JP3061865B2 - 芳香族カルボン酸エステル、その製造および医薬としてのその用途 - Google Patents
芳香族カルボン酸エステル、その製造および医薬としてのその用途Info
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Description
の製造および医薬としてのその用途に関する。特に、本
発明は、ヒドロキシ−を有する芳香族カルボン酸または
メルカプト−ピリジンカルボン酸のエステルおよび下式
I: [式中、 R1は、水素またはC1-6−アルキルを表し; R2は、C1-6−アルキルまたはアダマンチルを表し; R3は、C1-6−アルキルまたはヒドロキシを表し;あるい
は R2およびR3は、一緒になって−(CR6R7)n−を表し; R4は、C2-8−アルキル、C2-8−アルケニル、C2-8−アル
キニル、−OCH2R5−またはC2-8−アルカノイルを表し;
そしてR3がヒドロキシの場合、水素を表し; R5は、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニルまたはC2-6−
アルキニルを表し、; R6およびR7は、水素またはC1-6−アルキルを表し; Yは、酸素または硫黄を表し;そして nは、3,4または5を意味する] の酸エステルおよび式Iのカルボン酸の薬学的に使用可
能な塩に関する。
基づく医薬製剤、式Iの化合物の製造方法、および式I
の化合物の医薬としてのおよび医薬の製造における活性
物質としての使用に関する。
「C2-8」という表記は、1−6個、2−6個および2−
8個の炭素原子を有する基を意味する。アルキル残基
は、直鎖状もしくは分枝状であってよい。アルキル残基
R1は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、およびヘキシルのような直鎖である。アルキ
ル残基R2およびR3は、好ましくはt−ブチルのような分
枝状のアルキル残基である。アルキル残基R4およびR
5は、好ましくは、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルのような直鎖で
ある。アルケニル残基の例は、好ましくは、ビニル、1
−および2−プロペニル、および2−ブテニルのような
直鎖状アルケニル残基である。エチニル、1−および2
−プロピニル、ならびに1−および2−ブチニルは、ア
ルキニル残基の例である。C2-8アルカノイル残基の例
は、好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペ
ンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルおよびオクタ
ノイルのような直鎖状のアルカノイル残基である。
中のピリジン−カルボン酸残基は、ニコチン酸残基であ
り、特に、6−位に結合したニコチン酸残基である。さ
らに、Yが酸素である式Iの化合物、ならびにR2および
R3が一緒になって−(CR6R7)n−を表し(ここでR6お
よびR7は、別の炭素原子に結合しているR6およびR7と互
いに異なっていてもよい)、そしてR6およびR7が水素も
しくはメチルを表す化合物、特に、R2およびR3が一緒に
なって−C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2−、−C(CH3)
2(CH2)4−または−C(CH3)2(CH2)2−を表す
式Iの化合物が好ましい。R4は、好ましくはペンチル、
ヘキシル、1E−ヘキセニル、ヘキサノイルまたはブトキ
シである。
−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−カルボニルオ
キシ)−ニコチン酸、 6−(3−ペンチル−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−カルボニルオ
キシ)−ニコチン酸、 6−(3−ヘキシル−5,5−ジメチル−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル−カルボ
ニルオキシ)−ニコチン酸、 6−(3−ヘキサ−1−エニル−5,5,8,8−テトラメチ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−
カルボニルオキシ)−ニコチン酸、 6−(6−ヘキシル−3,3−ジメチル−インダン−5−
イル−カルボニルオキシ)−ニコチン酸、 6−(3−ブトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−カルボニルオ
キシ)−ニコチン酸、 6−(3−アダマンタン−1−イル−4−ヒドロキシ−
ベンゾイルオキシ)−ニコチン酸、 6−(3−ヘキサノイル−5,5,8,8−テトラメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−カルボ
ニルオキシ)−ニコチン酸、および6−(3−ヘキシル
−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
フタレン−2−イル−カルボニルスルファニル)−ニコ
チン酸、 である。
そしてヒドロキシル基R3またはR4中に含まれているオキ
ソ基は、保護されている形態で存在する] の化合物を、式III [式中RXは保護基を表し、そしてYは上で定義した意味
を表す] の化合物と反応させることにより製造され得る。
公知の方法を用いて行うことができる。便利には、この
エステル化は、適切な有機溶媒中(例えば、塩化メチレ
ンのようなハロゲン化炭化水素)で、ジシクロヘキシル
カルボジイミド/ジメチルアミノピリジンのような縮合
剤の存在下で行われる。式IIIの化合物中の保護基RXお
よび式IIの化合物中に存在してもよいヒドロキシル基R3
の例は、水素化分解的に遷移金属触媒(例えば、P
d(0))により、あるいはF−イオン(例えば、ベンジ
ル、アリル、トリメチルシリルエチル、または4−トリ
メチル−シリル−(E)−ブタ−2−エニル)での処理
により開裂される保護基である。オキソ保護基の例は、
特に、エチレンジオキシのようなケタール基である。そ
のような保護基の誘導と開裂は、それ自体公知の方法で
行うことができる。
塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウ
ム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属
塩、およびアンモニウム塩(例えば、アルキルアミンお
よびヒドロキシアルキルアミンとの塩、あるいは他の有
機塩基、例えば、ジメチルアミン、ジエタノールアミン
およびピペリジンとの塩)である。
は、それらが知られていないかまたは以後記載される範
囲においては、公知の方法に類似の方法でまたは以後記
載される方法に類似の方法で調製される。
(RAR−γ)の選択的なリガンドとして作用する。それ
らは、光および年齢によって損傷を受けた皮膚の治療お
よび予防のために、ならびに創傷治癒、例えば、外科的
創傷のような鋭く切れた傷、火傷により引き起こされた
創傷、および皮膚の外傷により引き起こされたその他の
創傷の治癒の促進のために用いることができる。本発明
による化合物のこの目的への適合性は、Science 237:13
33−1336(1987)およびJ.Pathol.129:601−613(198
7)に記載されたモデルで実証することができる。さら
に、本発明による化合物は、上皮損傷(例えば、座瘡お
よび乾癬)ならびに悪性のおよび前悪性の上皮損傷、
口、舌、喉頭、食道、膀胱、腎臓、頚部、結腸における
腫瘍、粘膜への前腫瘍変化を伴う皮膚病学的障害の治療
および予防のために用いることができる。式Iの化合物
は、低い皮膚刺激性効果および低い催奇能により特徴づ
けられる。
製剤の形態で用いることができる。
たはそれらの塩を活性成分として、このような製剤では
通常の非毒性の不活性な固体または液体担体に添加する
ことにより、製造できる。
ことができる。錠剤、カプセル、糖衣錠、シロップ、懸
濁物、溶液および座剤の形態の製剤は、例えば、腸での
投与に適している。点滴もしくは注射用溶液の形態の製
剤は、非経口的投与に適している。
成人に、約1−100mg、好ましくは5−30mg/日の量で投
与することができる。
剤、クリーム、溶液、ローション、スプレー、懸濁物な
どの形態で用いられる。軟膏およびクリームならびに溶
液が好ましい。局所使用のために設計されたこれらの製
剤は、活性成分としてのプロセス生成物を、局所処置に
適切でありこのような製剤では通常の非毒性の不活性な
固体または液体担体と混合することにより製造すること
ができる。
の溶液、ならびに約0.001−1%、好ましくは0.01−1
%の軟膏またはクリームが好都合に適切である。
−メチル−γ−トコフェラミンならびにブチル化ヒドロ
キシアニソールまたはブチル化ヒドロキシトルエンをこ
の製剤と混合してもよい。
る化合物の効力は、以下に記載される実験手法から明ら
かであろう。
5−7週齢)を、8個のWestinghouse照射ランプ(FS4
0)を組み合わせてそのマウスの約20cm上に置いて1週
間に3回照射した。照射用量は市販の光治療制御機器に
より制御した。UV−Bの用量は、その用量が0.06J/cm2
をほとんど超えないように、かつ最小の紅斑は起こすが
火傷と瘢痕は生じないように選択した。総用量約3.5J/c
m2の後、組織学的報告から明らかな重大な弾力線維症を
生じ、それは全皮膚中のデスモシンに対するラジオイム
ノアッセイを用いてエラステインを測定することにより
確認された。デスモシン含有量は3.5J/cm2UV−B照射後
には2〜3倍に増加していた。皮膚の損傷を良くするた
め、UV照射を中断し、動物群を別々に週に3回、アセト
ンに溶解した異なる用量の式Iの化合物で処置した。こ
れらの溶液は、投与されるべき用量がアセトン100ml中
に存在し、動物の背中の約10cm2の範囲に局所的に適用
されるように各週毎に新たに調製した。対照群はアセト
ンのみで処置した。
し、回復の程度をエラスチンのLuna染色およびコラーゲ
ンのVan Gieson染色により定量的に測定した。活性スケ
ールは、この基準に基づいて0(不活性)から4(完
全、全体回復)までの評価を作成した。この実験モデル
でオールトランスレチノイン酸および13−cis−レチノ
イン酸は活性2を示したが、テストした式Iの化合物は
活性4を示した。
−テトラヒドロナフタレン−2−イル−カルボン酸を18
0mlの塩化メチレンに溶解した。塩化メチレン160ml中4.
8gのベンジル6−ヒドロキシニコチネートの溶液および
2.3gの4−ジメチルアミノピリジンを添加した後、この
溶液を0℃にまで冷却し、4.4gのジシクロヘキシルカル
ボジイミドで処理した。反応混合物を0℃で1時間およ
び室温で2時間撹拌し、その後氷冷塩化アンモニウム水
溶液に注ぎ入れ、数回エーテルで抽出し、水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物はほと
んどの部分が結晶であり、シリカゲルで濾過し(溶離
液、ヘキサン/酢酸エチル=9:1)、ヘキサンから再結
晶化した。母液の結晶化を繰り返した後、全体で5.7gの
ベンジル6−(3−ヘキシル−5,5,8,8−テトラメチル
−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−カ
ルボニルオキシ)−ニコチネートを無色の結晶で得た。
m.p.94−95℃。
に溶解し、2.2gの10%パラジウム炭素を添加した後、大
気圧下で室温で水素を用いて水素化した。40分後水素化
を中断し、溶媒を濾過して除き、濾液を蒸発させ、暗褐
色の残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させた。
2.8gの6−(3−ヘキシル5,5,8,8−テトラメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−カルボ
ニルオキシ)−ニコチン酸を無色の結晶で得た。m.p.14
6−145℃(dec)。
調製した: 15gの6−ブロモ−7−ヘキシル−1,1,4,4−テトラメ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンを、180mlの
テトラヒドロフランに溶解し、滴下により−78℃でペン
タン中の1.5モルt−ブチル−リチウム溶液64.5mlで処
理した。−78℃で1時間撹拌した後、二酸化炭素流を反
応容器に2時間勢いよく導入した。続いて、反応混合物
を190mlの2N塩酸の添加により酸性化し、酢酸エチルで
数回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して蒸発させた。油性の粗生成物をシリカゲルで濾過し
(溶離液、ヘキサン、その後ヘキサン/酢酸エチル=4:
1)、ヘキサンから再結晶化させた。7.6gの3−ヘキシ
ル−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−
ナフタレン−2−イル−カルボン酸を無色の結晶で得
た。m.p.98−99℃。
チネートは以下のように調製した: 30gの6−ヒドロキシニコチン酸を500mlのベンジルア
ルコールおよび1mlの濃硫酸で処理した。3日間還流煮
沸した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで
数回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、は
じめにウォーター−ジェット真空で、ついで高真空で蒸
発させた。半結晶残渣をシルカゲルで濾過し(溶離液ヘ
キサン/酢酸エチル=2:1次いで酢酸エチル)、酢酸エ
チル/ヘキサンから再結晶化させた。19gのベンジル6
−ヒドロキシ−ニコチネートを無色の結晶で得た。m.p.
