for their production and use |
| US5770382A (en) * | 1994-12-30 | 1998-06-23 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic retinoids, methods for their production and use |
| EP0800504B1 (en) * | 1994-12-30 | 1999-12-01 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Tricyclic retinoids, methods for their production and use |
| US5559248A (en) * | 1995-04-05 | 1996-09-24 | Bristol-Myers Squibb Co. | Retinoid-like heterocycles |
| FR2733684B1 (fr) * | 1995-05-03 | 1997-05-30 | Cird Galderma | Utilisation de retinoides dans une composition cosmetique ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutique |
| DK0873295T3 (da) | 1995-10-06 | 2003-07-14 | Ligand Pharm Inc | Dimer-selektive RXR-modulatorer og fremgangsmåder til deres anvendelse |
| FR2755011B1 (fr) * | 1996-10-31 | 1998-11-20 | Cird Galderma | Utilisation des inhibiteurs de l'activite de l'acide retinoique pour traiter les peaux sensibles et/ou les dommages aigus induits par les rayonnements u.v. |
| FR2757852B1 (fr) | 1996-12-31 | 1999-02-19 | Cird Galderma | Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations |
| ATE231128T1 (de) * | 1997-02-21 | 2003-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verbindungen mit kondensierten ringen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung |
| CA2334545A1 (en) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators |
| AU6941200A (en) | 1999-08-27 | 2001-03-26 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators |
| BR0013597A (pt) | 1999-08-27 | 2002-07-16 | Ligand Pharm Inc | Compostos e métodos moduladores de receptor de androgênio |
| US6566372B1 (en) * | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
| PE20010647A1 (es) | 1999-09-14 | 2001-06-23 | Lilly Co Eli | Moduladores de receptores de retinoide x (rxr) con perfil farmacologico mejorado |
| AU1072801A (en) * | 1999-10-01 | 2001-05-10 | Essentia Biosystems, Inc. | Gel-forming compositions |
| AU2002327627B2 (en) | 2001-09-14 | 2006-09-14 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US9050310B2 (en) * | 2004-06-25 | 2015-06-09 | Minas Theodore Coroneo | Treatment of ocular lesions |
| US20060204474A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-14 | Coroneo Minas T | Treatment of epithelial layer lesions |
| FR2910320B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-02-13 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
| FR2910321B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-07-10 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
| FR2931661B1 (fr) | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide. |
| CA2821412A1 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | N30 Pharmaceuticals, Inc. | Novel substituted bicyclic aromatic compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors |
| FR2974299A1 (fr) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Agronomique Inst Nat Rech | Compositions antivirales dirigees contre la nucleoproteine des virus influenza |
| CA2883788A1 (en) * | 2012-09-04 | 2014-03-13 | Lauren Sciences Llc | Bolaamphiphilic compounds, compositions and uses thereof |
| WO2017053778A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Fuchs Helen Burgwyn | Antibacterial and antifungal compounds |
| US11045441B2 (en) | 2015-10-13 | 2021-06-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas |
| US11278025B2 (en) | 2017-05-17 | 2022-03-22 | The General Hospital Corporation | Antibiotic compounds |
| US11548893B2 (en) | 2017-07-15 | 2023-01-10 | Arisan Therapeutics Inc. | Enantiomerically pure adamantane carboxamides for the treatment of filovirus infection |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2153135A (en) * | 1937-11-26 | 1939-04-04 | Eastman Kodak Co | Yarn treating processes and compositions therefor |
| US2532515A (en) * | 1947-01-29 | 1950-12-05 | Universal Oil Prod Co | Catalytic condensation of furans with compounds capable of yielding hydrocarbon radicals |
| US3940502A (en) * | 1972-04-13 | 1976-02-24 | Firmenich & Cie | Flavoring agent |
| US4578522A (en) * | 1983-08-31 | 1986-03-25 | Eaddy Iii John F | Biaryl aldehyde |
-
1985
- 1985-07-25 LU LU86022A patent/LU86022A1/fr unknown
-
1986
- 1986-07-23 NO NO862966A patent/NO166936C/no unknown
- 1986-07-24 FI FI863036A patent/FI87454C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 IL IL79506A patent/IL79506A0/xx unknown
- 1986-07-24 DK DK352486A patent/DK170769B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 NZ NZ216963A patent/NZ216963A/xx unknown
- 1986-07-24 CA CA000514631A patent/CA1271422A/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-24 JP JP61175471A patent/JP2614606B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-24 GR GR861950A patent/GR861950B/el unknown
- 1986-07-24 ES ES8601337A patent/ES2002727A6/es not_active Expired
- 1986-07-24 CA CA000514630A patent/CA1269371A/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-24 PT PT83056A patent/PT83056B/pt unknown
- 1986-07-25 DE DE8686401671T patent/DE3685528T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-25 EP EP86401671A patent/EP0210929B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-25 AT AT86401671T patent/ATE76864T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 ZA ZA865572A patent/ZA865572B/xx unknown
- 1986-07-25 DE DE198686401671T patent/DE210929T1/de active Pending
-
1990
- 1990-01-22 CA CA000615615A patent/CA1297127C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-12 US US07/580,916 patent/US5124473A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-11 DK DK065591A patent/DK65591A/da not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-03-27 US US07/859,046 patent/US5434180A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-13 US US08/421,235 patent/US5602104A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-04 US US08/725,496 patent/US5686586A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87454B (fi) | Polycykliska aromatiska derivat, deras framstaellningsfoerfarande och tillaempning inom kosmetik. | |
| AT395714B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen heterocyclischen verbindungen | |
| DE3316932C2 (fi) | ||
| DE68924529T2 (de) | Thiochromanester von Phenolen und Terephthalaten mit retinoidähnlicher Wirkung. | |
| EP0176034B1 (de) | Diarylacetylene, ihre Herstellung und Verwendung | |
| EP0412387B1 (de) | Diarylacetylene, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DK171347B1 (da) | Derivater af naphthalen, som ud over et naphthalenringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-ringsystem, deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater | |
| CA1076134A (en) | Process for preparing phenylacetic acid ester derivatives | |
| US5488134A (en) | Preparation of compounds of lignan series | |
| DD143909A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-substituierten phenoxyderivaten | |
| DE69004340T2 (de) | Substituierte 2-Alkinylphenole mit entzündungshemmender Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| KR100335540B1 (ko) | 방향족카복실산유도체및이를포함하는약학적제제 | |
| EP0176035B1 (de) | 1-substituierte Tetralinderivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| CA1302417C (en) | 2-substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| US4814454A (en) | Quinoline compounds and compositions thereof | |
| US4391982A (en) | Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof | |
| DE2929760C2 (fi) | ||
| DD219764A5 (de) | Verfahren zur herstellung bicyclischer, benzokondensierter verbindungen | |
| DE3302814A1 (de) | Neue allylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| PL168679B1 (en) | Method of obtaining novel chromates and thiochromates of activity similar to that of retidiones | |
| US4766235A (en) | Unsaturated camphor derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical and cosmetic compositions containing the same | |
| DD251339A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phenolderivaten | |
| US4558069A (en) | 1,8-Dihydroxy-9-anthrones derivatives substituted in the 10-position by an unsaturated radical used in human medicine | |
| US4464301A (en) | 1,8-Dihydroxy-9-anthrones derivatives substituted in the 10-position by an unsaturated radical and their use in human and veterinary medicine | |
| CH648753A5 (de) | Lichtschutzmittel. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES |