CN1135483A - 喹喔啉及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I或通式Ia所示的化合物。
式中，n和取代基R1至R3以及X具有所提及的含义。该类化合物具有抗病毒的作用。

Description

喹喔啉及其制备方法与应用
本发明的主题是喹喔啉、其制备方法及其作病毒抑制药，尤其供治疗‘人类免疫缺陷病毒(HIV)’感染的应用。欧洲专利申请EP—509398—A中记载了喹喔啉衍生物在该领域的应用。现已意外发现，通式1所示的一类特定取代喹喔啉及其由通式Ia所示互变异构体
Figure A9512037200052
以及其药理学可接受的盐或者前药具有抗病毒效果，尤其抗逆转录病毒，例如‘人类免疫缺陷病毒’(HIV)。
在通式I或通式Ia所示的本发明化合物中，
1)n为0、1或2，
R1为氟、氯、羟基或C1-C3烷氧基，
R2为任选地被羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基，
R3为C1-C6烷氧基羰基、或C2-C6链烯氧基羰基，
X为氧、硫或硒，
在通式I或通式Ia所示的一组优选的化合物中，
2)n为0或1，
R1为氟、氯、羟基或C1-C3烷氧基，
R2为任选地被羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4链烷氧基或C1-C4烷硫基，
R3为C1-C4烷氧基羰基、或C2-C4链烯氧基羰基，
X为氧或硫。
在通式I或通式Ia所示的又一组优选的化合物中，
3)n为0或1，
R1为氟、氯、甲氧基、乙氧基或丙氧基，
R2为甲硫基甲基、乙基、丙基或被羟基或C1-C4烷氧基取代的C1-C2烷基，
R3为C1-C4烷氧基羰基、或C2-C4链烯氧基羰基，
X为氧或硫。
上述通式I或通式Ia所示的化合物，其中所提及的取代基含义如下时，这些化合物有着完全特殊的意义：
4)n为0或1，
R1为氟、氯、甲氧基或乙氧基，
R2为甲硫基甲基、乙基、丙基或被羟基或C1-C4烷氧基取代的C1-C2烷基，R3为C1-C4烷氧基羰基或者C2-C4链烯氧基羰基，X为氧或硫。
化合物S-4-异丙氧基羰基-6-甲氧基-3-(甲硫基甲基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-硫酮(实施例85)有着完全特别的意义。通式I和通式Ia所示的化合物有一个为所谓的S—构型的不对称碳原子。
现已出乎预料地发现，本发明化合物有着料想不到的、提高得多的抗病毒效果。还发现，纯的对映体明显地比相关的外消旋化合物更易溶解。后者以真外消旋体，即两种具有各自物理性质的对映体化合物的1∶1混合物的形式存在。作为其结果，在动物试验时，纯对映体在经口给药后，被更好地吸收。这是研制一种新药物的一个重要前提条件。众所周知，为获得尽可能强的药理学或化学疗法的效果，血液中可达到的高含量就具有重要性。考虑到这样一个事实：以许多有效的抗病毒药治疗HIV时，因其生物利用率低，在经口给药后，不能达到足以抑制病毒重现所需的血液中含量，本发明化合物表明是卓越有效的抗病毒药，从而是一种治疗学上的进步。通式I或通式Ia所示化合物的纯对映体可直接用已知方法或相似于已知方法的方法来制备，或制备后进行分离。
通式I或通式Ia所示的化合物可按已知方法或已知方法的改进方法来制备(参见，例如EP—509398—A，Rodd′sChemistry of Carbon Compouds，S.Coffey，M.F.Ansell(Herausgeber)；Elsevier，Amsterdam，1989年；Vol.IV Teil IJ，第301—311页。Heterocyclic Compouds，R.C.Elderfield(Herausgeber)；Wiley，纽约，1957年；Vol.6，第491—495页)。
属于本发明主题的还有一种制备如上面第1)至4)项下所述通式I和通式Ia所示化合物的方法，其特征在于，
A)为了制备其中X为氧且R1、R2和R3各基团的含义如第1)至4)项下所定义的通式I所示化合物，使R1和R2适用第1)至4)项下所述定义的一种通式II所示化合物与通式III
            R3-Z    (III)所示、R3具有上述第1)至4)项下所述含义且Z为一个离去基团如氯的一种化合物反应；或者
B)经式I所示、其中X为氧且R1、R2和R3适用第1)至4)项下所述定义的化合物与一种硫化试剂反应，来制备式I所示、X为硫且R1、R2和R3如第1)至4)项下所定义的化合物。
在上述方法A的情况下，反应优选用一种卤代甲酸烷基酯或卤代甲酸链烯基酯、一种碳酸二烷基酯或碳酸二链烯基酯、或者一种重碳酸二烷基酯或重碳酸二链烯基酯来进行。式III中的取代基Z是一个适宜的离去基团，例如氯、溴或碘，一个烷氧基或链烯氧基，或者一个烷氧羰氧基或链烯氧羰氧基。Z优选为氯。
该反应适合在一种惰性溶剂中进行。适宜的溶剂例如为芳烃如甲苯或二甲苯，低级醇如甲醇、乙醇或1-丁醇，醚如四氢呋喃或乙二醇二甲醚，偶极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、乙腈、硝基苯、二甲亚砜或者这些溶剂的混合物。也可以是在相转移催化剂如苄基三乙基氯化铵存在下含碱的水溶液的两相体系。适宜碱的存在，例如一种碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳氢酸盐，诸如碳酸钠、碳酸钙或碳酸氢钠，一种碱金属或碱土金属的氢氧化物，诸如氢氧化钾、氢氧化钡，一种醇盐，如乙醇钠或叔丁醇钾，一种有机锂化合物如丁基锂或二异丙基酰胺锂，一种碱金属或碱土金属的氢化物，如氢化钠或氢化钙，一种碱金属氟化物如氟化钾或者一种有机碱如三乙胺、吡啶、4-甲基吡啶或4-(二甲氨基)吡啶，对于捕收反应时释出的酸是有用的。在某些情况下，添加了碘盐如碘化钾。通常，该反应在-10℃和160℃之间的温度下进行，优选在室温下进行。
就这些反应而言，可能有的亲核取代基如羟基、巯基或氨基，除通式II所示化合物4-位上的亲核取代基之外，须在反应进行之前以适宜的方式衍生，或者连有可再消去的常用保护基团如乙酰基、苄基、三苯甲基、四氢吡喃基或叔丁氧羰基。
对于前面B)项下所述的反应，硫化试剂优选采用2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-diphosphetan-2，4-二硫化物(Lawessons试剂)、双(三环己基锡)硫化物、双(三正丁基锡)硫化物、双(三苯基锡)硫化物、双(三甲基甲硅烷基)硫化物或者五硫化磷。
该反应宜在一种有机溶剂或在一种溶剂混合物中，于-10℃至120℃下，优选在室温至60℃下，并在尽可能无水的条件下进行。适宜的溶剂，例如为二硫化碳、甲苯、二甲苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸丁酯。在使用上述锡硫化物或甲硅烷基硫化物时，有人提出，在一种路易斯酸如三氯化硼存在下进行所述硫化反应。通式I所示化合物中R3基团中的羰基，因其反应性很小而不会产生干扰，致使硫化反应有可能选择性地进行。
所述合成所需用作原料的通式II所示喹喔啉已公开记载于文献，或者可按已知方法，例如按欧洲专利申请EP—509398—A中记载的方法来制备。
此外，属于本发明主题的还有如第1)至4)项下所述、用作优选治疗病毒性疾病，尤其HIV所致疾病的药物的化合物。
此外，本发明还涉及至少含有一种本发明化合物的药物，以及涉及所述化合物供制造优选用于治疗病毒性疾病，尤其治疗HIV所致疾病的药物的应用。
此外，属于本发明主题的还有上述通式I或Ia所示化合物供制造病毒性疾病治疗药物的应用。
对此应用而言，以上述第1)至4)项下所述及所阐述的化合物为优选。
本发明的药物可经肠内(经口)、胃肠外(静脉内)、直肠、皮下、肌内或局部给药。
这些药物可以溶液剂、粉剂(片剂和胶囊剂，包括微胶囊剂)、软膏剂(霜剂或凝胶剂)或者栓剂诸剂型给药。这些剂型的辅药可采用医药上常用的液态或固态填料与增量剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、矫味剂、染料和/或缓冲物质。
适宜的剂量为0.1至10mg/kg体重，每日一次或多次给药，优选剂量为0.2至8mg/kg体重。适宜的是，所用剂量单位取决于所用各物质的或所用各药学制品的药物动力学。
本发明化合物的所用剂量单位例如为1—1500mg，优选为50—500mg。
本发明化合物也可与其它抗病毒药，例如类核苷、蛋白酶抑制剂或吸附抑制剂、免疫刺激剂、干扰素、白细胞间素及菌落刺激因子(例如，GM—CSF，G—CSF，M—CSF)结合给药。
纯对映体系指其中对映体比至少为95∶5，优选至少为97∶3的那些化合物。
下列实施例以及权利要求书的内容更详细地阐述了本发明。
实施例1：
N-(5-氟2-硝基苯基)-S-甲基-L-半胱氨酸
在氮气氛下，将16.2g(-)-S-甲基-L-半胱氨酸(0.1mol)悬浮于装在四颈烧瓶中、由120ml水和120ml丙酮组成的混合物中。在搅拌下，迅速加入30.4ml(22.2g)三乙胺(0.22mol)。在继续搅拌下，向所产生的黄色溶液中，添加15.9g 2，4-二氟硝基苯(0.1mol)。
在搅拌下，回流加热混合物(橙色溶液)7.5小时，在旋转式蒸发器中减压蒸除丙酮，并将水相残留物转移到分液漏斗中，以约50ml甲基·叔丁基醚(MTB醚)萃取两次。该萃取液主要由2，4-二氟硝基苯组成，并予弃除。将水相转移到四颈烧瓶中，加入150mlMTB醚，并在冷却(＜25℃)下，以约25ml 38％的硫酸调至PH1。充分搅拌混合物直至产生澄清相。分离出醚相，并再次以50mlMTB醚萃取水相。
以硫酸钠干燥萃取液，并在旋转式蒸发器中蒸发之。产物为27g黄色油状物，凝固得很快，熔点147℃(由水/甲醇)。
MS：化学电离，(M＋H)+＝275
分析：    计算值    实测值
       C  43.8％    43.8％
       H  4.0％     4.0％
       N  10.2％    10.0％
       S  11.7％    11.3％
实施例2：
N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-S-甲基-L-半胱氨酸
将得自实施例1的27g N-(5-氟-2-硝基苯基)-S-甲基-L-半胱氨酸(0.1mol)溶于四颈烧瓶中的150ml无水甲醇，并在充分搅拌、氩气氛和冰浴冷却下，在20分钟内，分次搀加14.4g95％的甲醇钠(0.25mol)。在搅拌下，加热回流该混合物2小时。经DC-检查证明反应完全。
在旋转式蒸发器中，减压脱除大部分甲醇。残留物中搀加200ml冰水，并用约25ml 38％的硫酸调至pH1，再以150ml MTB醚彻底搅拌。分离出醚相，水相再次以30ml MTB醚萃取，并在减压下旋转蒸发。
产物：21.5g棕红色油状物，该物质结晶缓慢。
MS：化学电离，(M＋H)+＝287
HPLC：99.3％S-对映体
分析：    计算值    实测值
        C 46.2％    47.3％
       H 4.9％      5.6％
       N 9.8％      9.1％
       S 11.1％    10.6％
实施例3：
S-6-甲氧基-3-(甲硫基甲基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
将得自实施例2的20.7g化合物(0.065mol)溶于250ml甲醇中，并在氩气氛下，在常压和室温下用0.5ml冰乙酸和约20g阮内镍进行氢化。当DC再也不能辨别出原始材料时，则此氢化反应完全。在氮气氛覆罩下，吸除混合物，然后用100ml甲醇洗涤过滤残留物。
在氮气氛覆罩下，将过滤残留物(包括催化剂在内)同二甲基甲酰胺(DMF)一起，于45—50℃下彻底搅拌，然后再次经由澄清层吸滤该混合物。边搅拌边让含有产物的DMF溶液直接流入加有2g抗坏血酸作抗氧化剂的1L冰水中。借此，产物以淡黄色结晶的形式沉淀出来。吸滤、用约2L水洗涤，接着用500ml乙醇洗涤、再用300ml戊烷洗涤，并用五氧化二磷干燥之。
产量10.8g，另有1.3g可经浓缩滤液而获得。熔点为186—187℃，灰黄色固体物。
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝2.08(s，3H，SCH3)，2.75(dqAB，2H，-CH2-S)，3.65(s，3H，MeO)，3.95(m，1H，CH)，6.05(br，s，NH)，6.1—6.7(m，3H，芳香物质)，10.15(s，1H，酰胺)。
MS：化学电离，(M＋H)+＝239
HPLC：97.5％纯度，98.2％S-对映体
旋光度：〔α〕D 22＝-42°(丙酮中，c＝1)
分析： 计算值    实测值
     C 55.5％    55.2％
     H 5.9％     5.8％
     N 11.8％    11.7％
     S 13.4％    13.3％
以相似的方法可制得：
实施例4：
S-6-乙氧基-3-(甲硫基甲基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮使用乙醇中的乙醇锂并类似于实施例2进行还原和闭环，由实施例1的化合物得到。
MS：化学电离，(M＋H)+＝253
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：乙氧基δ＝1.27(t，3H)，3.87(q，2H)
实施例5：
S-3-(甲硫基甲基)-6-丙氧基-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮使用丙醇中的丙醇钠由实施例1的化合物得到。熔点：树脂，MS：化学电离，(M＋H)+＝267
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：丙氧基δ＝0.95(t，3H)，1.67(q，2H)，3.79(t，2H)
实施例6：
S-3-(甲硫基甲基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
用2-氟代硝基苯代替实施例1中的2，4-二氟硝基苯而得到。熔点：109℃，
MS：化学电离，(M＋H)+＝208
实施例7：
S-6-氟-3-(甲硫基甲基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
在按实施例3进行的还原和闭环反应中，再直接使用得自实施例1的化合物而得到。
熔点：149℃，MS：化学电离，(M＋H)+＝243
实施例8：
S-6-氯-3-(甲硫基甲基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
用2，4-二氯硝基苯代替实施例1中的2，4-二氟硝基苯，并在回流温度下用氢氧化钠和乙二醇一甲醚而得到。
熔点：149℃，MS：化学电离，(M＋H)+＝243
按相似于实施例1—8的方法，例如在使用其它的氨基酸时，可得到通式II所示的相应化合物，其中，所用氨基酸的取代基成为通式II中的取代基R2：
表1
实施例编号  R1 n  R2    熔点℃
9  H(n＝0) C2H5   油状物
10  H(n＝0) C3H7    树脂
11  H(n＝0) C4H9   油状物
12  H(n＝0) HO-CH2     82
13  6-Cl C2H5    120
14  6-Cl C3H7   75-77
15  6-Cl C4H9   油状物
16  6-F C2H5     93
17  6-F C3H7    树脂
18  6-F HO-CH2     134
19  6-CH3O C2H5   油状物
20  6-CH3O C3H7     138
21  6-CH3O C4H9
22  6-CH3O HO-CH2  125分解
23  6-CH3O CH3CH(OH)-     156
24  6-CH3O CH3O-CH2     167
25  6-C2H5O C2H5
26  6-C2H5O C3H7
27  6-C2H5O CH3O-CH2
28  6-C3H7O C2H5
28a  6-OH CH3SCH2     146
实施例29：
S-4-异丙氧基羰基-6-甲氧基-3-(甲硫基甲基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
在氮气氛下，将11.9g(0.05mol)得自实施例3的化合物悬浮于300ml二氯甲烷中。边搅拌边迅速加入7.0g用作碱的4-甲基吡啶(0.075mol)。接着，在室温下，于30分钟内滴加60ml 1mol氯甲酸异丙酯溶于甲苯(0.06mol)所成的溶液，在此过程中，悬浮液慢慢变成溶液。经DC-检验后，反应在室温下经4—6小时即行结束。以2N硫酸酸化该溶液，分离有机相，水相再次用50ml二氯甲烷萃取。经减压蒸除溶剂后，剩下半固态产物，在搅拌下，将其在二异丙基醚中再结晶。
产量：15.0g，熔点为115℃。
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝1.3(2d，J＝7Hz，6H，2异丙基-CH3)，2.1(s，3H，SCH3)，2.35＋2.7(dqAB，2H，-CH2-S)，3.73(s，3H，MeO)，4.87(q，3H，CH)，4.97(m，J＝7Hz，1H，异丙基-CH)，6.7-7.25(m，3H，芳族化合物)，10.65(s，1H，酰胺)。
MS：化学电离，(M＋H)+＝325
HPLC：98％纯度，99.9％S-对映体旋光度：〔α〕D 22＝39°(甲醇中，c＝1)
分析： 计算值    实测值
     C 55.6％    55.5％
     H 6.2％     5.8％
     N 8.6％    8.4％
     S 9.8％    9.7％
以相似于实施例29的方法，例如在使用实施例3—28举例提及的通式II所示化合物时，可经与通式III所示的相应化合物反应，制得通式I所示、X＝O的下列化合物：表2
  实施例编号  R1 n  R2  R3    熔点℃
    30  H(n＝0)  C2H5  COOCH(CH3)2     163
    31  H(n＝0)  C3H7  COOCH(CH3)2     117
    32  H(n＝0)  C4H9  COOCH(CH3)2     120
    33  H(n＝0)  HO-CH2  COOCH(CH3)2
    34  H(n＝0)  CH3SCH2  COOCH(CH3)2     119
    35  6-Cl  C2H5  COOCH(CH3)2     145-147
    36  6-Cl  C3H7  COOCH(CH3)2
  实施例编号  R1 n  R2  R3    熔点℃
    37  6-Cl  C4H9  COOCH(CH3)2
    38  6-Cl  CH3SCH2  COOCH(CH3)2     105
    39  6-F  C2H5  COOCH(CH3)2     123-125
    40  6-F  C3H7  COOCH(CH3)2     110
    41  6-F  C4H9  COOCH(CH3)2
    42  6-F  CH3SCH2  COOCH(CH3)2     136
    43  6-CH3O  C2H5  COOCH(CH3)2    油状物
    44  6-CH3O  C3H7  COOCH(CH3)2     153
    45  6-CH3O  C4H9  COOCH(CH3)2
    46  6-CH3O  HO-CH2  COOCH(CH3)2      树脂
    47  6-CH3O  CH3CH(OH)-  COOCH(CH3)2      树脂
48 6-CH3O CH3O-CH2 COOCH(CH3)2 98
    49  6-C2H5O  C2H5  COOCH(CH3)2
    50  6-C2H5O  C3H7  COOCH(CH3)2
    51  6-C2H5O  CH3O-CH2  COOCH(CH3)2
    52  6-C2H5O  CH3SCH2  COOCH(CH3)2      112
    53  6-C3H7O  C2H5  COOCH(CH3)2
    54  6-C3H7O  CH3SCH2  COOCH(CH3)2      105
  实施例编号  R1 n  R2  R3      熔点℃
    55  H(n＝0)  C2H5  COOC(CH3)＝CH2
    56  H(n＝0)  CH3SCH2  COOC(CH3)＝CH2
    57  6-Cl  C2H5  COOC(CH3)＝CH2     143
    58  6-Cl  C2H5  COOCH2CH＝CH2     122-124
    59  6-Cl  CH3SCH2  COOC(CH3)＝CH2     182
    60  6-Cl  CH3SCH2  COOC3H7     68
    61  6-Cl  CH3SCH2  COOC2H5     143
    62  6-F  C2H5  COOC(CH3)＝CH2     125
    63  6-F  C3H7  COOC(CH3)＝CH2
    64  6-F  CH3SCH2  COOC(CH3)＝CH2
    65  6-CH3O  C2H5  COOC(CH3)＝CH2
    66  6-CH3O  C3H7  COOC(CH3)＝CH2
    67  6-CH3O  CH3O-CH2  COOC(CH3)＝CH2
    68  6-CH3O  CH3SCH2  COOC(CH3)＝CH2     152
    69  6-CH3O  CH3SCH2  COOCH2CH(CH3)-C2H5
    70  6-C2H5O  C2H5  COOC(CH3)＝CH2
    71  6-C2H5O  C3H7  COOC(CH3)＝CH2
    72  6-C2H5O  CH3O-CH2  COOC(CH3)＝CH2
    73  6-C2H5O  CH3SCH2  COOC(CH3)＝CH2
    74  H(n＝0)  C2H5  COOC2H5
    75  H(n＝0)  C3H7  COOC2H5
    76  H(n＝0)  CH3SCH2  COOC2H5
    77  6-Cl  C2H5  COOC2H5
 实施例编号  R1 n  R2  R3  熔点℃
    78  6-F  C2H5  COOC2H5     116
    79  6-F  CH3SCH2  COOC2H5
    80  6-CH3O  C2H5  COOC2H5
    81  6-CH3O  CH3O-CH2  COOC2H5
    82  6-CH3O  CH3SCH2  COOC2H5
    83  6-C2H5O  C2H5  COOC2H5
    84  6-C2H5O  CH3SCH2  COOC2H5
表2(续)    (X＝O)
   实施例编号  R1 n  R2  R3     熔点℃
    84a  6-OH  CH3SCH2  COOCH(CH3)2     182
    84b  6-OH  C2H5  COOCH(CH3)2     201
84c 6-Cl CH3 COOC2H5 151
    84d  6-Cl  C4H9  COOC(CH3)＝CH2     158
    84e  6-Cl  CH3SCH2  COOC2H5     143
    84f  6-Cl  CH3SCH2  COOC3H7     68
    84g  6-CH3O  CH3SCH2  COOCH(CH3)-C2H5     86
    84h  6-CH3O  CH3SCH2  COOCH2CH(CH3)2     60
    84i  6-F  CH3  COOCH(CH3)2     151
    84j  6-F  C2H5  COOCH(CH3)-C2H5     树脂
    84k  6-F  C2H5  COOCH3     50
    84l  6-F  C2H5  COOC4H9     92
    84m  6-F  C2H5  COOCH2CH(CH3)2     90
    84n  6-F  CH2OH  COOCH(CH3)2     树脂
    84o  6-F  CH3OCH2  COOCH(CH3)2     114
实施例85：
S-4-异丙氧基羰基-6-甲氧基-3-(甲硫基甲基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-硫酮
将16.1g得自实施例29的化合物(0.05mol)溶于200ml无水二甲氧基乙烷，在氩气氛和搅拌下，掺入13g细粉状五硫化二磷(0.06mol)，并在室温下搅拌之。24h后，反应仍未完全，故而再加入4g五硫化二磷。室温下24h后，再在30℃下继续搅拌3h。经由澄清层吸滤混合物，将固态物质分离出来，并再以二甲氧基乙烷洗涤之。将合并后的滤液减压蒸发。将残留的深色油状物溶于250ml MTB醚，并同200ml饱和碳酸氢钠溶液一起充分搅拌。分离水油两相，水相再以20mlMTB醚进行萃取。有机萃出物用硫酸镁或硫酸钠干燥，并旋转蒸发。
将残留的黄褐色油状物溶于30ml热二异丙基醚。它在搅拌下冷却时结晶出来。将沉淀出来的结晶物用少量二异丙基醚和正戊烷洗涤，并在干燥器中干燥。
产量：91.4g，熔点为103℃，
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝1.27(2d，J＝7Hz，6H，2异丙基-CH3)，2.1(s，3H，SCH3)，2.34＋2.79(dqAB，2H，-CH2-S)，3.75(s，3H，MeO)，4.97(m，J＝7Hz，1H，异丙基-CH)，5.25(q，1H，CH)，6.75-7.3(m，3H，芳族化合物)，12.73(s，1H，硫代酰胺)。
MS：化学电离，(M＋H)+＝341
HPLC：99.6％纯度，99.4％S-对映体旋光度：〔α〕D 22＝18°(甲醇中，c＝1)分析：  计算值    实测值
  C 52.9％    52.9％
  H 5.9％     5.3％
  N 8.4％     8.3％
  S 18.8％    18.6％
以相似于实施例85方法，例如在使用实施例30—84举例提及的通式I所示、X＝O的化合物时，可经与相应的硫化剂反应，制得通式I所示、X＝S的下列化合物：
表3
Figure A9512037200251
  实施例编号  R1 n  R2  R3     熔点℃
    86  H(n＝0)  C2H5  COOCH(CH3)2     114
    87  H(n＝0)  C3H7  COOCH(CH3)2     128
    88  H(n＝0)  C4H9  COOCH(CH3)2     78
    89  H(n＝0)  HO-CH2  COOCH(CH3)2
    90  H(n＝0)  CH3SCH2  COOCH(CH3)2     油状物
    91  6-Cl  C2H5  COOCH(CH3)2     161
    92  6-Cl  C3H7  COOCH(CH3)2
    93  6-Cl  C4H9  COOCH(CH3)2
    94  6-Cl  CH3SCH2  COOCH(CH3)2     124
    95  6-F  C2H5  COOCH(CH3)2     93
    96  6-F  C3H7  COOCH(CH3)2     60
    97  6-F  C4H9  COOCH(CH3)2
    98  6-F  CH3SCH2  COOCH(CH3)2     122
    99  6-CH3O  C2H5  COOCH(CH3)2     74
    100  6-CH3O  C3H7  COOCH(CH3)2     140
    101  6-CH3O  C4H9  COOCH(CH3)2
    102  6-CH3O  HO-CH2  COOCH(CH3)2
  实施例编号  R1 n  R2  R3 熔点℃
    103  6-CH3O  CH3CH(OH)-  COOCH(CH3)2
    104  6-CH3O  CH3O-CH2  COOCH(CH3)2     137
    105  6-C2H5O  C2H5  COOCH(CH3)2
    106  6-C2H5O  C3H7  COOCH(CH3)2
    107  6-C2H5O  CH3O-CH2  COOCH(CH3)2
    108  6-C2H5O  CH3SCH2  COOCH(CH3)2  油状物
    109  6-C3H7O  C2H5  COOCH(CH3)2
    110  6-C3H7O  CH3SCH2  COOCH(CH3)2   树脂
   实施例编号  R1 n  R2  R3   熔点℃
    111  H(n＝0)  C2H5  COOC(CH3)＝CH2
112 H(n＝0) CH3SCH2 COOC(CH3)＝CH2
    113  6-Cl  C2H5  COOC(CH3)＝CH2     170
    114  6-Cl  C2H5  COOCH2CH＝CH2     123
    115  6-Cl  CH3SCH2  COOC(CH3)＝CH2     128
    116  6-Cl  CH3SCH2  COOC3H7
    117  6-Cl  CH3SCH2  COOC2H5
    118  6-F  C2H5  COOC(CH3)＝CH2
    119  6-F  C3H7  COOC(CH3)＝CH2
    120  6-F  CH3SCH2  COOG(CH3)＝CH2
    121  6-CH3O  C2H5  COOC(CH3)＝CH2
   实施例编号  R1 n  R2  R3 熔点℃
    122  6-CH3O  C3H7  COOC(CH3)＝CH2
    123  6-CH3O  CH3O-CH2  COOC(CH3)＝CH2
    124  6-CH3O  CH3SCH2  COOC(CH3)＝CH2  152
    125  6-CH3O  CH3SCH2  COOCH2CH(CH3)-C2H5
    126  6-C2H5O  C2H5  COOC(CH3)＝CH2
    127  6-C2H5O  C3H7  COOC(CH3)＝CH2
    128  6-C2H5O  CH3O-CH2  COOC(CH3)＝CH2
    129  6-C2H5O  CH3SCH2  COOC(CH3)＝CH2
    130  H(n＝0)  C2H5  COOC2H5
    131  H(n＝0)  C3H7  COOC2H5
    132  H(n＝0)  CH3SCH2  COOC2H5
    133  6-Cl  C2H5  COOC2H5
    134  6-F  C2H5  COOC2H5 树脂
    135  6-F  CH3SCH2  COOC2H5
    136  6-CH3O  C2H5  COOC2H5
    137  6-CH3O  CH3O-CH2  COOC2H5
    138  6-CH3O  CH3SCH2  COOC2H5
    139  6-C2H5O  C2H5  COOC2H5
    140  6-C2H5O  CH3SCH2  COOC2H5
表3(续)    (X＝S)：
  实施例编号  R1 n  R2  R3  熔点℃
    140a  6-OH  CH3SCH3  COOCH(CH3)2     113
    140b  6-OH  C2H5  COOCH(CH3)2     树脂
    140c  6-Cl  CH3  COOCH2CH＝CH2     144
