CN86104636A - 生产吡啶衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于预防和治疗消化性溃疡(例如胃溃疡、十二指肠溃疡)和胃炎的吡啶系衍生物或其药理上可接受的盐，所说的吡啶系化合物结构式为：其中R1是氢、氟、甲氧基或三氟甲基，R2是C1-C8烷基，R3是可以氟化的C1-C8烷基，n＝0或者1。

Description

本发明是关于用作抗溃疡剂的吡啶衍生物、其制造方法和用途。
已知的具有抗溃疡作用的吡啶衍生物，载于特开昭54-141783和特开昭58-135881之中。
然而，上述已知化合物并不一定是合乎要求的抗溃疡剂，这是因为尽管它们具有抑制胃液分泌的作用，但是其胃粘膜保护作用差。而且，它们还有一个实质缺点，即不稳定和易于分解。因此，需要一种抗溃疡剂，这种药剂不仅能够抑制胃液的分泌，而且还能够更有效地保护胃粘膜。
本发明人等为了获得能够有效地抑制胃液的分泌、保护胃粘膜以及具有优良抗溃疡作用的抗溃疡剂作了研究，结果发现某些吡啶衍生物适于上述目的，经过进一步研究之后完成了本发明。
本发明涉及：
（1）（Ⅰ）式吡啶衍生物或其盐：
Figure 86104636_IMG5
其中，R1是氢、氟、甲氧基或三氟甲基，
R2是低级烷基，
R3是可以氟化的低级烷基，
n为0或1;
（2）一种制取（Ⅰ）式吡啶衍生物或其盐的方法，其中包括使（Ⅱ）式化合物：
与（Ⅲ）式化合物反应：
其中R1、R2和R3定义同上，
X1和X2中一个是SH，另一个是离去基团，必要时随后进行氧化;以及
（3）一种预防和医治消化性溃疡的药物组合物，其中含有有效量的（Ⅰ）式吡啶衍生物或其药物学上可接受的盐和载体。
（Ⅱ）、（Ⅲ）式化合物中的离去基团X1和X2，例如是卤素（优选氯、溴和碘）、由酯化作用活化的羟基基团，例如芳磺酰氧基团，即有机磺酸残基（如对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基）、1-4个碳原子的烷基磺酰氧基（如甲磺酰氧基）和有机膦酸残基，例如二苯基膦酰氧基、二苄基膦酰氧基和1-4个碳原子的二烷基膦酰氧基（如二甲基膦酰氧基）。
在上述各式中R2所代表的低级烷基，优选1-8个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基，其中1-4个碳原子的低级烷基是更优选的。
由R3代表的、可以被1-8个氟原子取代的低级烷基是1-8个碳原子的烷基，优选上面对R2专门指出的低级烷基。氟代的低级烷基例如有2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、1-（三氟甲基）-2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基和2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊基，其中2-4个碳原子的氟代低级烷基是优选的。
R1连在4位或5位上，优选连在5位上。
所需的硫化物衍生物（Ⅰ）（n＝0），可以用化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）反应的方法制备。
此反应在碱存在下进行为好。这种碱包括碱金属氢化物（例如氢化钠和氢化钾）、碱金属（例如金属钠）、醇钠（例如甲醇钠和乙醇钠）、碱金属碳酸盐（例如碳酸钾和碳酸钠）以及有机胺（例如三乙胺）。用于此反应的溶剂包括甲醇和乙醇等醇类和二甲基甲酰胺。上述反应所用的碱量通常稍高于一当量，而且可以使用大过量碱，即使用大约1至10当量碱，优选大约1至4当量碱。反应温度通常处于0℃至接近所用溶剂的沸点之间，优选大约20～80℃。反应时间为大约0.2至24小时，优选0.5至2小时。
所需的亚磺酰衍生物（Ⅰ）（n＝1）可以用氧化化合物（Ⅰ）（n＝0）的方法制备。此反应所用的氧化剂包括过酸类，例如间氯过苯甲酸、过乙酸、三氟过乙酸和过马来酸，过氧化氢、溴酸钠和次氯酸钠。此反应所用的溶剂包括卤代烃类（例如氯仿和二氯甲烷）、醚类 （例如四氢呋喃和二噁烷）、酰胺类（例如二甲基甲酰胺）、醇类（例如乙醇、异丙醇和叔丁醇）和水，其中每一种均可以单独使用或者混合使用。在某些情况下可以使用例如五氧化二钒和钨酸等催化剂。所说氧化剂的优选量为大约一当量或者对于化合物（Ⅰ）（n＝0）来说稍过量，即大约1-3当量，更优先使用大约1～1.5当量氧化剂。反应的温度范围从冰冷却的温度至所用溶剂的沸点之间，通常从冰冷却温度至室温之间，优选0°至10℃之间。反应时间通常大约为0.1至24小时，优选大约0.1至4小时。
n＝0的（Ⅰ）式化合物之盐是稳定的;n＝1的（Ⅰ）式化合物的酸之盐在水溶液中不稳定，但是可以存在。
以下说明用其中X2是离去基团的起始化合物（Ⅲ）生产某化合物。
（反应式见下页）
在氧化银等存在下，通过麦芽酚（Ⅳ）与由R2X所代表的烷基卤反应，生成化合物（Ⅴ），使（Ⅴ）与氨水反应生成吡啶酮衍生物（Ⅵ）。利用烷基卤直接烷基化，使化合物（Ⅵ）转化为化合物（Ⅶ），或者借助于磷酰氯之类卤化剂使化合物（Ⅵ）转化为卤素衍生物（Ⅷ），然后利用在碱存在下使之与R3OH所代表的低级醇反应将其转化为化合物（Ⅶ）。然后用N-溴代琥珀酰亚胺或者用氯直接卤代化合物（Ⅶ），生成化合物（Ⅲ）;或者使用间氯过苯甲酸之类氧化剂使化合物（Ⅶ）转化为化合物（Ⅸ），然后使之与乙酸酐反应生成化合物（Ⅹ），再使之水解生成化合物（Ⅺ），最后用亚硫酰氯之类卤化剂使之转变成化合物（Ⅲ）。
生产化合物（Ⅴ）和化合物（Ⅶ）时所用的烷基卤包括甲基碘、乙基碘、丙基碘、异丙基碘、丁基碘、戊基碘和己基碘，其使用量各为大约1～10当量。碱包括氧化银、碳酸钾和碳酸钠;溶剂包括二
Figure 86104636_IMG8
甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。此反应通常在室温下进行。
生产化合物（Ⅷ）时所用的卤化剂包括磷酰氯、五氯化磷和三溴化磷，其中每种物质的使用量从1当量至大过量。反应温度大约为50～150℃。在由化合物（Ⅷ）生成化合物（Ⅶ）的反应中所用的醇类包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、2，2，2-三氟乙醇、2，2，3，3，3-五氟丙醇、2，2，3，3，-四氟丙醇、1-（三氟甲基）-2，2，2-三氟乙醇、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁醇和2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊醇，其中每种物质用量为1当量至大过量。所用的碱包括这些醇中每种醇的钠醇盐或钾醇盐、叔丁醇钾和氢化钠。在从室温至所用醇之沸点之间的温度范围内选择适宜的反应温度。
最好在辐照下于四氯化碳、氯仿和四氯乙烷之类溶剂中，用N-溴代琥珀酰亚胺直接溴化化合物（Ⅶ）。
在由化合物（Ⅶ）制备化合物（Ⅸ）的反应中所用的氧化剂包括过酸类，例如间氯代过苯甲酸、过乙酸、三氟过乙酸和过马来酸，以及过氧化氢。此反应所用的溶剂包括卤代烃（例如氯仿和二氯甲烷）、醚类（例如四氢呋喃和二噁烷）、酰胺类（例如二甲基甲酰胺）、乙酸或水，单独使用其中的每个溶剂或者使用其混合物。氧化剂的适用量为1当量至相对于化合物（Ⅶ）过量，优选大约1～10当量氧化剂。反应温度处于从冰冷却温度至接近所用溶剂沸点温度之间。反应时间通常为大约0.1至24小时，优选0.1至4小时。
在乙酸酐单独存在下或者在乙酸酐与无机酸（例如硫酸和过氯酸）共同存在下（在大约80～120℃），利用加热化合物（Ⅸ）的方法由化合物（Ⅸ）生产化合物（Ⅹ）。反应时间通常为0.1至10 小时。
可以利用化合物（Ⅹ）碱性水解的方法制得化合物（Ⅺ），其中所用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠。所用的溶剂包括甲醇、乙醇和水。反应温度通常处于大约20至60℃之间，反应时间大约为0.1至2小时。
由化合物（Ⅺ）制备化合物（Ⅲ）是用卤化剂卤化的方法完成的。所用的卤化剂例如有亚硫酰氯、有机磺酸的酰基氯或有机磷酸的酰基氯（例如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯和二苯磷酰氯）。使用例如亚硫酰氯之类卤化剂时，卤化剂的用量为1当量至相对于化合物（Ⅺ）量大过量的卤化剂。使用的溶剂包括氯仿、二氯甲烷和四氯乙烷。反应温度通常处于从大约20至80℃之间，反应时间为大约0.1至2小时。使用有机磺酸的酰基氯或有机磷酸的酰基氯时，通常在碱存在下使用1当量至相对于化合物（Ⅺ）量稍过量的所说酰基氯。这种碱包括例如三乙胺和三丁胺等有机碱和碳酸钠、碳酸钾及碳酸氢钠等无机碱，每种碱的使用量为1当量至稍过量。所用的溶剂包括氯仿、二氯甲烷、四氯化碳和乙腈。在从冰冷却温度至接近所说溶剂沸点温度之间选择适用的反应温度，从几分钟至几小时范围内选择适当的反应时间。
化合物（Ⅰ）例如可按照特开昭58-192880中公开的生产方法制造，即使下式化合物：
Figure 86104636_IMG9
（其中R1与上面定义的相同）与下式化合物反应：
（其中R2和R3与上面定义的相同），必要时然后加以氧化;或者使下式化合物：
Figure 86104636_IMG11
（其中R1与上面定义的相同，M是K、Na或Li）与通式为：
Figure 86104636_IMG12
的化合物反应，其中R2和R3与上面定义的相同，X3是离去基团，与X1和X2所代表的相同。
由上述反应生产的所需化合物（Ⅰ）可以用普通方法，例如用重结晶和色谱法分离和纯化。
可以用通常方法将本发明的化合物（Ⅰ）转变成药物学上可接受的盐。这种盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐，以及钠、钾、镁和钙的盐。
本发明化合物的药理学作用现记述如下。
虽然酸在招致胃溃疡和十二指肠溃疡方面的作用是人所共知的， 但是近年来人们正在注视着胃粘膜保护能力的重要性（Miller    T.A.，“美国生理学杂誌”245，G601（1983）〕。
作为保护胃粘膜能力的测定方法，常常采用测定乙醇招致胃粘膜损伤的方法〔RObert    A.，“胃肠病学”77，761（1979）〕。采用这种方法评定本发明的化合物。
实验方法
使七週的Sprague-Dawley雄鼠禁食24小时，用胃管把试验化合物导至胃中，30分钟后经口导入1毫升100%乙醇。给于乙醇60分钟后，用二氧化碳气杀死试验鼠。将胃连同食管下部和十二指肠一起切下。夹紧食管，自十二指肠将10毫升1%福尔马林溶液滴注到胃中，然后将十二指肠夹紧。将整个胃浸没于1%福尔马林溶液中。15分钟后沿胃大弯将胃切开。用带有方格目镜（×10）之解剖显微镜，测量胃体粘膜中存在的损害长度。测量每只鼠体内各损害部位的总长度，计算出每组的平均值。按照各组与对照组之平均值之间的差别，确定抑制率。将试验化合物悬浮在5%阿拉伯胶溶液中，按2毫升/公斤的量投药。试验结果：
Figure 86104636_IMG13
（数据表见下页）
R1R2′R3R4保护胃粘膜的作用a）
ID50（mg/kg，径口）
H OCH3CH3H 3.2
5-CF3OCH3CH3H 3.0
H OCH3CH2CF3H 6.2
5-OCH3CH3CH3CH＊1 322.0
5-CF3CH3CH3H＊224.0
＃1 美国专利4，255，431（日本特开昭54-141783）中实施例23里所公开的化合物
＃2 美国专利4，472，409（日本特开昭58-135881）中实施例3里所公开的化合物
a） 每组用六只鼠，每种试验化合物以3、10和30mg/kg剂量给试验鼠投药，以便测定ID50。
正如上述数据所表明的那样，在保护胃粘膜方面本发明的试验化合物明显地优于已知化合物。此外，本发明化合物（Ⅰ）显示出优良的抑制胃液分泌，保护胃粘膜和防止溃疡的作用。
关于本发明化合物（Ⅰ）的毒性，在保护胃粘膜作用试验中给小鼠口服使用此化合物时（化合物中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CH3，以及R1＝H，R2＝CH3，R3＝CH2CF3），甚至当剂量为500mg/Kg时均无致死后果，因此化合物（Ⅰ）的毒性一般来说很低。
正如上述的那样，本发明化合物（Ⅰ）具有优良的抑制胃液分泌 作用的活性、胃粘膜保护活性和抗溃疡活性，可以用于预防和治疗哺乳动物（例如小鼠、鼠、兔、狗、猫和人）的消化性溃疡和胃炎，因为其毒性低。
对于治疗哺乳动物的消化性溃疡来说，可以用例如胶囊、片剂和丸剂等剂型口服本发明的化合物（Ⅰ），这些剂型是与药物学上可接受的载体混合制得的，所说的载体例如有赋形剂（如乳糖、淀粉、蔗糖等）、崩解剂（如淀粉、羧甲基纤维素钙等）、润滑剂（如硬脂酸镁、滑石等）、粘合剂（如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇等）等等。剂量范围从大约0.01至30毫克/公斤/天，优选值从大约0.1至3毫克/公斤/天。
在本发明的化合物（Ⅰ）中，n＝0的化合物可以用作制备n＝1的化合物之原料化合物。
本发明的化合物（Ⅰ）不仅具有抑制胃液分泌作用的活性，而且还具有保护胃粘膜活性，因此这些化合物具有显著的抗溃疡作用。本发明化合物（Ⅰ）可以用来预防和治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎等等。
在下列参照例和实施例中，将详细说明本发明用原料化合物的制备和本发明化合物（Ⅰ）的制备。
参照例1
在二甲基甲酰胺（20毫升）中溶解3-甲氧基-2-甲基-4（1H）-吡啶酮（1.39克）和丙基碘（2.0毫升），在其中一点点地加入氧化银（2.31克），室温下剧烈搅拌5小时。用氯仿（100毫升）稀释反应混合物，水洗，干燥，蒸发。利用在硅胶上闪蒸色谱（氯仿）法纯化残余物，得到淡褐色油状3-甲氧基-2- 甲基-4-丙氧基吡啶（1.7克）。
NMR（CDCl3）δ：1.06（3H，t，J＝7Hz），1.86（2H，m），2.45（3H，S），3.81（3H，S），3.96（2H，t，J＝7Hz），6.66（1H，d，J＝6Hz），8.06（1H，d，J＝6Hz）。
参照例2
将3-甲氧基-2-甲基-4（1H）-吡啶酮（5.6克）悬浮在磷酰氯（50毫升）中，迴流10小时，浓缩。在得到的残余物中加入甲苯，减压下蒸发残余的磷酰氯。在得到的油状物中加入氯仿和水，分离氯仿层。用碳酸钾使水相碱化，氯仿萃取。合併萃取得到的氯仿溶液，水洗，干燥和蒸发。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到淡褐色油状的4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶（4.8克）。
NMR（CDCl3）δ：2.53（3H，S），3.84（3H，S），7.14（1H，d，J＝6Hz），8.12（1H，d，J＝6Hz）。
参照例3
在4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶（3.2克）的甲醇（5毫升）溶液中，在冰冷却下滴加28%甲醇钠的甲醇溶液（20毫升），混合物迴流10小时之后浓缩至干。在残余物中加入冰水（10毫升），然后加入氯仿（100毫升），分离氯仿层，水洗，干燥，蒸发。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到淡褐色油状的3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶（2.95克）。
NMR（CDCl3）δ：2.46（3H，S），3.79（3H，S），3.86（3H，S），6.18（1H，d，J＝6Hz）， 8.11（1H，d，J＝6Hz）。
参照例4
将4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶（3.14克）加到钠（2.0克）的乙醇（30毫升）溶液中，将溶液加热迴流10小时。蒸发溶剂，将残余物加入冰水中，用氯仿萃取，水洗，干燥和蒸发。用硅胶柱色谱法提纯残余物，得到淡褐色油状的4-乙氧基-3-甲氧基-2-甲基吡啶（2.6克）。
NMR（CDCl3）δ：1.45（3H，t，J＝8Hz），2.46（3H，S），3.81（3H，S），4.10（2H，q，J＝8Hz），6.66（1H，d，J＝5Hz），8.06（1H，d，J＝5Hz）。
参照例5
在3-甲氧基-2-甲基-4-丙氧基吡啶（1.0克）的四氯化碳（70毫升）溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺（1.0克），用红外灯（东芝，100伏，375WR）将迴流下的混合物辐照2小时。滤出不溶物，浓缩滤液，用硅胶柱色谱法提纯，得到红棕色油状的2-溴甲基-3-甲氧基-4-丙氧基吡啶（0.4克）。
NMR（CDCl3）δ：1.06（3H，t，J＝7Hz），1.87（3H，m），3.98（3H，S），4.01（2H，t，J＝7Hz），4.58（2H，S），6.77（1H，d，J＝6Hz），8.16（1H，d，J＝6Hz）。
参照例6
a）按照与参照例5类似的方式，用3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶制备了2-溴甲基-3，4-二甲氧基吡啶，产物是红棕色油 状物。
b）用4-乙氧基-3-甲氧基-2-甲基吡啶按同样方法制备了2-溴甲基-4-乙氧基-3-甲氧基吡啶。产物呈红棕色油状。
参照例7
将由4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶（7.8克）、2，2，2-三氟乙醇（24.7克）和叔丁醇钾（27.76克）组成的混合物，在110℃下加热18小时，然后浓缩，用水稀释，氯仿萃取两次。干燥萃取液，蒸除氯仿，用硅胶柱色谱法提纯残余物，用氯仿-甲醇（400∶9）洗脱，得到白色或淡黄色固体产物，3-甲氧基-2-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶（5.12克）。
NMR（CDCl3）δ：2.49（3H，S），3.84（3H，S），4.42（2H，q，J＝8Hz），6.67（1H，d，J＝5.5Hz），8.14（1H，d，J＝5.5Hz）。
参照例8
在2，2，3，3，3-五氟丙醇（21毫升）中一点点地加入叔丁醇钾（23.6克），然后加入4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶（7.5克）。迴流40小时之后，冷却此反应混合物，在其中加入乙酸乙酯，滤出不溶物。浓缩滤液，用柱色谱法提纯，得到淡黄色油状3-甲氧基-2-甲基-4-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶（1.7克），同时回收了4.1克原料物质。
NMR（CDCl3）δ：2.48（3H，S），3.81（3H，S），4.49（2H，t，J＝12Hz），6.67（1H，d，J＝5.5Hz），8.14（1H，d，J＝5.5Hz）
实施例1
在搅拌下，向由2-巯基苯并咪唑钾盐（1.45克）、碳酸钾（1.0克）和二甲基甲酰胺（10毫升）组成的混合物中，逐滴加入2-溴甲基-3，4-二甲氧基吡啶（1.18克）的二甲基甲酰胺（2毫升）溶液，室温下将混合物搅拌30分钟，在其中加入氯仿（100毫升）。按顺序用水、1N氢氧化钠和水洗此反应混合物，硫酸钠干燥，蒸发。用硅胶柱色谱法提纯残余物，用氯仿-甲醇（50∶1）洗脱，得到淡黄色油状的2-〔（3，4-二甲氧基吡啶-2-基）甲硫基〕苯并咪唑（1.08克）。
NMR（CDCl3）δ：3.80（3H，S），3.82（3H，S），4.43（2H，S），6.70（1H，d，J＝6Hz），7.0-7.2（2H，m），7.4-7.6（2H，m），8.13（1H，d，J＝6Hz）。
实施例2
在2-巯基苯并咪唑钾盐（0.4克）的二甲基甲酰胺（5毫升）溶液中，滴加2-溴甲基-3-甲氧基-4-丙氧基吡啶（0.4克）的二甲基甲酰胺溶液，室温下搅拌1小时。用氯仿（50毫升）稀释反应混合物，水洗，干燥，蒸发。用硅胶柱色谱法（氯仿-甲醇，50∶1）纯化此残余物，得到淡褐色油状2-〔（3-甲氧基-4-丙氧吡啶-2-基）甲硫基〕苯并咪唑（0.35克）。
NMR（CDCl3）δ：1.06（3H，S），1.87（2H，m），3.91（3H，S），3.99（2H，m），4.41（2H，m），6.88（1H，d，J＝6Hz），7.1-7.3（2H，m），7.45-7.65（2H，m），8.16（1H，d，J＝6Hz）。
实施例3
搅拌下将2-溴甲基-4-乙氧基-3-甲氧基吡啶（1.6克）的二甲基甲酰胺（5毫升）溶液，加到2-巯基苯并咪唑钾盐（1.3克）和碳酸钾（1.0克）在二甲基甲酰胺（15毫升）中的悬浮液中，室温下将混合物搅拌30分钟。用氯仿（50毫升）稀释此反应混合物，按顺序用水、1N    NaOH和水洗涤，干燥，蒸发。用硅胶柱色谱法（氯仿-甲醇，50∶1）纯化此残余物，得到淡黄色油状2-〔（4-乙氧基-3-甲氧吡啶-2-基）甲硫基〕苯并咪唑（1.4克）。
NMR（CDCl3）δ：1.46（3H，S），3.9（3H，S），4.12（2H，q），4.40（2H，S），6.79（1H，d，J＝5Hz），7.1-7.3（2H，m），7.45-7.65（2H，m），8.19（1H，d，J＝5Hz）。
实施例4
室温下于10分钟内在5-三氟甲基-2-巯基苯并咪唑（1.10克）、1N氢氧化钠（7.2毫升）和甲醇（5毫升）组成的溶液中，加入2-溴甲基-3，4-二甲氧基吡啶（1.3克）的甲醇（35毫升）溶液。搅拌混合物1小时，浓缩，用氯仿萃取。有机层用1N氢氧化钠、然后用水洗涤，干燥和蒸发。用硅胶柱色谱法（氯仿-乙酸乙酯-丙酮，1∶1∶0.1）纯化残余物，用氯仿-异丙醚重结晶，得到白色晶体2-〔（3，4-二甲氧基吡啶-2-基）甲硫基〕-5-三氟甲基苯并咪唑（310毫克）。
NMR（CDCl3）δ：3.95（6H，S），4.43（2H，S），6.87（1H，d，J＝6Hz），7.41（1H，dd，J＝1.5和9Hz），7.60（1H，d，J＝9Hz），7.8（1H，bS），8.27（1H，d，J＝6Hz）。
实施例5
按照实施例4的方法，用5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑和2-溴甲基-3，4-二甲氧基吡啶，制备了2-〔（3，4-二甲氧吡啶-2-基）甲硫基〕-5-甲氧苯并咪唑。产物呈树脂状。
NMR（CDCl3）δ：3.77（3H，S），3.86（6H，S），4.41（2H，S），6.75（1H，d，J＝6Hz），6.78（1H，dd），7.03（1H，d，J＝3Hz），7.40（1H，d，J＝9Hz），8.17（1H，d，J＝6Hz）。
实施例6
在10℃以下，将间氯过苯甲酸（0.79克）一点点地加入到2-〔（3，4-二甲氧基吡啶-2-基）甲硫基〕苯并咪唑（1.08克）的二氯甲烷（30毫升）溶液中。反应完全后用二氯甲烷（70毫升）稀释此混合物，先后用碳酸钾水溶液和水洗涤，干燥，蒸发。用硅胶柱色谱法（氯仿-甲醇，40∶1）纯化此残余物，用丙酮-乙醚结晶，得到淡褐色晶体，2-〔（3，4-二甲氧吡啶-2-基）甲基亚磺酰基〕苯并咪唑（670毫克），熔点149-151℃（分解）。
实施例7
按照实施例6的方法，用2-〔（3-甲氧基-4-丙氧吡啶-2-基）甲硫基〕苯并咪唑制得了晶状2-〔（3-甲氧基-4-丙氧吡啶-2-基）甲基亚磺酰基〕苯并咪唑（在丙酮-乙醚-己烷中重结晶）。熔点108-111℃。
实施例8
按照实施例6的方法，用2-〔（4-乙氧-3-甲氧吡啶-2-基）甲硫基〕苯并咪唑，制得了无定形粉末状2-〔（4-乙氧-3-甲氧吡啶-2-基）甲基亚磺酰基〕苯并咪唑。
NMR（CDCl3）δ：1.40（3H，S），3.80（3H，S），4.03（2H，q），4.31（2H，S），6.67（1H，d，J＝6Hz），7.15-7.35（2H，m），7.40-7.65（2H，m），8.08（1H，d，J＝6Hz）。
实施例9
按照实施例6的方法，用2-〔（3，4-二甲氧吡啶-2-基）甲硫基〕-5-三氟甲基苯并咪唑制得了2-〔（3，4-二甲氧吡啶-2基）甲基亚磺酰基〕-5-三氟甲基苯并咪唑（从氯仿-乙醇中），呈晶体状。熔点158-161℃（分解）。
实施例10
按照实施例6的方法，由2-〔（3，4-二甲氧吡啶-2-基）甲硫基〕-5-甲氧苯并咪唑制得了无定形粉末状2-〔（3，4-二甲氧吡啶-2-基）甲基亚磺酰基〕-5-甲氧苯并咪唑。
NMR（CDCl3）δ：3.83和3.85（9H），4.83（2H，S），6.76（1H，d，J＝6Hz），6.93（1H，dd，J＝2和9Hz），7.02（1H，d），7.55（1H，d，J＝9Hz），8.19（1H，d，J＝6Hz）。
实施例11
在红外射线照射下，使3-甲氧基-2-甲基-4-（2，2， 2-三氟乙氧基）吡啶（1.1克）和N-溴代琥珀酰亚胺（0.89克）在四氯化碳（100毫升）中的混合物迴流两小时。水洗此反应混合物，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，立即将残余物溶解在乙醚（10毫升）中。将此醚溶液加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑（0.90克）和2N氢氧化钠（2.5毫升）在甲醇（20毫升）中的溶液里，室温下搅拌50分钟。蒸发溶剂，用柱色层法纯化残余物，经乙酸乙酯和己烷重结晶，得到黄色晶体状5-甲氧基-2-｛〔3-甲氧基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基〕甲硫基｝苯并咪唑（989毫克）。熔点149-150℃。
NMR（CDCl3）δ：3.82（3H，S），3.94（3H，S），4.34（2H，S），4.45（2H，q，J＝8Hz），6.79（d，J＝6Hz），6.79（d类似，J＝8Hz），7.02（1H，d，J＝2Hz），7.39（1H，d，J＝8Hz），8.26（1H，d，J＝6Hz）。
实施例12
在红外线照射下，使3-甲氧基-2-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶（1.1克）和N-溴代琥珀酰亚胺（0.89克）在四氯化碳（100毫升）的混合物迴流2小时。水洗反应混合物，硫酸镁干燥，蒸发。立即将残余物溶解在乙醚（10毫升）中。将此醚溶液加到2-巯基-5-三氟甲基苯并咪唑（654毫克）、甲醇（10毫升）和2N氢氧化钠（1.5毫升）溶液中，室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，在硅胶柱上纯化残余物，用氯仿重结晶，制得白色晶体状2-｛〔3-甲氧基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基〕甲硫基｝-5-三氟甲基苯并咪唑（690毫克）。 熔点80-82℃。
NMR（CDCl3）δ：3.98（3H，S），4.45（2H，S），4.50（2H，q，J＝8Hz），6.86（1H，d，J＝5.5Hz），7.44（1H，dd，J＝2和9Hz），7.63（1H，d，J＝9Hz），7.83（1H，S类似），约8.0（1H，宽），8.30（1H，d，J＝5.5Hz）
实施例13
按照实施例12的反应，用3-甲氧基-2-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶和2-巯基苯并咪唑制得了晶体状2-｛〔3-甲氧基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基〕甲硫基｝苯并咪唑。熔点113-115℃。
NMR（CDCl3）δ：3.97（3H，S），4.43（2H，S），4.46（2H，q，J＝8Hz），6.81（1H，d，J＝6Hz），7.09-7.30（2H，m），7.46-7.63（2H，m），8.29（1H，d，J＝6Hz）。
实施例14
在红外线照射下，使3-甲氧基-2-甲基-4-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶（0.85克）和N-溴代琥珀酰亚胺（638毫克）在四氯化碳（70毫升）中的混合物迴流2小时。用饱和盐水洗涤反应混合物，硫酸镁干燥，蒸发溶剂，立即将残余物溶解在乙醚（6毫升）中，将其加到2-巯基苯并咪唑（576毫克）和2N    NaOH（1.9毫升）在甲醇（15毫升）的溶液中。室温下将反应混合物搅拌15分钟，蒸发，用水处理，乙酸乙酯萃取，用大约0.5N    NaOH水溶液洗涤萃取液，硫酸镁干燥，蒸发。用 柱色层法纯化残余物，用异丙醚-乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体状2-｛〔3-甲氧-4-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶-2-基〕甲硫基｝苯并咪唑（710毫克）。熔点116.5-117.0℃。
NMR（CDCl3）δ：3.93（3H，S），4.41（2H，S），4.52（2H，t，J＝12Hz），6.81（1H，d，J＝5.5Hz），7.05-7.3（2H，m），7.35-7.7（2H，m），8.27（1H，d，J＝5.5Hz），12.52（br，S）。
实施例15
按照实施例14的方法，用2-巯基-5-三氟甲基-苯并咪唑和3-甲氧基-2-甲基-4-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶，制得了晶体状2-｛〔3-甲氧基-4-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶-2-基〕甲硫基｝-5-三氟甲基苯并咪唑，熔点127～128℃。
NMR（CDCl3）δ：3.95（3H，S），4.42（2H，S），4.53（2H，t，J＝12Hz），6.89（1H，d，J＝5.5Hz），7.40（1H，dd，J＝8和1.5Hz），7.59（1H，d，J＝8Hz），7.80（1H，S类似），8.29（1H，d，J＝5.5Hz）。
实施例16
将5-甲氧基-2-｛〔3-甲氧基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基〕甲硫基｝苯并咪唑（989毫克）溶解在氯仿（30毫升）中，冰冷却下于5分钟内向其中滴加间氯代过苯甲酸（503毫克）氯仿（8毫升）溶液，先后用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤反应混合物，无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，用柱色谱法纯化残余物，得到亮棕黄色粉末状5－甲氧基－2－｛［3－甲氧基－4－（2，2，2－三氟乙氧基）吡啶－2－基）甲基亚磺酰基｝苯并咪唑（712毫克）。熔点36－46℃。
NMR（CDCl3）δ:3.82（6H,S）,4.33（2H，q，J=8Hz）,4.82（2H，S），6.70（1H，d，J=6Hz），6.85-7.15（1H，宽），6.92（1H，dd，J＝9和2Hz），7.86（1H，宽），8.12（1H，d，J＝6Hz），12.47（宽，S）。
实施例17
按照实施例16的方法，用2－｛［3－甲氧基－4－（2，2，2－三氟乙氧基）吡啶－2－基］甲硫基｝－5－三氟甲基苯并咪唑，制得了白色晶体状2－｛［3－甲氧基－4－（2，2，2－三氟乙氧基）吡啶－2－基］甲基亚磺酰基｝－5－三氟甲基苯并咪唑（在乙酸乙酯－己烷中重结晶）。熔点147－149℃（分解）。
NMR（CDCl3）δ:3.80（3H，S），4.31（2H，q，J＝8Hz），4.88（2H，S类似），6.69（1H，d，J＝5.5Hz），7.38－7.98（3H，m），8.07（1H，d，J＝5.5Hz）。
实施例18
按照实施例16的方法，用2－｛［3－甲氧基－4－（2，2，2－三氟乙氧基）吡啶－2－基］甲硫基｝苯并咪唑，制得了2－｛［3－甲氧基－4－（2，2，2－三氟乙氧基）吡啶－2－基］ 甲基亚磺酰基｝苯并咪唑。
NMR（CDCl3）δ：3.82（3H，S），4.31（2H，q，J＝8Hz），4.88（2H，S），6.70（1H，d，J＝6Hz），7.20－7.40（2H，m），7.49-7.73（2H，m），8.14（1H，d，J＝6Hz）。
实施例19
按照实施例16的方法，用2－｛［3－甲氧基－4－（2，2，3，3，3－五氟丙氧基）吡啶－2－基］甲硫基｝苯并咪唑，制得了白色粉末状2－｛［3－甲氧基－4－（2，2，3，3，3－五氟丙氧基）吡啶－2－基］甲基亚磺酰基｝苯并咪唑1／4H2O。熔点59－65℃。
NMR（CDCl3）δ：3.79（3H，S），4.37（2H，t，J＝12Hz），4.83（2H，似S），6.69（1H，d，J＝5.5Hz），7.27（2H，m），7.57（2H，m)，8.10（1H，d，J＝5.5HZ)。
实施例20
按照实施例16的方法，用2－｛［3－甲氧基－4－（2，2，3，3，3－五氟丙氧基）吡啶－2－基］甲硫基｝－5－三氟甲基苯并咪唑，制得了淡棕黄色粉末状产物2－｛［3－甲氧基－4－（2，2，3，3，3－五氟丙氧基）吡啶－2－基］甲基亚磺酰基｝－5－三氟甲基苯并咪唑。熔点52－56℃。
NMR（CDCl3）δ：3.83（3H，S），4.39（2H，t，J＝12Hz），4.79（1H，d，J＝14Hz），4.87（1H，d，J＝14Hz），6.74（1H，d，J＝5.5Hz），7.4-8.1（3H，m），8.13（1H，d，J＝5.5Hz）。
实施例21
片剂
（1）化合物A＊50mg
（2）谷物淀粉    20mg
（3）乳糖    65.2mg
（4）微晶纤维素    60mg
（5）轻质无水硅酸    1.8mg
（6）硬脂酸镁    3.0mg
200mg（一片）
＊化合物A是在实施例6中制备的。
（制备方法）
混合上述成分（1）、（2）和（3），然后与半量上述成分（4）、（5）和（6）混合。用干燥制粒机（碾压机，日本Freund工业公司）将掺合过的混合物压制成形，在研钵中将药粒研细，用16目筛过筛，在得到的细药粒中加入另一半量成分（4）、（5）和（6），一起混合。然后用旋转制片机（日本Kikusui    Seisakusho公司）压制此混合物，制得片剂（每片200毫克）。
实施例22
胶囊
（1）化合物B＊30mg
（2）谷物淀粉    40mg
（3）乳糖    74mg
（4）羟丙基纤维素    6mg
（5）水    （0.1ml）
150mg（一粒胶囊）
＊化合物B是在实施例9中制备的。
（制造方法）
将上述成分（1）至（4）共同混合，在混合物中加入水，经过捏和后40℃下于真空中将其干燥16小时。在研钵中研磨经过干燥的物质，用16目筛过筛制得细粒，将其充填在3号明胶胶囊中，制得一粒胶囊剂。
实施例23
丸剂
（1）化合物C＊30mg
（2）谷物淀粉    80mg
（3）微晶纤维素    20mg
（4）羧甲基纤维素钙    10mg
（5）羟丙基纤维素    10mg
（6）Pluronic    F-68（日本Asahi    Denka    KogyO）    4mg
（7）乳糖    46mg
（5）水    （0.1ml）
200mg
＊化合物C是在实施例18中制造的。
（制造方法）
将上述成分（1）至（7）共同混合，向其中加入水，然后捏和。用挤压机（日本Kikusui    Seisakusho公司，筛网直径1.0毫米）挤压此湿物质;欲制取球粒使用球粒机（日本Marumerizer，Fujipaudal公司），40℃下于真空中将得到的球粒干燥16小时，然后过筛制得12-42目的丸剂。
Figure 86104636_IMG14

Claims (2)

1、一种制造吡啶衍生物或其药物学可接受盐的方法，所说的吡啶衍生物结构式为：
其中R1是氢、氟、甲氧基或三氟甲基，
R2是C1-C8烷基，
R3是可以氟化的C1-C8烷基，
n为0或1，
其中包括使下式化合物(其中R1与上述定义相同)：
Figure 86104636_IMG3
与化合物(其中R2和R3与上述定义相同，X1和X2中一个是SH，另一个是离去基团)：
反应，必要时然后再加以氧化。
2、权利要求1中的方法，其中X1是SH，X2是卤素。
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