178−179℃。
トラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−カルボン
酸を5mlのCH2Cl2に入れ、745mgのベンジル6−ヒドロキ
シ−ニコチネートおよび32mgのDMAPで処理した。738mg
(1当量)のジシクロヘキシルカルボジイミドを0℃で
そこに加え、混合物を反応させるため室温で1時間放置
した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、Merck
Kieselgel 60に吸着させ、蒸発させて、残渣をSiO2のク
ロマトグラフィーにかけた(ヘキサン/酢酸エチル=93
/7)。このようにして1.19gのベンジル6−(3−ヘキ
シル−5,5−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−2−イル−カルボニルオキシ)−
ニコチネートを無色の油状物として単離した。
−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
−2−イル−カルボニルオキシ)−ニコチネートを26ml
の酢酸エチル中に入れ、137mgのPd/C(5%)で室温で
1気圧のH2下で4時間水素化した。この混合物を珪藻土
で濾過し、濾液を蒸発乾固し、残渣をヘキサン/酢酸エ
チルから再結晶化させた。このようにして、900mgのベ
ンジル6−(3−ヘキシル−5,5−ジメチル−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル−
カルボニルオキシ)−ニコチン酸を、m.p.119−120℃の
無色の結晶で得た。
ラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン(調製はヨーロッ
パ特許出願第EP410,358A号に記載されている)を、アル
ゴン下で10mlのピペリジンに入れた。160mgの((Ph)3
P)4Pd、47mgのCul、および45mgの(Ph)3Pを順にそこ
に加え、次いで、4.8ml(3当量)の1−ヘキシンをそ
こに80℃で1時間滴下した。この混合物を反応させるた
め、同じ温度で2時間放置し、次いで、氷/HClに注ぎい
れ、ヘキサンで抽出し、H2Oで2回洗浄し、Na2SO4で乾
燥し、蒸発乾固させた。SiO2(ヘキサン)のフラッシュ
クロマトグラフィーにより、3.25gの2−(ヘキサ−1
−イニル)−9,9−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−
5H−ベンゾシクロヘプテンを無色の油状物として得た
(GC純度:98%)。
(10%)で室温で1気圧のH2下で水素化した。珪藻土で
の濾過および溶媒の除去により、3.08gの2−ヘキシル
−9,9−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロヘプテンを無色の油状物として得た(GC純度:98
%)。
−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテンを、35mlの
CH2Cl2に溶解し、0℃で1スパーテルチップのFe粉末で
処理し、次いで、5mlのCH2Cl2中のBr2(1.1当量)0.67m
l溶液と反応させた。30分後この混合物を氷中に注ぎ、
ジエチルエーテルで抽出し、亜硫酸水素塩溶液およびNa
Cl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して蒸発乾固させた。Si
O2(ヘキサン)のフラッシュクロマトグラフィーによ
り、3.21gの2−ブロモ−3−ヘキシル−5,5−ジメチル
−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
を無色の油状物として得た(GC純度:82%、さらに、2
%遊離体(ed.)、2.6%位置異性体(regioisomer)、
8.3%ジブロモ化合物およびさらなる生成物)。
ル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテ
ンを、30mlの無水テトラヒドロフランにアルゴン下で入
れ、6.75mlの1.55Mn−BuLi(ヘキサン)(1.1当量)で
−78℃で処理した。金属/ハロゲン交換の後ガスクロマ
トグラフィー(GC)を行った。40分後、大過剰のCO2ガ
スを導入し、冷却槽を取り除いた。10分後、この混合物
を氷/NH4Cl溶液に注ぎいれ、ジエチルエーテルで抽出
し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、溶媒を真空下で
除去した。SiO2のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキ
サン/酢酸エチル=8/2)により、2.26gの3−ヘキシル
−5,5−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロヘプテン−2−カルボン酸をm.p.74−75℃の白色
結晶として得た。
−インダン(調製は、Org.Prep.Proced.Int.10、123(1
978)に記載されている)から開始して、6−(6−ヘ
キシル−3,3−ジメチル−インダン−5−カルボニルオ
キシ)−ニコチン酸をm.p.104−105℃の白色結晶として
得た。
テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−
2−カルボン酸を8mlのCH2Cl2に溶解し、679mg(1当
量)の4−トリメチルシラニル−(E)−ブタ−2−エ
ニル6−ヒドロキシ−ニコチネートおよび24mgの4−ジ
メチルアミノピリジンで処理した。581mg(1当量)の
ジシクロヘキシルカルボジイミドを0℃でそこに加え、
この混合物を反応させるため室温で4時間放置した。沈
殿した尿素を濾去し、濾液を蒸発させ、粗生成物をSiO2
のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチ
ル=95:5)により精製した。このようにして、971mlの
4−トリメチルシラニル−(E)−ブタ−2−エニル6
−(3−(Z)−1−ヘキセニル−5,5,8,8−テトラメ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル
−カルボニルオキシ)−ニコチネートを無色のラッカー
として単離した。
−エニル6−(3−(Z)−1−ヘキセニル−5,5,8,8
−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン
−2−イル−カルボニルオキシ)−ニコチネートを、8m
lのCH2Cl2に溶解し、室温で、40mg(2モル%)の((P
h)3P)4Pdで処理した。混合物を、酸素を排除して41/2
時間撹拌し、次いで4.5gのSiO2を懸濁させておいた100m
lの酢酸エチルに注ぎ入れ、10分間撹拌した。この混合
物を吸引濾過し、濾過物を酢酸エチルで十分洗浄し、濾
液を蒸発乾固した。ヘキサン/酢酸エチルからの3回の
再結晶化により、最終的に、334mgの6−(3−(Z)
−1−ヘキセニル−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−カルボニルオキ
シ)−ニコチン酸を、m.p.133−135℃(dec)の白色結
晶として得た。
6−ヒドロキシ−ニコチネートを以下のように調製し
た: 1.3gの4−トリメチルシリル−(E)−ブタ−2−エ
ン−1−オール(合成は、J.Org.Chem.1984,49,4092に
記載されている)1.08gの6−ヒドロキシニコチン酸お
よび178mgの4−ジメチルアミノピリジンを順に30mlの
無水ジメチルホルムアミドに入れた。1.77g(1.1当量)
のジシクロヘキシルカルボジイミドを0℃でそれに加
え、混合物を反応させるため室温で一晩放置した。分離
した尿素を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出し、H2Oで
2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去
した。SiO2のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン
/酢酸エチル=1/1)により782mgの4−トリメチルシラ
ニル−(E)−ブタ−2−エニル6−ヒドロキシニコチ
ネートをm.p.107−110℃(dec)の白色結晶として得
た。
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イ
ル−カルボン酸を以下のように調製した: 15gの5,5,8,8−テトラメチル−テトラヒドロ−ナフタ
レンを160mlのCH2Cl2に溶解し、1スパーテルチップのF
e粉末で処理し、次いで、50mlのCH2Cl2中のBr2(2.5当
量)10.1mlの溶液と反応させた。1/4時間後、混合物を
氷に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出し、亜硫酸水素
アルカリおよびH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥して蒸発乾
固させた。SiO2のカラム濾過により(ヘキサン)、25.3
gの2,3−ジブロモ−5,5,8,8−テトラメチル−テトラヒ
ドロ−ナフタレンを、m.p.117−120℃の帯黄色の結晶と
して得た。
7,8−テトラヒドロ−ナフタレンを25mlのピペリジンに
入れた。668mgの((Ph)3P)4Pd、211mgのCul、および
291mgの(Ph)3Pを順にそこに加え、次いで、12mlのピ
ペリジンに溶解した5.16ml(1.59当量)の1−ヘキシン
を75−80℃で21/2時間滴下した。この混合物を反応させ
るため同じ温度で1時間放置し、次いで、氷/HClに注ぎ
入れ、ジエチルエーテルで抽出し、H2Oで洗浄し、Na2SO
4で乾燥して蒸発乾固させた。SiO2のフラッシュクロマ
トグラフィーにより(ヘキサン)、6.67gの6−ブロモ
−7−ヘキサ−1−イニル−1,1,4,4−テトラメチル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンを、m.p.59−63℃
の帯黄色の結晶として得た。
4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレ
ンを270mlのエタノールに溶解し、40℃、1気圧のH2で
数日間Lindlar触媒の存在下で水素化した。反応混合物
は反応中非常に樹脂状であった。0時間、24時間、48時
間、その他の後、6.7gの新しい触媒を各時間に添加し
た;5日後、混合物を珪藻土により濾去し、反応を再開し
た。総日数9日後に触媒を再度濾去し、溶媒を減圧下で
除去して残渣をSiO2のフラッシュクロマトグラフィーに
より(ヘキサン)精製した。GCにより、75%の(Z)−
6−ブロモ−7−ヘキサ−1−エニル−1,1,4,4−テト
ラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンを含む
生成物3.72gを得た。
ル−1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
ナフタレン(純度75%)を25mlの無水テトラヒドロフラ
ンに入れ、−75℃で8.25mlの1.55Mn−BuLi(ヘキサン)
(1.2当量)で処理した。1/2時間後、CO2を30分間、定
常的に冷却しながらも−60℃まで上げて溶液に勢いよく
通した。混合物を室温まで暖めるため放置し、氷/HCl溶
液に注ぎいれ、ジエエチルエーテルで抽出し、H2Oで洗
浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下で除去した。SiO2
の2回のフラッシュクロマトグラフィーにより(ヘキサ
ン/酢酸エチル=85/15、次いで9/1)、1.06gの(Z)
−3−ヘキサ−1−エニル−5,5,8,8−テトラメチル−
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸
を無色の結晶として得た。
ラメチル−7−ペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレンをt−ブチルリチウムと反応させ、次いで二酸化
炭素ガスを導入することにより、5,5,8,8−テトラメチ
ル−3−ペンチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン
−2−カルボン酸(m.p.123−124℃、ヘキサンから)を
調製した。この酸とベンジル6−ヒドロキシニコチネー
トとの反応により、ヘチサンからの再結晶の後ベンジル
6−(3−ペンチル−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタレン−2−イル−カルボニルオキ
シ)−ニコチネートを取得した。m.p.94−95℃ ベンジル保護基を、水素/パラジウム炭素での水素化
により除去して、酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶の
後、所望の目的生成物である6−(3−ペンチル−5,5,
8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン
−2−イル−カルボニルオキシ)−ニコチン酸を白色結
晶で得た。m.p.139−141℃ 実施例6 実施例1と同様にして、6−ブロモ−7−ペントキシ
−1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナ
フタレンをt−ブチルリチウムでメタル化し(metallat
ing)、二酸化炭素ガスと反応させることにより、3−
ペントキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸を製造した。(m.
p.67−68℃、ヘキサンから)この酸をベンジル6−ヒド
ロキシ−ニコチネートと反応させることにより、ベンジ
ル6−(3−ペントキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニルオ
キシ)−ニコチネートを無色油状物として得た。続いて
水素化することにより所望の目的化合物である6−(3
−ペントキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−ナフタレン−2−イル−カルボニルオキシ)
−ニコチン酸を白色結晶で得た。m.p.132−133℃(ジエ
チルエーテル/エキサンから) 実施例7 (2−アダマンタン−1−イル−4−ブロモフェノキ
シ)−t−ブチルジメチルシラン9.3gを120mlの無水テ
トラビドロフランに溶解し、ヘキサン中n−ブチルリチ