    140d  6-C1  CH3  COOC(CH3)＝CH2     149
    140e  6-Cl  C4H9  COOC(CH3)＝CH2     132
    140f  6-CH3O  CH3SCH2  COOCH(CH3)-C2H5     60
    140g  6-CH3O  CH3SCH2  COOCH2CH(CH3)2     89
    140h  6-F  C2H5  COOCH3     146
    140i  6-F  C2H5  COOC4H3     103
    140j  6-F  C2H5  COOCH2CH(CH3)2     树脂
    140k  6-F  C2H5  COOCH(CH3)-C2H5     51
    140l  6-F  CH3OCH2  COOCH(CH3)2     143
活性试验：
针对细胞培养物中的HIV来试验制剂。
方法说明：
培养基：RMPI，pH6.8
全培养基还含20％胎牛血清和40 IU/ml重组白细胞间素2。
细胞：
在全培养基中添加2g/ml植物血球凝集素(Wellcome)的条件下，将以Ficoll梯度离心法从供体新鲜血液中分离出来的淋巴细胞在37℃和5％CO2气氛下培养36h。在添加10％DMSO后，以5×106的细胞密度，将细胞冷冻，并置于液氮中。试验时，将细胞解冻，在RPMI培养基中洗涤，并在全培养基中培养3至4日。
测试混合物：
将试验制剂溶于DMSO，使其浓度为16.7mg/ml，并在全培养基中稀释到1mg/ml。在24孔多孔培养板中，首先放入0.4ml培养基。在向培养板的上排加入0.1ml已溶解的制剂后，通过转移每0.1ml，产生几何稀释级数。不含制剂的对照组均含有0.4ml全培养基，其中含DMSO 0.5％。
添加1/50体积来源于HIV感染的淋巴细胞培养物上清液来感染细胞数量为5×105细胞/ml的淋巴细胞培养物。这种培养物上清液的滴定度以终点稀释测定为1—5×106感染单位/ml。经37℃下孵育30分钟后，离心分离出受感染的淋巴细胞，并又放到相同体积的培养基中。向试验板的所有凹孔中各加入0.6ml这种细胞悬浮液。在37℃下，将这些测试混合物温育3日。
测定：
在显微镜下，检查感染后的细胞培养物中能显示活性病毒繁殖的巨细胞的存在。将不出现巨细胞的最小制剂浓度定为对HIV的抑制浓度。为对照起见，根据生产厂家(Organon)的说明，用HIV抗原试验来测定培养板上的上清液中HIV抗原的存在。结果：
表4：
实施例号的化合物 T-细胞培养物检测MHK EC50(ng/ml)
    29     ＜8
    30     ＜40
    31     50
    34     ＜1
    35     ＜80
    38     ＜1
    42     ＜8
    43     ＜1
    44     ＜80
    52     ＜8
    54     40
    57     1
    58     10
实施例号的化合物 T-细胞培养物检测MHK EC50(ng/ml)
    59     20
    60     40
    61     2
    68     8
    85     2
    86     1
    87     4
    88     ＜40
    90     ＜8
    91     2
    94     ＜8
    95     2
    99     ＜1
    100     4
    108     ＜5
    110     4
    113     0，8
    114     1，6
    115     1，6
    124     ＜8
表4(续)
实施例号的化合物 T-细胞培养物检测MHK(ng/ml)
    39     8
    40     80
    62     80
    78     ＜80
    84i     80
    84j     ＜80
    84l     80
    84o     80
    96     80
    98     3
    104     8
    134     8
    140a     40
    140b     ＜80
    140c     40
    140d     10
    140f     8
    140g     40
    140h     10
    140i     10
    140j     10
    140k     8
    140l     8
HIV逆转录酶抑制物质的研究
逆转录酶(RT)的活性用“闪烁近似分析(SPA)”来测定。RT—SPA试剂箱得自Amersham/Buchler(Braunschweig)。RT酶(来自HIV且克隆在大肠杆菌中)来源于HT—Biotechnology有限公司(英国，剑桥)。
测试混合物：
试验按生产厂家Amersham的方法手册来进行，但作了下列改变：
-向“分析”缓冲液中添加牛血清白蛋白至最终浓度0.5mg/ml。
-试验以100μl测试混合物在Eppendorf反应容器中进行。
-将生产厂家的RT-浓缩物(5000U/ml)在Tris-HCl缓冲液(20mM，pH7.2，30％甘油)中稀释至15U/ml的活度。
-测试混合物的温育时间为60分钟(37℃)。
-停止反应并用Perlen悬浮液‘生长’后，将130μl测试混合物转移到4.5mlTris-HCl缓冲液(10mM，pH7.4，0.15MNaCl)中，并在β-计数器中测定氚活度。
物质试验：
为预试抑制活性，将各物质溶于DMSO(原液，c＝1mg/ml)，并在DMSO中稀释成10-1、10-2、10-3等来进行试验。
为测定IC50值，将抑制剂原液在Tris-HCl缓冲液(50mM，pH8)中再稀释，并以各种适宜的浓度进行试验。
由RT活度对log Cinh图示测得50％酶抑制的浓度。
试验结果示如表5。表5
实施例号的化合物 逆转录酶检测IC50(ng/ml)
    29     10-100
    34     10-100
    35     10
    38     5
    52     10-100
    57     10-100
    58     10-100
    59     18
    60     10
    61     10-100
    68     16
    85     8
    86     11
    87     27
    90     5
    91     4
    94     l5
实施例号的化合物     逆转录酶检测IC50(ng/ml)
    99     11
    100     16
    108     8
    110     10-100
    113     6
    114     7
    115     10
    125     15
       表5(续)
实施例号的化合物 逆转录酶检测IC50(ng/ml)
    39     20
    40     10-100
    62     92
    78     80
    84g     118
    84i     170
    84j     87
    84l     150
    96     16
    98     12
    104     35
    134     3
    140a     93
    140b     70
    140c     110
    140d     27
    140f     19
    140g     17
    140h     8
    140i     22
    140j     15
    140k     16
    140l     22

Claims (9)

1.通式I和通式Ia所示的化合物：及其生理学可接受的盐与前药，通式I和通式Ia中，
n为0、1或2，
R1为氟、氯、羟基或C1-C3烷氧基，
R2为任选地被羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基，
R3为C1-C6烷氧基羰基、或C2-C6链烯氧基羰基，和
X为氧、硫或硒。
2.权利要求1所述通式I或通式Ia所示的化合物，其特征在于，所述通式中的取代基具有如下含义：
n为0或1，
R1为氟、氯、羟基或C1-C3烷氧基，
R2为任选地被羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基，R3为C1-C4烷氧基羰基、或C2-C4链烯氧基羰基，和
X为氧或硫。
3.权利要求1或2所述通式I或通式Ia所示的化合物，其特征在于，所述通式中的取代基具有如下含义：
n为0或1，
R1为氟、氯、甲氧基、乙氧基或丙氧基，
R2为甲硫基甲基、乙基或丙基、被羟基或C1-C4烷氧基取代的C1-C2烷基，
R3为C1-C4烷氧基羰基、或C2-C4链烯氧基羰基，
X为氧或硫。
4.权利要求1至3所述通式I或通式Ia所示的化合物，其特征在于，所述通式中的取代基具有如下含义：
n为0或1，
R1为氟、氯、甲氧基或乙氧基，
R2为甲硫基甲基、乙基或丙基、被羟基或C1-C4烷氧基取代的C1-C2烷基，
R3为C1-C4烷氧基羰基或者C2-C4链烯氧基羰基，
X为氧或硫。
5.制备权利要求1所述通式I或通式Ia所示的化合物的方法，其特征在于它包括，
A)为了制备通式I所示、X为氧、且R1、R1和R3各基团的含义同权利要求1至权利要求4所定义的化合物，使R1和R2适用权利要求1至权利要求4中所述定义的一种通式II
Figure A9512037200041
所示化合物与通式III
            R3—Z(III)所示、R3具有权利要求1至4所述定义、且Z为一个离去基团如氯的一种化合物反应；或者包括
B)经式I所示、其中X为氧、且R1、R2和R3适用权利要求1至4所述定义的化合物与一种硫化试剂反应，来制备式I所示、X为硫且R1、R2和R3同权利要求1至4所定义的化合物。
6.权利要求1至4中任何一项或多项所述通式I或通式Ia所示化合物作药物的应用。
7.含有有效量的至少一种权利要求1至4中任何一项或多项所述通式I或通式Ia所示化合物的药物。
8.制备权利要求7所述药物的方法，其特征在于它包括将有效量的通式I或通式Ia所示的一种化合物与常用的药物助剂一起制成适宜的剂型。
9.权利要求1至4中任何一项或多项所述通式I或通式Ia所示化合物供制备治疗病毒性疾病的药物的应用。
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