ウム1.6モル溶液の15.5mlで−78℃での滴下により処理
した。−78℃で1.5時間撹拌した後、二酸化炭素を勢い
よく1時間導入した。次いで、反応混合物をまず氷冷し
た、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎいれ、冷2N塩酸
で注意深くpH3に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。水
で一度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸
発させた後、白色の結晶状物が得られた。それを酢酸エ
チルから再結晶し、7gの3−アダマンタン−1−イル−
4−(t−ブチルジメチル−シラニルオキシ)−安息香
酸が得られた。m.p.250−252℃ この酸の770mgを塩化メチレン50mlに溶解した。塩化
メチレン20ml中のアリル6−ヒドロキシニコチネート40
0mgの溶液および4−ジメチルアミノピリジン244mgを添
加した後、溶液を0℃まで冷却して、ジシクロヘキシル
カーボジイミド450mgで処理した。反応混合物を室温で
2日間撹拌し、氷冷塩化アンモニウム水溶液中に注ぎい
れて、酢酸エチルで抽出した。乾燥および蒸発の後に得
られた部分的に結晶質の物質を、まずシルカゲル上で濾
過し(溶離液 ヘキサン/10%酢酸エチル)、次いで中
圧クロマトグラフィー(Lobarカラム、溶離液 ヘキサ
ン/5%酢酸エチル)およびヘキサンからの再結晶により
さらに精製した。300mgのアリル6−[3−アダマンタ
ン−1−イル−4−(t−ブチル−ジメチル−シラニル
オキシ)−ベンゾイル−オキシ]−ニコチネートが輝性
小板状物として得られた。m.p.130−132℃ このエステル100mgを無水テトラヒドロフラン5mlに溶
解し、アルゴン下で、104mgのテトラキス−(トリフェ
ニルホスフィン)−パラジウムおよび61mgの水素化トリ
ブチルスズで処理した。室温で30分間撹拌した後、反応
混合物を氷/飽和塩化アンモニウム溶液の上に注ぎ、1N
塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。乾燥および蒸
発の後得られた暗色油状物をクロマトグラフィー(RP18
−LiChroprep、アセトニトリル)および酢酸エチルから
の再結晶により精製した。21mgの6−[3−アダマンタ
ン−1−イル−4−(t−ブチル−ジメチル−シラニル
オキシ)−ベンゾイルオキシ]−ニコチン酸が、無色結
晶で得られた。m.p.188−190℃ 68mgのこの酸を5mlのテトラヒドロフランに溶解し、
フッ素化テトラブチルアンモニウム50mgで処理した。室
温で30分間撹拌した後、反応混合物を氷に注ぎ、0.1N塩
酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。乾燥および溶媒
の蒸発の後に得られた結晶質物質を酢酸エチルから再結
晶した。6−(3−アダマンタン−1−イル−4−ヒド
ロキシ−ベンゾイルオキシ)−ニコチン酸が得られた。
ネートは、実施例1に記載したベンジル6−ヒドロキシ
−ニコチネートの合成と同様にして、6−ヒドロキシニ
コチン酸をアリルアルコールで酸触媒エステル化するこ
とによい製造した。m.p.112−113℃(酢酸エチル/ヘキ
サンから) 実施例A 硬ゼラチンカプセルは次にように製造できる。成分 mg/カプセル 1.化合物Iを75%含有する噴霧乾燥粉末 20 2.ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム 0.2 3.カルボキシメチルセルロースナトリウム 4.8 4.微結晶セルロース 86.0 5.タルク 8.0 6.ステアリン酸マグネシウム 1.0 総量 120 活性成分、ゼラチンおよび微結晶セルロースをベース
とし、平均の活性成分粒子径が<1μ(オートコーリレ
ーションスペクトロスコピーにより測定)である噴霧乾
燥粉末を、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよ
びジオクチルスルホコハク酸ナトリウムの水溶液で湿潤
化して、練合する。得られた塊を粒状化し、乾燥、篩分
して、得られた粒状物を微結晶セルロース、タルクおよ
びステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物をサイ
ズ0カプセルに充填する。
チの一部と混合する。混合物をPovidoneK30の水溶液で
湿潤させ、練合して、得られる塊を粒状化して、乾燥篩
分する。粒状物をコーンスターチの残部、タルクおよび
ステアリン酸マグネシウムと混合し、適切なサイズの錠
剤にプレスする。
雰囲気および遮光下で撹拌しながら溶解させる。この溶
液をカプセル充填物として活性成分5mgを含む軟ゼラチ
ンカプセルに処理する。
る。Carbopol934を、ゲル化が完了するまで撹拌して入
れ、pH値を水酸化ナトリウムで調節する。
分から製造できる。
ら製造できる。
の比率を変化させることにより変えることができる。
Claims (20)
- 【請求項1】式 (式中、 R1は、水素原子またはC1-6−アルキルを表わし; R2は、C1-6−アルキルまたはアダマンチルを表わし; R3は、C1-6−アルキルまたはヒドロキシを表わし;或い
は R2およびR3は、一緒になって−(CR6R7)n−を表わ
し;ここでR6およびR7は、別の炭素原子に結合している
R6およびR7と互いに異なっていてもよく、R4は、C2-8−
アルキル、C2-8−アルケニル、C2-8−アルキニル、−OC
H2R5またはC2-8−アルカノイルを表わし、そしてR3がヒ
ドロキシの場合は水素を表わし; R5は、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニルまたはC2-6−
アルキニルを表わし; R6およびR7は、水素またはC1-6−アルキルを表わし; Yは酸素または硫黄を表わし;そして nは、3,4または5を表わす) で示される化合物または式Iのカルボン酸の薬学的に使
用可能な塩。 - 【請求項2】Yが酸素である請求項1の化合物。
- 【請求項3】Yが硫黄である請求項1の化合物。
- 【請求項4】R2およびR3が一緒になって−(CR6R7)n
−を表わし、ここでR6およびR7は、別の炭素原子に結合
しているR6およびR7と互いに異なっていてもよい、請求
項1〜3のいずれかの化合物。 - 【請求項5】R2およびR3が一緒になって、残基−C(CH
3)2CH2CH2C(CH3)2−、−C(CH3)2(CH2)4−ま
たはC(CH3)2(CH2)2−を表わす請求項4の化合
物。 - 【請求項6】R4が、C2-8−アルキルである請求項5の化
合物。 - 【請求項7】R4が、C2-8−アルケニルである請求項5の
化合物。 - 【請求項8】R4が、C2-8−アルカノイルである請求項5
の化合物。 - 【請求項9】R4が、−CH2R5である請求項5の化合物。
- 【請求項10】R2が、アダマンチルである請求項1〜3
のいずれかの化合物。 - 【請求項11】R3がヒドロキシである請求項1〜3のい
ずれかの化合物。 - 【請求項12】6−(3−ヘキシル−5,5,8,8−テトラ
メチル−ナフタレン−2−イル−カルボニルオキシ)−
ニコチン酸またはその薬学的に使用可能な塩である請求
項6の化合物。 - 【請求項13】6−(3−ペンチル−5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イ
ル−カルボニルオキシ)−ニコチン酸、6−(3−ヘキ
シル−5,5−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−2−イル−カルボニルオキシ)−
ニコチン酸、または6−(6−ヘキシル−3,3−ジメチ
ル−インダン−5−イル−カルボニルオキシ)−ニコチ
ン酸またはその薬学的に使用可能な塩である請求項6の
化合物。 - 【請求項14】6−(3−(Z)−1−ヘキセニル−5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタ
レン−2−イル−カルボニルオキシ)−ニコチン酸また
はその薬学的に使用可能なその塩である請求項7の化合
物。 - 【請求項15】6−(3−ブトキシ−5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル
−カルボニルオキシ)−ニコチン酸、または6−(3−
ペントキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフタレン−2−イル−カルボニルオキシ)−ニ
コチン酸または薬学的に使用可能なその塩である請求項
9の化合物。 - 【請求項16】6−(3−アダマンタン−1−イル−4
−ヒドロキシ−ベンゾイルオキシ)−ニコチン酸または
薬学的に使用可能なその塩である請求項10の化合物。 - 【請求項17】医薬用の請求項1〜16の化合物。
- 【請求項18】請求項1〜16の化合物、および通常の医
薬用担体および添加剤を含む医薬製剤。 - 【請求項19】光および年齢により損傷を受けた皮膚の
治療および予防用、創傷治癒促進用の、上皮損傷、なら
びに悪性および前悪性上皮損傷、および口、舌、喉頭、
食道、膀胱、腎臓、頚部および結腸における粘膜の腫瘍
および前腫瘍性変化をともなう皮膚病学的障害の治療お
よび予防用の医薬製造における活性物質としての、請求
項1〜16の化合物の使用。 - 【請求項20】請求項1〜16の化合物の製造方法であっ
て、式II (式中、R2、R3およびR4は、請求項1で定義した意味を
表わし、ヒドロキシル基であるR3またはR4に含まれてい
るオキソ基は、保護されている形態で存在している。) で示される化合物を、式III (式中、RXは、保護基を表わし、Yは、請求項1で定義
した意味を表わす。) で示される化合物と反応させることを含む方法。
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